KR101375156B1 - 디하이드로인돌리논 유도체들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나아제들의 활성을 조절할 수 있는 디하이드로인돌리논 화합물들, 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약학 조성물들을 개시한다. 또한, 상기 화합물들 및 그의 약학 조성물들의, 생물체에서 단백질 티로신 키나아제 관련 질병들의 치료 및/또는 예방, 특히 종양들 및 섬유아세포 증식 관련 질병들의 치료 및/또는 예방에서의 용도를 개시한다.

Description

디하이드로인돌리논 유도체들{DIHYDROINDOLINONE DERIVATIVES}
본 발명은 단백질 티로신 키나아제들 ("PTKs")의 활성을 조절할 수 있는 헤테로시클릭 화합물들, 그 화합물들의 제조방법들, 그 화합물들을 포함하는 약학 조성물들, 및 생물체들에서 단백질 티로신 키나아제 관련 질병들의 치료 및/또는 예방, 특히 종양들 및 섬유아세포(fibroblast) 증식 관련 질병들의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 화합물들 및 그의 약학 조성물들의 용도에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나아제들 (PTKs)은 아데노신 트리포스페이트(ATPs) 상에서 γ-포스페이트들의 단백질들의 티로신 잔기들로의 이동을 촉매하는 키나아제들이다. 상기 단백질 티로신 키나아제(PTK) 신호 경로들은 세포들의 성장, 증식, 분화, 대사 및 자가사멸(apoptosis)에 있어서 중요한 역할을 한다.
PTKs는 수용체형 및 비수용체형을 포함한다. 수용체형 PTKs는 그들의 구조에 기초한 9개의 하위유형들(sub-types)을 포함하며, 그 중 표피성장인자 수용체(EGFR)군, 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR)군, 혈소판유래성장인자 수용체(PDGFR)군, 섬유아세포성장인자 수용체(FGFR)군 및 인슐린 수용체(INSR)군이 잘 알려져 있다. 비수용체형 PTKs는 완전한 세포내(intracellular) PTKs로, "세포 티로신 키나아제"로도 알려져 있으며, 그의 스테로이드 수용체 공활성화인자(steroid receptor coactivator:SRC)군은 잘 알려져 있다.
성장인자들 및 그들의 수용체들간의 상호작용들은 세포 성장의 정상적인 조절에 필수적이다. 그러나, 어떤 조건들 하에서는, 돌연변이 또는 과잉발현으로 인하여, 이들 수용체들의 부적절하나 비제어된 활성화, 즉 이상(aberrant) 단백질 티로신 키나아제 활성이 비제어된 세포 성장을 일으킬 수 있으며, 이는 종양 성장을 일으킬 수 있다. 예로서, EGFR 군의 원들은 특히 표피세포 종양발생과 관련된 중요한 성장인자 수용체 티로신 키나아제들이다. EGFR은 많은 종류의 표피 종양 세포들에서 과잉발현된다. VEGFR 군도 세포 종양발생과 관련된 인자이다.
과잉발현되거나 또는 돌연변이된 단백질 티로신 키나아제들은 암들과 관련된다. 결과적으로, 단백질 티로신 키나아제들의 저해는 암 치료에 있어서 중요할 것이다. 현재 각종 소분자 티로신 키나아제 저해제들, 예컨대 글리벡(GLEEVEC), 타르세바(TARCEVA), 이레사(IRESSA), 수니티닙(SUNITINIB) 등이 종양 약물로서 임상 치료에서 성공적으로 사용되어 오고 있다.
종양들 외에, 조직 및 기관 섬유화증은 인간의 건강을 심각하게 위협하는 또다른 질병이다. 섬유화증은 섬유성 결합조직들 등의 과도한 침적(deposition)을 의미하며, 이는 섬유성 조직들의 증식과 분해간의 불균형으로 인한 것이다. 이러한 질병들의 일반적인 한 특징은 섬유아세포들의 과잉증식이다. 현재, 조직 및 기관 섬유화증은 흔히 폐 섬유화증(pulmonary fibrosis), 간 섬유화증, 만성 췌장염, 피부경화증(scleroderma), 신 사구체 섬유화증(renal glomerular fibrosis), 및 방사선화학요법(radiochemotherapy) 및 조직 이식 등으로 인해 일어난 다발성 장기 섬유화증(multiple organ fibrosis)을 포함한다.
이전의 연구들은 FGFRs가 섬유아세포 성장 인자들의 결합 및 그의 신호 전달에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주어 왔다. 이러한 종류의 신호 변환은 각종 유형의 세포들의 증식 및 분화와 관련된다. 섬유아세포 성장 인자들의 과잉 자가분비(autocrine)는 많은 질병들을 일으킨다. 나아가, FGFRs에 의해 매개된 비정상적인 신호 변환은 섬유화 질병들과 밀접하게 관련된다.
이상 단백질 티로신 키나아제 활성도, 염증, 면역질환들, 심혈관질환들, 천식 및 신경계질환들과 같은 각종 기타 장애들에 연관된다. 수많은 소분자 티로신 키나아제 저해제들이 각종 단백질 티로신 키나아제들 관련 질병들의 치료 및 예방을 위해 개발되어 왔음에도 불구하고, 단백질 티로신 키나아제들 관련 질병들의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 종양들 및 섬유아세포 증식 관련 질병들의 치료 및/또는 예방을 위한 신규의 티로신 키나아제 저해제들에 대한 필요가 여전히 존재한다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112010084213700-pct00001
[화학식 I]
식 중, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 히드록시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알콕시, 임의 치환된 아릴, 시아노, 아미노, 임의 치환된 모노알킬 아미노 및 임의 치환된 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5, R7 및 R17은 수소 및 임의 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6은 아미노, 임의 치환된 모노알킬 아미노, 임의 치환된 디알킬 아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 및 임의 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 단 R6이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 경우, R6 중의 상기 헤테로원자는 화학식 I의 다른 기들과 직접 연결되지 않고;
R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 임의 치환된 알킬, 히드록시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴옥시 및 임의 치환된 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R15 및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 임의 치환된 알킬, 아미노, 임의 치환된 모노알킬 아미노, 임의 치환된 디알킬 아미노 및 임의 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n1, n2 및 n3은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 염, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112010084213700-pct00002
[화학식 II]
식 중, R6, R8, R9, n1, n2, 및 n3 및 m은 상기 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 측면은 적어도 하나의 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및/또는 매질을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 하기 화학식 III의 대응 디하이드로인돌론 중간체를 알칼리 존재 하에 하기 화학식 IV의 중간체와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112010084213700-pct00003
[화학식 III]
식 중, R1~R5는 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
Figure 112010084213700-pct00004
[화학식 IV]
식 중, R6~R9, R15~R17 및 n1~n3 및 m은 화학식 I에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 V의 대응 5-플루오로-2-인돌론 화합물을, 알칼리 존재 하에 하기 화학식 VI의 중간체와 반응시키는 것을 포함하는 상기 정의된 것과 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112010084213700-pct00005
[화학식 V]
Figure 112010084213700-pct00006
[화학식 VI]
식 중, R6, R8, R9, n1~n3 및 m은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물들 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들, 또는 화학식 II의 화합물들 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들의, 티로신 키나아제 관련 질병들의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물들 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들, 또는 화학식 II의 화합물들 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들의, 종양 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물들 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들, 또는 화학식 II의 화합물들 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들의, 섬유아세포 증식 관련 질병들의 치료 및/또는 예방용 약제 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 상기 정의된 것과 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물들 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들, 또는 적어도 하나의 화학식 II의 화합물들 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들의 치료유효량을, 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 티로신 키나아제 관련 질병들의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 상기 정의된 것과 같은, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약학 조성물, 또는 적어도 하나의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약학 조성물의 치료유효량을, 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은, 상기 정의된 것과 같은, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약학 조성물, 또는 적어도 하나의 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 약학 조성물의 치료유효량을, 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유아세포 증식 관련 질병들의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
도면들은 본 명세서에 통합된 것으로, 본 명세서의 일부를 구성하지만, 이는 단지 본 발명의 일부 바람직한 구체예들을 예시하기 위한 것이다. 상기 도면은 본 명세서의 다른 부분들과 함께, 당업자에게 본 발명의 일부 바람직한 구체예들을 설명하고자 제공된다.
도 1은 본 발명의 화합물들 1~4 및 수니티닙에 의한, 누드 마우스들에서 HT-29 인간 결장 종양의 성장 저해를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
화학식 (I)의 화합물들의 상기 정의들 및 하기 구체예들에서, 사용된 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 보다 바람직하게는 불소를 의미한다.
