KR101354416B1 - 감마-아미노부티르산 조절제로서 이속사졸-피리딘 유도체 - Google Patents

감마-아미노부티르산 조절제로서 이속사졸-피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이속사졸-피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112011093448970-pct00076

상기 식에서,
X, R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 활성 화합물은 감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 활성 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

감마-아미노부티르산 조절제로서 이속사졸-피리딘 유도체{ISOXAZOLE-PYRIDINE DERIVATIVES AS GABA MODULATORS}
본 발명은 감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 이속사졸-피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 이속사졸-피리딘 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011093448970-pct00001
상기 식에서,
X, R1, R2, R3 및 R4는 하기 명세서 및 청구범위에 기술되는 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2 개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21 개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구축하기 위해서 3 개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 1993, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 나타내고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 인간에서 인지 향상제로서 이의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제는 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
문헌[Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13], 문헌[Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44], 문헌[Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9], 문헌[Autism 2007, 11(2): 135-47], 문헌[Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41], 문헌[Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13], 문헌[Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7] 및 문헌[Cell 2008, 135, 549-60]과 같은 문헌들이 출판되어 GABA A α5 아단위와 다양한 중추신경계 질병의 치료 사이의 관련성을 확립하였다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제, 이의 제조 방법, 및 GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 있어서 상기 화합물의 용도이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 GABA A α5의 역 작용제이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 단독으로 또는 다른 약물과 병용으로, 인지 향상제로서, 또는 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), 후천성 면역 결핍증(AIDS) 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 한정하기 위해 기술되었다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 또는 병용으로 나타나든지 상관 없이 적용된다.
본원에서 사용되는 명명법은 IUPAC 계통 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터 시스템인 오터넘(AutoNom, 상표명) 2000을 기준으로 한다. 본원에 도시된 화학 구조는 ISIS(상표명)/Draw 버젼 2.5를 사용하여 만들었다. 본원에서 구조내의 탄소원자, 산소원자, 황원자 또는 질소원자상에 나타난 임의의 열린 원자가는 수소원자의 존재를 가리킨다.
용어 "치환된"은, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 특정 기 또는 잔기가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 치환기를 가질 수 있음을 의미한다. 임의의 기가 다수의 치환기를 가질 수 있고, 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 치환기는 독립적으로 선택되고, 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 어떠한 치환기도 갖지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환됨을 의미한다. 치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기로부터 가장 높은 가능한 수의 치환기, 즉, 치환기에 의한 하나의 수소의 대체로부터 모든 수소의 대체를 의미한다. 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기가 바람직하다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 바람직한 것은 불소이다.
용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸, 및 하기 실시예로 구체적으로 예시되는 기를 나타낸다. 바람직한 저급 알킬은 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 1-메틸-부틸이다. 특히 바람직한 것은 메틸, 이소프로필 및 부틸이다.
용어 "저급 알콕시"는 R이 상기 정의된 저급 알킬인 기 -O-R을 나타내고, 바람직한 것은 이소부톡시이다.
용어 "사이클로알킬"은 고리 탄소원자수 3 내지 7, 바람직하게는 탄소원자수 3 내지 6의 일가 포화 환식 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 및 하기 실시예로 구체적으로 예시되는 기를 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 특히 바람직한 것은 사이클로프로필 및 사이클로헥실이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 일가 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 일환식 고리를 지칭한다. 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6 원 헤테로사이클릴이 바람직하다. S는 2 개의 옥소기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로피릴, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 옥사제판일 또는 다이하이드로-옥사졸일, 및 하기 실시예로 구체적으로 예시되는 기가 있다. 바람직한 헤테로사이클릴은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 및 1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일이다. 특히 바람직한 헤테로사이클릴은 피롤리딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일 및 테트라하이드로피란-4-일이다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다수의 축합된 고리를 갖고, 6 내지 14 개, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소원자를 포함하는 일가 방향족 탄소환식 고리 시스템을 지칭한다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일, 및 하기 실시예로 구체적으로 예시되는 기가 있다. 바람직한 아릴은 페닐이다. 또한, 아릴은 예컨대 하기 명세서 및 청구범위에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 원자를 포함할 수 있는, 방향족 5 내지 6 원 일환식 고리 또는 9 내지 10 원 이환식 고리를 지칭하며, 예컨대 푸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌일, 인다졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤족사졸일, 벤조이속사졸일, 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일, 및 하기 실시예로 구체적으로 예시되는 기가 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피라졸-3-일 및 피라졸-4-일이다. 또한, 헤테로아릴은 예컨대 하기 명세서 및 청구범위에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있다. 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴로 바람직한 것은 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일이다. 특히 바람직한 것은 1-메틸-1H-피라졸-4-일이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 저급 알킬기를 지칭한다. 할로겐으로 치환된 저급 알킬의 예로는 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 또는 CF2H-CF2, 및 하기 실시예로 구체적으로 예시되는 기가 있다. 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 바람직한 것은 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 및 3,3,3-트라이플루오로-프로필이다.
용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 알킬기의 수소원자중 하나 이상이 하이드록시기에 의해 대체된 상기 정의된 저급 알킬기를 나타낸다. 하이드록시로 치환된 저급 알킬의 예로는 하나 이상의 하이드록시기, 특히 1, 2 또는 3 개의 하이드록시기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록시기에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 n-헥실이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 하이드록시로 치환된 저급 알킬로 바람직한 것은 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-프로필 및 2-하이드록시-2-메틸-프로필이다. 특히 바람직한 것은 2-하이드록시-1-메틸-에틸이다.
용어 "저급 알킬로 치환된 사이클로알킬"은 사이클로알킬 잔기의 수소원자중 하나 이상이 저급 알킬기에 의해 대체된 상기 정의된 사이클로알킬기를 나타낸다. 저급 알킬로 치환된 사이클로알킬의 예로는 1-메틸-사이클로프로필, 2-에틸-사이클로펜틸 및 3-메틸-사이클로헥실이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 저급 알킬로 치환된 사이클로알킬로 바람직한 것은 1-메틸-사이클로프로필이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 생리학적으로 상용가능한 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염이 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산성 기, 예컨대 COOH 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 염기와의 염을 추가로 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 화합물내의 카복시기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포괄한다. 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 모노- 또는 다이-저급 알킬-아미노-저급 알킬, 모폴리노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지노-저급 알킬 및 아릴-저급 알킬 에스터가 적당한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 에스터"는 또한 화합물내의 하이드록시기가 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 상응하는 에스터(이들은 살아있는 유기체에 대해 무독성임)로 전환되는 화학식 I의 화합물을 포괄한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112011093448970-pct00002
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 (a) 저급 알킬 또는 저급 알콕시이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, (b) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이되, 이때 저급 알킬은 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이되, 이때 저급 알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고,
R4는 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 옥소, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되 할로겐, 시아노, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용가능한 염이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는, 예컨대 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이들 모든 형태를 포괄한다.
