CN103153955A - 吡啶化合物及其用途 - Google Patents

吡啶化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103153955A
CN103153955A CN2011800446318A CN201180044631A CN103153955A CN 103153955 A CN103153955 A CN 103153955A CN 2011800446318 A CN2011800446318 A CN 2011800446318A CN 201180044631 A CN201180044631 A CN 201180044631A CN 103153955 A CN103153955 A CN 103153955A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
compound
pyridine
alkyl
optional substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800446318A
Other languages
English (en)
Inventor
倪赤友
邵斌
莱基·塔费塞
姚江朝
于建明
周晓明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Purdue Pharma LP
Original Assignee
Purdue Pharma LP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Pharma LP filed Critical Purdue Pharma LP
Publication of CN103153955A publication Critical patent/CN103153955A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/58—Amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及式I的取代吡啶化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中R1a、A1、A2、E、G、Z1和Z2的定义如本说明书所述。本发明还涉及式I化合物治疗响应于钠通道阻断之疾病的用途。本发明的化合物尤其可用于治疗疼痛。

Description

吡啶化合物及其用途
发明背景
技术领域
本发明属于药物化学的领域。本发明涉及新型取代吡啶化合物及这些化合物作为电压门控性钠(Na+)通道(voltage-gated sodium channel)阻断剂的用途。
背景技术
电压门控性钠通道(voltage-gated sodium channel，VGSC)存在于所有的可兴奋细胞中。在中枢神经***(central nervous system，CNS)和周围神经***(peripheral nervous system，PNS)的神经细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的迅速上升支(upstroke)。以这种方式，钠通道对于神经******号的引发和传播是必不可少的。所以钠通道的正确功能为神经元正常功能所必需。因此，认为异常的钠通道功能引起多种医学疾病(关于遗传性离子通道疾病一般性综述，参见Hubner等，Hum.Mol.Genet.11：2435-2445(2002))，包括癫痫(Yogeeswari et al，Curr.DrugTarget5：589-602(2004))、心律失常(Noble，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99：5755-5756(2002))、肌强直(Cannon，Kidney Int.57：772-779(2000))和疼痛(Wood等，J.Neurobiol.，61：55-71(2004))。
VGSC由一个α-亚单位和数个辅助性β-亚单位构成，所述α-亚单位形成通道核心并且负责电压依赖性门控和离子渗透(参见，例如Chahine等，CNS & Neurological Disorders-Drug Targets7：144-158(2008)和Kyle和Ilyin，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007))。α-亚单位是由四个同源域构成的大蛋白质。每个域包含六个α-螺旋跨膜区段。目前，电压门控性钠通道α-亚单位的家族有九个已知的成员。该家族的名称包括SCNx、SCNAx和Navx.x(参见下文中的表1)。VGSC家族根据***发生被分为两个亚家族Nav1.x(除SCN6A之外的所有)和Nav2.x(SCN6A)。Nav1.x亚家族在功能上可细分为两个组：对通过河豚毒素之阻断敏感(TTX-敏感性或TTX-s)的那些和对通过河豚毒素之阻断具有抗性(TTX-抗性或TTX-r)的那些。
TTX-抗性钠通道的亚组有三个成员。SCN5A基因产物(Nav1.5，H1)几乎仅在心脏组织中表达并且已表现出引起多种心律失常和其他传导疾病(Liu等，Am.J.Pharmacogenomics 3：173-179(2003))。因此，发现了Nav1.5阻断剂在治疗这些疾病中的临床实用性(Srivatsa等，Curr.Cardiol.Rep.4：401-410(2002))。剩下的TTX-抗性钠通道Nav1.8(SCNl0A，PN3，SNS)和Nav1.9(SCN11A，NaN，SNS2)在周围神经***中表达并且在初级伤害感受神经元中显示为优先表达。这些通道的人遗传变体尚未与任何遗传性临床疾病相关。但是，在人多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)患者的CNS中并且还在MS的啮齿动物模型中发现了Nav1.8的异常表达(Black等，Proc.Natl.Acad. ScL.USA97：11598-115602(2000))。参与伤害感受的证据既是关联的(在伤害感受神经元中优先表达)也是直接的(基因敲除)。Nav1.8-裸鼠表现出响应于急性有害刺激的典型伤害感受行为，但是在牵涉痛和痛觉过敏中具有显著缺陷(Laird等，J.Neurosci.22：8352-8356(2002))。
表1
电压门控性钠通道基因家族
Figure BDA00002924268400021
Nav1.7(PN1，SCN9A)VGSC对通过河豚毒素的阻断敏感并且优先在周围交感和感觉神经元中表达。SCN9A基因已从多种物种(包括人、大鼠和兔)中克隆并且在人与大鼠基因之间显示出～90％的氨基酸同一性(Toledo-Aral等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：1527-1532(1997))。
越来越多的身体证据表明Nav1.7在多种疼痛状态(包括急性、炎性和/或神经性疼痛)中发挥关键作用。小鼠伤害感受神经元中SCN9A的缺失导致机械和热痛阈值升高并且炎性痛疼痛应答降低或消失(Nassar等，Proc Natl.Acad.Sci.USA 101：12706-12711(2004))。
已报道钠通道阻断剂在治疗多种疾病状态中有效，并且已发现其具体用作局部麻醉剂(如利多卡因和布比卡因)，以及用于治疗心律失常(如普罗帕酮和胺碘酮)和癫痫(如拉莫三嗪、苯妥英和卡马西平)(参见Clare等，Drug Discovery Today 5：506-510(2000)；Lai等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.44：371-397(2004)；Anger等，J.Med.Chem.44：115-137(2001)和Catterall，Trends Pharmacol.Sci.8：57-65(1987))。认为这些药剂的每一种都通过干扰钠离子的迅速流入发挥作用。
另一些钠通道阻断剂(如BW619C89和利法利嗪)在全脑缺血(globalischemia)和局灶性脑缺血(focal ischemia)的动物模型中已显示出神经保护性(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther.269：854-859(1994)；Brown等，British J.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。
还已报道了钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛和其他类型的疼痛，例如通常与阵发性剧痛症(paroxysmal extreme pain disorder)相关的直肠、眼睛和下颌下疼痛，参见，例如，Kyle和Ilyin.，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007)；Wood等，J.Neurobiol.61：55-71(2004)；Baker等，TRENDS inPharmacologicalSciences22：27-31(2001)和Lai等，Current Opinion in Neurobiology13：291-297(2003)；用于治疗神经障碍，例如癫痫、癫痫发作(seizure)、热性发作的癫痫、良性家族性新生儿婴儿发作的癫痫、遗传性疼痛症(例如原发性红斑性肢痛症和阵发性剧痛症)、家族性偏瘫型偏头痛和运动障碍；以及用于治疗其他精神疾病，例如孤独症(autism)、小脑萎缩、共济失调和精神发育迟缓(mental retardation)，参见，例如Chahine等，CNS& Neurological Disorders-Drug Targets 7：144-158(2008)和Meisler和Kearney，J.Clin.Invest.115：2010-2017(2005)。除上述临床应用之外，卡马西平、利多卡因和苯妥英被用于治疗神经性疼痛，例如来自三叉神经痛、糖尿病性神经病和其他形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，TrendsPharmacol.Sci.16：309-316(1995))。此外，基于慢性疼痛与耳鸣之间的许多相似性(Moller，Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，Hear.Res.28：271-275(1987))，提出了应把耳鸣视为慢性痛觉的一种形式(Simpson，等，Tip.20：12-18(1999))。实际上，利多卡因和卡马西平已显示出在治疗耳鸣中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8：175-180(1983)；Donaldson，Laryngol.Otol.95：947-951(1981))。
患急性或慢性疼痛疾病的许多患者对目前疼痛疗法的响应较差，并且对阿片制剂(opiate)产生抗性和不敏感性是很常见的。另外，目前可用治疗中有许多具有不期望的副作用。
鉴于目前可用药剂的有限效力和/或不可接受的副作用，迫切需要通过阻断钠通道起作用的更有效且更安全的镇痛剂。
发明概述
本发明涉及下文中式I所示取代吡啶化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物(本文统称为“本发明化合物”)作为钠(Na+)通道阻断剂的用途。
本发明还涉及通过施用有效量的本文所述的本发明化合物以在遭受所述通道过度活性的哺乳动物中治疗响应于钠通道阻断的疾病。
迄今为止尚未报道可用于本发明的一些化合物。因此，本发明的一个方面涉及新型式I化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物。
本发明的另一方面涉及新型式I化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物作为钠通道阻断剂的用途。
本发明的另一方面提供了通过向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本发明化合物以治疗疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛，或外科手术性疼痛)的方法。具体地，本发明提供了通过向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本发明化合物以预先性(preemptive)或姑息性(palliative)治疗疼痛的方法。
本发明的另一方面提供了通过向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本发明化合物以治疗以下病症或提供局部麻醉的方法：卒中、由头部创伤引起的神经元损伤(neuronal damage)、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、婴儿期的重度肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失(neuronal loss)、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、肌张力障碍(dystonia)、震颤、精神发育迟缓、孤独症、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)或帕金森病)、躁郁症(manic depression)、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常。
本发明的另一方面提供了可用于治疗响应于钠离子通道阻断之疾病的药物组合物，所述药物组合物在与一种或更多种可药用载体的混合物中包含有效量的本发明化合物。
另外，本发明的一个方面提供了在哺乳动物中调节钠通道的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种本发明化合物。
本发明的另一方面提供了用于在哺乳动物中治疗疼痛的本发明化合物，所述疼痛例如，急性疼痛、慢性疼痛(其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛)或外科手术疼痛。
本发明的另一方面提供了用于在哺乳动物中治疗以下病症或提供局部麻醉的本发明化合物：卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、婴儿期的重度肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、肌张力障碍、震颤、精神发育迟缓、孤独症、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或帕金森病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常。
本发明的另一方面提供了经放射性标记的本发明化合物以及这些化合物在任意适当选择的竞争性结合测定和筛选方法中作为放射性配体的用途。因此，本发明还提供了使用经放射性标记的本发明化合物筛选候选化合物与钠通道或钠通道亚单位相结合的能力。在某些实施方案中，所述化合物被3H、11C或14C放射性标记。可使用任何适当选择的方法进行这种竞争性结合测定。在一个实施方案中，所述筛选方法包括：i)在允许经放射性标记化合物与包含可溶性或膜相关的钠通道、亚单位或片段相结合的条件下，将固定浓度的放射性标记化合物分别引入到包含所述通道、亚单位或片段的体外制备物中，以形成缀合物；ii)用候选化合物滴定所述缀合物；以及iii)确定所述候选化合物从所述通道、亚单位或片段置换所述经放射性标记化合物的能力。
本发明的另一方面提供了本发明化合物在制备用于在哺乳动物中治疗疼痛的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物在制备用于预先性或姑息性治疗疼痛(如急性疼痛、慢性疼痛或外科手术性疼痛)的药物中的用途。
本发明的另一方面提供了本发明化合物在制备用于在哺乳动物中治疗以下病症或提供局部麻醉的药物中的用途：卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、婴儿期的重度肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、肌张力障碍、震颤、精神发育迟缓、孤独症、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或帕金森病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常。
本发明的另一些实施方案和优点将在以下描述中部分地阐明，并且将由描述产生，或者可通过本发明的实践而得知。本发明的一些实施方案和优点将借助所附权利要求中具体指出的要素和组合而认识到和得到。
应理解，前述发明概述和以下详述均仅是示例性和说明性的，并且并不限制所请求保护的本发明。
发明详述
本发明的一个方面是基于式I化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物作为Na+通道阻断剂的用途。鉴于这种特性，式I化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物可用于治疗响应于钠离子通道阻断的疾病。
可用于本发明该方面的化合物是式I所示化合物及其可药用盐、溶剂合物和前药：
Figure BDA00002924268400061
其中：
Z1选自N和N-氧化物并且Z2是CR1b；或
Z1是CR1b并且Z2选自N和N-氧化物；
相同或不同的R1a和R1b选自：
a)氢、
b)卤素、
c)羟基、
d)氰基、
e)任选被取代的烷基、
f)烷氧基、
g)卤烷氧基、和
h)卤烷基；
A1选自：
a)任选被取代的环烷基、
b)任选被取代的杂环基、
c)任选被取代的芳基、和
d)任选被取代的杂芳基；
X选自：
a)-O-、
b)-S-、
c)-SO-、
d)-SO-2-
e)-(CR2R3)j-、
f)-NR4-、和
g)-SO2NH-
其中：
每次出现时，相同或不同的R2和R3选自氢、氟和任选被取代的烷基；或者
R2和R3一起形成氧代(即C＝O)基团；或者
R2和R3与它们所相连的碳原子一起形成3至8元任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基；
j是0、1、2或3；并且
R4选自氢和任选被取代的烷基；
A2选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
G选自：
a)氢、
b)烷基、
c)氰基、
d)
Figure BDA00002924268400081
e)
Figure BDA00002924268400082
f)
Figure BDA00002924268400083
g)
Figure BDA00002924268400084
和
h)
Figure BDA00002924268400085
其中：
相同或不同的R5a和R5b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的杂环基、
e)任选被取代的芳基、
f)任选被取代的杂芳基、
g)芳烷基、
h)羟烷基、
i)(氰基)烷基、
j)(杂环基)烷基、
k)(杂芳基)烷基、
l)(氨基)烷基、
m)(烷基氨基)烷基、
n)(二烷基氨基)烷基、和
o)-(CH2CH2O)m-R15a；或者
R5a和R5b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
相同或不同的R6a和R6b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的杂环基、
e)任选被取代的芳基、
f)任选被取代的杂芳基；
g)羟烷基、
h)(杂环基)烷基、
i)(杂芳基)烷基、
j)(氨基)烷基、
k)(烷基氨基)烷基、
l)(二烷基氨基)烷基、
m)(甲酰胺基)烷基、
n)(氰基)烷基、和
o)-(CH2CH2O)n-R15b；或者
R6a和R6b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
R7选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的杂环基、
e)任选被取代的芳基、
f)任选被取代的杂芳基；
g)(杂环基)烷基、
h)(杂芳基)烷基、
i)(氨基)烷基、
j)(烷基氨基)烷基、
k)(二烷基氨基)烷基、和
l)-(CH2CH2O)o-R15c；
相同或不同的R8a和R8b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、和
c)-(CH2CH2O)p-R15d；
L选自-O-和-NR16-；
R9选自氢、烷基和-(CH2CH2O)q-R15e；
相同或不同的R15a、R15b、R15c、R15d和R15e选自氢和任选被取代的烷基；
R16选自氢和任选被取代的烷基；
m、n、o、p和q各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
w是0、1、2、3、4或5；
x和y各自独立地是1、2、3或4；
E选自：
a)氢、
b)卤素、
c)任选被取代的烷基、
d)任选被取代的杂芳基；
e)任选被取代的杂环基、
f)羟烷基、
g)
Figure BDA00002924268400111
h)
i)
Figure BDA00002924268400113
j)
Figure BDA00002924268400114
k)
Figure BDA00002924268400115
和
l)
其中：
相同或不同的R17a和R17b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)-SO2R24a、
e)-COR24b、
f)任选被取代的芳基、
g)任选被取代的杂芳基、
h)(杂环基)烷基、
i)(杂芳基)烷基、
j)(氨基)烷基、
k)(烷基氨基)烷基、
l)(二烷基氨基)烷基、
m)(甲酰胺基)烷基、
n)(氰基)烷基、和
o)羟烷基；或者
R17a和R17b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
相同或不同的R18a和R18b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的芳基、
e)任选被取代的杂芳基；
f)(杂环基)烷基、
g)(杂芳基)烷基、
h)(氨基)烷基、
i)(烷基氨基)烷基、
j)(二烷基氨基)烷基、
k)(甲酰胺基)烷基、
l)(氰基)烷基、和
m)羟烷基；或者
R18a和R18b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
R19选自氢和任选被取代的烷基；
相同或不同的R20a和R20b选自氢和任选被取代的烷基，其中R20a和R20b中的至少一个是任选被取代的烷基；
R21a选自氢和烷基；
相同或不同的R21b和R21c选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的芳基、
e)任选被取代的杂芳基；
f)(杂环基)烷基、
g)(杂芳基)烷基、和
h)(氨基)烷基、
i)(烷基氨基)烷基、
j)(二烷基氨基)烷基、
k)(甲酰胺基)烷基、
l)(氰基)烷基、和
m)羟烷基；或者
R21b和R21c与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
R22选自氢和烷基；
R24a选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R24b选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
t和u各自独立地是0、1、2或3；并且
v是1、2或3。
在一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中G和E不都是氢。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中当G是烷基时，则E不是卤素。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中当G是：
Figure BDA00002924268400141
并且w是0时，则E不是吗啉基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中当G是：
Figure BDA00002924268400142
w是0并且E是：
Figure BDA00002924268400143
时，则R17a和R17b不都是氢，R17a和R17b不都是烷基，当R17b是烷基时R17a不是氢，并且当R17b是氢时R17a不是烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中当G是：
Figure BDA00002924268400144
w是0并且E是：
Figure BDA00002924268400151
时，则u是1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中当G是：
并且w是0时，则E是：
a)任选被取代的杂芳基、
b)任选被取代的杂环基、
c)羟烷基、
d)
Figure BDA00002924268400153
e)
Figure BDA00002924268400154
f)
Figure BDA00002924268400155
g)
Figure BDA00002924268400156
h)或
i)
Figure BDA00002924268400158
其中当E是E-1时，则R17a和R17b中的至少一个不是氢或任选被取代的烷基并且u是1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中当G是：
并且R9是氢或烷基时，则E是：
a)任选被取代的杂芳基、
b)任选被取代的杂环基、
c)羟烷基、
d)
Figure BDA00002924268400162
e)
f)
Figure BDA00002924268400164
g)
Figure BDA00002924268400165
h)和
i)
Figure BDA00002924268400167
其中当E是E-1时，则R17a和R17b中的至少一个不是氢或烷基并且u是1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中：
G选自：
a)
Figure BDA00002924268400171
b)
Figure BDA00002924268400172
c)
Figure BDA00002924268400173
d)
Figure BDA00002924268400174
和
e)
Figure BDA00002924268400175
并且
E选自：
a)羟烷基，包括例如-CH(OH)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)OH或-CH2CH(OH)CH2OH，
b)
Figure BDA00002924268400176
c)
Figure BDA00002924268400177
d)
Figure BDA00002924268400178
e)
Figure BDA00002924268400179
f)
Figure BDA00002924268400181
和
g)
Figure BDA00002924268400182
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物，其中当G是：
并且R5a和R5b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基时，则所述任选的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、烷基羰基、芳基羰基、脲基、胍基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
Z1选自N和N-氧化物并且Z2是CH；或
Z1是CH并且Z2选自N和N-氧化物；
R1a是氢、
A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
X选自：
a)-O-、
b)-(CR2R3)j-、
c)-SO2NH-、和
d)-NHSO2-
其中：
j是0；
A2是未取代苯基；
G选自：
a)氢、
b)氰基、
c)
d)
Figure BDA00002924268400192
e)
Figure BDA00002924268400193
和
f)
Figure BDA00002924268400194
其中：
R5a和R5b是氢；
R6a选自：
a)羟烷基、
b)(杂环基)烷基、
c)(杂芳基)烷基、
d)(氨基)烷基、
e)(烷基氨基)烷基、
f)(二烷基氨基)烷基、
g)(甲酰胺基)烷基、和
h)(氰基)烷基；
R6b选自氢和(氰基)烷基；
R7是-(CH2CH2O)o-R15c；
R8a和R8b是氢；
L是-O-；
R15c选自氢和任选被取代的烷基；
o是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
w是0；
x是1或2；
y是1；
E选自：
a)氢、
b)卤素、
d)取代哌嗪、
e)羟烷基、
f)
Figure BDA00002924268400201
g)
Figure BDA00002924268400202
和
h)
Figure BDA00002924268400203
其中：
R17a选自氢和烷基；
R17b选自：
a)任选被取代的芳基、
b)任选被取代的杂芳基、
c)(杂环基)烷基、
d)(杂芳基)烷基、
e)(氨基)烷基、
f)(烷基氨基)烷基、
g)(二烷基氨基)烷基、
h)(甲酰胺基)烷基、
i)(氰基)烷基、和
j)羟烷基；
R18a和R18b是氢；
R21a选自氢和烷基；
相同或不同的R21b和R21c选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的芳基、
e)任选被取代的杂芳基；
f)(杂环基)烷基、
g)(杂芳基)烷基、和
h)(二烷基氨基)烷基；或者
R21b和R21c与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
t是0或1；并且
u是0；
前提条件是：
a)当G是氢、氰基或G-1时，则E是取代哌嗪、羟烷基、E-1或E-5；或者
b)当E是氢或卤素时，则G是G-2、G-3或G-4。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式II的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400221
其中A1、X、A2、R1a、R1b、G和E的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式III的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400222
其中A1、X、A2、R1a、R1b、G和E的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式IV的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400223
其中A1、X、A2、R1a、R5a、R5b、Z1、Z2和w的定义如以上关于式I的定义，并且E选自：
a)任选被取代的杂芳基、
b)任选被取代的杂环基、
c)羟烷基、
d)
Figure BDA00002924268400224
e)
f)
Figure BDA00002924268400232
g)
Figure BDA00002924268400233
h)
i)
Figure BDA00002924268400235
其中R17a、R17b、R18a、R18b、R19、R20a、R20b、R21a、R21b、R21c、R22、t、u和v的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式IV的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式IV的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是羟烷基。可用的羟烷基包括：
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400242
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R5a、R5b、Z1、Z2和w的定义如以上关于式I的定义，并且E选自：
a)任选被取代的杂芳基、
b)任选被取代的杂环基、
c)羟烷基、
d)
Figure BDA00002924268400243
e)
Figure BDA00002924268400251
f)
Figure BDA00002924268400252
g)
Figure BDA00002924268400253
h)
Figure BDA00002924268400254
和
i)
Figure BDA00002924268400255
其中R17a、R17b、R18a、R18b、R19、R20a、R20b、R21a、R21b、R21c、R22、t、u和v的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是羟烷基。可用的羟烷基包括：
Figure BDA00002924268400261
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中：
E是
Figure BDA00002924268400262
t是0；
R17a选自：
a)氢、
b)烷基、
c)任选被取代的芳基、
d)任选被取代的杂芳基、
e)(杂环基)烷基、
f)(杂芳基)烷基、和
g)(二烷基氨基)烷基；并且
R17b选自：
a)-SO2R24a、
b)-COR24b、
c)任选被取代的芳基、
d)任选被取代的杂芳基、
e)(杂环基)烷基、
f)(杂芳基)烷基、
g)(二烷基氨基)烷基、和
h)(甲酰胺基)烷基；或
R17a和R17b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是：
Figure BDA00002924268400271
并且u是1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式VI的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400272
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R5a、R5b和w的定义如以上关于式I的定义，并且E选自：
a)任选被取代的杂芳基、
b)任选被取代的杂环基、
c)羟烷基、
d)
Figure BDA00002924268400281
e)
f)
Figure BDA00002924268400283
g)
Figure BDA00002924268400284
h)
Figure BDA00002924268400285
和
i)
其中R17a、R17b、R18a、R18b、R19、R20a、R20b、R21a、R21b、R21c、R22、t、u和v的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式VI的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式VII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400287
其中A1、X、A2、R1a、R6a、R6b、E、Z1、Z2和x的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式VIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400291
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R6a、R6b、E和x的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式IX的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R6a、R6b、E和x的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式X的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400293
其中A1、X、A2、R1a、Z1、Z2、R7、E和y的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XI的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400301
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R7、E和y的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400302
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R7、E和y的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400303
其中A1、X、A2、R1a、R8a、R8b、E、Z1、Z2和L的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XIV的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400304
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R8a、R8b、E和L的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XV的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400311
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R8a、R8b、E和L的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XVI的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
其中A1、X、A2、R1a、R9、Z1、Z2和E的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XVII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400313
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R9和E的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XVIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400314
其中A1、X、A2、R1a、R1b、R9和E的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是-S-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是-SO-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是-SO2-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是键；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是-CH2-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是-NH-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是-SO2NH-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是-NHSO2-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；X是-O-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶-2-基、任选被取代的吡啶-3-基和任选被取代的吡啶-4-基；X是-O-；并且A2是任选被取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1-X-A2-是：
Figure BDA00002924268400331
其中：
相同或不同的R23a、R23b、R23c、R23d、R23e选自：
a)氢、
b)卤素、
c)硝基、
d)氰基、
e)羟基、
f)氨基、
g)烷基氨基、
h)二烷基氨基、
i)卤烷基、
j)羟烷基、
k)烷氧基、
l)卤烷氧基、
m)芳氧基、
n)芳烷氧基、
o)烷硫基、
p)甲酰胺基、
q)磺酰胺基、
r)烷基羰基、
s)芳基羰基、
t)烷基磺酰基、
u)芳基磺酰基、
v)脲基、
w)胍基、
x)羧基、
y)羧基烷基、
z)任选被取代的烷基、
aa)任选被取代的环烷基、
bb)任选被取代的烯基、
cc)任选被取代的炔基、
dd)任选被取代的芳基、
ee)任选被取代的杂芳基、和
ff)任选被取代的杂环基；或者
R23a和R23b、或R23b和R23c、或R23c和R23d、或R23d和R23e与它们所相连的碳原子一起形成5元或6元任选被取代的环烷基或杂环基。
在另一个实施方案中，相同或不同的R23a、R23b、R23c、R23d、R23e选自：
a)氢、
b)卤素、
c)硝基、
d)氰基、
e)羟基、
f)氨基、
g)烷基氨基、
h)二烷基氨基、
i)卤烷基、
j)烷氧基、
k)卤烷氧基、
l)烷硫基、
m)甲酰胺基、
n)磺酰胺基、
o)烷基羰基、
p)烷基磺酰基、
q)芳基磺酰基、
r)脲基、
s)胍基、
t)羧基、
u)羧基烷基、和
v)任选被取代的烷基；或者
R23a和R23b、或R23b和R23c、或R23c和R23d、或R23d和R23e与它们所相连的碳原子一起形成5元或6元任选被取代的环烷基或杂环基。
在另一个实施方案中，相同或不同的R23a、R23b、R23c、R23d、R23e选自：
a)氢、
b)卤素、
c)硝基、
d)氰基、
e)羟基、
f)氨基、
g)烷基氨基、
h)二烷基氨基、
i)卤烷基、
j)烷氧基、
k)卤烷氧基、
l)甲酰胺基、
m)磺酰胺基、
n)烷基羰基、
o)烷基磺酰基、
p)芳基磺酰基、
q)羧基烷基、和
r)烷基；或者
R23a和R23b、或R23b和R23c、或R23c和R23d、或R23d和R23e与它们所相连的碳原子一起形成5元或6元任选被取代的环烷基或杂环基。
在另一个实施方案中，R23a和R23b、或R23b和R23c、或R23c和R23d、或R23d和R23e一起表示为：-CH2CH2O-、-OCH2O-、-OCH2CH2CH2O-、-OCH2CH2O-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-NR25aCH2CH2-、-CH2NR25bCH2-、-NR25cCH2CH2CH2-或-CH2NR25dCH2CH2-，其中相同或不同的R25a、R25b、R25c和R25d选自氢和任选被取代的烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中R1a和R1b均是氢。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是任选被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是任选被取代的杂环基，例如任选被取代的哌啶或任选被取代的哌嗪。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是羟烷基。可用的羟烷基包括：
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是：
Figure BDA00002924268400372
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是：
Figure BDA00002924268400373
t是0，R17a是氢，并且R17b是(甲酰胺基)烷基，例如
Figure BDA00002924268400374
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是：
Figure BDA00002924268400381
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是：
Figure BDA00002924268400382
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是：
Figure BDA00002924268400383
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是：
Figure BDA00002924268400384
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式I-XVIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是：
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0并且E是任选被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0并且E是任选被取代的杂环基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0并且E是羟烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0，并且E是：
Figure BDA00002924268400391
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0并且E是：
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0并且E是：
Figure BDA00002924268400393
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0并且E是：
Figure BDA00002924268400394
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0并且E是：
Figure BDA00002924268400395
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式V的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中w是0并且E是：
Figure BDA00002924268400401
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XIX的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400402
其中A1和E的定义如以上关于式I的定义，R7是-(CH2CH2O)o-R15c并且R15c是H。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XX的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
其中A1和E的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXI的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400404
其中A1和E的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400411
其中A1和E的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
其中A1、R5a和R5b的定义如以上关于式I的定义并且E是羟烷基。可用的羟烷基包括：
Figure BDA00002924268400413
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXIV的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400421
其中A1、R5a和R5b的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXV的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
其中A1、R5a和R5b的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXVI的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400423
其中A1、R5a和R5b的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXVII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400431
其中A1、R5a、R5b、R17a、R17b和t的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXVII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1、R5a、R5b、R17a和R17b的定义如以上关于式I的定义并且t是0或1。。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXVII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1、R5a和R5b的定义如以上关于式I的定义，t是0，R17a选自：
a)氢、
b)烷基、
c)任选被取代的芳基、
d)任选被取代的杂芳基、
e)(杂环基)烷基、
f)(杂芳基)烷基、和
g)(二烷基氨基)烷基；并且
R17b选自：
a)-SO2R24a、
b)-COR24b、
c)任选被取代的芳基、
d)任选被取代的杂芳基、
e)(杂环基)烷基、
f)(杂芳基)烷基、
g)(二烷基氨基)烷基、和
h)(甲酰胺基)烷基；或者