"히드록실"이라는 용어는 -OH기를 의미한다.
"시아노"라는 용어는 -CN기를 의미한다.
"알킬"이라는 용어는, 단일결합을 통하여 그 분자의 다른 부분들에 부착된, 탄소 원자들 및 수소 원자들로 이루어지고, 직쇄 또는 분지된, 치환 또는 비치환 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 상기 알킬은 1~8개, 바람직하게는 1~4개의 탄소 원자들을 포함한다. 비치환된 알킬의 예들로는, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다.
"알콕시"라는 용어는 -ORa기를 의미하며, 식 중 Ra는 상기 정의된 것과 같은, 1~8개, 바람직하게는 1~4개의 탄소 원자들을 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬을 나타낸다. 상기 비치환된 알콕시의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-메틸헥속시 등을 포함한다.
"시클로알콕시"라는 용어는 -ORb기를 의미하며, 식 중 Rb는 탄소 원자들 및 수소 원자들로 이루어지며, 3~8개, 바람직하게는 3~6개의 탄소 원자들을 갖는 치환 또는 비치환된 포화 비방향족 모노시클릭 탄화수소기를 나타낸다. 상기 비치환된 시클로알콕시의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 시클로헵톡시, 시클로옥톡시 등을 포함한다.
"아미노"라는 용어는 -NH2기를 의미한다.
"모노알킬 아미노"라는 용어는 -NH(알킬)을 의미하고, 여기에서 알킬은 상기 정의된 것과 같은 1~8개, 바람직하게는 1~4개의 탄소 원자들을 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬을 나타낸다.
"디알킬 아미노"라는 용어는 -N(알킬)2을 의미하고, 여기에서 알킬은 상기 정의된 것과 같은 1~8개, 바람직하게는 1~4개의 탄소 원자들을 포함하는 치환 또는 비치환된 알킬을 나타내고, 상기 두 개의 알킬들은 동일하거나 상이할 수 있다.
"아릴"이라는 용어는, 완전히 공액화된 π 전자계를 갖고, 6~14개, 바람직하게는 6~12개, 가장 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 갖는, 치환 또는 비치환된, 모두 탄소인 모노시클릭 또는 축합된 폴리시클릭 방향족 시클릭기를 의미한다. 비치환된 아릴의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸 및 안트릴을 포함한다.
"아릴옥시"라는 용어는 -ORc기를 의미하고, 여기에서 Rc는 상기 정의된 것과 같은 치환 또는 비치환된 아릴을 나타낸다. 비치환된 아릴옥시의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 페녹시, 나프톡시 등을 포함한다.
"아르알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 것과 같은 치환 또는 비치환된 아릴로 치환된, 상기 정의된 것과 같은 비치환된 알킬, 바람직하게는 비치환된 C1-C4 알킬을 의미한다. 상기 비치환된 아르알킬의 예들은, 이에 제한되지는 않지만 -CH2-페닐, -(CH2)2-페닐, -(CH2)3-페닐, -CH2-CH(CH3)-페닐, -(CH2)4-페닐, -CH2-CH(CH3)-CH2-페닐, -CH2-CH2-CH(CH3)-페닐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 수소 원자, 3~5개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자들을 포함하는 치환 또는 비치환된 5-원 또는 6-원 방향족 시클릭기를 의미한다. 바람직하게는, 상기 비치환된 헤테로아릴은 이에 제한되지는 않지만, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘을 포함한다.
상기 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 3~9개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황 원자들로부터 선택된 1~2개의 헤테로원자들로 이루어지는, 치환 또는 비치환된 5-원 내지 10-원 단일 고리 또는 융합 고리 비방향족 시클릭기를 의미한다. 비치환된 헤테로시클로알킬의 예들은 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 포함한다.
상기 "임의" 또는 "임의로"라는 표현은, 그 표현에 이어서 기재된 경우 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있음을 의미한다. 또한, 상기 표현은 그러한 경우 또는 상황이 일어나는 상태 및 그러한 경우 또는 상황이 일어나지 않는 상태 모두를 포함한다. 예로서, "임의 치환된 아릴"은, 그 아릴이 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다는 의미이며, 상기 설명은 치환 또는 비치환된 아릴을 포함한다는 것을 의미한다.
치환기가 "임의 치환된"것으로 정의된 경우는, 본 명세서에서 명시적으로 달리 언급하지 않은 한, 그 치환기가 하기로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 기들로 치환될 수 있다는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케녹시, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록실, 술피드릴, 니트로, 시아노, 아실, 카르복실, 아실옥시, 아실아미노, 카르복시알킬, 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 아르알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 알킬.
일부 구체예들에서, 상기 알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노는 각각 독립적으로, 할로겐, 히드록실 및 술피드릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기들로 치환 또는 비치환된다. 일부 구체예들에서, 상기 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 할로겐, 히드록실 및 술피드릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기들로 치환 또는 비치환된다.
상기 "치료유효량"이라는 표현은, 티로신 키나아제 관련 질병들을 앓고 있는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우, 상기 티로신 키나아제 관련 질병들(특히 종양들 및 섬유아세포 증식 관련 질병들)을 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물들의 양을 의미한다. 소위 "치료유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물들의 양은, 화합물, 질병의 상태 및 심각한 정도, 투여방법 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 달라지지만, 당업자는 그의 지식 및 본 명세서에서의 개시에 기초하여 그러한 양을 통상적으로 결정할 수 있을 것이다.
"치료" 또는 "치료하는"이라는 표현은, 다음을 포함하는, 질병들 또는 질병들과 관련된 하나 이상의 증상들을 예방, 완화 또는 제거하기 위한, 본 발명의 화합물들 또는 제제들의 투여를 의미한다:
(i) 특히 포유동물들이 질병상태에 걸리기 쉽지만, 아직 그러한 질병상태로 진단받지는 않은 경우, 포유동물들에서 질병들 또는 상태들의 발생의 예방;
(ii) 질병들 또는 질병 상태들의 저해, 즉, 그의 발달의 억제; 또는
(iii) 질병들 또는 질병 상태들의 제거, 즉 상기 질병들 또는 질병 상태들로부터 회복.
제 1 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112010084213700-pct00007
[화학식 I]
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 임의 치환된 알킬, 히드록시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알콕시, 임의 치환된 아릴, 시아노, 아미노, 임의 치환된 모노알킬 아미노 및 임의 치환된 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R5, R7 및 R17은 수소 및 임의 치환된 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R6은 아미노, 임의 치환된 모노알킬 아미노, 임의 치환된 디알킬 아미노, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 및 임의 치환된 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 단 R6이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬인 경우, R6 중의 헤테로원자는 화학식 I 내의 다른 기들에 직접 연결되지 않는다.
R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 임의 치환된 알킬, 히드록시, 임의 치환된 알콕시, 임의 치환된 시클로알콕시, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴옥시 및 임의 치환된 아르알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
R15 및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 임의 치환된 알킬, 아미노, 임의 치환된 모노알킬 아미노, 임의 치환된 디알킬 아미노 및 임의 치환된 아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
n1, n2 및 n3은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
m은 0 내지 2의 정수이다.
일부 구체예들에서, R6 중의 상기 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 및 임의 치환된 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로, 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기들로 치환 또는 비치환된다.
일부 구체예들에서, R1, R3 및 R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R1, R3 및 R4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이다.
일부 구체예들에서, R2는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 또는 시아노이다. 일부 기타 구체예들에서, R2는 할로겐이다. 일부 다른 구체예들에서, R2는 불소이다.
일부 구체예들에서, R5는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R5는 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R5는 수소이다.
일부 구체예들에서, R6 은 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 C1-C4 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R6은 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 C1-C4 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R6은 피페리딘-2-일, 피페리딘-4-일 및 C1-C4 알킬 또는 아르알킬로 치환 또는 비치환된 피롤리딘-3-일 및 피롤리딘-2-일, 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 디C1-C4 알킬아미노로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, R7은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 다른 구체예들에서, R7는 수소 또는 메틸이다. 일부 다른 구체예들에서, R7은 수소이다.
일부 구체예들에서, R8 및 R9는 수소, C1-C4 알킬, 히드록시, 또는 C1-C4 알콕시로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R8 및 R9는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R8 및 R9는 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, R15 및 R16는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 일부 다른 구체예들에서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 메틸이다.
일부 구체예들에서, R17은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R17은 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R17은 수소이다.