또한, 본원에 개시된 특정 잔기 R1 내지 R4와 관련된 모든 양태가 본원에 개시된 다른 잔기 R1 내지 R4와 관련된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있음이 이해되어야 한다.
특정 양태에서, 본 발명은
X가 O 또는 NH이고;
R1이 (a) 저급 알킬 또는 저급 알콕시이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, (b) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2가 수소 또는 저급 알킬이되, 이때 저급 알킬은 할로겐, 시아노 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3이 수소 또는 저급 알킬이되, 이때 저급 알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고,
R4가 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되 할로겐, 시아노, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되는
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, X는 바람직하게는 O이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R1은 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로사이클릴이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시 또는 피롤리딘일인 것이다. 가장 바람직한 화합물은 R1이 부틸, 사이클로헥실, 이소부톡시 또는 피롤리딘-1-일인 것이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R2는 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 R2가 메틸인 것이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R3은 바람직하게는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R4는 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알킬로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 저급 알킬로 치환된 헤테로아릴이다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 화합물은 R4가 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 또는 저급 알킬로 치환된 피라졸일인 것이다. 가장 바람직한 화합물은 R4가 이소프로필, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, (S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일인 것이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, 바람직하게는 R3 및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다. 더욱 더 바람직한 본 발명의 화합물은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소원자와 함께 아제티딘-1-일 또는 1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일을 형성하는 것이다.
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 경우, 바람직하게는 아제티딘-1-일 또는 1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일을 형성한다.
특히 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터이다. 또한, 하기 특정 실시예에서 발견되는 치환기는 개별적으로 본 발명의 별도의 바람직한 양태를 구성한다.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드;
6-((5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드;
6-[(5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일)-메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-사이클로프로필-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-프로필)-니코틴아미드;
[6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-피리딘-3-일]-(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-메탄온;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-사이클로프로필)-니코틴아미드;
아제티딘-1-일-[6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드;
6-((3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-사이클로프로필-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드;
N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-[(5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드;
6-((3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드;
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드;
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드;
6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-이소프로필-니코틴아미드;
6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드; 및
6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 화학식 I의 화합물은
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드;
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-사이클로프로필-니코틴아미드;
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
6-((3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드;
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드; 및
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드
로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다.
본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(c) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 비누화 반응시킨 후 화학식 A의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112011093448970-pct00003
[화학식 A]
NHR3R4
[화학식 III]
Figure 112011093448970-pct00004
상기 식에서,
X, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 II의 화합물을 화학식 A의 화합물과 반응시키는 단계는 실시예에 기재된 바와 같은 조건하에 또는 당업자에게 주지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들면, 이 반응은 고온, 예컨대 85 내지 95 ℃에서 적당한 용매, 예컨대 다이옥산중에서 트라이메틸알루미늄의 존재하에 수행될 수 있다. 다르게는, 이 반응은 고온, 예컨대 50 ℃에서 적당한 용매, 예컨대 톨루엔중에서 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 화학식 III의 화합물을 화학식 A의 화합물과 반응시키는 단계는 실시예에 기재된 바와 같은 조건하에 또는 당업자에게 주지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들면, 이 반응은 실온에서 적당한 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드중에서 휘닉 염기(Hunig's base)(N,N-다이이소프로필에틸아민) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트의 존재하에 수행될 수 있다. 다르게는, 이 반응은 고온, 예컨대 80 ℃에서 적당한 용매, 예컨대 다이메틸폼아미드중에서 1,1'-카본일다이이미다졸의 존재하에 수행될 수 있다. 또한, 이 반응은 실온에서 적당한 용매, 예컨대 다이클로로메탄중에서 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드, N1-하이드록시벤조트라이아졸 및 휘닉 염기(N,N-다이이소프로필에틸아민)의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 비누화 반응은 실시예에 기재된 바와 같은 조건하에 또는 당업자에게 주지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들면, 이 반응은 실온에서 적당한 용매, 예컨대 물중에서 수산화 나트륨의 존재하에 수행될 수 있다. 다르게는, 이 반응은 실온에서 적당한 용매, 예컨대 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 물중에서 수산화 리튬의 존재하에 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 염기, 예컨대 수성 수산화 나트륨의 존재하에 적당한 용매, 예컨대 에탄올 및 물중에서 하기 화학식 1의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계; 이어서
(b) 적당한 용매, 예컨대 DMF중에서 화학식 2의 화합물을 염소화제, 예컨대 N-클로로석신이미드와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계; 이어서
(c) 적당한 용매, 예컨대 클로로폼중에서 적당한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(d) 적당한 용매, 예컨대 다이에틸에터중에서 적당한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(e) 적당한 용매, 예컨대 DCM중에서 적당한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(f) 적당한 용매, 예컨대 THF중에서 화학식 7의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화 리튬 알루미늄과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(g) 적당한 용매, 예컨대 THF, MeOH 또는 EtOH중에서 화학식 7의 화합물을 가수분해제, 예컨대 NaOH 또는 LiOH와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 이어서
(h) 적당한 용매, 예컨대 THF 또는 물중에서 수소화 붕소 나트륨의 존재하에 화학식 9의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화 리튬 알루미늄 또는 에틸클로로폼에이트와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(i) 적당한 용매, 예컨대 THF중에서 적당한 염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II-A의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(j) 적당한 용매, 예컨대 DCM중에서 화학식 8의 화합물을 티온일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 이어서
(k) 적당한 용매, 예컨대 DMF중에서 화학식 11의 화합물을 프탈이미드 칼륨과 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 이어서
(l) 적당한 용매, 예컨대 MeOH중에서 화학식 12의 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계;
(m) 적당한 용매, 예컨대 DMSO중에서 적당한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 화학식 13의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II-B의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(n) 적당한 용매, 예컨대 DCM중에서 적당한 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재하에 하기 화학식 14의 화합물을 에틸 2-펜티노에이트와 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계; 이어서
(o) 마이크로파 오븐내에서 고온, 예컨대 180 ℃에서 적당한 염기, 예컨대 BEMP의 존재하에 화학식 15의 화합물을 친핵 아민, 예컨대 피롤리딘으로 처리하여 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계;
(p) 적당한 용매, 예컨대 THF중에서 화학식 16의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화 리튬 알루미늄과 반응시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계;
(q) 적당한 용매, 예컨대 THF중에서 적당한 염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에 화학식 17의 화합물을 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 II-A의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 1]
Figure 112011093448970-pct00005
[화학식 2]
Figure 112011093448970-pct00006
[화학식 3]
Figure 112011093448970-pct00007
[화학식 4]
Figure 112011093448970-pct00008
[화학식 7]
Figure 112011093448970-pct00009
[화학식 5]
Figure 112011093448970-pct00010
[화학식 6]
Figure 112011093448970-pct00011
[화학식 8]
Figure 112011093448970-pct00012
[화학식 9]
Figure 112011093448970-pct00013
[화학식 10]
Figure 112011093448970-pct00014
[화학식 II-A]
Figure 112011093448970-pct00015
[화학식 11]
Figure 112011093448970-pct00016
[화학식 12]
Figure 112011093448970-pct00017
[화학식 13]
Figure 112011093448970-pct00018
[화학식 II-B]
Figure 112011093448970-pct00019
[화학식 14]
Figure 112011093448970-pct00020
[화학식 15]
Figure 112011093448970-pct00021
[화학식 16]
Figure 112011093448970-pct00022
[화학식 17]
Figure 112011093448970-pct00023
하기 반응식 1에 따라서, 화학식 I의 화합물이 표준 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112011093448970-pct00024
상기 식에서,
X, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고;
약어는 다음과 같다:
BEMP = 2-t-부틸이미노-2-다이에틸아미노-1,3-다이메틸퍼하이드로-1,3,2-다이아자포스포린;
CDI = 1,1'-카본일다이이미다졸;
DCM = 다이클로로메탄;
DMAP = N,N-다이메틸아미노-4-피리딘;
DIPEA = N,N-다이이소프로필에틸아민 (휘닉 염기);
DMF = 다이메틸폼아미드;
DMSO = 다이메틸설폭사이드;
EDAC = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드;
EtOH = 에탄올;
HOBt = N1-하이드록시벤조트라이아졸;
Me3Al = 트라이메틸알루미늄;
MeOH = 메탄올;
on = 하룻밤;
rt = 실온;
TBD = 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔;
TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트;
TBDMS = t-부틸다이메틸실릴;
h = 시간;
min = 분;
THF = 테트라하이드로푸란.