R17a和R17b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXVII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1、R5a和R5b的定义如以上关于式I的定义，t是0，R17a是氢，并且R17b是(甲酰胺基)烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXVII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1是任选被取代的芳基，R5a和R5b是氢，t是0，R17a是氢，并且R17b是(甲酰胺基)烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXVIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400441
其中A1、R6b和x的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXVIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1和R6b的定义如以上关于式I的定义并且x是1或2。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是任选被取代的杂芳基。可用的任选被取代的杂芳基包括任选被取代的吲哚。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是任选被取代的杂环基。在一个实施方案中，E是具有下式的任选被取代的哌嗪基：
Figure BDA00002924268400442
其中R32选自氢、羟烷基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基等。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXIX的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400451
其中A1、R18a和R18b的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXX的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400452
其中A1、R18a和R18b的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXXI的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400453
其中A1、R18a和R18b的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXXII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
其中A1、R5a和R5b的定义如以上关于式I的定义并且E选自：
a)羟烷基、
b)任选被取代的杂环基、
c)任选被取代的杂芳基、
d)
Figure BDA00002924268400462
e)
Figure BDA00002924268400463
f)
Figure BDA00002924268400464
和
g)
其中R17a、R17b、R18a、R18b、R19、R20a、R20b、t、u和v的定义如以上关于式I的定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXXII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是羟烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXXII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中E是任选被取代的杂芳基，例如任选被取代的吲哚。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XXXIII的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00002924268400471
其中A1、R5a、R5b、R17a和R17b的定义如以上关于式I的定义。在一个实施方案中，R17a选自氢、烷基和任选被取代的芳基。在另一个实施方案中、R17b选自(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(甲酰胺基)烷基、(氰基)烷基和羟烷基。在另一个实施方案中，R17a是任选被取代的芳基并且R17b是(甲酰胺基)烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XIX-XXXIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是具有式XIX-XXXIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A1选自任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶-2-基、任选被取代的吡啶-3-基和任选被取代的吡啶-4-基。
在另一个实施方案中，本发明化合物包括表2的化合物(compound，“cpd”)实例及其可药用盐、前药和溶剂合物。
表2
Figure BDA00002924268400481
Figure BDA00002924268400491
Figure BDA00002924268400501
Figure BDA00002924268400511
Figure BDA00002924268400521
Figure BDA00002924268400531
Figure BDA00002924268400541
Figure BDA00002924268400551
Figure BDA00002924268400561
Figure BDA00002924268400571
Figure BDA00002924268400581
Figure BDA00002924268400591
Figure BDA00002924268400601
Figure BDA00002924268400611
Figure BDA00002924268400631
Figure BDA00002924268400641
Figure BDA00002924268400651
Figure BDA00002924268400661
Figure BDA00002924268400671
Figure BDA00002924268400681
Figure BDA00002924268400701
Figure BDA00002924268400711
Figure BDA00002924268400721
Figure BDA00002924268400731
Figure BDA00002924268400741
Figure BDA00002924268400751
Figure BDA00002924268400761
Figure BDA00002924268400771
Figure BDA00002924268400781
Figure BDA00002924268400791
Figure BDA00002924268400811
Figure BDA00002924268400841
Figure BDA00002924268400851
Figure BDA00002924268400861
Figure BDA00002924268400871
Figure BDA00002924268400881
Figure BDA00002924268400891
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烷基”指这样的直链或支链脂肪族烃，其包含1至12个碳原子(即，C1-12烷基)或指定数目的碳原子(即，C1烷基如甲基，C2烷基如乙基，C3烷基如丙基或异丙基等)。在一个实施方案中，烷基选自直链C1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基选自支链C1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基选自直链C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基选自支链C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基选自直链C1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基选自支链C1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基选自C2-4烷基。非限制性的示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。非限制性的示例性C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“任选被取代的烷基”意指如上定义的烷基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自硝基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、环烷基等。在一个实施方案中，任选被取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选被取代的烷基被一个取代基取代。非限制性的示例性任选被取代的烷基包括-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh等。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“环烷基”指这样的饱和或部分不饱和(包含一个或两个双键)环状脂肪烃，其包含1至3个环并且具有3至12个碳原子(即，C3-12环烷基)或指定数目的碳原子。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基选自C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基选自C3-C6环烷基。非限制性的示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降莰基(norbornyl)、十氢萘(decalin)、金刚烷基、环己烯基等。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“任选被取代的环烷基”意指如上定义的环烷基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选被取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选被取代的环烷基被一个取代基取代。非限制性的示例性任选被取代的环烷基包括：
Figure BDA00002924268400911
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烯基”指包含一个、两个或三个碳碳双键的如上定义的烷基。在一个实施方案中，烯基选自C2-12烯基。在一个实施方案中，烯基选自C2-10烯基。在一个实施方案中，烯基选自C2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基选自C2-4烯基。非限制性的示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基等。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“任选被取代的烯基”意指如上定义的烯基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“炔基”指包含一至三个碳碳三键的如上定义的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳碳三键。在一个实施方案中，炔基选自C2-12炔基。在一个实施方案中，炔基选自C2-10炔基。在一个实施方案中，炔基选自C2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基选自C2-4炔基。非限制性的示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“任选被取代的炔基”意指如上定义的炔基未被取代或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“卤烷基”指被一个或更多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的如上定义的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤烷基选自C1-4卤烷基。非限制性的示例性卤烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基和三氯甲基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“羟烷基”指被一个或更多个(例如，一个、两个或三个)羟基取代的如上定义的烷基。在一个实施方案中，羟烷基是单羟烷基，即被一个羟基取代。在另一个实施方案中，羟烷基是二羟烷基，即被两个羟基取代。在另一个实施方案中，羟烷基选自C1-4羟烷基。非限制性的示例性羟烷基包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基，例如，1-羟乙基、2-羟乙基、1，2-二羟基乙基、2-羟丙基、3-羟基丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1，3-二羟基丙-2-基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烷氧基”指与末端氧原子相连的任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基选自C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，烷氧基选自与末端氧原子相连的C1-4烷基，例如，甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烷硫基”指被任选被取代之烷基取代的硫原子。在一个实施方案中，烷硫基选自C1-4烷硫基。非限制性的示例性烷氧基包括-SCH3和-SCH2CH3。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烷氧基烷基”指被上述烷氧基中任一种取代的上述烷基中的任一种。非限制性的示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“卤烷氧基”指与末端氧原子相连的卤烷基。非限制性的示例性卤烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“芳氧基”指与末端氧原子相连的任选被取代的芳基。非限制性的示例性芳基为PhO-。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“芳烷氧基”指与末端氧原子相连的芳烷基。非限制性的示例性芳基为PhCH2O-。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“芳基”指具有六至十四个碳原子的单环或双环芳族环***(即，C6-C14芳基)。非限制性的示例性芳基包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、联亚苯基(biphenylenyl)和芴基。在一个实施方案中，芳基选自苯基和萘基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“任选被取代的芳基”指如上定义的芳基未被取代或被一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环)烷基或(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选被取代的芳基是任选被取代的苯基。在一个实施方案中，任选被取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选被取代的苯基具有一个取代基。非限制性的示例性取代芳基包括2-甲苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2，6-二-氟苯基、2，6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3，4-二-甲氧基苯基、3，5-二-氟苯基3，5-二-甲苯基和3，5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。术语任选被取代的芳基意指包括具有稠合的任选被取代之环烷基环和稠合的任选被取代之杂环基环的基团。实例包括
Figure BDA00002924268400941
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“杂芳基”或“杂芳香基”指这样的单环和双环芳族环***，其具有5至14个环原子(即，C5-C14杂芳基)和1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基是C5杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是C6杂芳基。非限制性的示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并
Figure BDA00002924268400942
嗪酮基(benzooxazonyl)、色烯基(chromenyl)、呫吨基(xanthenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基(cinnolnyl)、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基(phenathrolinyl)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异
Figure BDA00002924268400943
唑基、呋咱基(furazanyl)和吩
Figure BDA00002924268400944
嗪基。在一个实施方案中，杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、
Figure BDA00002924268400945
唑基(例如，
Figure BDA00002924268400946
唑-2-基、
Figure BDA00002924268400947
唑-4-基和
Figure BDA00002924268400948
唑-5-基)和异
Figure BDA00002924268400949
唑基(例如，异
Figure BDA000029242684009410
唑-3-基、异
Figure BDA000029242684009411
唑-4-基和异
Figure BDA000029242684009412
唑-5-基)。术语“杂芳基”还意指包括可能的N-氧化物。示例性N-氧化物包括吡啶基N-氧化物等。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“任选被取代的杂芳基”意指如上定义的杂芳基未被取代或被一至四个取代基(例如，一个或两个取代基)取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。在一个实施方案中，任选被取代的杂芳基具有一个取代基。在一个实施方案中，任选被取代是任选被取代的吡啶基，即2-、3-或4-吡啶基。任何可用的碳或氮原子均可被取代。在另一个实施方案中，任选被取代的杂芳基是任选被取代的吲哚。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“杂环基”指这样的饱和和部分不饱和(包含一个或两个双键)环状基团，其包含一至三个环并且具有2至12个碳原子(即，C2-C12杂环基)和一个或两个氧、硫和/或氮原子。术语“杂环基”意指包括脲基，如2-咪唑烷酮。在一个实施方案中，杂环基选自包含一个环和一个或两个氧和/或氮原子的5元或6元环状基团。杂环基可任选地与分子的其余部分通过碳或氮原子相连。非限制性的示例性杂环基包括2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“任选被取代的杂环基”意指如上定义的杂环基未被取代或被一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基等。取代可发生在任何可使用的碳或氮原子上。任选被取代的杂环基可与芳基稠合以提供如上所述的任选被取代的芳基。在一个实施方案中，任选被取代的杂环基是取代哌嗪。非限制性的示例性任选被取代的杂环基包括：
Figure BDA00002924268400961
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“氨基”指-NH2。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“(氨基)烷基”指被氨基取代的上述烷基中的任一种。非限制性的示例性氨基烷基包括-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“二氨基烷基”指被两个氨基取代的上述烷基中的任一种。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烷基氨基”指-NHR26，其中R26是如以上定义的“烷基”的任何烷基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“二烷基氨基”指-NR27aR27b，其中R27a和R27b各自独立地是如以上定义的“烷基”的任何烷基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“羟烷基氨基”指NHR28，其中R28是如以上定义的“羟烷基”的任何羟烷基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“(烷基氨基)烷基”指如以上定义的“烷基氨基”的任何烷基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“(二烷基氨基)烷基”指被如以上定义的“二烷基氨基”之任何二烷基氨基取代的如以上定义“烷基”的任何烷基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“(氰基)烷基”指被一个或更多个氰基(例如，-CN)取代的如以上定义“烷基”的任何烷基。非限制性的示例性(氰基)烷基包括-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN和-CH2CH2CH2CH2CN。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“甲酰胺基”指式-C(＝O)NR33aR33b的基团，其中R33a和R33b各自独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，或者R33a和R33b与它们所相连的氮原子一起形成3至8元杂环基。在一个实施方案中，R33a和R33b各自独立地是氢或任选被取代的烷基。非限制性的示例性甲酰胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、CON(CH3)2和CON(H)Ph。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“(甲酰胺基)烷基”指被甲酰胺基取代的上述烷基中的任一种。非限制性的示例性(甲酰胺基)烷基包括：
Figure BDA00002924268400971
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“磺酰胺基”指式-SO2NR34aR34b的基团，其中R34a和R34b各自独立地是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基，或者R34a和R34b与它们所相连的氮原子一起形成3至8元杂环基。非限制性的示例性磺酰胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烷基羰基”指被上述任选被取代的烷基中任一种取代的羰基(即-C(＝O)-)。非限制性的示例性烷基羰基是-COCH3。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“芳基羰基”指被上述任选被取代的芳基中任一种取代的羰基(即-C(＝O)-)。非限制性的示例性芳基羰基是-COPh。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烷基磺酰基”指被上述任选被取代的烷基中任一种取代的磺酰基(即-SO2)。非限制性的示例性烷基羰基是-SO2CH3。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“芳基磺酰基”指被上述任选被取代的芳基中任一种取代的磺酰基(即-SO2)。非限制性的示例性芳基羰基是-SO2Ph。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“巯基烷基”指被-SH基取代的上述任选被取代的烷基中的任一种。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“羧基”指式-COOH的基团。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“羧基烷基”指被-COOH取代的上述任选被取代的烷基中的任一种。非限制性的示例性羧基烷基是-CH2CO2H。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“芳烷基”指被一个、两个或三个任选被取代芳基取代的上述烷基中的任一种。在一个实施方案中，芳烷基是被一个任选被取代芳基取代的C1-4烷基。非限制性的示例性芳烷基包括苄基和苯乙基。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“脲基”指式-NR29a-C(＝O)-NR29bR29c的基团，其中R29a是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基，并且R29b和R29c各自独立地是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基，或者R29b和R29c与它们所相连的氮原子一起形成4至8元杂环基。非限制性的示例性脲基包括-NH-C(C＝O)-NH2和NH-C(C＝O)-NHCH3。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“胍基”指式-NR30a-C(＝NR31)-NR30bR30c的基团，其中R30a、R30b和R30c各自独立地是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基，并且R31是氢、烷基、氰基、烷基磺酰基、烷基羰基、甲酰胺基或磺酰胺基。非限制性的示例性胍基包括-NH-C(C＝NH)-NH2、-NH-C(C＝NCN)-NH2、-NH-C(C＝NH)-NHCH3等。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“叠氮基”指式-N3的基团。
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“(杂环基)烷基”指被一个、两个或三个任选被取代杂环基取代的上述烷基中的任一种。在一个实施方案中，(杂环基)烷基是被一个任选被取代杂环基取代的C1-4烷基。非限制性的示例性(杂环基)烷基包括：
Figure BDA00002924268400991
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”指被一个、两个或三个任选被取代杂芳基取代的上述烷基中的任一种。在一个实施方案中，(杂芳基)烷基是被一个任选被取代杂芳基取代的C1-4烷基。非限制性的示例性(杂芳基)烷基包括：
Figure BDA00002924268400992
为了本公开内容的目的，单独或作为另一取代基之一部分使用的术语“烷基羰基氨基”指与氨基氮相连的烷基羰基。非限制性的示例性烷基羰基氨基是-NHCOCH3。
为了本公开内容的目的，基团-SO2NH-旨在以任一方向连接A1和A2，即A1-SO2NH-A2-或A1-NHSO2-A2-。因此，在一个实施方案中，X是-SO2NH-。在另一个实施方案中，X是-NHSO2-。
本文公开的本发明还意在涵盖所公开化合物中任何一种的前药。本文使用的前药被认为是在体内释放活性母体药物的任何共价键合的载体。一般来说，这样的前药是式I-XXXIII中任一种化合物的功能性衍生物，其在体内可容易地转化(例如，通过被代谢)为所需的式I-XXXIII的化合物。例如，在Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，Elsevier(1985)；“Drugand Enzyme Targeting，Part A，”K.Widder等编，Methods in Enzymology，第112卷，Academic Press(1985)；Bundgaard，“Design and Application ofProdrugs，”A Textbook of Drug Design and Development，第5章(第113-191页)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，HarwoodAcademic Publishers(1991)；Bundgaard等，Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard等，J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)和Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中描述了用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法。前药的一些非限制性实例包括具有羟烷基或氨基烷基作为取代基的式I-XXXIII中任一种化合物的酯或酰胺，并且这些可通过使这样的母体化合物与酸酐(如琥珀酸酐)反应来制备。
本文公开的本发明还旨在涵盖同位素标记(即，放射性标记)的所公开化合物中的任一种，其一个或更多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子取代。可引入到所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32p、35S、18F和36Cl，并优选3H、11C和14C。同位素标记的本发明化合物可通过本领域已知方法来制备。
本发明还涉及经3H、11C或14C放射性标记的式I-XXXIII中任一种的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，以及任一种这样的化合物作为能够与钠通道结合之放射性配体的用途。例如，本发明标记化合物的一种用途是表征特异性受体结合。本发明标记化合物的另一种用途是替代用于评价构效关系的动物测试。例如，在竞争性测定中，可以以固定浓度的本发明标记化合物和增加浓度的测试化合物进行受体测定。例如，式I-XXXIII中任一种的含氚化合物可通过将氚引入具体化合物中(例如，通过用氚催化脱卤)来制备。该方法可包括在合适催化剂存在下(例如Pd/C)，在碱存在或不存在下，使合适的被卤素取代的化合物前体与氚气(tritium gas)反应。用于制备含氚化合物的另一些合适方法见于Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第1卷，LabeledCompounds(Part A)，第6章(1987)。14C-标记化合物可采用具有14C碳的原材料来制备。
本文公开的化合物中的一些可包含一个或更多个不对称中心，并可因此产生对映体、非对映体和其他立体异构形式。本发明意在涵盖使用所有此类可能的形式及其外消旋和拆分形式及其混合物。鉴于本公开内容，单独的对映体可根据本领域已知方法进行分离。当本文所述化合物包含烯族双键或其他几何不对称性中心时，并且除非另有指明，否则其旨在包括E和Z几何异构体二者。本发明还旨在涵盖所有的互变异构体。
本文使用的术语“立体异构体”是其原子仅在空间取向上不同的单独分子的所有异构体的一般性术语。其包括对映体和具有多于一个手性中心并且彼此不呈镜像的化合物异构体(非对映体)。
术语“手性中心”指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”指不能在镜像上叠加并且因而具有光学活性的分子，其中所述对映体使偏振光平面向一个方向旋转并且其镜像化合物使偏振光平面向相反方向旋转。
术语“外消旋”指等份对映体的混合物，并且所述混合物无光学活性。
术语“拆分”指分离或浓缩或消耗分子的两种对映体形式之一。
没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
术语“治疗”意在涵盖为了改善或治愈的目的而向对象施用本发明化合物，包括预先性和姑息性治疗。
对于测量的量，本文所使用的术语“约”指该测量之量的正常变化，正如进行测量并且运用与测量对象和测量装置精密度相称之谨慎水平的本领域技术人员所预计的那样。
本文公开的本发明还涵盖所公开化合物之盐的用途，所述盐包括所公开化合物的所有无毒性可药用盐。可药用加成盐的实例包括无机酸和有机酸加成盐和碱性盐。所述可药用盐包括但不限于金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶(picoline)盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐，例如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；和氨基酸盐，例如精氨酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等。
酸加成盐可通过将本发明特定化合物的溶液与可药用无毒酸的溶液混合来形成，所述无毒酸例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。碱性盐可通过将本发明具体化合物的溶液与可药用无毒碱溶液混合而形成，所述无毒碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠等。
本文公开的本发明还意在涵盖所公开化合物中任一种的溶剂合物。溶剂合物通常不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，并因此可充当药理学等效物。本文使用的术语“溶剂合物”是本发明化合物与溶剂分子的组合、物理联合(physical association)和/或溶剂化，例如双溶剂合物(disolvate)、单溶剂合物(monosolvate)或半溶剂合物(hemisolvate)，其中溶剂分子与本发明化合物之比例分别为2∶1、1∶1或1∶2。这种物理联合包括改变离子键和共价键(包括氢键)程度。在某些情况下，例如当一种或更多种溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时，可分离溶剂合物。因此，“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂合物二者。式I-XXXIII中任一种化合物可呈现为与可药用溶剂(例如水、甲醇、乙醇等)的溶剂化形式，并且本发明旨在包括式I-XXXIII中任一种化合物的溶剂化和非溶剂化形式二者。溶剂合物的一种类型是水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子是水的特定溶剂合物亚组。溶剂合物通常可充当药理学等效物。溶剂合物的制备是本领域中已知。参见，例如，M.Caira等，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)，其描述了氟康唑与乙酸乙酯和氟康唑与水之溶剂合物的制备。E.C.van Tonder等，AAPS Pharm.Sci. Tech.，5(1)：Article12(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.：603-604(2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的相似制备。制备溶剂合物的典型非限制性方法包括在高于20℃至约25℃的温度下将式I-XXXIII中任一种化合物溶解于期望的溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以足够形成晶体的速率冷却溶液，之后通过已知方法(例如，过滤)分离晶体。分析技术(如红外光谱)可用于确定溶剂合物之晶体中溶剂的存在。
因为式I-XXXIII的化合物是钠(Na+)通道的阻断剂，所以使用这些化合物可治疗由钠离子流入介导的多种疾病和病症。因此，本发明一般涉及用于在动物中治疗响应于钠通道阻断之疾病的方法，所述动物患有所述疾病或者有风险患有所述疾病的风险，所述方法包括向所述动物施用有效量的式I-XXXIII中任一种所示化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
本发明还涉及在有此需要的动物中调节通道的方法，所述方法包括向所述动物施用调节有效量的至少一种式I-XXXIII中任一种所示化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
更具体地，本发明提供了治疗以下病症或提供局部麻醉的方法：卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛)或外科手术性疼痛)、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或帕金森病)、偏头痛、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常。在一个实施方案中，本发明提供了治疗疼痛的方法。在另一个实施方案中，疼痛的类型是慢性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛的类型是神经性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛的类型是手术后疼痛。在另一个实施方案中，疼痛的类型是炎性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛的类型是外科手术性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛的类型是急性疼痛。在另一个实施方案中，对疼痛的治疗(例如，慢性疼痛(如神经性疼痛、手术后疼痛或炎性疼痛)、急性疼痛或外科手术性疼痛)是预先性的。在另一个实施方案中，对疼痛的治疗是姑息性的。在每种情况下，这样的治疗方法需要向有此需治疗需要的动物施用实现所述治疗的治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，这种化合物的量是在体内有效阻断钠通道的量。
慢性疼痛包括但不限于，炎性疼痛，手术后疼痛，癌症疼痛，与转移癌相关的骨关节炎痛，三叉神经痛，急性疱疹和疱疹后神经痛，糖尿病性神经病，灼痛(causalgia)，臂丛神经撕脱伤(brachial plexus avulsion)，枕神经痛，反射交感性营养不良(reflex sympathetic dystrophy)，纤维肌痛，痛风，幻肢痛(phantom limb pain)，烧烫疼痛(burn pain)，和其他形式的神经痛，神经性和特发性疼痛综合征。
慢性躯体疼痛一般由针对组织损伤(如压迫性神经损害、外科手术、癌症或关节炎)的炎性应答引起(Brower，Nature Biotechnology 2000；18：387-391)。
炎性过程是响应于组织损伤或存在外来物质而活化的一系列复杂的生化和细胞事件(Levine，Inflammatory Pain，In：Textbook of Pain，Walland Melzack编，第3版，1994)。炎症经常发生在损伤组织或外来物质的部位，并且有助于组织修复和愈合的过程。炎症的主要信号包括红斑(发红)、发热、水肿(肿胀)、疼痛和功能缺失(同上)。大多数炎性疼痛的患者并不发生持续疼痛，而是当发炎部位运动或被触摸时发生增强的疼痛。炎性疼痛包括但不限于与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的那些。
慢性神经性疼痛是病因不清楚的异源疾病状态。在慢性神经性疼痛中，疼痛可由多种机制介导。这种类型的疼痛一般由周围或中枢神经组织的损伤所引起。综合征包括与脊柱损伤相关的疼痛、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻觉痛(phantom pain)、灼痛和反射交感性营养不良和下背痛。慢性疼痛与急性疼痛的差异在于患者遭受的异常痛觉可被描述为自发痛、持续的表面灼伤和/或深疼痛(deep aching pain)。热、冷和机械痛觉过敏或热、冷或机械异常性疼痛可诱发疼痛。
神经性疼痛可由周围感觉神经的损伤或感染引起。其包括但不限于来自周围神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、臂丛神经撕脱伤、神经瘤、截肢(limb amputation)和血管炎的疼痛。来自慢性酒精中毒(alcoholism)、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、***或维生素缺乏症的神经损伤也引起神经性疼痛。卒中(脊髓或脑)和脊柱损伤也可引起神经性疼痛。癌症相关的神经性疼痛由邻近神经、脑或脊柱的肿瘤生长压迫引起。另外，癌症治疗(包括化学疗法和放射疗法)也可引起神经损伤。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤引起的疼痛，例如糖尿病患者所遭受的疼痛。
本发明还涉及所定义的式I-XXXIII中任一种所示化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物在制备用于在患有响应于钠通道阻断的疾病(例如，上述疾病中的任一种)的动物中治疗所述疾病的药物中的用途。
本发明还涉及所定义的式I-XXXIII中任一种所示化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物在制备药物(尤其是用于在有此需要的动物中调节钠通道的药物)中的用途。
化合物的一般合成
鉴于本公开内容，使用本领域技术人员已知的方法制备本发明的化合物。例如，根据一般方案1可制备式XXV或XXVI的化合物，其中R5a和R5b是氢。
一般方案1
Figure BDA00002924268401051
根据一般方案2可制备式XXXII的化合物，其中R5a和R5b是氢并且E是羟烷基。
一般方案2
Figure BDA00002924268401061
根据一般方案3可制备式XXVII的化合物，其中t是0并且R5a和R5b是H。
一般方案3
Figure BDA00002924268401071
根据一般方案4可制备式XXI或XXII的化合物，其中E是H并且A1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。
一般方案4
Figure BDA00002924268401081
化合物测试
通过钠动员(mobilization)和/或电生理学测定评价了本发明化合物的钠通道阻断剂活性。本发明的一方面基于本文所述化合物作为钠通道阻断剂的用途。基于该特性，考虑可将本发明化合物用于治疗响应于钠离子通道阻断的例如以下病症或疾病或提供局部麻醉：卒中、由头部创伤引起的神经损伤、癫痫、癫痫发作、热性癫痫的一般性癫痫、婴儿期的重度肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、肌张力障碍、震颤、精神发育迟缓、孤独症、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或帕金森病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍、心律失常。还预计本发明在治疗疼痛中有效，所述疼痛例如急性疼痛、慢性疼痛(包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛)或外科手术性疼痛。
更具体地，本发明涉及式I-XXXIII的化合物，其是钠通道阻断剂。根据本发明，在钠动员和/或电生理学测定中，具有可用钠通道阻断特性的那些化合物对Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和/或Nav1.9表现出的IC50为约100μM或更小，例如约50μM或更小、约10μM或更小、约5μM或更小或者约1μM或更小。在某些实施方案中，本发明化合物对Nav1.7表现出的IC50为约100μM或更小、约50μM或更小、约10μM或更小、约5μM或更小、约1μM或更小、约0.5μM或更小或者约0.1μM或更小。可使用本领域已知方法并通过以下的荧光成像和电生理学体外测定和/或体内测定来测试本发明化合物的Na+通道阻断活性。
体外测定方案
Figure BDA00002924268401091
测定
重组Nav1.7细胞系：在表达编码人Nav1.7(检索号NM_002977)α亚单位(Nav1.7，SCN9a，PN1，NE)的cDNA的重组细胞系中进行体外测定。细胞系由耶鲁大学的研究者提供(Cummins等，J.Neurosci.18(23)：9607-9619(1998))。为了优势选择表达Nav1.7的克隆，表达质粒共同表达新霉素抗性基因。所述细胞系在CMV主要晚期启动子(major latepromoter)的影响下在人胚肾细胞系HEK293中构建，之后使用有限稀释克隆选择稳定的克隆并且使用新霉素类似物G418进行抗生素选择。重组β和γ亚单位未被引入到该细胞系中。也可单独或与多个β亚单位、γ亚单位或伴侣蛋白(chaperone)组合使用由其他物种克隆的表达重组Nav1.7的另一些细胞系。
表达天然Nav1.7的非重组细胞系：或者，在表达天然非重组Nav1.7的细胞系中可进行体外测定，例如获自欧洲细胞培养物保藏中心(European Cell Culture Collection，Cat.No.92090903，Salisbury，Wiltshire，英国)的ND7小鼠成神经细胞瘤×大鼠背根神经节(DRG)杂交细胞系ND7/23。在来自多种物种的表达天然非重组Nav1.7的另一些细胞系中，或者在由分离自多种物种的新鲜或保藏的感觉神经元(如背根神经节(DRG)细胞)培养物中也可进行该测定。还可进行另一些电压门控性钠通道的初级筛选(primary screen)或反向筛选(counter-screen)，并且所述细胞系可使用本领域已知方法构建，可购买自合作者或商业机构，并且它们可表达重组或天然通道。初级反向筛选用于在HEK293宿主细胞中表达的中枢神经钠通道Nav1.2(rBIIa)之一(Ilyin等，Br.J.Pharmacol.144：801-812(2005))。在与下述初级或替代Nav1.7测定相似的条件下进行这些反向筛选的药理学分析。
细胞维持：除非另有说明，否则细胞培养试剂购买自Mediatech(Herndon，VA)。在由包含10％胎牛血清(FBS，Hyclone，Thermo FisherScientific，Logan，UT)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2-4mML-谷氨酸和500mg/mL G418的Dulbecco极限必需培养基(Dulbecco’minimum essential medium)组成的生长培养基中常规培养重组Nav1.7/HEK293细胞。对于天然非重组细胞系，省略选择性抗生素，并且根据需要可使用其他培养基配方。
测定缓冲液：通过以下方法配制测定缓冲液：从1L的瓶中取出120mL新鲜无菌dH2O(Mediatech，Herndon，VA)，并添加100mL不包含Ca++或Mg++的10×HBSS(Gibco，Invitrogen，Grand Island，NY)，然后添加20mL 1.0M Hepes，pH 7.3(Fisher Scientific，BP299-100)。最终缓冲液由20mM Hepes，pH 7.3、1.261mM CaCl2、0.493mM MgCl2、0.407mM Mg(SO)4、5.33mM KCl、0.441mM KH2PO4、137mM NaCl、0.336mM Na2HPO4和0.556mM D-葡萄糖组成(Hanks等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.71：196(1949))，并且该简单配方通常是整个测定(即，所有清洗和添加步骤)中的基本缓冲液。
用于初级荧光测定的CoroNaTM Green AMNa+染料：用于初级荧光测定的荧光指示剂是细胞渗透形式的CoroNaTM Green(Invitrogen，Molecular Probes，Eugene，OR)——在荧光范围中发光的染料(Harootunian等，J.Biol.Chem.264(32)：19458-19467(1989))。当将染料暴露于其可以以部分选择性结合的Na+离子时，该发射的强度(而不是波长范围)提高。将CoroNaTM Green染料负载到表达Nav1.7或其他钠通道的细胞后立即进行荧光测定，然后在激动剂刺激后，检测到Na+离子的动员，因为Na+离子通过活化的钠通道孔从细胞外液流入细胞质中。染料以冻干粉末储存在暗处，然后根据制造商说明书，将等量份溶解于DMSO中至原液浓度为10mM之后立即进行细胞负载操作。然后将其在测定缓冲液中稀释至4×浓缩的工作液，使得细胞负载缓冲液中染料的终浓度为5μM。
用于替代荧光测定的膜电位染料：可用于替代荧光测定的荧光指示剂是蓝色的膜电位染料(MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)——根据膜电位变化在分子中检测到变化的染料。如果激动剂刺激引起膜电位变化，则预计荧光提高。将表达Navl.7或其他钠通道的细胞与膜电位染料孵育30至60分钟，然后进行荧光测定。在KCl预刺激形式的测定中，清洗掉染料和所有的其他组分之后立即进行测定，然后更换染料。在缺少KCl预刺激的形式中，染料保留在细胞上并且未被清洗掉或替换。染料以冻干粉末储存在暗处，然后将等量份溶解于测定缓冲液中以形成20×浓缩的原液，其可使用数周。
