KR101380139B1 - 신규한 살미생물제 - Google Patents

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존 제이. 테일러
하랄트 발터
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신젠타 리미티드
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Abstract

본 발명의 하기 화학식 I의 화합물은 살미생물제로서 사용하기에 적합하다.
화학식 I
Figure 112012031713080-pct00138
상기 화학식 I에서,
X는 산소 또는 황이며;
A는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 페닐 환이며; 상기 헤테로사이클릭 환 또는 상기 페닐은 그룹 R6, R7 및 R8로 치환되어 있으며;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 할로겐알킬, C1-4 할로겐알콕시, C1-4 알콕시(C1-4)알킬 또는 C1-4 할로겐알콕시(C1-4)알킬이나, 단, R6, R7 및 R8 중의 적어도 하나는 수소가 아니고;
B는 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐기이며, 이는 하나 이상의 치환기 R9로 치환된다.
헤테로사이클릭 환, 페닐 환, 식물병원성 미생물, 살미생물제.

Description

신규한 살미생물제{Novel microbiocides}
본 발명은 신규한 살미생물 활성인, 특히 살진균 활성인 사이클로프로필 아미드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조에서 사용되는 중간체, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 농업 또는 원예에서 식물병원성 미생물, 바람직하게는 진균류에 의한 식물 감염을 억제 또는 예방하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
N-[2-(2-피리디닐)사이클로알킬]-카복시아미드 유도체 및 살진균제로서의 이들의 용도가 국제 공개공보 제WO 05/103006호 및 제WO 05/103004호에 기재되어 있다. 2,6-디-클로로-이소니코틴산 페네틸-아미드 유도체 및 살충제로서의 이들의 사용은 일본특허 JP-09-165-374호에 기재되어 있다.
신규한 사이클로프로필 아미드는 살미생물 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이들 화합물의 호변체/이성체/거울상 이성질체를 제공한다.
Figure 112008087208085-pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 산소 또는 황이며;
A는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 페닐 환이며; 상기 헤테로사이클릭 환 또는 상기 페닐은 그룹 R6, R7 및 R8에 의해 치환되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4 알킬, C1-4 할로겐알킬, C1-4 할로겐알콕시, C1-4 알콕시(C1-4)알킬 또는 C1-4 할로겐알콕시(C1-4)알킬이나, 단, R6, R7 및 R8 중의 적어도 하나는 수소가 아니고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로; 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬, 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 또는 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐을 나타내며;
Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로겐알킬티오 또는 -C(Rb)=N(ORc)이며;
Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
Rc는 C1-C6 알킬이며;
R5는 수소, C1 -4 알킬, CH2CH=CHR5a, CH2C≡CR5b 또는 COR5c이며;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, COOC1-C4 알킬, COOC3-C6 알케닐, COOC3-C6 알키닐 또는 CN이며;
R5c는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로겐알킬티오, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 할로겐알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시 또는 C3 -C6 할로겐알키닐옥시이며;
B는 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐기이며, 이는 하나 이상의 치환기 R9로 치환되고;
치환기 R9는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -C(Rd)=N(ORe) 또는 그룹 -L-Rf를 나타내며;
Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
Re는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이며;
L은 각각 독립적으로 결합, -O- 또는 -S-이며;
Rf는 각각 독립적으로, 하나 이상의 치환기 Rh에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬, 하나 이상의 치환기 Rh에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬, 하나 이상의 치환기 Rh에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14 바이사이클로알킬, 하나 이상의 치환기 Rh에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐, 하나 이상의 치환기 Rh에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐, 하나 이상의 치환기 Rh에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 하나 이상의 치환기 Rh에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
Rh는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로겐알킬티오, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시 또는 -C(Rj)=N(ORk)를 나타내며;
Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
Rk는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
상기 치환기의 정의에서 알킬기는 직쇄 또는 분기되어 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸이다. 알콕시, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 언급된 알킬 라디칼에서 유래된다. 상기 알케닐 및 알키닐기는 단일 또는 이중불포화될 수 있다.
상기 치환기의 정의에서 사이클로알킬기는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
상기 치환기의 정의에서 나타나는 바이사이클로알킬기는 환 크기에 따라, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[4.2.2]데칸, 바이사이클로[4.3.2]노데칸 및 아다만탄 등이다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소이다. 또한, 이는 할로겐알킬 또는 할로겐알콕시와 같은 기타 의미와 조합된 할로겐에 상응하게 적용된다.
할로겐알킬기는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 쇄 길이를 갖는다. 할로겐알킬은, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3-테트라 플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸이며; 바람직하게는 트리클로로메틸, 디플루오로클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 디클로로플루오로메틸이다.
적합한 할로겐알케닐기는, 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 알케닐기이며, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이며, 특히 불소 및 염소이며, 예를 들어 2,2-디플루오로-1-메틸비닐, 3-플루오로프로페닐, 3-클로로프로페닐, 3-브로모프로페닐, 2,3,3-트리플루오로프로페닐, 2,3,3-트리클로로프로페닐 및 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-일이다.
적합한 할로겐알키닐기는, 예를 들어 할로겐에 의해 모노- 또는 다치환된 알키닐기이며, 할로겐은 브롬, 요오드이며, 특히 불소 및 염소이며, 예를 들어 3-플루오로프로피닐, 3-클로로프로피닐, 3-브로모프로피닐, 3,3,3-트리플루오로프로피닐 및 4,4,4-트리플루오로부트-2-인-1-일이다.
알콕시는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시이며; 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로겐알콕시는, 에를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2,-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리클로로에톡시이며; 바람직하게는 디플루오로메톡시, 2-클로로에톡시 및 트리플루오로메톡시이다. 알킬티오는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오 또는 3급-부틸티오이며, 바람직하게는 메틸티오 및 에틸티오이다.
알콕시알킬은, 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸 또는 이소프로폭시에틸이다.
본 발명과 관련하여, 치환기 R1, R2, R3, R4 및 Rf의 정의에서 "하나 이상의 치환기에 의해 치환된"은, 통상적으로, 치환기 R1, R2, R3, R4 및 Rf의 화학구조에 따라, 일치환 내지 구치환된, 바람직하게는 일치환 내지 오치환된, 보다 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것을 의미한다.
본 발명과 관련하여, 치환기 B의 정의에서 "하나 이상의 치환기에 의해 치환된"은 통상적으로 치환기 B의 화학구조에 따라, 일치환 내지 칠치환된, 바람직하게는 일치환 내지 오치환된, 보다 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것을 의미한다.
본 발명과 관련하여, "각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환"은 바람직하게는 피라졸릴(특히 피라졸-4-일), 티아졸릴(특히 티아졸-5-일), 피롤릴(특히 피롤-3-일), 1,2,3-트리아졸릴, 옥사졸릴(특히 옥사졸-5-일), 피리딜(특히 피리드-3-일) 또는 2,3-디하이드로-[1,4]옥사티이닐(특히 2,3-디하이드로-[1,4]옥사티인-5-일)이다.
본 발명과 관련하여, "헤테로아릴"은 바람직하게는 탄소원자 또는 질소원자를 통해 결합된 방향족 5원 또는 6원 헤테로아릴기로 이해되며, 당해 기는 산소가 1회, 황이 1회 및/또는 질소가 2회 또는 3회 삽입될 수 있다. 탄소원자를 통해 결 합된 상기 기들은, 예를 들어 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-이속사졸릴, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 2-옥사졸릴, 5-옥사족릴, 4-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 5-티아졸릴, 4-티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 1,2,3-티아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리딜, 4-피리딜, 3-피리딜, 3-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-5-일 또는 1,2,4-트리아진-6-일이다. 질소원자를 통해 결합된 상기 기들은, 예를 들어 1H-피롤-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일 또는 4H-1,2,4-트리아졸-4-일이다.
화학식 I의 모든 화합물은 적어도 2개의 서로 다른 이성체 형태, 즉 하기의 II(cis)과 III(트랜스)로 나타난다:
Figure 112008087208085-pct00002
본 발명은 이의 이성체 및 혼합물 모두를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 서로 다른 호변체 형태로 나타날 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서 X가 산소이고 R2가 수소일 때, 하기의 호변체 형태 IIII과 IIV로 존재한다.
Figure 112008087208085-pct00003
본 발명은 이의 호변체 형태 및 혼합물 모두를 포함한다.
화합물의 바람직한 기에서, A는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5원 헤테로사이클릭 환이며; 당해 헤테로사이클릭 환은 그룹 R6, R7 및 R8에 의해 치환된다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 하기 화학식 A1이거나, 하기 화학식 A2이거나, 하기 화학식 A3이거나, 하기 화학식 A4이다.
Figure 112008087208085-pct00004
Figure 112008087208085-pct00005
Figure 112008087208085-pct00006
Figure 112008087208085-pct00007
상기 화학식에서,
R16은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이고,
R17은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이며,
R18은 수소, 할로겐 또는 시아노이고,
R26은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이며,
R27은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이고,
R36은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이며,
R37은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이고,
R38은 수소, 할로겐 또는 시아노이며,
R46 및 R47은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할 로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 화학식 A1이다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 화학식 A2이다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 화학식 A3이다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 화학식 A4이다.
화합물의 또 다른 바람직한 기에서, A는 페닐 환, 또는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 6원 헤테로사이클릭 환이며; 상기 페닐 환 또는 상기 헤테로사이클릭 환은 그룹 R6, R7 및 R8에 의해 치환된다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 하기 화학식 A5이거나, 하기 화학식 A6이거나, 하기 화학식 A7이다.
Figure 112008087208085-pct00008
Figure 112008087208085-pct00009
Figure 112008087208085-pct00010
상기 화학식에서,
R56은 할로겐, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 할로겐알콕시 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이고,
R66은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로겐알킬, C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알콕시-C1-C4 알킬이며,
R76은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로겐알킬이다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 화학식 A5이다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 화학식 A6이다.
화합물의 상기 바람직한 그룹 중에서, 더 바람직하게는 A는 화학식 A7이다.
화합물의 특히 바람직한 기에서, A는 화학식 A1이며, 여기서 R18은 수소이다. 화합물 A의 또 다른 특히 바람직한 기는 화학식 A1이며, 여기서 R16은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬이며; R17은 C1-C4 알킬이며; R18은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이다.
화합물의 또 다른 특히 바람직한 기에서, A는 화학식 A2이며, 여기서 R26은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이며; R27은 C1-C4 알킬이다.