산과의 상응하는 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예컨대 화학식 I의 화합물을 적당한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF중에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염기와의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 상기 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고; n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적당한 용매(예컨대 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터로의 전환은, 예를 들어 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 사용하여 분자내에 존재하는 적당한 카복시기를 적당한 알콜로 처리함으로써, 또는 산성 조건하에, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 황산 등의 존재하에 적당한 알콜과의 직접 반응에 의해 수행될 수 있다. 하이드록시기를 갖는 화합물은 유사한 방법에 의해 적당한 산을 사용하여 에스터로 전환될 수 있다.
제조 방법이 실시예에 기술되지 않은 것에 대해서는, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 상기 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하는 것으로 인식된다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 중요한 약리학적 특성을 갖고, GABA A α5 수용체에 대한 리간드인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약물과의 조합으로, α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병으로는 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 주의력 장애 및 인지 강화에 대한 요구가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 또한, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서, 특히 GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방용, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용되거나, 또는 인지 향상제로서 사용되는 상기 화합물을 포괄한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지 향상을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방을 위한, 또는 인지 향상을 위한 상기 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명은 GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방용, 구체적으로 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 또는 인지 향상제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 화합물을 포함한다.
바람직한 것은 인지 장애, 알츠하이머병, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 다운 증후군, 및 제 I 형 신경섬유종증의 치료 또는 예방이다.
특히 바람직한 것은 알츠하이머병의 치료 또는 예방이다.
특히 바람직한 것은 다운 증후군의 치료 또는 예방이다.
특히 바람직한 것은 제 I 형 신경섬유종증의 치료 또는 예방이다.
본 화합물을 하기 제공된 시험에 따라 검사하였다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화성을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 [3H]플루마제닐(85 Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁하고, 빙상에서 폴리트론(polytron)으로 약 20 초동안 균질화시킨 후, 4 ℃에서 60 분동안 원심분리시켰다(50,000 g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20,000 rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁하고 빙상에서 폴리트론으로 약 15 초동안 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1 mL의 분취액을 준비하고, -80 ℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100 mL의 세포 막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1 nM 및 α5 아단위에 대해 0.5 nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10 내지 10-3 x 10-6 M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200 mL의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5 M 다이아제팜에 의해 정의되었고, 전형적으로 5 % 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 항온처리하여 4 ℃에서 1 시간동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과하고 빙냉 세척 완충액(50 mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드)상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값을 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였고, 이는 2회 측정치의 평균이었다.
상기 분석법으로 하기 실시예의 화합물을 시험하였고, 바람직한 화합물은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100 nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
인간(h) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한 결합 친화도를 측정하는 상기 분석법에 의해 수득되는 대표적인 시험 결과는 하기 표 1에 제시된 바와 같다:
Figure 112011093448970-pct00025
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 약학 조성물의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 약학 조성물은 경구로, 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예컨대 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사액의 형태로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 부형제는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적당한 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적당한 부형제는 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적당한 부형제는 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 조성물은 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 특정 경우에 개별적인 필요에 따라 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인 당 약 0.1 내지 1,000 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 초과될 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 비제한적으로 예시한다. 모든 온도는 ℃로 제공된다.
실시예
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112011093448970-pct00026
제조 과정:
(1) 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
(2) 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
(3) 과립을 적당한 제분(milling) 장치에 통과시킨다.
(4) 항목 5를 첨가하고 3 분동안 혼합하고 적당한 압착기에서 압축시킨다.
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112011093448970-pct00027
제조 과정:
(1) 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30 분동안 혼합한다.
(2) 항목 4를 첨가하고 3 분동안 혼합한다.
(3) 적당한 캡슐로 충전시킨다.