激动剂：在荧光测定中，组合使用两种激动剂，即1)藜芦定(veratridine)和2)黄蝎(yellow scorpion)(以色列金蝎，Leiurusquinquestriatus hebraeus)的毒液。藜芦定是通过抑制失活有助于捕获通道开口的生物碱小分子，蝎毒是包含对不同电压门控性钠通道亚型具有选择性之肽毒素的天然制剂。这些蝎毒抑制其同源靶通道的快速失活。制备激动剂的原液：在DMSO(藜芦定)中40mM和在dH2O(蝎毒)中1mg/mL，然后在测定缓冲液中稀释以制备4×或2×原液(取决于具体测定)，终浓度为100μM(藜芦定)和10μg/mL(蝎毒)。两种激动剂均购买自Sigma Aldrich，St.Louis，MO。
测试化合物：将测试化合物溶解于DMSO中以产生10mM原液。在1∶3系列稀释步骤中使用DMSO进一步将原液稀释为10个点(10,000μM、3,333μM、1,111μM、370μM、123μM、41μM、14μM、4.6μM、1.5μM和0.5μM)。将原液在测定缓冲液(1∶125)中进一步稀释为4×原液系列稀释液，DMSO浓度为0.8％(测定中，化合物组分中的终[DMSO]＝0.2％)，使得测定中化合物的终浓度为20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM和0.08μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM和0.001μM。如果某一具体受试品表现出特别有效，则将浓度曲线调整至例如降低10倍的浓度，使得在更相关的浓度范围中进行剂量响应。在染料负载和预刺激步骤期间添加化合物稀释液，然后在动态读取的早期，在荧光测定期间再次添加。在96孔板中间的80个孔中以双行添加化合物稀释液，而在测定板左侧和右侧上完全刺激和完全抑制的对照(阳性和阴性对照)分别位于顶部4个侧孔和底部4个侧孔中。
数据分析：根据本领域技术人员已知方法或者使用
Figure BDA00002924268401121
Prism4.0程序(获自GraphPad Software，San Diego，CA)分析数据，以确定受试品的IC50值。在每个实验期间评价至少一种标准参照化合物。
用KCl和受试品预孵育的
Figure BDA00002924268401122
或
Figure BDA00002924268401123
钠染料测定：将单独或与多种β和γ亚单位组合表达重组或非重组天然Nav1.7α亚单位的重组HEK293细胞或其他宿主细胞以～40,000个细胞/孔的密度铺到96孔黑色透明底PDL包被板上来制备细胞。如果需要，则测定可调整为384孔或1,536孔格式，并使用成比例降低的细胞和培养基。然后，在37℃、5％CO2、95％湿度下在具有或不具有选择性抗生素的生长培养基中孵育所述板，为测定做准备。对于其他电压门控性钠通道的反向选择，操作非常相似，但是对于具体的细胞系或同种型，可微调细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分。
第二天，在测定开始时，将培养基从细胞中轻轻弹出并用50μl/孔测定缓冲液(不含碳酸氢钠或苯酚红的1×Hank平衡盐溶液，20mM Hepes，pH7.3)将孔清洗一次，然后与受试品、CoroNaTM Green AM钠染料(用于细胞负载)和KCl(用于整个细胞群中通道的重新极化和同步化)预孵育。对于该染料负载和预刺激步骤，在清洗步骤后立即按以下添加组分：1)首先，以50μL/孔添加作为测定缓冲液中4×浓缩液的化合物稀释液和对照；2)将CoroNaTM Green AM染料由原液稀释至测定缓冲液中20μM(4×浓缩液)并以50μL/孔添加至板中；以及3)最后，通过将2M原液稀释到测定缓冲液中而制备180mM KCl溶液(2×)并将溶液以100μL/孔添加至细胞中。在25℃下在暗处孵育细胞30分钟，然后测量其荧光。
然后轻弹包含负载染料之细胞的板以除去预孵育组分并用100μL/孔的测定缓冲液清洗一次。将100μL/孔测定缓冲液等量份添回到板中，然后开始实时测定。使用荧光板阅读器(
Figure BDA00002924268401124
或
Figure BDA00002924268401125
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝470～495nM)激发样品并过滤发射光(发射波长＝515～575nM)。在该基于细胞的中至高通量测定中将化合物和通道活化剂添加到荧光板阅读器上，并且借助相机拍摄每1～3秒捕获结果(表示为相对荧光单元)，然后实时显示并存储。一般来说，有15秒基线，每1.5秒进行相机拍摄，然后添加测试化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行相机拍摄；最后添加激动剂溶液(包括藜芦定和蝎毒)。之后捕获由Na+离子与CoroNaTM Green染料结合引起的荧光提高幅度，～180秒。结果表示为相对荧光单位(relative fluorescence unit，RFU)并且可通过以下来确定：使用刺激后期的最大信号；或整个刺激期中最大值减去最小值；或者通过获取整个刺激周中的曲线下面积。
该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的受试品。该筛选的采样数通常更详尽地(多次)分析，经受剂量响应或竞争性测定并且在针对其他电压门控性钠通道或其他生物相关靶分子的反向筛选中测试。
用KCl和受试品预孵育的或膜电位测定：通过将单独或与多种β和γ亚单位组合表达重组或非重组天然Nav1.7α亚单位的重组HEK293细胞或其他宿主细胞以～40,000个细胞/孔的密度铺到96孔黑色透明底PDL包被板上来制备细胞。如果需要，则测定可调整为384孔或1,536孔格式，并使用成比例降低的细胞和培养基。然后，在37℃、5％CO2、95％湿度下在具有或不具有选择性抗生素的生长培养基中孵育所述板，为测定做准备(参见，例如Benjamin等，J.Biomol.Screen10(4)：365-373(2005))。对于其他电压门控性钠通道的筛选和反向选择，测定方案是相似的，但是对于具体的测试细胞系或同种型，可微调细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分。
第二天，在测定开始时，将培养基从细胞中轻轻弹出并用50μl/孔测定缓冲液(不含碳酸氢钠或苯酚红的1×Hank平衡盐溶液，20mM Hepes，pH7.3)将孔清洗一次，然后与受试品、膜电位染料(用于细胞负载)和KCl(用于整个细胞群中通道的重新极化和同步化)预孵育。对于该染料负载和预刺激步骤，在清洗步骤后立即按以下添加组分：1)首先，以50μL/孔添加作为测定缓冲液中的4×浓缩液的化合物稀释液和对照；2)在测定缓冲液中由原液稀释膜电位染料(4×浓缩液)并以50μL/孔添加到板中；以及3)最后，通过将2M原液稀释到测定缓冲液中制备180mM KCl溶液(2×)并将溶液以100μL/孔添加到细胞中。在37℃下在暗处孵育细胞30～60分钟，然后测量其荧光。
然后轻弹包含负载染料之细胞的板以除去预孵育组分并用50μL/孔的测定缓冲液清洗一次。将50μL/孔膜电位染料等量份添回到板中，然后开始实时测定。使用荧光板阅读器(
Figure BDA00002924268401133
或
Figure BDA00002924268401134
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝510～545nM)激发样品并过滤发射光(发射波长＝565～625nM)。在其中将化合物(首先)和通道活化剂(稍后)添加到荧光板阅读器上，并且每1～3秒借助相机拍摄捕获表示为相对荧光单元(RFU)的结果，然后实时显示并存储。一般来说，有15秒基线，每1.5秒进行相机拍摄，然后添加化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行相机拍摄；最后添加激动剂溶液(包括藜芦定和蝎毒)。之后捕获由膜电位变化检测产生的荧光提高幅度，～120秒。结果表示为相对荧光单位(RFU)并且可通过以下来确定：使用刺激后期的最大信号；或整个刺激期中最大值减去最小值；或者通过获取整个刺激期中的曲线下面积。
该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的受试品。该筛选的采样数通常更详尽地(多次)分析，经受剂量响应或竞争性测定并且在针对其他电压门控性钠通道或其他生物相关靶分子的反向筛选中测试。
不用KCl和受试品预孵育的或
Figure BDA00002924268401142
钠染料测定：通过将单独或与多种β和γ亚单位组合表达重组或非重组天然Nav1.7α亚单位的重组HEK293细胞或其他宿主细胞以～40,000个细胞/孔的密度铺到96孔黑色透明底PDL包被板上来制备细胞。如果需要，则测定可调整为384孔或1,536孔格式，并使用成比例降低的细胞和培养基。然后，在37℃、5％CO2、95％湿度下在具有或不具有选择性抗生素的生长培养基中孵育所述板，为测定做准备。对于其他电压门控性钠通道的反向选择，步骤是相似的，但是对于具体的细胞系或同种型，可微调细胞的最佳密度、培养基和后续测定组分。
第二天，在测定开始时，将培养基从细胞中轻轻弹出并用50μl/孔测定缓冲液(不含碳酸氢钠或苯酚红的1×Hank平衡盐溶液，20mM Hepes，pH7.3)将孔清洗一次，然后，将来自测定缓冲液中原液(现在为4×浓度)的新鲜稀释样品中的膜电位染料添加到96孔板的每个孔中(50μL/孔)。在37℃下在暗处孵育细胞30～60分钟，然后测量其荧光。
在该标准膜电位测定中，随后将包含负载染料之细胞的96孔板直接加载到板阅读器上而不除去染料溶液并且不进行任何进一步的细胞清洗。使用荧光板阅读器(
Figure BDA00002924268401143
或
Figure BDA00002924268401144
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝510～545nM)激发样品并过滤发射光(发射波长＝565～625nM)。在该动力学测定中将化合物(首先，来自4×原液板，50μL/孔)，然后将通道活化剂(稍后，来自2×原液，100μL/孔)添加到荧光板阅读器上，并且每1～3秒借助相机捕获表示为相对荧光单元(RFU)的结果，然后实时显示并存储。一般来说，有15秒基线，每1.5秒进行相机拍摄，然后添加测试化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行相机拍摄；最后添加激动剂溶液(包括藜芦定和蝎毒)。之后捕获由膜电位变化检测产生的荧光提高幅度，～120秒。结果表示为相对荧光单位(RFU)并且可通过以下来确定：使用刺激后期的最大信号；或整个刺激期中最大值减去最小值；或者通过获取整个刺激期中的曲线下面积。
该测定也可如筛选测定一样进行，其中在初级筛选期间多孔板上仅有一个或两个孔中存在标准量(例如，10μM)的受试品。该筛选的采样数通常更详尽地(多次)分析，经受剂量响应或竞争性测定并且在针对其他电压门控性钠通道或其他生物相关靶分子的反向筛选中测试。
电生理学测定
细胞：将表达hNav1.7的HEK-293细胞铺到标准DMEM培养基(Mediatech，Inc.，Herndon，VA)中预先包被有聚D-赖氨酸的35mm培养皿上，并且在37℃下在5％CO2培养箱中孵育。培养的细胞在平板接种约12～48小时后使用。
电生理学：在实验当天，将35mm皿放在配备有灌流***的倒置显微镜镜台上，所述灌流***将新鲜记录培养基(recording media)连续灌注到培养皿中。在评价中，使用重力驱动超灌流***使测试溶液直接应用于细胞。该***由一排与机动化水平变换器(translator)相连的玻璃移液管组成。射出口(outlet of shooter)定位于距目的细胞约100μm处。
使用全细胞膜片钳装置记录全细胞电流并储存在个人计算机中，所述装置使用Axopatch200B放大器(Axon Instruments，Foster City CA)、1322A A/D转换器(Axon Instruments)和pClamp软件(v.8，AxonInstruments)。形成千兆封口，并以电压钳模式设置全细胞装置，并且以无缝隙模式记录由hNav1.7产生的膜电流。当硼硅酸盐玻璃移液管中充满移液管溶液时其电阻值在1.5与2.0MΩ之间并且补偿串联电阻(＜5MΩ)75％～80％。在50kHz下采集信号，并且在3kHz下低通量过滤。
电压方案：以电压钳模式设置全细胞装置之后，运行两种电压方案以设置：每个细胞的1)保持电位和2)测试电位。
静息阻断：为了确定大多数通道处于静息状态的膜电位，运行使用100ms前脉冲×10mV去极化步骤的标准稳态失活(standard steady-stateinacitivation，SSIN)方案。与用失活方案观察到失活的第一电位相比，用于测试静息阻断(Vh1)之保持电位的超极化多出20mV。
根据该保持电位，运行标准I-V方案以确定引发最大电流(Imax)的电位。该电位是测试电位(Vt)。
化合物测试方案是每10～15秒重复Vh1(由SSIN确定)至Vt(由I-V方案确定)的一系列10ms去极化。在建立稳定基线之后，施加高浓度的测试化合物(溶解度允许的或提供～50％阻断的最高浓度)并且评价电流的阻断。一旦观察到稳态阻断就通过用对照溶液超灌流来试图冲洗化合物。按如下计算应答分数(fractional response)：
FR＝I(添加药物后)/I(对照)，
其中I是峰电流振幅并且用于估算静息阻断电离常数Kr：
Kr＝[药物]＊{FR/(1-FR)}，
其中[药物]是药物浓度。
失活通道的阻断：为了评价失活通道的阻断，使保持电位去极化使得当脉冲至与以上相同的Vt时电流振幅降低20％～50％。该去极化的幅度取决于起始电流振幅和由于缓慢失活的电流损失速率。这是第二保持电位(Vh2)。记录电流的降低以确定该电位(h)下可用通道的比例。
h＝IVh2/Imax。
在该膜电压下，一部分通道处于失活状态，因此阻断剂的抑制包括与静息和失活通道二者的相互作用。
为了确定测试化合物对失活通道的效力，通过每10～15秒Vh2至Vt的10ms电压阶跃引发一系列电流。在建立稳定基线之后，施加低浓度的化合物。可能必须采用多次累积的浓度以鉴定将阻断40％～60％电流的浓度。试图进行冲洗以重新建立基线。相对于预计的基线测量应答分数以确定Kapp。
Kapp＝[药物]＊{FR/(1-FR)}，
其中[药物]是药物浓度。
使用以下方程式，使用该Kapp值以及计算的Kr和h值一起来计算化合物对失活通道的亲和力(Ki)：
Ki＝(1-h)/((1/Kapp)-(h/Kr))。
或者，按如下进行电压钳方案以检测hNav1.7电流。第一，通过0.5Hz刺激速度下在-90mV至+60mV的膜电压范围内一系列以+10mV阶跃提高的5毫秒长方形测试脉冲使细胞从-120mV的保持电压(Vh)脉冲而测试标准电流-电压关系。该操作确定了引发最大电流的电压(Vmax)。第二，将Vh重新设定为-120mV并且通过以下标准双脉冲方案得到稳态失活(SSIN)曲线：以+10mV的阶跃提高100毫秒去极化预脉冲(电压为-90mV至0mV)后立即在0.2Hz的刺激速度下进行5毫秒长测试脉冲至-10mV。该操作确定了全部失活的电压(Vfull)。第三，通过以下方案反复刺激细胞，首先在测试化合物不存在下，然后在其存在下。该方案由以下组成：使细胞由-120mV的保持电位去极化至Vfull值维持4.5秒，然后使细胞重新极化至保持电位维持10ms，之后施加测试脉冲至Vmax维持5ms。通过比较化合物不存在或存在下由测试脉冲引发的电流振幅确定由测试化合物产生的抑制量。
溶液和化学品：为了电生理学记录，外用溶液是补加有10mMHEPES(用NaOH将pH调节至7.34并且将渗量调节至320)的标准DMEM或补加有10mM HEPES(用NaOH将pH调节至7.4；渗量＝320)的Tyrodes盐溶液(Sigma，USA)。移液管内溶液包含(单位为mM)：NaCl(10)、CsF(140)、CaCl2(1)、MgCl2(5)、EGTA(11)、HEPES(10：pH7.4，305mOsm)。首先将化合物制备成一系列DMSO中的原液，然后溶解于外用溶液中；最终稀释液中的DMSO含量不超过0.3％。在该浓度下，DMSO不影响钠电流。用于建立基线的载剂溶液也包含0.3％DMSO。
数据分析：使用Clampfit软件(pClamp，v.8；Axon Instruments)离线分析数据并使用GraphPad Prizm(v.4.0)软件作图。
疼痛的体内测定
在如Hunskaar等，J.Neurosci.Methods14：69-76(1985)所述的***模型中可测试化合物的抗感受伤害活性。雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)可用于所有的实验。在实验当天撤去食物。将小鼠放于树脂玻璃(Plexiglass)罐中至少1小时以适应环境。适应期后，对小鼠称重并经腹膜内(i.p.)或经口(p.o.)施用目标化合物，或施用适当体积的载剂(例如，10％吐温-80或0.9％盐水，以及其他可药用载剂)作为对照。腹膜内给药15分钟后，以及经口给药30分钟后将***(20μL盐水中的5％***)注射到小鼠右后足的背侧面。将小鼠转移到树脂玻璃罐中并监测其舔或咬经注射足所用的时间量。***注射后以5分钟的间隔对舔和咬的时间记录1小时。在光循环期间以盲模式进行所有的实验。在0～5分钟之间如舔/咬测量早期的***应答，并在15～50分钟测量晚期。通过单因素方差分析(ANOVA)分析载剂与药物处理组之间的差异。P值＜0.05认为显著。如果在阻断由***引发之舔足活动的早期和第二期两期二者中有活性，则认为化合物对于治疗急性和慢性疼痛有效。
炎性或神经性疼痛的体内测定
测试动物：每个实验使用在实验开始时重量为200～260g的大鼠。将大鼠按组封装并且除了在经口施用测试化合物之前可随时进食和饮水，给药16小时前移除食物。对照组充当用式I-XXXIII的化合物处理的大鼠的对照。按照用于测试化合物的那样，向对照组施用载体。向对照组施用的载体体积与向测试组施用的的载体和测试化合物体积相同。
炎性疼痛：为了评价式I-XXXIII的化合物在治疗炎性疼痛中的作用，使用炎性疼痛的弗氏完全佐剂(Freund’s complete adjuvant，FCA)模型。大鼠后足中FCA诱发的炎症与患持久炎性的机械性和热痛觉过敏相关，并且提供了临床上可用的镇痛药抗痛觉过敏作用的可靠预测(Bartho等，Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。向每只动物的左后足经足底内注射施用50μL 50％FCA。如下所述，注射24小时后，通过测定缩足阈值(paw withdrawal threshold，PWT)评价动物对有害机械性刺激的应答，或者通过测定缩足潜伏期(pawwithdrawal latency，PWL)评价其对有害热刺激的应答。然后向大鼠单次注射施用测试化合物或30mg/kg阳性对照化合物(吲哚美辛)。然后在施用(admin)1、3、5和24小时后测定对有害机械或热刺激的应答。对于每只动物，痛觉过敏的恢复百分比(percentage reversal)定义为：
神经性疼痛：为了评价测试化合物对治疗神经性疼痛的作用，使用Seltzer模型和Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神经性疼痛的局部坐骨神经结扎模型在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Seltzer等，Pain 43：205-218(1990))。在吸入麻醉(例如异氟烷/O2)下进行左侧坐骨神经的局部结扎。诱导麻醉之后，对大鼠左侧大腿进行剃毛处理并且通过小切口以高大腿水平线暴露坐骨神经，并小心清理转子(trocanther)附近部位的周围***，所述转子恰好在一般的坐骨神经位点分叉为后二头肌半腱肌神经的远侧。将7-0缝合丝线***神经中(例如用3/8弯曲的反向切割的小针)并紧紧结扎使得神经厚度的背部1/3至1/2固定在结扎线内。封闭伤口，例如通过单个肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶。外科手术之后，在伤口区域撒上抗菌粉末。除了不对坐骨神经进行操作之外，假手术处理大鼠经历相同的外科手术操作。外科手术之后，对动物称重并放在温暖的垫上直至它们从麻醉中恢复。然后使动物回到其笼子中直至开始进行行为测试。如下所述，在外科手术(基线)之前，然后是在向动物后足施用药物前立即及施用药物1、3和5小时后，通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的应答。神经性痛觉过敏的恢复百分数定义为：
Figure BDA00002924268401191
测试了以下化合物，当向神经性疼痛的Seltzer模型经经口施用30mg/kg化合物时，时间点上的缩足阈值在统计学上显著增加，表明：
Figure BDA00002924268401192
化合物编号63(载剂：水中的10％吐温80)在Seltzer模型中以30mg/kg经口施用不产生缩足阈值统计学上的显著提高。
在Chung模型中，使用神经性疼痛的脊神经结扎模型在大鼠中产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉异常疼痛。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行外科手术。诱导麻醉之后，做出3cm的切口并在L4-S2水平将左椎旁肌从棘突中分离。用一副咬骨钳(rongeur)小心移出L6横突以在视觉上鉴定L4-L6脊神经。分离左侧L5(或L5和L6)脊神经并用丝线紧紧结扎。确定完全止血并使用不可吸收缝合线(例如尼龙缝合线或不锈钢钉)缝合伤口。除脊神经未***作之外，假手术处理大鼠经历相同的外科手术操作。外科手术之后，对动物称重，皮下注射(s.c.)施用盐水或林格乳酸盐，在伤口区域撒上抗菌粉末并使他们维持在温暖的垫上直至它们从麻醉中恢复。然后使动物回到其笼子中直至开始行为测试。如下所述，在外科手术之前(基线)，然后在向动物左后足施用式I-XXXIII的化合物前立即以及在施用1、3和5小时后，通过测定PWT来评估动物对有害机械刺激的应答。如下所述，还可评估动物对有害热刺激的应答或触觉异常疼痛。Kim等，Pain 50(3)：355-363(1992)描述了用于神经性疼痛的Chung模型。
触觉异常疼痛：在动物中可测量对无害机械刺激的敏感性以评估触觉异常疼痛。将大鼠转移至具有金属丝底板的提高的测试笼中并允许其适应5至10分钟。将一系列von Frey单纤维丝用于后足底面以确定动物的缩足阈值。使用的第一细丝的屈曲重量(buckling weight)为9.1gms(.96log值)并且施加多至5次以观察其是否诱发缩足应答。如果动物有缩足应答，则施加该系列中第二轻的细丝多至五次以确定其是否也可诱发应答。用随后更轻的细丝重复该步骤直至没有应答，并记录引发应答的最轻细丝的特性。如果动物对最初的9.1克细丝没有缩足应答，则在随后施加提高重量的细丝直至细丝诱发应答并记录该细丝的特性。对于每只动物，每个时间点上进行三次测量以产生平均缩足阈值的测定值，测试可在施用药物之前以及施用药物1、2、4和24小时后进行。
机械痛觉过敏：可在动物中使用足压力测试来测量对有害机械刺激的敏感性，以评估机械痛觉过敏。在大鼠中，使用压痛仪(analgesymeter，型号7200，可商购自意大利的Ugo Basile)确定响应于有害机械刺激的后足缩足阈值(PWT)，以克为单位测量)，如Stein(Biochemistry & Behavior31：451-455(1988))所述。将大鼠的足放在小平台上，并且以分阶段方式施加重量至最大值250克。认为终点是足完全缩回时的重量。在每个时间点上对每只大鼠测定PWT一次。仅在受伤的足中或在受伤或未受伤的两种足中可测量PWT。在一个非限制性实施方案中，在大鼠中可评估与神经损伤诱导之疼痛(神经性疼痛)相关的机械痛觉过敏。在外科手术之前对大鼠进行测试以确定基线或正常PWT。在外科手术2至3周之后，在药物施用之前以及之后的不同时间(如1、3、5和24小时)再对大鼠进行测试。药物施用后PWT提高表明测试化合物降低机械痛觉过敏。
抗惊厥活性的体内测定
使用小鼠的多种抗惊厥测试中的任一种(包括最大电休克癫痫发作测试(maximum electroshock seizure test，MES))，在经静脉内(i.v.)、经口或腹膜内注射之后，可测试本发明的本发明化合物的体内抗惊厥活性。在雄性NSA小鼠(重量在15～20g之间)和雄性Sprague-Dawley大鼠(重量在200～225g之间)中，使用Ugo Basile ECT装置(型号7801)通过施加电流(小鼠：50mA，60个脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，持续1秒，直流(D.C.)；大鼠：99mA，125个脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，持续2秒，直流)诱导最大电休克癫痫发作。通过将小鼠背侧面的松皮拉紧来约束小鼠并将涂有盐水的角膜电极(corneal electrode)轻轻固定在两个角膜上。使大鼠在台上***并使用耳夹电极(ear-clip electrode)。施加电流并在多至30秒的时间中观察动物的强直后肢伸肌应答的发生。强直发作(tonic seizure)定义为超过身体平面90度的后肢伸肌。可以以量子方式处理结果。
药物组合物
虽然本发明化合物可以以没有任何其他组分存在的原料化学品形式施用于哺乳动物，但是所述化合物优选作为药物组合物的一部分施用，所述药物组合物包含与合适可药用载体组合的所述化合物。这样的载体可选自可药用赋形剂和助剂(auxiliary)。
本发明范围内的药物组合物包括其中本发明化合物与可药用载体组合的所有组合物。在一个实施方案中，所述化合物以有效实现其预期治疗目的的量存在于组合物中。虽然个体需要可以改变，但是在本领域技术内可确定每种化合物有效量的最佳范围。通常，化合物可每天经口以每kg哺乳动物体重约0.0025至约1500mg的剂量、或等量的其可药用盐、前药或溶剂合物经口施用于哺乳动物(如人)以治疗具体疾病。施用于哺乳动物的本发明化合物的可用经口剂量为每kg哺乳动物体重约0.0025至约50mg或等量的其可药用盐、前药或溶剂合物。对于肌内注射，剂量通常为经口剂量的约一半。
单位经口剂量可包含约0.01至约50mg，优选约0.1至约10mg化合物。单位剂量可每天施用一次或更多次，例如，作为一个或更多个片剂或胶囊，其每个包含约0.01至约50mg化合物或等量的其可药用盐、前药或溶剂合物。
本发明药物组合物可施用于可经受本发明化合物有益作用的任何动物。这些动物中首要的是哺乳动物，例如人和伴侣动物，但是本发明并不旨在限制于此。
本发明药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方法施用。例如，施用可通过以下途径施用：经口、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、鼻内、经黏膜(transmucosal)、经直肠、***内或口腔途径，或通过吸入施用。施用剂量和施用途径可根据具体对象情况改变，并且将这些因素(例如接受者的年龄、性别、健康和体重，待治疗病症或疾病，同时进行之治疗(如果有的话)的类型，治疗频率和期望作用特性)考虑在内。
在一个实施方案中，本发明药物组合物可经口施用并且被配制成片剂、糖衣丸、胶囊或经口液体制剂。在一个实施方案中，经口制剂包含含有本发明化合物的挤出多微粒(extruded multiparticulate)。
或者，本发明药物组合物可经直肠施用，并配制成栓剂。
或者，本发明药物组合物可通过注射施用。
或者，本发明药物组合物可经皮施用。
或者，本发明药物组合物可通过吸入或通过鼻内或经黏膜施用。
或者，本发明药物组合物可通过***内途径施用。
本发明药物组合物可包含按重量计约0.01至99％、优选按重量计约0.25至75％的活性化合物。
本发明的方法(例如用于在有此需要的哺乳动物中治疗响应于钠通道阻断的疾病的方法)，还可包括将第二治疗剂与本发明化合物组合施用于动物。在一个实施方案中，另一种治疗剂以有效量施用。
另一些治疗剂的有效量为本领域技术人员已知。但是在本领域技术人员职责范围内可很好地确定另一些治疗剂的最佳有效量范围。
本发明化合物(即第一治疗剂)和第二治疗剂可相加或协同(在一个实施方案中)发挥作用。或者，第二治疗剂可用于治疗不同于施用第一治疗剂所用于之疾病或病症的疾病或病症，其可以是或者可以不是本文定义的病症或疾病。在一个实施方案中，本发明化合物与第二治疗剂同时施用；例如，可施用包含有效量式I-XXXIII中任一种之化合物和有效量第二治疗剂二者的单一组合物。因此，本发明还提供了包含本发明化合物、第二治疗剂和可药用载体之组合的药物组合物。或者，可同时施用包含有效量式I-XXXIII中任一种之化合物的第一组合物和包含有效量第二治疗剂的第二药物组合物。在另一个实施方案中，在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用有效量的本发明化合物。在该实施方案中，当第二治疗剂发挥其治疗作用时施用本发明化合物，或者在本发明化合物发挥其治疗疾病或病症的治疗作用时施用第二治疗剂。
第二治疗剂可以是阿片样激动剂、非阿片样镇痛剂、非类固醇抗炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾性疾病的药剂、用于治疗帕金森病的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗癫痫发作的药剂、用于治疗卒中的药剂、用于治疗瘙痒病症(pruritic condition)的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂、用于治疗抑郁的药剂、或其混合物。
可用的阿片样激动剂的实例包括但不限于：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄***、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索***、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰***、二氢可待因、二氢***、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基***、依托尼秦、芬太尼、***、氢可酮、氢***酮、羟哌替啶、异***、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶(meperidine)、美普他酚、美他佐辛、***、美托酮、***、麦罗啡、纳布啡、那碎因(Narceine)、尼可***、去甲左啡诺、去甲***、纳洛芬、去甲***、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟***酮、阿片全碱(papaveretum)、戊唑辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那唑辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多(promedol)、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵、其可药用盐，及其混合物。
在某些实施方案中，阿片样激动剂选自可待因、氢***酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢***、***、曲马朵、羟***酮、其可药用盐，及其混合物。
可用的非阿片样镇痛剂的实例包括非甾体抗炎剂，例如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普莫洛芬(pramoprofen)、莫罗洛芬(muroprofen)、三
Figure BDA00002924268401241
洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、吩噻唑酸、环氯茚酸、欧比那酸(oxpinac)、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸、托灭酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、其可药用盐，及其混合物。其他合适的非阿片样镇痛剂的实例包括但不限于以下化学类的镇痛剂、解热剂、非甾体抗炎药：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、双水杨酸、柳氮磺胺吡啶和奥沙拉秦；对氨基酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西汀；吲哚类和茚乙酸类，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸类，包括托美丁、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸类(anthranilic acids)(灭酸类(fenamates))，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸类，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮(保泰松、羟布宗)；以及烷酮类(alkanones)，包括萘丁美酮。关于NSAID的更详细描述，参见Paul A.Insel，Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout，in Goodman & Gilman’s ThePh armacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon编，第9版1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington：The Science andPractice of Pharmacy第II卷，1196-1221(A.R.Gennaro编，第19版.1995)，其整体通过引用并入本文。美国专利No.6,136,839(其整体通过引用并入本文)描述了合适的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂及其组合。可用的Cox-II抑制剂实例包括但不限于罗非昔布和塞来昔布。
可用的抗偏头痛剂的实例包括但不限于：阿吡必利、溴隐亭、双氢麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱(ergocornine)、麦解异柯宁碱(ergocorninine)、麦角隐亭碱、麦角新碱、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、酮色林、麦角乙脲、洛美利嗪、甲基麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、***、利培酮、利扎曲坦、舒马曲坦、噻吗洛尔、曲唑酮、佐米曲坦，及其混合物。
可用的β-肾上腺素能阻断剂的实例包括但不限于：醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔(amosulabol)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、布替君盐酸盐、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫替洛尔(莫普洛尔)、纳多洛尔、萘肟洛尔、奈比洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔、尼普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、***、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔、托利洛尔和希苯洛尔。
可用的抗惊厥剂的实例包括但不限于：乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、得昔酰胺、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙妥英、非氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟色胺、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝西泮、奥卡西平、乙甲双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、***、苯琥胺、苯甲巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普加巴林、普里米酮、普罗加比、溴化钠、茄属植物(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、舒噻美、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
可用的抗抑郁剂的实例包括但不限于：苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、(S)-西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥西哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯莫辛、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可铁宁、罗林普林、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平(mirtazepine)、阿地***、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度硫平、多塞平、氟星精、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺西替林、奥西哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、苯乃静、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普仑、米那普林、吗氯贝胺、萘法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡舒达诺、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪和齐美定。
可用的抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、氨茴霉素、天冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替哌、阿佐霉素、巴马司他、苄替哌、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博莱霉素、布喹那钠(brequinar sodium)、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡拉酰胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西罗霉素和顺铂。
可用于治疗成瘾性疾病的治疗剂包括但不限于：***、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、阿片激动剂、3-苯氧基吡啶或血清素拮抗剂。
可用于治疗帕金森病和帕金森综合征(parkinsonism)之治疗剂的实例包括但不限于：卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司来吉兰、金刚烷胺和盐酸苯海索。
可用于治疗焦虑之治疗剂的实例包括但不限于：苯二氮
Figure BDA00002924268401261
类，例如阿普***、溴替***、氯氮
Figure BDA00002924268401262
氯巴占、氯硝西泮、氯拉
Figure BDA00002924268401263
酸(clorazepate)、地莫西泮、***、艾司***、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达***、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和***仑；非苯二氮
Figure BDA00002924268401264
类药剂，例如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、替螺酮、佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆；安定剂(tranquilizer)，例如巴比妥类，如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、***、司可巴比妥和硫喷妥；以及氨基甲酸丙二醇酯类，例如甲丙氨酯和泰巴氨酯。
可用于治疗癫痫或癫痫发作之治疗剂的实例包括但不限于：卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、***、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯二氮类、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非尔氨酯。
可用于治疗卒中之治疗剂的实例包括但不限于：抗凝剂，例如肝素；破坏凝块的药剂，例如链激酶或组织纤溶酶原激活物；减少肿胀的药剂，例如甘露醇或皮质类固醇；以及乙酰水杨酸。
可用于治疗瘙痒病症之治疗剂的实例包括但不限于：纳曲酮；纳美芬；达那唑；；三环类，如阿米替林、丙米嗪和多塞平；抗抑郁剂，例如以下给出的那些；薄荷醇；樟脑；苯酚；普莫卡因；辣椒素；焦油；类固醇类；以及抗组胺剂类。
可用于治疗精神病之治疗剂的实例包括但不限于：吩噻嗪类，例如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪和盐酸硫利达嗪(thoridazine hydrochloride)；硫杂蒽类，例如氯普噻吨(chlorprothixene)和盐酸替沃噻吨；氯氮平；利培酮；奥氮平；喹硫平；富马酸喹硫平；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；琥珀酸洛沙平；盐酸吗茚酮；匹莫齐特和齐拉西酮。
可用于治疗ALS之治疗剂的实例包括但不限于：巴氯芬、神经营养因子、利鲁唑，替扎尼定、苯二氮
Figure BDA00002924268401271
类如氯硝西泮和丹曲林。
可用于治疗认知障碍之治疗剂的实例包括但不限于：用于治疗痴呆的药剂(例如他克林)、多奈哌齐、布洛芬、抗精神病药(例如硫利达嗪和氟哌啶醇)和抗抑郁药(如以下给出的那些)。
用于治疗偏头痛之治疗剂的实例包括但不限于：舒马曲坦；美西麦角；麦角胺；咖啡因；和β-阻断剂，例如***、维拉帕米和双丙戊酸(divalproex)。
可用于治疗呕吐之治疗剂的实例包括但不限于：5-HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼和托烷司琼；多巴胺受体拮抗剂，例如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、甲氧氯普胺和多潘立酮；糖皮质激素类，例如***；以及苯二氮
Figure BDA00002924268401272
类，例如劳拉西泮和阿普***。
可用于治疗运动障碍之治疗剂的实例包括但不限于：利舍平和丁苯那嗪。
可用于治疗抑郁之治疗剂的实例包括但不限于：三环抗抑郁剂，例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、马普替林、萘发扎酮(nefazadone)、去甲替林、普罗替林、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛；选择性血清素重摄取抑制剂，例如西酞普兰、(S)-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林(setraline)；单胺氧化酶抑制剂，例如异卡波肼、帕吉林、苯乙肼和反苯环丙胺；以及精神***，例如右旋***和哌醋甲酯。
本发明的药物组合物优选根据本公开内容已知的方式进行制备，例如，通过常规混合、制粒、制备糖衣丸、溶解、挤出或冻干工艺。因此，用于经口使用的药物组合物可通过以下方法获得：使活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所产生的混合物，并在添加合适的助剂(如果期望或必需)之后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸的核心(core)。
合适的赋形剂包括填充剂，例如糖类(例如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制剂、磷酸钙(例如，磷酸三钙或磷酸氢钙)；以及黏合剂，例如淀粉糊(使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、西黄芪胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果期望，可添加一种或更多种崩解剂，如上述的淀粉，并且还可添加羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐(例如藻酸钠)。
助剂通常是流调节剂(flow-regulating agent)和润滑剂，例如硅石(silica)、滑石、硬脂酸或其盐(例如，硬脂酸镁或硬脂酸钙)和聚乙二醇。糖衣丸的核心具有抵抗胃液的合适包衣。为此，可使用浓缩的糖类溶液，其可任选地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抵抗胃液的包衣，可使用合适纤维素制剂(例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯)的溶液。可将染料或色素添加至片剂或糖衣丸的包衣中，例如用于鉴别或用以表征活性化合物剂量的组合。
可经经口使用的其他药物制剂的实例包括由明胶制得的推入配合(push-fit)胶囊或由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制得的软密封胶囊。所述推入配合胶囊可包含颗粒形式(其可与填充剂(例如乳糖)、黏合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和任选的增塑剂相混合)或挤出多微粒(extruded multiparticulate)形式的化合物。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬于合适液体中，例如脂肪油或液体石蜡。另外，可添加稳定剂。
可用于经直肠施用的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或更多种活性化合物与栓剂基质之组合组成。合适的栓剂基质包括天然和合成的甘油三酯和石蜡烃等。还可使用明胶经直肠胶囊，其由活性化合物与基质材料(例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃)之组合组成。
用于肠胃外施用的合适制剂包括水溶性形式(例如水溶性盐)之活性化合物的水溶液(碱性溶液或酸性溶液)。或者，可将活性化合物的混悬剂制备为油状混悬剂。用于例如混悬剂的合适亲脂溶剂或载剂可包括脂肪油(例如，芝麻油)、合成的脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇(例如聚乙二醇-400(PEG-400))。水性混悬剂可包含一种或更多种物质以提高混悬剂的黏度，所述物质包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐。所述混悬剂可任选地包含稳定剂。
以下实施例是对本发明的化合物、组合物和方法的的举例说明，而不是对其进行限制。根据本公开内容，对临床治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员来说显而易见的多种条件和参数的合适修改和调整在本发明的精神和范围内。
实施例
实施例1
合成1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇
(化合物实例No.3)
和相关的含乙烷-1，2-二醇的化合物
方案1
Figure BDA00002924268401291
如方案1所述，在-70℃经40分钟将化合物1(2.4g，10mmol，Aldrich)添加到n-BuLi(在己烷中2.5N，5mL Aldrich)的20mL THF溶液中。1小时后，添加化合物2(2g，Aldrich)，并将反应混合物在-70℃下维持30分钟。反应用MeOH(4mL)和HCl(4mL)淬灭并升温至室温维持3小时。反应混合物用水稀释，用NaOH(2N)中和并用CHCl3(3×50mL)萃取。浓缩合并的有机层并经柱色谱(CHCl3/MeOH10/0.2)纯化以得到作为黄色油的固体4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.62(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.46(d，1H，7.8Hz)，7.40(d，1H，7.6Hz)，4.82-4.86(m，1H)，3.94-3.98(m，lH)，3.79-3.84(m，1H)，3.74-3.76(m，1H)，2.34-2.4(m，1H).2，2，
将二甲氧基丙烷(6mL，8.4mmol，Aldrich)和甲苯磺酸(0.50g，Aldrich)添加到化合物4(8g，1.0当量)的DMF(150mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌24小时。添加K2CO3(2g)并在40℃在真空下将反应混合物浓缩1小时。残余物用200mL EtOH(0.5mL水)稀释，并添加K2CO3(14g)和4-羟基苯硼酸(化合物13，1.05当量，AccelaChembio)和[(邻甲苯基)3P]2PdCl2(1g，Aldrich)。反应混合物用氩气冲洗并在80℃下摇动16小时。冷却至室温之后，过滤反应混合物，浓缩，用0.2N HCl(100mL)稀释，并用CHCl3(500mL)萃取。浓缩有机层并纯化以得到作为棕色油的化合物6。
在110℃将DMF(5mL)中化合物6(0.3g，1.1mmol)、4-碘三氟甲苯(0.35g，Aldrich)、K2C03和CuI(0.1g)的混合物摇动48小时。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，用CHCl3萃取并浓缩以得到棕色油。将棕色油溶解于THF/MeOH(4mL/1mL)中并在室温下用1N(HCl5mL)处理10小时。蒸发溶剂，用CHCl3(20mL)稀释，用1N NaOH中和，浓缩并经柱色谱纯化(CHCl3/MeOH10/1)以得到作为白色固体的1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.3)(200mg，产率50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.92-7.96(m，2H)，7.75(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.6(d，1H，7.6Hz)，7.53-7.56(m，2H)，7.23(d，1H，7.6Hz)，7.03-7.11(m，4H)，4.81-4.84(m，1H)，3.91-3.95(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)；LC/MS：m/z＝376.5[M+H]+.