화합물의 또 다른 특히 바람직한 기에서, A는 화학식 A3이며, 여기서 R36은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이며; R37은 C1-C4 알킬이며; R38은 수소 또는 할로겐이다.
화합물의 또 다른 특히 바람직한 기에서, A는 화학식 A4이며, 여기서 R46은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이며; R47은 C1-C4 알킬이다.
화합물의 또 다른 특히 바람직한 기에서, A는 화학식 A4이며, 여기서 R46은 할로메틸, 바람직하게는 R46은 CF3, CF2H 및 CFH2로부터 선택되며; R47은 C1-C4 알킬이다.
화합물의 또 다른 특히 바람직한 기에서, A는 화학식 A5이며, 여기서 R56은 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이다.
화합물의 또 다른 특히 바람직한 기에서, A는 화학식 A6이며, 여기서 R66은 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬이다.
화합물의 또 다른 특히 바람직한 기에서, A는 화학식 A7이며, 여기서 R76은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이다.
본 발명의 하나의 실시형태는, X가 산소인 화합물로 나타난다. 본 발명의 또 다른 양태는, X가 황인 화합물로 나타난다. X가 산소인 화합물이 바람직하다.
화합물의 바람직한 기에서, R5는 수소이다.
화합물의 바람직한 기에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노; 또는 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로겐알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이며; 보다 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노이거나; 또는 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이며; 특히 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다.
화합물의 바람직한 기에서,
R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이며;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이다.
당해 양태에서, 바람직하게는 R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며; R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 당해 양태에서, 보 다 바람직하게는 R3 및 R4는 수소이다. 한 양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다. 또 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소이다.
본 발명의 한 양태는, B가 하나 이상의 치환기 R9로 치환된 페닐기인, 화합물로 나타난다.
당해 양태에서, 바람직하게는 B는 1개, 2개 또는 3개의 치환기 R9로 치환된 페닐기이며; 보다 바람직하게는 B는 1개 또는 2개의 치환기 R9로 치환된 페닐기이다.
또한 바람직하게는, B는 적어도 하나의 치환기 R9가 파라-위치에서 치환된 페닐기이다.
화합물의 바람직한 기에서, 각각의 치환기 R9는 각각 독립적으로 할로겐, -C(Rd)=N(ORe) 또는 -L-Rf를 나타내며; 보다 바람직하게는 각각의 치환기 R9는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -L-Rf를 나타낸다. 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 L은 각각 독립적으로 결합 또는 -O-이다. 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 치환기 Rf는 각각 독립적으로, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐; 또는 하나 이 상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타낸다.
당해 양태에서, 추가로 바람직하게는 B는 하기 화학식 B1이다.
화학식 B1
Figure 112008087208085-pct00011
상기 화학식 B1에서,
R19a는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R19b는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R19c는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R19d는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R19e는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이나;
단, R19a, R19b, R19c, R19d 및 R19e 중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 한 양태에서, R19b 및 R19d는 수소이며; R19a, R19c 및 R19e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되며; 단, R19a, R19c 및 R19e의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 또 다른 형태는, B가 하나 이상의 치환기 R9로 치환된, 나프틸 또는 퀴놀리닐기인 화합물로 나타난다.
본 발명의 또 다른 양태는, B가 하나 이상의 치환기 R9로 치환된 나프틸기인 화합물로 나타난다.
당해 양태에서, 바람직하게는 B는 하나 또는 2개의 치환기 R9로 치환된 나프틸기이다. 당해 양태에서, 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 치환기 R6은 각각 독립적으로 할로겐, -C(Rd)=N(ORe) 또는 -L-Rf를 나타내며; 보다 바람직하게는 각각의 치환기 R6은 각각 독립적으로 할로겐 또는 -L-Rf를 나타낸다. 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 L은 각각 독립적으로 결합 또는 -O-이다. 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 치환기 Rf는 각각 독립적으로, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태는, B가 하나 이상의 치환기 R9로 치환된 퀴놀리닐기인, 화합물로 나타난다.
당해 양태에서, 바람직하게는 B는 하나 또는 2개의 치환기 R9로 치환된 퀴놀리닐기이다. 당해 양태에서, 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 치환기 R6은 각각 독립적으로 할로겐, -C(Rd)=N(ORe) 또는 -L-Rf를 나타내며; 보다 바람직하게는 각각의 치환기 R6은 각각 독립적으로 할로겐 또는 -L-Rf를 나타낸다. 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 L은 각각 독립적으로 결합 또는 -O-이다. 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 치환기 Rf는 각각 독립적으로, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택 되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타낸다.
R5가 수소이고 X가 산소인 화학식 I의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 후니그 염기(Hunig base), 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘 또는 퀴놀린, 바람직하게는 트리에틸아민)의 존재하에서, 용매(예들 들어, 디에틸에테르, TBME, THF, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF 또는 NMP) 중에서 10분 내지 48시간 동안, 바람직하게는 12 내지 24시간 동안, 0℃, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 환류하에 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008087208085-pct00012
Figure 112008087208085-pct00013
상기 화학식 II 및 III에서,
B, R1, R2, R3, R4 및 A는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고,
R*는 할로겐, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이며, 바람직하게는 클로로이다.
R*가 하이드록시일 때, 커플링제, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노) 포스포늄헥사플루오로포스페이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(BOP-Cl), N,N'-디클로로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1,1'-카보닐-디이미다졸(CDI)을 사용할 수 있다.
하기 화학식 II의 중간체는 신규하며, 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 특별히 개발되었다. 따라서, 이들은 또한 본 발명의 대상물질의 일부를 형성한다.
화학식 II
Figure 112008087208085-pct00014
상기 화학식 II에서,
B, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 II의 바람직한 중간체에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노이거나, 또는 할로겐, 시아노, 또는 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로겐알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이며, 보다 바람직하게는 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노이거나, 또는 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이며; 가장 바람직하게는 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬을 나타낸다.
화학식 II의 중간체의 바람직한 기에서는, R1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이며; R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이며; R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이며; R4는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬이다. 당해 양태에서, 바람직하게는 R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며; R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 당해 양태에서, 보다 바람직하게는 R3 및 R4는 수소이다. 한 양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 II의 바람직한 중간체에서, B는 하나 이상의 치환기 R9로 치환된 페닐기이다. 당해 양태에서, 바람직하게는 B는 1개, 2개 또는 3개의 치환기 R9로 치환된 페닐기이며; 보다 바람직하게는 B는 1개 또는 2개의 치환기 R9로 치환된 페닐기이다. 또한 바람직하게는, 화학식 II의 중간체에서, B는 적어도 하나의 치환기 R9가 파라-위치에서 치환된 페닐기이다.
화학식 II의 중간체의 바람직한 기에서, 각각의 치환기 R9는 각각 독립적으 로 할로겐, -C(Rd)=N(ORe) 또는 -L-Rf를 나타내며; 보다 바람직하게는 각각의 치환기 R9는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -L-Rf를 나타낸다. 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 L은 각각 독립적으로 결합 또는 -O-이다. 화합물의 바람직한 기에서, 각각의 치환기 Rf는 각각 독립적으로, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬; 할로겐 및 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알키닐; 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타낸다.
당해 양태에서, 추가로 바람직하게는 화학식 IIB의 중간체에서, B는 하기 화학식 B1의 화합물이다.
[화학식 B1]
Figure 112008087208085-pct00015
상기 화학식 B1에서,
R19a는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R19b는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R19c는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R19d는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
R19e는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시이거나, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이나; 단, R19a, R19b, R19c, R19d 및 R19e 중의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 II의 중간체에서, R19b 및 R19d는 수소이며; R19a, R19c 및 R19e는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 할로겐알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되며; 단, R19a, R19c 및 R19e의 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서는, 화학식 II의 중간체에서, B는 하나 이상의 치환기 R9로 치환된, 나프틸 또는 퀴놀리닐기이다.
B, R1, R2, R3 및 R4가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체는, 하기 반응식(반응식 1 및 2)에 따라, 또는 그들 반응식과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
하기 화학식 IIB의 중간체는 반응식 1에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008087208085-pct00016
[여기서, B는 화학식 I(R1, R2, R3 및 R4가 수소이고, B가 화학식 I에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체)에서 정의한 바와 같다]
Figure 112008087208085-pct00017
반응식 1, 경로 a: (시스-선택성 합성):
문헌[참조: Varinder K. Aggarwal et al, Organic Lett. 2001, Vol. 3, No.17, 2785-2788]의 과정에 따라, 화학식 VIII의 알데히드(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)를 화학식 VII의 화합물과 반응시켜, 화학식 VI의 토실히드라존(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 수득하였다. 화학식 VI의 이들 디아조 전구체는, N-비닐프탈이미드(V)와 직접 반응시켜, 화학식 IV의 프탈이미드(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)를 수득한 다음, 가수분해에 의해 화학식 IIB의 시스-2-아릴사이클로프로필아민(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 제공함으로써 유도할 수 있다.
상기 반응은 0 내지 50℃의 온도에서, 편리한 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 행해진다.
구리, 팔라듐, 철 또는 로듐에서 유래된 것들과 같은 많은 금속 촉매가 사이클로프로판화 반응에 이용될 수 있다. 바람직한 촉매는 로듐 아세테이트이며, 이것은 상기 토실히드라존 및 N-비닐프탈이미드(V)의 나트륨 또는 리튬염과, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드와 같은 상전이 촉매의 존재하에서 반응하여 상기 화학식 IV의 프탈이미드를 수득한다.
상기 화학식 IV의 프탈이미드는 에탄올과 같은 편리한 용매 중에서, 히드라진 수화물에 의해 화학식 IIB의 아민으로 전환된다.
반응식 1, 경로 b: 트랜스-화합물의 합성
문헌[참조: A. Burger et al, J. Am. SOC., 70, 2198 (1948), J. of Med. Chem. 1962, 5, 1243-1265]의 과정에 따라, 상기 화학식 IIB의 2-아릴사이클로프로필아민(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 온화한 트랜스-선택성으로 제조할 수 있다.
사이클로프로필-에스테르 트랜스/시스-(IX)(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는, 상기 화학식 X의 올레핀(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)을 사용하여, 화학식 N2CHCO2R의 알킬-디아조아세테이트(여기서, R은 C1-C6 알킬이다)의 금속 촉매화된 사이클로프로판화에 의해 제조할 수 있다. 당해 공정의 적합한 용매로는 에테르, CH2Cl2 및 ClCH2CH2Cl이 포함되며, 바람직하게는 에테르이다. 반응 온도의 범위는 실온 내지 60℃, 바람직하게는 40℃이다. 상기 사이클로프로판화에 적합한 촉매는 Cu(acac)2 또는 Pd(OAc)2이다.
