JP5301556B2 - イソオキサゾロ−ピラジン誘導体 - Google Patents

イソオキサゾロ−ピラジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体結合部位に親和性および選択性を有するイソオキサゾロ−ピラジン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および、医薬としてのその使用に関する。本発明の活性な化合物は、認知増強剤として、または、アルツハイマー病のような認知障害の治療に有用である。
特に、本発明は、式Ｉ：
Figure 0005301556
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、請求項１に記載の通りである）のイソオキサゾロ−ピラジン誘導体に関する。
主要な抑制性の神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド開口型イオンチャンネルスーパーファミリーの構成員であるＧＡＢＡ Ａ受容体および（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーの構成員である、ＧＡＢＡ Ｂ受容体の２つの主要クラスに分類される。膜結合性ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、βおよびγサブユニットで構成されている。
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローニングされ、そして配列決定されている。３種のサブユニット（α、βおよびγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的および薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２およびα５β２γ２イオンチャンネルはＩＩ型ＢｚＲと名付けられている。
ＭｃＮａｍａｒａおよびＳｋｅｌｔｏｎは、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ， ２１：１０１−１０８において、ベンゾジアゼピン受容体の逆アゴニストであるβ−ＣＣＭがＭｏ−ｒｒｉｓ水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭおよび他の従来のベンゾジアゼピン受容体逆アゴニストは、痙攣促進性または痙攣性であり、これがヒトにおける認知増強剤としてのそれらの使用の妨げとなっている。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット間で非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａ α１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位における活性が相対的にないＧＡＢＡ Ａ α５受容体の部分逆アゴニストまたは完全逆アゴニストを用いると、痙攣促進活性が低いかまたはない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａ α１および／またはα２および／またはα３受容体結合部位において活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ Ａ α５逆アゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡ Ａ α１、α２およびα３受容体結合部位における活性が相対的にない逆アゴニストが好ましい。
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる塩、前記化合物の製造、それらを含有する医薬およびそれらの製造、ならびに疾患、特に前記の種類の疾患および障害の制御もしくは予防における、または相当する医薬の製造における、前記化合物の使用である。
本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
本明細書に使用される一般的用語の以下の定義は、当該用語が単独でまたは組み合わせて記載されているかということに関係なく適用される。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。１〜４個の炭素原子を持つアルキル基が好ましい。
用語「ハロ−Ｃ１−７−アルキル」、「Ｃ１−７−ハロアルキル」、または「場合によりハロで置換されたＣ１−７アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくは、フッ素、塩素、最も好ましくは、フッ素で置換されている、上に定義されているようなＣ１−７−アルキル基を意味する。ハロＣ１−７−アルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子、特に１、２、または３個のフッ素もしくは塩素で置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはｎ−ヘキシル、および、本明細書の後述の実施例に具体的に説明された基を含むがそれらに限定されない。好ましいハロ−Ｃ１−７−アルキル基は、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチルまたは−エチルである。
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」、「Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル」、または「場合によりヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置換されている、上に定義されているようなＣ１−７−アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１−７−アルキルの例は、１個以上のヒドロキシ基、特に、１、２、３個のヒドロキシ基、好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、または、ｎ−ヘキシル、および本明細書の後述の実施例に具体的に説明された基を含むがそれらに限定されない。
用語「シアノ−Ｃ１−７−アルキル」、「Ｃ１−７−シアノアルキル」、または「場合によりシアノで置換されたＣ１−７アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシアノ基で置換されている、上に定義されているようなＣ１−７−アルキル基を意味する。ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルの例は、１個以上のシアノ基、好ましくは、１、２、３個、さらに好ましくは１個のシアノ基で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、または、ｎ-ヘキシル、および本明細書の後述の実施例に具体的に説明された基を含むがそれらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、Ｒが上に定義されているようなアルキルである、−Ｏ−Ｒ基を意味する。
用語「アリール」は、一価の芳香族炭素環系、好ましくは、フェニルあるいはナフチル、さらに好ましくはフェニルを意味する。アリールは、場合により、本明細書に記載されているように置換される。
用語「芳香族化合物」は、ヒュッケル則に従う芳香族化合物を意味する。環状分子は、π電子の数が４ｎ＋２に等しく、ここでｎが０またはすべての正の整数であるとき、ヒュッケル則に従う。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
用語「Ｃ１−７−ハロアルコキシ」または「ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、アルコキシル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子、好ましくは、フッ素あるいは塩素、最も好ましくは、フッ素に置換されている、上に定義されているようなＣ１−７−アルコキシル基を意味する。ハロ−Ｃ１−７−アルコキシの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩ原子、特に、１、２、または３個のフッ素または塩素原子で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、または、ｎ−ヘキシル、および本明細書の後述の実施例に具体的に説明された基を含むがそれらに限定されない。好ましいハロ−Ｃ１−７−アルコキシル基には、前述のように置換された、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシまたは−エトキシであり、好ましくは−ＯＣＦ３である。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子からなる一価の飽和環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを意味する。