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure 112011093448970-pct00028
제조 과정:
좌제괴를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45 ℃까지 냉각한다. 이어서, 미분된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 금형에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 좌제를 금형으로부터 제거하고, 납지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
하기 실시예 1 내지 44는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라, 단지 본 발명을 예시하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00029
(a) (E 및/또는 Z)-부티르알데하이드 옥심
2 ℃에서 에탄올(225 mL) 및 물(450 mL)중의 부티르알데하이드(10.0 g, 139 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.6 g, 153 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(물중 50 % 용액, 20 mL)를 적가한 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤동안 가온하였다. 반응 혼합물을 HCl(6 N)을 사용하여 pH 6으로 산성화시킨 후 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물(12.0 g, 99 %)을 무색 액체로서 수득하고 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
(b) 5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실온에서 클로로폼(250 mL)중의 N-클로로석신이미드(18.4 g, 138 mmol)의 현탁액에 피리딘(1.09 g, 13.8 mmol)을 첨가한 후 클로로폼(260 mL)중의 (E 및/또는 Z)-부티르알데하이드 옥심(12.0 g, 138 mmol)의 용액을 20 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 클로로폼(120 mL)중의 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(25.2 g, 138 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하고 클로로폼(120 mL)중의 트라이에틸아민(13.9 g, 138 mmol)의 용액을 적가하였다. 15 시간 후 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 이어서 시트르산(10 % w/w 수용액)으로 추출하였다. 합한 수상을 다이클로로메탄으로 추출한 후 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(13.8 g, 51 %)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
(c) (5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메탄올
0 ℃에서 아르곤 대기하에 5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(13.8 g, 70 mmol)의 교반된 용액에 수소화 리튬 알루미늄(3.05 g, 80 mmol)을 5 회 분량으로 나누어 첨가하였다. 90 분 후 반응 혼합물을 사이그네트(Seignette) 염 용액으로 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 사이그네트 염 용액으로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하고 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(8.7 g, 80 %)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
(d) 6-(5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
0 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(40 m L)중의 수소화 나트륨(광유중의 60 % 분산액 2.78 g, 64 mmol)의 교반된 현탁액에 테트라하이드로푸란(40 mL)중의 (5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메탄올(7.60 g, 49 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고 30 분간 교반한 후 0 ℃로 냉각하고 THF(40 mL)중의 메틸 6-클로로니코틴에이트(8.40 g, 49 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2 시간 후 물을 첨가한 후 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 20 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(8.4 g, 50 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 413.2 [M+H]+.
(e) N-이소프로필-6-((5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드
6-(5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(290 mg, 1.0 mmol), 이소프로필아민(71 mg, 1.2 mmol) 및 TBD(42 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 15 시간동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카상으로 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하고 다이이소프로필 에터를 첨가하여 혼화한 후 표제 화합물(95 mg, 30 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.1 [M+H]+.
실시예 2
6-((5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00030
실시예 1(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(145 mg, 0.50 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 6 % 메탄올)로 정제한 후 다이이소프로필 에터를 첨가하여 혼화한 후 표제 화합물(35 mg, 19 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.3 [M+H]+.
실시예 3
N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00031
(a) (E 및/또는 Z)-4,4,4-트라이플루오로-부티르알데하이드 옥심
실시예 1(a)에 기재된 바와 같이 수행하되, 부티르알데하이드 대신에 4,4,4-트라이플루오로-부티르알데하이드(9.8 g, 77.7 mmol)를 사용하여 표제 화합물(10.6 g, 97 %)을 황색 액체로서 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하고 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
(b) 5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 1(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, (E 및/또는 Z)-부탄알 옥심 대신에 (E 및/또는 Z)-4,4,4-트라이플루오로-부티르알데하이드 옥심(10.6 g, 75.1 mmol)을 사용하고 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 30 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(9.95 g, 53 %)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 252.3 [M+H]+.
(c) [5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 1(c)에 기재된 바와 같이 수행하되, 5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.85 g, 39.2 mmol)를 사용하고 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 80 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(7.87 g, 96 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 210.1 [M+H]+.
(d) 6-[5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 1(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, (5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일]-메탄올(2.0 g, 9.6 mmol)을 사용하고 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(0.86 g, 26 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 345.1 [M+H]+.
(e) N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드
실온에서 아르곤 대기하에 다이옥산(4 mL)중의 이소프로필아민(144 mg, 2.46 mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸알루미늄(톨루엔중의 2 M 용액 1.22 mL, 2.44 mmol)을 적가하였다. 1 시간 후 다이옥산(4 mL)중의 6-[5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(210 mg, 0.61 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃로 가온하였다. 10 시간 후 반응 혼합물을 냉각하고 빙수에 부었다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 합한 추출물을 사이그네트 염 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 다이이소프로필 에터를 첨가하여 혼화하여 표제 화합물(145 mg, 64 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 372.3 [M+H]+.
실시예 4
6-[(5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일)-메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00032
실시예 1(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-[(5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(215 mg, 0.62 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하여 혼화한 후 표제 화합물(26 mg, 10 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 414.3 [M+H]+.
실시예 5
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00033
(a) 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실온에서 클로로폼(250 mL)중의 N-클로로석신이미드(16.1 g, 121 mmol)의 현탁액에 피리딘(0.95 g, 12.0 mmol)을 첨가한 후 클로로폼(250 mL)중의 펜탄알 옥심(12.2 g, 121 mmol)의 용액을 20 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간동안 교반한 후 실온으로 냉각하고 클로로폼(120 mL)중의 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(22.1 g, 121 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하고 클로로폼(120 mL)중의 트라이에틸아민(12.2 g, 121 mmol) 의 용액을 적가하였다. 15 시간 후 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 이어서 시트르산(10 % w/w 수용액)으로 추출하였다. 합한 수상을 다이클로로메탄으로 추출한 후, 합한 유기상을 건조시키고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 9:1)로 정제하여 표제 화합물(10.9 g, 43 %)을 담황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
(b) (3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올
0 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(100 mL)중의 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.8 g, 46.3 mmol)의 교반된 용액에 수소화 리튬 알루미늄(2.03 g, 53.4 mmol)을 5 회 분량으로 나누어 첨가하였다. 1 시간 후 반응 혼합물을 사이그네트 염 용액으로 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 사이그네트 염 용액으로 세척한 후 건조시키고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:6)로 정제하여 표제 화합물(7.5 g, 95 %)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
(c) 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 1(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, (3-프로필-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 (3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올(1.0 g, 5.9 mmol)을 전환시켜 표제 화합물(905 mg, 45 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 305.3 [M+H]+.
(d) 6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드
실온에서 아르곤 대기하에 다이옥산(4 mL)중의 이소프로필아민(355 mg, 6.0 mmol)의 교반된 용액에 트라이메틸알루미늄(톨루엔중 2 M 용액 3 mL, 6 mmol)을 적가하였다. 1 시간 후 다이옥산(4 mL)중의 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(537 mg, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 90 ℃로 가온하였다. 2 시간 후 반응 혼합물을 냉각하고 빙수에 부었다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 합한 추출물을 사이그네트 염 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 다이이소프로필 에터를 첨가하여 혼화하여 표제 화합물(76 mg, 15 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 332.4 [M+H]+.
실시예 6
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-사이클로프로필-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00034
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(537 mg, 1.5 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(85 mg, 17 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.4 [M+H]+.
실시예 7
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00035
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(358 mg, 1.2 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(160 mg, 43 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 374.3 [M+H]+.
실시예 8
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00036
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(537 mg, 1.5 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(155 mg, 29 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.4 [M+H]+.
