CN104059030B - [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents

[(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有式(I)结构的取代哌嗪类化合物，其药物组合物以及在制备药物中的应用。更具体地说，本发明涉及一系列化学结构改创的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪类化合物，其能够降低化合物的氧化代谢，同时提高血液中药物的浓度，提高有效生物利用度，达到降低使用剂量并减少毒性和其他副作用的效果。本发明的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪类化合物可以用于情感障碍、抑郁、焦虑等相关疾病的治疗。

Description

[(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物，包含这些化合物的药物组合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
抑郁症是一种精神疾病，可导致身体功能异常甚至残疾，我国抑郁症的患病率大约为3％-5％，根据世界卫生组织的预测，到2030年，抑郁症很可能是导致残疾的主要原因。
抑郁症的症状会是情绪变化和其他症状，这直接干扰人们工作、学习、睡眠、饮食等日常生活。抑郁症的症状包括日常活动丧失兴趣、体重明显变化、睡眠反常、罪恶感、易疲劳、不安、无价值感、思维缓慢、注意力不集中、甚至***倾向等，当然抑郁症患者的症状并非一样。
抑郁症的发生原因包括中枢去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等单胺类神神经递质含量过低及其受体功能低下。目前用于抑郁症治疗的药物主要有三类，一类是抑郁症的标准治疗药物-三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressant，TCA)，此药可提高大脑中NE和5-HT的浓度，但其最大的缺点是严重不良反应，如心脏毒性，且起效很慢；第二类抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂(monoamineoxidaseinhibitor，MAOI)，它通过延缓大脑中NE和5-HT的降解，通过延长这些递质的作用时间而起到抗抑郁作用。第三类抗抑郁药-选择性5-HT再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI)，它可通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取，来增加突触间隙5-HT的浓度，从而提高突触后膜5-HT1A受体的兴奋性，最终达到抗抑郁的作用。它的优点是不影响其他神经递质受体，因此比较安全。但是由于SSRI非选择性地作用于5-HT受体的各种亚型，故会引起一些相应的不良反应。
2013年9月30日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了由Lundbeck公司和武田公司研发的一种新型抗抑郁药Vortioxetine，用于抑郁症的治疗，其化学名称为：1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪。
Vortioxetine是通过调节5-HT起到抗抑郁作用。非临床体内实验结果表明，Vortioxetine能提高大脑特定区域内神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺的浓度。非临床研究表明Vortioxetine可以调节5-HT3、5-HT7、5-HT1D、5-HT1B、5-HT1A、5-HT。
Vortioxetine主要被细胞色素P450同工酶CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8以及CYP2B6氧化代谢，其代谢物会与葡萄糖醛酸结合产生新的代谢物。单次口服给予[14C]-标记的vortioxetine后，放射性代谢物在尿液和粪便中的回收分别约为59％和26％。
由于在使用Vortioxetine进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，从而导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用，使用Vortioxetine治疗过程中会使患者产生的不良反应有：恶心、呕吐、腹泻、头痛和头晕等。因而目前降低抑郁症药物的副作用以及其他毒副作用是人们广泛关注的技术难点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物，其药物组合物及在制备药物中的用途。本发明所述1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物或其药学可接受的酸加成盐等形式的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。
本发明第一方面在于提供一类结构新颖的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物。
本发明另一方面在于提供1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪化合物的药学可接受的酸加成盐。
本发明另一方面在于提供单晶或多晶型物形式的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物。
本发明另一方面在于提供一种药物组合物，其含有1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物，以及药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或它们的组合。
本发明另一方面在于提供1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自抑郁、压力性尿失禁、热潮、情感障碍、睡眠呼吸暂停、焦虑、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、饮食紊乱、PTSD(创伤后应激障碍)、慢性疼痛、IBS(肠易激综合症)、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、呕吐、酒精或毒品滥用、药物滥用。
附图说明
图1制备1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪及其氢溴酸盐反应方程式
图2大鼠口服1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪氢溴酸盐20mg/kg后血浆浓度～时间图；
图3大鼠口服Vortioxetine20mg/kg后血浆浓度～时间图。
具体实施方式
本发明是通过以下技术方案予以实现的。
具有下列结构式(I)的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地为氢或氘，条件是其中至少之一为氘。
上述的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6中一个或几个为氘。
上述的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪化合物，其中R9、R10、R11、R12、R13、R14中一个或几个为氘。