用語「へテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択された１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む一価の三〜七員飽和単環を意味する。１または２個の環へテロ原子が好ましい。各々、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択された１または２個の環へテロ原子を含む、四〜六員へテロシクロアルキルまたは五〜六員へテロシクロアルキルが好ましい。ヘテロシクロアルキル部分の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。好ましいヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルは、後述の「へテロシクリル」のサブグループである。ヘテロシクロアルキルは、場合により、本明細書に記載されているように置換される。
用語「へテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択された１、２または３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子がＣである一価芳香族五または六員単環を意味する。好ましくは、五または六員ヘテロアリール環は、１または２個の環へテロ原子を含む。六員へテロアリールが好ましい。ヘテロアリール部分の例は、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルを含むがそれらに限定されない。
用語「へテロシクリル」または、「へテロシクリル部分」は、１、２、３または４個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置換され、環構造の飽和または部分的な不飽和環において結合点をもつ一価の飽和または部分的飽和三〜七員単環または九〜十員二環構造を意味する。このような二環へテロシクリル部分は、それ故、飽和環に環縮合した芳香環を含む。適切な場合には、「へテロシクリル部分」は、さらに、２個の残基Ｒ'およびＲ''が、それらが結合している窒素とともに、このようなヘテロシクリル部分を形成する場合も含む。ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはヘキサヒドロチオピラニル、および対応する部分的に不飽和である誘導体を含むがそれらに限定されない。
用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロサイクルにおける置換について言及されるときには、酸素原子が環に結合していることを意味する。よって、「オキソ」は、炭素原子上の２つの水素原子を置換してもよいし、あるいは、硫黄が酸化型で存在するように、つまり、１または２個の酸素原子を産生するように、硫黄に単に結合していてもよい。
置換基の数を示す際には、用語「１個以上の」は、１置換基から最大の置換可能数、つまり、置換基による１個の水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。従って、１、２、または３置換基が好ましい。
用語「薬学的に許容しうる塩」または「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸および有機酸との塩を包含する。
詳細には、本発明は一般式（Ｉ）：
Figure 0005301556
［式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、フェニルまたはピリジン−２−イル（場合により、１、２、または３個のハロで置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロ、シアノ、または、ヒドロキシで置換されている）、
Ｃ１−７アルコキシ（場合により、１個以上のハロで置換されている）、
ＣＮ、
ハロ、
ＮＯ２、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ、または、フェニルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により、１個以上のＢで置換され、ｚは、０、１、２、３または４である）、
−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロシクリル（式中、ｙは、０、１、２、３、または４であり、ヘテロシクリルは、場合により、１個以上のＡで置換されている）であるか、
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と共に、ヘテロシクリル部分（場合により、１個以上のＡで置換されている）を形成する｝であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成し、ベンゾ環は、場合により、１個以上のＥで置換されており、
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、またはＣＮであり、
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、または、Ｃ３−７シクロアルキルである］
の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩に関する。
式Ｉの化合物の特定の態様では、ＸはＯまたはＮＨである。これらの選択肢の各々は、本明細書に開示されている他のいかなる態様とも組み合わせられる。
さらに、本明細書に開示されている特定の残基Ｒ１〜Ｒ４に関するすべての態様が、本明細書に開示されている別の残基Ｒ１〜Ｒ４に関連する他のいかなる態様とも組み合わせられることは理解できる。
式Ｉの化合物の特定の態様では、Ｒ１は、場合により１、２、または３個のハロで置換されているフェニルである。好ましいハロ置換基は、塩素とフッ素である。フェニルが置換される場合には、好ましくは、塩素またはフッ素から選択された１または２個の任意のハロ置換基が選ばれる。
本発明の特定の態様では、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＨである。好ましくは、Ｒ２は、メチルまたはＨである。
式Ｉの化合物の特定の態様では、Ｒ３およびＲ４は、上に定義されている通りである。
式Ｉの化合物の特定の態様では、Ｒ３は、Ｈであるか、または、Ｒ３およびＲ４は共に、本明細書に定義されているようにベンゾが場合により置換されるような、環化ベンゾ環、つまり、ピラジン部分に結合したベンゾ環を形成する。
式Ｉの化合物の特定の態様では、Ｒ４は、上述の通りである。
式Ｉの化合物の特定の態様では、Ｒ４は、
Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ、または、フェニルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ［式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロ、ヒドロキシ、または、シアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により、１個以上のＢで置換され、ｚは、０、１、２、３、または、４、好ましくは、０または１である）、
−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロシクリル（式中、ｙは、０、１、２、３、または４、好ましくは０であり、ヘテロシクリルは、場合により、１個以上のＡで置換されている）である］であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成し、ベンゾ環は、場合により、１個以上のＥで置換されており、
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、またはＣＮであり、
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、または、Ｃ３−７シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の特定の態様では、Ｒ４は、
Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシまたはＣ１−７アルコキシである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ［式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロ、ヒドロキシ、または、シアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により、１個以上のＢで置換され、ｚは、０、１、２、３、または４、好ましくは、０または１である）、