실시예 9
rac-6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00037
6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(250 mg, 0.82 mmol), rac-2-아미노-1-프로판올(63 mg, 0.84 mmol) 및 TBD(29 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 시간동안 아르곤 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카상으로 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 4 % 메탄올)로 정제하여 다이이소프로필 에터를 첨가하여 혼화한 후 표제 화합물(145 mg, 60 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.3 [M+H]+.
실시예 10
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00038
실시예 9에 기재된 바와 같이 수행하되, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 에탄올아민을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(500 mg, 1.4 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 5 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(280 mg, 60 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 334.3 [M+H]+.
실시예 11
(+)-6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00039
에탄올:헵탄(1:1, 4 mL)중의 rac-6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드(실시예 9, 500 mg)의 입체이성질체를 실온에서 이소프로판올:헵탄(2:8) 이동상을 사용하고 220 nM에서 UV 검출하는 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 분리하였다. 최소 극성 성분(+ 회전 부호)을 백색 고체로서 수득하였다(200 mg).
실시예 12
(-)-6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00040
에탄올:헵탄(1:1, 4 mL)중의 rac-6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드(실시예 9, 500 mg)의 입체이성질체를 실온에서 이소프로판올:헵탄(2:8) 이동상을 사용하고 220 nM에서 UV 검출하는 5 x 50 cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 분리하였다. 최대 극성 성분(- 회전 부호)을 백색 고체로서 수득하였다(170 mg).
실시예 13
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00041
실시예 9에 기재된 바와 같이 수행하되, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(150 mg, 0.49 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 5 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(10 mg, 6 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 362.3 [M+H]+.
실시예 14
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00042
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 테트라하이드로-푸란-3-아민을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(150 mg, 0.49 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 5 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(120 mg, 68 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.4 [M+H]+.
실시예 15
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00043
실시예 9에 기재된 바와 같이 수행하되, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 2-아미노-1,3-프로판다이올을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(150 mg, 0.49 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 8 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(53 mg, 30 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 364.3 [M+H]+.
실시예 16
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00044
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 (S)-테트라하이드로-푸란-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(150 mg, 0.49 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 4.5 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(70 mg, 40 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 360.5 [M+H]+.
실시예 17
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-프로필)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00045
실시예 9에 기재된 바와 같이 수행하되, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 rac-1-아미노-2-프로판올을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(150 mg, 0.49 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 6 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(5 mg, 3 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 348.3 [M+H]+.
실시예 18
[6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-피리딘-3-일]-(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-메탄온
Figure 112011093448970-pct00046
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(150 mg, 0.49 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 10 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(21 mg, 9 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 408.3 [M+H]+.
실시예 19
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00047
(a) 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
THF(6 mL)중의 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(1.0 g, 3.3 mmol)의 현탁액에 물(6 mL)중의 수산화 리튬 일수화물(248 mg, 9.8 mmol)의 용액을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 4.5 mL)을 사용하여 pH 4로 산성화시키고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물(654 mg, 76 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 291.2 [M+H]+.
(b) 6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
실온에서 DMF(2 mL)중의 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민(ABCR F07820EFA, 42.9 mg, 0.38 mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(121.7 mg, 0.38 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(222.6 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 2.5 시간 후 반응 혼합물을 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제하여 표제 화합물(89 mg, 67 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 384.3 [M-H]-.
실시예 20
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00048
실시예 19(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민(ABCR F07820EFA) 대신에 L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민(ABCR AB146651)을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제한 후 표제 화합물(81 mg, 61 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 384.3 [M-H]-.
실시예 21
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-사이클로프로필)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00049
실시예 19(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민 대신에 1-메틸사이클로프로필아민을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제한 후 표제 화합물(83 mg, 70 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.3 [M-H]-.
실시예 22
아제티딘-1-일-[6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온
Figure 112011093448970-pct00050
실시예 19(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민 대신에 아제티딘을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제한 후 표제 화합물(45 mg, 39 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 330.3 [M+H]+.
실시예 23
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00051
실시예 19(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1)로 정제한 후 표제 화합물(70 mg, 55 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 370.2 [M+H]+.
실시예 24
6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00052
실시예 19(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(100 mg, 0.34 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1)로 정제한 후 표제 화합물(70 mg, 55 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 370.2 [M+H]+.
실시예 25
6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00053
(a) 3-부틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 1(a)에 기재된 바와 같이 수행하되, 부티르알데하이드 대신에 발레르알데하이드(12.4 mL, 116 mmol)를 사용하여 펜탄알 옥심 중간체 생성물(11.7 g, 99 %)을 황색 고체로서 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하고 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. MS (E/I): m/e = 101.0 [M]+. 이어서, 실시예 1(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, (E 및/또는 Z)-부탄알 옥심 대신에 (E 및/또는 Z)-펜탄알 옥심(11.4 g, 113 mmol)을 사용하고 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트 대신에 에틸 3,3-다이메틸아미노아크릴레이트를 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 10 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(13.6 g, 61 %)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 198.1 [M+H]+.
(b) 3-부틸-이속사졸-4-카복실산
THF(100 mL)중의 (E 및/또는 Z)-3-부틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(10.0 g, 51 mmol)의 현탁액에 물(100 mL)중의 수산화 리튬 일수화물(4.25 g, 101 mmol)의 용액을 첨가한 후 메탄올(100 mL)을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(2 N)을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(8.33 g, 97 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 168.1 [M-H]-.
(c) (3-부틸-이속사졸-4-일)-메탄올
-10 ℃에서 THF(495 mL)중의 3-부틸-이속사졸-4-카복실산(27.8 g, 164 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(22.9 mL, 164 mmol)을 첨가하고 THF(85 mL)중의 에틸클로로폼에이트(15.7 mL, 164 mmol)의 용액을 -5 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 1 시간 후 혼합물을 여과하고 여과액을 -10 ℃로 냉각하고 물(165 mL)중의 수소화 붕소 나트륨(31.1 g, 821 mmol)의 현탁액을 10 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 15 분간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 하룻밤동안 방치하여 실온으로 가온되게 하고 수산화 나트륨(2 N, 82 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켜 쿠겔로흐(kugelrohr) 증류시킨 후 표제 화합물(18.6 g, 73 %)을 무색 액체로서 수득하였다. 비점: 0.4 mbar에서 150 ℃. MS: m/e = 150.1 [M]+.
(d) 6-(3-부틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 1(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, (3-프로필-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 (3-부틸-이속사졸-4-일)-메탄올(8.0 g, 51.6 mmol)을 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(9.6 g, 64 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 291.0 [M+H]+.
(e) 6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(3-부틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.69 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 40 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(200 mg, 91 %)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 318.3 [M+H]+.
실시예 26
6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00054
실시예 25(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 6-(3-부틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.69 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 30 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(170 mg, 69 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1 [M+H]+.
실시예 27
6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00055
실시예 25(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(3-부틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.69 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 40 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(180 mg, 73 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.2 [M+H]+.
