JP5466292B2 - イソオキサゾール−ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
主要抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸(GABA)に対する受容体は、2つの主要なクラスに分類される:(1)リガンド開口型イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーである、GABA A受容体及び(2)Gタンパク質結合受容体ファミリーのメンバーである、GABA B受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるGABA A受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。現在、GABA A受容体の合計21種のサブユニットがクローン化され、そして配列決定されている。3種のサブユニット(α、β及びγ)が、哺乳類の脳細胞から得られる天然GABA A受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えGABA A受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えGABA A受容体のうち、α1β2γ2は、古典的なI型BzRサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α2β2γ2、α3β2γ2及びα5β2γ2イオンチャンネルはII型BzRと名付けられている。
本発明の目的は、式(I)で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、そしてGABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置における、前述の化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはGABA A α5のインバースアゴニストである。
[式中、
R1は、
i)低級アルキル、
ii)アミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii)アリール、
iv)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜4個の置換基で置換されているアリール、
v)ヘテロアリール、
vi)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、H、低級アルキル、又はアミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキルであり;
R3は、H、低級アルキル、又はアミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキルであり;
R4は、
i)H、
ii)低級アルキル、
iii)アミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキル、
iv)ヘテロアリール、
v)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール、
vi)シクロアルキル、
vii)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜4個の置換基で置換されているシクロアルキル、
viii)ヘテロシクリル、
ix)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリル、ならびに
x)−NR5R6
からなる群より選択されるか;或いは、
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル、又はアセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、−N(低級アルキル,低級アルキル)、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し;
R5は、H又は低級アルキルであり;
R6は、H又は低級アルキルである]で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
i)低級アルキル、
ii)シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシより選択される1〜2個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii)1〜2個の低級アルキルで置換されているヘテロアリール、
iv)シクロアルキル、
v)1〜2個のヒドロキシで置換されているシクロアルキル、
vi)ヘテロシクリル、ならびに
vii)−NR5R6(ここで、R5及びR6は、低級アルキルより独立に選択される)
からなる群より選択される、化合物である。
i)低級アルキル、
ii)ハロゲン及びヒドロキシより個々に選択される1〜2個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii)1〜2個の低級アルキルで置換されているヘテロアリール、ならびに
iv)ヘテロシクリル
からなる群より選択される、化合物である。
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノン、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
[5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシ−メチル−プロピル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−{5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル−メトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノン、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルアミド、
(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−{5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノン、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、及び
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
からなる群より選択される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、及び
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
からなる群より選択される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、及び
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
からなる群より選択される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステルである。
[式中、任意の残基及び変数は、本明細書中に定義された意味のいずれかを有し、そしてRは、低級アルキル又はHである]で示される化合物と、DMF中で、TBTU及びヒューニッヒ(Huning's)塩基のような標準反応条件下、反応させることを含む方法である。
式(I)で示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、下記工程を含む方法によって調製することができる:
A) 式(1)の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下、エタノール及び水のような適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、式(2)の化合物を得て、続いて式(2)の化合物を、DMFのような適切な溶媒中、N−クロロスクシンイミドのような塩素化剤と反応させることにより、式(3)の化合物を得る。
スキーム1: 中間体3の合成
i) トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、クロロホルムのような適切な溶媒中、式(4)の化合物と反応させること、又は
ii) トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中、式(5)の化合物と反応させること。
スキーム2: 中間体6の合成
i) THFのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させることにより、式(8)の化合物を得ること、或いは
ii−1) THF、MeOH又はEtOH、水のような適切な溶媒中、NaOH又はLiOHのような加水分解剤と反応させることにより、式(7)の化合物を得て、
ii−2) 続いて、式(7)の化合物を、THF又は水のような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、又は水素化ホウ素ナトリウムの存在下のクロロギ酸エチルのような還元剤と反応させることにより、式(8)の化合物を得る。
スキーム3: 中間体8の合成
スキーム4: 中間体9、10、11、12及び13の合成
スキーム5: 中間体(III)の合成
式(I)で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、α5サブユニットを含有するGABA A受容体のリガンドであるので、認知力の向上を必要とする治療において有用であることが見出された。
GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和性を、構成α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2のラット(安定的にトランスフェクトした)又はヒト(一過的にトランスフェクトした)受容体を発現しているHEK293細胞に結合する[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)の競合によって測定した。