그 후, 상기 2-아릴사이클로프로필아민 트랜스/시스-(IIB)를, 상기 사이클로프로필-에스테르 트랜스/시스-(IX)로부터, 3단계 연속반응(three-step sequence): 에스테르의 염기성 가수분해(참조: J. Vallgarda et al., J.Chem. SOC. Perkin Trans. 1 1994 ), 커티우스 전위(Curtius rearrangement), 및 마지막으로 이소시아네이트의 가수분해(참조: P.A.S. Smith, Org. Reactions, III , 337 1946)를 이용해 제조하였다. 화학식 트랜스-(IIB)의 트랜스-2-아릴사이클로프로필아민은, 공지된 방법에 따라 수성 2-프로판올로부터, 상응하는 D- 및 L-타르타르산의 재결정화에 의해 정제할 수 있다. 2-아릴사이클로프로필에스테르 트랜스/시스-(IX)는 문헌[참조: H.M Walborsky and L. Plonsker, J. Am. SOC., 83, 2138 (1961)]에 기재된 변형 방법에 의해 선택적으로 가수분해할 수 있다.
또는, 사이클로프로필-에스테르 트랜스/시스-(IX)(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)를 문헌[참조: U. Mende et al. THL No.9,629-632, 1975.]에 기재된 바와 같이, Pd(OAc)2의 존재하에서, 디아조메탄과 화학식 XI의 알킬 신나메이트(여기서, B는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 디아조메탄과 키랄 팔라듐(II) 착물을 사용한 이와 같은 사이클로프로판화는 문헌[참조: Scott E. Denmark et al. J.Org. Chem. 1997, 62, 3375-3389]에도 기재되어 있다. 그 후, 화학식 트랜스-(IIB)의 트랜스-2-아릴사이클로프로필아민을 상술한 바와 같이, 사이클로프로필-에스테르 트랜스/시스-(IX)로부터 제조할 수 있다.
하기 화학식 IIC의 중간체는 반응식 2에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008087208085-pct00018
(여기서, B는 화학식 I 및 II에서 정의한 바와 같으며,
R1은 수소, 할로겐, 시아노; 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 각각의 Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬티오 또는 C1-C6 할로겐알킬티오이며;
R2는 수소, 시아노, 니트로; 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 각각의 Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬티오 또는 C1-C6 할로겐알킬티오이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로; 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 하나 이상의 치환기 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 각각의 Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬티오 또는 C1-C6 할로겐알킬티오이다)
Figure 112008087208085-pct00019
반응식 2에 따라, 화학식 XVI의 화합물(여기서, R1, R3, R4 및 B는 화학식 IIC에서 정의한 바와 같다)를, 화학식 XV의 알킬디아조아세테이트 유도체(여기서 R2는 화학식 IIC에서 정의한 바와 같고, R'는 C1-C6 알킬이다) 및 촉매로서의 비타민 B12a와 반응시켜(문헌: Y. Chen and X. P. Zhang, J. Org. Chem. 2004, 69, 2431-2435), 화학식 XIV의 사이클로프로필카르복실레이트(여기서, R1, R2, R3, R4 및 B는 화학식 IIC에서 정의한 바와 같다)의 부분입체이성질 혼합물을 수득한다. 상기 부분입체이성체는 크로마토그래픽적으로 또는, 비누화 후에, 대응하는 화학식 XIII의 카복실산(여기서 R1, R2, R3, R4 및 B는 화학식 IIC에서 정의한 바와 같다)을 재결정화함으로써 분리할 수 있다. 화학식 XII의 BOC-보호된 아민(여기서, R1, R2, R3, R4 및 B는 화학식 IIC에서 정의한 바와 같다)에 대한 커티어스 분해(Curtius degradation), 및 염화수소를 이용한 탈보호는 염산의 형태로 화학식 IIC의 화합물을 생성한다(PCT/US2004/021505 및 G. Haufe et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 5860-5871 참조). 화학식 XIV 또는 XII의 시스 및 트랜스 이성질체를 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
상기 반응은 0 내지 100℃의 온도에서, 편리한 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 3급-부탄올, 트리플루오로에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 행해진다.
다른 촉매, 예를 들어 구리 아세테이트를, 상기 사이클로프로판화 반응을 위한 비타민 B12a의 대용으로 사용할 수 있다.
화학식 XIII의 카복실산의 화학식 XII의 BOC-보호 아민으로의 커티어스 전위는, 트리에틸아민과 같은 편리한 염기와 함께 디페닐포스포릴 아지드를 사용하고, 이어서 디-3급-부틸 카르보네이트를 처리함으로써 행할 수 있다(참조: D. Kim and S. M. Weinreb, J. Org. Chem. 1978, 43, 125-131). 상기 BOC 보호기는 산과 염기의 순차적 처리에 의해 제거할 수 있다.
상기 화학식 VIII, X, XI 또는 XVI의 화합물(여기서, B는 모두, 하나 이상의 치환기 R9로 치환된 페닐기이다)은 공지되어 있으며, 시판중이거나, 상술한 참고문헌이나 이 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식 III의 화합물은 공지되어 있으며, 일부 시판중이다. 이들은, 예를 들어 국제 공개공보 제WO 00/09482호, WO 02/38542호, WO 04/018438호, 유럽특허 EP-0-589-301호, WO 93/11117호 및 문헌[참조: Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323]에 기재된 바와 마찬가지 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VII, V 및 XV의 화합물은 공지되어 있으며, 시판중이거나, 상술한 참고문헌이나 이 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 화학식 XVII의 화합물은 반응식 3에 따라, 또는 반응식 3과 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112008087208085-pct00020
상기 화학식에서,
R9는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7, 바람직하게는 1 또는 2이며;
R1은 수소, 시아노; 하나 이상의 치환기 Ra에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 하나 이상의 치환기 Ra에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 각각의 Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬티오 또는 C1-C6 할로겐알킬티오이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 니트로; 하나 이상의 치환기 Ra에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬이거나, 또는 하나 이상의 치환기 Ra에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 사이클로알킬이며, 여기서 각각의 Ra는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알킬티오 또는 C1-C6 할로겐알킬티오이다.
상기 화학식 XVII의 화합물은 화학식 X 또는 XVI의 화합물(여기서, B는 하나 이상의 치환기 R9에 의해 치환된 나프틸기이다)에 상응하나, 단, 화학식 XVI에서 R1이 할로겐인 화합물은 제외된다.
Figure 112008087208085-pct00021
반응식 3에 따라, 상기 화학식 XVII의 화합물(여기서, R9, n, R1, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)을, 화학식 XVIII의 화합물(여기서, R9, n, R1, R3 및 R4는 화학식 XVII에서 정의한 바와 같다) 또는 화학식 XIX의 화합물(여기서, R9, n, R1, R3 및 R4는 화학식 XVII에서 정의한 바와 같다)로부터, 문헌[참조: Charles C. Price et al. J Org Chem (1949), 14 111-117]에 따라 KHSO4를 통해 알콜-탈수에 의해 제조할 수 있다.
하기 화학식 XX의 화합물은 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008087208085-pct00022
(여기서, Hal은 F 또는 Cl이다)
화학식 XX의 화합물은 화학식 X 또는 XVI의 화합물의 하위 그룹을 형성한다.
Figure 112008087208085-pct00023
화학식 XX의 모노할로겐-비닐나프탈렌(여기서, Hal은 F 또는 Cl이다)은 문헌[참조: Scott E. Denmark Organic Letters 2006 Vol. 8, No.1 63-66]에 기재된 바와 같이, 활성화제로서의 TBAF 및, 저가의 비독성 비닐 공여체, 예를 들어 1,3,5,7-테트라메틸-1,3,5,7-테트라비닐시클로테트라실록산을 사용하여 화학식 XXI의 나프틸 브로마이드(여기서, Hal은 F 또는 Cl이다)의 팔라듐 촉매 비닐화에 의해 제조할 수 있다.
또한, 6-클로로-2-비닐나프탈렌의 합성은 공지되어 있으며, 문헌[참조: J. Am. Chem. SOC.,(1948), 70, 4265-4266]을 참조하라.
상기 화학식 XIX, XVIII 및 XXI의 화합물은 공지되어 있으며, 시판중이거나, 상술한 참고문헌이나 이 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 화학식 XXII 또는 XXIII의 화합물은 반응식 5에 따라, 또는 반응식 5와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure 112008087208085-pct00024
Figure 112008087208085-pct00025
(여기서, R9는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 1 또는 2이며; R1, R3 및 R4는 화학식 XVI에서 정의한 바와 같다)
상기 화학식 XXII 및 XXIII의 화합물은 화학식 X 또는 XVI의 화합물(여기서, B는, 하나 이상의 치환기 R9에 의해 치환된 퀴놀리닐기이다)에 대응한다.
Figure 112008087208085-pct00026
반응식 5에 따라, 상기 화학식 XXII 및 XXIII의 화합물(여기서, R9, n, R1, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)을, 각각 화학식 XXIV 및 XXV의 화합물로부터 화학식 XXVI의 화합물(여기서, R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)과의 위티그 반응(Wittig-reaction)을 통해 제조할 수 있다.
상기 화학식 XXIV 및 XXV의 화합물은 공지되어 있으며, 시판중이거나, 이 기술분야에서 공지된 방법에 따라 공지된 전구체로부터 제조할 수 있다. 특히, 몇몇 모노클로로 치환된 4-퀴놀린카복시알데히드 및 모노클로로 치환된 3-퀴놀린카복시알데히드는 시판되고 있거나 공지되어 있으며, 예를 들어 화합물 XXIVa 내지 XXIVj가 하기의 CAS 등록번호로 등록되어 있다.