일부 구체예들에서, n1, n2 및 n3은 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예들에서, m은 0 또는 1로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, R1, R3 및 R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R2는 수소, C1-C4 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R5, R7, R15, R16 및 R17은 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R6은 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 C1-C4 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R8 및 R9는 수소, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 다른 구체예들에서, R1, R3 및 R4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R2는 할로겐이고, R5, R7 및 R17은 수소 및 메틸로부터 각각 선택되고, R6은 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 C1-C4 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R8 및 R9는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 그리고 R15 및 R16는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이다.
일부 다른 구체예들에서, R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고, R2는 불소, R5, R7 및 R17은 수소로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R6은 피페리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 및 C1-C4 알킬 또는 아르알킬로 치환 또는 비치환된 피롤리딘-3-일 및 피롤리딘-2-일, 및 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 디C1-C4 알킬아미노로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R8 및 R9는 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 및 R15 및 R16은 각각 독립적으로 메틸이다.
일부 구체예들에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 바람직하게는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염이며, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112010084213700-pct00008
[화학식 II]
식 중, R6, R8, R9, n1, n2, n3 및 m은 화학식 I에 정의된 것과 같은 동일한 의미를 갖는다.
일부 구체예들에서, R6은 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 C1-C4 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R6은 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 C1-C4 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R6은 피페리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 및 C1-C4 알킬 또는 아르알킬로 치환 또는 비치환된 피롤리딘-3-일 및 피롤리딘-2-일, 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노, 및 디C1-C4 알킬아미노로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, R8 및 R9 는 수소, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R8 및 R9 는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 다른 구체예들에서, R8 및 R9는 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예들에서, n1, n2 및 n3은 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예들에서, m은 0 또는 1로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 화학식 II의 화합물들 또는 그의 염들은 바람직하게는 하기 화합물들 또는 그의 염들이다: R8 및 R9는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R6은 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노, 및 C1-C4 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노, 디알킬 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, n1, n2 및 n3은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, m은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에서, 보다 바람직하게는, 화학식 II의 화합물들 또는 이들의 염들은 하기 화합물들 또는 이들의 염들이다: R8 및 R9는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R6는 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노, 및 C1-C4 알킬, 아르알킬, 아미노, 모노알킬 아미노 및 디알킬 아미노 로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, n1, n2 및 n3은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, m은 0 또는 1이다.
일부 구체예들에서, 특히 바람직하게는 화학식 II의 화합물들 또는 이들의 염들은 하기 화합물들 또는 이들의 염들이다: R8 및 R9 는 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, R6은 피페리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 및 C1-C4 알킬 또는 아르알킬로 치환 또는 비치환된 피롤리딘-3-일 및 피롤리딘-2-일, 디C1-C4 알킬아미노로 치환된 페닐, 및 디C1-C4 알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, n1, n2 및 n3 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이고, m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 바람직한 화합물들 및 이들의 염들이 하기에 예시되나, 이들에 제한되는 것은 아니다:
Figure 112010084213700-pct00009
Figure 112010084213700-pct00010
Figure 112010084213700-pct00011
화학식 I의 화합물들은 비대칭적 치환기들을 포함할 수 있으며, 예컨대 R8 및/또는 R9 중의 비대칭적 치환기들로, 상이한 입체이성질체들, 예컨대 거울상이성질체들, 시스-트랜스 이성질체들 등이 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물들 또는 이들의 혼합물들의 모든 입체이성질체들 (거울상이성질체들, 부분입체이성질체들 및 시스-트랜스 이성질체들)은 본 발명의 범주에 속한다.
여기 개시된 본 발명은 화학식 I의 화합물들의 생체 내 대사산물도 망라하고자 하는 것이다. 이러한 대사산물들은 투여된 화합물들의 예컨대 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등에 의해 생성될 수 있다. 단백질 키나아제 활성을 조절할 수 있는 대사산물들은 주로 효소 경로를 통해 생산된다.
"이들의 약학적으로 허용가능한 염들"이라는 표현은 대상에게 투여된 경우, 본 명세서에 기재된 화합물들을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 염들을 의미한다. 이들은 생물학적이용성 및 자유 염기(산) 성질을 유지하며, 생물학적 또는 기타 다른 측면들에서 바람직하지 않은 것은 아니다. 그러나, 화합물 I의 화합물들의 약학적으로 허용가능하지 않은 염들도, 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 사용될 수 있으므로, 본 발명의 범주에 속한다.
여기 제공된 화학식 I의 화합물들은 단독으로 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 작용할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염들"은 화학식 I의 화합물들의 산 추가 염들을 포함한다. 일반적으로, 그러한 염들은 예로서 자유 염기 형태의 이들 화합물들을 화학양론적 양의 적절한 산들과, 물 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염들의 예들은 무기산 부가염들, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오데이트(hydroiodate), 포스페이트, 메타포스페이트, 니트레이트 및 술페이트를 포함하고, 유기산 부가염들은 예컨대 타르트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 시트레이트, 옥살레이트, 말레이트, 락테이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 메탄술포네이트 및 아릴 술포네이트, 예컨대 p-톨루엔술포네이트를 포함한다. 화학식 I의 화합물들의 염들은 화학식 I의 화합물들 중의 산 양성자들을 알칼리금속 이온, 알칼리 토금속이온 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온들로 치환함으로써 형성되는 염들, 또는 유기 염기들(예로서, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리히드록시메틸아미노메탄, N-메틸글루코사민, 등)과 함께 형성된 복합체들을 더 포함한다. 화학식 I의 화합물들의 염들은 바람직하게는 유기산 부가염들, 보다 바람직하게는 L-말산 부가 염들이다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 III의 대응 디하이드로인돌론 중간체를 알칼리 존재 하에서 화학식 IV의 적절한 중간체와 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물들의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112010084213700-pct00012
[화학식 III] [화학식 IV]
식 중, R1~R9, R15~R17, n1, n2, n3 및 m은 화학식 I에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물들의 제조방법의 특이적 반응 조건들은: 화학식 IV의 중간체(1당량) 및 화학식 III의 디하이드로인돌로 중간체(1당량)를 알칼리 존재 하, 알코올성 용매 중에서 환류 하에 3~6시간 동안 가열하고, 그 후 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 및 수집하는 것이다. 재결정화 및 건조에 의해 정제한 후, 화학식 I의 화합물들이 수집된다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 V의 5-플루오로-2-인돌론 중간체를 화학식 VI의 중간체와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 II의 화합물들의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112010084213700-pct00013
[화학식 V] [화학식 VI]
식 중, R6, R8, R9, n1, n2, n3 및 m은 화학식 II에 정의된 것과 같은 동일한 의미를 갖는다.
화학식 II의 화합물들의 제조방법의 특이적 반응 조건은 상기 화학식 I의 화합물들의 제조방법에서의 조건과 유사하다.
상기 방법에 사용된 알코올성 용매들은 이에 제한되지는 않지만, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, n-펜탄올, n-헥산올, 또는 이들의 둘 이상의 혼합물 등을 포함한다. 적당한 유기 알코올들은, 유기 합성의 일반 원칙들 및 본 발명의 상기 개시내용에 기초하여 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 방법에 사용된 알칼리들은 일반적으로 유기 알칼리이며, 이에 제한되지는 않지만, 피롤리딘, 트리메틸아민 등을 포함한다. 적당한 유기 알칼리들은, 유기 합성의 일반 원칙들 및 본 발명의 상기 개시내용에 기초하여 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 중간체인, 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112010084213700-pct00014
[화학식 VI]
식 중, R6, R8, R9, n1, n2, n3 및 m은 화학식 II에서 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 또다른 측면은, 본 기술분야에서 알려진 아실아미드의 합성 공정에 따라 실시될 수 있는, 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 VI의 중간체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 예로서, 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 화합물을 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민 존재 하에 저온에서 교반하에 DMF에 첨가하고, 화학식 VI의 중간체 화합물이 수득될 때까지 반응을 수행한다.