실시예 28
6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00056
(a) 6-(3-부틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산
THF(25 mL)중의 6-(3-부틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(4.0 g, 13.8 mmol)의 현탁액에 물(25 mL)중의 수산화 리튬 일수화물(1.2 g, 27.6 mmol)의 용액을 첨가한 후 메탄올(7 mL)을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N, 80 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(3.9 g, 100 %)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 277.1 [M+H]+.
(b) 6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
실시예 19(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, rac-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민 대신에 (S)-(+)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 6-(3-부틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산(200 mg, 0.72 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 7:3 내지 0:1)로 정제한 후 표제 화합물(190 mg, 79 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 332.1 [M-H]-.
실시예 29
N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00057
(a) [(5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 25(a)에 기재된 바와 같이 수행하되, 발레르알데하이드 대신에 2-메틸-N-발레르알데하이드(10 g, 100 mmol)를 사용하여 옥심 중간체 생성물(12.5 g, 98 %)을 연황색 액체로서 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하고 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. MS (E/I): m/e = 115.0 [M]+. 이어서, 실시예 25(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, (E 및/또는 Z)-펜탄알 옥심 대신에 (E 및/또는 Z)-2-메틸-N-발레르알데하이드 옥심(12.4 g, 100 mmol)을 사용하고 에틸 3,3-다이메틸아미노아크릴레이트 대신에 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트를 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 20 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 이속사졸 에스터 중간체 생성물(11.3 g, 52 %)을 무색 액체로서 수득하였다. 0 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(120 mL)중의 에틸 에스터(11.2 g, 50 mmol)의 교반된 용액에 수소화 리튬 알루미늄(2.17 g, 57 mmol)을 5 회 분량으로 나누어 첨가하였다. 90 분 후 반응 혼합물을 사이그네트 염 용액으로 적가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 사이그네트 염 용액으로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하고 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(7.4 g, 81 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 184.1 [M+H]+.
(b) 6-[5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
실시예 1(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, (3-프로필-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일]-메탄올(1.0 g, 5.5 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 10 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(850 mg, 41 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 319.3 [M+H]+.
(c) N-이소프로필-6-[5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아미드
실시예 9에 기재된 바와 같이 수행하되, rac-2-아미노-1-프로판올 대신에 이소프로필아민을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(200 mg, 0.63 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 5 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(40 mg, 17 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 346.4 [M+H]+.
실시예 30
6-((3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00058
(a) (E 및/또는 Z)-사이클로펜탄카브알데하이드 옥심
실시예 29(a)에 기재된 바와 같이 수행하되, 2-메틸-N-발레르알데하이드 대신에 사이클로펜틸메탄알(10.0 g, 102 mmol)을 사용하여 표제 화합물(11.6 g, 100 %)을 황색 액체로서 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하고 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
(b) 3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 29(a)에 기재된 바와 같이 수행하되, 사이클로펜탄카브알데하이드 옥심(11.6 g, 102.5 mmol)을 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 10 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(12.1 g, 53 %)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.3 [M+H]+.
(c) (3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 29(a)에 기재된 바와 같이 수행하되, 3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(11.0 g, 49.3 mmol)를 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(8.1 g, 91 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 182.1 [M+H]+.
(d) 6-(3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 29(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, [(5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올(2.0 g, 11.0 mmol)을 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 15 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(1.53 g, 41 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 317.1 [M+H]+.
(e) 6-((3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(230 mg, 0.73 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 80 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(155 mg, 62 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.0 [M+H]+.
실시예 31
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00059
(a) (E 및/또는 Z)-사이클로헥산카브알데하이드 옥심
실시예 30(a)에 기재된 바와 같이 수행하되, 사이클로펜틸메탄알 대신에 사이클로헥산카브알데하이드(10.0 g, 89 mmol)를 사용하여 표제 화합물(12.5 g, 99 %)을 연황색 액체로서 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 수득하고 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
(b) 3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 30(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, 사이클로펜탄카브알데하이드 옥심 대신에 사이클로헥산카브알데하이드 옥심(12.4 g, 87.7 mmol)을 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 10 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(9.1 g, 44 %)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 238.2 [M+H]+.
(c) (3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 30(c)에 기재된 바와 같이 수행하되, 3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(8.00 g, 33.7 mmol)를 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(5.96 g, 91 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 196.1 [M+H]+.
(d) 6-(3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 30(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, (3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 (3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올(5.3 g, 27.1 mmol)을 사용하여 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 15 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(4.17 g, 33 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 331.4 [M+H]+.
(e) N-이소프로필-6-[5-메틸-3-사이클로헥실-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴아미드
실시예 30(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 6-(3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(708 mg, 1.5 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 5 % 메탄올)로 정제하고 다이이소프로필 에터를 첨가하여 혼화한 후 표제 화합물(19 mg, 4 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.5 [M+H]+.
실시예 32
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-사이클로프로필-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00060
실시예 31(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 6-(3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(708 mg, 1.5 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(219 mg, 41 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 356.3 [M+H]+.
실시예 33
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00061
실시예 31(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(472 mg, 1.0 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(155 mg, 39 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 400.3 [M+H]+.
실시예 34
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00062
실시예 31(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 에탄올아민을 사용하여 6-(3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(708 mg, 1.5 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 5 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(55 mg, 10 %)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 360.4 [M+H]+.
실시예 35
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00063
실시예 31(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 6-(3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(708 mg, 1.5 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 4 % 메탄올)로 정제한 후 표제 화합물(340 mg, 58 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 388.4 [M+H]+.
실시예 36
6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00064
6-(3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(500 mg, 1.1 mmol), rac-2-아미노-1-프로판올(95 mg, 1.3 mmol) 및 TBD(44 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 15 시간동안 아르곤 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카상으로 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 5 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(290 mg, 73 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 37
N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00065
(a) 테트라하이드로-피란-4-카브알데하이드 옥심
에탄올(246 mL) 및 물(246 mL)중의 테트라하이드로-피란-4-카브알데하이드(36.9 g, 259 mmol) 및 하이드록실아민(27.2 g, 388 mmol)의 현탁액에 아세트산 나트륨(42.9 g, 517 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각한 후 생성 혼합물을 증발시키고 다이에틸에터 및 물로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(16.8 g, 50 %)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 129.1 [M+H]+.
(b) 5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
DMF(47 mL)중의 테트라하이드로-피란-4-카브알데하이드 옥심(6.5 g, 50 mmol)의 용액에 실온에서 N-클로로석신이미드(6.95 g, 50 mmol)를 첨가하고 3 시간 후 혼합물을 t-부틸메틸에터(100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 환류하에 가열된 t-부틸메틸에터(47 mL)중의 에틸 2-부티노에이트(61.2 mL, 52.5 mmol) 및 트라이에틸아민(8.4 mL, 60 mmol)의 용액에 2 시간에 걸쳐 적가하고 생성 혼합물을 하룻밤동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 t-부틸메틸에터로 추출하고 염산 수용액(1 N)으로 세척하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.2 g, 35 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 240.2 [M+H]+.