Figure 112008087208085-pct00027
하기 화학식 ID에 따른 화합물은 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008087208085-pct00028
(여기서, A 및 B는 위에서 정의한 바와 같고, R5은 C1-4 알킬, CH2CH=CHR5a, CH2C≡CR5b 또는 COR5c이며; R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할 로겐알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 사이클로알킬, COOC1-C4 알킬, COOC3-C6 알케닐, COOC3-C6 알키닐 또는 CN이며; R5c는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 할로겐알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로겐알킬티오, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로겐알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C3-C6 할로겐알케닐옥시, C3-C6 알키닐옥시 또는 C3-C6 할로겐알키닐옥시이다)
Figure 112008087208085-pct00029
화학식 XXVI의 화합물에서, B, R1, R2, R3, R4 및 R5은 화학식 IID에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물(여기서, X는 황이다)은, 화학식 I의 화합물(여기서, X는 산소이다)로부터, 불활성 용매(예를 들어 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이들의 혼합물) 중에서, 예를 들어 P2S5와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 III의 화합물은 공지되어 있으며, 일부 시판중이다. 그들은, 예들 들어 국제 공개공보 제WO 00/09482호, WO 02/38542호, WO 04/018438호, 유럽 특허 EP-0-589-301호, 국제 공개공보 제WO 93/11117호 및 문헌[참조: Arch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323]에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VII, V, XI 및 XII의 화합물은 공지되어 있으며, 시판중이거나, 상술한 참고문헌이나 이 기술분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
A, B, X, R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의에 따라 작용화된 상기 화학식 I의 추가의 화합물 모두를 제조하기 위한 적합한 표준 방법이 많이 있으며, 예를 들어, 알킬화, 할로겐화, 아실화, 아미드화, 옥심화, 산화 및 환원 등이 있다. 적합한 제조 방법의 선택은 상기 중간체의 치환기의 성질(반응성)에 달려 있다.
상기 화학식 I의 화합물을 제공하는 반응은 비양성자성 불활성 유기 용매 중에서 유리하게 행해진다. 이러한 용매는 탄화수소(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 사이클로헥산), 염화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 또는 클로로벤젠), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴), 아미드(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리디논)이다. 상기 반응 온도는 -20℃ 내지 +120℃가 유리하다. 일반적으로, 상기 반응은 약간 발열성이고, 일반적으로, 상기 반응은 실온에서 행해질 수 있다. 상기 반응 시간을 단축시키기 위해, 또는 반응을 개시하기 위해, 상기 혼합물을 반응 혼합물의 비점까지 단시간에 가열할 수 있다. 또한, 반응 시간은 반응 촉매로서 몇 방울의 염기를 가함으로써 단축시킬 수 있다. 적합한 염기는 특히, 3급 아민이며, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 퀴누클리딘, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 또는 1,5-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 등이 있다. 그러나, 무기 염기, 예를 들어 수소화물(예들 들어, 수소화나트륨 또는 수소화칼슘), 수산화물(예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등), 또는 탄산수소염(예를 들어, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨) 등도 염기로 사용할 수 있다. 상기 염기들은 그 자체만으로도 사용할 수 있으며, 그렇지 않으면 촉매량의 상전이 촉매(예를 들어 크라운 에테르, 특히 18-크라운-6, 또는 테트라알킬암모늄염)와 함께 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 방법으로 용매를 농축 및/또는 증발시키고, 용매 중의 고체 잔류물을 재결정화 또는 분쇄에 의해 정제함으로써 분리시킬 수 있는데, 이때 이들은 에테르, 방향족 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 등과 같은 용매에 쉽게 용해되지 않는다.
화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라, 이의 호변체는 가능한 이성체들 중의 하나의 형태로 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들면, 분자에 존재하는 비대칭 탄소원자의 수, 절대 및 상대 배위 및/또는 분자에 존재하는 비방향족 이중 결합의 배위에 따라, 순수한 이성체(예: 대장체 및/또는 부분입체이성체)의 형태로 또는 이성체 혼합물(예: 거울상 이성질체 혼합물, 예를 들면, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 또는 라세미체 혼합물)로서 존재할 수 있고; 본 발명은 입체화학의 세부사항이 각각의 경우에 구체적으로 언급되지 않는 경우에도, 상기 및 후술한 이러한 의미로 각각의 경우 이해될 수 있고 이해되어야 하는 순수한 이성체와 또한 모든 이성체 혼합물에 관한 것이다.
어떠한 출발 물질 및 과정이 선택되는지에 따라 수득될 수 있는 화학식 I의 화합물의 부분입체이성체 혼합물 또는 라세미체 혼합물은 공지된 방식으로, 예를 들면, 분별 결정법, 증류법 및/또는 크로마토그래피법에 의해 성분들의 물리화학적 차이를 기초로 하여 순수한 부분입체이성체 또는 라세미체로 분리할 수 있다.
유사한 방식으로 수득할 수 있는 거울상 이성질체 혼합물, 예를 들면, 라세미체는 공지된 방법, 예를 들면, 광학 활성 용매로부터의 재결정법, 키랄 흡착제에서의 크로마토그래피법, 예를 들면, 아세틸 셀룰로스에서의 고성능 액체 크로마토그래피법(HPLC)으로, 적합한 미생물의 도움으로, 특정한 부동 효소를 사용한 분해에 의해, 봉입 화합물의 형성을 통하여, 예를 들면, 키랄 크라운 에테르를 사용하여(단지 하나의 거울상 이성질체만이 착화되는 경우), 또는 부분입체이성체 염으로 전환시켜, 예를 들면, 염기성 최종 생성물 라세미체를 광학 활성 산(예: 카복실산, 예를 들면, 캄포르산, 타르타르산 또는 말산, 또는 설폰산, 예를 들면, 캄포설폰산)과 반응시키고, 이러한 방식으로 수득 가능한 부분입체이성체 혼합물을, 예를 들면, 용해도차를 기본으로 한 분별 결정법으로 분리하여 부분입체이성체를 수득하고, 이로부터 목적하는 거울상 이성질체를 적합한 제제, 예를 들면, 염기성 제제의 작용에 의해 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해할 수 있다.
순수한 부분입체이성체 또는 거울상 이성질체는 적합한 이성체 혼합물을 분리함으로써 뿐만 아니라, 부분입체이성체선택적 또는 거울상 이성질체선택적 합성의 일반적으로 공지된 방법으로, 예를 들면, 적합한 입체화학의 출발 물질로 본 발명에 따르는 방법을 수행함으로써, 본 발명에 따라 수득할 수 있다.
개별적인 성분들이 상이한 생물학적 활성을 갖는다면, 각각의 경우, 생물학적으로 보다 유효한 이성체, 예를 들면, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성체, 또는 이성체 혼합물, 예를 들면, 거울상 이성질체 혼합물 또는 부분입체이성체 혼합물을 분리하거나 합성하는 것이 유리하다.
화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라, 이의 호변체는, 경우에 따라, 수화물 형태로 수득할 수도 있고/있거나 다른 용매, 예를 들면, 고체 형태로 존재하는 화합물의 결정화에 사용될 수 있는 것을 포함할 수 있다.
지금, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 실용적인 목적상, 진균류, 박테리아 또는 바이러스와 같은 식물병원성 미생물에 기인하는 병에 대항하여 유용 식물을 보호하기 위한 활성에 있어 매우 유리한 스펙트럼을 갖는 것으로 확인되었다.
본 발명은 식물병원성 미생물에 의한 유용 식물의 감염(infestation)을 억제 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 화합물이 활성 성분으로서, 상기 식물, 이의 일부 또는 이의 서식지에 시용된다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 식물의 내성이 양호하고, 환경상 안전함에 따라, 낮은 시용률로 우수한 활성을 나타내는 것에 의해 구별된다. 이들은 매우 유용한 치료적, 예방적 및 전신 성질을 가지며, 수많은 유용 식물을 보호하는 데 사용된다. 화학식 I의 화합물은 유용 식물의 서로 다른 농작물의 식물 또는 식물의 부분들(열매, 꽃, 잎, 줄기, 덩이줄기, 뿌리)에 발생하는 질병을 억제하거나 구제하면서, 동시에 또한, 후에 자라는 식물의 일부를 식물병원성 미생물로부터 보호하는 데 사용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 식물 번식 물질(plant propagation material), 특히 종자(열매, 덩이줄기, 낟알) 및 삽목(plant cutting)(예를 들어, 벼)의 치료를 위한 드레싱제로서 사용할 수도 있으며, 진균감염증 및 땅속에서 발생하는 식물병원성 진균류로부터 보호하기 위한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 관련 영역, 예를 들어 식료품 저장소 또는 위생관리에서, 목재 및 목재 관련 공산품을 포함하여 공업용 재료를 보호할 때 진균류를 제어하는 데 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 다음 부류의 식물병원성 진균류에 대해 특히 효과적이다: 불완전 진균류(예를 들어, 보트리티스(Botrytis), 피리큘러리아(Pyricularia), 헬민토스포리움(Helminthosporium), 푸사리움(Fusarium), 셉토리아(Septoria), 세로스포라(Cercospora) 및 알테르나리리아(Alternaria)) 및 담자균류(예를 들어, 라이족토니아(Rhizoctonia), 헤밀레이아(Hemileia), 푹시니아(Puccinia)). 또한, 이들은 자낭균류(예를 들어, 벤투리아(Venturia) 및 에리시페(Erysiphe), 포도스파에라(Podosphaera), 모닐리니아(Monilinia), 운시눌라(Uncinula)) 및 난균강(예를 들어, 피토프토라(Phytophthora), 피티움(Pythium), 플라스모파라(Plasmopara))에 효과적이다. 흰가루병(powdery mildew)(에리시페 종(Erysiphe spp.))에 대해 현저한 활성이 관찰되었다. 더욱이, 신규한 화학식 I의 화합물은 식물병원성 세균 및 바이러스(예를 들어. 크산토모나스 종(Xanthomonas spp), 슈도모나스 종(Pseudomonas spp), 에르위니아 아밀로보라(Erwinia amylovora) 및 담배 모자이크 바이러스(tobacco mosaic virus))에 대해 효과적이다. 아시아 대두 녹병(Asian soybean rust)(파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi))에 대해 우수한 활성이 관찰되었다.
본 발명의 범위내에서, 통상적으로 보호되어야 할 유용 식물에는 하기의 식물종이 포함된다: 곡류(밀, 보리, 호밀, 귀리, 벼, 옥수수, 수수 및 관련 종); 비트(사탕 수수, 포더 비트); 이과류, 핵과류 및 연과류(사과, 배, 자두, 복숭아, 아몬드, 체리, 스토리베리, 라스베리 및 블랙베리); 콩과 작물(콩, 렌즈콩, 완두콩, 대두); 오일 작물(평지씨, 겨자, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 아주까리, 코코아, 땅콩); 덩굴 식물(호박, 오이, 멜론); 섬유 식물(면, 아마, 대마, 황마); 감귤류(오렌지, 레몬, 자몽, 만다린); 채소(시금치, 양상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 파프리카); 녹나무과(아보카도, 신나모늄, 장뇌) 또는 담배, 견과류, 커피, 가지, 사탕수수, 차, 후추, 포도나무, 호프, 바나나 및 천연고무 나무 및 관상수.