上述的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪化合物的药学可接受的酸加成盐，所述药学可接受的酸加成盐优选为其与氢溴酸加成盐。
上述的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪化合物，所述化合物为单晶或多晶型物形式。
药物组合物，其含有上述化合物以及药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或它们的组合。
上述化合物在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自抑郁、压力性尿失禁、热潮、情感障碍、睡眠呼吸暂停、焦虑、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、饮食紊乱、PTSD(创伤后应激障碍)、慢性疼痛、IBS(肠易激综合症)、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、呕吐、酒精或毒品滥用、药物滥用。
本发明所述1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪化合物是选自下组的优选化合物：
优选例1：1-[2-(2-甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪：
优选例2：1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪：
优选例3：1-[2-(2-甲基-4-二氘代甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪：
优选例4：1-[2-(2，4-二(氘代甲基)-苯硫烷基)-苯基]哌嗪：
优选例5：1-[2-(2-氘甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪：
优选例6：1-[2-(2-甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基)-苯基]八氘哌嗪：
优选例7：1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}八氘哌嗪：
在本发明中，氘取代指化合物或基团中的一个或多个氢被氘取代，氘取代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。所述氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
一般而言，术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。术语“氢”表示单个氢原子。术语“氘”表示单个氘原子。一个这样的原子团与一个甲基相连，形成单-氘代甲基(-CDH2)，两个氘原子与一个甲基相连，形成双-氘代甲基(-CD2H)，以及三个氘原子与一个甲基相连，形成三-氘代甲基(-CD3)。
术语“溶剂化物”表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括各种程度的离子和共价结合，包括氢键合。在某些情况中，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将本发明化合物溶解于需要量的需要的溶剂中(有机物或水或者其混合物)，以足以形成结晶的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术例如红外光谱可以证实作为溶剂化物(或水合物)的结晶中溶剂(或水)的存在。
术语“前药”表示在体内转化生成1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪或该化合物的药学可接受的盐(例如，药物前体)。转化可以通过各种机制(例如，通过代谢或化学处理)，例如通过在血液中水解发生。T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems，”A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和BioreversibleCarriersinDrugDesign，编辑.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中提供了前药使用的讨论。本发明化合物的前药可以通过例如用适当的基团取代胺基的氢原子等方式形成。
本发明使用的术语“立体异构体”包括所有对映异构/立体异构纯的和对映异构/立体异构富集的本发明的化合物。
本发明所述1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物或其药学可接受的酸加成盐可作为治疗重度抑郁症和广泛性焦虑症的药物组合物的活性成分，所述药物组合物中可含有有效量的所述化合物或其药学可接受的酸加成盐等形式以及药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或它们的组合，制成适合使用的剂型。给药***可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等；给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型、半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。
本发明所述可用于医药组成物的医药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂包括但不限于人类血清白蛋白的血清蛋白质，卵磷脂，磷酸氢二钠，氯化钠，磷酸氢钾，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇，氧化铝，硬脂酸铝，磷酸盐、甘胺酸、山梨酸、山梨酸钾，以及偏甘油酯的混合物，水，盐或电解质。
本发明所述1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物可制成药学可接受的适合用作药物的盐，药学可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述化合物与无毒的酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸及磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、氢酒石酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、麸胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、焦硫酸、硫氢酸、亚硫酸、单氢磷酸、二氢磷酸、偏磷酸、焦磷酸、癸酸、辛酸、丙烯酸、异丁酸、癸酸、庚酸、辛二酸、癸二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、氯苯甲酸、甲基苯甲酸、羟基苯甲酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、磺酸、二甲苯磺酸、苯基乙酸、苯基丙酸、苯基丁酸、丁酸、羟乙酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、丙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、杏仁酸及其它酸。
除非其他方面表明，本发明所述化合物所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学可接受的盐和前药都属于本发明的范围。