Figure 112010084213700-pct00015
[화학식 VII] [화학식 VIII]
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 비히클을 포함하는, 생물체에 투여하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다
"약학 조성물"은 본 발명의 하나 이상의 화합물들 또는 이들의 염들, 및 생활성 화합물들을 생물체, 예컨대 인간에게 전달하는데 당 기술분야에서 일반적으로 허용되는 담체들, 부형제들 및/또는 비히클을 포함하는 제제를 의미한다. 상기 약학 조성물들의 목적은 본 발명의 화합물들의 생물체로의 투여에 기여하는 것이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"라는 표현은 생물체 상에는 어떤 유의한 자극 효과도 갖지 않고, 활성 화합물들의 생물학적 활성 및 성질을 손상시키지 않는 담체 및 희석제들을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 부형제들 및/또는 비히클들"은 활성 화합물들과 함께 투여되고, 그들의 투여에 유리한 비활성 물질들을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 담체들, 부형제들 및/또는 비히클"들은, 이에 제한되지는 않지만, FDA 인간 또는 가축에 허용되는 것으로 인증된, 임의의 담체, 부형제, 비히클, 유동 보조제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕괴제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제들을 포함한다. 비제한적인 예들의 부형제들은, 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당류 및 전분들, 셀룰로오스 유도체들, 젤라틴, 식물성유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
순수한 형태 또는 적당한 약학 조성물 형태의, 본 발명의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염들의 투여는 유사 용도의 약제를 제공하기 위한 임의의 허용가능한 투여 경로들을 통하여 실시될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물들은 적당한 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 비히클과 함께 조합되어 제조될 수 있고, 정제, 환약, 캡슐, 산제, 과립제, 연고, 에멀션, 현탁제, 용액, 좌약, 주사, 흡입제, 겔, 미소구체(microspheres) 및 에어로졸 등과 같은, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 제제들로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염들 또는 이들의 약학 조성물들의 대표적인 투여 경로들은, 이에 제한되지는 않지만, 경구, 직장, 경점막, 경직장(transrectal) 전달, 또는 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하(sublingual), 질내, 비강내, 안내, 복강내, 근육내, 피하, 정맥내 전달을 포함한다. 경구 전달이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 당 기술분야에서 공지된 공정들, 예컨대 혼합, 용해, 과립화, 당-코팅 환약 제조, 가루화(levigating), 유화, 동결건조 등의 통상적인 공정들에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 구체예들에서, 상기 약학 조성물들은 경구 전달용이다. 경구 전달을 위해, 약학 조성물들은 활성 화합물들을 당 기술분야에서 공지된 약학적으로 허용가능한 담체들, 부형제들 및/또는 비히클들과 혼합함으로써 조제될 수 있다. 이들 담체들, 부형제들 및 비히클들은, 환자에의 경구 투여를 위하여 본 발명의 화합물들이 정제, 환약, 당의정(pastilles), 당-코팅제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 현탁제 등으로 조제될 수 있도록 한다.
고체 경구 조성물들은 기존의 혼합, 패킹 또는 정제화 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예로서, 이들은 활성 화합물들을 고체 부형제들과 혼합하고, 결과의 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 기타 적당한 보조제들을 첨가한 후, 그 혼합물을 과립으로 가공하여 정제들 또는 당-코팅제들의 코어들(cores)을 수득함으로써 제조될 수 있다. 적당한 부형제들은 이에 제한되지는 않지만, 필러; 당, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니돌 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분, 및 기타 물질들 예컨대 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스 나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 붕괴제, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산을 포함하며, 알긴산 나트륨과 같은 염들도 사용될 수 있다. 당-코팅제들의 코어들은, 약학 실시에서 일반적으로 공지된 방법들에 따라 임의로 코팅될 수 있으며, 특히 장용(enteric) 코팅제로 코팅될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 단위 투여량 형태의 적당한 멸균용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같은 비경구 투여에 사용될 수도 있다. 적당한 부형제들, 예컨대 필러, 버퍼화제, 또는 계면활성제가 사용될 수 있다.
상기 언급된 것과 같이, 돌연변이 또는 과잉발현으로 인한 이상 단백질 티로신 키나아제 활성은 각종 질병들과 관련된다. 예로서, 수용체형 단백질 티로신 키나아제들 EGFR 및 VEGFR의 이상 활성들은 인간 악성 종양들과 관련된다. EGFR (HER-1) 류는 난소, 두경부(head and neck), 식도, 자궁경부(cervix), 방광, 젖샘, 결장직장, 위 및 자궁내막 등에서 과잉발현된다. HER-2는 유방암, 난소암, 전립선암, 폐암 및 뼈암종(osteocarcinoma) 등에서 과잉발현된다. C-KIT 티로신 키나아제들은 위장관 기질(stromal) 종양 및 소세포 폐암과 관련된다. VEGFR의 폐암에서의 발현은 좋지않은 폐암 생존률과 크게 상관되며, 대장암에서 중요한 역할을 한다.
또다른 예로서, 이상 단백질 티로신 키나아제 활성은 종양들 외의 질병들과도 관련된다: 건선(Dvir 등, J. Cell. Biol. 1991, 113, 857-865), 섬유화증, 심장동맥 질환들 예컨대 동맥경화증, 재협착증(restenosis) (Buchdunger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991, 92, 2258-2262), 면역 질환들, 예컨대 자가면역 질환들, 과민증(anaphylaxis), 천식, 이식거부반응 (Klausner 및 Samelson, Cell. 1991,64,875-878), 염증(Berkois, Blood. 1992,79 (9), 2446-2454), 혈관신생, 혈전생성 (Salari 등, FEBS. 1990,263 (1), 104-108), 신경계 질환(Ohmichi 등, Biochemistry, 1992,31, 4034-4039), 간경화, 당뇨병, 안질환(ophthalmopathies), 위축성 관절염 및 각종 신장질환.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들, 또는 화학식 II의 화합물들 또는 그의 염들 또는 약학 조성물들의 치료유효량을, 그를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 단백질 티로신 키나아제들 관련 질병들의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 단백질 티로신 키나아제들 관련 질병들은 종양, 건선, 섬유화증, 심혈관 질환들, 예컨대 동맥경화증, 재협착증, 면역 질환들, 예컨대 자가면역 질환들, 과민증, 천식, 이식거부반응, 염증, 혈관신생, 혈전생성, 신경계 질환들, 간경화, 당뇨병, 안질환, 위축성 관절염, 및 각종 신장질환을 포함한다. 이들 질병들에서, 종양들이 바람직한단백질 티로신 키나아제 관련 질병들이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들, 또는 화학식 II의 화합물들 또는 그의 염들 또는 약학 조성물들의 치료유효량을, 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 종양의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 종양의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 자궁경부암종(cervical carcinoma), 간암, 폐암, 위암, 유방암, 방광암, 두경부암, 난소암, 전립선암, 대장암(colorectal cancer), 비뇨생식관암, 흑색종, 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 별아교세포암(astrocyte cancer), 카포시 육종(kaposi sarcoma), 및 해면아세포암(spongioblast cancer)을 포함한다. 대표적인 예들은 자궁경부암종, 간암, 폐암, 위암, 및 유방암 등이다.
본 발명의 또다른 측면은, 화학식 I 또는 그의 염들 또는 그의 약학 조성물들, 또는 화학식 II의 화합물들 또는 그의 염들 또는 약학 조성물들의 치료유효량을, 그를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 섬유아세포 증식 관련 질병들의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 조직 및 기관 섬유화증은 이러한 질병들의 일반적인 특징이며, 수많은 섬유성 결합 조직들의 증식도 이러한 질병들의 일반적인 병인이다.
섬유아세포 증식 관련 질병들의 예들은, 즉, 조직 및 기관 섬유화 질병들은, 이에 제한되지는 않지만, 폐 섬유화증, 간 섬유화증, 만성 췌장염, 피부경화증, 신사구체 섬유화증, 신장 간질 섬유화증(renal interstitial fibrosis) 및 방사선화학요법 및 조직 이식에 수반된 다발성 장기 섬유화증 등을 포함한다. 상기 폐 섬유화증은 "확산성(diffuse) 간질 폐질환"이다. 상기 간 섬유화증은 간에서 섬유성 결합 조직의 확산성 증식에 의해 주로 나타나는 병변이다. 상기 만성 췌장염은 각종 요인들에 의해 유발되고, 췌장 세포의 파괴 및 진행성 섬유화증에 의해 주로 나타나는 병변이다. 상기 피부경화증은 조직 섬유화증, 혈관 폐색증 및 수많은 자기항체들의 생산에 의해 특징되는 결합조직 질병이다.
실시예
하기 실시예들은 당업자들이 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 본 실시예들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로서 여겨져야 한다. 당업자들은, 본 발명의 화합물을 수득하기 위한 다른 합성 방법들이 여전히 존재하며, 하기는 비제한적인 예로서 제공되었음을 이해하여야 한다.
실시예 1. N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드의 합성
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(268.1g, 1.4몰), 트리에틸아민(280.0mL), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(167.0g, 1.0몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(189.2g, 1.4몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(500mL)에 첨가하고 1.5시간 동안 교반시킨 후, (1-에틸피롤리딘-2-일) 메틸아민(1.2몰)을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 120mL의 물 및 100mL의 포화 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(300mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 염수(300mL×3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(메탄올/에틸 아세테이트=1/1로 용리) 131.86g (476밀리몰)의 N-[(1-에틸피롤리딘-2-일) 메틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 회백색(off-white) 고체로서 수득하였다. 수율 47.6%, m.p.166-169℃.