"유용 식물"이라는 용어는 또한 통상적인 품종 개량 또는 유전 공학 방법의 결과로서 브로목시닐과 같은 제초제 또는 제초제 종류[예를 들면, HPPD 억제제, ALS 억제제, 예를 들면, 프리미설푸론, 프로설푸론 및 트리플록시설푸론, EPSPS(5-엔올-피로빌-시키메이트-3-포스페이트-합성 효소) 억제제, GS(글루타민 합성 효소) 억제제 또는 PPO(프로토포르피리노겐-옥시다제) 억제제]에 대해 내성이 부여된 유용 식물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 통상의 품종 개량법(돌연변이화)에 의해 이미다졸리논, 예를 들면, 이마자목스에 내성이 부여된 작물의 예는 클리어필드 썸머 레이프(Clearfield
Figure 112012031713080-pct00139
summer rape, 제조원; Canola)이다. 유전 공학법에 의해 제초제 또는 제초제 종류에 내성이 부여된 작물의 예는 RoundupReady
Figure 112012031713080-pct00140
, Herculex I
Figure 112012031713080-pct00141
및 LibertyLink
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라는 상품명으로 시판되는 글리포세이트- 및 글루포시네이트-내성 옥수수 변종을 포함한다.
"유용 식물"이라는 용어는, 예를 들면, 독소 생성 박테리아, 특히 바실러스 속의 박테리아로부터 공지되어 있는 것과 같은 하나 이상의 선택적으로 작용하는 독소를 합성할 수 있는, 재조합 DNA 기법을 사용하여 형질변형된 유용 식물도 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"유용 식물"이라는 용어는 선택적 작용을 갖는 항병원성 물질, 예를 들면, 소위 병인-관련 단백질(pathogenesis-related protein)(PRP, 유럽 공개특허공보 제0 392 225호 참조)을 합성할 수 있는 재조합 DNA 기법의 사용에 의해 형질변형된 유용 식물을 또한 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이러한 항병원성 물질 및 이를 합성할 수 있는 형질전환 식물의 예는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제O 392 225호, 국제 공개공보 제WO 95/33818호 및 유럽 공개특허공보 제O 353 191호로부터 공지되어 있다. 이러한 형질전환 식물의 제조방법은 당해 기술분야의 숙련가들에게 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들면, 상기한 공보에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 유용 식물의 "서식지"라는 용어는 유용 식물이 성장하는 장소, 유용 식물의 식물 증식 물질이 심겨진 장소 또는 유용 식물의 식물 증식 물질이 토양으로 배치되는 장소를 포함한다. 이러한 서식지의 예는 작물이 성장하는 농경지이다.
"식물 증식 물질"이라는 용어는 식물의 생식부, 예를 들면, 식물의 증식을 위해 사용될 수 있는 종자 및 영양 물질, 예를 들면, 삽목 또는 덩이줄기, 예를 들면, 감자를 나타내는 것으로 이해된다. 예를 들면, 종자(엄격한 의미에서), 뿌리, 과실, 덩이줄기, 구근, 뿌리줄기 및 식물의 기관을 언급할 수 있다. 발아후 또는 토양으로부터의 발생후 이식시키고자 하는 발아된 식물 및 묘목(young plant)도 언급할 수 있다. 이러한 묘목은 침지에 의한 전체적인 또는 부분적인 처리에 의해 이식 전에 보호할 수 있다. 바람직하게는 "식물 증식 물질"은 종자를 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 개질되지 않은 형태로 사용할 수 있거나, 바람직하게는 제형 기술분야에서 통상적으로 사용되는 담체 및 보조제와 함께 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 식물병원성 미생물에 대해 억제 및 보호하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물, 및 식물병원성 미생물에 의한 유용 식물의 감염을 억제 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이때 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물을 상기 식물, 이의 기관 또는 이의 서식지에 시용한다.
이를 위해, 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 공지된 방법으로 유화성 농축물, 피복가능한 페이스트, 직접 분무 가능하거나 희석가능한 용액, 묽은 에멀젼, 습윤성 분말, 가용성 산제, 분제(dust), 과립제 및, 또한 캡슐제(예를 들어 중합성 물질 내)로 통상적으로 제형화한다. 상기 조성물의 유형과 마찬가지로, 시용 방법, 예를 들어 분무, 어토마이징, 산분(dusting), 산포, 코팅 또는 주입 등의 방법은 원하는 목적 및 우세 환경에 따라 선택한다. 또한, 상기 조성물은 안정화제, 소포제, 점도 조절제, 결합제 또는 점착부여제 뿐만 아니라, 비료, 미량영양소 공급물 또는 특정 효과를 얻기 위한 기타 제제 등의 추가의 보조제를 함유할 수도 있다.
적합한 담체 및 보조제는 고체이거나 액체일 수 있으며, 제형 기술에서 유용한 물질, 예를 들어 천연 또는 재생 광물질, 용매, 분산제, 습윤제, 점착부여제, 증점제, 결합제 또는 비료이다. 이러한 담체는, 예를 들어 국제 공개공보 제WO 97/33890호에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물은 식물의 서식지 또는 처리할 식물에, 추가의 화합물과 동시에 또는 연속하여 시용할 수 있다. 이들 추가의 화합물은, 예를 들어 비료 또는 미량영양소 공급물 또는 식물의 생장에 영향을 미치는 기타 제형일 수 있다. 이들은 또한 선택성 제초제 및 살충제, 살진균제, 살균제, 살선충제, 살연체동물제(molluscicide) 또는 이들 몇몇 제제의 혼합물일 수도 있으며, 경우에 따라, 이들은 제형 분야에서 통상적으로 사용되는 추가의 담체, 계면활성제 또는 시용 촉진 보조제와 함께 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는 조성물을 시용하는 바람직한 방법은 잎 시용이다. 시용 빈도 및 시용률은 대응하는 병원체의 침입 위험에 따라 달라질 것이다. 그러나, 화학식 I의 화합물은, 식물의 서식지를 액상 제제로 흠뻑 적심(drenching)으로써, 또는 화합물을 고형, 예를 들어 과립형으로 땅에 시용함으로써(땅 시용), 땅을 거쳐 뿌리를 통하여 식물에 침투시킬 수도 있다(전신 작용). 줄풀(water rice)의 농작물에서, 이러한 과립제를 범람한 논에 시용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 종자 또는 덩이줄기를 살진균제의 액상 제제에 함침시키거나, 또는 이을 고형 제제로 코팅함으로써 종자(코팅)에 시용할 수도 있다.
제형, 즉 화학식 I의 화합물과, 경우에 따라, 고체 또는 액체 보조제를 포함하는 조성물은, 공지된 방법으로, 통상적으로 상기 화합물을 증량제, 예를 들어 용매, 고체 담체, 및 임의로 표면활성 화합물(계면활성제)와 즉시 혼합 및/또는 분쇄함으로써 제조된다.
농약 제형은 통상적으로, 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95중량%의 화학식 I의 화합물, 99.9 내지 1중량%, 바람직하게는 99.8 내지 5중량%의 고체 또는 액체 보조제, 및 0 내지 25중량%, 바람직하게는 0.1 내지 25중량%의 계면활성제를 함유할 것이다.
반면에, 시판용 제품은 농축액으로 조제하는 것이 바람직하며, 최종 사용자는 통상적으로 제형을 희석하여 사용할 것이다.
유리한 시용률은 통상적으로 5g 내지 2kg a.i.(활성 성분)/ha, 바람직하게는 10g 내지 1kg a.i./ha, 가장 바람직하게는 20g 내지 600g a.i./ha이다. 종자 드렌 칭제(drenching agent)로서 사용할 경우, 편리한 시용률은 종자 1kg당 10mg 내지 1g의 활성 성분이다. 원하는 작용을 얻기 위한 시용률은 실험에 의해 결정할 수 있다. 예를 들어 작용 유형, 유용 식물의 발달 단계 및 시용(장소, 시기, 시용 방법)에 따라 달라지며, 이들 파라미터 덕분으로 광범위한 범위내에서 다양하게 변화시킬 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 글리포세이트와 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 배합물을 글리포세이트에 대해 내성을 갖거나 감수성을 갖는 식물 또는 이의 서식지에 투여함을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 유용 식물의 농작물을 식물병원성 유기체에 의한 공격으로부터 보호하는 방법 및 식물병원성 유기체에 의해 침입된 유용 식물의 농작물을 치료하는 방법으로도 사용할 수 있음이 확인되었다.
상기 방법은 글리포세이트의 부재하에서 화학식 I의 화합물을 사용하는 것에 비하여, 질병의 억제를 예상 외로 개선시킬 수 있다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물에 의해 질병의 억제를 강화시키는 데 효과적일 수 있다. 글리포세이트와 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물이, 화학식 I의 화합물에 의해, 적어도 일부 제어된 질병 스펙트럼을 증가시킬 수 있음과 동시에, 화학식 I의 화합물에 의해 어느 정도 제어될 것으로 이미 알려진 질병종에 대해 화학식 I의 화합물의 활성이 증가되는 것에서도 그 효과가 관측될 수 있다.
상기 방법은 진균류 계, 담자균류 문, 우레디노미세테스(Uredinomycetes) 강, 우레디니오미세티다에(Urediniomycetidae) 아강 및 녹병균 목(통상적으로 녹병이라 함)의 식물병원성 유기체에 대해 특히 효과적이다. 농업에 특히 큰 영향을 미치는 녹병의 종류로는 파코프소라세아(Phakopsoraceae) 과의 것들, 특히 파코프소라(Phakopsora) 속의 것들, 예를 들어 파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi)(아시아 대두 녹병이라고도 함))를 들 수 있으며, 또한 푹시니아세아(Pucciniaceae) 과의 것들, 특히 푹시니아(Puccinia) 속의 것들, 예들 들어 푹시니아 그라미니스(Puccinia graminis)(줄기 녹병 또는 흑색 녹병으로도 알려진 것으로, 곡류 작물에서 문제가 되는 질병임) 및 푹시니아 레콘디타(Puccinia recondita)(갈색 녹병으로도 알려짐)를 들 수 있다.
상기 방법의 한 형태는 유용 식물의 작물을 식물병원성 유기체에 의한 공격으로부터 보호하는 방법 및/또는 식물병원성 유기체에 의해 침입된 유용 식물의 작물의 치료 방법이며, 상기 방법은 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 글리포세이트와 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 동시에 시용하는 단계를 포함하며, 이때 하나의 화학식 I의 화합물은 상기 식물, 이의 기관 및 이의 서식지로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나에 대하여 상기 식물병원성 유기체에 대한 활성을 갖는다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 상술한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적 염은 동물의 미생물 감염 치료 및/또는 예방을 위한 활성에 있어 유리한 스펙트럼을 갖는 것으로도 확인되었다.