式(I)で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば医薬組成物の形で、医薬として使用することができる。本発明の医薬組成物は、例えば、経口、舌下、頬側、非経口(皮下、筋肉内、静脈内)、直腸、局所、鼻腔内及び吸入又は吹入により、任意の投与経路で処方することができ、且つ式(I)で示される少なくとも1つの化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを、任意の薬学的に適切な成分、賦形剤、担体、佐剤又は溶剤と共に含む。経口用医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤である。直腸用医薬組成物は、例えば、坐剤の剤形である。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水と共に顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な圧力で圧縮する。
1.成分1、2及び3を、適切なミキサーで30分間、混合する。
2.成分4を加えて、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
成分2をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉砕した成分1をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、静置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
下記実施例1〜39を、本発明の説明のために提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
エタノール(40mL)中の5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸(1.25g、9.0mmol)の撹拌した溶液に、濃硫酸(3mL、56.3mmol)を加え、得られた溶液を、アルゴン雰囲気下、20時間加熱還流した。次に溶液を0℃に冷却し、次に水酸化ナトリウム(2N、55mL)を加えた。次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び10%w/w クエン酸溶液を加えてpHを7にし、得られた溶液を約70mLに濃縮した。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(829mg、55%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=168.3[M+H]+。
THF(15mL)中の(5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリル)メタノール(570mg、3.01mmol)及び5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(655mg、3.92mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、トリフェニルホスフィン(1.03g、3.93mmol)を加えた。ジエチルアゾジカルボキシラート(トルエン中40%溶液、1.71mL、682mg、3.92mmol)を滴下した。20時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜60%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(440mg、43%)をピンク色の油状物として生成した。MS:m/e=339.3[M+H]+。
トルエン(1mL)中の5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(140mg、0.41mmol)の撹拌した溶液に、エタノールアミン(30mg、0.49mmol)及び1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(35mg、0.25mmol)を加え、反応物をアルゴン下、6時間撹拌した。セニエット(Seignette)塩溶液(4mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノール)による精製により、標記化合物(128mg、88%)を明黄色のガム状物として生成した。MS:m/e=354.3[M+H]+。
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド
ジオキサン(3mL)中のイソプロピルアミン(98mg、1.66mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(0.83mL、トルエン中2M 溶液、1.66mmol)を滴下し、得られた溶液をアルゴン下、30分間撹拌した。次にジオキサン(3mL)中の5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(140mg、0.41mmol)の溶液を加え、得られた溶液をアルゴン下、85℃で更に20時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セニエット塩溶液(2mL)及び水(2mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の0〜6%メタノール)による精製により、標記化合物(138mg、95%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=352.3[M+H]+。
rac−5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
実施例2に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−3−アミノテトラヒドロフランを使用して、5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(140mg、0.41mmol)を標記化合物(114mg、73%)に変換し、これをクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の0〜6%メタノール)による精製の後で、明黄色の固体として得た。MS:m/e=380.3[M+H]+。
THF(30mL)中の(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(870mg、4.6mmol)の溶液に、5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(999mg、6.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.57g、6.0mmol)を、周囲温度でアルゴン雰囲気下、加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート(2.74mL、トルエン中40%溶液、6.0mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次に水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜2:3)による精製により、標記化合物(481mg、31%)を、ジクロロメタンでのトリチュレーションの後、明黄色の固体として生成した。MS:m/e=339.3[M+H]+。
THF(12mL)中の5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(481mg、1.42mmol)の溶液に、水(6mL)中の水酸化リチウム一水和物(418mg、9.8mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をHCl(1N、10mL)で酸性化し、蒸発により標記化合物(335mg、70%)を生成し、これを明黄色の固体として得た。MS:m/e=309.0[M−H]−。
DMF(5mL)中の5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(114mg、0.36mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、8.1mmol)及びN,N−ジメチルヒドラジン(21mg、0.35mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮そしてクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の0〜5%メタノール)による精製により、標記化合物(31mg、27%)を白色の固体として生成した。MS:m/e=353.3[M+H]+。
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
実施例4cに記載したように、N,N−ジメチルヒドラジンの代わりにN−アミノモルホリンを使用して、5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(62mg、49%)に変換し、これを明黄色の油状物として得た。MS:m/e=395.3[M+H]+。
エタノール(36mL)及び水(69mL)中の2−ピリジンカルボキシアルデヒド(53.6g、500mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(38.2g、544mmol)の懸濁液に、氷(205g)を加えた。次に水酸化ナトリウムの水溶液(32%、115mL、1.24mol)を10分間以内に滴下(温度は−8℃から+7℃に上昇)すると、すぐに固体の大部分が溶解した。室温で1時間撹拌した後、次に得られた混合物をHCl(5N )で酸性化した。次に混合物をジクロロメタンで抽出して、標記化合物(47.7g、78%)を生成し、これをオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=123.3[M+H]+。
クロロホルム(20mL)中のN−クロロスクシンイミド(6.0g、33mmol)の懸濁液に、ピリジン(0.26mL、3.3mmol)及びクロロホルム(103mL)中の(E)−及び/又は(Z)−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム(4.0g、33mmol)の溶液を、周囲温度で15分の間に加えた。この温度で30分間撹拌した後、クロロホルム(4mL)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(6.0g、33mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を50℃に温め、クロロホルム(10mL)中のトリエチルアミン(12mL、86mmol)の溶液を1時間かけて滴下した。撹拌を、50℃で0.5時間及び室温で30時間続けた。暗褐色の溶液を水(100mL)で洗浄し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 8:2〜1:1)による精製により、標記化合物(4.43g、58%)を黄色の油状物として生成した。MS:m/e=233.3[M+H]+。