除非另有说明，否则本文报道的所有1H NMR化学位移由δ标度(scale)表示。
实施例2
合成1-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇
(化合物实例No.8)
及相关化合物(化合物实例No.9、10、12、15、16、20和29)的一般方法：
方案2
Figure BDA00002924268401311
如方案2所示，在110℃将化合物6(200mg，1.0当量)，1.5当量的：
2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(化合物8a；Maybridge)、
2-氟-5-(三氟甲基)苄腈(化合物8b；Matrix Scientific)、
4-氟-3-(三氟甲基)苄腈(化合物8c；Matrix Scientific)、
3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(8d；Aldrich)、
2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(化合物8e；Oakwood)、
4′-氟-3′-(三氟甲基)乙酰苯(化合物8f；Matrix Scientific)、
4-氟苄腈(化合物8g；Aldrich)或
5-氟-2-(三氟甲基)苄腈(化合物8h；Oakwood)，K2CO3(4当量)和DMF(5mL)的混合物摇动16小时。冷却至室温后，混合物用水(20mL)稀释，用CHCl3(3×20mL)萃取并浓缩。将残余物溶解于THF/MeOH(10mL/4mL)中，并在室温下用HCl(1N，3mL)处理12小时，用NH4OH(28％水溶液)中和并经柱色谱(CH3Cl/MeOH10/1)纯化以得到：
1-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.16，白色固体)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(s，1H)，7.88-8.01(m，2H)，7.85-7.88(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.62(d，1H，7.5Hz)，7.2-7.25(m，3H)，7.01(d，1H，8.8Hz)，4.81-4.84(m，1H)，4.5(br，1H，-OH)，3.91-3.95(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，2.65(Br，1H，-OH)；LC/MS：m/z＝377.4[M+H]+.
2-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.10，白色固体)：
％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.06-8.1(m，2H)，7.98-7.99(m，1H)，7.85(dd，1H，7.6and7.8Hz)，7.74-7.78(m，1H)，7.68(d，1H，7.8Hz)，7.48(d，1H，8.1Hz)，7.22-7.26(m，2H)，7.02(d，1H，8.9Hz)，4.84-4.88(m，1H)，3.94-3.97(m，1H)，3.77-3.82(m，1H)；LC/MS：m/z＝401.5[M+H]+.
4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.9，白色固体)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.01-8.1(m，3H)，7.76-7.85(m，2H)，7.67(d，1H，7.9Hz)，7.44-7.48(m，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.03(d，1H，8.9Hz)，4.84-4.88(m，1H)，3.94-3.97(m，1H)，3.77-3.82(m，1H)；LC/MS：m/z＝401.4[M+H]+.
1-(6-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.15，白色固体)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.26(s，1H)，8.03-8.07(m，3H)，7.82(dd，1H，7.6and7.8Hz)，7.68(d，1H，7.8Hz)，7.45(d，1H，7.6Hz)，7.25-7.29(m，2H)，4.84-4.88(m，1H)，3.92-3.95(m，1H)，3.76-3.81(m，1H)；LC/MS：m/z＝411.5[M+H]+.
1-(6-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.29，白色固体)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.2-8.23(m，1H)，7.96-8.03(m，3H)，7.77(dd，1H，7.8and 7.9Hz)，7.62(d，1H，7.7Hz)，7.41(d，1H，7.7Hz)，7.11-7.21(m，3H)，4.76-4.81(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.69-3.74(m，1H)；LC/MS：m/z＝377.4[M+H]+.
1-(4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(化合物实例No.20，白色固体)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.3(d，1H，1.9Hz)，8.04-8.11(m，3H)，7.84(dd，1H，7.8 and 7.9Hz)，7.68(d，1H，7.6Hz)，7.48(d，1H，7.7Hz)，7.18-7.21(m，2H)，7.02(d，1H，7.8Hz)，4.84-4.88(m，1H)，3.94-3.97(m，1H)，3.77-3.82(m，1H)，2.62(s，3H)；LC/MS：m/z＝418.5[M+H]+.
4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈(化合物实例No.8，白色固体)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.3(d，1H，1.9Hz)，8.01-8.02(m，2H)，7.84(dd，1H，7.8 and 7.9Hz)，7.64-7.66(m，3H)，7.44(d，1H，7.7Hz)，7.14-7.17(m，2H)，7.06-7.09(m，2H)，4.84-4.88(m，1H)，3.94-3.97(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)；LC/MS：m/z＝333.5[M+H]+.
5-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.12，白色固体)：
1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.06-8.1(m，2H)，7.85(dd，1H，7.8and7.9Hz)，7.79(d，1H，8.9Hz)，7.69(d，1H，7.7Hz)，7.44-7.5(m，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.18-7.22(m，2H)，4.84-4.88(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)；LC/MS：m/z＝401.4[M+H]+.
实施例3
合成1-(6-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇
(化合物实例No.17)
和
1-(6-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇
(化合物实例No.27)的一般方法
方案3
Figure BDA00002924268401341
如方案3所述，在40℃将10mL DCM中化合物6(200mg，1.0当量)、化合物9a或9b(1.1当量，Combi-Blocks，LLC)、三乙胺(4当量)、Cu(OAc)2(0.3当量，Aldrich)和4
Figure BDA00002924268401342
分子筛(0.4g，Aldrich)的混合物摇动96小时。冷却至室温之后，过滤混合物，用水(20mL)稀释并用CHCl3(3×20mL)萃取。浓缩合并的有机层。将残余物溶解于THF/MeOH(10mL/4mL)中，并且在室温下用HCl(1N，3mL)处理12小时。蒸发溶剂，残余物用CHCl3(20mL)处理，用NH4OH(28％水溶液)中和并经柱色谱纯化(CH3Cl/MeOH10/1)以得到：
1-(6-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.27，棕色固体，20％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.16(d，1H，2.8Hz)，7.88-7.91(m，2H)，7.96-8.03(m，3H)，7.74(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.56(d，1H，7.8Hz)，7.35(d，1H，7.6Hz)，7.28(dd，1H，2.8 and 8.5Hz)，7.16(d，1H，8.5Hz)，7.0-7.08(m，2H)，4.76-4.79(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.69-3.74(m，1H)，2.47(s，3H)；LC/MS：m/z＝323.1[M+H]+.
1-(6-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.17，白色固体，30％)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.4(d，1H，2.6Hz)，7.96-8.01(m，2H)，7.74(dd，1H，7.6 and7.8Hz)，7.59-7.62(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，7.1-7.14(m，2H)，4.76-4.79(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.69-3.74(m，1H)；LC/MS：m/z＝377.1[M+H]+.
实施例4
合成(R)-1-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.23)
及相关化合物
(化合物实例No.6、11、13、14、18、22和24)
方案4
Figure BDA00002924268401361
如方案4所述，在30℃将n-BuLi(22mL，在己烷中2.5N)添加到300mL THF中化合物11(19g，Aldrich)的悬浮液中。将混合物在-20℃在氩气下搅拌1小时以得到黄色溶液，然后经5分钟向其中添加化合物10(10g，Accela Chembio)的50mL THF溶液。经1小时将反应混合物升温至室温并在35℃下加热10小时。反应用水(150mL)淬灭并用CHCl3(3×150mL)萃取。浓缩合并的有机层并经柱色谱(CHCl3/己烷1/2)纯化以得到作为无色油的化合物12(7g)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.27(d，1H，7.6Hz)，7.2(dd，1H，0.7 and 7.6Hz)，6.66(dd，1H，10.2 and 17.5Hz)，6.17(dd，1H，1.0 and 17.3Hz)，5.44(dd，1H，0.8 and 17.3Hz).
在60℃在氩气下将100mL EtOH中化合物12(4.5g)、K2CO3(10g)、13(4g)和Pd[(邻甲苯基)3P]2Cl2(400mg)的混合物加热24小时。冷却至室温后，反应用水(100mL)淬灭并用CHCl3(2×200mL)萃取。浓缩合并的有机层以得到作为棕色固体的化合物14。
在95℃将4mL DMF中化合物14(0.3g，1.0当量)、化合物8a(1.0当量)和K2CO3(3当量)的混合物摇动24小时。反应用水(20mL)淬灭并用CHCl3(2×40mL)萃取。浓缩合并的有机层并经柱色谱(硅胶，CHCl3/MeOH10/0.5)纯化以得到作为白色固体的化合物15(200mg，产率：40％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.4(m，1H)，8.04-8.07(m，2H)，7.85(dd，1H，2.6 and 8.5Hz)，7.65(dd，1H，7.6 and7.8Hz)，7.54(dd，1H，0.8 and 7.7Hz)，7.18-7.22(m，3H)，6.98(d，1H，8.8Hz)，6.83(dd，1H，10.2 and 17.5Hz)，6.17(dd，1H，1.5 and 17.3Hz)，5.44(dd，1H，1.5 and 10.7Hz).
在0℃将Admix-α(0.43g，Aldrich)添加到化合物15(0.1g)的30mL(t-BuOH/水1/1)溶液中。将反应混合物缓慢升温至室温维持两天。反应用水(40mL)稀释并用CHCl3萃取。浓缩有机层并经柱色谱(硅胶，EtOAc/己烷1/1)纯化以得到作为白色固体的(R)-1-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.23)(70mg，产率：60％)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.35(m，1H)，7.96-8.01(m，2H)，7.92(dd，1H，2.6 and 8.5Hz)，7.62(d，1H，7.7Hz)，7.4(d，1H，7.7Hz)，7.18-7.22(m，2H)，7.03(d，1H，8.7Hz)，4.77-4.81(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.7-3.74(m，1H)；LC/MS：m/z＝377.4[M+H]+.
使用化合物8c、8g和8h代替化合物8a，通过与化合物实例No.23相同的方法制备化合物实例No.11、13和14：
(R)-4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.11，白色固体)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.92-8.01(m，3H)，7.77(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.66(dd，1H，1.9 and 8.7Hz)，7.62(d，1H，7.6Hz)，7.27(d，1H，7.4Hz)，7.12-7.15(m，2H)，6.94(d，1H，8.8Hz)，4.82-4.85(m，1H)，4.44(br，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，2.5(br，1H)；LC/MS：m/z＝401.0[M+H]+.
(R)-4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈(化合物实例No.13，白色固体)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.96-7.99(m，2H)，7.76(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.61(d，1H，7.7Hz)，7.55-7.58(m，2H)，7.24(d，1H，7.4Hz)，7.09-7.12(m，2H)，6.99-7.02(m，2H)，4.82-4.85(m，1H)，4.49(br，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，2.6(br，1H)；LC/MS：m/z＝333.1[M+H]+.
(R)-5-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.14，白色固体)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.92-8.03(m，2H)，7.77(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.66(d，1H，8.7Hz)，7.62(d，1H，7.9Hz)，7.24-7.35(m，3H)，7.11-7.14(m，2H)，4.82-4.85(m，1H)，4.44(br，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，2.55(br，1H)；LC/MS：m/z＝401.0[M+H]+.
使用化合物8a、8c、8g和8h以及Admix-β(Aldrich)代替Admix-α，通过与化合物实例No.23相同的方法制备化合物实例No.6、18、22和24：
(S)-1-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.24，白色固体)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.35(m，1H)，7.96-8.01(m，2H)，7.92(dd，1H，2.6 and8.5Hz)，7.62(d，1H，7.7Hz)，7.4(d，1H，7.7Hz)，7.18-7.22(m，2H)，7.03(d，1H，8.7Hz)，4.77-4.81(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.7-3.74(m，1H)；LC/MS：m/z＝377.4[M+H]+.
(S)-4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.22，白色固体)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.99-8.01(m，2H)，7.93(d，1H，1.9Hz)，7.77(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.66(dd，1H，1.9 and 8.7Hz)，7.62(d，1H，7.6Hz)，7.27(d，1H，7.4Hz)，7.12-7.15(m，2H)，6.94(d，1H，8.8Hz)，4.82-4.85(m，1H)，4.44(br，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，2.5(br，1H)；LC/MS：m/z＝401.0[M+H]+.
(S)-4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈(化合物实例No.6，白色固体)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.96-7.99(m，2H)，7.76(dd，1H，7.6and7.8Hz)，7.61(d，1H，7.7Hz)，7.55-7.58(m，2H)，7.24(d，1H，7.4Hz)，7.09-7.12(m，2H)，6.99-7.02(m，2H)，4.82-4.85(m，1H)，4.49(br，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，2.6(br，1H)；LC/MS：m/z＝333.1[M+H]+.
(S)-5-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.18，白色固体)：
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.92-8.03(m，2H)，7.77(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.66(d，1H，8.7Hz)，7.62(d，1H，7.9Hz)，7.24-7.35(m，3H)，7.11-7.14(m，2H)，4.82-4.85(m，1H)，4.44(br，1H)，3.92-3.96(m，1H)，3.75-3.79(m，1H)，2.55(br，1H)；LC/MS：m/z＝401.0[M+H]+.
实施例5
合成(R)-1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇
(化合物实例No.5)
和
(S)-1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇
(化合物实例No.4)的一般方法
方案5
Figure BDA00002924268401401
如方案5所示，在40℃将15mL DCM中化合物14(200mg，1.0当量)、化合物16(1.1当量，Combi-Blocks，LLC)、三乙胺(4当量)、Cu(OAc)2(0.3当量，Aldrich)和4分子筛(0.4g，Aldrich)的混合物摇动96小时。冷却至室温之后，过滤混合物，用水(20mL)稀释并用CHCl3(3×20mL)萃取。在真空下浓缩合并的有机层。将残余物溶解于t-BuOH/水(10mL/10mL)中，在冰浴中冷却，添加1.5当量Admix-α或Admix-β(Aldrich)。过夜将反应混合物升温至室温并在室温下保持两天。反应混合物用水(30mL)稀释并用CHCl3(3×30mL)萃取。浓缩合并的有机层并经柱色谱纯化(硅胶，CHCl3/MeOH10/0.5)以得到作为白色固体的产物(两步～30％)：
(R)-1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.5)：
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.01-8.03(m，2H)，7.85(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.68(d，1H，7.6Hz)，7.61-7.63(m，2H)，7.47(d，1H，7.6Hz)，7.13-7.17(m，4H)，4.84-4.87(m，1H)，3.93-3.97(m，1H)，3.77-3.82(m，1H)；LC/MS：m/z＝376.5[M+H]+.
(S)-1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.4)：
1H NMR(400MHz，CD3OD/CD3C11/1)：7.93-7.96(m，2H)，7.76(dd，1H，7.6 and 7.8Hz)，7.61(d，1H，7.6Hz)，7.53-7.55(m，2H)，7.39(d，1H，7.6Hz)，7.04-7.09(m，4H)，4.76-4.79(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.69-3.74(m，1H)；LC/MS：m/z＝376.5[M+H]+.
实施例6
合成(S)-2-({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)丙酰胺
(化合物实例No.88)
方案6
Figure BDA00002924268401411
如方案6所示，在氩气气氛下将Na(OAc)3BH(216mg，1.02mmol)添加到醛(200mg，0.68mmol)、三乙胺(0.94mL，0.68mmol)、L-丙氨酸甲酯(95mg，0.68mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15小时。反应完成之后，将乙酸乙酯(8.0mL)添加到反应混合物中，然后用饱和NaHCO3清洗。有机相经无水硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂以得到油状残余物。对粗制产物进行色谱分离以得到酯(228mg，88％产率)。Rf：0.3(EtOAc∶己烷＝1∶1)，LC/MS：m/z＝381[M+H]+。
将酯(60mg，0.16mmol)溶解于7N NH3/MeOH(5mL)中并搅拌2小时。反应完成之后，除去溶剂。残余物经制备型TLC纯化以得到作为白色固体的(S)-2-({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)丙酰胺(化合物实例No.88)(43mg，74％产率)。
LC/MS：m/z＝366[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.03-7.18(m，6H)，3.91(q，J＝14Hz，2H)，3.3(s，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例7
合成(S)-1-{4-((S)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-乙烷-1，2-二醇
(化合物实例No.26)
和
(R)-1-{4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-乙烷-1，2-二醇
(化合物实例No.19)
方案7
Figure BDA00002924268401421
如方案7所示，在具有螺旋盖隔片的50mL小瓶中，使4-(4′-氟苯氧基)苯基频哪醇硼酸酯(化合物A)(3g，9.55mmol)与2，4，6-三氯吡啶(化合物B)(1.73克，9.55mmol，Sigma Aldrich)、碳酸钠(2g，19.1mmol)和PdCl2(PPh3)2(335mg，0.48mmol，Sigma Aldrich)在2份二甲氧基乙烷、1份乙醇和2份水的20mL溶液中反应。将反应混合物加热至80℃过夜。当LC/MS指示反应完成时，混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经(220克硅胶，0-100％ EtOAc/己烷)色谱分离得到作为蜡状固体的2，4-二氯-6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶(化合物C)(1g，3mmol)。
1H NMR(CHCl3)：7.97-7.92(m，2H)，7.60-7.57(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.11-6.99(m，6H).LC/MS：m/z 333.
方案8
Figure BDA00002924268401432
如方案8所述，在具有压盖式隔片的20mL可微波小瓶中，在氮气下在四正丁基氟化铵(2.5mL，THF中1M，Sigma Aldrich)和二甲基甲酰胺(0.3mL)的溶液中用乙烯基硼酸频哪醇酯(化合物D)(953mg，4.94mmol，Sigma Aldrich)和PdCl2(dppf)＊CH2Cl2(202mg，0.247mmol，SigmaAldrich)处理化合物C(824mg，2.47mmol)。将混合物加热至120℃维持30分钟。当反应完成时，将混合物吸附到硅胶上，并通过
Figure BDA00002924268401433
(40克，硅胶，0-40％ EtOAc/己烷)色谱分离以得到作为透明油的2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4，6-二乙烯基-吡啶(化合物E)(435mg，1.37mmol)。
方案9
如方案9所述，在具有螺旋盖隔片的50mL小瓶中，将化合物E(103mg，0.325mmol)悬浮于叔丁醇(3mL)和水(3mL)的1：1溶液中，并在冰水浴中冷却10分钟。将AD Mixα(884mg，Sigma Aldrich)一次性添加到悬浮液中。将混合物升温至室温并搅拌18小时。当反应完成时，混合物用20mL水稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过
Figure BDA00002924268401442
(40克，硅胶，0-30％ EtOAc/己烷)色谱分离以得到作为白色固体的(S)-1-{4-((S)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-乙烷-1，2-二醇(化合物实例No.26，29mg，0.075mmol)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.09-8.03(m，2H)，7.69(s，1H)，7.44(s，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.18-7.11(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，5.52-5.47(m，1H)，5.43-5.38(m，1H)，4.85-4.78(m，1H)，4.74-4.69(m，1H)，4.67-4.58(m，2H)，3.81-3.72(m，1H)，3.58-3.47(m，3H).LC/MS：m/z385.
方案10
Figure BDA00002924268401443
如方案10所述，在具有螺旋盖隔片的50mL小瓶中，将化合物E(331mg，1.04mmol)悬浮于叔丁醇(3mL)和水(3mL)的1∶1溶液中，并在冰水浴中冷却10分钟。将AD Mixβ(2.84g，Sigma Aldrich)一次性添加到悬浮液中。将混合物升温至室温并搅拌18小时。当反应完成时，混合物用20mL水稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过
Figure BDA00002924268401451
(40克，硅胶，0-30％EtOAc/己烷)色谱分离以得到作为白色固体的(R)-1-{4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-乙烷-1，2-二醇(化合物编号19，177mg，0.46mmol)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.09-8.03(m，2H)，7.69(s，1H)，7.44(s，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.18-7.11(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，5.52-5.47(m，1H)，5.43-5.38(m，1H)，4.85-4.78(m，1H)，4.74-4.69(m，1H)，4.67-4.58(m，2H)，3.81-3.72(m，1H)，3.58-3.47(m，3H).LC/MS：m/z385.
实施例8
合成2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶
(化合物实例No.1)
和
2-(2，5，8，11，14，17，20，23-八氧杂二十四烷基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶
(化合物实例No.2)
方案11
如方案11所述，在室温下向化合物1(190mg，0.55mmol)的DMF(20mL)溶液中添加NaH(40mg，1.6mmol)并将所得混合物在氮气下在室温下搅拌15分钟。向该混合物中添加化合物2(170mg，0.72mmol)的DMF(1mL)溶液。室温下搅拌15分钟后，将反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。除去溶剂，残余物经柱色谱(12克硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶(化合物实例No.1)(39mg，0.079mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(t，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，3H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，4.77(s，2H)，3.63-3.81(m，10H)，3.53-3.57(m，2H)，3.38(s，3H).LC/MS：m/z＝492[M+H]
方案12
Figure BDA00002924268401461
如方案12所述，使用化合物3代替化合物2，与化合物实例No.1类似地合成2-(2，5，8，11，14，17，20，23-八氧杂二十四烷基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶(化合物实例No.2)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，2H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，4H)，4.73(s，2H)，3.56-3.79(m，28H)，3.33(s，3H).LC/MS：m/z＝668[M+H]
实施例9
合成1-(2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(化合物实例No.62)
方案13
Figure BDA00002924268401471
步骤1：合成1-氟-4-(4-硝基苯氧基)苯(化合物1)
方法A：如方案13所述，向500mL圆底烧瓶中加入4-氟苯酚(11.2g，0.1mmol)、4-氟-4-硝基苯(14.1g，0.1mol)、K2CO3(27.6g，0.2mol)和DMF(50mL)。将反应混合物在120℃下剧烈搅拌4小时，冷却至室温，然后倒入300mL水中。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩以得到作为类白色固体的化合物1，其不经进一步纯化直接用于下一步(23.3g，100％产率)。(m/z+H)＝234).
方法B：如方案13所述，在95℃将DMF(300mL)中4-氟苯酚(30g，0.27mol)、1-氟-4-硝基苯(38g，0.27mol)和K2CO3(37.8g，0.27mol)的混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机层用水清洗。有机层经无水MgSO4干燥并在减压下浓缩以得到油状残余物。残余物使用
Figure BDA00002924268401472
***在硅胶上经自动化柱色谱(己烷中的5％EtOAc)纯化以得到作为棕色晶体的化合物1(44g，70％产率，Rf＝0.7，洗脱剂(己烷中的30％***)，
1HNMR(400MHz，CD3Cl)：8.2(d，J＝9.4Hz，2H)，7.04-7.17(m，4H)，6.99(d，J＝9.4，2H))。
方案14
Figure BDA00002924268401473
步骤2：合成4-(4-氟苯氧基)苯胺(化合物2)
方法A：将化合物1(23.3g，0.1mol)溶解于约50mL MeOH中，并向该溶液中添加两刮勺(spatula)钯碳(palladium on carbon)(5％)(约50mg)。反应混合物用氮气和氢气冲洗(三次)并在氢气球条件下在室温下搅拌过夜。通过过滤除去钯碳并且通过旋转蒸发浓缩滤液以得到作为类白色固体的化合物2(20.4g，100％产率，(m/z+H)＝204)。
方法B：将化合物1(10g，42.9mmol)溶解于甲醇(250mL)中的10％乙酸乙酯中并添加10％钯碳(2.0g)。将反应混合物在室温下搅拌5.0小时。反应完成之后，通过硅藻土垫过滤混合物。浓缩滤液得到作为红棕色固体的化合物2，其不经纯化用于下一步(8.5g，97％产率，Rf＝0.2，洗脱剂(己烷中的25％乙酸乙酯)。
方案15
Figure BDA00002924268401481
步骤3：合成1-氟-4-(4-碘苯氧基)苯(化合物3)
方法A：向化合物2(20.4g，0.1mol)的DME(272mL)溶液中逐滴添加H2SO4溶液(204mL H2O中的41mL浓H2SO4)。将所得混合物冷却至0℃并经20分钟添加NaNO2(10.3g，0.15mol)的H2O(68mL)溶液。添加完成之后，将反应混合物在0℃-5℃再搅拌30分钟并在0℃逐滴添加NaI(75g，0.5mol)的H2O(204mL)溶液。添加完成之后，将混合物再搅拌30分钟并用EtOAc稀释。收集有机层，用Na2S2O3水溶液和盐水清洗并经MgSO4干燥。蒸发除去溶剂后残余物立即固化。灰白色固体产物(化合物3)不经进一步纯化用于下一步(96％产率，(m/z+H)＝315)。
方法B：向p-TsOH.H2O(56.0g，300mmol)的乙腈(500mL)溶液中添加化合物2。将悬浮液冷却至0-5℃并搅拌15分钟。向其中缓慢添加NaNO2(13.8g，200mmol)和KI(41.5g，250mmol)的H2O(150mL)溶液。在添加过程中逐渐形成N2。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，添加饱和NaHCO3以将pH调节至9～10并添加2MNa2S2O3(6.0mL)。分离水层并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。粗制产物使用
Figure BDA00002924268401482
***在硅胶上经自动化柱色谱(己烷中的10％乙酸乙酯)纯化以得到作为淡棕色晶体的化合物3(19.3g，67％产率，Rf＝0.8，洗脱剂(己烷中的25％乙酸乙酯)，LC/MS：m/z＝315[M+H]+)。
方案16
Figure BDA00002924268401491
步骤16：合成2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(化合物4)
方法A：向100mL圆底烧瓶中加入化合物3(Netchem，5g，15.9mmol)、频哪醇二硼烷(4.43g，17.4mmol)、KOAc(4.68g，47.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(402mg，0.49mmol)和二氧六环(60mL)。反应混合物用氩气冲洗，然后在氩气下在90℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并经MgSO4干燥。蒸发EtOAc，残余物在硅胶上经柱色谱(己烷/EtOAc)纯化以得到作为白色固体的化合物4(2.5g，50％产率，(m/z+H)＝315)。
方法B：向二氧六环(320mL)中化合物3(10g，31.8mmol)的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.82g，1.0mmol)并通过反复的氩气/真空循环使反应混合物脱气。将悬浮液在室温下搅拌10分钟，添加双(频哪醇合)二硼(8.9g，35.0mmol)和乙酸钾(0.97g，95.4mmol)，并将反应混合物在氩气下在90℃加热18小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。残余物使用***在硅胶上经自动化柱色谱(己烷中的5％乙酸乙酯)纯化以得到作为淡棕色固体的化合物4(9.0g，90％产率，Rf＝0.4，洗脱剂(己烷中的10％乙酸乙酯)，
LC/MS：m/z＝315[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3Cl)：7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06-6.96(m，4H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，1.33(s，12H))。
方案17
Figure BDA00002924268401501
步骤5：合成化合物6
根据方案17，向100mL圆底烧瓶中加入化合物4(3.14g，10mmol)、溴吡啶醛5(Aldrich，1.86g，10mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg，0.50mmol)和TBAF(THF中1N)的THF溶液。混合物用氩气冲洗并在氩气下在60℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。分离EtOAc并经MgSO4干燥。蒸发MgSO4，残余物经过快速柱色谱(己烷/EtOAc)以得到作为白色固体的化合物6(产率75)(m/z+H)294。
方案18
Figure BDA00002924268401502
步骤6：合成1-(2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
根据方案18，将THF(5mL)中化合物6(100mg，0.34mmol)和胺9(44mg，0.34mmol)的混合物在室温下搅拌14小时。向其中添加NaBH4(13mg，0.34mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。蒸发溶剂，残余物经过快速柱色谱(硅胶，洗脱剂：EtOAc/MeOH)以得到1-(2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(化合物实例No.62)(100mg，72％)。
LC/MS：m/z＝407[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.6(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.56，1H)，6.9-7.06(m，6H)，3.83(s，2H)，3.17-3.19(m，6H)，2.70(t，J＝6.39Hz，2H).
实施例10
合成
2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)乙腈
(化合物实例No.69)
方案19
Figure BDA00002924268401511
根据方案19，将DMF(5mL)中化合物实例No.62(300mg，0.73mmol)、2-溴乙腈(106mg，0.88mmol)和TEA的混合物在40℃搅拌3小时。混合物用EtOAc和水稀释。分离EtOAc，用盐水清洗，经MgSO4干燥并浓缩。残余物经过快速柱色谱(硅胶，洗脱剂：EtOAc)以得到2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)乙腈(化合物实例No.69)(300mg，92％)。
LC/MS：m/z＝446[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.02(d，J＝8.61Hz，2H)，7.83(t，J＝7.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8，1H)，6.9-7.01(m，6H)，3.91(s，2H)，3.84(s，1H)，3.23-3.4(m，6H)，2.81(t，J＝5.7Hz，2H)
实施例11
合成
2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)乙酰胺
(化合物实例No.72)
方案20
Figure BDA00002924268401521
根据方案20，将化合物实例N0.62(100mg，0.25mmol)、2-溴乙酰胺(34mg，0.25mmol)和DIEA(0.1mL)溶解于1.5mL DMF中。在微波炉中在140℃将混合物加热20分钟，冷却至室温，并用EtOAc分离净化(work-up)。除去EtOAc，残余物从EtOAc/MeOH中重结晶以得到作为白色固体的2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)乙酰胺(化合物实例No.72)(100mg，87％)。
LC/MS：m/z＝464[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78-7.85(m，2H)，7.5(s，1H)，7.35(d，J＝7.1Hz，1H)，7.04-7.29(m，7H)，6.25(s，1H)，3.80(s，1H)，3.07-3.32(m，8H)，2.60(t，J＝5.9Hz，2H)
实施例12
合成
1-(2-(((6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(化合物实例No.61)
方案21
Figure BDA00002924268401531
步骤1：合成化合物7
根据方案21，向50mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯基硼酸酯(2.2g，10mmol)、6-溴吡啶醛(1.86g，10mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.5mmol)、Na2CO3(2.76g，20mmol)和DME/EtOH/H2O(5mL/2.5mL/5mL)。混合物用氩气冲洗并在氩气下在90℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，用浓HCl酸化至pH1并用EtOAc萃取。分离EtOAc并经MgSO4干燥。蒸发EtOAc，残余物经过快速柱色谱(己烷/EtOAc)以得到作为黄色固体的化合物7(产率75％)(m/z+H)200。
方案22
Figure BDA00002924268401532
步骤2：合成1-(2-(((6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
根据方案22，向20mL圆底烧瓶中加入3mL DMF中化合物7(150mg，0.75mmol)、4-氟三氟苯(123mg，0.75mmol)和K2CO3(138mg g，1mmol)。将混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc分离净化。分离EtOAc层，经MgSO4干燥并蒸发至干燥。粗制产物不经进一步纯化用于下一步(258mg，产率100％)(m/z+H)＝344。
将THF(5mL)中化合物8(117mg，0.34mmol)和胺9(44mg，0.34mmol)的混合物在室温下搅拌14小时。向其中添加NaBH4(13mg，0.34mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。蒸发溶剂，残余物经过快速柱色谱(硅胶，洗脱剂：EtOAc/MeOH)以得到1-(2-(((6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(化合物实例No.61)(108mg，70％)。
LC/MS：m/z＝457[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.79-7.80(m，2H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝7.5Hz，2H)，7.15-7.23(m.3H)，4.11(s，2H)，3.34-3.51(m，6H)，2.80(t，J＝6.1Hz，2H)
实施例13
合成
4-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈
(化合物实例No.67)
方案23
根据方案23，以与方案22中化合物实例No.61之方法相似的方法合成4-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈(化合物实例No.67)，产率60％。
LC/MS：m/z＝414[M+H]+，1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.17(d，J＝9.06Hz，2H)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H)，7.7-7.8(m，3H)，7.3(d，J＝7.7Hz，1H)，7.2-7.13(m，4H)，4.0(s，2H)，3.28-3.50(s，6H)，2.84(t，J＝6.1Hz，2H).