本发明所述药物组合物可以经口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，***给药或通过植入性药盒给药。优选的药物组合物给药方式为口服给药、向腹膜内给药或静脉注射。
本发明所述药物组合物无菌的注射方式可以是水或油脂性的悬浮液，这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。
本发明所述药物组合物可以是固体形式包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂；本发明所述药物组合物也可以是液体形式包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。
根据本领域已知的方法，固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以是膜包衣的或肠包衣的。可以应用延时材料，包括但不限于单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本发明所述药物组合物可以是片剂或胶囊剂，其包含活性成分；其包含稀释剂，包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；其包含润滑剂，包括但不限于二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的盐、聚乙二醇；
本发明所述药物组合物可以是片剂，其包含粘合剂包括但不限于硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；关于片剂口服使用，载体一般包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁都典型地被添加；还可以包含崩解剂，吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂，或可以包含常规的惰性稀释剂、以及佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂。
对于胶囊剂口服给药，合适的稀释剂可以是包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服给药为水制悬浮液时，其有效成分由乳化剂和悬浮剂组成。
本发明所述药物组合物还可以离散单位形式存在，其离散单位形式可以是水性液体溶液或悬浮液；非水性液体中的溶液或悬浮液；或油包水型液体乳液；或水包油型液体乳液；或封装于脂质体中；或九剂形式等。
本发明所述药物组合物还可以药物组合物可以进行常规制药操作，例如灭菌。
在一个实施方案中本发明所述化合物或其药学可接受的酸加成盐为晶体，口服剂型对于片剂而言，优选的是活性组分为晶体。
在一个实施方案中，本发明所述化合物可以以晶体形式存在。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物中含有：化合物(I)的HBr盐1-8份，微晶纤维素10-30份，玉米淀粉10-25份，PVP-VA共聚物2-7份，羟基乙酸淀粉钠1-5份，滑石2-5份，无水磷酸氢钙30-45份，硬脂酸镁0.5-1份。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体条件、治疗的障碍或疾病或其严重程度。医师、临床医师可以根据预防、治疗或抑制障碍或疾病的进程调整所需的每种活性成分的有效量.
本发明所述的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物或其药学可接受的酸加成盐作为药物组合物的活性成分可用于治疗抑郁症疾病，所述疾病包括：抑郁、压力性尿失禁、热潮、情感障碍、睡眠呼吸暂停、焦虑、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、饮食紊乱、PTSD(创伤后应激障碍)、慢性疼痛、IBS(肠易激综合症)、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、呕吐、酒精或毒品滥用、药物滥用。
本发明所述化合物可以单独给药，或者与其他药学可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明所述化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选5-100mg。当然具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素。
氘作为氢的一种稳定形态同位素，它的原子核由一颗质子和一颗中子组成。较氢原子核多一个中子(氘原子量＝2，氢原子量＝1)，致C-D化学键较C-H键稳定(C-H键断裂速率比C-D键快6倍)。
氘化药物在人体内有不同的功效，因为氘-炭键是比氢-炭键结合更强的化学键，而这会影响药物被分解的速度。
本发明所述1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物与现有技术中的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪相比，具有如下优点：
(1)本发明所述化合物的疗效更好，减少药物的不良代谢，可以提高血液中药物的浓度，从而达到更好的疗效。
(2)本发明所述化合物提高药物的口服生物利用度。减少在肠道内壁和在肝脏中不需要的代谢称为首过代谢。这导致未代谢的药物到达作用靶位的比例较大。
(3)本发明所述化合物的毒性、副作用更少，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，减少药物的不良代谢，则大大降低了药物的毒性和其他副作用。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用和酶裂解等等方法得到。相应地，本发明所述化合物的代谢产物包括将本发明所述化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
实施例1
制备1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪及其氢溴酸盐
反应方程式见图1。
制备步骤如下：
步骤一：制备2，4-二(三氘代甲基)碘化苯2.
室温搅拌下，向250mL三口瓶中依次加入1，4-二噁烷(85mL)，Al2O3(40.74g，399.6mmol)以及高碘酸(20.33g，89.2mmol)的水(20.33g)溶液中。然后升温至85℃反应4小时，得棕褐色反应液。将1，3-二(三氘代甲基)苯1(2.00g，17.84mmol)的1，4-二噁烷(25mL)溶液加入至上述反应中。并在此温度下反应约45min，至GC-MS显示化合物1已经消失。将反应体系冷至室温后，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗(100mL×3)。滤液转至分液漏斗中，用饱和NaHSO3溶液洗涤(200mL×3)。分出有机相，水相再用甲基叔丁基醚萃取(200mL×1)。合并有机相，经水洗涤(200mL×3)后，无水Na2SO4干燥，过滤，30℃下减压浓缩得黄色油状物(4.11g，收率96.82％)。2，4-二(三氘代甲基)碘化苯2的粗产品未经提纯，直接用于下一步。
GC-MS：m/z238(M+)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.1Hz，1H)7.12-7.06(m，1H)，6.73-6.70(m，1H)。
步骤二：制备2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-溴化苯4.