THF(229mL)中の5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4.1g、18mmol)の溶液に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(367mg、10mmol)を加えた。そして得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水(1.9mL)を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%、1.9mL)及び水(0.54mL)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で15分間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。濃縮そしてヘプタンでのトリチュレーションにより、標記化合物(2.88g、86%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=191.3[M+H]+。
THF(5mL)中の(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(100mg、0.53mmol)の溶液に、5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(89mg、0.58mmol)及びトリフェニルホスフィン(207mg、0.79mmol)を、周囲温度でアルゴン雰囲気下、加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート(362μL、トルエン中40%溶液、0.79mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜2:3)による精製により、標記化合物(78mg、44%)を白色の固体として生成した。MS:m/e=326.1[M+H]+。
THF(0.6mL)中の5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(56mg、0.17mmol)の溶液に、水(0.6mL)中の水酸化リチウム一水和物(15mg、0.34mmol)の溶液を加え、続いてメタノール(0.2mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次に混合物を蒸発させ、HCl(1N )で酸性化し、混合物を0℃に30分間冷却した。固体が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(41mg、76%)を生成し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=310.3[M−H]−。
DMF(1mL)中の5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(30mg、0.1mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(34mg、0.1mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(83μL、0.48mmol)及び4−アミノテトラヒドロピラン(11mg、0.1mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜2:3)による精製により、標記化合物(29mg、76%)を白色の固体として生成した。MS:m/e=395.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピル−アミド
実施例6fに記載したように、4−アミノテトラヒドロピランの代わりにイソプロピルアミンを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(81.6mg、0.26mmol)を、一晩の代わりに1時間後、標記化合物(74mg、80%)に変換し、これをクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜0:1)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=353.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(81.6mg、0.26mmol)を標記化合物(84mg、84%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=383.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにN−アミノモルホリンを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(81.6mg、0.26mmol)を標記化合物(85mg、82%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=396.2[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノン
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリン 1,1−ジオキシドを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(81.6mg、0.26mmol)を標記化合物(60mg、53%)に変換し、これを酢酸エチルからの再結晶化の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=429.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(81.6mg、0.26mmol)を標記化合物(81mg、88%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=351.3[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(105mg、89%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=365.1[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(111mg、88%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=393.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(110mg、96%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=355.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミン(THF中2M 溶液)を使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(93mg、85%)変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=339.1[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにメチルアミン(THF中2M 溶液)を使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(81mg、78%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=325.2[M+H]+。
[5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリンを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(125mg、98%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=397.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにtrans−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(100mg、78%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=395.1[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン二塩酸塩を使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(113mg、90%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=391.1[M+H]+。
rac−5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにrac−2−アミノ−1−ブタノールを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(87mg、70%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=383.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにS−(+)−2−アミノ−1−ブタノールを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(89mg、72%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=383.2[M+H]+。
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例7に記載したように、イソプロピルアミンの代わりにL−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンを使用して、5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.32mmol)を標記化合物(92mg、70%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=407.2[M+H]+。