−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロシクリル（式中、ｙは、０、１、２、３、または４、好ましくは０であり、ヘテロシクリルは、場合により、１個以上のＡで置換されたテトラヒドロピラニルである）である］であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成し、ベンゾ環は、場合により、１個以上のＥで置換されており、
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、または、ＣＮであり、
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、または、Ｃ３−７シクロアルキルである。
本発明の特定の態様は、式Ｉ：
Figure 0005301556
［式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、フェニルまたはピリジン−２−イルであり（場合により、１、２または３個のハロで置換されている）、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ、または、フェニルである）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、
Ｈ、
Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により、１個以上のＢで置換され、ｚは、０、１、２、３、または４で、好ましくは０または１である）
−（ＣＨ２）ｙ−ヘテロシクリル（式中、ｙは、０、１、２、３、または４で、好ましくは０であり、ヘテロシクリルは、場合により、１個以上のＡで置換されている）である｝であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成し、ベンゾ環は、場合により、１個以上のＥで置換されており、
Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、または、ＣＮであり、
Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、または、Ｃ３−７シクロアルキルである］
の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩を包含する。
本発明の特定の態様は、式Ｉ：
Figure 0005301556
［式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、フェニルまたはピリジン−２−イルであり（式中、該環は、場合によりハロゲンで置換されうる）；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、
Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、または、Ｃ１−７アルキルである）
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、
水素、Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロゲンまたはヒドロキシで置換されている）であるか、または、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により、１個以上のハロゲンで置換され、ｚは、０または１である）であるか、または、互いに独立してヘテロシクリルである｝であるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成している］
の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩を包含する。
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド、
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−キノキサリン、
５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド又は
５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
である。
式Ｉ（Ｘ＝Ｏ）の本発明の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、以下の過程：
ａ）式ＩＩ：
Figure 0005301556
の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液といった塩基存在下、エタノールおよび水のような適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、式ＩＩＩ：
Figure 0005301556
の化合物とし、
ｂ）式ＩＩＩの化合物をＤＭＦのような適切な溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤と反応させ、式ＩＶ：
Figure 0005301556
の化合物とし、
ｃ１）その後、式ＩＶの化合物をトリエチルアミンのような適切な塩基存在下、クロロホルムのような適切な溶媒中、式Ｖ：
Figure 0005301556
の化合物と反応させるか、または、
ｃ２）式ＩＶの化合物を、トリエチルアミンのような適切な塩基存在下、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中、式ＶＩ：
Figure 0005301556
の化合物と反応させ、式ＶＩＩ：
Figure 0005301556
の化合物とし、
ｄ）式ＶＩＩの化合物を、水素化リチウムアルミニウムのような還元剤と、ＴＨＦのような適切な溶媒中反応させ、式ＶＩＩＩ：
Figure 0005301556
の化合物とし、
ｉ）式ＩＸ：
Figure 0005301556
の化合物と共に、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＴＨＦのような適切な溶媒中、式Ｉ：
Figure 0005301556
の化合物とすることを含む、製造工程により製造されうる。
式Ｉ（Ｘ＝ＮＨ）の本発明の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、以下の工程：
ｊ）式ＶＩＩＩ：
Figure 0005301556
の化合物を、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、ＴＨＦのような適切な溶媒中、フタルイミドと反応させ、式Ｘ：
Figure 0005301556
の化合物とし、
ｇ）式Ｘの化合物をヒドラジンと反応させ、式ＸＩ：
Figure 0005301556
の化合物とし、水素化ナトリウムのような適切な塩基存在下、ＴＨＦのような適切な溶媒中、式ＩＸ：
Figure 0005301556
の化合物と共に、式Ｉ：
Figure 0005301556
の化合物とすることを含む製造過程により、製造されうる。
以下のスキームで、式Ｉ（Ｘ＝ＯおよびＮＨ）の化合物の製造のための過程をより詳細に説明する。
スキーム１に従い、式１の化合物は、以下の標準的な方法により製造できる。
Figure 0005301556
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
前記のように、式Ｉの化合物およびその薬学的に使用しうる塩は、有益な薬理学的性質を有する。本発明の化合物がα５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドであり、したがって、認識増強が求められる治療において有用であることが見出されている。
以下に示す試験に従って、化合物を検討した。
膜調製物および結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプにおける化合物の親和性を、構成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２のラット（安定にトランスフェクトされた）受容体またはヒト（一時的にトランスフェクトされた）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ci／mmol；Ｒｏｃｈｅ）の結合に対する競合により測定した。
細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；pH７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンにより氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間（５０，０００ｇ；Ｓｏｒｖａｌｌ、ローター：ＳＭ２４＝２０，０００ｒｐｍ）遠心分離した。細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンにより氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（Ｂｒａｄｆｏｒｄ法、Ｂｉｏ-Ｒａｄ）、１mLのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。