실시예 2. N-[(1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸 ]-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 1)의 합성
N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(277g, 1.0몰), 5-플루오로-2-인돌론(151g, 1.0몰), 에탄올(2L) 및 피롤리딘(4mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 311.6g(760밀리몰)의 N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색(saffron) 고체로서 수득하였다. 수율 76.0%, m.p. 232-236℃. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.80 (s, br, 1H, NH), 7.72 (s, 1H, 메틸렌 수소), 7.37 (t, br, 1H, NH), 6.81-6.92 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 3.13-3.31 (q, 2H), 3.03-3.07 (q, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.25 (q, 2H), 1.66-2.09 (m, 2H), 1.02-1.05 (t, 3H).
실시예 3. N-[(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드의 합성
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(268.1g, 1.4몰), 트리에틸아민(280.0mL), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(167.0g, 1.0몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(189.2g, 1.4몰)을 약 0℃에서 순차적으로 DMF(500mL)에 교반하며 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한 후, (1-메틸피롤리딘-2-일) 에틸아민(1.2몰)을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 120mL의 물 및 100mL의 포화 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(300mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(300mL×3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(메탄올/에틸 아세테이트=1/1로 용리) 139.1g (502밀리몰)의 N-[(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 50.2%, m.p. 143-149℃.
실시예 4. N-[(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸]-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드(화합물 2)의 합성
N-[(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (277.1g, 1.0몰), 5-플루오로-2-인돌론(151g, 1.0몰), 에탄올(2L) 및 피롤리딘(4mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 346.5g(845밀리몰)의 N-[(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 84.5%, m.p.241~244℃. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.81 (s, br, 1H, NH), 7.73 (s, 1H, 메틸렌 수소), 7.62 (t, br, 1H, NH), 6.84-6.94 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.21-3.25 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 2H).
실시예 5. N-[(피페리딘-2-일) 메틸 ]-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(268.1g, 1.4몰), 트리에틸아민(280.0mL), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(167.0g, 1.0몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(189.2g, 1.4몰)을 약 0℃에서 순차적으로 DMF(500mL)에 교반하며 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한 후, 피페리딘-2-일-메틸아민(1.2몰)을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 120mL의 물 및 100mL의 포화 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(300mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(300mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(메탄올/에틸 아세테이트=1/1로 용리) 117.8g(448밀리몰)의 N-[(피페리딘-2-일)메틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 44.8%, m.p. 107~115℃.
실시예 6. N-[(피페리딘-2-일) 메틸 -5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드(화합물 3)의 합성
N-[(피페리딘-2-일)메틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(262.9g, 1.0몰), 5-플루오로-2-인돌론(151g, 1.0몰), 에탄올(2L) 및 피롤리딘(4mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 307.3g(776밀리몰)의 N-[(피페리딘-2-일)메틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 77.6%, m.p. 263-266℃. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.67 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.74 (s, 1H, 메틸렌), 7.49 (t, br, 1H, NH), 6.83-6.94 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 4.40 (s, br, 1H, NH), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 2H).
실시예 7. N-[(피페리딘-4-일) 메틸 ]-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(268.1g, 1.4몰), 트리에틸아민(280.0mL), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(167.0g, 1.0몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(189.2g, 1.4몰)을 약 0℃에서 DMF(500mL)에 교반하며 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한 후, 피페리딘-4-일-메틸아민(1.2몰)을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 120mL의 물 및 100mL의 포화 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(300mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(300mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(메탄올/에틸 아세테이트=1/1로 용리) 158.3g(602밀리몰)의 N-[(피페리딘-4-일)메틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 60.2%.
실시예 8. N-[(피페리딘-4-일) 메틸 -5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드(화합물 4)의 합성
N-[(피페리딘-4-일)메틸]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(263.0g, 1.0몰), 5-플루오로-2-인돌론(151g, 1.0몰), 에탄올(2L) 및 피롤리딘(4mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 258.2g(652밀리몰)의 N-[(피페리딘-4-일)메틸-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 65.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.66 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.68-7.74 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 7.62 (t, br, 1H, NH), 6.83 (s, 1H, 메틸렌 수소), 4.41 (s, br, 1H, NH), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H).
실시예 9. N-( 피롤리딘 -3-일)-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤- 3- 포름아미드의 합성
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(268.1g, 1.4몰), 트리에틸아민(280.0mL), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(167.0g, 1.0몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(189.2g, 1.4몰)을 약 0℃에서 DMF(500mL)에 교반하며 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한 후, 피롤리딘-3-아민(1.2몰)을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 120mL의 물 및 100mL의 포화 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(300mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(300mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(메탄올/에틸 아세테이트=1/1로 용리) 159.8g(680밀리몰)의 N-(피롤리딘-3-일)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 68.0%.
실시예 10. N-( 피롤리딘 -3-일)-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드(화합물 5)의 합성
N-(피롤리딘-3-일)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(235g, 1.0몰), 5-플루오로-2-인돌론(151g, 1.0몰), 에탄올(2L) 및 피롤리딘(4mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 326.0g(886밀리몰)의 N-(피롤리딘-3-일)-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 88.6%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.69 (s, br, 1H, NH), 10.69 (s, br, 1H, NH), 6.79-6.92 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 7.26 (s, 1H, 메틸렌), 6.92 (t, br, 1H, NH), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.51 (s, 1H, NH), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H).
실시예 11. N-(1-벤질 피롤리딘 -3-일)-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(268.1g, 1.4몰), 트리에틸아민(280.0mL), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(167.0g, 1.0몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(189.2g, 1.4몰)을 약 0℃에서 DMF(500mL)에 교반하며 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한 후, 1-벤질피롤리딘-3-아민(1.2몰)을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 120mL의 물 및 100mL의 포화 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(300mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(300mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여(메탄올/에틸 아세테이트=1/1로 용리) 170.3g (524밀리몰)의 N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 52.4%.
실시예 12. N-(1- 벤질피롤리딘 -3-일)-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드(화합물 6)의 합성
N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(325g, 1.0몰), 5-플루오로-2-인돌론(151g, 1.0몰), 에탄올(2L) 및 피롤리딘(4mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 360.4g(787밀리몰)의 N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 78.7%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.64 (s, br, 1H, NH), 10.81 (s, br, 1H, NH), 7.68-7.74 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 7.26 (s, 1H, 이소프로필), 6.92 (t, br, 1H, NH), 6.83-6.86 (m, 5H, 벤젠 고리 수소), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.50-3.669 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H).
실시예 13. N-[4-(디메틸아미노) 페닐 ]-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름 아미드의 합성
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민(1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 DMF(500mL)에 교반하며 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸-p-페닐렌디아민(1.09g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 이 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(25mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(30mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올/에틸 아세테이트=1/2), 0.682g(2.4밀리몰)의 N-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 59.9%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.92 (s, br, 1H, NH), 9.64 (s, 1H), 9.34 (s, br, 1H, NH), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.77-6.74 (d, 2H), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H),2.55-2.41), (m, 3H).
실시예 14. N-{2-[4-(디메틸아미노) 아닐리노 ]-2- 옥소에틸 }-5- 포르밀 - 2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
염화 클로로아세트산(4.52g, 40밀리몰)을 약 0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 N,N-디메틸-p-페닐렌디아민(5.48g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 그 반응물을 실온으로 가온시키고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 디클로로메탄을 증류시켜 8.1g(38.2밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 95.6%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아(28%, 300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 상기 메탄올을 증류시켜 5.9g(30.8밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 80.6%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민(1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 유성 잔류물(1.54g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 유기용매(10% 메탄올/디클로로메탄)(25mL×3)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.85g(2.49밀리몰)의 N-{2-[4-(디메틸아미노)아닐리노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 62.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.67 (s, 1H), 9.34 (s, br, 1H, NH), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.77-6.74 (d, 2H), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.55-2.41 (m, 3H).
실시예 15. N-{1-[4-(디메틸아미노) 아닐리노 ]-1- 옥소프로프 -2-일}-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
2-브로모프로피오닐 브로마이드(9.2g, 40밀리몰)를 약 0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 N,N-디메틸-p-페닐렌디아민(5.48g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 디클로로메탄을 증류시켜 7.74g(34.24밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 85.6%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아(28%, 300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 상기 메탄올을 증류시켜 6.28g (30.33밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 88.6%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 (1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민 (1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산 (0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 유성 잔류물(1.66g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 유기용매(10% 메탄올/디클로로메탄)(25mL×3)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.786g(2.21밀리몰)의 N-{1-[4-(디메틸아미노)아닐리노]-1-옥소프로프-2-일} -5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 55.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.67 (s, 1H), 9.34 (s, br, 1H, NH), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.77-6.74 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.55-2.41 (m, 3H), 1.48-1.41 (d, 3H).