エタノール(3.2mL)及び水(9.6mL)中の5−フルオロ−2−ホルミルピリジン(5.0g、41mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.06g、44mmol)の溶液に、氷(18.6g)を加えた。次に水(4.6mL)中のNaOH(4.0g、100mmol)の溶液を、温度を−5℃〜+5℃の間に維持しながら、10分間かけて滴下した。次に反応混合物を室温で30分間撹拌した。次にHCl(4N )を加えて混合物を酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、標記化合物(4.41g、79%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=141.0[M+H]+。
クロロホルム(21mL)中のN−クロロスクシンイミド(4.63g、35mmol)の懸濁液に、ピリジン(0.28mL、3.5mmol)及びクロロホルム(110mL)中の5−フルオロ−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシム(4.86g、35mmol)の溶液を室温で15分の間に加えた。この温度で30分間撹拌した後、クロロホルム(4.4mL)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(6.36g、35mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を50℃に温め、クロロホルム(4.4mL)中のトリエチルアミン(4.83mL、35mmol)の溶液を30分間かけて滴下した。撹拌を50℃で1.5時間続け、次に周囲温度に冷ました。次に溶液を氷水(200mL)で希釈し、水層をジクロロメタン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により、暗褐色の油状物を得た。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜20:80)による精製により、標記化合物(5.83g、67%)を黄色の油状物として生成した。MS:m/e=251.1[M+H]+。
0℃に冷却した、脱水THF(34mL)中の3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(2.5g、10mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(209mg、2.3mmol)を少しずつ加えた。1時間かけて室温に温まるにまかせ、混合物を0℃に冷却し、水(0.2mL)を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%、0.2mL)及び水(0.6mL)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で4時間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。次に濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=50:50〜0:100)による精製により、標記化合物(1.47g、71%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=209.1[M+H]+。
THF(40mL)中の[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(854mg、4.1mmol)の溶液に、5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(691mg、4.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.61g、6.1mmol)を、周囲温度でアルゴン雰囲気下、加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート(2.82mL、トルエン中40%溶液、6.0mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜2:3)による精製により、標記化合物(1.53g、76%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=344.0[M+H]+。
THF(5.4mL)中の5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(540mg、1.42mmol)の溶液に、水(5.4mL)中の水酸化リチウム一水和物(118mg、2.83mmol)の溶液を加え、続いてメタノール(2mL)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を蒸発させ、HCl(1N)で酸性化し、混合物を0℃に30分間冷却した。固体が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物(321mg、69%)を生成し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=328.3[M−H]−。
DMF(2mL)中の5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.23mmol)の溶液に、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(81mg、0.25mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(195μL、1.14mmol)及びイソプロピルアミン(22μL、0.25mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜2:3)による精製により、標記化合物(60mg、71%)を白色の固体として生成した。MS:m/e=371.1[M+H]+。
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド
実施例23fに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.23mmol)を標記化合物(60mg、66%)に変換し、これを明青色を帯びた固体として得た。MS:m/e=401.4[M+H]+。
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
実施例23fに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノモルホリンを使用して、5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.23mmol)を標記化合物(57mg、60%)に変換し、これを酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=414.3[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−{5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノン
実施例23fに記載したように、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリン 1,1−ジオキシドを使用して、5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.23mmol)を標記化合物(87mg、86%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=447.1[M+H]+。
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例23fに記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンンを使用して、5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.23mmol)を標記化合物(63mg、75%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=369.2[M+H]+。
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例23fに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオエルアミンを使用して、5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.23mmol)を標記化合物(68mg、73%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=411.2[M+H]+。
エタノール(113mL)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(20.0g、80.2mmol)及びベンズアルデヒド(8.19mL、80.2mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(2.71M、32.5mL、88.3mmol)を加え、反応混合物を1時間加熱還流した。塩酸(1N、96.3mL)を加え、得られた混合物をトルエンで抽出した。次に溶媒を留去して、標記化合物(19.1g、77%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=308.0[M−H]−。
THF(475mL)中の3−(4−フルオロ−フェニル)−5−((E)−スチリル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸(19.0g、61.4mmol)及びトリエチルアミン(8.6mL、61.4mmol)の溶液に、THF(55mL)中のクロロギ酸エチル(5.97mL、61.4mmol)の溶液を室温で加えた。1時間後、トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、少量のTHFで洗浄した。混合物を、水素化ホウ素ナトリウム(6.05g、154mmol)及び水(55mL)の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液(1N、180mL)を加えた。tert−ブチルメチルエーテルでの抽出、蒸留による溶媒の除去、そしてクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜95:5)により、標記化合物(11.4g、63%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=296.2[M+H]+。