(c) [5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일]-메탄올
0 ℃에서 THF(55 mL)중의 5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.0 g, 16.7 mmol)의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(349 mg, 9.0 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 물(0.5 mL)을 조심스럽게 첨가한 후 수성 수산화 나트륨(15 %, 1.0 mL) 및 물(2.2 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성 현탁액을 주변 온도에서 15 분동안 교반하고 하이플로(Hyflo, 등록상표)로 여과하였다. 이어서, 여과액을 증발시키고 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 34 %)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 198.1 [M+H]+.
(d) 6-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터
5 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(55 mL)중의 6-하이드록시-니코틴산 메틸 에스터(1.67 g, 10.9 mmol) 및 [5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일]-메탄올(2.15 g, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(10.6 g, 39 mmol)을 첨가한 후 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(40 %, 6.5 mL, 14.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2 시간동안 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 t-부틸 메틸 에터로 추출하고 수성 HCl(2 N)로 세척하고 유기 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.31 g, 36 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.2 [M+H]+.
(e) N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드
실시예 31(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 6-(3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 mol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 30 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(80 mg, 74 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.3 [M+H]+.
실시예 38
N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-[(5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00066
6-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 mol), S-(+)-2-아미노-1-프로판올(28.8 μL, 0.36 mmol) 및 TBD(12.8 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 18 시간동안 아르곤 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카상으로 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트중 0 내지 15 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 27 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 39
6-((3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00067
(a) 3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸
실온에서 아르곤 대기하에 아세톤(125 mL)중의 3-하이드록시-5-메틸이속사졸(5.0 g, 50.5 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(13.9 g, 101 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 가열하였다. 30 분 후 1-브로모-2-메틸프로판(10.4 g, 75.7 mmol)을 2 분간에 걸쳐 적가하였다. 16 시간 후 반응 혼합물을 냉각하고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 70 내지 100 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 9 %)을 휘발성 황색 액체로서 수득하였다.
(b) 4-요오도-3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸
주변 온도에서 AcOH(15 mL) 및 물(18 mL)중의 3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸(570 mg, 3.67 mmol)의 교반된 용액에 ICl(716 mg, 4.40 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 가열하였다. 2 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 14 시간 후 물(15 mL)중의 아황산 나트륨(Na2SO3, 1 g)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(3 x 30 mL) 및 염수로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 10 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(706 mg, 68 %)을 무색 액체로서 수득하였다.
(c) 3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-카복실산
-30 ℃에서 아르곤 대기하에 THF(10 mL)중의 4-요오도-3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸(669 mg, 2.38 mmol)의 교반된 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드(THF중의 2.0 M 용액 1.49 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고 1 시간동안 교반한 후 THF(1 mL)중의 1,3,5-트라이옥산(429 mg, 4.76 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃로 가온하였다. 1.5 시간 후 반응 혼합물에 추가로 1,3,5-트라이옥산(860 mg, 9.52 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 가열하였다. 2 시간 후 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 고체 CO2(약 10 g)를 첨가하였다. 1 시간 후 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석한 후 다이에틸에터로 추출하였다. 수상을 HCl(1 N, 10 mL)로 산성화시킨 후 생성 침전물을 여과 제거하고 물(5 mL)로 세척한 후 60 ℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물(152 mg, 32 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 198.4 [M-H]-.
(d) (3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올
-10 ℃에서 아르곤 대기하에 테트라하이드로푸란(5 mL)중의 3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-카복실산(146 mg, 0.73 mmol) 및 트라이에틸아민(74 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 에틸 클로로폼에이트(80 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 테트라하이드로푸란(4 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액을 5 ℃에서 물(2 mL)중의 수소화 붕소 나트륨(69 mg, 1.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후 혼합물을 진공 농축하고 NaOH(2 N, 4 mL)로 희석한 후 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 표제 화합물(111 mg, 82 %)을 담황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 186.3 [M+H]+.
(e) 6-(3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 37(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, [5-메틸-3-(테트하이드로피란-4-일)-이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 (3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올(90 mg, 0.49 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 20 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(64 mg, 33 %)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 321.3 [M+H]+.
(f) 6-((3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드
실시예 37(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 6-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(62 mg, 0.19 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 10 내지 70 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(32 mg, 4 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.5 [M+H]+.
실시예 40
N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00068
(a) 하이드록시카본이미드 다이브로마이드
물(125 mL)중의 글라이옥실산(37.0 g, 500 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(35.1 g, 500 mmol)의 용액을 1 시간동안 교반한 후 수산화 나트륨(50.93 g, 1.27 mmol)을 빙욕 냉각하에 첨가하였다. 이어서, 인산 나트륨 1염기 H2O(138 g, 1 mol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 내지 15 ℃로 냉각하고 브롬(51.22 mL, 1 mol)을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 다이브로모메탄으로 추출하고 생성 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켜 표제 화합물(22.0 g, 22 %)을 주황색 고체로서 수득하고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(b) 3-브로모-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
다이클로로메탄(80 mL)중의 에틸 2-펜티노에이트(16.09 mL, 138 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(20.65 g, 147.9 mmol)을 첨가한 후 다이클로로메탄(100 mL)중의 하이드록시카본이미드 다이브로마이드(20.0 g, 98.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고 여과(실리카, 다이클로로메탄 및 이어서 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(26.3 g, 88 %)을 연항색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 234.0 [M]+.
(c) 5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
3-브로모-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(5.0 g, 18.8 mmol), 피롤리딘(13.37 g, 188 mmol) 및 BEMP(10.53 g, 37.6 mmol)를 함유하는 혼합물을 마이크로파내에서 180 ℃에서 10 분동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 칼륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:메탄올 = 1:9 내지 3:7)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 21 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 225.3 [M]+.
(d) (5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 1(c)에 기재된 바와 같이 수행하되, 3-프로필-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.1 g, 3.9 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 20 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(790 mg, 90 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 183.2 [M+H]+.
(e) 6-(5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터
실시예 1(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, (3-프로필-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 (5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메탄올(790 mg, 3.9 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 20 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(350 mg, 28 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 318.2 [M+H]+.
(f) N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드
실시예 1(e)에 기재된 바와 같이 수행하되, 6-[5-메틸-3-(3,3,3,-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일메톡시]-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-(5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.28 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 30 내지 60 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(30 mg, 55 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 345.2 [M+H]+.