实施例14
合成
1-(2-(((6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(化合物实例No.68)
方案24
Figure BDA00002924268401551
根据方案24，以与方案22中化合物实例No.61之方法相似的方法合成1-(2-(((6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(化合物实例No.68)，产率75％。
LC/MS：m/z＝458[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：.8.35(s，1H)，7.07-8.13(m，3H)，7.62-7.80(m，2H)，7.13-7.28(m，3H)，/.09(d，J＝8.8Hz，1H)，3.8/(s，2H)，3.13-3.39(m，6H)，2.65-2.76(m，2H).
实施例15
合成
4-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈
(化合物实例No.65)
方案25
Figure BDA00002924268401561
根据方案25，以与方案22中化合物实例No.61之方法相似的方法合成4-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.65)，产率75％。
LC/MS：m/z＝482[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.23(d，J＝8.8Hz，2H)，8.2(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78-7.97(m，3H)，7.4(d，J＝6.4Hz，2H)，7.3(d，J＝9.0Hz，2H)，7.1(d，J＝8.8Hz，1H)，3.3-3.5(m，6H)，2.85(t，J＝6.1Hz，2H).
实施例16
合成
2-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈
(化合物实例No.63)
方案26
Figure BDA00002924268401571
根据方案26，以与方案22中化合物实例No.61之方法相似的方法合成2-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.63)，产率75％。
LC/MS：m/z＝482[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.25(d，J＝8.5Hz，2H)，8.1(s，1H)，7.75-7.94(m，3H)，7.28-7.37(m，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.3-3.5(m，6H)，2.86(t，J＝6.1Hz，2H).
实施例17
合成
1-(2-(((6-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(化合物实例No.66)
方案27
Figure BDA00002924268401581
根据方案27，以与方案22中化合物实例No.61之方法相似的方法合成1-(2-(((6-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(化合物实例No.66)，产率75％。
LC/MS：m/z＝492[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.36(m，1H)，8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78-7.88(m，2H)，7.30-7.36(m，3H)，3.99(s，2H)，3.33-3.47(m，6H)，2.84(t，d＝6.3Hz，2H).
实施例18
合成
1-(2-(((6-(4-(4-(甲磺酰基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(化合物实例No.71)
方案28
根据方案28，以与方案22中化合物实例No.61之方法相似的方法合成1-(2-(((6-(4-(4-(甲磺酰基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(化合物实例No.71)，产率65％。
LC/MS：m/z＝467[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95-8.0(m，4H)，7.38-7.4(m，1H)，7.21-7.29(m，4H)，4.52(s，2H)，3.5-3.60(m，4H)，3.35-3.47(m，4H)，3.15(s，3H).
实施例19
合成
5-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈
(化合物实例No.70)
方案29
Figure BDA00002924268401601
根据方案29，以与方案22中化合物实例No.61之方法相似的方法合成5-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈(化合物实例No.70)，产率86％。
LC/MS：m/z＝482[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.08-7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，4.48(br，s，1H)，3.40-3.46(m，2H)，3.41-3.46(m，2H)，3.30-3.37(m，4H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H).
实施例20
合成
1-(2-((2-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(化合物实例No.64)
方案30
Figure BDA00002924268401611
步骤1：合成化合物15
根据方案30，在0℃下在氩气下用t-BuOK(57.8mg，0.6mmol)一次性处理THF(10mL)中Ph3PCH2OMeCl(0.16g，0.46mmol)的悬浮液。将红橙色悬浮液再搅拌10分钟，然后分3部分添加化合物6。将混合物在0℃再搅拌15分钟，用H2O/HCl(2N)淬灭，并用醚分离净化。除去醚，化合物14不经进一步纯化用于下一步。
将化合物14溶解于甲醇中并冷却至0℃。将NaBH4水溶液(2N)逐滴添加到以上混合物中。反应混合物用EtOAc萃取，用盐水清洗并经MgSO4干燥。除去EtOAc，然后经快速柱色谱(己烷/EtOAc)得到作为黏性油的化合物15(两步后产率70％)(m/z+H)310。
方案31
Figure BDA00002924268401612
步骤2：合成化合物16
根据方案31，将化合物15(100mg，0.32mmol)和TEA(0.1mL)溶解于DCM(3mL)并冷却至0℃。将MsCl(37mg，0.34mmol)缓慢添加到混合物中并将所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后用DCM分离净化。除去DCM得到化合物16，其不经进一步纯化用于下一步(m/z+H)388。
方案32
Figure BDA00002924268401621
步骤3：合成1-(2-((2-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
根据方案32，将乙腈(3mL)中化合物16(50mg，0.13mmol)、2-氨乙基咪唑烷酮(化合物17)(30mg，0.13mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)的混合物在40℃搅拌14小时，用EtOAc分离净化，并经反相(C18)柱色谱(具有0.1％TFA的H2O/ACN)纯化以得到作为白色固体的1-(2-((2-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(化合物实例No.64)(产率70％)。
LC/MS：m/z＝421[M+H]+，1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：7.5-7.9(4H，m)，6.8-7.3(7H，m)，2.9-3.6(12H，m).
实施例21
合成
1-(2-(((2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮
(化合物实例No.105)
方案33
Figure BDA00002924268401631
根据方案33，向化合物84(100mg，0.29mmol)的MeOH(2mL)溶液中分几部分添加NaBH4直至LC/MS显示完全转化为化合物93和94。混合物经柱色谱(12g硅胶，0-80％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物94(72mg，0.24mmol)。
如化合物实例No.51所述由化合物94制备甲苯磺酸酯(化合物95)并使其与2-氨乙基咪唑烷酮反应以得到1-(2-(((2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮(化合物实例No.105)。
1H NMR(CD3OD)：8.69(d，1H，J＝6Hz)，8.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.98(s，1H)，7.45(dd，1H，J1＝2，J2＝5.6Hz)，7.06-7.18(m，6H)，4.40(s，2H)，3.42-3.56(m，6H)，3.32(m，2H).LC/MS：m/z＝407(M+1).
实施例22
合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-苯脲基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.84)
和
2-(3-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)脲基)乙酸
(化合物实例No.87)
方案34
Figure BDA00002924268401641
步骤1：合成吡啶甲酰胺10
根据方案34，向100mL圆底烧瓶中加入二苯醚硼酸酯4(3.14g，10mmol)、2，4-二氯吡啶酯(Astatech，2.05g，10mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg，0.50mmol)和TBAF(THF中1N)的THF溶液。混合物用氩气冲洗并在氩气下在60℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。分离EtOAc并经MgSO4干燥。蒸发EtOAc，残余物经快速柱色谱(己烷/EtOAc)以得到作为白色固体的化合物9(产率75％)(m/z+H)358。
将化合物9溶解于MeOH中的7N NH3中并在室温下搅拌14小时。除去溶剂以得到化合物10，其不经进一步纯化用于下一步(m/z+H)343。
方案35
Figure BDA00002924268401642
步骤2：合成化合物12
根据方案35，向10mL可微波小瓶中加入化合物10(250mg，0.73mmol)、2，4-二甲氧基苄胺(Aldrich，0.54mL，3.63mmol)、Pd2(dba)3(21mg，0.036mmol)、NaOBu-t(140mg，1.46mmol)、BINAP(45mg，0.07mmol)和二氧六环/DMF(3mL/1mL)。混合物用氩气冲洗，然后在微波下在160℃搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。分离EtOAc并经MgSO4干燥。蒸发EtOAc，残余物经过快速柱色谱(己烷/EtOAc)以得到作为白色固体的化合物11(产率55％)(m/z+H)474。
将化合物11溶解于TFA中并在室温下搅拌2小时。除去TFA并将残余物溶解于EtOAc，然后用饱和NaHCO3和盐水清洗。分离EtOAc并浓缩以得到粗品12，其不经进一步纯化用于下一步(m/z+H)324。
方案36
Figure BDA00002924268401651
步骤3：合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-苯脲基)吡啶甲酰胺
根据方案36，向25mL圆底烧瓶中加入化合物12(40mg，0.124mmol)、异氰酸苯酯(0.013mL，0.124mmol)、DIEA(0.1mL)和DMF(2mL)。将混合物在60℃搅拌过夜，然后用EtOAc分离净化。除去EtOAc，然后经快速柱色谱(己烷/EtOAc)得到作为类白色固体的6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-苯脲基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.84)(产率75％)。
LC/MS：m/z＝443[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.5-8.5(4H，m)；6.8-7.5(11H，m).
实施例23
合成
2-(3-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)脲基)乙酸(化合物实例No.87)
方案37
Figure BDA00002924268401661
根据方案37，并且按照与方案36中化合物实例No.84之方法相似的方法，合成了中间体13。将化合物13(43.8mg，0.2mmol)悬浮于THF(2mL)和0.5mL)0.5N NaOH中。将混合物在60℃搅拌2小时，然后在0℃用1N HCl酸化。真空过滤收集沉淀物并干燥以得到作为类白色固体的2-(3-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)脲基)乙酸(化合物实例No.87)(产率90％)。
LC/MS：m/z＝425[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.5(1H，s)；9.1(1H，s)，8.8(1H，s)，7.9(1H，s)，6.3-8.8(10H，m)，3.8(2H，s).
实施例24
4-氨基取代吡啶的一般合成
方案38
Figure BDA00002924268401671
根据文献(J.Org.Chem.1998，63，1740-1741)报道的方法合成化合物18，如方案38所示。
将二氧六环(0.45mL)和DMF(0.05mL)中化合物18、胺NHR1R2(5当量)、K3PO4(3当量)、Pd2(dba)3(0.08当量)、BINAP(0.16当量)的悬浮液用氩气脱气，然后在微波炉(Biotage，Initiator2.5)中在160℃加热10-30分钟。冷却至室温之后，反应混合物经柱色谱(4g硅胶，20-60％EtOAc/己烷)以得到化合物19。
向化合物19的EtOH(2mL)和H2O(2mL)溶液中添加铂催化剂(0.01当量，Strem)并在100℃油浴下加热10分钟。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(4×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱使用MeOH/CH2Cl2(包含1％NH3)作为洗脱剂或者经C18柱色谱(反相HPLC)纯化以得到化合物20。
实施例25
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.53)
Figure BDA00002924268401681
根据方案38的一般方法制备6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.53)。
1H NMR(CD3OD)：8.07(m，2H)，7.29(m，2H)，7.0-7.2(m，6H)，3.74(t，4H，J＝4.8Hz)，3.43(t，2H，J＝6.4Hz)，2.67(t，2H，J＝6.4Hz)，2.57(m，4H).LC/MS：m/z＝437(M+1)
实施例26
合成
4-((3-(1H-咪唑基)-1-基)丙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基氰基吡啶
(化合物实例No.110)
根据方案38的一般方法制备4-((3-(1H-咪唑基)-1-基)丙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基氰基吡啶(化合物实例No.110)。
1H NMR(CD3OD)：8.97(s，1H)，7.88(d，2H，J＝9.2Hz)，7.70(t，1H，J＝2Hz)，7.60(t，1H，J＝2Hz)，7.0-7.18(m，6H)，4.40(t，2H，J＝7.6Hz)，3.36(t，2H，J＝6.8Hz)，2.25(m，2H).LC/MS：m/z＝414(M+1).
实施例27
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.55)
方案39
Figure BDA00002924268401692
根据方案39，方案38一般方法制备的化合物62在室温下用CH2Cl2中的10％TFA处理5小时，浓缩反应混合物，残余物经C18柱反相HPLC纯化以得到6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.55)。
1H NMR(CD3OD)：8.08(m，2H)，7.63(d，1H，J＝2.4Hz)，7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.06-7.18(m，6H)，3.84(t，4H，J＝4Hz)，3.41(t，4H，J＝5.2Hz).LC/MS：m/z＝393(M+1).
在化合物实例No.55合成中分离了作为微量杂质的6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(化合物实例No.78)。
1H NMR(CD3OD)：7.85(d，2H，J＝9.2Hz)，7.31(d，1H，J＝2.4Hz)，7.12(d，1H，J＝2.4Hz)，6.93-7.09(m，6H)，3.93(m，2H)，3.82(m，2H)，3.75(t，4H，J＝5.2Hz)，3.306(t，4H，J＝5.2Hz)，3.27(b，4H).LC/MS：m/z＝462(M+1).
实施例28
合成
4-(4-甲脒基哌嗪-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.80)
方案40
Figure BDA00002924268401701
根据方案40，将化合物实例No.55(180mg，0.46mmol)、化合物64(143mg，0.68mmol，Aldrich)、DIEA(254μL，1.38mmol)的THF(4mL)和DMF(0.04mL)溶液在100℃(Biotage，Initiator2.5微波)加热10分钟。冷却至室温后，混合物经柱色谱(12g硅胶，0-100％ EtOAc/己烷)纯化以得到化合物63。
在室温下用1，4-二氧六环(Aldrich)中的4N HCl处理化合物63以除去Boc保护基。浓缩所得混合物并经C18反相HPLC纯化以得到4-(4-甲脒基哌嗪-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.80)(66mg，0.15mmol)。
1H NMR(CD3OD)：7.80(d，2H，J＝9.2Hz)，7.56(s，1H)，7.34(s，2H，NH)，7.23(d，1H，J＝2.4Hz)，7.01-7.12(m，6H)，3.91(bs，4H)，3.71(m，4H).LC/MS：m/z＝435(M+1).
实施例29
合成
4-(2-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲脒(化合物实例No.83)
方案41
Figure BDA00002924268401711
根据方案41，向根据方案38的一般方法制备的化合物65(266mg，0.56mmol)的EtOAc(6mL)溶液中添加1，4-二氧六环中的4N HCl(2mL，8mol)。将所得溶液在室温下搅拌12小时。除去溶剂，沉淀物用EtOAc冲洗。得到作为HCl盐的化合物66(246mg，0.55mmol，2HCl)。
将化合物66(98mg，0.24mmol)、化合物64(50mg)和Et3N(0.3mL，2mmol)的DMF(3mL)溶液在90℃油浴中加热12小时。冷却至室温后，混合物经C18反相HPLC纯化以得到作为黄色固体的4-(2-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲脒(化合物实例No.83)(4.7mg，0.01mmol)。
1HNMR(CD3OD)：7.98(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38(b，1H，NH)，7.35(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，7.03-7.17(m，6H)，3.72(m，8H).LC/MS：m/z＝417(M+1).
实施例30
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.57)
Figure BDA00002924268401721
根据方案38的一般方法制备6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.57)。
1H NMR(CD3OD)：7.g4(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(b，1H)，7.12-7.23(m，7H)，3.45(m，4H)，3.04(t，2H，J＝12Hz)，2.11(m，3H)，1.56(m，2H).LC/MS：m/z＝421(M+1).
实施例31
合成
4-((2-(1，1-二氧硫代吗啉代)乙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.48)
Figure BDA00002924268401731
根据方案38的一般方法制备4-((2-(1，1-二氧硫代吗啉代)乙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.48)。
1H NMR(CD3OD)：8.05(m，2H)，7.29(m，1H)，7.01-7.16(m，7H)，3.39(t，2H，J＝6.4Hz)，3.04-3.14(m，8H)，2.82(m，2H).LC/MS：m/z＝485(M+1).
实施例32
合成
4-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.54)
Figure BDA00002924268401732
根据方案38的一般方法制备4-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.54)。
1H NMR(CD3OD)：8.89(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(t，1H，J＝2Hz)，7.51(t，1H，J＝2Hz)，7.22(d，1H，J＝2Hz)，6.96-7.10(m，7H)，4.32(t，2H，J＝7.6Hz)，3.39(t，2H，J＝7.2Hz)，2.22(m，2H).LC/MS：m/z＝432(M+1).
实施例33
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.58)
Figure BDA00002924268401741
根据方案38的一般方法制备6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.58)。
1H NMR(CD3OD)：8.32(d，1H，J＝2Hz)，8.17(d，1H，J＝2Hz)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06-7.20(m，6H)，4.06(m，2H)，3.67(m，4H)，3.23(t，2H，J＝6Hz).LC/MS：m/z＝436(M+1).
实施例34
合成
4-(((1-2(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.52)
方案42
Figure BDA00002924268401742
根据方案42，向化合物实例No.57(174mg HCl盐，0.4mmol)和DIEA(0.173mL1.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加化合物67(54mg，0.4mmol)。将所得溶液在室温下搅拌12小时。除去溶剂后，残余物经柱色谱(40g硅胶，0-50％MeOH/CH2Cl2)纯化并经C18反相柱色谱进一步纯化，以得到4-(((1-2(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.52)(40mg，0.08mmol)。
1H NMR(CD3OD)：7.93(d，2H，J＝9.2Hz)，7.14(d，1H，J＝2.4Hz)，6.90-7.05(m，7H)，3.06(d，2H，J＝6.8Hz)，2.89(s，2H)，2.83(d，2H，J＝11Hz)，2.06(t，2H，J＝11Hz)，1.72(d，2H，J＝12Hz)，1.56(m，1H)，1.33(m，2H).LC/MS：m/z＝478(M+1).
实施例35
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.74)
Figure BDA00002924268401751
根据方案38的一般方法制备6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.74)。
1H NMR(CD3OD)：8.38(d，2H，J＝4.4Hz)，8.07(bd，1H，NH)，7.96(s，1H)，7.94(s，1H)，7.67(b，1H)，7.16(s，1H)，7.04-7.11(m，6H)，6.59(t，1H，J＝4.4Hz)，5.57(b，1H，NH)，4.03(m，4H)，3.63(m，4H).LC/MS：m/z＝471(M+1).
实施例36
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((嘧啶-2-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.49)
Figure BDA00002924268401761
根据方案38的一般方法制备6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((嘧啶-2-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.49)。
1H NMR(CD3OD)：8.82(m，2H)，7.83(m，2H)，7.46(m，2H)，7.10-7.25(m，7H)，4.91(s，2H).LC/MS：m/z＝416(M+1).
实施例37
合成
4-(2-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺
(化合物实例No.82)
和
4-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺
(化合物实例No.73)
方案43
Figure BDA00002924268401771
根据方案43，将化合物66(266mg，0.56mmol)的1，4-二氧六环(5mL)中4N HCl的溶液在室温下搅拌12小时。除去溶剂，并将固体用EtOAc/己烷清洗。得到作为白色固体(HCl盐)的化合物68(246mg，0.5mmol)。
向化合物68(95mg，0.21mmol)和Et3N(0.151mL，1.05mmol)的CH2Cl2溶液中添加化合物69(18mg，0.21mmol)并将所得溶液在室温下搅拌10分钟。混合物经柱色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化而不进行水性分离净化以得到4-(2-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺(化合物实例No.82)。
1H NMR(CDCl3)：7.83(d，2H，J＝9.2Hz)，6.91-7.02(m，8H)，4.14(b，1H，NH)，3.94(m，1H)，3.54(m，4H)，3.48(m，4H)，1.12(d，6H，J＝6.4Hz).LC/MS：m/z＝460(M+1).
向化合物实例No.82的EtOH(2mL)和H2O(2mL)溶液中添加铂催化剂并将反应混合物在100℃油浴中加热10分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc(4×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经柱色谱(12g硅胶，具有1％NH3的MeOH/CH2Cl2，0-20％)纯化以得到4-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺(化合物实例No.73)(29mg，0.06mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.01(m，2H)，7.45(s，1H)，7.28(s，1H)，6.94-7.07(m，6H)，6.14(d，0.66H，J＝8Hz，NH)，3.83(m，1H)，3.50(m，4H)，3.46(m，4H)，1.10(d，6H，J＝7.6Hz).LC/MS：m/z＝478(M+1).
实施例38
合成
4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.56)
方案44
Figure BDA00002924268401781
根据方案44，将根据方案38一般方法制备之化合物70(89mg，0.2mmol)和铂催化剂的EtOH(2.5mL)和H2O(1mL)溶液在100℃加热(Biotage，Initiator2.5微波)15分钟。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(4×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经柱色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物71(69mg，0.14mmol)。化合物71(47mg，0.1mmol)在室温下用甲醇中的7N NH3处理24小时。浓缩后，所得固体在甲醇中重结晶以得到4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.56)(11mg，0.025mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.08(d，2H，J＝9.2Hz)，7.94(s，0.6H，NH)，7.53(d，1H，J＝2.8Hz)，7.35(d，1H，J＝2.8Hz)，7.02-7.15(m，6H)，4.17(d，2H，J＝13Hz)，3.04(m，2H)，2.52(m，1H)，1.93(m，2H)，1.79(m，2H).LC/MS：m/z＝435(M+1).
实施例39
合成
1-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸
(化合物实例No.59)
方案45
根据方案45，将化合物71(22mg，0.047mmol)在2N NaOH水溶液(2mL，4mmol)和MeOH(1mL)中的溶液在室温下搅拌48小时。然后在真空下除去甲醇。用HCl水溶液将残余物调节至pH3，然后用EtOAc(2×5mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到1-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸(化合物实例No.59)(15mg，0.034mmol)。
1H NMR(DMSO-d6)：8.30(m，2H)，8.18(m，1H，NH)，7.67(m，1H，NH)，7.49(m，2H)，7.33(m，2H)，7.20(m，2H)，7.12(m，2H)，4.12(m，2H)，3.15(m，2H)，1.97(m，2H)，1.65(m，2H).LC/MS：m/z＝436(M+1).
实施例40
合成
4-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺
(化合物实例No.76)
方案46
Figure BDA00002924268401801
根据方案46，将化合物实例No.55(404mg，0.87mmol，2HCl盐)、72(137mg，1mmol)和Et3N(0.63mL，4.3mmol)的DME(10mL)和DMSO(1mL)溶液在70℃加热12小时。冷却至室温后，混合物经柱色谱纯化而不分离净化(40g硅胶，0-50％MeOH，CH2Cl2)以得到作为白色固体的4-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物实例No.76)(130mg，0.30mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.56(b，1H，NH)，8.05(b，3H，contains NH)，7.61(s，1H)，7.43(s，1H)，7.31(m，2H)，7.11-7.18(m，4H)，3.70(m，4H)，3.49(m，4H).LC/MS：m/z＝436(M+1).
实施例41
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.77)
根据方案38的一般方法制备6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.77)。
1H NMR(CD3OD)：7.8(d，2H，J＝8.8Hz)，7.4(d，1H，J＝2.4Hz)，7.2(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98-7.1(m，6H)，3.7(m，4H)，3.5(m，4H)，3.3(m，4H)，1.8(m，2H).LC/MS：m/z＝475(M+1).
实施例42
合成
4-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.75)
Figure BDA00002924268401812
与方案42中化合物实例No.52相似地合成4-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.75)。
1HNMR(CD3OD)：8.09(d，2H，J＝9.2Hz)，7.54(d，1H，J＝2.4Hz)，7.36(d，1H，J＝2.4Hz)，7.02-7.16(m，6H)，3.57(m，4H)，3.09(s，2H)，2.71(m，4H).LC/MS：m/z＝450(M+1).
实施例43
合成
2-(4-(2-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺
(化合物实例No.109)
Figure BDA00002924268401821
与方案42中化合物实例No.52相似地合成2-(4-(2-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物实例No.109)。
1H NMR(CD3OD)：7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90-7.06(m，7H)，6.69(d，1H，J＝2Hz)，3.43(m，4H)，2.98(s，2H)，2.58(m，4H).LC/MS：m/z＝441(M+1).
实施例44
合成
(R)-1-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙-1，2-二醇
(化合物实例No.21)
方案47
Figure BDA00002924268401831
根据方案47，将化合物73(1.2g，6.25mmol，Aldrich)、化合物74(1.2g，6.25mmol，Aldrich)、Et3N(0.9mL，6.25mmol)的THF(10mL)和DMF(3mL)溶液在室温下搅拌4小时。浓缩后，残余物经柱色谱(40g硅胶，0-10％ EtOAc/己烷)纯化以得到化合物75(615mg，1.8mmol)。将TBAF(5mL，5mmol)中化合物75(357mg，1.1mmol)、化合物2a(337mg，1.1mmol)、PdCl2(dppf)2(70mg，0.08mmol，Aldrich)的悬浮液在70℃加热1小时。冷却至室温后，混合物经柱色谱(40g硅胶，0-20％EtOAc/己烷)纯化而不分离净化以得到化合物76(293mg，0.6mmol)。
将TBAF(2mL，2mmol)中化合物76(293mg，0.6mmol)、化合物9(92mg，0.6mmol)和PdCl2(dppf)2(39mg，0.05mmol)的悬浮液在80℃加热5小时。冷却至室温后，混合物经柱色谱纯化而不分离净化以得到化合物77和76的混合物。混合物不经进一步纯化使用。向叔丁醇(1mL)和H2O(1mL)中化合物77的乳状悬浮液中一次性添加ADMix-α(816mg)。将所得混合物在室温下剧烈搅拌48小时。反应混合物用EtOAc(2×5mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经柱色谱(12g硅胶，20-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物78(44mg，0.087mmol)。
化合物78用1，4-二氧六环(0.5mL)和EtOAc(1mL)中的4N HCl处理12小时。浓缩后，残余物经C18反相HPLC纯化以得到作为TFA盐的(R)-1-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙-1，2-二醇(化合物实例No.21)(28mg，0.068mmol)。
1H NMR(CD3OD)：7.76(d，2H，J＝9.2Hz)，7.27(d，1H，J＝2.8Hz)，7.22(d，1H，J＝2.8Hz)，7.05-7.18(m，6H)，4.88(t，1H，J＝5.2Hz)，4.00(m，4H)，3.81(m，2H)，3.39(m，4H).LC/MS：m/z＝410(M+1).
实施例45
合成
(R)-1-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶-2-基)乙-1，2-二醇
(化合物实例No.111)
Figure BDA00002924268401841
与方案47中化合物实例No.21类似地合成(R)-1-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶-2-基)乙-1，2-二醇(化合物实例No.111)。
1H NMR(CD3OD)：8.39(b，1H，NH)，7.82(m，2H)，7.10-7.25(m，6H)，7.00(s，1H)，6.91(s，1H)，4.93(m，1H)，3.92(m，4H)，3.82(m，4H)，3.33(m，3H)，3.0-3.3(b，3H).LC/MS：m/z＝454(M+1).
实施例46
合成
(R)-4-(2-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺
(化合物实例No.7)
方案48
Figure BDA00002924268401851
根据方案48，将化合物76(220mg，0.46mmol)的1，4-二氧六环和EtOH(5mL)中4N HCl(2mL，8mol)的溶液在室温下搅拌12小时。除去溶剂，残余物用EtOAc/冲洗，除去溶剂以得到作为HCl盐的化合物79(217mg，0.46mmol)。
向化合物79(150mg，0.33mol)和Et3N(0.142mL，0.99mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中添加化合物69(0.031mL，0.36mmol)。并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。反应混合物经柱色谱纯化而不分离净化(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)以得到化合物80。
与用于方案47中化合物实例No.21的路径相似，将化合物80转化为(R)-4-(2-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺(化合物实例No.7)。
1H NMR(CD3OD)：7.80(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85-7.06(m，8H)，4.63(dd，1H，J1＝4，J2＝6.4Hz)，3.79(m，2H)，3.61(dd，1H，J1＝6.8，J2＝11Hz)，3.47(m，4H)，3.41(m，4H)，1.06(d，6H，J＝6.4Hz).LC/MS：m/z＝495(M+1).
实施例47
合成
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)异烟酸
(化合物实例No.85)、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2，4-二甲酰胺
(化合物实例No.81)和
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.86)
方案49
Figure BDA00002924268401871
偶联剂：1-[3-(二甲氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺HCl
根据方案49，将化合物31(1.1g，5.9mmol，Aldrich)、4-(4′-氟苯氧基)苯基频哪醇硼酸酯(1.85g，5.9mmol)、Pd(dppf)2Cl2(385mg，0.47mmol， Aldrich)在1.0M TBAF THF溶液(10mL)中的溶液在75℃加热3小时。冷却至室温后，反应混合物经柱色谱(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物32(1.0g，3.2mmol)。
将吡啶(100mL)中化合物32(1g，3.2mmol)和SeO2(32mmol，Aldrich)的混合物在100℃加热48小时。在真空下除去吡啶，残余物经柱色谱(硅胶，50％EtOAc/己烷，然后30％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到化合物33(165mg，0.44mmol)并回收化合物32。化合物33(165mg，0.45mmol)、2-(哌啶-1-基)-乙胺(73μL，0.5mmol)、HOBt(60mg，0.45mmol，Aldrich)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(86mg，0.45mmol，Aldrich)和DIEA(166μL，0.9mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在室温下搅拌12小时。反应混合物经柱色谱纯化而不分离净化(12g硅胶，0-30％MeOH/CH2Cl2)以得到化合物34(100mg，0.21mmol)。
向化合物34(60mg，0.125mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加2NNaOH水溶液(0.5mL)并将所得混合物搅拌24小时。在真空下除去溶剂后，添加H2O(1mL)，超声处理混合物并除去水溶液。固体用溶剂(30％EtOAc/己烷)清洗并在真空下干燥以得到2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)异烟酸(化合物实例No.85)(34mg，0.07mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.46(d，2H，J＝15Hz)，8.26(d，2H，J＝9.2Hz)，7.2-7.0(m，6H)，3.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.67(t，2H，J＝6.8Hz)，2.57(m，4H)，1.67(m，4H)，1.52(m，2H).LC/MS：m/z＝464(M+1).
将化合物34(40mg，0.084mmol)的甲醇(2mL)中7N NH3的溶液在室温下搅拌12小时。浓缩至干燥后，残余物用溶剂(30％EtOAc/己烷)清洗，然后在真空下干燥以得到6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2，4-二甲酰胺(化合物实例No.81)(16mg，0.035mmol)。
1HNMR(CD3OD，)：8.46(dd，2H，J1＝7.6，J2＝1.6Hz)，8.30(d，2H，J＝8Hz)，7.0-7.2(m，6H)，3.90(t，2H，J＝6.4Hz)，3.75(bd，2H，J＝12Hz)，3.41(t，2H，J＝6Hz)，3.02(bt，2H，J＝13Hz)，2.O(bd，2H，J＝16Hz)，1.82(m，3H)，1.57(m，1H).LC/MS：m/z＝463(M+1).
在0℃向化合物36(39mg，0.084mmol)、Et3N(36μL，0.24mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加TFAA(0.16mmol)。5分钟后，混合物经柱色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物38(27mg，0.061mmol)。
在微波(Biotage Initiator)下将DMF(1.5mL)和H2O(1mL)中化合物38(64mg，0.14mmol)、NaN3(14mg，0.22mmol)、ZnBr2(50mg，0.22mmol)的悬浮液在120℃加热10分钟。混合物在真空下浓缩至干燥，残余物经柱色谱(12g硅胶，15-50％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.86)(40mg，0.082mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.66(dd，2H，J1＝14，J2＝2Hz)，8.56(bs，0.5H，interchangeable NH)，8.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.0-7.2(m，6H)，3.80(t，2H，J＝6.4Hz)，3.15(b，6H)，1.83(m，4H)，1.65(b，2H).LC/MS：m/z＝488(M+1).
实施例48
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(羟甲基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.79)
方案50
Figure BDA00002924268401891
偶联剂：1-[3-(二甲氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺HCl
根据方案50，向化合物33(313mg，0.85mmol)的MeOH(5mL)溶液中分几批添加作为固体的NaBH4直至LCMS指示没有原材料残余为止。然后在0℃用pH6的稀HCl水溶液使反应淬灭。在真空下除去甲醇，残余物用H2O(20mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到化合物37(238mg，0.7mmol)。
将化合物37(77mg，0.23mmol)、2-(哌啶-1-基)-乙胺(37μL，0.25mmol)、HOBt(30mg，0.23mmol，Aldrich)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43mg，0.23mmol，Aldrich)和DIEA(166μL，0.9mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液在室温下搅拌12小时。混合物经柱色谱纯化而不分离净化(12g硅胶，0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化，然后经C18反相柱色谱纯化以得到6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(羟甲基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.79)(30mg，0.067mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.12(d，2H，J＝8.8Hz)，8.95(d，2H，J＝6Hz)，6.96-7.0(m，6H)，4.69(s，2H)，3.77(t，2H，J＝6Hz)，3.63(bd，2H，J＝12Hz)，3.29(t，2H，J＝6Hz)，2.91(bt，2H，J＝12Hz)，1.88(bd，2H，J＝14Hz)，1.71(m，1H).LC/MS：m/z＝450(M+1).