"동물"은 임의의 동물, 예를 들어 곤충, 포유류, 파충류, 어류, 양서류, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간일 수 있다. "치료"는 미생물에 감염된 동물에 대해, 그 감염의 증가 또는 확산을 저하시키거나 지연시키거나 또는 정 지시키기 위해 사용하거나, 또는 그 감염을 저하시키거나 그 감염을 치료하기 위해 상용하는 것을 의미한다. "방지"는 미생물 감염의 징후를 나타내지 않는 동물에 대해 추가의 어떠한 감염을 방지하거나, 추가의 어떠한 감염의 증가나 확산을 저하시키거나 지연시키기 위해 사용하는 것을 의미한다.
본 발명에 따르면, 동물의 미생물 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하는 약제의 제조시에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공되어 있다. 또한, 약제학적 제제로서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공되어 있다. 또한, 동물의 치료에서 항미생물제로서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공되어 있다. 본 발명에 따르면, 또한, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되어 있다. 당해 조성물은 동물의 항미생물 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 사용할 수 있다. 당해 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 적합한 형태, 예를 들어 정제, 로젠지제, 경질 캡슐제, 수성 현탁제, 유성 현탁제, 에멀젼, 분산성 산제, 분산성 과립제, 시럽 및 엘릭시르 형태일 수 있다. 또는, 이러한 약제학적 조성물은 국소 도포에 적합한 형태, 예를 들어 스프레이, 크림 또는 로션 형태일 수 있다. 또는, 이러한 약제학적 조성물은 비경구적 투여에 적합한 형태, 예를 들어 주사액일 수 있다. 또는, 이러한 약제학적 조성물은 흡입 가능 형태, 예를 들어 에어로졸 스프레이 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 동물에 있어 미생물 감염을 일으킬 수 있는 다양한 미생물종에 대해 효과적이다. 이러한 미생물종의 예는 아스페르길로시스(Aspergillosis)를 일으키는 것들(예를 들어, 아스페르길러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길러스 플라부스(A. flavus), 아스페르길러스 테러스(A. terrus), 아스페르길러스 니둘란스(A. nidulans) 및 아스페르길러스 니게르(A. niger)); 블라스토마이코시스(Blastomycosis)를 일으키는 것들(예를 들어, 블라스토마이세스 더마티디스(Blastomyces dermatitidis); 칸디다시스(Candidiasis)를 일으키는 것들(예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(C. glabrata), 칸디다 트로피칼리스(C. tropicalis), 칸디다 파라프실로시스(C. parapsilosis), 칸디다 크루세이(C. krusei) 및 칸디다 루시타니아에(C. lusitaniae)); 콕시디오이도마이코시스(Coccidioidomycosis)를 일으키는 것들(예를 들어, 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis)); 크립토콕코시스(Cryptococcosis)를 일으키는 것들(예를 들어, 크립토콕쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans)); 히스토플라스모시스(Histoplasmosis)를 일으키는 것들(예를 들어, 히스토플라스마 캡슐라튬(Histoplasma capsulatum)) 및 자이고마이코시스(Zygomycosis)를 일으키는 것들(압시디아 코림비페라(Absidia corymbifera), 리조무코르 푸실루스(Rhizomucor pusillus) 및 리조푸스 아르히주스(Rhizopus arrhizus))이다. 다른 예는 푸라미움 종(Fusarium Spp)(예를 들어, 푸마리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum) 및 푸마리움 솔라니(Fusarium solani)) 및 스케도스포리움 종(Scedosporium Spp)(예를 들어, 스케도스포리움 아피오스페르뮴(Scedosporium apiospermum) 및 스케도스포리움 프로리피칸스(Scedosporium prolificans))이다. 또 다른 예는 마리크로스포륨 종(Microsporum Spp), 트리코피톤 종(Trichophyton Spp), 에피더모피톤 종(Epidermophyton Spp), 푸코르 종(Mucor Spp), 스포로토릭스 종(Sporothorix Spp), 피알로포라 종(Phialophora Spp), 클라도스포리움 종(Cladosporium Spp), 페트리엘리디움 종(Petriellidium spp), 파라콕시디오데스 종(Paracoccidioides Spp) 및 히드토플라즈마 종(Histoplasma Spp)이다.
하기의 비한정 예는 상술한 발명을 보다 자세히 예시하며, 그것을 제한하지 않는다.
제조예 :
실시예 P1: 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [2-(4-클로로페닐)-사이클로프로필]-아미드(화합물 번호 1.001)의 제조
Figure 112008087208085-pct00030
실시예 P4로부터의 조악한 아민을 디클로로메탄(10ml)과 트리에틸아민(250mg, 2.5mmol)에 현탁시켰다. 0℃에서 이 현탁액에 디클로로메탄(2ml) 중의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(194mg, 1.0mmol) 용액을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔을 통해 섬광 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 1:9)에 의해 정제하였다. 수율: 92mg(이론량의 28.2%)의 (3-디플루오로메틸-1-1H-피라졸-4-카복실산 [2-(4-클로로페닐)-사이클로프로필]-아미드(화합물 번호 1.001)의 시스-이성체(고체 형태, 융점 127℃).
Figure 112008087208085-pct00031
실시예 P2 : 3- 디플루오로메틸 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-카복실산 (2-(4- 클로로페닐 )-2- 플루오로 -사이클로프로필)-아미드(화합물 번호 1.004)의 제조:
Figure 112008087208085-pct00032
디클로로메탄 용액(2ml) 중의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(0.105g; 0.54mmol) 용액을, 디클로로메탄(3ml) 중의 실시예 P5로부터의 아민(화합물 Z1.004; 2(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필아민; 0.100g; 0.54mmol)과 트리에틸아민(0.15ml; 1.08mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 18시간 동안 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 2M HCl(5ml) 및 포화 NaHCO3(5ml)로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 0.15g의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필)-아미드를 황색 고체 형태(이론량의 81%)로, 시스/트랜스 이성질체의 7:3 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112008087208085-pct00033
실시예 P3: N-[(1R,2S)-2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드(화합물 번호 6.004)의 제조:
Figure 112008087208085-pct00034
디클로로메탄(2ml) 중의 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.10g; 0.54mmol)의 용액을, 디클로로메탄(3ml) 중의 실시예 P5로부터의 아민(화합물 Z1.004; 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필아민; 0.100g; 0.54mmol)과 트리에틸아민(0.15ml; 1.08m)의 교반 용액에 적가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 18시간 동안 방치시켰다. 백색 침전물을 여과제거하고, 2M HCl, 포화 NaHCO3 및 물로 세정하고 공기 중에서 건조시켜, 순수한 시스 이성체 0.065g(34%)을 수득하였다.
Figure 112008087208085-pct00035
상기 디클로로메탄 가용성 물질은 시스/트랜스 이성질체의 1:1 혼합물로 구성되었다.
실시예 P4: (1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필아민(화합물 번호 Z1.001)의 제조
a) 4- 클로로벤즈알데히드 토실 히드라존의 제조
Figure 112008087208085-pct00036
메탄올(20ml) 중의 p-톨루엔술포닐 히드라지드(5.0g, 26.8mmol)의 교반 현탁액에, 4-클로로-벤즈알데히드(3.3g, 23.3mol)를 적가하였다. 0시간 후에, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생산물을 여과제거하고, 차가운 메탄올(10ml)로 세정한 후, 뜨거운 메탄올로부터 결정화하여, 5.5g(이론량의 76.5%)의 4-클로로벤즈알데히드 토실 히드라존을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112008087208085-pct00037
b) 4- 클로로벤즈알데히드 토실 히드라존 나트륨염의 제조
Figure 112008087208085-pct00038
1M의 나트륨 메톡시드 용액을 나트륨(423mg, 18.39mmol)을 외부를 냉각시키면서 무수 메탄올(19ml)에 가하여 제조하였다. 일단 금속 전부가 용해되면, 4-클로로벤즈알데히드 토실 히드라존(5.39g, 17.51mmol)을 가하고, 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 상온에서 15분 더 교반한 후에, 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 5.73g의 4-클로로벤즈알데히드 토실 히드라존 나트륨염을 백색 분말 형태(이론량의 99%)로 수득하였다.
c) 2-[(1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-이소인돌-1,3-디온의 제조
Figure 112008087208085-pct00039
무수 1,4-디옥산(13ml) 중의 4-클로로벤즈알데히드 토실 히드라존 나트륨염(1.67g, 5.05mmol), 벤질트리에틸암모늄클로라이드(115mg, 0.5mmol), 로듐 아세테이트(20mg, 0.05mmol) 및 N-비닐프탈이미드(4.32g, 25.0mmol)의 혼합물을 질소하, 실온에서 하루 동안 교반하였다. 물(35ml)을 당해 혼합물에 가하고, 수상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 증발하여 조악한 물질을 수득하고, 이를 실리카겔을 사용한 섬광 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸아세테이트 1:1)로 정제하였다. 392mg(이론량의 26.3%)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-이소인돌-1,3-디온을 고체 형태로 수득하였다.
Figure 112008087208085-pct00040
d) (1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필아민(화합물 번호 Z1.001)의 제조
Figure 112008087208085-pct00041
에탄올(8ml) 중의 2-[2-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]-이소인돌-1,3-디 온(320mg, 1.07mmol)과 히드라진 수화물(0.5ml)과의 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압하에 증발시켰다. 수득한 아민(화합물 Z1.001)을 더 정제하지 않고 실시예 P1에서 사용하였다.
실시예 P5: 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필아민(화합물 번호 Z1.004)의 제조
a) 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112008087208085-pct00042
비타민 B12a(1.00g; 0.723mmol)를 무수 트리플루오로에탄올(70ml)과 1-클로로-4-(1-플루오로-비닐)-벤젠(6.50g; 41.5mmol)에 용해시키고, 에틸 디아조아세테이트(6.30g; 50mmol; 순도 90%)를 가하였다. 상기 용액을 환류하, 질소 분위기하에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 9:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 6.9g의 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로판 카복실산 에틸 에스테르를 오일 형태(이론량 81%)로, 시스/트랜스 이성질체의 7:3 혼합물로 수득하였다.