THF(130mL)中の[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−((E)−スチリル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(4.0g、13.5mmol)及び5−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(2.49g、14.9mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、トリフェニルホスフィン(5.49g、20.31mmol)を加えた。次にジエチルアゾジカルボキシラート(9.3mL、20.31mmol)を滴下した。3時間後、反応混合物を濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜40%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(2.85g、47%)を白色の固体として生成した。MS:m/e=445.4[M+H]+。
ジオキサン(30mL)及び水(10mL)中の5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−((E)−スチリル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(2.0g、4.5mmol)、酸化オスミウム(VIII)(28.6mg、0.11mmol)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(3.85g、18mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(418mg、1.8mmol)の混合物を、マイクロ波で120℃にて15分間照射した。抽出処理(酢酸エチル/水)に続いて、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜1:1)による精製により、標記化合物(1.2g、72%)を無色のガム状物として生成した。MS:m/e=371.1[M+H]+。
メタノール(60mL)中の5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−((E)−スチリル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.2g、3.24mmol)の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(255.4mg、6.48mmol)を用いて室温で処理し、1時間撹拌した。クエン酸水溶液(10%溶液の100mL)でクエンチし、そして酢酸エチルでの抽出の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)による精製により、標記化合物を白色の固体(710mg、59%)として生成した。MS:m/e=373.2[M+H]+。
ジオキサン(3.75mL)中のイソプロピルアミン(47.8mg、0.8mmol)の撹拌した溶液に、トリメチルアルミニウム(603μL、トルエン中2M 溶液、1.21mmol)を滴下し、得られた溶液をアルゴン下、30分間撹拌した。次にジオキサン(3.75mL)中の5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(75mg、0.2mmol)の溶液を加え、得られた溶液を、アルゴン下、50℃で更に1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)による精製により、標記化合物(17mg、21%)を無色のガム状物として得た。MS:m/e=386.2[M+H]+。
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド
実施例29eに記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(75mg、0.2mmol)を標記化合物(9mg、10%)に変換し、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=428.3[M+H]+。
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド
実施例29eに記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(75mg、0.2mmol)を、85℃で一晩、標記化合物(20mg、26%)に変換し、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=384.2[M+H]+。
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド
実施例31に記載したように、イソプロピルアミンの代わりに1,1,1−トリフルオロ−イソプロピルアミンを使用して、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(75mg、0.2mmol)を標記化合物(7mg、8%)に変換し、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=440.3[M+H]+。
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド
実施例31に記載したように、1,1,1−トリフルオロ−イソプロピルアミンの代わりに2,2,2−トリフルオロエチルアミンを使用して、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(75mg、0.2mmol)を標記化合物(70mg、81%)に変換し、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=426.2[M+H]+。
THF(39mL)中の5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(5.8g、15.6mmol)の溶液に、水(36mL)及びMeOH(10mL)中の水酸化リチウム一水和物(762mg、31.2mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をHCl(1N、30mL)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物(660mg、12%)を生成し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=343.0[M−H]−。
THF(2mL)中の5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.22mmol)の溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(34.1mg、0.22mmol)、N−エチルジイソプロピルアミン(95.2μL、0.55mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(42.6mg、0.22mmol)及びS−(+)−1−アミノ−2−プロパノール(16.7mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物の蒸発に続き、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール=1:0〜9:1)により、標記化合物(50mg、55%)を無色のガム状物として生成した。MS:m/e=416.2[M+H]+。
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド
実施例34bに記載したように、S−(+)−1−アミノ−2−プロパノールの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミンを使用して、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.22mmol)を標記化合物(50mg、54%)に変換し、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=424.2[M+H]+。
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルアミド
実施例34bに記載したように、S−(+)−1−アミノ−2−プロパノールの代わりにtert−ブチルアミンを使用して、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.22mmol)を標記化合物(45mg、51%)に変換し、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=400.2[M+H]+。
(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−{5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノン
実施例34bに記載したように、S−(+)−1−アミノ−2−プロパノールの代わりに4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩を使用して、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(75mg、0.22mmol)を標記化合物(45mg、31%)に変換し、これを無色のガム状物として得た。MS:m/e=448.2[M+H]+。
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド
実施例34bに記載したように、S−(+)−1−アミノ−2−プロパノールの代わりに1−アミノピロリジン塩酸塩を使用して、5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.29mmol)を標記化合物(31mg、23%)に変換し、これを白色の固体として得た。MS:m/e=413.2[M+H]+。
Claims (23)
- 式(I):
[式中、
R1は、
i)低級アルキル、
ii)アミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii)アリール、
iv)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているアリール、
v)ヘテロアリール、
vi)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され;
R2は、H、低級アルキル、又はアミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキルであり;
R3は、H、低級アルキル、又はアミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキルであり;