실시예 16. N-{2-[2-( 디에틸아미노 ) 에틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
염화 클로로아세트산(4.52g, 40밀리몰)을 약 0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 N,N-디메틸-p-페닐렌디아민(4.64g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 디클로로메탄을 증류시켜 7.40g(38.52밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 96.3%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아(28%, 300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 상기 메탄올을 증류시켜 5.68g (32.82밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 85.2%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민(1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 유성 잔류물(1.38g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 유기용매(10% 메탄올/디클로로메탄)(25mL×3)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.625g(1.94밀리몰)의 N-{2-[2-(디에틸아미노)에틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 48.5%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.75 (s, 1H), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.64 (m, br, 1H, CONHCH2), 3.81-3.7 3 (d, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.57 -2.55 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.26-2.20 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.06 -1.01 (m, 6H).
실시예 17. N-{2-[(1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
염화 클로로아세트산(4.52g, 40밀리몰)을 약 0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 (1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아민(5.68g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 디클로로메탄을 증류시켜 7.39g(36.12밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 90.3%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아(28%, 300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 상기 메탄올을 증류시켜 5.49g (29.69밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 82.2%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 (1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민(1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 유성 잔류물(1.48g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 유기용매(10% 메탄올/디클로로메탄)(25mL×3)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.786g(2.35밀리몰)의 N-{2-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 58.8%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, H, NH), 9.75 (s, 1H), 7.74 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.51 (m, br, 1H, CONHCH2), 3.85-3.83 (d, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 3H), 2.14-2.10 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 3H).
실시예 18. N-{1-[(1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 ]-1- 옥소프로프 -2-일}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
2-브로모프로피오닐 브로마이드(9.2g, 40밀리몰)를 약 0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 (1-에틸피롤리딘-2-일) 메틸아민(5.68g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 7.10g(32.48밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 81.2%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아(300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 5.95g(29.91밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 92.1%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민(1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 유성 잔류물(1.59g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 유기용매(10% 메탄올/디클로로메탄)(25mL×3)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.696g(2.0밀리몰)의 N-{1-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-1-옥소프로프-2-일}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 49.8%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.75 (s, 1H, ), 7.72 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.70 (m,br, 1H, CONHCH2), 4.71 (m. 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.37- 2.31 (m,3H), 2.30 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.48-1.41 (d, 3H), 1.07-1.04 (m, 3H).
실시예 19. N-{2-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 에틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
염화 클로로아세트산(4.52g, 40밀리몰)을 약 0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸아민(5.68g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 7.33g (35.84밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 89.6%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아(300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 5.70g(30.82밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 86.0%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민(1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 유성 잔류물(1.48g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 유기용매(10% 메탄올/디클로로메탄)(25mL×3)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.783g(2.34밀리몰)의 N-{2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-5-포르밀-2,4-디메틸-2-옥소에틸}-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 58.6%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.75 (s, 1H), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.64 (m, br, 1H, CONHCH2), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.37 -2.31 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.26-2.20 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.56 -1.54 (m, 2H).
실시예 20. N-{1-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 에틸아미노 ]-1- 옥소프로프 -2-일}-5-포 르 밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
2-브로모프로피오닐 브로마이드(9.2g, 40밀리몰)를 약 0℃에서 디클로로메탄(50mL) 중의 2-(1-메틸피롤리딘-2-일) 에틸아민(5.68g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 7.96g(36.52밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 91.3%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아(300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 6.49g(32.61밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 89.3%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민(1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산(0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 유성 잔류물(1.59g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(25mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.768g(2.21밀리몰)의 N-{1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-1-옥소프로프-2-일}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 55.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.75 (s, 1H), 7.78 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.77 (m, br, 1H, CONHCH2), 4.71 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.37 -2.31 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.26-2.20 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.56- 1.54 (m, 2H), 1.48-1.41 (d, 3H).
실시예 21. N-[4-(디메틸아미노) 페닐 ]-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로 인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드(화합물 7)의 합성
N-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(2.84g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론(1.51g, 10밀리몰), 에탄올(20mL) 및 피롤리딘(0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 2.52g(6.02밀리몰)의 N-[4-(디메틸아미노) 페닐]-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 60.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.92 (s, br, 1H, NH), 9.34 (s, br, 1H, NH), 7.71 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H ), 6.77-6.74 (d, 2H), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.55-2.41 (m, 3H).
실시예 22. N-{2-[4-(디메틸아미노) 아닐리노 ]-2- 옥소에틸 }-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 8)의 합성
N-{2-[4-(디메틸아미노)아닐리노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (3.41g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론 (1.51g, 10밀리몰), 에탄올 (20mL) 및 피롤리딘 (0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 3.11g(6.55밀리몰)의 N-{2-[4-(디메틸아미노)아닐리노]-2-옥소에틸}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 65.5%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.34 (s, br, 1H, NH), 7.71 (s, 1H), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 6.77-6.74 (d, 2H), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.55-2.41 (m, 3H).
실시예 23. N-{1-[4-(디메틸아미노) 아닐리노 ]-1- 옥소프로프 -2-일}-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 9)의 합성
N-{1-[4-(디메틸아미노)아닐리노]-1-옥소프로프-2-일}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(3.56g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론(1.51g, 10밀리몰), 에탄올(20mL) 및 피롤리딘(0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 3.44g(7.03밀리몰)의 N-{1-[4-(디메틸아미노)아닐리노]-1-옥소프로프-2-일}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 70.3%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.83 (s, br, 1H, NH), 9.34 (s, br, 1H, NH), 7.7 1(s, 1H), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.54-7.52 (d, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 6.77-6.74 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.38-2.58 (s, 6H), 2.58-2.56 (m, 3H), 2.55-2.41 (m, 3H), 1.48-1.41 (d, 3H).
실시예 24. N-{2-[2-( 디에틸아미노 ) 에틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 10)의 합성
N-{2-[2-(디에틸아미노)에틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (3.22g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론 (1.51g, 10밀리몰), 에탄올(20mL) 및 피롤리딘(0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 3.74g(8.22밀리몰)의 N-{2-[2-(디에틸아미노)에틸아미노]-2-옥소에틸}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3- 메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 82.2%. 1HNMR(DMSO-d6) δ 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.83 (s, br, 1H, NH), 7.71 (s, 1H), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.64 (m, br, 1H, CONHCH2), 6.81-6.92 (m, 3H), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 4H), 2.26-2.20 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.06 -1.01 (m, 6H).
실시예 25. N-{2-[(1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 11)의 합성
N-{2-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(3.34g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론(1.51g, 10밀리몰), 에탄올(20mL) 및 피롤리딘(0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 2.70g(5.78밀리몰)의 N-{2-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 57.8%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.83 (s, br, 1H, NH), 7.74 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.73 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.71 (s, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 3.85-3.83(d, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.06- 1.01 (m, 3H).
실시예 26. N-{2-[(1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸아미노 ]-1- 옥소프로프 -2-일}-5- (5-플 루오 로-2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 12)의 합성
N-{2-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-1-옥소프로프-2-일}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(3.48g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론(1.51g, 10밀리몰), 에탄올(20mL) 및 피롤리딘 (0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 2.73g(5.86밀리몰)의 N-{2-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아미노]-1-옥소프로프-2-일}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 58.6%. 1HNMR(DMSO-d6) δ 13.65 (s, br, 1H, NH), 10.83 (s, br, 1H, NH), 7.74 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.73 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.71 (s, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 4.71 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.47-1.41 (d, 3H), 1.06- 1.01 (m, 3H).
실시예 27. N-{2-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 에틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5-(5- 플루오로-2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 13)의 합성
N-{2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(3.45g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론(1.51g, 10밀리몰), 에탄올(20mL) 및 피롤리딘(0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응하도록 방치한 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 3.08g(6.59 밀리몰)의 N-{2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-2-옥소에틸}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 65.9%. 1HNMR(DMSO-d6) δ 13.69 (s, br, 1H, NH), 10.83 (s, br, 1H, NH), 7.74 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.73 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.71 (s, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 3.85-3.83 (d, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H).