Figure 112008087208085-pct00043
b) 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로판카복실산의 제조
Figure 112008087208085-pct00044
실시예 P5 a)로부터의 에스테르(6.90g; 28mmol)를 메탄올 중의 KOH의 교반 용액(0.956M; 300ml; 0.28m)에 얼음/물로 냉각하면서 적가하였다. 그 후, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압하, 실온에서 농축시켰다. 잔류물을 냉수로 혼합하고 디클로메탄으로 추출하였다. 수성 부분을 진한 HCl로 얼음 냉각에 의해 산성화시키고 디클로메탄으로 2회 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4) 증발시켰다. 5.10g의 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로판카복실산을 황색 고체의 형태(이론량의 85%)로, 시스/트랜스 이성질체의 7:3 혼합물로 수득하였다.
Figure 112008087208085-pct00045
c) (2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필)-카르밤산 3급-부틸 에스테르의 제조
Figure 112008087208085-pct00046
실시예 P5 b)로부터의 카복실산(5.09g; 23.7mmol)을 사이클로헥산(150ml)과 3급-부탄올(17.70g; 0.237m)의 혼합물에 용해하였다. 트리에틸아민(2.86g; 0.0284m)과 디페닐포스포릴 아지드(7.30g; 0.0262m)를 가하고, 용액을 환류하에, 질소하에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 디-3급-부틸 카르보네이트(7.86g; 0.0359m)를 가하고, 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 5%의 시트르산 용액(50ml)으로 세정하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액으로 세정하였다. 추출물을 건조(MgSO4) 증발시켰다. 오일상 잔류물을 펜탄(50ml)으로 분쇄하고, 백색 고체를 여과제거하여, 헥산으로부터 재결정하였다. 4.3g의 (2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필)-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체 형태(이론량의 63%)로, 시스/트랜스 이성질체의 7:3 혼합물로 수득하였다.
Figure 112008087208085-pct00047
d) 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필아민(화합물 번호 Z1.004)의 제조
Figure 112008087208085-pct00048
실시예 P5 c)로부터의 (2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필)-카르밤산 3급-부틸 에스테르(1.00g; 3.5mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시키고,에탄올(10ml) 중의 HCl의 포화 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 증발시켜 백색 고체를 남겼다. 그 후, 물(50ml)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성 상을 2M NaOH로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4) 증발시켰다. 0.60g의 2-(4-클로로페닐)-2-플루오로-사이클로프로필아민을 황색 오일 형태(이론량의 92%)로, 시스/트랜스 이성질체의 7:3 혼합물로 수득하였다.
Figure 112008087208085-pct00049
표 1 내지 8: 화학식 IA의 화합물
본 발명은 하기 표 1 내지 8에 열거된, 화학식 IA의 바람직한 개개의 화합물에 의해 추가로 예시된다. 특성 데이터는 표 18에 나타내었다.
화학식 IA
Figure 112008087208085-pct00050
하기의 표 Y에 뒤따르는 표 1 내지 8은 각각 274개의 화학식 IA의 화합물을 포함하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 주어져 있는 값을 가지며, A는 관련 표 1 내지 8에 주어져 있는 값을 갖는다. 따라서, 표 1은, Y가 1일 때의 표 Y에 대응되고, A는 표 1 제목 아래에 주어져 있는 값을 가지며, 표 2는 Y가 2일 때의 표 Y에 대응되고, A는 표 2 제목 아래에 주어져 있는 값을 가지며, 표 3 내지 8에 대해서도 이와 같다.
[표 Y]
Figure 112008087208085-pct00051
Figure 112008087208085-pct00052
Figure 112008087208085-pct00053
Figure 112008087208085-pct00054
Figure 112008087208085-pct00055
Figure 112008087208085-pct00056
Figure 112008087208085-pct00057
Figure 112008087208085-pct00058
Figure 112008087208085-pct00059
Figure 112008087208085-pct00060
Figure 112008087208085-pct00061
Figure 112008087208085-pct00062
표 1은 274개의 화학식 IA의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00063
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 화합물 1.001은 하기의 구조를 가진다:
Figure 112008087208085-pct00064
표 2는 274개의 화학식 IA의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00065
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 정의된 바와 같다.
표 3은 274개의 화학식 IA의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00066
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 정의된 바와 같다.
표 4는 274개의 화학식 IA의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00067
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 정의된 바와 같다.
표 5는 274개의 화학식 IA의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00068
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 정의된 바와 같다.
표 6은 274개의 화학식 IA의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00069
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 정의된 바와 같다.
표 7은 274개의 화학식 IA의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00070
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 정의된 바와 같다.
표 8은 274개의 화학식 IA의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00071
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), R1, R2, R3, R4, R9a, R9b 및 R9c는 표 Y에 정의된 바와 같다.
표 9 내지 16: 화학식 IB의 화합물
본 발명은 하기의 표 9 내지 16에 열거된 화학식 IB의 바람직한 개개의 화합물에 의해 추가로 예시된다. 특성 데이터는 표 18에 주어져 있다.
화학식 IB
Figure 112008087208085-pct00072
하기의 표 W에 뒤따르는 표 9 내지 16은 각각, 872개의 화학식 IB의 화합물을 포함하며, 여기서 B, R1, R2, R3 및 R4는 표 W에 주어져 있는 값을 가지며, A는 관련 표 9 내지 16에 주어진 값을 갖는다. 따라서, 표 9는, W가 9일 때의 표 W에 대응되고, A는 표 9 제목 아래에 주어져 있는 값을 가지며, 표 10은 W가 10일 때의 표 W에 대응되고, A는 표 10 제목 아래에 주어져 있는 값을 가지며, 표 11∼16에 대해서도 이와 같이 된다.
[표 W]
표 W에서, 기 B는 B1, B2, B3 또는 B4를 나타낸다.
Figure 112008087208085-pct00073
Figure 112008087208085-pct00074
Figure 112008087208085-pct00075
Figure 112008087208085-pct00076
Figure 112008087208085-pct00077
Figure 112008087208085-pct00078
Figure 112008087208085-pct00079
Figure 112008087208085-pct00080
Figure 112008087208085-pct00081
Figure 112008087208085-pct00082
Figure 112008087208085-pct00083
Figure 112008087208085-pct00084
Figure 112008087208085-pct00085
Figure 112008087208085-pct00086
Figure 112008087208085-pct00087
Figure 112008087208085-pct00088
Figure 112008087208085-pct00089
Figure 112008087208085-pct00090
Figure 112008087208085-pct00091
Figure 112008087208085-pct00092
Figure 112008087208085-pct00093
Figure 112008087208085-pct00094
Figure 112008087208085-pct00095
Figure 112008087208085-pct00096
Figure 112008087208085-pct00097
Figure 112008087208085-pct00098
Figure 112008087208085-pct00099
Figure 112008087208085-pct00100
Figure 112008087208085-pct00101
Figure 112008087208085-pct00102
Figure 112008087208085-pct00103
Figure 112008087208085-pct00104
Figure 112008087208085-pct00105
Figure 112008087208085-pct00106
Figure 112008087208085-pct00107
Figure 112008087208085-pct00108
Figure 112008087208085-pct00109
Figure 112008087208085-pct00110
표 9는 872개의 화학식 IB의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00111
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 화합물 9.001은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112008087208085-pct00112
표 10은 872개의 화학식 IB의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00113
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에 정의된 바와 같다.
표 11은 872개의 화학식 IB의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00114
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에 정의된 바와 같다.
표 12는 872개의 화학식 IB의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00115
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에 정의된 바와 같다.
표 13은 872개의 식 (IB)의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00116
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에 정의된 바와 같다.
표 14는 872개의 식 (IB)의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00117
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에 정의된 바와 같다.
표 15는 872개의 식 (IB)의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00118
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에 정의된 바와 같다.
표 16은 872개의 화학식 IB의 화합물을 제공하며, 여기서 A는
Figure 112008087208085-pct00119
이며(여기서, 파선은 그룹 A가 아미드기에 부착되는 점을 가리킨다), B, R1, R2, R3, R4, R9a 및 R9b는 표 W에 정의된 바와 같다.
표 17: 화학식 IIA의 화합물
예시된 화학식 IIA의 화합물은 하기의 표 17에 열거된 화합물이다. 이들 화합물의 특성 데이터는 표 18에 주어져 있다.
화학식 IIA
Figure 112008087208085-pct00120
[표 17]
Figure 112008087208085-pct00121
Figure 112008087208085-pct00122
Figure 112008087208085-pct00123
Figure 112008087208085-pct00124
Figure 112008087208085-pct00125
Figure 112008087208085-pct00126
Figure 112008087208085-pct00127
Figure 112008087208085-pct00128
Figure 112008087208085-pct00129
Figure 112008087208085-pct00130
Figure 112008087208085-pct00131
Figure 112008087208085-pct00132
표 18: 특성 데이터
표 18은 표 1 내지 17의 화합물에 대한, 선택된 융점 및 선택된 NMR 데이터를 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, NMR 측정을 위한 용매로는 CDCl3가 사용된 것이다. 용매의 혼합물이 존재했다면, 이것은, 예를 들어 CDCl3/d6-DMSO를 가리키는 것이다. 모든 경우에 있어서 모든 특성 데이터를 열거하기 위한 시도가 행해지지 않는다.
표 18 및 기재 전반에 걸쳐, 온도는 섭씨로 주어지고; "NMR"은 핵자기 공명 스펙트럼을 의미하며; "MS"는 질량 스펙트럼을 의미하며; "%"는, 상응하는 농도를 다른 단위로 나타내지 않는 한, 중량%를 의미한다. 하기 약호는 이 기재 전반에 걸쳐 사용된다.
m.p. = 융점 b.p.= 비점
S = 시그널 br = 광폭
d = 이중선 dd = 이중선의 이중선
t = 삼중선 q = 사중선
m = 다중선 ppm = 백만당 부
Figure 112008087208085-pct00133
Figure 112008087208085-pct00134
화학식 I의 화합물의 제형 실시예:
실시예 F-1.1∼F-1.2: 유화성 농축액
_____________________________________________________
성분 F-1.1 F-1.2
_____________________________________________________
표 1∼16의 화합물 25% 50%
칼슘 도데실벤젠술포네이트 5% 6%
피마자유 폴리에틸렌 글리콜 에테르
(36몰의 에틸렌옥시 단위) 5% -
트리부틸페놀폴리에틸렌 글리콜 에테르
(30몰의 에틸렌옥시 단위) - 4%
사이클로헥사논 - 20%
크실렌 혼합물 65% 20%
_____________________________________________________
임의의 목적하는 농도의 에멀젼도 이러한 농축물을 물로 희석함으로써 제조할 수 있다.