室温搅拌下，向100mL三口瓶中依次加入甲苯(70mL)、化合物2(4.11g，17.27mmol)、3(3.26g，17.27mmol)、rac-BINAP(0.398g，0.639mmol)、Pd(dba)2(0.285g，0.31mmol)和t-BuONa(5.81g，60.45mmol)。然后将反应体系用氮气吹扫(3次，约5分钟)。氮气保护下升温至100℃反应。1小时后，TLC显示反应完全。待反应体系降至室温后，加入50mL水淬灭反应。然后经硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(100mL×3)。将滤液转至分液漏斗中，分出有机相。水相再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得棕色油状物(7.2g)。该粗产品经硅胶柱层析(洗脱液：正己烷)提纯得无色油状产品(4.64g，收率89.92％)。
HPLC：～100％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.4(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11-7.06(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.97-6.58(m，1H)，6.55(d，J＝1.2Hz，1H)。
步骤三：制备1-Boc-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪6
室温搅拌下，向100mL三口瓶中依次加入甲苯(30mL)、化合物4(4.64g，15.52mmol)、Boc-哌嗪5(8.67g，46.56mmol)、rac-BINAP(1.353g，2.17mmol)和t-BuONa(5.22g，54.32mmol)。氮气保护下，向上述反应中加入Pd(dba)2(1.02g，1.12mmol)，然后升温至50℃反应1小时(TLC显示此时原料剩余～50％)。再升温至80℃反应5小时(TLC显示此时原料剩余～10％)。将反应体系降至室温，加水(50mL)淬灭，经硅藻土抽滤，并用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤滤饼。将滤液转至分液漏斗中，分出有机相。水相再用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得棕色油状物(15g)。该粗产品经硅胶柱层析提纯(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/40)，得黄色固体产品(3.93g，收率65.8％)。
HPLC：93.6％；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.09-7.03(m，3H)，6.92-6.87(m，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，3.65-3.62(t，J＝4.8Hz，4H)，3.04-3.01(t，J＝4.5Hz，4H)，1.51(s，9H)。
步骤四：制备1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪及其氢溴酸盐7
氮气保护下，向250mL单口瓶中依次加入***(97.2mL)和化合物6(3.24g8.02mmol)，室温水浴下搅拌。向上述反应中滴加40％HBr溶液(4.87g，24.06mmol)。15min滴完。然后在室温下反应6h(此时TLC显示剩余少量原料)。停止搅拌，静置数分钟，分出上层清液。所得粘稠固体中加入***(10mL×2)，超声。静置后分出上层清液。向所得固体中加入异丙醇(4.5mL)，室温搅拌5min。再加20mL***，室温搅拌10min。抽滤，滤饼用***(10mL×3)洗涤。室温干燥后得类白色粉末(2.4g，收率77％)。
HPLC：99.8％；LC-MS(ESI+)：m/z305.28(M+H)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.12-7.09(m，1H)，6.56(d，J＝7.5Hz，1H)，3.42-3.39(m，4H)，3.33-3.30(m，4H)。13C-NMR(75MHz，CD3OD)：149.1，143.0，140.8，136.8，135.6，132.8，129.0，128.8，127.8，127.2，126.6，121.5，49.7，45.4。
实施例2
制备1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪及其氢溴酸盐
制备方法同实施例1，将实施例1反应步骤一中的1，3-二(三氘代甲基)苯替换为3-(三氘代甲基)甲苯。
3-(三氘代甲基)甲苯的制备方法参见Kwa，T.L.；Boelhouwer，C.Tetrahedron(1969)，25(24)，5771-6。
实施例3
制备1-[2-(2-甲基-4-二氘代甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪及其氢溴酸盐
制备方法同实施例1，将实施例1反应步骤一中的1，3-二(三氘代甲基)苯替换为3-(二氘代甲基)甲苯。
3-(二氘代甲基)甲苯的制备方法参见Harper，RobertJ.；Kemball，Charles，JournaloftheChemicalSociety，FaradayTransactions(1994)，90(4)，659-65.
实施例4
制备1-{2-[2，4-二(氘代甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪及其氢溴酸盐。
制备方法同实施例1，将实施例1反应步骤一中的1，3-二(三氘代甲基)苯替换为1，3-二(氘代甲基)苯。
1，3-二(氘代甲基)苯的制备方法参见Trimitsis，GeorgeB.；Tuncay，A.；Beyer，R.D.；Ketterman，K.J.JournalofOrganicChemistry(1973)，38(8)，1491-6.