放射リガンド結合アッセイは、細胞膜１００mL、α１、α２、α３サブユニット用に１nM、α５サブユニット用に０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニルおよび１０〜１０−３×１０−６Ｍの範囲の試験化合物を含む、２００mLの容量（９６ウェルプレート）で実施した。非特異的結合は、１０−５Ｍジアゼパムで定義し、一般的には総結合量の５％未満を示した。アッセイ物を４℃で１時間インキュベートして平衡化し、Ｐａｃｋａｒｄハーベスターを用いて濾過によりＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に収集し、氷冷却洗浄緩衝液（５０mMトリス；pH７．５）で洗浄した。乾燥後、フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーション計測で検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ−Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて算出して、２回の測定値の平均で示す。
上記アッセイにおいて以下の実施例の化合物を試験したところ、好ましい化合物が、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換について１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。Ｋｉ（nM）が＜３５である化合物が最も好ましい。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２およびα３サブユニットに比べて、α５サブユニットに対して選択的に結合する。
代表的な試験結果を以下の表に示す。
Figure 0005301556
「ｈＫｉ」の「ｈ」は、「ヒト」を意味する。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と一緒に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射剤に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉化した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。
混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の実施例１〜２１は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
実施例１
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１２mL）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．２４ｇ、６．５５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の５５％分散、０．３１ｇ、７．２mmol）を、０℃で加えた。反応混合物を、室温に温まるにまかせている間、３０分間撹拌した。メチル ５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１．３６ｇ、７．８６mmol）を加え、撹拌を２時間続けた。水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得て（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜５０：５０、１．００ｇ、４７％）、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
ａ） ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
エタノール（１０mL）中の５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．０７mmol）（１．０ｇ、１．６９mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１N、６．２mL）を加えた。６０℃で３０分間加熱した後、それを周囲温度に冷まし、炭酸ナトリウム水溶液（２M、５０mL）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液（１M、５０mL）を添加し、続いてtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を塩化水素水溶液（２５％）でｐＨ＝２に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより標記化合物（４５０mg、８６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．５［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
ＤＭＦ（２mL）中の５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１５０mg、０．４８mmol）の溶液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１７０mg、０．５５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１０Ｌ、２．４mmol）及びアミノメチルシクロプロパン（４１mg、０．５８mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水で希釈した。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０）により精製して、標記化合物（１１７mg、６７％）を得て、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例２ｂに関して記載されているように、アミノメチルシクロプロパンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０、３７mg、３３％）とし、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド
実施例２ｂに関して記載されているように、アミノメチルシクロプロパンの代わりにtert−ブチルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を変換して、標記化合物とし（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０、２４mg、２０％）、それを無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例２ｂに関して記載されているように、アミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を変換して、標記化合物とし（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０、３２mg、２８％）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例２ｂに関して記載されているように、アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１２５mg、０．４０mmol）を変換して、標記化合物とし（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜４０：６０、７３mg、４６％）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド
実施例２ｂに関して記載されているように、アミノメチルシクロプロパンの代わりに４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）を変換して、標記化合物とし（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜６０：４０、３７mg、２７％）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−キノキサリン