实施例49
合成
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)异烟酰胺
(化合物实例No.107)
Figure BDA00002924268401901
在化合物实例No.79合成过程中分离2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)异烟酰胺(化合物实例No.107)。
1H NMR(CD3OD)：7.96(m，1H)，7.92(d，2H，J＝9.2Hz)，7.55(m，1H)，7.2-7.0(m，6H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.61(bd，2J，J＝13Hz)，3.27(t，2H，J＝6Hz)，2.90(bt，2H，J＝14Hz)，2.60(s，3H)，1.88(bd，2H，J＝14Hz)，1.71(m，3H)，1.46(m，1H).LC/MS：m/z＝434(M+1).
实施例50
合成
2-(5-(2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)乙酰胺
(化合物实例No.108)
方案51
Figure BDA00002924268401911
根据方案51，将化合物32(345mg，1mmol)和7N NH3的MeOH(2mL)溶液中搅拌12小时。在真空下除去溶剂后，残余物经柱色谱(12克硅胶，0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到化合物40(330mg，1mmol)。
在0℃向化合物40(330mg，1.0mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加Et3N(0.288mL，2mmol)和TFAA(0.168mL，1.2mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。在真空下除去溶剂后，残余物经柱色谱(12克硅胶，0-30％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物41(168mg，0.55mmol)。
向化合物41的DMF(2mL)和H2O(1mL)溶液中添加NaN3(40mg，0.61mmol)和ZnBr2(137mg，0.61mmol)。在微波炉(Biotage，Initiator)中将所得混合物在120℃加热10分钟。在真空下除去溶剂后，残余物经柱色谱(12克硅胶，0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到化合物42(110mg，0.34mmol)。
在室温下向化合物42(110mg，0.34mmol)的THF(0.5mL)溶液中添加TMS2NNa(0.51mL，0.51mmol)，然后添加化合物44(0.033mL，0.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。除去溶剂后，在室温下将残余物溶解于甲醇(2mL)中的7N NH3中并搅拌12小时。除去溶剂后，残余物经柱色谱(12克硅胶，0-50％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到2-(5-(2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)乙酰胺(化合物实例No.108)(9mg，0.022mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.18(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.79(s，1H)，6.96-7.0(m，6H)，5.47(s，2H)，2.59(s，3H).LC/MS：m/z＝405(M+1).
实施例51
合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.51)
方案52
Figure BDA00002924268401931
根据方案52，在室温下向化合物82(13.7g，0.1mol)的CH2Cl2溶液中添加H2O2(20mL，50％v/v，Aldrich)和甲基三氧化铼(MTO，250mg，1mmol，Aldrich)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。添加MnO2(25mg)并将混合物在室温下静置1小时或混合物中不再有气体释放(O2)为止。分离混合物的有机层，水层用CH2Cl2(100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干燥。残余物用30％EtOAc/己烷清洗，并且固体在真空下干燥以得到化合物83(12.7g，84mmol)。
将甲苯(6mL)中化合物83(576mg，3.76mmol)、化合物14(500mg，l.9mmol)、Pd(OAc)2(43mg，0.19mmol，Aldrich)、P(tBu)3HBF4(165mg，0.57mmol，Aldrich)和K2CO3(524mg，3.8mmol)加热至回流维持24小时。冷却至室温后，反应混合物经柱色谱(40g硅胶，EtOAc)纯化而不分离净化以得到化合物84(265mg，0.78mmol)。
在室温下向化合物84(265mg，0.78mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加TMSCN(196mg，1.98mmol，Aldrich)和ClCONMe2(181μL，1.98mmol，Aldrich)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。依次添加丙酮(1mL)，然后添加甲醇(0.5mL)。将混合物浓缩至干燥，残余物经柱色谱(40g，0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物85(120mg，0.34mmol)和84(100mg，0.29mmol)。
在0℃向甲醇(5mL)中化合物85(120mg，0.34mmol)的悬浮液中分几批添加固体NaBH4，直至LCMS指示完全转化为化合物86为止。在真空下除去溶剂，残余物经柱色谱(12g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物86(114mg，0.34mmol)。
向化合物86(114mg，0.34mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加Et3N(77gL，0.53mmol)和对甲苯磺酰氯(75mg，0.4mmol，Aldrich)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。混合物经柱色谱(4g硅胶，10-40％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物87(114mg，0.24mmol)。
向化合物87(93mg，0.196mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加Et3N(69gL，0.48mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将所得混合物在室温下搅拌12小时。真空下除去溶剂后，残余物经柱色谱(4g硅胶，20-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物88(90mg，0.18mmol)。
在微波炉中将EtOH(1.5mL)和H2O(1.5mL)中化合物88(90mg，0.18mmol)和铂催化剂的悬浮液在100℃加热15分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc(4×10mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物经柱色谱(12g硅胶，0-60％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物89。
化合物89在室温下用1，4-二氧六环(1mL)和EtOAc(2mL)中的4N HCl处理12小时。除去溶剂后，残余物用Et2O清洗，用己烷清洗，并在真空下干燥以得到6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.51)(68mg，0.14mmol，2HCl盐)。
1H NMR(CD3OD)：8.26(d，2H，J＝8.8Hz)，8.25(s，1H)，8.13(s，1H)，7.09-7.20(m，6H)，4.24(s，2H)，3.48(t，4H，J＝4.8Hz)，3.22(m，4H).LC/MS：m/z＝407(M+1).
实施例52
合成2-(4-((2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸
(化合物实例104)
方案53
Figure BDA00002924268401951
根据方案53，向化合物实例No.51(68mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中添加(TMS)2NNa(1mL，1.0M，1mmol，Aldrich)和化合物91(54mg，0.28mmol，Aldrich)。将所得混合物在50℃加热2小时。混合物经柱色谱(12g硅胶，20-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物92。
化合物92在室温下用1，4-二氧六环(1mL)和EtOAc(2mL)中的4N HCl处理2小时。真空下除去溶剂后，固体用Et2O清洗，然后在真空下干燥以得到作为HCl盐的2-(4-((2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸(化合物实例No.104)(7.4mg，0.014mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.11(d，2H，J＝8.9Hz)，8.00(s，2H)，6.96-7.10(m，6H)，3.93(m，4H)，3.31(m，2H)，3.16(s，2H)，2.92(m，4H).LC/MS：m/z＝465(M+1).
实施例53
合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)氰基吡啶
(化合物实例No.106)
Figure BDA00002924268401961
使用1-(2-氨乙基)咪唑啉-2-酮作为胺代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，与方案52中化合物实例No.51类似地合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)氰基吡啶(化合物实例No.106)。
1H NMR(CD3OD)：8.24(s，1H)，8.13(d，2H，J＝9.2Hz)，7.84(d，1H，J＝1.6Hz)，7.07-7.20(m，6H)，4.43(s，2H)，3.25-3.58(m，8H).LC/MS：m/z＝432(M+1).
实施例54
合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.60)
Figure BDA00002924268401962
使用1-(2-氨乙基)咪唑啉-2-酮作为胺代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，与方案52中化合物实例No.51类似地合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.60)。
1H NMR(CD3OD)：8.19(d，2H，J＝8.8Hz)，8.04(dd，2H，J1＝11，J2＝1.6Hz)，7.05-7.20(m，6H)，3.96(s，2H)，3.48(m，2H)，3.38(m，2H)，2.79(t，2H，J＝6.4Hz).LC/MS：m/z＝450(M+1).
实施例55
合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.50)
方案54
Figure BDA00002924268401971
向与方案52中化合物88相似地合成的化合物96(43mg，0.092mmol)和DIEA(55μL，0.3mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加MeSO2Cl(11.5μL，0.15mmol，Aldrich)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物经柱色谱(12g硅胶，0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到化合物97。
化合物97在室温下用三氟乙酸(TFA，2mL，Aldrich)处理12小时。真空下除去溶剂之后，残余物经柱色谱(12g硅胶，5-10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到化合物98。
使用前述方法将化合物98转化为6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.50)。
1H NMR(CD3OD)：8.20(d，2H，J＝8.8Hz)，8.07(s，2H)，7.06-7.19(m，6H)，4.45(s，2H)，3.01(s，3H).LC/MS：m/z＝416(M+1).
实施例56
合成硼酸酯：化合物5a-5f
方案55
Figure BDA00002924268401981
化合物2a：将DMF(300mL)中4-氟苯酚(30g，0.27mol，Aldrich)、1-氟-4-硝基苯(38g，0.27mol，Aldrich)和K2CO3(37.8g，0.27mol)的混合物在95℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温后，添加乙酸乙酯(150mL)。分离有机层并用水清洗。有机层经无水MgSO4干燥并在减压下浓缩以得到油状残余物。残余物经柱色谱(己烷中的5％EtOAc)纯化以得到作为棕色晶体的化合物2a(44g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.2(d，J＝9.4Hz，2H)，7.04-7.17(m，4H)，6.99(d，J＝9.4，2H).
化合物3a：将化合物2a(10g，42.9mmol)溶解于甲醇(250mL)中的10％乙酸乙酯中并添加10％钯碳(2.0g)。混合物经真空然后填充氩气而脱气(真空/氩气)。脱气后，用氢气球处理混合物并在室温下搅拌5.0小时，期间再次用氢气充满气球使得在整个反应过程中维持氢气正压力。反应完成之后，移除氢气球。混合物在真空下并填充氩气而脱气。然后通过硅藻土垫过滤混合物。浓缩滤液以得到作为红棕色固体的化合物3a(8.5g，97％)。
化合物4a：向p-TsOH.H2O(56.0g，300mmol)的乙腈(500mL)溶液中添加化合物3a并冷却至0-5℃。将悬浮液在0℃搅拌15分钟，并向其中缓慢添加NaNO2(13.8g，200mmol)、KI(41.5g，250mmol)的H2O(150mL)溶液。在添加过程中，逐渐形成N2。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，添加饱和NaHCO3水溶液以将pH调节至9～10，并向其中添加2M Na2S2O3(6.0mL)。分离水层并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水MgSO4干燥，然后在减压下浓缩。粗制产物经柱色谱(硅胶，己烷中的10％乙酸乙酯)纯化以得到作为淡棕色晶体的化合物4a(19.3g，67％)。LC/MS：m/z＝315[M+H].
化合物5a：向二氧六环(320mL)中化合物4a(10g，31.8mmol)的悬浮液中添加Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(0.82g，1.0mmol，Aldrich)，并通过反复的真空/氩气脱气。将悬浮液在室温下搅拌10分钟并向其中添加双(频哪醇合)二硼(8.9g，35.0mmol，NetChen，Inc.)和乙酸钾(0.97g，95.4mmol)。在氩气下将反应混合物在90℃加热18小时。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤混合物并在减压下浓缩。残余物经柱色谱(硅胶，己烷中的5％乙酸乙酯)纯化以得到作为淡棕色固体的化合物5a(9.0g，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06-6.96(m，4H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，1.33(s，12H).LC/MS：m/z＝315[M+H].
化合物5b：通过与关于5a所述方法相同的方法合成化合物5b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，8.13(m，1H)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21-7.15(m，3H)，1.38(s，12H).
化合物5c：通过与关于5a所述方法相同的方法合成化合物5c。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，1.25(s，12H).LC/MS：m/z＝365[M+H].
方案56
Figure BDA00002924268402001
化合物5d：将DMF(14mL)中化合物6(2.1g，10.9mmol)、化合物7(2.4g，10.9mmol)和Cs2CO3(3.5g，10.9mmol)的混合物在100℃加热4小时。冷却至室温后，通过硅胶塞(plug)过滤混合物并用EtOAc(50mL)清洗所述塞。浓缩滤液，残余物经柱色谱(40g硅胶，0-30％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物5d(2.3g，6.9mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(dd，1H，J1＝2.4，J2＝8.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.8Hz)，1.28(s，12H).
方案57
Figure BDA00002924268402002
化合物5e：将DMF中化合物9(53g，0.28mol，Aldrich)、化合物8(64g，0.29mol，Aldrich)和碳酸钠(45g，0.42mol)的悬浮液在100℃加热12小时。冷却至室温后，混合物用H2O(600mL)稀释并用EtOAc(2×300mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩至干燥。真空过滤收集产物并用DCM清洗以得到第一批结晶化合物10a(～75g)。将1，4-二氧六环(75mL，Aldrich)中化合物10a(20g，0.051mol)、双频哪醇硼酸酯(13g，0.051mol，NetChem)、KOAc(10g，0.10mol，Aldrich)和PdCl2(dppf)2CH2Cl2(2.1g，2.57mmol，Aldrich)的悬浮液在100℃加热12小时。冷却至室温后，反应混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(2×300m)萃取。有机层用盐水(250mL)清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经色谱(硅胶，20％EtOAc/己烷)纯化以得到作为棕色油的化合物5e(11.45g，0.029mol)。
1H NMR(CDCl3)：7.93-7.87(m，2H)，7.78-7.73(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.11-7.04(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，1.36(s，12H).LC/MS：m/z＝389，[M+H].
方案58
Figure BDA00002924268402011
化合物5f：使用9’代替9，通过与关于5e所述方法相同的方法合成化合物5f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，7.68(dd，1H，J1＝2，J2＝8.8Hz)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，1.36(s，12H).LC/MS：m/z＝390[M+H].
实施例57
合成4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-苯氧基苯基)吡啶甲酰胺的一般方法
方案59
Figure BDA00002924268402021
一般方法1：
向耐压瓶中添加4，7-二氯吡啶甲酸6(1.3g，6.76mmol，Astatech)、化合物5c(2.46g，6.76mmol)、PdCl2(PPh3)2(379mg，0.5mmol，Aldrich)、Cs2CO3(4.4gram，13.5mmol，Aldrich)、DME(16mL)、EtOH(8mL)和H2O(16mL)。将混合物置于氩气下并在60℃油浴中加热3.5小时。冷却至室温后，添加盐水(150mL)并用4N HCl水溶液将混合物的pH调节至pH1。然后混合物用EtOAc(250mL)萃取。分离的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于MeOH中，添加1，4-二氧六环(1mL)中的4N HCl，并将混合物在室温下搅拌12小时。浓缩后，残余物经柱色谱(40g硅胶，0-50％EtOAc/己烷)纯化以得到作为黄色液体的化合物8c(1.8g，4.4mmol)。
向耐压瓶中添加化合物8c(1.8g，4.6mmol)、化合物9(1.4mL，8.36mmol，Aldrich)、PdCl2(dppf)2(300mg，0.37mmol，Aldrich)和TBAF(14mL，14mmol，Aldrich)。将混合物置于氩气下并在80℃油浴中加热3小时。冷却至室温后，混合物经柱色谱(40g硅胶，0-30％EtOAc/己烷，
Figure BDA00002924268402031
)纯化以得到作为黄色液体的化合物10c(680mg)。
在室温下向i-PrOH(5mL)和H2O(5mL)中化合物10c(680mg，1.7mmol)的乳状悬浮液中一次性添加AD Mix-α(2.09g，Aldrich)。将所得混合物在室温下剧烈搅拌12小时。反应混合物用EtOAc(5×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经柱色谱(40g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物11c(526mg，1.2mmol)。
将化合物11c(526mg，1.2mmol)溶溶解于甲醇中的7N NH3(5mL，35mmol，Aldrich)中并在室温下搅拌12小时。将混合物浓缩至干燥，残余物用己烷中EtOAc的混合物磨碎并超声处理以产生沉淀。除去澄清溶液后，得到作为固体的化合物12c(300mg，0.7mmol)。
方案60
一般方法2：
向耐压瓶中添加化合物18(420mg，1.29mmol)、化合物9(299mg，1.94mmol)、PdCl2(dppf)2(85mg，0.1mmol)和TBAF(3.89mL，3.89mmol)。将混合物置于氩气下并在80℃油浴中加热3小时。冷却至室温后，将混合物倒入硅胶柱上并经色谱(40g硅胶，10-20％EtOAc/己烷)纯化。得到作为固体的期望产物21。在0℃向t-BuOH(5mL)和H2O(5mL)中化合物21的乳状悬浮液中一次性添加AD Mix-α(1.69g，Aldrich)。添加后，移除冰浴并将所得混合物在室温下剧烈搅拌12小时。混合物用EtOAc(5×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物经柱色谱(40g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物22(350mg，1mmol)。向EtOH(2mL)和H2O(2mL)中化合物22(350mg，1mmol)的乳状悬浮液中添加Pt催化剂(Strem)，然后将混合物在100℃油浴中加热10分钟。冷却至室温后，所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经柱色谱(40g硅胶，50-100％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物12a。
实施例58
合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)氰基吡啶
(化合物实例No.112)
Figure BDA00002924268402041
根据实施例57的一般方法2合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)氰基吡啶。
1H NMR(CD3OD)：8.02(s，1H)，7.98(d，2H，J＝9.2Hz)，7.68(s，1H)，6.96-7.0(m，6H)，4.71(t，1H，J＝5.2Hz)，3.62(m，2H)；LC/MS：m/z＝351(M+1).
实施例59
合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.41)
Figure BDA00002924268402051
根据实施例57的一般方法1合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.20(d，2H，J＝8.8Hz)，8.09(s，1H)，8.08(s，1H)，7.07-7.19(m，6H)，5.51(0.6H，OH，部分交换的氢键)，4.86(t，1H，J＝6Hz)，3.73(m，2H)；LC/MS：m/z＝369(M+1).
实施例60
合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)氰基吡啶
(化合物实例No.138)
Figure BDA00002924268402052
根据实施例57的一般方法2合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)氰基吡啶。
1H NMR(CDCl3)：8.09(d，2H，J＝9.2Hz)，7.93(s，1H)，7.64(s，1H)，4.95(dd，1H，J1＝3.2，J2＝7.2Hz)，3.94(dd，1H，J1＝4，J2＝11Hz)，3.71(dd，1H，J1＝7.6，J2＝11Hz)；LC/MS：m/z＝351(M+1).
实施例61
合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.40)
Figure BDA00002924268402061
根据实施例57的一般方法2合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(DMS-d6)：8.29(d，2H，J＝8.8Hz)，8.28(bs，1H，NH)，8.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.67(bs，1H，NH)，7.28(m，2H)，7.16(m，2H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，5.61(d，1H，OH，J＝4.8Hz)，4.85(t，1H，OH，J＝5.6Hz)，4.70(m，1H)，3.56(m，2H)；LC/MS：m/z＝369(M+1).
实施例62
合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.139)
根据实施例57的一般方法1合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.37(s，1H)，8.18(d，2H，J＝9.2Hz)，8.03(m，3H)，7.21(d，2H，J＝9.2Hz)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，4.76(m，1H)，3.65(m，2H)；LC/MS：m/z＝420(M+1).
实施例63
合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.132)
Figure BDA00002924268402071
根据实施例57的一般方法1合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.48(bs，1H)，8.28(d，2H，J＝8.8Hz)，8.17(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(d，1H)，4.92(m，1H)，3.77(m，2H)；LC/MS：m/z＝420(M+1).
实施例64
合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.30)
Figure BDA00002924268402072
根据实施例57的一般方法1合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.16(d，2H，J＝9.2Hz)，8.00(s，2H)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(m，4H)，4.76(m，1H)，3.64(m，2H)；LC/MS：m/z＝419(M+1).
实施例65
合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.103)
Figure BDA00002924268402073
根据实施例57的一般方法1合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.16(d，2H，J＝9.2Hz)，8.00(s，2H)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(m，4H)，4.76(m，1H)，3.64(m，2H)；LC/MS：m/z＝419(M+1).
实施例66
合成(S)-6-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.31)
Figure BDA00002924268402081
根据实施例57的一般方法1合成(S)-6-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.23(d，2H，J＝8.8Hz)，8.03(s，2H)，7.88(d，1H，J＝8.8Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.26(dd，1H，J1＝2.4，J2＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，4.76(m，1H)，3.64(m，2H)；LC/MS：m/z＝444(M+1).
实施例67
合成(R)-6-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.127)
Figure BDA00002924268402082
根据实施例57的一般方法1合成(R)-6-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.34(d，2H，J＝9.2Hz)，8.14(s，2H)，8.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37(dd，1H，J1＝1.2，J2＝8.0Hz)，7.31(m，2H)，4.84(m，1H)，3.68(m，2H)；LC/MS：m/z＝444(M+1).
实施例68
合成(S)-6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.33)
Figure BDA00002924268402091
根据实施例57的一般方法1合成(S)-6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.21(d，2H，J＝8.8Hz)，8.02(s，2H)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(d，1H，J＝2.8Hz)，7.33(dd，1H，J1＝8.8，J2＝2.8Hz)，7.18(d，2H，J＝9.2Hz)，4.75(m，1H)，3.65(m，2H)；LC/MS：m/z＝444(M+1).
实施例69
合成(R)-6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.34)
Figure BDA00002924268402092
根据实施例57的一般方法1合成(R)-6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.21(d，2H，J＝8.8Hz)，8.02(s，2H)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(d，1H，J＝2.8Hz)，7.33(dd，1H，J1＝8.8，J2＝2.8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，4.75(m，1H)，3.65(m，2H)；LC/MS：m/z＝444(M+1).
实施例70
合成(S)-6-(4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.35)
Figure BDA00002924268402101
根据实施例57的一般方法1合成(S)-6-(4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.30(d，2H，J＝9Hz)，8.17(m，1H)，8.12(m，1H)，7.93(dd，1H，J1＝1.8，J2＝8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝7.8Hz)，7.14(d，1H，J＝9Hz)，4.85(m，1H)，3.74(m，2H)；LC/MS：m/z＝444(M+1).
实施例71
合成(R)-6-(4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.36)
Figure BDA00002924268402102
根据实施例57的一般方法1合成(R)-6-(4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.32(d，2H，J＝9Hz)，8.17(m，1H)，8.12(m，1H)，7.93(m，1H)，7.26(d，2H，J＝9Hz)，7.14(d，1H，J＝9Hz)，4.85(m，1H)，3.74(m，2H)；LC/MS：m/z＝444(M+1).
实施例72
合成(S)-6-(4-(4-氨基甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.32)
Figure BDA00002924268402111
使用化合物5f，根据实施例57的一般方法2合成(S)-6-(4-(4-氨基甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.32(m，3H)，8.12(m，3H)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，3.78(m，2H)；LC/MS：m/z＝462(M+1).
实施例73
合成(S)-6-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.37)
Figure BDA00002924268402112
根据实施例57的一般方法1合成(S)-6-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.18(d，2H，J＝8.8Hz)，8.00(s，2H)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，4.74(m，1H)，3.64(m，2H)；LC/MS；m/z＝376(M+1).
实施例74
合成(R)-6-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.38)
Figure BDA00002924268402121
根据实施例57的一般方法1合成(R)-6-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.18(d，2H，J＝8.8Hz)，8.00(s，2H)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，4.74(m，1H)，3.64(m，2H)；LC/MS：m/z＝376(M+1).
实施例75
合成(S)-6-(5-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.39)
Figure BDA00002924268402122
根据实施例57的一般方法1合成(S)-6-(5-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.97(m，2H)，7.21-7.08(m，3H)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，4.75(m，1H)，3.63(m，2H)；LC/MS：m/z＝403(M+1).
实施例76
合成(R)-6-(5-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.123)
Figure BDA00002924268402131
根据实施例57的一般方法1合成(R)-6-(5-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(CD3OD)：8.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.97(m，2H)，7.21-7.08(m，3H)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，4.75(m，1H)，3.63(m，2H)；LC/MS：m/z＝403(M+1).
实施例77
合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.42)
方案61
Figure BDA00002924268402132
偶联剂：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺氯化氢(Aldrich)
将化合物22a(65mg，0.18mmol)和催化量TsOH的丙酮溶液在室温下搅拌3小时。真空下除去溶剂之后，在90℃用2N NaOH水溶液处理残余物2小时。冷却至室温后，除去溶剂以得到化合物50a和50b的混合物。用CH2Cl2中的HOBT(24.3mg，0.18mmol)、偶联剂、DIEA(99μL，0.54mmol)和化合物47(23mg，0.18mmol)处理化合物50a和50b的混合物12小时。反应混合物经柱色谱(12硅胶，包含1％NH3水溶液的CH2Cl2中的0-30％MeOH)纯化以得到(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.42(12mg，0.025mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.12(d，2H，J＝9.2Hz)，7.97(s，1H)，7.96(s，1H)，6.96-7.0(m，6H)，4.74(t，1H，J＝5.2Hz)，3.63(m，2H)，3.56(m，2H)，2.52-2.73(b，6H)，1.61(m，4H)，1.45(m，2H)；LC/MS：m/z＝480(M+1).
实施例78
合成(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)异烟酰胺
(化合物实例No.89)
方案62
Figure BDA00002924268402141
在压力下将化合物58(500mg，2.89mmol，Aldrich)、化合物3a(908mg，2.89mmol)、PdCl2(d00f)2(169mg，0.23mmol，Aldrich)的TBAF(9mL，9mmol，Aldrich)溶液置于氩气下，然后在60℃油浴中加热2小时。冷却至室温后，反应混合物经柱色谱纯化而不分离净化(40g硅胶，0-30％EtOAc/己烷)以得到作为液体的化合物59和59’的混合物(0.7g)。
将化合物59和59’的混合物、PdCl2(dppf)2(141mg，0.17mmol，Aldrich)的TBAF(6mL，6mmol，Aldrich)溶液置于氩气下，然后在80℃油浴中加热0.5小时。冷却至室温后，混合物经柱色谱纯化而不进行水性分离净化(40g硅胶，0-20％EtOAc/己烷)以得到化合物60和59’的混合物(540mg)。
向2-PrOH(5mL)和H2O(5mL)中化合物60和59’(540mg，1.7mmol)的乳状悬浮液中一次性添加ADMix-β(2.21g，Aldrich)并且将所得混合物在室温下搅拌12小时。混合物用EtOAc(4×20mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经柱色谱(40g硅胶，0-80％EtOAc/己烷)纯化以得到化合物61。
向化合物61的EtOH(2mL)和H2O(2mL)溶液中添加铂催化剂并将反应混合物在100℃油浴中加热10分钟。冷却至室温后，混合物用EtOAc(4×20mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物从甲醇中重结晶以得到作为白色固体的(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)异烟酰胺(化合物实例No.89)(86mg，0.23mmol)。
1H NMR(CD3OD)：8.01(m，3H)，7.77(m，1H)，7.07-7.94(m，6H)，4.79(m，1H)，3.87(dd，1H，J1＝4，J2＝11Hz)，3.71(dd，1H，J1＝4，J2＝11Hz)；LC/MS：m/z＝369.
实施例79
合成(S)-2-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)异烟酰胺
(化合物实例No.97)
Figure BDA00002924268402151
与如实施例78所述的(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)异烟酰胺类似地合成(S)-2-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)异烟酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：8.35(bs，1H，NH)，8.17(m，3H)，7.83(s，1H)，7.72(bs，1H，NH)，7.27(t，2H)，7.15(m，4H)，5.6(s，1H，OH)，4.8(d，1H，OH)，4.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.57(m，1H)；LC/MS：m/z＝369.
实施例80
合成(S)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.95)
Figure BDA00002924268402161
使用实施例57的一般方法1中所述方法合成(S)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：8.3(m，3H)，8.0(d，2H)，7.7(s，1H)，7.3(m，2H)，7.18(m，2H)，7.1(d，2H)，5.65(d，1H，OH)，4.9(d，1H，OH)，4.7(m，1H)，3.5(m，2H)；LC/MS：m/z＝369.
实施例81
合成(R)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.96)
Figure BDA00002924268402162
使用实施例57的一般方法1中所述方法合成(R)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：8.3(m，3H)，8.0(d，2H)，7.7(s，1H)，7.3(m，2H)，7.18(m，2H)，7.1(d，2H)，5.65(d，1H，OH)，4.9(d，1H，OH)，4.7(m，1H)，3.5(m，2H)；LC/MS：m/z＝369.
实施例82
合成(R)-4-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.134)
Figure BDA00002924268402171
使用实施例57的一般方法1中所述方法合成(R)-4-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：8.09(m，2H)，7.85(d，2H)，7.70(m，2H)，7.30(t，2H)，7.18(m，2H)，7.10(d，2H)，4.70(m，2H)，4.00(m，1H)，3.40(m，2H)，3.04(m，1H)，2.80(m，1H)；LC/MS：m/z＝383.
实施例83
合成(S)-4-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.135)
Figure BDA00002924268402172
使用实施例57的一般方法1中所述方法合成(S)-4-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：8.09(m，2H)，7.87(d，2H)，7.70(m，2H)，7.30(t，2H)，7.18(m，2H)，7.1O(d，2H)，4.70(m，2H)，4.00(m，1H)，3.40(m，2H)，3.04(m，1H)，2.80(m，1H)；LC/MS：m/z＝383.
实施例84
合成4-((1S，2S)-1，2-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.129)
Figure BDA00002924268402181
在(S)-4-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺合成过程中作为副产物分离4-((1S，2S)-1，2-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：8.39(s，1H)，8.12(s，1H)，7.84(m，3H)，7.67(s，1H)，7.27(m，2H)，7.16(m，2H)，7.11(d，2H)，5.40(bs，1H)，4.50(m，2H)，4.0(m，1H)，1.0(m，3H)；LC/MS：m/z＝383.
实施例85
合成4-((1R，2R)-1，2-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.131)
Figure BDA00002924268402182
在化合物实例No.133合成过程中作为副产物分离4-((1R，2R)-1，2-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：8.39(s，1H)，8.17(s，1H)，7.84(m，3H)，7.70(s，1H)，7.32(m，2H)，7.20(m，2H)，7.16(d，2H)，5.40(m，1H)，4.50(m，2H)，4.0(m，1H)，1.0(m，3H)；LC/MS：m/z＝383.
实施例86
合成
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺、6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺和6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.45-47)
Figure BDA00002924268402191
根据实施例24的一般方法合成作为白色固体的6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.45)，产率80％。
1H NMR(CD3CN)：8.2-8.9(m，3H)，7.6-7.9(m，3H)，6.8-7.5(m，8H)，4.8(s，2H)；(m/z+H)＝415.
Figure BDA00002924268402192
根据实施例24的一般方法合成作为白色固体的6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.46)，产率80％。
1HNMR(CD3CN)：8.9(s，br，2H)，7.6-7.9(m，4H)，6.8-7.5(m，9H)，4.8(s，2H).
Figure BDA00002924268402193
根据实施例24的一般方法合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.47)。
1H NMR(CD3OD)：8.44(m，1H)，7.89(d，2H，J＝8.8Hz)，7.71(dt，1H，J1＝1.6，J2＝7.6Hz)，7.38(d，1H，J＝7.6Hz)，7.23(dd，1H，J1＝6，J2＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝2.4Hz)，7.06-6.90(m，6H)，4.51(s，2H)；LC/MS：m/z＝415(M+1).
实施例87
合成6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[4，4′-联吡啶]-2-甲酰胺
(化合物实例No.122)
方案63
Figure BDA00002924268402201
向包含4-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯(化合物A)(0.5g，1.4mmol)的烧瓶中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5，6-二羟基吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物B)(0.45g，1.47mmol)、二甲氧基乙烷(1.4mL)和乙醇(0.7mL)。将碳酸钠(0.296g，2.8mmol)溶解于水(1.4mL)中并将该溶液添加到反应混合物中。然后对反应混合物进行3次的抽真空并用氩气冲洗。添加双(三苯基膦)二氯化钯并将反应混合物在60℃加热1.5小时，此时对反应混合物的等量份的分析表明反应完成。在减压下除去乙醇并使残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。分离层，水层用乙酸乙酯(20mL)清洗，干燥合并的有机层(硫酸镁)并在减压下浓缩以得到粗制产物。经柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化产生化合物C之甲酯和乙酯约1∶1的混合物。将该材料原样用于下一步。
方案64
Figure BDA00002924268402211
将方案63中作为酯混合物的化合物C溶解于5mL甲醇中的7N氨中并在60℃加热18小时。在减压下浓缩反应混合物以得到淡黄色固体，将其放入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，残余物经柱色谱(硅胶；甲醇/乙酸乙酯梯度)纯化以得到6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[4，4′-联吡啶]-2-甲酰胺(化合物实例No.122)。
实施例88
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-甲基(苯基)氨基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.43)
Figure BDA00002924268402212
1H NMR(DMSO-d6)：7.93(bd，1H，NH)，7.63(bd，1H，NH)，7.56(m，3H)，7.47(m，2H)，7.39(d，2H)，7.25(m，3H)，7.12(m，2H)，7.02(d，2H)，6.79(s，1H)，3.5(s，3H)；LC/MS：m/z＝414(M+1).
实施例89
4-((2-氰乙基)(苯基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基吡啶甲酰胺
(化合物实例No.44)
Figure BDA00002924268402221
1H NMR(DMSO-d6)：8.12(bs，1H，NH)，7.69(bs，1H，NH)，7.61(s，1H)，7.51(m，4H)，7.43(d，2H)，7.38(d，1H)，7.24(t，2H)，7.12(m，2H)，7.01(d，2H)，6.59(s，1H)，4.31(t，2H)，2.85(t，2H)；LC/MS：m/z＝453(M+1).