실시예 28. N-{1-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일) 에틸아미노 ]-1- 옥소프로프 -2-일}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 14)의 합성
N-{1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-1-옥소프로프-2-일}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (3.48g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론 (1.51g, 10밀리몰), 에탄올 (20mL) 및 피롤리딘 (0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 2.29g (4.77밀리몰)의 N-{1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아미노]-1-옥소프로프-2-일}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 47.7%. 1HNMR(DMSO-d6) δ 13.68 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.74 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.73(m, br, 1H, CONHCH2), 7.71 (s, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 4.71 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 3H), 2.12-2.08 (m, 3H),1.68-1.64 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.48-1.41 (d, 3H).
실시예 29. N-{2-[(1- 벤질피롤리딘 -3-일)아미노]-2- 옥소에틸 }-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
2-클로로아세틱 클로라이드(4.5g, 40밀리몰)를 약 0℃에서 교반하며 디클로로메탄(50mL) 중의 1-벤질피롤리딘-3-아민(7.04g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 9.85g (39.08밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 97.7%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아 (300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 용매를 증류시켜 7.85g(33.69밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 86.2%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 (1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민 (1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산 (0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 순차적으로 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 화합물(1.86g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(25mL×3)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.614g (1.61밀리몰)의 N-{2-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 40.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.81 (s, br, 1H, NH), 9.64 (s, 1H), 7.63 (m, br, 1H, CONHCH2), 6.92 (t, br, 1H, NH), 6.83-6.86 (m, 5H, 벤젠 고리 수소), 3.81-3.75 (d, 2H), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.50-3.669 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H).
실시예 30. N-{2-[(1- 벤질피롤리딘 -3-일)아미노]-2- 옥소에틸 }-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 15)의 합성
N-{2-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드(3.82g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론(1.51g, 10밀리몰), 에탄올(20mL) 및 피롤리딘(0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 3.72g(7.22밀리몰)의 N-{2-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (화합물 15)를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 72.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.64 (s, br, 1H, NH), 10.81 (s, br, 1H, NH), 7.68-7.74 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 7.63 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.26 (s, 1H,), 6.92 (t, br, 1H, NH), 6.83-6.86 (m, 5H, 벤젠 고리 수소), 3.81-3.75 (d, 2H), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.50-3.669 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H).
실시예 31. N-{2-[(피페리딘-2-일) 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5- 포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
2-클로로아세틱 클로라이드 (4.5g, 40밀리몰)를 약 0℃에서 디클로로메탄 (50mL) 중의 2-아미노메틸피페리딘 (4.56g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 7.02g (36.96밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 92.4%.
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아 (300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 용매를 증류시켜 5.37g (31.42밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 85.0%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 (1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민 (1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름산 (0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 순차적으로 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 화합물(1.37g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(25mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 7.99g(2.50밀리몰)의 N-{2-[(피페리딘-2-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 62.4%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.71 (s, 1H), 7.67(m, br, 1H, CONHCH2), 7.49 (t, br, 1H, NH), 4.40 (s, br, 1H, NH), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 2H).
실시예 32. N-{2-[(피페리딘-2-일) 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 16)의 합성
N-{2-[(피페리딘-2-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (3.2g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론 (1.51g, 10밀리몰), 에탄올 (20mL) 및 피롤리딘 (0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 2.95g (6.52밀리몰)의 N-{2-[(피페리딘-2-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (화합물 16)를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 65.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.67 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.74 (s, 1H, 메텐), 7.67(m, br, 1H, CONHCH2), 7.49 (t, br, 1H, NH), 6.83-6.94 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 4.40 (s, br, 1H, NH), 3.81-3.73 (d, 2H), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.16-3.18 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.08-2.11 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 2H).
실시예 33. N-{2-[(피페리딘-4-일) 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5- 포르밀 -2,4- 디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드의 합성
2-클로로아세틱 클로라이드 (4.5g, 40밀리몰)를 약 0℃에서 디클로로메탄 (50mL) 중의 4-아미노메틸피페리딘 (4.56g, 40밀리몰) 용액에 교반하며 적하하여 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 교반하였다. 상기 용매를 증류시켜 6.74g (35.68밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 89.2%
상기 단계에서 수득된 유성 잔류물 및 수성 암모니아 (300mL)를 메탄올 용액(300mL)에 첨가하고, 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 약 45℃에서 교반하였다. 용매를 증류시켜 5.04g (29.47밀리몰)의 유성 잔류물을 수득하였다. 수율 82.6%.
1-에틸-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염 (1.074g, 5.6밀리몰), 트리에틸아민 (1.12mL, 8밀리몰), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름산 (0.668g, 4밀리몰) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.756g, 5.6밀리몰)을 약 0℃에서 교반하며 DMF(10mL)에 순차적으로 첨가하고, 1.5시간 동안 교반시킨 후, 상기 단계에서 수득된 화합물(1.37g, 8밀리몰)을 첨가하였다. 상기 반응물을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응 완료가 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 1.2mL의 물 및 1mL의 포화 염수를 첨가하고, 그 혼합물을 10% 메탄올/디클로로메탄(25mL×3)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 염수(25mL×3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 그 후 크로마토그래피하여(실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 용리액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:2), 0.682g (2.13밀리몰)의 N-{2-[(피페리딘-4-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드를 수득하였다. 수율 53.3%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.62 (t, br, 1H, NH), 7.58(m, br, 1H, CONHCH2), 4.41 (s, br, 1H, NH), 3.85-3.80 (d, 2H), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H).
실시예 34. N-{2-[(피페리딘-4-일) 메틸아미노 ]-2- 옥소에틸 }-5-(5- 플루오로 -2-옥소-1,2- 디하이드로인돌 -3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3- 포름아미드 (화합물 17)의 합성
N-{2-[(피페리딘-4-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (3.2g, 10밀리몰), 5-플루오로-2-인돌론 (1.51g, 10밀리몰), 에탄올 (20mL) 및 피롤리딘 (0.04mL)을 혼합하고, 교반하며 78℃로 가열하고, 그 온도에서 3시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수집된 고체를 에탄올로부터 재결정화시키고, 건조하여 3.18g (7.02밀리몰)의 N-{2-[(피페리딘-4-일)메틸아미노]-2-옥소에틸}-5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디하이드로인돌-3-메틸렌)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-포름아미드 (화합물 17)를 사프란색 고체로서 수득하였다. 수율 70.2%. 1HNMR (DMSO-d6) δ 13.66 (s, br, 1H, NH), 10.82 (s, br, 1H, NH), 7.68-7.74 (m, 3H, 벤젠 고리 수소), 7.65 (m, br, 1H, CONHCH2), 7.62 (t, br, 1H, NH), 6.83 (s, 1H, 메텐 수소), 4.41 (s, br, 1H, NH), 3.85-3.80 (d, 2H), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.50-3.66 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.10-1.11 (m, 2H).
실시예 35. 항-종양 활성 분석
당 기술분야의 통상적인 조작법들을 사용하여 본 실험들을 실시하였다. 구체적으로, 하기 재료 및 방법들을 사용하였다:
1. 시험된 화합물들
수니티닙(Sunitinib), 화합물 1-3, 파클리탁셀(paclitaxel)
2. 세포주들
인간 자궁경부암 세포 Hela, 인간 간암 세포 SMMC-7721, 인간 폐암 세포 A549, 불충분하게(poorly) 분화된 인간 위 아데노암종 세포 BGC-823, 인간 유방암 세포 MDA-MB-231.
주: Hela, BGC-823, SMMC7721는 흔히 사용되는 세포주들이며, A549, MDA-MB-231는 수니티닙-민감성 세포주들이다.
3. 방법들
양호한 상태의 지수적(exponential) 성장기 세포들이 담긴 병에, 0.25% 트립신 용액을 첨가하였다. 분해로 부착(adherent) 세포들이 떨어지는 결과를 얻었으며, 상기 세포들을 계수하고(0.5~1×104 세포들/mL) 세포 현탁액으로 제조하였다. 상기 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 100μL/웰의 양으로 접종하고, CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 20μL/웰의 시험 화합물들을 첨가하고, 이어서 80μL의 10% 혈청 매질을 첨가하고, 48시간 동안 인큐베이션하였다. 20μL/웰의 MTT (5mg/mL)를 상기 96-웰 플레이트에 첨가하고, 세포들을 인큐베이터 내에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 상등액을 제거한 후, 150μL/웰의 DMSO를 첨가하고, 세포들을 수평 회전 베드(swing bed)에서 10분동안 진탕하였다. 각 웰의 광학밀도값(OD 값)을 490nm에서 ELISA 분석기로 측정하고, 세포 저해율을 계산하였다. 대응 용매를 음성 대조구로서 사용하고, 파클리탁셀을 양성 대조구로서 사용하였다.