ＴＨＦ（６mL）中の（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１００mg、０．５３mmol）の溶液に、２−ヒドロキシキノキサリン（７７mg、０．５３mmol）及びトリブチルホスフィン（２０６Ｌ、０．７９mmol）をアルゴン雰囲気下で周囲温度にて加えた。０℃に冷却した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１３７mg、０．７９mmol）を加えた。得られた橙色の溶液を周囲温度で１６時間、続いて５０℃で２．５時間撹拌した。次にトリフェニルホスフィン（２０８mg、０．７９mmol）、２−ヒドロキシキノキサリン（７７mg、０．５３mmol）及びアゾジカルボン酸ジエチル（１２７mL、０．７９mmol）を加え、反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜０：１００）による精製により、標記化合物（６７mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ａ） ５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（１５mL）中の（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）メチルアミン（２．４ｇ、１２．７mmol）及び５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、１２．７mmol）の溶液を、マイクロ波照射で１６０℃にて３０分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）に付した。得られた油状の生成物をジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルで粉砕して、標記化合物（３．５ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ジオキサン（５mL）中のイソプロピルアミン（０．６９mL、８mmol）の溶液に、トリメチルアルミニウム溶液（ヘキサン中の２M溶液、４mL、８mmol）を滴下した。室温で１時間撹拌した後、ジオキサン（５mL）中の５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６５０mg、２mmol）の懸濁液を加えた。反応混合物を９０℃で９０分間撹拌し、室温に冷まし、水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、飽和Seignette塩水溶液で洗浄し、続いて有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）による精製により標記化合物（６００mg、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例９ｂに関して記載されているように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６５０mg、２mmol）を変換して、標記化合物（６００mg、８６％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例９ｂに関して記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６５０mg、２mmol）を変換して、標記化合物（６４０mg、８１％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ａ） ５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム
エタノール（３．２mL）及び水（９．６mL）中の５−フルオロ−２−ホルミルピリジン（５．０ｇ、４１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０６ｇ、４４mmol）の溶液に、氷（１８．６ｇ）を加えた。次に水（４．６mL）中のＮａＯＨ（４．０ｇ、１００mmol）の溶液を、温度を−５℃〜５℃に保持しながら、１０分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次にＨＣｌ（４N）を加えて混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物（４．４１ｇ、７９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２１mL）中のＮ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３５mmol）の懸濁液に、ピリジン（０．２８mL、３．５mmol）及びクロロホルム（１１０mL）中の５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（４．８６ｇ、３５mmol）の溶液を室温で１５分間の間に加えた。この温度で３０分間撹拌した後、クロロホルム（４．４mL）中のエチル （Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテノアート（６．３６ｇ、３５mmol）の溶液を加えた。得られた懸濁液を５０℃に温め、クロロホルム（４．４mL）中のトリエチルアミン（４．８３mL、３５mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。撹拌を５０℃で１．５時間続け、次に周囲温度に冷ました。次に溶液を氷水（２００mL）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）による精製により標記化合物（５．８３ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
乾燥ＴＨＦ（３４mL）中の３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、１０mmol）の０℃に冷却した溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２０９mg、２．３mmol）を一部ずつ加えた。１時間室温に温めるにまかせた後、混合物を０℃に冷却し、水（０．２mL）、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．２mL）及び水（０．６mL）を注意深く加えた。得られた懸濁液を周囲温度で４時間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。次に濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）による精製により標記化合物（１．４７ｇ、７１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸
実施例１に関して記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．０ｇ、４．８mmol）を変換して、５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６６７mg）とし、それを出発物質のアルコールを含む約１：１の混合物として得て、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により精製した後に、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＨＦ（２．２mL）、水（２．２mL）及びメタノール（０．４mL）中の生成混合物（６５５mg、０．８６mmol）の溶液に水酸化リチウム一水和物（７２mg、１．７mmol）を加え、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液（１N）を加え、白色の沈殿物を形成し、それを濾別し（２５mg）、濾液を酢酸エチルで抽出した。次に水相をＨＣｌ（４N）で酸性化し、沈殿物を濾別（３９mg）した。合わせた沈殿物を合わせて、標記化合物（６４mg、２３％）を得て、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．２［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例２ｂに関して記載されているように、アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（４４mg、１３．３mmol）を変換して、標記化合物とし（ＳｉＯ２、酢酸エチル、次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０、３１mg、５６％）、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例１２ａに関して記載されているように、５−フルオロ−２−ホルミルピリジンの代わりに４−フルオロベンズアルデヒド（２４．８ｇ、２００mmol）を変換して、標記化合物（２３．３ｇ、８４％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３９．１［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