실시예 F-2: 유화성 농축액
____________________________________________
성분 F-2
____________________________________________
표 1∼16의 화합물 10%
옥틸페놀폴리에틸렌 글리콜 에테르
(4∼5몰의 에틸렌옥시 단위) 3%
칼슘 도데실벤젠술포네이트 3%
피마자유 폴리글리콜 에테르
(36몰의 에틸렌옥시 단위) 4%
사이클로헥사논 30%
크실렌 혼합물 50%
____________________________________________
임의의 목적하는 농도의 에멀젼도 이러한 농축물을 물로 희석함으로써 제조할 수 있다.
실시예 F-3.1∼F-3.4: 용액
___________________________________________________________________
성분 F-3.1 F-3.2 F-3.3 F-3.4
___________________________________________________________________
표 1∼16의 화합물 80% 10% 5% 95%
프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르
20% - - -
폴리에틸렌 글리콜
(상대분자량: 400amu) - 70% - -
N-메틸피롤리드-2-온 - 20% - -
에폭시화 코코넛 오일 - - 1% 5%
벤진(비점 범위: 160∼190℃) - - 94% -
___________________________________________________________________
상기 용액은 마이크로드롭(microdrop) 형태로 사용하기에 적합하다.
실시예 F-4.1∼F-4.4: 과립제
___________________________________________________________________
성분 F-4.1 F-4.2 F-4.3 F-4.4
___________________________________________________________________
표 1∼16의 화합물 5% 10% 8% 21%
카올린 94% - 79% 54%
고도로 분산된 규산 1% - 13% 7%
애타펄자이트(attapulgite) - 90% - 18%
___________________________________________________________________
상기 신규한 화합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액을 담체 위로 분무한 후, 용매를 진공하에서 증류에 의해 제거한다.
실시예 F-5.1∼F-5.2: 분제( dust )
_____________________________________________________
성분 F-5.1 F-5.2
_____________________________________________________
표 1∼16의 화합물 2% 5%
고도로 분산된 규산 1% 5%
활석 97% -
카올린 - 90%
_____________________________________________________
모든 성분을 즉시 혼합함으로써 즉시 사용가능한 분제가 얻어진다.
실시예 F-6.1∼F-6.3: 수화제( wettable powder )
______________________________________________________________
성분 F-6.1 F-6.2 F-6.3
______________________________________________________________
표 1∼16의 화합물 25% 50% 75%
리그닌 설폰산 나트륨 5% 5% -
라우릴 황산 나트륨 3% - 5%
디이소부틸나프탈렌 설폰산 나트륨 - 6% 10%
옥틸페놀폴리에틸렌 글리콜 에테르
(7∼8몰의 에틸렌에폭시 단위) - 2% -
고도로 분산된 규산 5% 10% 10%
카올린 62% 27% -
______________________________________________________________
모든 화합물을 혼합하고, 그 혼합물을 적합한 밀(mill)로 철저히 분쇄하여, 물로 희석하여 어떠한 원하는 농도의 현탁액으로도 할 수 있는 수화제를 얻는다.
실시예 F7: 종자 처리용 유동성 농축액
표 1∼16의 화합물 40%
프로필렌 글리콜 5%
공중합체 부탄올 PO/EO 2%
10 내지 20몰의 EO를 갖는 트리스티렌페놀 2%
1,2-벤즈이소티아졸린-3-온(20% 수용액 형태) 0.5%
모노아조-안료 칼슘염 5%
실리콘 오일(75%의 수중 에멀젼 형태로) 0.2%
물 45.3%
미세하게 분쇄된 활성 성분을 보조제와 즉기 혼합하여, 물과 희석하여 임의의 목적하는 묽은 농도의 현탁액도 수득할 수 있는 현탁 농축액을 수득한다. 이러한 희석액을 사용하여, 살아 있는 식물 및 식물 번식 물질을, 분무, 주입 또는 침지함으로써, 미생물에 의한 침입에 대항하여 치료 및 보호할 수 있다.
생물학적 실시예: 살진균 작용
실시예 B-1: 사과에서의 포도스파에라 류코트리카(Podosphaera leucotricha)에 대한 작용(사과 흰가루병)
5주된 사과 묘목(cv. 매킨토시(McIntosh))을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)로 분무 챔버에서 처리한다. 시용 후 1일째의 사과 식물에, 사과 흰가루병으로 감염된 식물을 시험 식물 위에서 흔들어서 접종한다. 14/10시간(명/암)의 조명 상황하, 22℃ 및 60%r.h.에서 12일의 배양 기간 후, 발병률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-2: 사과에서의 벤투리아 인에퀄리스(Venturia inaequalis)에 대한 작용(사과 반점병(scab))
4주된 사과 묘목(cv. 매킨토시)을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)로 분무실에서 처리한다. 시용 후 1일째의 사과 식물에, 포자 현탁액(4x105분생자(conidia)/ml)을 시험 식물 위에 분무하여 접종한다. 21℃ 및 95%r.h.에서 4일의 배양 기간 후에, 식물을 온실 안에 21℃ 및 60%r.h.에서 4일 동안 둔다. 21℃ 및 95%r.h.에서 다시 4일의 배양 기간 후에, 발병률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-3: 보리에서의 에리시페 그라미니스(Erysiphe graminis)에 대한 작용(보리 흰가루병)
1주된 보리 식물(cv. 익스프레스(Express))을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분) 분무실에서 처리한다. 시용 후 1일째의 보리 식물에, 흰가루병으로 감염된 식물을 시험 식물 위에서 흔들어서 접종한다. 온실에서 20℃/18℃(낮/밤) 및 60%r.h.에서 6일의 배양 기간 후에, 발병률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079,1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-4: 사과에서의 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea)에 대한 작용(사과 과실 보트리티스병(Botrytis))
사과 과실(cv. 골든 델리셔스(Golden Delicious))에 3개의 구멍을 뚫고, 각각을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)의 액적으로 30ml를 채운다. 시용 후 2시간째의 보트리티스 시네레아(4x105분생자/ml)의 포자 현탁액 50ml를 피펫으로 재어 시용 부위에 떨어뜨린다. 성장 챔버에서 22℃에서 7일의 배양 기간 후에, 발병률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-5: 포도에서의 보트리티스 시네레아에 대한 작용(포도 보트리티스병)
5주된 포도 묘목(cv. 구테델(Gutedel))을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)로 분무실에서 처리한다. 시용 후 2일째의 포도 식물에, 포자 현탁액(1x106분생자/ml)을 시험 식물 위에 분무하여 접종한다. 온실에서 21℃ 및 95%r.h.에서 4일의 배양 기간 후에, 발병률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-6: 토마토에서의 보트리티스 시네레아에 대한 작용(토마토 보트리티스병)
4주된 토마토 식물(cv. 로터 그놈(Roter Gnom))을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)로 분무실에서 처리한다. 시용 후 2일째의 토마토 식물에, 포자 현탁액(1x105분생자/ml)을 시험 식물 위에 분무하여 접종한다. 성장 챔버에서 20℃ 및 95%r.h.에서 4일의 배양 기간 후에, 발병률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-7: 보리에서의 피레노포라 테레스(Pyrenophora teres)에 대한 작용(보리 그물무늬반점)
1주된 보리 식물(cv. 익스프레스)을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)로 분무실에서 처리한다. 시용 후 2일째의 보리 식물에, 포자 현탁액(3x104분생자/ml)을 시험 식물 위에 분무하여 접종한다. 20℃ 및 95%r.h.에서 2일의 배양 기간 후에, 식물을 온실에서 20℃ 및 60%r.h.에서 2일 동안 유지한다. 발병률을 배양 후 4일째에 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-8: 밀에서의 셉토리아 트리티시(Septoria tritici)에 대한 작용(밀의 셉토리아 점무늬병(Septoria leaf spot))
2주된 밀 식물(cv. 리반드(Riband))을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)로 분무실에서 처리한다. 시용 후 1일째, 밀 식물에, 포자 현탁액(10 x 105분생자/ml)을 시험 식물 위에 분무하여 접종한다. 23℃ 및 95%r.h.에서 1일의 배양 기간 후에, 식물을 온실에서 23℃ 및 60%r.h.에서 16일 동안 유지한다. 발병률을 배양 후 18일째에 평가한다.
화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-9: 포도에서의 운시눌라 네카토르(Uncinula necator)에 대한 작용 (포도 흰가루병)
2주된 포도 묘목(cv. 구테델)을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)로 분무실에서 처리한다. 시용 후 1일째, 포도 식물에, 포도 흰가루병으로 감염된 식물을 시험 식물 위에서 흔들어서 접종한다. 14/10시간(명/암) 조명 상황하, 26℃ 및 60%r.h.에서 7일의 배양 기간 후에, 발병률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).
실시예 B-10: 토마토에서의 알터나리아 솔라니(Alternaria solani)에 대한 작용(토마토 겹둥근무늬병(early blight))
4주된 토마토 식물(cv. 로터 그놈)을 상기 제형화한 시험 화합물(0.02%의 활성 성분)로 분무실에서 처리한다. 시용 후 2일째, 토마토 식물에, 포자 현탁액(2x105분생자/ml)을 시험 식물 위에 분무하여 접종한다. 성장 챔버에서 20℃ 및 95%r.h.에서 3일의 배양 기간 후에, 발병률을 평가한다. 화합물 1.001, 1.004, 1.079, 1.143, 1.222, 2.079, 2.143. 2.222, 6.004, 6.079, 6.143 및 6.222는 이 시험에서 우수한 활성을 나타낸다(< 20% 감염).

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112013107465517-pct00135
    상기 화학식 I에서,
    X는 산소이며;
    A는 하기 화학식 A1이고,
    Figure 112013107465517-pct00143
    (여기서, R16은 C1-C4 할로겐알킬이고, R17은 C1-C4 알킬이고, R18은 수소이다),
    R1, R2, R3 및 R4는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    B는 하나 이상의 치환기 R9(여기서, 각각의 치환기 R9은 서로 독립적으로 할로겐이다)로 치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 조성물을 식물, 이의 기관 또는 이의 서식지에 시용하는, 유용 식물의 식물병원성 미생물에 의한 감염을 억제 또는 예방하기 위한 방법.
  3. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 불활성 담체를 포함하는, 식물병원성 미생물에 의한 식물의 감염을 억제 또는 예방하기 위한 살미생물성 조성물.
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