Figure 112010084213700-pct00016
1) 항종양 활성의 평가기준 (NCI)
화합물의 활성을 평가하기 위한 기준을 하기 표에 나타내었다.
Figure 112010084213700-pct00017
4. 결과
Figure 112010084213700-pct00018
실시예 36. 항종양 활성 분석
당 기술분야에서 일반적으로 사용되는 방법들을 통하여 본 발명의 화합물들의 활성 분석을 실시하였다. 상업적으로 입수가능한 수니티닙을 양성 대조구로서 사용하고, 폐암 세포 H460, 결장암 세포 COLO205 및 HT29, 유방암 세포 A435를 예시적인 종양 세포들로서 사용하였다. 상기 시험된 화합물들을 상기 실시예에 개시된 방법들에 의해 제조하였다.
1. 세포주들
폐암 세포 H460, 결장암 세포 COLO205 및 HT29, 유방암 세포 A435.
2. 방법들
2.1 시험관내 종양 세포 증식의 저해
당 기술분야의 통상적인 조작으로 본 시험을 실시하였으며, 구체적으로 하기 방법을 사용하였다:
로그성장기의 일정량(100μL/웰, 0.5~104 세포들/mL)의 폐암 세포 H460, 결장암 세포 COLO205, 및 유방암 세포 A435 등을 96-웰 플레이트에 접종하고, 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 그 후, 시험 화합물들 및 양성 대조구들(20μL/웰)을 첨가하고, 이어서 80μL의 10% 혈청 매질을 첨가한 후, 상기 종양 세포들을 37℃ 및 5% CO2에서 추가 48시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, MTT (5mg/mL)를 상기 96-웰 플레이트들(20μL/웰)에 첨가하고, 상기 세포들을 추가 4시간 동안 인큐베이션하였다. 상등액을 제거한 후, 세포들을 DMSO(150μL/웰)로 용해시키고, 490nm에서 마이크로 판독기로 측정하였다.
2.2 누드 마우스들에 이식된 인간 암 HT-29 세포들의 성장 저해
활발한(vigorous) 성장기의 종양 조직 부분을 수득하고, 약 1.5mm3의 크기로 자르고, 누드마우스의 오른쪽 겨드랑이 영역에 무균적으로 피하 접종시켰다. 누드마우스들에 이식된 종양들의 직경들을 버니어 캘리퍼(vernier caliper)로 측정하였다. 종양들이 100~300mm3로 자란 후, 상기 동물들을 임의로 6개의 군으로 나누었다: 모델 대조구, 수니티닙군(30mg/kg), 화합물 1군(30mg/kg), 화합물 2군(30mg/kg), 화합물 3군(30mg/kg), 화합물 4군(30mg/kg). 화합물들 1~4 및 수니티닙을 연속적으로 21일동안 하루 1회, 0.1ml/10g의 양으로 위장내 투여하였다. 반면, 음성 대조구 군에는 균등량의 멸균 식염수를 투여하였다. 종양 직경을 측정함으로써 화합물 1~4 및 수니티닙의 항종양 효과의 동적 관찰을 수행하였다. 상기 종양 부피를 일주일에 2~3회 측정하고, 동시에 누드 마우스들의 체중을 측정 및 기록하였다. 누드 마우스들의 일반 거동을 관찰하고 매일 기록하였다.
검출 표시자들 및 계산 방법들:
(1) 종양 부피 (TV), 하기 식에 의해 계산됨:
TV = 1/2×a×b2
식 중, a, b는 각각 길이 및 너비를 나타낸다.
(2) 상대 종양 부피(RTV), 하기 식에 의해 계산됨:
RTV = TVt/TV0
식 중, TV0는 분리된 케이지들(cages)에서 투여 시작시 종양 부피(즉, d0)를 나타내고, TVt는 각 측정시의 종양 부피를 나타낸다.
(3) 상대 종양 증식 속도 T/C(%)
T/C % = (TRTV/ CRTV)×100%
TRTV： 양성 대조구 및 각 시험 화합물군의 RTV.
CRTV： 모델 대조구의 RTV.
3. 결과들
3.1 시험관내 세포 증식 저해
Figure 112010084213700-pct00019
상기 결과들은 본 발명의 화합물들 모두, 대조구 약물인 수니티닙보다 시험관 내에서 종양세포 H460, COLO205, A435의 뛰어난 증식 저해를 나타낸다는 것을 보여준다.
3.2 누드 마우스들에서 이식된 인간 암 HT-29 세포들의 성장 저해
결과들을 표 4 및 도 1에 나타내었으며, 30mg/kg으로 위장내 연속투여된 시험된 화합물들 및 수니티닙이 누드 마우스들에 이식된 인간 결장 암 HT-29 세포들의 강한 성장 저해를 나타낸다는 것을 보여주며, T/C(%)는 각각 51.5, 10.1, 17.8, 15.0, 및 41.0으로, 여기에서 화합물 1이 가장 강한 종양 증식 저해를 나타낸다.
Figure 112010084213700-pct00020
실시예 37. 섬유아세포 증식의 저해
섬유아세포 증식 관련 질병들의 연구, 즉 조직 및 기관 섬유화증의 연구를 위해 현재 일반적으로 사용되는 방법은 NIH/3T3 세포 증식에 대한 시험 화합물들의 효과를 측정하는 것이다 (Gao Z. M., Wan K., Effect of inhibition of NIH/3T3 cell proliferation by Cantharidin on prevention and treatment of organ and tissue fibrosis. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation, 2004 (2). Tao Y. Y., Wang X. L., Effects of Salvianolic Acid-B on TGF-β1/ERK Signaling Transduction in NIH/3T3 Fibroblast. Journal of Capital Medical University, 2007 (2)).
1. 세포들
섬유아세포 NIH/3T3
2. 방법
당 기술분야에서 통상적인 조작들을 사용하여 본 시험을 수행하였다. 구체적으로, 하기 방법을 사용하였다:
로그성장기의 섬유아세포 NIH/3T3을 특정 수의 세포들로(100μL/웰, 0.5~1×10-4 세포들/mL) 96-웰 플레이트에 접종하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 스크리닝된 샘플들(20μL/웰)을 첨가하고(세포 현탁액을 플레이트에 접종한 후 직접 첨가), 37℃ 및 5% CO2에서 추가 48시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, MTT (5mg/mL)를 상기 96-웰 플레이트(20μL/웰)에 첨가하였다. 상기 세포들을 추가 4시간 동안 인큐베이션한 후, DMSO (150μL/웰)로 용해시키고, 490nm에서 마이크로플레이트 판독기로 측정하였다. 저해율 및 IC50 를 계산하였다.
3. 결과들
NIH/3T3 세포는 국내 및 해외에서 알려진 시험관 내 스크리닝 모델이다. 본 시험으로 본 발명의 화합물의 NIH/3T3의 증식에 대한 효과를 관찰하고, 그들의 섬유화증 관련 질병들의 임상적인 예방 및 치료에 대한 실험 증거들을 제공하였다.
결과들은, 시험 화합물들이 NIH/3T3 세포 증식의 투여량 의존적 저해를 나타낸다는 것을 보였다. IC50 값들은 표 5에 나타내었다. 실험 데이타는 본 발명의 화합물들이 섬유화증 증식 관련 질병들에 대한 치료효과를 갖는다는 것을 밝혀주는 것이다.
Figure 112010084213700-pct00021

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  8. 하기 화합물들 또는 그의 염들로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112013074814114-pct00031
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  11. 제 8항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체들, 부형제들, 및 비히클들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치료 유효량을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물은 단백질 티로신 키나아제들 관련 질병 또는 섬유아세포 증식 관련 질병들의 치료 또는 예방을 위하여 조제되며(formulated), 상기 단백질 티로신 키나아제들 관련 질병들은 종양들이며, 상기 섬유아세포 증식 관련 질병들은 폐 섬유화증, 간 섬유화증, 만성 췌장염, 피부경화증, 신사구체 섬유화증, 신장 간질 섬유화증(renal interstitial fibrosis) 및 방사선화학요법 및 조직 이식에 수반된 다발성 장기 섬유화증을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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  14. 제 11항에 있어서, 상기 종양들은 자궁경부암종, 간암, 폐암, 위암, 유방암, 방광암, 두경부암, 난소암, 전립선암, 대장암, 비뇨생식관암, 흑색종, 편평세포암종, 별아교세포암, 카포시 육종, 해면아세포암을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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