ＤＭＦ（５００mL）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（１００ｇ、７１９mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１１０ｇ、７９１mmol）を、温度を７０℃未満に保持しながら一部ずつ加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次にtert−ブチルメチルエーテルで抽出して、標記化合物（１２５ｇ、１００％）を得て、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７３．１［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（１Ｌ）中の（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（５０ｇ、２４１mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（１Ｌ）中のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリラート（８７mL、６０１mmol）及びトリエチルアミン（４９mL、３４９mmol）の溶液を加えた。次に得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：１）による精製により標記生成物（５０．２ｇ、８８％）を得て、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
エタノール（２１５mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８４９ｇ、２０８mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２N、１６１mL、３２３mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物をＨＣｌ溶液（４N、８５mL）でｐＨ２〜３に酸性化した。次に沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（７００mL）に溶解し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に水相を酢酸エチル及びＴＨＦ（１：１、３００mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（４０．８ｇ、９４％）を得て、それを橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（４００mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０ｇ、１９３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２７．１mL、１９３mmol）を−１０℃で加え、次にＴＨＦ（１２０mL）中のクロロギ酸エチルの溶液（１８．８mL、１９３mmol）を、温度を−５℃未満に保持しながら加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、水（１２０mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１９ｇ、４８３mmol）の懸濁液を、温度を−５℃未満に保持しながら１５分間かけて加えた。次に混合物を室温に２時間かけて温まるにまかせて、水酸化ナトリウム水溶液（１N、７００mL）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）による精製により標記生成物（２０．１ｇ、５４％）を得て、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１に関して記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１５０mg、０．７８mmol）を変換して、標記化合物（１５３mg、６０％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１［Ｍ＋ＯＡｃ］＋。
ｇ） ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド
実施例９ｂに関して記載されているように、イソプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して、５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（７５mg、０．２３mmol）を変換して、標記化合物（６４mg、７１％）とし、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例１３ｇに関して記載されているように、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（７５mg、０．２３mmol）を変換して、標記化合物（４４mg、５２％）とし、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．０［Ｍ＋ＯＡｃ］＋。
実施例１５
５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例１３ｇに関して記載されているように、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol）を変換して、標記化合物（８１mg、７５％）とし、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５．１［Ｍ＋ＯＡｃ］＋。
実施例１６
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
ａ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム
実施例１３ａに関して記載されているように、４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１７８mmol）を変換して、標記化合物（２７．０ｇ、９７％）とし、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５５．１［Ｍ］＋。
ｂ） （Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
実施例に１３ｂ関して記載されているように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−４−クロロ−ベンズアルデヒドオキシム（２７．０ｇ、１７３mmol）を変換して、標記化合物（２８．４ｇ、８６％）とし、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．１［Ｍ］＋。
ｃ） ３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１３ｃに関して記載されているように、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリドの代わりに（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロ−ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（５８．０ｇ、２５０．３mmol）を変換して、標記化合物（５７ｇ、９１％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例１３ｄに関して記載されているように、３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５７．０ｇ、２２６．５mmol）を変換して、標記化合物（５０．７ｇ、９２％）とし、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｅ） ［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例１３ｅに関して記載されているように、３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸の代わりに３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４０．０ｇ、１７８．９mmol）を変換して、標記化合物（１７．３ｇ、４６％）とし、それを明緑色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１に関して記載されているように、［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．５ｇ、７．２mmol）を変換して、標記化合物（１．７ｇ、６８％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．１［Ｍ＋ＯＡｃ］＋。