实施例5
制备1-[2-(2-氘甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪及其氢溴酸盐
制备方法同实施例1，将实施例1反应步骤一中的1，3-二(三氘代甲基)苯替换为2-氘甲基-4-三氘甲基-苯。
2-氘甲基-4-三氘甲基-苯的制备方法参见Harper，RobertJ.；Kemball，Charles，JournaloftheChemicalSociety，FaradayTransactions(1994)，90(4)，659-65
实施例6
制备1-[2-(2-甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基)-苯基]八氘哌嗪及其氢溴酸盐
制备方法同实施例1，将实施例1缩合反应中的1，3-二(三氘代甲基)苯替换为商品1-甲基-3-三氘甲基-苯；将实施例1步骤三中的Boc-哌嗪5替换为商品Boc-哌嗪-d8。
实施例7
制备1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}八氘哌嗪及其氢溴酸盐。
制备方法同实施例1，将实施例1步骤三中的Boc-哌嗪5替换为商品Boc-哌嗪-d8。
鼠中的药代动力学评价：
灌胃给药：SD大鼠6只，雌雄各半，单次口服给予20mg/kg剂量的化合物，化合物用10％羟丙基-β-环糊精溶解，给药后在眼眶采血，采血的时间点为给药后10分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、24小时；
静脉注射：雄性SD大鼠4只，按5mL/kg体重计算，按2mg/kg的剂量，化合物用3％总体积的DMSO溶解后，再加3％总体积蓖麻油涡旋混匀，后加生理盐水至体积，制得大鼠静脉注射药液，给药后在眼眶采血，采血的时间点为给药后3分钟、8分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、9小时、12小时、24小时。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血液用肝素抗凝，8000rpm离心5分钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸出血清转移至2mL聚丙烯管，标明化合物的名称和时间点，在进行LC-MS分析前保存在-40℃冰箱，待测。高浓度样品用大鼠空白血浆稀释。
测定时，50μL血浆，加入2.5μLMeth-H2O、5μL内标溶液(20ng/mLIS)，用150μL甲醇沉淀蛋白，13000rpm×5min离心。取上层有机相，0.22μM微孔滤膜过滤，2μL样品进样LC-MS分析。分析结果见图2，图3。
血浆中1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪氢溴酸盐的AUC0-t为582.7±82.7μg·h/L，血浆中Vortioxetine的AUC0-t为489.4。大鼠灌胃给药的绝对生物利用度(absolutebioavailablity)以血浆1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪氢溴酸盐的AUC与大鼠静脉注射给予1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪氢溴酸盐的AUC经剂量折算后比较，为12.2±1.72％，Vortioxetine的AUC经剂量折算后比较，为7.51±2.77％。1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪氢溴酸盐的绝对生物利用度，比相应的非氘代的化合物Vortioxetine增加60％，1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪氢溴酸盐的AUC0-t比相应的非氘代的化合物Vortioxetine增加19％。
根据实验结果可知，本发明氘代的式(I)化合物，与相应的非氘代的化合物相比，在动物体内具有更好的药物动力学，因而具有更好的药效学和治疗效果。
这里本发明的描述和应用是说明性的，并非想将本发明的范围限制在上述实施例中，因此，本发明不受本实施例的限制，任何采用等效替换取得的技术方案均在本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.如结构式(I)所示的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐：
其特征在于，式(I)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立地为氢或氘，条件是其中至少之一为氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1、R2、R3、R4、R5、R6中的一个或多个为氘。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9、R10、R11、R12、R13、R14中的一个或多个为氘。
4.如权利要求1所述的化合物，选自下列的化合物：
1-[2-(2-甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪，
1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}哌嗪，
1-[2-(2-甲基-4-二氘代甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪，
1-[2-(2，4-二(氘代甲基)-苯硫烷基)-苯基]哌嗪，
1-[2-(2-氘甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪，
1-[2-(2-甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基)-苯基]八氘哌嗪，
1-{2-[2，4-二(三氘甲基)-苯硫烷基]-苯基}八氘哌嗪。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学可接受的盐为式(I)化合物与氢溴酸的加成盐。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为单晶或多晶型物形式。
7.药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或它们的组合。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自抑郁、压力性尿失禁、热潮、情感障碍、睡眠呼吸暂停、焦虑、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、饮食紊乱、PTSD(创伤后应激障碍)、慢性疼痛、IBS(肠易激综合症)、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、呕吐、酒精或毒品滥用、药物滥用。
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