R4は、
i)H、
ii)低級アルキル、
iii)アミノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜5個の置換基で置換されている低級アルキル、
iv)ヘテロアリール、
v)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロアリール、
vi)シクロアルキル、
vii)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているシクロアルキル、
viii)ヘテロシクリル、
ix)アセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、(低級アルキル,低級アルキル)N−、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリル、ならびに
x)−NR5R6
からなる群より選択されるか;或いは、
R3とR4は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル、又はアセトアミジル、アセチル、アセチルアミノ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、−N(低級アルキル,低級アルキル)、(低級アルキル,H)N−、ニトロ及び低級アルキル−S(O)2−より個々に選択される1〜4個の置換基で置換されているヘテロシクリルを形成し;
R5は、H又は低級アルキルであり;
R6は、H又は低級アルキルである]で示される化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステル。 - R1が、アリール、1〜2個のハロゲンで置換されているアリール、ヘテロアリール、又は1〜2個のハロゲンで置換されているヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
- R1が、フェニル、フルオロ−フェニル、ピリジニル又はフルオロ−ピリジニルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、低級アルキル、又は1〜2個のヒドロキシで置換されている低級アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、メチル又はヒドロキシ−メチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、
i)低級アルキル、
ii)シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及び低級アルコキシより個々に選択される1〜2個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii)1〜2個の低級アルキルで置換されているヘテロアリール、
iv)シクロアルキル、
v)1〜2個のヒドロキシで置換されているシクロアルキル、
vi)ヘテロシクリル、ならびに
vii)−NR5R6(ここで、R5及びR6は、低級アルキルより個々に選択される)
からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。 - R4が、
i)低級アルキル、
ii)ハロゲン及びヒドロキシより個々に選択される1〜2個の置換基で置換されている低級アルキル、
iii)1〜2個の低級アルキルで置換されているヘテロアリール、ならびに
iv)ヘテロシクリル
からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。 - R4が、1−メチル−ピラジル、2,2,2−トリフルオロ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、イソプロピル、モルホリニル又はピロリジニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R3とR4が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル、又は1〜2個のハロゲンで置換されているヘテロシクリルを形成する、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R3とR4が、それらが結合している窒素と一緒になって、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、4,4−ジフルオロ−ピペリジニル又はチオモルホリニルを形成する、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 下記:
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド、
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸N’,N’−ジメチル−ヒドラジド、
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノン、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピル−メチル−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸エチルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミド、
[5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−チオモルホリン−4−イル−メタノン、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((1S,2S)−2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−アミド、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド、
(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−{5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル−メトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノン、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
5−[3−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸シクロプロピルアミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−プロピル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルアミド、
(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−{5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノン、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、及び
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
からなる群より選択される請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステル。 - 下記:
5−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、及び
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
からなる群より選択される請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステル。 - 下記:
5−(5−メチル−3−ピリジン−2−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド、
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸ピロリジン−1−イルアミド、及び
5−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸モルホリン−4−イルアミド
からなる群より選択される請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物、或いはそれらの薬学的に許容しうる塩又はエステル。 - 請求項15で定義された方法により調製する場合の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 治療上活性な物質としての使用のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- GABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置用の請求項17記載の使用のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 活性成分としての請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
- GABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造用の、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥/多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び/又は予防的処置用の、或いは向知性薬としての使用のための医薬の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
- GABA A α5受容体に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置用の、請求項19記載の医薬組成物。
- 急性神経性の障害、慢性神経性の障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び/もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、神経精神病症状、精神病、注意欠陥/多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療的及び/又は予防的処置のための、或いは向知性薬としての使用のための、請求項19記載の医薬組成物。
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