实施例90
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基(苯基)氨基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.113)
Figure BDA00002924268402222
1H NMR(DMSO-d6)：8.19(m，3H)，7.58(bs，1H，NH)，7.51(t，2H)，7.34(m，3H)，7.25(m，3H)，7.15(m，3H)，7.04(d，2H)，3.40(s，3H)；LC/MS：m/z＝414(M+1).
实施例91
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-甲基(苯基)氨基)吡啶甲酸
(化合物实例No.114)
Figure BDA00002924268402231
1H NMR(DMSO-d6)：12.80(bs，1H，CO2H)，7.50(m，3H)，7.40(t，2H)，7.32(m，2H)，7.19(m，3H)，7.05(m，2H)，6.96(d，2H)，6.74(s，1H)，3.40(s，3H)；LC/MS：m/z＝415(M+1).
实施例92
6-((2-氰乙基)(苯基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.115)
Figure BDA00002924268402232
1H NMR(DMSO-d6)：8.24(d，2H)，8.17(s，1H)，7.56(m，3H)，7.40(m，4H)，7.27(m，2H)，7.14(m，2H)，7.06(d，2H)，7.02(s，1H)，4.20(t，2H)，2.80(t，2H)；LC/MS：m/z＝453(M+1).
实施例93
4-((6-氨基甲酰基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)苯甲酸
(化合物实例No.116)
1H NMR(DMSO-d6)：8.28(m，3H)，8.08(d，2H)，7.70(s，1H，NH)，7.50(m，3H)，7.40(s，1H)，7.32(t，2H)，7.20(m，2H)，7.10(d，2H)，3.50(s，3H)；LC/MS：m/z＝458(M+1).
实施例94
6-((4-羧苯基)(甲基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸
(化合物实例No.117)
1H NMR(DMSO-d6)：8.01(d，2H)，7.78(m，3H)，7.51(d，2H)，7.32(m，3H)，7.20(m，2H)，7.11(d，2H)，3.60(s，3H)；LC/MS：m/z＝459(M+1).
实施例95
4-((2-氰乙基)苯基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸
(化合物实例No.118)
1H NMR(DMSO-d6)：7.62(s，1H)，7.52(m，4H)，7.44(d，2H)，7.38(t，1H)，7.24(t，2H)，7.12(m，2H)，7.01(d，2H)，6.62(s，1H)，4.25(t，2H)，2.92(t，2H)；LC/MS：m/z＝454(M+1).
实施例96
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-(甲基(苯基)氨基)吡啶甲酸
(化合物实例No.119)
1H NMR(DMSO-d6)：8.18(d，2H)，7.60(m，2H)，7.42(m，3H)，7.34(m，3H)，7.21(m，3H)，7.15(d，2H)，3.50(s，3H)；LC/MS：m/z＝415(M+1).
实施例97
6-((4-羧苯基)(甲基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸
(化合物实例No.120)
Figure BDA00002924268402261
1H NMR(DMSO-d6)：8.12(d，2H)，8.01(d，2H)，7.44(m，3H)，7.32(s，1H)，7.27(t，2H)，7.13(m，2H)，7.08(d，2H)，3.50(s，3H)；LC/MS：m/z＝459(M+1).
实施例98
6-((羧甲基)(苯基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸
(化合物实例No.121)
Figure BDA00002924268402262
1H NMR(DMSO-d6)：8.12(d，2H)，7.60(m，2H)，7.44(m，3H)，7.30(m，3H)，7.20(m，2H)，7.12(m，3H)，4.70(s，2H)；LC/MS：m/z＝459(M+1).
实施例99
4-((2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸
(化合物实例No.91)
Figure BDA00002924268402271
1H NMR(DMSO-d6)：7.95(s，1H，NH)，7.90(d，2H)，7.61(s，1H，NH)，7.55(m，3H)，7.23(m，4H)，7.12(m，2H)，7.04(d，2H)，6.81(s，1H)，3.50(s，3H)；LC/MS：m/z＝458(M+1).
实施例100
4-((羧甲基)(苯基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸
(化合物实例No.92)
Figure BDA00002924268402272
1H NMR(DMSO-d6)：7.59(s，1H)，7.55(d，2H)，7.46(m，4H)，7.34-7.21(m，3H)，7.12(m，2H)，7.03(d，2H)，6.78(s，1H)，4.70(s，2H)；LC/MS：m/z＝459(M+1).
实施例101
1-(2-羧基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸
(化合物实例No.93)
Figure BDA00002924268402281
1H NMR(DMSO-d6)：8.61(bs，1H)，8.31(s，1H)，8.11(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.9-7.8(m，3H)，7.2(m，2H)，7.12-7.0(m，6H)；LC/MS：m/z＝469(M+1).
实施例102a
6-((2-氰乙基)苯基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸
(化合物实例No.94)
1H NMR(DMSO-d6)：8.19(d，2H)，7.60(t，2H)，7.46(m，4H)，7.30(t，2H)，7.19(m，2H)，7.11(d，2H)，7.06(s，1H)，4.30(t，2H)，2.85(t，2H)；LC/MS：m/z＝454(M+1).
实施例102b
6-((2-氨基-2-氧代乙基)(苯基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.98)
Figure BDA00002924268402291
1H NMR(DMSO-d6)：8.15(bs，1H，NH)，8.10(m，2H)，7.66-7.30(m，7H)，7.25(m，3H0，7.17-7.0(m，6H)，4.4(m，2H)；LC/MS：m/z＝457(M+1).
实施例103
4-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.99)
Figure BDA00002924268402292
1H NMR(DMSO-d6)：8.68(d，1H)，8.65(s，1H)，8.21(s，2H)，8.12(bs，1H，NH)，8.07(d，2H)，7.90(bs，1H，NH)，7.75(d，1H)，7.48(t，1H)，7.30(t，2H)，7.20(m，2H)，7.15(d，2H)，6.98(s，1H)；LC/MS：m/z＝449(M+1).
实施例104
6-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.100)
Figure BDA00002924268402301
1H NMR(DMSO-d6)：8.50(m，3H)，8.47(d，2H)，8.12(m，2H)，7.90(bs，1H，NH)，7.78(m，1H)，7.49(m，1H)，7.29(m，2H)，7.2-7.1(m，4H)，7.0(s，1H)；LC/MS：m/z＝449(M+1).
实施例105
4-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸
(化合物实例No.101)
Figure BDA00002924268402302
1H NMR(DMSO-d6)：9.01(d，1H)，8.55(s，1H)，8.10(s，1H)，7.97(m，3H)，7.70(d，1H)，7.40(t，1H)，7.29(t，2H)，7.19(m，2H)，7.12(d，2H)，6.90(s，1H)；LC/MS：m/z＝450(M+1).
实施例106
4-((2-氨基-2-氧代乙基)(苯基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.102)
Figure BDA00002924268402311
1H NMR(DMSO-d6)：7.83(bs，1H)，7.73(bs，1H)，7.58(m，2H)，7.58-7.45(m，6H)，7.34-7.21(m，3H)，7.13(m，3H)，7.02(d，2H)，6.75(s，1H)，4.42(s，2H)；LC/MS：m/z＝457(M+1).
实施例107
6-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸
(化合物实例No.126)
Figure BDA00002924268402312
1H NMR(DMSO-d6)：8.26(m，3H)，8.10(d，1H)，8.0(d，2H)，7.75(d，1H)，7.46(t，1H)，7.30(t，2H)，7.17(m，2H)，7.09(d，2H)，6.95(s，1H)；LC/MS：m/z＝449(M).
实施例108
1-(2-羧基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸
(化合物实例No.130)
Figure BDA00002924268402321
1H NMR(DMSO-d6)：9.25(bs，0.7H，CO2H)，8.24(d，1H)，8.11(s，1H)，7.96(m，3H)，7.79(d，1H)，7.50(d，1H)，7.29(t，2H)，7.20(m，2H)，7.13(d，2H)，6.7(d，1H)；LC/MS：m/z＝468(M).
实施例109
(S)-6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-N-(2，3-二羟基丙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.90)
Figure BDA00002924268402322
1H NMR(CD3OD)：8.22(d，2H，J＝8.8Hz)，8.02-7.93(m，3H)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.33(dd，1H，J1＝2.8，J2＝9.2Hz)，7.18(d，2H，J＝8Hz)，3.77(m，1H)，3.59(dd，1H，J1＝4.8，J2＝14Hz)，3.50(d，2H，J＝5.6Hz)，3.40(dd，1H，J1＝6.8，J2＝14Hz)；LC/MS：m/z＝458(M+H).
实施例110
(S)-4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺
(化合物实例No.104)
1H NMR(CD3OD)：8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.91(t，1H，J＝8Hz)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝7.6Hz)，7.12(m，2H)，6.98(m，2H)，4.84(m，1H)，3.94(dd，1H，J1＝4.4，J2＝12Hz)，3.78(dd，1H，J1＝6.4，J2＝12Hz)；LC/MS：m/z＝389(M+H).
实施例111
(S)-6-(4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺
(化合物实例No.140)
Figure BDA00002924268402331
1H NMR(CD3OD)：8.21(d，2H，J＝8.8Hz)，8.09(m，2H)，7.42(dd，1H，J1＝2.4，J2＝10Hz)，7.27(m，1H)，7.22(t，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，4.86(m，1H)，3.74(m，2H)；LC/MS：m/z＝403[M+H].
实施例112
(R)-6-(4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.141)
Figure BDA00002924268402332
1H NMR(CD3OD)：8.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.98(m，2H)，7.31(dd，1H，J1＝2.4，J2＝10Hz)，7.17(m，1H)，7.11(t，1H，J＝8.8Hz)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，4.755(m，1H)，3.64(m，2H)；LC/MS：m/z＝403[M+H].
实施例113
合成4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺
(化合物实例No.142)
Figure BDA00002924268402341
2-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
Figure BDA00002924268402342
向250mL圆底烧瓶中加入15ml二氧六环中的4-氟-3’-碘苯基酯(5g，Synquest)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂环戊硼烷基](4g，15.9mmol)、乙酸钾(4.68g，47.7mmol)和0PdCl2dppf＊CH2Cl2(0.649g，0.8mmol)。烧瓶用氮气冲洗并加热至100℃维持20小时。当反应完成时，混合物用500ml盐水稀释并用***(2×250ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。硼酸酯使用120克硅胶和己烷中EtOAc梯度(最大40％)通过combiflash进行色谱分离。在最少量的IPA中放入浓缩的残余物并在水浴中加热直至悬浮液溶解，然后将其冷却至室温。超声处理冷却的溶液以得到沉淀物。通过真空过滤收集固体以得到1.9g纯度非常高的作为类白色固体的2-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(30％产率)。
1H NMR(CHCl3)：7.57-7.51(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.09-6.92(m，5H)，1.35-1.31(s，12H).LC/MS：m/z＝314[M]+.
4-氯-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸乙酯
Figure BDA00002924268402343
在具有螺旋盖隔片的50ml小瓶中，将2-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(0.500g，1.59mmol)溶解于6ml DME、3ml EtOH和6ml水中。然后用1当量的4，6-二氯-吡啶-2-羧酸乙酯(Anichem)、PdCl2(PPh3)2(0.078g，0.11mmol)和碳酸铯(1.04g，3.18mmol)处理硼酸酯。小瓶用氩气冲洗并加热至90℃维持10小时，这时反应完成。反应混合物用50ml水稀释，水层用约10ml4N HCl水溶液酸化。用EtOAc(2×50ml)萃取期望的物质。合并的有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物使用40克硅胶柱和己烷中EtOAc梯度(最大100％)通过combiflash纯化以得到0.445g4-氯-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸乙酯。
4-氯-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺
Figure BDA00002924268402351
在具有螺旋盖隔片的50ml小瓶中，将4-氯-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸乙酯(0.445g)溶解于3ml甲醇中。向溶液中添加7NNH3/MeOH(6ml)并搅拌3小时，这时反应完成。在减压下浓缩反应混合物并将残余物悬浮于约3ml甲醇中。通过真空过滤收集悬浮液并用冷甲醇清洗以得到0.267g作为非常纯的黄色固体的4-氯-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(产率65％)。
6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4-乙烯基-吡啶-2-羧酸酰胺
Figure BDA00002924268402352
向5ml密封微波管中加入三当量TBAF/THF中的4-氯-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(0.267g，0.78mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(0.180g，1.17mmol，Aldrich)。通过微波将混合物加热至120℃维持45分钟。混合物通过combiflash使用40克硅胶和氯仿中甲醇梯度(最大30％)进行色谱分离而不分离净化，以得到0.130g纯度良好的作为透明油的6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4-乙烯基-吡啶-2-羧酸酰胺(50％产率)。4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺
Figure BDA00002924268402361
向闪烁瓶中添加6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4-乙烯基-吡啶-2-羧酸酰胺(0.066g)、5ml IPA、5ml水和0.270g AD Mixβ。氧化反应完成后，使混合物在50ml水与50ml EtOAc之间分配。分离有机层，在减真空下浓缩，并使用12克硅胶柱使用氯仿中的梯度MeOH(0-40％)作为洗脱剂通过combiflash进行色谱分离。化合物进一步通过制备型TLC(100％EtOAc)纯化，然后在氯仿和己烷中重结晶以得到0.019g纯度非常高的作为白色固体的4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(26％产率)。
1H NMR(CHCl3)8.80-8.73(m，1H)，8.22-8.14(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.56-7.47(s，1H)，7.31-7.03(m，7H)，5.55-5.47(m，1H)，4.86-4.80(m，1H)，4.77-4.69(m，1H)，3.55-3.44(m，1H).LC/MS：m/z＝368[M]+.
实施例114
合成4-((S)-1，2-二羟基-乙基)-6-(4′-氟-联苯-4-基)吡啶-2-羧酸(化合物实例No.154)
Figure BDA00002924268402362
步骤1：合成4-溴-4′-氟-1，1′-联苯
向经氩气冲洗脱气的THF(90mL)中添加4-氟碘苯(4.5g，20.2mmol)、4-溴苯硼酸(4g，20.2mmol)和四丁基氟化铵(THF中1M，40.5mL，40.5mmol)并将混合物再次脱气。添加Pd(dppf)Cl2(732mg，1mmol)并将混合物再次脱气15分钟。将反应混合物在65℃油浴中加热过夜。TLC(庚烷洗脱剂)显示反应完成。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。干燥有机层(硫酸钠)并浓缩以得到粗制产物。经柱色谱(60-120目硅胶，庚烷洗脱剂)纯化得到3.2g4-溴-4′-氟-1，1′-联苯。
步骤2：合成2-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
向经氩气冲洗脱气的DMF(32mL)中添加4-溴-4′-氟-1，1′-联苯(3.2g，12.7mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.56g，14.0mmol)和乙酸钾(3.76g，30.0mmo)，并将混合物再次脱气。添加Pd(dppf)Cl2(276mg，0.38mmol)并将混合物再次脱气15分钟。将反应混合物在53℃油浴中加热过夜。通过TLC(庚烷洗脱剂)检查反应表明反应未完成，加热至65℃再维持4小时。TLC显示残余一些原材料。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。干燥有机层(硫酸钠)并在减压下浓缩以得到粗制产物。经柱色谱(60-120目硅胶，0至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱剂)纯化得到3.1g2-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷。
步骤3：合成6-氯-4-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)吡啶甲酸甲酯(化合物I)和4-氯-6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)吡啶甲酸甲酯(化合物II)
向经氩气冲洗脱气的THF(62mL)中添加2-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(3.1g，10.3mmol)、4，6-二氯吡啶甲酸甲酯(2.132g，10.3mmol)和四丁基氟化铵(THF中1M，20.7mL，20.7mmol)并将混合物再次脱气。添加Pd(dppf)Cl2(372mg，0.51mmol)并将混合物再次脱气15分钟。将反应混合物在50℃油浴中加热过夜。TLC(硅胶，4/1庚烷/乙酸乙酯)显示反应没有完成。再在55℃加热4小时后，TLC显示反应几乎完成。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。干燥有机层(硫酸钠)并在减压下浓缩以得到粗制产物，其经柱色谱(230-400目硅胶)使用庚烷中的0-6％乙酸乙酯洗脱纯化以得到化合物I(1.0g)，使用庚烷中的8-12％乙酸乙酯洗脱纯化以得到化合物II(0.80g)。
步骤4：合成6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-乙烯基吡啶甲酸甲酯
向经氩气冲洗脱气的THF(16mL)中添加4-氯-6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)吡啶甲酸甲酯(化合物II，800mg，0.83mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(360mg，2.9mmol)和四丁基氟化铵(THF中1M，4.68mL)并将混合物脱气。添加Pd(dppf)Cl2(85.6mg，0.04mmol)并将混合物再次脱气15分钟。将反应混合物在60℃油浴中加热过夜。TLC(硅胶，4/1庚烷/乙酸乙酯)显示反应没有完成。另外的反应时间没有作用，所以将反应冷却，用乙酸乙酯稀释并用盐水萃取。干燥有机层(硫酸钠)并在真空下浓缩以得到粗制产物，其经柱色谱(230-400目硅胶，庚烷中0-8％乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化以产生600mg6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-乙烯基吡啶甲酸甲酯。
步骤5：合成6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-乙烯基吡啶甲酰胺
在耐压管中将6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-乙烯基吡啶甲酸甲酯(600mg，1.8mmol)溶解于10mL甲醇中。在-20℃至-30℃将约10mL氨冷凝到所述管中。密封耐压管并将所得溶液在室温下搅拌过夜。TLC(硅胶，氯仿中的10％甲醇)显示反应完成。通过氮气冲洗除去氨并在减压下除去甲醇以得到300mg6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)-4-乙烯基吡啶甲酰胺，其纯度足以不经纯化用于下一步。
步骤6：合成(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)吡啶甲酰胺将6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)-4-乙烯基吡啶甲酰胺(0.2g，0.78mmol)添加到AD-mixα(0.8g)的IPA(10mL)和水(10mL)1∶1混合物的透明溶液中。将所得浆体(slurry)在室温下搅拌过夜。TLC(氯仿中的20％甲醇)显示反应没有完成。通过添加10mL 10％ NaHSO3水溶液使反应混合物淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水清洗，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗制化合物。经柱色谱(230-400目硅胶，CHCl3中的0-5％甲醇)纯化产生130mg(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)吡啶甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)：8.35(bs，1H)，8.22(bs，1H)，7.98-7.89(bm3H)，7.89-7.78(m，4H)，7.70(bs，1H)，7.25(bm，2H)，5.62(m，1H)，4.72(m2H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝453[M+1]+.
实施例115
使用上述合成方法制备以下化合物：
({6-氨基甲酰基-4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}苯基-氨基)-乙酸(化合物实例No.143)
Figure BDA00002924268402391
1H NMR(DMSO-d6)：8.05(bs，1H)，7.95(m，2H)，7.45(m，1H)，7.27-7.12(bm，3H)，7.08-6.92(bm，6H)，4.0(s，2H).LC/MS：m/z＝458[M+1]+.
3-({6-氨基甲酰基-4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}苯基-氨基)-丙酸(化合物实例No.144)
Figure BDA00002924268402392
1H NMR(DMSO-d6)：12.4(bs，1H)，9.36(bs，1H)，8.42(m，2H)，7.80-(m，2H)，7.68-(m，2H)，7.40-7.05(bm，9H)，7.36-7.20(bm，4H)，6.95(bm，1H)，3.45(s，2H)，2.55(s，2H).LC/MS：m/z＝472[M+1]+.
3-({2-氨基甲酰基-6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-4-基}苯基-氨基)-丙酸(化合物实例No.145)
Figure BDA00002924268402401
1H NMR(DMSO-d6)：12.4(bs，1H)，9.16(bs，1H)，8.12(m，2H)，7.55(m，1H)，7.50-7.38(bm，3H)，7.36-7.20(bm，4H)，7.20-7.02(bm，5H)，3.45(s，2H)，2.55(s，2H).LC/MS：m/z＝472[M+1]+.
4-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.146)
Figure BDA00002924268402402
1H NMR(DMSO-d6)：8.38-8.22(bm，3H)，7.70(m，2H)，7.65-7.52(bm，3H)，7.45-7.30(bm，4H)，7.30-7.18(bm，5H)，3.60(s，3H).LC/MS：m/z＝421[M+1]+.
6-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-4-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.147)
Figure BDA00002924268402411
1H NMR(DMSO-d6)：7.95(bs1H)，7.84(bm2H)，7.70-7.58(bm，4H)，7.48(m，2H)，-7.40(m，2H)，7.30(bm，1H)，7.23(m，2H)，7.19(m，2H)，6.82(s，1H).LC/MS：m/z＝421[M+1]+.
6-(甲基-苯基-氨基)-4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.148)
Figure BDA00002924268402412
1H NMR(DMSO-d6)：8.38-8.18(bm，3H)，7.78(bm，2H)，7.63-7.48(bm，3H)，7.42-7.27(bm，4H)，7.27-7.12(bm，5H)，3.60(s，3H).LC/MS：m/z＝464[M+1]+.
4-(甲基-苯基-氨基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.149)
Figure BDA00002924268402421
1H NMR(DMSO-d6)：7.97(bs，1H)，7.75(bm，2H)，7.50-7.45(bm，2H)，7.30(bm1H)，7.23-7.18(bm，4H)，6.82(s，1H)，3.60(s，3H).LC/MS：m/z＝464[M+1]+.
6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4-{苯基-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基}-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.150)
Figure BDA00002924268402422
1H NMR(DMSO-d6)：8.15(bs，1H)，7.72(bs，1H)，7.58-7.45(bm，5H)，7.30-7.20(bm3H)，7.25(bm，2H)，7.12(bm，2H)，7.03(bm，2H)，6.62(s，1H)，4.32(m，2H)，3.15(m，2H).LC/MS：m/z＝496[M+1]+.
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-{苯基-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基}-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.151)
Figure BDA00002924268402423
1H NMR(DMSO-d6)：8.15(m，3H)，7.58-7.50(bm，3H)，7.42-7.38(bm1H)，7.35-7.20(bm，5H)，7.15(bm，2H)，7.05(bm，3H)，4.23(m，2H)，3.15(m，2H).LC/MS：m/z＝496[M+1]+.
6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4-{苯基-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]-氨基}-吡啶-2-羧酸(化合物实例No.152)
Figure BDA00002924268402431
1H NMR(DMSO-d6)：7.60(s，1H)，7.58-7.48(bm，4H)，7.38-7.20(bm5H)，7.15(bm，2H)，7.02(bm，2H)，4.23(m，2H)，3.15(m，2H).LC/MS：m/z＝497[M+1]+.
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-{苯基-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]-氨基}-吡啶-2-羧酸(化合物实例No.153)
1H NMR(DMSO-d6)：8.08(m，2H)，7.55(m，2H)，7.41(bm1H)，7.32-7.22(bm，5H)，7.14(bm，2H)，7.18(bm，2H)，7.0(bs1H)，4.33(m，2H)，3.35(m，2H).LC/MS：m/z＝497[M+1]+.
4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-(4′-氟-联苯-4-基)吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.155)
Figure BDA00002924268402441
1H NMR(DMSO-d6)：8.35(bs，1H)，8.22(bs，1H)，7.98-7.89(bm3H)，7.89-7.78(m，4H)，7.35(bm，2H)，5.62(m，1H)，4.72(m2H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝353[M+1]+.
6-((S)-1，2-二羟基-乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.156)
1H NMR(DMSO-d6)：8.38-8.28(bm，3H)，8.05(bs，1H)，8.00(bs，1H)，7.42(bs，2H)，7.18(m，4H)，5.62(m，1H)，4.87(m1H)，4.72(m1H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝435[M+1]+.
6-((R)-1，2-二羟基-乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.157)
Figure BDA00002924268402443
1H NMR(DMSO-d6)：8.38-8.28(bm，3H)，8.05(bs，1H)，8.00(bs，1H)，7.42(bs，2H)，7.18(m，4H)，5.62(m，1H)，4.87(m1H)，4.72(m1H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝435[M+1]+.
6-((S)-1，2-二羟基-乙基)-4-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.158)
Figure BDA00002924268402451
1H NMR(DMSO-d6)：8.38-8.28(bm，3H)，8.05(bs，1H)，8.00(bs，1H)，7.68(bs，1H)，7.55(bm，1H)，7.23-7.16(bm3H)，7.15-7.08(m，2H)，5.62(m，1H)，4.87(m1H)，4.72(m1H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝435[M+1]+.
4-((S)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.159)
Figure BDA00002924268402452
1H NMR(DMSO-d6)：8.35(bs，1H)，8.16(bs，1H)，7.95-7.85(bm，3H)，7.68(bm，1H)，7.48-7.42(bm2H)，7.27-7.18(m，4H)，5.62(m，1H)，4.87(m2H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝435[M+1]+.
6-((S)-1，2-二羟基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-4-基)吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.160)
Figure BDA00002924268402453
1H NMR(DMSO-d6)：8.42-8.38(bm，3H)，8.14(bs，1H)，8.03(bs，1H)，7.87-7.78(bm，4H)，7.72(bs，1H)，7.38-7.30(bm2H)，5.62(m，1H)，4.87(m1H)，4.72(m1H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝453[M+1]+.
4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.161)
Figure BDA00002924268402461
1H NMR(DMSO-d6)：8.35(bs，1H)，8.16(bs，1H)，7.95-7.85(bm，3H)，7.68(bm，1H)，7.48-7.42(bm2H)，7.27-7.18(m，4H)，5.62(m，1H)，4.87(m2H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝435[M+1]+.
6-((R)-1，2-二羟基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-4-基)吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.162)
Figure BDA00002924268402462
1H NMR(DMSO-d6)：8.42-8.38(bm，3H)，8.14(bs，1H)，8.03(bs，1H)，7.87-7.78(bm，4H)，7.72(bs，1H)，7.38-7.30(bm2H)，5.62(m，1H)，4.87(m1H)，4.72(m1H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝453[M+1]+.
4-((S)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.163)
Figure BDA00002924268402463
1H NMR(DMSO-d6)：8.40(bs，1H)，8.22(bs，1H)，7.98-7.92(bm，3H)，7.75(bs，1H)，7.62(bm，1H)，7.32-7.22(bm3H)，7.22-7.18(m，2H)，5.62(m，1H)，4.87(m2H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝435[M+1]+.
4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺(化合物实例No.164)
Figure BDA00002924268402471
1H NMR(DMSO-d6)：8.35(bs，1H)，8.17(bs，1H)，7.92-7.88(bm，3H)，7.68(bs，1H)，7.55(bm，1H)，7.26-7.18(bm3H)，7.18-7.10(m，2H)，5.62(m，1H)，4.87(m2H)，3.75(m，2H).LC/MS：m/z＝435[M+1]+.
(S)-2-((2-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)氨基)丙酰胺(化合物实例No.165)
Figure BDA00002924268402472
LC/MS：m/z＝377.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，s)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.31-7.24(2H，m)，7.22-7.12(4H，m)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99(1H，br s)，4.16-4.06(1H，m)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz).
(S)-2-((4-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)丙酰胺(化合物实例No.166)
Figure BDA00002924268402473
LC/MS：m/z＝377.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.47(1H，s)，7.42(1H，s)，7.34(1H，d，J＝6.6Hz)，7.31-7.24(2H，m)，7.18-7.12(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，6.84(1H，s)，4.46-4.36(1H，m)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz).
(S)-4-((1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺(化合物实例No.167)
Figure BDA00002924268402481
LC/MS：m/z＝395.1[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.16-8.09(3H，m)，7.57(1H，s)，7.52(1H，d，J＝2.6Hz)，7.31-7.22(2H，m)，7.21-7.08(5H，m)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，d，J＝7.0Hz)，4.10-4.01(1H，m)，1.35(3H，d，J＝7.0Hz).
(S)-2-((2-((S)-1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)氨基)丙酰胺(化合物实例No.168)
Figure BDA00002924268402482
LC/MS：m/z＝412.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.29-7.22(2H，m)，7.15-7.10(2H，m)，7.09(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，s)，6.71(1H，d，J＝7.0Hz)，6.64(1H，s)，5.29-5.25(1H，m)，4.81-4.73(1H，m)，4.49-4.44(1H，m)，3.99(1H，p，J＝7.0Hz)，3.74-3.64(1H，m)，3.48-3.39(1H，m)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz).