ｇ） ５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例１５に関して記載されているように、５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を変換して、標記化合物（１．３mg、１％）とし、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１．１［Ｍ＋ＯＡｃ］＋。
実施例１７
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ａ） ５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（６．３mL）、水（６．３mL）及びメタノール（１．７５mL）中の５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．８９mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４１．４mg、５．７８mmol）を加え、次に得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨＣｌ（４N）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記生成物（３６０mg、３８％）を得て、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｂ） （５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ＴＨＦ（７mL）中の５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）及びＤ−アラニノール（２２．８Ｌ、０．２９mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３７．３mg、０．２４mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１０５．２Ｌ、０．６０mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．１mg、０．２４mmol）を窒素下で室温にて加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜２：３）による精製により、標記生成物（３９mg、４２％）を得て、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
実施例１７ｂに関して記載されているように、Ｄ−アラニノールの代わりにＬ−アラニノールを使用して、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（８０mg、０．２４mmol）を変換して、標記化合物（４４mg、４７％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
ａ） ３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１Ｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（５４．７ｇ、４０９mmol）の溶液に、ピリジン−２−カルバルドキシム（５０ｇ、４０９mmol）を滴下し、次に得られた混合物を室温で６４時間撹拌した。次にこの溶液にクロロホルム（１０mL）中のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アクリラート（５８．６ｇ、４０９mmol）及びトリエチルアミン（８２．９mL、８１９mmol）を加え、次に得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、氷水とＨＣｌ（４N、１００mL）の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。蒸留による精製により標記生成物（５８．９ｇ、６６％）を得て、それを明褐色の液体として得た。沸点 ０．４mbarで１２５〜１２７℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
実施例１７ａに関して記載されているように、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．６ｇ、４４mmol）を変換して、標記化合物（６．５ｇ、７９％）とし、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） （３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
実施例１３ｅに関して記載されているように、３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸の代わりに３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（３９．０ｇ、２００mmol）を変換して、標記化合物（２６．８ｇ、７６％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７７．２［Ｍ］＋。
ｄ） ５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１に関して記載されているように、（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．７mmol）を変換して、標記化合物（５８４mg、３２％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
実施例１７ａに関して記載されているように、５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４３２mg、１．４mmol）を変換して、標記化合物（２８５mg、７１％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｆ） ５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
実施例２ｂに関して記載されているように、アミノメチルシクロプロパンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸の代わりに５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（７５．４mg、２．５mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル １：１〜０：１、８３．８mg、８７％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例１９ｆに関して記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（８３．６mg、２．８mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル ４：１〜３：７、６５mg、６８％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例１９ｆに関して記載されているように、４−アミノテトラヒドロピランの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（８４．７mg、２．８mmol）を変換して、標記化合物（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル ７：３〜２：８、７８mg、８１％）とし、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (13)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005301556
    ［式中、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｒ１は、フェニルまたはピリジン−２−イル（場合により、該環は、１、２、または３個のハロで置換されうる）であり；
    Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、
    Ｈ、
    Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロ、シアノ、またはヒドロキシで置換されている）、
    Ｃ１−７アルコキシ（場合により、１個以上のハロで置換されている）、
    ＣＮ、
    ハロ、
    ＮＯ２、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ、または、フェニルである）、
    −Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、