실시예 41
6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00069
실시예 40(f)에 기재된 바와 같이 수행하되, 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터(100 mg, 0.28 mmol)를 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 40 내지 90 % 에틸 아세테이트)로 정제한 후 표제 화합물(30 mg, 49 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 42
6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-이소프로필-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00070
(a) 3-부틸-4-클로로메틸-5-메틸-이속사졸
다이클로로메탄(10 mL)중의 (3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올(1.00 g, 5.9 mmol)의 용액에 티온일 클로라이드(1.41 g, 11.8 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물(980 mg, 88 %)을 연갈색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 208.1 [M+H]+.
(b) 2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-다이온
프탈이미드 칼륨을 DMF(35 mL)중에 현탁하고 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. DMF(25 mL)중의 3-부틸-4-클로로메틸-5-메틸-이속사졸(970 mg, 5.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 45 분 후, 반응 혼합물을 냉각하고 증발시키고 수득된 잔사를 물로 희석한 후 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.21 g, 78 %)을 회백색 고체로서 수득하고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(c) C-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아민
2-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-다이온(1.20 g, 4.0 mmol)을 MeOH(20 mL)중에 용해시킨 후 하이드라진 수화물(1.51 g, 30.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 55 ℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 이어서, 여과액을 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 2 내지 10 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(550 mg, 81 %)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.5 [M+H]+.
(d) 6-[(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스터
C-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아민(320 mg, 1.90 mmol)을 DMSO(3 mL)중에 용해시키고, 메틸 6-클로로니코틴에이트(326 mg, 1.90 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(492 mg, 3.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 160 ℃에서 1 시간동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 여과하고 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 헵탄중 0 내지 50 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(280 mg, 49 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.5 [M+H]+.
(e) 6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-이소프로필-니코틴아미드
실시예 5(d)에 기재된 바와 같이 수행하되, 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 메틸 에스터 대신에 6-[(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스터(90 mg, 0.3 mmol)를 전환시켜 표제 화합물(69 mg, 70 %)을 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄중 0 내지 7 % 메탄올)로 정제한 후 백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 331.4 [M+H]+.
실시예 43
6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00071
6-[(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스터(90 mg, 0.3 mmol), rac-2-아미노-1-프로판올(27 mg, 0.36 mmol) 및 TBD(12 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 4 시간동안 아르곤 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카상으로 농축한 후 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트중 0 내지 7 % 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 54 %)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 347.3 [M+H]+.
실시예 44
6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
Figure 112011093448970-pct00072
(a) 6-[(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산
THF(11 mL)중의 6-[(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산 메틸 에스터(1.09 g, 4.0 mmol)의 현탁액에 물(11 mL) 및 메탄올(11 mL)중의 수산화 리튬 일수화물(302 mg, 7.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1 N)을 사용하여 pH 4로 산성화시키고 생성혼합물을 다이에틸에터로 희석하였다. 수상을 제거하고 유기상에 헥산-다이에틸에터를 첨가하여 혼화하여 표제 화합물(910 mg, 87 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 288.4 [M-H]-.
(b) 6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
실시예 19(b)에 기재된 바와 같이 수행하되, rac-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 6-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-니코틴산 대신에 6-[(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-니코틴산(70 mg, 0.24 mmol)을 전환시켜 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 2:1)로 정제한 후 표제 화합물(77 mg, 86 %)을 회백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 373.3 [M+H]+.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112013073840055-pct00073

    상기 식에서,
    X는 O 또는 NH이고;
    R1은 (a) C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-7 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, (b) C3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-7 알킬 및 C1-7 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-7 알킬이되, 이때 C1-7 알킬은 할로겐, 시아노 및 C1-7 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 또는 C1-7 알킬이되, 이때 C1-7 알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 C1-7 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고,
    R4는 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이되, 각각은 할로겐, 시아노, 하이드록시, 옥소, C1-7 알킬 및 C1-7 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-7 알킬, C1-7 알콕시 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
    상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 일환식 고리이고,
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 원자를 포함할 수 있는, 방향족 5 내지 6 원 일환식 고리 또는 9 내지 10 원 이환식 고리이며,
    단, X가 O이고, R1이 치환 또는 비치환된 C1-7 알킬이고, R4가 1개 이상의 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클릴인 경우, R4는 질소 고리 원자를 통해 아마이드에 결합하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 O인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 일환식 고리인, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알콕시 또는 피롤리딘일인, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 부틸, 사이클로헥실, 이소부톡시 또는 피롤리딘-1-일인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 C1-7 알킬인, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R2가 C1-7 알킬인, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 메틸인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-7 알킬로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 C1-7 알킬로 치환된 헤테로아릴이되,
    상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 일환식 고리이고,
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 원자를 포함할 수 있는, 방향족 5 내지 6 원 일환식 고리 또는 9 내지 10 원 이환식 고리인,
    화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R4가 C1-7 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 또는 C1-7 알킬로 치환된 피라졸일인, 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R4가 이소프로필, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, (S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸, 사이클로프로필, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하며, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7 원 포화 또는 부분 불포화 일환식 고리인, 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 질소원자와 함께 아제티딘-1-일 또는 1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일을 형성하는, 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    N-이소프로필-6-((5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드;
    6-((5-메틸-3-프로필-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
    N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드;
    6-[(5-메틸-3-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-이속사졸-4-일)-메톡시]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-사이클로프로필-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-프로필)-니코틴아미드;
    [6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-피리딘-3-일]-(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-메탄온;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-사이클로프로필)-니코틴아미드;
    아제티딘-1-일-[6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(1-메틸-부틸)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로펜틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-사이클로프로필-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    N-이소프로필-6-[(5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드;
    N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-[(5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일)-메톡시]-니코틴아미드;
    6-((3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드;
    N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드;
    N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드;
    6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-이소프로필-니코틴아미드;
    6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드; 및
    6-[((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸)-아미노]-N-(테트라하이드로-피란-4-일)-니코틴아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-니코틴아미드;
    6-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-이소프로필-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-사이클로프로필-니코틴아미드;
    6-((3-사이클로헥실-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-니코틴아미드;
    6-((3-이소부톡시-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시]-N-이소프로필-니코틴아미드;
    N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드; 및
    N-이소프로필-6-((5-메틸-3-피롤리딘-1-일-이속사졸-4-일)-메톡시)-니코틴아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112013073840055-pct00074

    화학식 A
    NHR3R4
    화학식 III
    Figure 112013073840055-pct00075

    상기 식에서,
    X, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. 제 17 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 또는 인지 향상을 위한 약학 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 급성 및/또는 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 I 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 및 주의력 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, GABA A α5 수용체와 관련된 질병의 치료 또는 예방, 또는 인지 향상을 위한 방법.
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