实施例116
在具有KCl测定的
Figure BDA00002924268402483
或钠染料测定中已测试了本发明代表性化合物的钠通道阻断活性，其在上文中进行了详细描述。表3中示出了代表性的值。
表3
化合物作为钠通道(Nav)阻断剂的评价
Figure BDA00002924268402491
Figure BDA00002924268402501
Figure BDA00002924268402511
Figure BDA00002924268402521
Figure BDA00002924268402522
现已全面描述了本发明，本领域普通技术人员应理解，在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，也可在条件、制剂和其他参数的宽且等价的范围内实施本发明。
考虑到本文中公开的本发明说明书和实践，本发明的另一些实施方案对本领域技术人员来说是显而易见的。旨在认为本说明书和实施例仅是示例性的，并且本发明的真正范围和精神由所附权利要求指明。
本文中引用的所有专利和公开均完全地通过引用整体并入本文。

Claims (97)

1.一种化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式I：
Figure FDA00002924268300011
其中：
Z1选自N和N-氧化物并且Z2是CR1b；或
Z1是CR1b并且Z2选自N和N-氧化物；
相同或不同的R1a和R1b选自：
a)氢、
b)卤素、
c)羟基、
d)氰基、
e)任选被取代的烷基、
f)烷氧基、
g)卤烷氧基、和
h)卤烷基；
A1选自：
a)任选被取代的环烷基、
b)任选被取代的杂环基、
c)任选被取代的芳基、和
d)任选被取代的杂芳基；
X选自：
a)-O-、
b)-S-、
c)-SO-、
d)-SO-2-
e)-(CR2R3)j-、
f)-NR4-、和
g)-SO2NH-；
其中：
每次出现时，相同或不同的R2和R3选自氢、氟和任选被取代的烷基；或者
每个R2和R3一起形成氧代基团；或者
每个R2和R3与它们所相连的碳原子一起形成3至8元任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基；
j是0、1、2或3；并且
R4选自氢和任选被取代的烷基；
A2选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
G选自：
a)氢、
b)烷基、
c)氰基、
Figure FDA00002924268300021
Figure FDA00002924268300031
其中：
相同或不同的R5a和R5b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的杂环基、
e)任选被取代的芳基、
f)任选被取代的杂芳基、
g)芳烷基、
h)羟烷基、
i)(氰基)烷基、
j)(杂环基)烷基、
k)(杂芳基)烷基、
l)(氨基)烷基、
m)(烷基氨基)烷基、
n)(二烷基氨基)烷基、和
o)-(CH2CH2O)m-R15a；或者
R5a和R5b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
相同或不同的R6a和R6b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的杂环基、
e)任选被取代的芳基、
f)任选被取代的杂芳基、
g)羟烷基、
h)(杂环基)烷基、
i)(杂芳基)烷基、
j)(氨基)烷基、
k)(烷基氨基)烷基、
l)(二烷基氨基)烷基、
m)(甲酰胺基)烷基、
n)(氰基)烷基、和
o)-(CH2CH2O)n-R15b；或者
R6a和R6b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
R7选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的杂环基、
e)任选被取代的芳基、
f)任选被取代的杂芳基、
g)(杂环基)烷基、
h)(杂芳基)烷基、
i)(氨基)烷基、
j)(烷基氨基)烷基、
k)(二烷基氨基)烷基、和
l)-(CH2CH2O)o-R15c；
相同或不同的R8a和R8b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、和
c)-(CH2CH2O)p-R15d；
L选自-O-和-NR16-；
R9选自氢、烷基和-(CH2CH2O)q-R15e；
相同或不同的R15a、R15b、R15c、R15d和R15e选自氢和任选被取代的烷基；
R16选自氢和任选被取代的烷基；
m、n、o、p和q各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
w是0、1、2、3、4或5；
x和y各自独立地是1、2、3或4；
E选自：
a)氢、
b)卤素、
c)烷基、
d)任选被取代的杂芳基、
e)任选被取代的杂环基、
f)羟烷基、
Figure FDA00002924268300051
Figure FDA00002924268300061
其中：
相同或不同的R17a和R17b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)-SO2R24a、
d)-COR24b、
e)任选被取代的芳基、
f)任选被取代的杂芳基、
g)(杂环基)烷基、
h)(杂芳基)烷基、
i)(氨基)烷基、
j)(烷基氨基)烷基、
k)(二烷基氨基)烷基、
l)(甲酰胺基)烷基、
m)(氰基)烷基、和
n)羟烷基；或者
R17a和R17b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
相同或不同的R18a和R18b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的芳基、
e)任选被取代的杂芳基、
f)(杂环基)烷基、
g)(杂芳基)烷基、和
h)(二烷基氨基)烷基；或
R18a和R18b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
R19选自氢和任选被取代的烷基；
相同或不同的R20a和R20b选自氢和任选被取代的烷基，其中R20a和R20b中至少一个是任选被取代的烷基；
R21a选自氢和烷基；
相同或不同的R21b和R21c选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的芳基、
e)任选被取代的杂芳基、
f)(杂环基)烷基、
g)(杂芳基)烷基、和
h)(二烷基氨基)烷基；或
R21b和R21c与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
R22选自氢和烷基；
R24a选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
R24b选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
t和u各自独立地是0、1、2或3；并且
v是1、2或3，
其中
1)G和E不能都是氢；
2)当G是烷基时，则E不是卤素；
3)当G是：
Figure FDA00002924268300081
w是0，并且E是
Figure FDA00002924268300082
时，
则当R17b是氢或烷基时R17a不是氢或烷基；
4)当G是：
w是0，并且E是：
时，
则u是1、2或3，
5)当G是：
并且R5a和R5b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基时，则所述任选的取代基选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、烷基羰基、芳基羰基、脲基、胍基、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基；
6)当G是：
Figure FDA00002924268300092
并且w是0时，则E不是吗啉基。
2.一种化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式I：
Figure FDA00002924268300093
其中：
Z1选自N和N-氧化物并且Z2是CH；或
Z1是CH并且Z2选自N和N-氧化物；
R1a是氢；
A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
X选自：
a)-O-、
b)-(CR2R3)j-、
c)-SO2NH-、和
d)-NHSO2-
其中：
j是0或1；
A2是未取代苯基；
G选自：
a)氢、
b)氰基、
Figure FDA00002924268300101
其中：
R5a和R5b是氢；
R6a选自：
a)羟烷基、
b)(杂环基)烷基、
c)(杂芳基)烷基、
d)(氨基)烷基、
e)(烷基氨基)烷基、
f)(二烷基氨基)烷基、
g)(甲酰胺基)烷基、和
h)(氰基)烷基；
R6b选自氢和(氰基)烷基；
R7是-(CH2CH2O)o-R15c；
R8a和R8b是氢；
L是-O-；
R15c选自氢和任选被取代的烷基；
o是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
w是0；
x是1或2；
y是1；
E选自：
a)氢、
b)卤素、
d)任选被取代的哌嗪、
e)羟烷基、
其中：
R17a选自氢和烷基、
R17b选自：
a)任选被取代的芳基、
b)任选被取代的杂芳基；
c)(杂环基)烷基、
d)(杂芳基)烷基、
e)(氨基)烷基、
f)(烷基氨基)烷基、
g)(二烷基氨基)烷基、
h)(甲酰胺基)烷基、
i)(氰基)烷基、
j)羟烷基、和
k)-SO2R24a；
R18a和R18b是氢或任选被取代的烷基；
R21a选自氢和烷基；
相同或不同的R21b和R21c选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的环烷基、
d)任选被取代的芳基、
e)任选被取代的杂芳基；
f)(杂环基)烷基、
g)(杂芳基)烷基、和
h)(二烷基氨基)烷基；或
R21b和R21c与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基；
t是0或1；并且
u是0；
前提条件是：
a)当G是氢、氰基或G-1时，则E是任选被取代的哌嗪、羟烷基、E-1或E-5；或者
b)当E是氢或卤素时，则G是G-2、G-3或G-4。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式II：
Figure FDA00002924268300131
4.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式III：
Figure FDA00002924268300132
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式IV：
Figure FDA00002924268300133
其中：
E选自：
a)任选被取代的杂芳基、
b)任选被取代的杂环基、
c)羟烷基、
Figure FDA00002924268300134
Figure FDA00002924268300141
6.如权利要求5所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式V：
Figure FDA00002924268300142
7.如权利要求5所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式VI：
Figure FDA00002924268300143
8.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式VII：
Figure FDA00002924268300151
9.如权利要求8所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式VIII：
Figure FDA00002924268300152
10.如权利要求8所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式IX：
Figure FDA00002924268300153
11.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式X：
Figure FDA00002924268300154
12.如权利要求11所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XI：
Figure FDA00002924268300161
13.如权利要求11所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XII：
Figure FDA00002924268300162
14.如权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XIII：
15.如权利要求14所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XIV：
Figure FDA00002924268300164
16.如权利要求14所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XV：
Figure FDA00002924268300171
17.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XVI：
Figure FDA00002924268300172
18.如权利要求17所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XVII：
Figure FDA00002924268300173
19.如权利要求17所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XVIII：
Figure FDA00002924268300174
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中X是-O-。
21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中X是-(CR2R3)j-并且j是0或1并且优选j是0。
22.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中X是-SO2NH-。
23.如权利要求1和3至19中任一项所述的化合物，其中X是-NR4-。
24.如权利要求1和3至19中任一项所述的化合物，其中X是-S-。
25.如权利要求1和3至19中任一项所述的化合物，其中X是-SO-或-SO2-。
26.如权利要求1或3至20中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；
X是-O-；并且
A2是任选被取代的苯基。
27.如权利要求1、2、11、12和26中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XIX：
Figure FDA00002924268300181
其中R7是-(CH2CH2O)o-R15c并且R15c是H。
28.如权利要求1、2、14、15和26中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XX：
Figure FDA00002924268300182
29.如权利要求28所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXI：
Figure FDA00002924268300183
30.如权利要求28所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXII：
Figure FDA00002924268300191
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中A1选自：
a)任选被取代的苯基、
b)任选被取代的吡啶-2-基、
c)任选被取代的吡啶-3-基、和
d)任选被取代的吡啶-4-基。
32.如权利要求1或31所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中A1-X-A2-是：
Figure FDA00002924268300192
其中：
相同或不同的R23a、R23b、R23c、R23d、R23e选自：
a)氢、
b)卤素、
c)硝基、
d)氰基、
e)羟基、
f)氨基、
g)烷基氨基、
h)二烷基氨基、
i)卤烷基、
j)羟烷基、
k)烷氧基、
l)卤烷氧基、
m)芳氧基、
n)芳烷氧基、
o)烷硫基、
p)甲酰胺基、
q)磺酰胺基、
r)烷基羰基、
s)芳基羰基、
t)烷基磺酰基、
u)芳基磺酰基、
v)脲基、
w)胍基、
x)羧基、
y)羧基烷基、
z)烷基、
aa)任选被取代的环烷基、
bb)任选被取代的烯基、
cc)任选被取代的炔基、
dd)任选被取代的芳基、
ee)任选被取代的杂芳基、和
ff)任选被取代的杂环基；或者
R23a和R23b、或R23b和R23c、或R23c和R23d、或R23d和R23e与它们所相连的碳原子一起形成5元或6元任选被取代的环烷基或杂环基。
33.如权利要求1或3至32中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中R1a和R1b均是氢。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中E是：
Figure FDA00002924268300211
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中t是0或1。
36.如权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中相同或不同的R17a和R17b选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)-SO2R24a、
d)任选被取代的芳基、
e)任选被取代的杂芳基、
f)(杂环基)烷基、
g)(杂芳基)烷基、
h)(甲酰胺基)烷基、
i)(氰基)烷基、和
j)羟烷基。
37.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中E是：
Figure FDA00002924268300212
38.如权利要求37所述的化合物，其中u是0。
39.如权利要求37和38中任一项所述的化合物，其中相同或不同的R18a和R18b选自：
a)氢、和
b)任选被取代的烷基。
40.如权利要求1或3至33中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中E是：
Figure FDA00002924268300221
41.如权利要求40所述的化合物，其中v是1。
42.如权利要求40和41中任一项所述的化合物，其中R19是氢。
43.如权利要求1或3至33中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中E是：
Figure FDA00002924268300222
44.如权利要求43所述的化合物，其中相同或不同的R20a和R20b选自氢和烷基。
45.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中E是：
Figure FDA00002924268300223
46.如权利要求45所述的化合物，其中R21a是氢。
47.如权利要求45至46中任一项所述的化合物，其中相同或不同的R21b和R21c选自：
a)氢、
b)任选被取代的烷基、
c)任选被取代的芳基、和
d)任选被取代的杂芳基。
48.如权利要求1或3至33中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中E是：
Figure FDA00002924268300231
49.如权利要求48所述的化合物，其中R22是氢。
50.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中E是羟烷基。
51.如权利要求50所述的化合物，其中E是1，2-二羟基乙基。
52.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中E是任选被取代的杂芳基。
53.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中E是任选被取代的杂环基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中所述任选被取代的杂环基选自哌嗪基、哌啶基、四氢吡啶基，其各自可被任选地取代。
55.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中E是卤素。
56.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中E是氢。
57.如权利要求1、2或31中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXIV：
Figure FDA00002924268300232
58.如权利要求1、2、31和57中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXV：
Figure FDA00002924268300233
59.如权利要求1、2、31和57中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXVI：
Figure FDA00002924268300241
60.如权利要求1、2、31和34至36中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXVII：
其中t是0或1。
61.如权利要求60所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中
t是0；
R17a选自：
a)氢、
b)烷基、
c)任选被取代的芳基、
d)任选被取代的杂芳基、
e)(杂环基)烷基、
f)(杂芳基)烷基、和
g)(二烷基氨基)烷基；并且
R17b选自：
a)-SO2R24a、
b)-COR24b、
c)任选被取代的芳基、
d)任选被取代的杂芳基、
e)(杂环基)烷基、
f)(杂芳基)烷基、
g)(二烷基氨基)烷基、和
h)(甲酰胺基)烷基；或者
R17a和R17b与它们所相连的氮原子一起形成任选被取代的3至8元杂环基。
62.如权利要求1至7和57至61中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中R5a和R5b是氢。
63.如权利要求2、60或61中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R5a和R5b是氢；
R17a是氢；并且
R17b是(甲酰胺基)烷基。
64.如权利要求1或31所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXVIII：
Figure FDA00002924268300251
其中x是1或2。
65.如权利要求1、2或64中任一项所述的化合物，其中R6b是氢。
66.如权利要求65或66中任一项所述的化合物，其中x是1。
67.如权利要求1、31或62所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXIII：
Figure FDA00002924268300261
其中E是任选被取代的杂环基。
68.如权利要求67所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中所述任选被取代的杂环基是任选被取代的哌嗪。
69.如权利要求1、2、31或39所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXIX：
70.如权利要求69所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXX：
Figure FDA00002924268300263
71.如权利要求69所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXXI：
Figure FDA00002924268300264
72.如权利要求1或31所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物具有式XXXII：
Figure FDA00002924268300271
其中E选自：
a)羟烷基、
b)任选被取代的杂环基、
Figure FDA00002924268300272
73.如权利要求1至72中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中A1选自任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基。
74.如权利要求73所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其中A1选自：
a)任选被取代的苯基、
b)任选被取代的吡啶-2-基、
c)任选被取代的吡啶-3-基、和
d)任选被取代的吡啶-4-基。
75.一种化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，
2-(2，5，8，11-四氧杂十二烷基)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶、
2-(2，5，8，11，14，17，20，23-八氧杂二十四烷基)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶、
1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
(S)-1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
(R)-1-(6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
(S)-4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈、
(R)-4-(2-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺、
4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈、
4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈、
2-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈、
(R)-4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈、
5-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈、
(R)-4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈、
(R)-5-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈、
1-(6-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
1-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
1-(6-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
(S)-5-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈、
(1R，1′R)-1，1′-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2，4-二基)双(乙烷-1，2-二醇、
1-(4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苯基)乙酮、
(R)-1-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
(S)-4-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈、
(R)-1-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
(S)-1-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
4-(4-(4，6-双((S)-1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈、
(1S，1′S)-1，1′-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2，4-二基)双(乙烷-1，2-二醇、
1-(6-(4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
4-(4-(4，6-双((R)-1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈、
1-(6-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)乙烷-1，2-二醇、
(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(S)-6-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(S)-6-(4-(4-氨基甲酰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(S)-6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(R)-6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(S)-6-(4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(R)-6-(4-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(S)-6-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(R)-6-(4-(4-氰基苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(S)-6-(4-(5-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(甲基(苯基)氨基)吡啶甲酰胺、
4-((2-氰乙基)(苯基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((吡啶-2-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺、
4-((2-(1，1-二氧硫代吗啉代)乙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((嘧啶-2-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(甲基磺酰胺基甲基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基甲基)吡啶甲酰胺、
4-(((1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶甲酰胺、
4-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺、
4-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((哌啶-4-基甲基)氨基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)吡啶甲酰胺、
1-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌啶-4-羧酸、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶甲酰胺、
1-(2-(((6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、
1-(2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、
2-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苄腈、
1-(2-((2-(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)乙基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、
4-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-3-(三氟甲基)苄腈、
1-(2-(((6-(4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、
4-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)苄腈、
1-(2-(((6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、
2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)乙腈、
5-(4-(6-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)苯氧基)-2-(三氟甲基)苄腈、
1-(2-(((6-(4-(4-(甲磺酰基)苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、
2-(((6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)甲基)(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)乙酰胺、
4-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺、
4-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
4-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺、
(6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(羟甲基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶甲酰胺、
4-(4-甲脒基哌嗪-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡啶-2，4-二甲酰胺
4-(2-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-N-异丙基哌嗪-1-甲酰胺、
4-(2-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-甲脒、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(3-苯脲基)吡啶甲酰胺、
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基甲酰基)异烟酸、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4-(1H-四唑-5-基)吡啶甲酰胺、
2-(3-(2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)脲基)乙酸、
(S)-2-({6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基-甲基}-氨基)丙酰胺、
(R)-2-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)异烟酰胺、
(S)-6-(4-(3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-N-(2，3-二羟基丙基)吡啶甲酰胺、
4-((2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯甲酸、
4-((羧甲基)(苯基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸、
1-(2-羧基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸、
6-((2-氰乙基)(苯基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸、
(S)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-6-(1，2-二羟基乙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(S)-2-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)异烟酰胺、
6-((2-氨基-2-氧代乙基)(苯基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
4-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
4-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸、
4-((2-氨基-2-氧代乙基)(苯基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
2-(4-((2-氨基甲酰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸、
1-(2-(((2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)甲基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(((2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)氨基)甲基)氰基吡啶、
2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)异烟酰胺、
2-(5-(2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)乙酰胺、
2-(4-(2-氯-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺、
4-((3-(1H-咪唑)-1-基)丙基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基氰基吡啶、
(R)-1-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶-2-基)乙-1，2-二醇、
(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)氰基吡啶、
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-(甲基(苯基)氨基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-(甲基(苯基)氨基)吡啶甲酸、
6-((2-氰乙基)(苯基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
4-((6-氨基甲酰基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)苯甲酸、
4-((4-羧苯基)(甲基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸、
4-((2-氰乙基)(苯基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸、
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6-(甲基(苯基)氨基)吡啶甲酸、
6-((4-羧苯基)(甲基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸、
6-((羧甲基)(苯基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[4，4′-联吡啶]-2-甲酰胺、
(R)-6-(4-(5-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
(S)-4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)苯磺酰胺、
6-氯-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-氰基-1H-吲哚-1-基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酸、
(R)-6-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
6-((1，3-二羟基丙-2-基)氨基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
4-((1S，2S)-1，2-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
1-(2-羧基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸、
4-((1R，2R)-1，2-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
4-((1，3-二羟基丙-2-基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-4-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(S)-4-(2，3-二羟基丙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4-羟基吡啶甲酰胺、
(S)-N-(4-(6-(1，2-二羟基乙基)吡啶-2-基)苯基)-4-氟苯磺酰胺、
(R)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)氰基吡啶、
(S)-4-(1，2-二羟基乙基)-6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)吡啶甲酰胺、
(S)-6-(4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、或
(R)-6-(4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基)-4-(1，2-二羟基乙基)吡啶甲酰胺、
4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[3-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
({6-氨基甲酰基-4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}苯基-氨基)-乙酸、
3-({6-氨基甲酰基-4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-2-基}苯基-氨基)-丙酸、
3-({2-氨基甲酰基-6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-吡啶-4-基}苯基-氨基)-丙酸、
4-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-6-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-羧酸酰胺、
6-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-4-(甲基-苯基-氨基)-吡啶-2-羧酸酰胺、
6-(甲基-苯基-氨基)-4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
4-(甲基-苯基-氨基)-6-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4-{苯基-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基}-吡啶-2-羧酸酰胺、
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-{苯基-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基}-吡啶-2-羧酸酰胺、
6-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-4-{苯基-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]-氨基}-吡啶-2-羧酸、
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-6-{苯基-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]-氨基}-吡啶-2-羧酸、
4-((S)-1，2-二羟基-乙基)-6-(4′-氟-联苯-4-基)吡啶-2-羧酸酰胺、
4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-(4′-氟-联苯-4-基)吡啶-2-羧酸酰胺、
6-((S)-1，2-二羟基-乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
6-((R)-1，2-二羟基-乙基)-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
6-((S)-1，2-二羟基-乙基)-4-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
4-((S)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
6-((S)-1，2-二羟基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-4-基)吡啶-2-羧酸酰胺、
4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
6-((R)-1，2-二羟基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-4-基)吡啶-2-羧酸酰胺、
4-((S)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
4-((R)-1，2-二羟基-乙基)-6-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)苯基]-吡啶-2-羧酸酰胺、
(S)-2-((2-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)氨基)丙酰胺、
(S)-2-((4-氰基-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)丙酰胺、
(S)-4-((1-氨基-1-氧代丙-2-基)氨基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶甲酰胺、和
(S)-2-((2-((S)-1，2-二羟基乙基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)吡啶-4-基)氨基)丙酰胺。
76.一种药物组合物，其包含如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，以及可药用载体。
77.在患有响应于钠通道阻断之疾病的哺乳动物中治疗所述疾病的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药。
78.如权利要求77所述的方法，其中治疗响应于TTX-抗性钠通道阻断的疾病。
79.如权利要求77所述的方法，其中治疗响应于TTX-敏感性钠通道阻断的疾病。
80.如权利要求77所述的方法，其中治疗响应于Nav1.7钠通道阻断的疾病。
81.在哺乳动物中用于治疗以下病症或提供局部麻醉的方法：卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、精神发育迟缓、神经退行性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常，所述方法包括向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。
83.如权利要求81至82中任一项所述的方法，其中所述方法用于预先性或姑息性治疗疼痛。
84.如权利要求81至83中任一项所述的方法，其中所述疼痛选自慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和外科手术性疼痛。
85.如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药在制备用于在哺乳动物中预先性或姑息性治疗以下病症或提供局部麻醉的药物中的用途：卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、精神发育迟缓、神经退行性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常。
86.如权利要求85所述的用途，其中所述病症是疼痛。
87.如权利要求85和86中任一项所述的用途，其中所述疼痛选自慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和外科手术性疼痛。
88.如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其用于在哺乳动物中预先性或姑息性治疗以下病症或提供局部麻醉：卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、精神发育迟缓、神经退行性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常。
89.如权利要求88所述的化合物，其中所述病症是疼痛。
90.如权利要求88和89中任一项所述的化合物，其中所述疼痛选自慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛和外科手术性疼痛。
91.一种调节哺乳动物钠通道的方法，其包括向所述哺乳动物施用至少一种如权利要求1至75中任一项所述的化合物。
92.如权利要求91所述的方法，其中调节所述Nav1.7钠通道。
93.一种药物组合物，其包含如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述药物组合物用于治疗响应于钠离子通道阻断的疾病。
94.如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，其用于治疗响应于钠离子通道阻断的疾病。
95.如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中所述化合物被3H、11C或14C放射性标记。
96.使用如权利要求95所述的经放射标记化合物根据与蛋白质结合部位相结合之能力来筛选候选化合物的方法，其包括：a)在允许所述经放射性标记化合物与可溶性或膜相关钠通道、亚单位或片段相结合的条件下，分别将固定浓度的所述经放射性标记化合物引入到包含所述通道、亚单位或片段的体外制备物中，以形成缀合物；b)用所述候选化合物滴定所述缀合物；以及c)确定所述候选化合物从所述通道、亚单位或片段置换所述经放射性标记化合物的能力。
97.一种制备药物组合物的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1至75中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物与可药用载体相混合。
CN2011800446318A 2010-09-17 2011-09-16 吡啶化合物及其用途 Pending CN103153955A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38413610P 2010-09-17 2010-09-17
US61/384,136 2010-09-17
PCT/IB2011/002172 WO2012035421A2 (en) 2010-09-17 2011-09-16 Pyridine compounds and the uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103153955A true CN103153955A (zh) 2013-06-12

Family

ID=44903282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800446318A Pending CN103153955A (zh) 2010-09-17 2011-09-16 吡啶化合物及其用途

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9056832B2 (zh)
EP (2) EP3590925B1 (zh)
JP (1) JP2013538227A (zh)
KR (1) KR20130056345A (zh)
CN (1) CN103153955A (zh)
AR (1) AR083023A1 (zh)
AU (1) AU2011303597A1 (zh)
BR (1) BR112013006272A2 (zh)
CA (1) CA2811479A1 (zh)
IL (1) IL225185A0 (zh)
MX (1) MX2013003101A (zh)
WO (1) WO2012035421A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106103415A (zh) * 2013-12-23 2016-11-09 普渡制药公司 吲唑和其用途
CN108358966A (zh) * 2018-03-05 2018-08-03 南京工业大学 一种新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009279787B2 (en) 2008-08-04 2014-05-29 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011091153A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9212139B2 (en) 2010-06-16 2015-12-15 Purdue Pharma, L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
EP2593434A1 (en) * 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP3590925B1 (en) 2010-09-17 2022-03-30 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
AU2011311238A1 (en) 2010-10-05 2013-04-04 Purdue Pharma L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
WO2012085650A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
CN106518845B (zh) 2011-08-30 2019-09-13 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
KR20140072037A (ko) 2011-08-30 2014-06-12 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
AR088029A1 (es) 2011-09-02 2014-05-07 Purdue Pharma Lp Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento del dolor, accidentes cerebrovasculares, epilepsia y otras enfermedades del sistema nervioso central
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
US9388137B2 (en) 2011-10-31 2016-07-12 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US10138207B2 (en) 2012-11-09 2018-11-27 Purdue Pharma, L.P. Benzomorphan analogs and the use thereof
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
ES2680246T3 (es) * 2013-03-04 2018-09-05 Purdue Pharma Lp Pirimidincarboxamidas como bloqueantes de canal de sodio
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
CA3082427A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
WO2014207601A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
CN104341388B (zh) * 2013-10-16 2017-03-22 北京诺诚健华医药科技有限公司 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
EP3083606B1 (en) 2013-12-20 2020-10-28 Purdue Pharma LP Pyrimidines and use thereof
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
WO2015102682A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
CN106061944A (zh) 2014-01-24 2016-10-26 普渡制药公司 吡啶类和嘧啶类物质及其用途
CN106103422B (zh) 2014-02-12 2020-09-18 普渡制药公司 异喹啉衍生物及其用途
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
MA39956A (fr) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma Lp Analogues du benzomorphane et leur utilisation
US10131666B2 (en) 2014-06-13 2018-11-20 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
CA2951697A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Azamophinan derivatives and use thereof
CN114588157A (zh) 2014-07-17 2022-06-07 Chdi基金会股份有限公司 用于治疗hiv相关病症的方法和组合物
AU2016219879A1 (en) 2015-02-19 2017-08-24 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions for decreasing gastric emptying
WO2018125716A1 (en) 2017-01-02 2018-07-05 Purdue Pharma L.P. Morphinan derivatives and use thereof
WO2019193516A2 (en) * 2018-04-04 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyridine and pyrimidines and their use as glun2b receptor modulators
JP2022519722A (ja) * 2019-02-07 2022-03-24 ヌーリオン ケミカルズ インターナショナル ベスローテン フェノーツハップ アルキレンアミン化合物の製造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003022276A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyridinecarboxamides and their use as sodium channel blockers
WO2003022285A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Euro-Celtique S.A. Heterocyclic substituted 2- (4-phenoxy) pyridine derivatives and related compounds as sodium channel blockers for the treatment of neuronal damage and neurodegenerative conditions
CN1422254A (zh) * 2000-03-10 2003-06-04 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物及其用途
CN101468965A (zh) * 2003-03-24 2009-07-01 默克公司 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4697012A (en) * 1984-07-25 1987-09-29 Merck & Co., Inc. Morpholino pyridyl thiazole compound
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JP3385387B2 (ja) * 1992-05-29 2003-03-10 大塚製薬株式会社 チアゾール誘導体
EP0600092A4 (en) * 1992-05-29 1994-09-21 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivative.
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
ES2262137T3 (es) * 1993-10-01 2006-11-16 Novartis Ag Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion.
CA2148931A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
DE4337322A1 (de) * 1993-11-02 1995-05-04 Basf Ag Pyrid-N-oxid substituierte Salicylaldehyd- bzw. Salicylsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide
AT400845B (de) 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4430638A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
CA2224517A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
WO1998047869A1 (en) 1997-04-22 1998-10-29 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
SK6652000A3 (en) 1997-11-11 2002-05-09 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
JP4070955B2 (ja) 1997-11-21 2008-04-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 置換２−アミノアセトアミドおよびその使用
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
BR0009322A (pt) 1999-03-26 2002-04-30 Euro Celtique Sa Pirazóis, imidazóis, oxazóis, tiazóis e pirróis substituìdos com arila e o uso dos mesmos
DK1169060T3 (da) 1999-04-09 2006-01-16 Euro Celtique Sa Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf
US7078426B2 (en) 2000-03-24 2006-07-18 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrazoles, triazoles, and tetrazoles, and the use thereof
EP1268427A1 (en) 2000-03-31 2003-01-02 Cocensys, Inc. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
CA2411859A1 (en) * 2000-06-05 2001-12-13 Jae-Gul Lee Novel oxazolidinone derivatives and a process for the preparation thereof
CN1441783A (zh) * 2000-07-18 2003-09-10 山之内制药株式会社 含二氰基吡啶衍生物的药物
JP2004538285A (ja) 2001-07-16 2004-12-24 ユーロ−セルティック エス． ア． アリール置換チアゾリジノンおよびその使用
JP2005514382A (ja) * 2001-11-30 2005-05-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体−５モジュレーター
AU2003223049A1 (en) 2002-03-13 2003-09-22 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyrimidines and the use thereof
US8299108B2 (en) 2002-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Substituted benzazoles and methods of their use as inhibitors of raf kinase
CN100515419C (zh) 2002-03-29 2009-07-22 诺华疫苗和诊断公司 取代的吲哚及其作为Raf激酶抑制剂的应用
GB0217787D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd C ompounds
JP2006504660A (ja) 2002-07-31 2006-02-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． アリール置換ベンゾイミダゾール類およびナトリウムチャネルブロッカーとしてのそれらの使用
BR0313084A (pt) 2002-07-31 2005-06-28 Euro Celtique Sa Composto, composição farmacêutica, método para a produção de um composto, método de tratamento, prevenção ou melhora de uma desordem, e método de tratamento de um mamìfero
US20040152696A1 (en) 2002-08-01 2004-08-05 Euro-Celtique S.A. 2-substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers
WO2004014844A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
SE0203654D0 (sv) 2002-12-09 2002-12-09 Astrazeneca Ab New compounds
US20040142978A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-22 Pharmacia Corporation Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
US20040142379A1 (en) 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
WO2004089308A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2005014849A2 (en) 2003-07-03 2005-02-17 Euro-Celtique, S.A. Genes associated with responses to neuropathic pain
WO2005014566A1 (en) 2003-08-07 2005-02-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
CA2553785C (en) 2004-02-14 2011-02-08 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7375113B2 (en) 2004-03-04 2008-05-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
WO2005107760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
US7820700B2 (en) * 2004-08-27 2010-10-26 Astellas Pharma Inc. 2-phenylpyridine derivative
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
EP1824842A4 (en) 2004-11-18 2009-08-26 Incyte Corp INHIBITORS OF 11-HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHOD OF USE
US20060281763A1 (en) 2005-03-25 2006-12-14 Axon Jonathan R Carboxamide inhibitors of TGFbeta
WO2006113261A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2007039146A1 (en) 2005-09-23 2007-04-12 Smithkline Beecham Corporation 4-carboxy pyrazole derivatives as anti-viral agents
PE20070619A1 (es) 2005-09-27 2007-07-02 Wyeth Corp TIENO(2,3-b)PIRIDIN-5-CARBONITRILOS COMO INHIBIDORES DE PROTEINAS QUINASA
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
GB0607196D0 (en) * 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
WO2008082487A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
EP2120580B1 (en) * 2007-02-02 2017-12-27 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
CA2693967A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
EP2185537A1 (en) * 2007-08-02 2010-05-19 Pfizer Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives and their pharmaceutical use and compositions
CA2709176C (en) * 2007-12-14 2013-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
TW200940537A (en) * 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
NZ589336A (en) * 2008-03-05 2011-12-22 Methylgene Inc Pyridine derivatives as inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CA2712613C (en) * 2008-03-26 2017-02-28 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazoles covalently linked to substituted phenyl oxazolidinones
JP2011184298A (ja) * 2008-06-02 2011-09-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規化合物及びその医薬用途
GB0813403D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
JP5421368B2 (ja) * 2008-08-01 2014-02-19 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ テトラヒドロピリジニルおよびジヒドロピロリル化合物およびそれらの使用
TW201010977A (en) 2008-08-12 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Amide compound
JP5563985B2 (ja) * 2008-10-15 2014-07-30 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
EP2358371B1 (en) 2008-10-31 2015-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
CA2739040A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Cropscience Ag Substituted (pyridyl)-azinylamine derivatives as plant protection agents
WO2010079443A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
FI20095302A0 (fi) * 2009-03-24 2009-03-24 Arctic Partners Oy Ab Luminesenssimääritysmenetelmä
US9040568B2 (en) 2009-05-29 2015-05-26 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
GEP20146014B (en) 2009-06-26 2014-01-27 Pfizer Heterocyclic sulfonamides, usage thereof and their pharmaceutical compositions
EP2464647B1 (en) * 2009-08-11 2016-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
US9212139B2 (en) 2010-06-16 2015-12-15 Purdue Pharma, L.P. Aryl substituted indoles and their use as blockers of sodium channels
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
EP3590925B1 (en) 2010-09-17 2022-03-30 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
AU2011311238A1 (en) 2010-10-05 2013-04-04 Purdue Pharma L.P. Quinazoline compounds as sodium channel blockers
WO2012085650A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
AR088029A1 (es) * 2011-09-02 2014-05-07 Purdue Pharma Lp Compuestos de pirimidina sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento del dolor, accidentes cerebrovasculares, epilepsia y otras enfermedades del sistema nervioso central
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
US9388137B2 (en) 2011-10-31 2016-07-12 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
WO2013136170A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
ES2680246T3 (es) 2013-03-04 2018-09-05 Purdue Pharma Lp Pirimidincarboxamidas como bloqueantes de canal de sodio
CA3082427A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
EP3083606B1 (en) 2013-12-20 2020-10-28 Purdue Pharma LP Pyrimidines and use thereof
EP3087059B1 (en) 2013-12-23 2020-04-29 Purdue Pharma L.P. Indazoles and use thereof
JP6353543B2 (ja) 2013-12-26 2018-07-04 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 環縮小モルフィナン及びその使用
CN106061944A (zh) 2014-01-24 2016-10-26 普渡制药公司 吡啶类和嘧啶类物质及其用途
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1422254A (zh) * 2000-03-10 2003-06-04 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪化合物及其用途
WO2003022276A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted pyridinecarboxamides and their use as sodium channel blockers
WO2003022285A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-20 Euro-Celtique S.A. Heterocyclic substituted 2- (4-phenoxy) pyridine derivatives and related compounds as sodium channel blockers for the treatment of neuronal damage and neurodegenerative conditions
CN101468965A (zh) * 2003-03-24 2009-07-01 默克公司 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIN SHAO等: "Phenoxyphenyl Pyridines as Novel State-Dependent, High-Potency Sodium Channel Inhibitors", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106103415A (zh) * 2013-12-23 2016-11-09 普渡制药公司 吲唑和其用途
CN108358966A (zh) * 2018-03-05 2018-08-03 南京工业大学 一种新型靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用
CN108358966B (zh) * 2018-03-05 2020-04-28 南京工业大学 一种靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2616441A2 (en) 2013-07-24
US20150259293A1 (en) 2015-09-17
US20130303526A1 (en) 2013-11-14
WO2012035421A2 (en) 2012-03-22
AR083023A1 (es) 2013-01-23
US9056832B2 (en) 2015-06-16
JP2013538227A (ja) 2013-10-10
IL225185A0 (en) 2013-06-27
US9611222B2 (en) 2017-04-04
KR20130056345A (ko) 2013-05-29
WO2012035421A3 (en) 2012-09-07
EP3590925A1 (en) 2020-01-08
CA2811479A1 (en) 2012-03-22
EP2616441B1 (en) 2019-08-07
AU2011303597A1 (en) 2013-04-11
BR112013006272A2 (pt) 2019-09-24
EP3590925B1 (en) 2022-03-30
MX2013003101A (es) 2013-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103153955A (zh) 吡啶化合物及其用途
JP6239688B2 (ja) ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン
CN103429571A (zh) 作为钠通道阻断剂的取代吡啶
US9765029B2 (en) Pyridine compounds as sodium channel blockers
CN103168033A (zh) 作为钠通道阻断剂的喹唑啉化合物
WO2013064883A1 (en) Heteroaryl compounds as sodium channel blockers

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130612