    Ｈ、
    Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロ、ヒドロキシまたはシアノで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｚ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により、１個以上のＢで置換され、ｚは、０、１、２、３、または４である）、
    −（ＣＨ２）ｙ−ヘテロシクリル（式中、ｙは、０、１、２、３、または４であり、ヘテロシクリルは、場合により、１個以上のＡで置換されている）であるか、
    ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と共に、ヘテロシクリル部分（場合により、１個以上のＡで置換されている）を形成する｝であるか、
    または、Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成し、ベンゾ環は、場合により、１個以上のＥで置換されており、
    Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、またはＣＮであり、
    Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
    Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、または、Ｃ３−７シクロアルキルである］
    の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ３はＨであるか、または、
    Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成し、ベンゾ環は、場合により、１個以上のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキルで置換されている、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ４が、Ｈ、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェノキシ、または、フェニルである）、
    −Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ［式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、
    Ｈ、
    Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロ、ヒドロキシ、または、シアノで置換されている）、
    −（ＣＨ２）ｚ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により、１個以上のＢで置換され、ｚは、０、１、２、３、または、４である）、
    −（ＣＨ２）ｙ−ヘテロシクリル（式中、ｙは、０、１、２、３、または４であり、ヘテロシクリルは、場合により、１個以上のＡで置換されている）である］であるか、
    または、Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成し、ベンゾ環は、場合により、１個以上のＥで置換されており、
    Ａは、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、ハロ、またはＣＮであり、
    Ｂは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ハロアルキルであり、
    Ｅは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル、Ｃ１−７シアノアルキル、Ｃ１−７ハロアルコキシ、または、Ｃ３−７シクロアルキルである、
    請求項１または２記載の化合物。
  4. 請求項１記載の式Ｉ：
    Figure 0005301556
    ［式中、
    Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
    Ｒ１は、フェニルまたはピリジン−２−イル（該環は、場合によりハロゲンで置換されうる）であり；
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、
    Ｈ、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、または、Ｃ１−７アルキルである）、
    −Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、
    水素、Ｃ１−７アルキル（場合により、１個以上のハロゲンまたはヒドロキシで置換されている）であるか、
    または、互いに独立して、−（ＣＨ２）ｚ−Ｃ３−７シクロアルキル（場合により、１個以上のハロゲンで置換され、ｚは、０または１である）であるか、または、互いに独立して、ヘテロシクリルである｝であるか、
    または、Ｒ３およびＲ４は、共に環化ベンゾ環を形成する］
    の化合物、または、その薬学的に許容しうる塩。
  5. 化合物が、
    ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸tert−ブチルアミド、
    ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
    ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
    ５−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド、
    ２−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−キノキサリン、
    ５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、
    ５−［（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
    ５−［３−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
    ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド、
    ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
    ５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
    ５−［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
    ５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド、
    ５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸イソプロピルアミド又は
    ５−（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
    である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. 式Ｉ：
    Figure 0005301556
    （式中、ＸおよびＲ１〜Ｒ４は、請求項１に定義されている通りである）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式ＶＩＩＩ−ａ：
    Figure 0005301556
    の化合物を、塩基存在下、溶媒中で、式ＩＸ：
    Figure 0005301556
    の化合物と反応させる工程を含む製造方法。
  7. 請求項６の製造方法で得られる式１の化合物。
  8. 請求項１〜５のいずれか一項記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する医薬。
  9. ＧＡＢＡ Ａα５受容体結合部位に関連する疾患の処置のための請求項８記載の医薬。
  10. 認知障害の処置用または認知増強剤としての請求項８または９記載の医薬。
  11. アルツハイマー病の処置用の請求項８または９記載の医薬。
  12. 認知増強剤として有用な医薬の製造、または、認知障害の処置用の医薬の製造のための請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. アルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１２記載の式Ｉの化合物の使用。
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