KR101294480B1 - 카복실- 또는 하이드록실-치환된 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

카복실- 또는 하이드록실-치환된 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 카복실- 또는 하이드록실 치환된 벤즈이미다졸 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010039249697-pct00035

상기 식에서,
R1 내지 R6은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 FXR에 결합하고, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

카복실- 또는 하이드록실-치환된 벤즈이미다졸 유도체{CARBOXYL- OR HYDROXYL-SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 카복실- 또는 하이드록실-치환된 벤즈이미다졸 유도체, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010039249697-pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112010039249697-pct00002
로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 사이클로헥실 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이고;
R4는 할로겐, 사이아노 또는 플루오로-저급 알킬로 4-위치에서 치환된 페닐, 또는 할로겐, 아미노, 사이아노 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R7 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 ―(CR12R13)n-COOH(이때, n은 0, 1 또는 2이고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함),
또는 ―O-(CR14R15)p-COOH(이때, p는 1 또는 2이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함)이거나,
또는 R8은 테트라졸이고;
R10은 하이드록시 또는 ―(CH2)p-COOH(이때, p는 0, 1 또는 2임)이고;
m은 0 또는 1이고;
R11은 ―COOH이다.
상기 화합물은 파르네소이드-X-수용체(farnesoid-X-receptor)의 선택적인 조절자이다.
파르네소이드-X-수용체(FXR)는 전사 인자의 핵 호르몬 수용체 초과(superfamily)의 한 종이다. FXR은 원래 파르네솔에 의해 활성화되는 수용체로서 확인되었고, 후속 연구를 통해 FXR의 주된 역할이 담즙 산 수용체라는 것이 드러났다(문헌[Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-5]). FXR은 간, 장, 신장 및 부신에서 발현된다. 4개의 스플라이스 동형체가 인간에서 클로닝되어 왔다.
주요 담즙 산 가운데, 케노데옥시콜산이 가장 유력한 FXR 작용제이다. FXR에 담즙 산 또는 합성 리간드가 결합되면 작은 헤테로이량체 파트너(SHP)의 전사성 발현, 즉 몇 개의 다른 핵 호르몬 수용체에 결합하는 비정형 핵 수용체 과의 종(LRH-1 및 LXR 알파를 포함)을 유도하고 이들의 전사 기능을 차단한다(문헌[Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell 6, 507-15]). CYP7A1 및 CYP8B는 간의 담즙 산 합성에 관계된 효소이다. FXR은 SHP 경로의 활성화를 통한 이들의 발현을 억제한다. FXR은 간세포에서 ABC 과를 위한 담즙 산-방출 전달체의 발현을 직접 유도한다(예컨대 담즙 염 방출 펌프(ABCB11) 및 다중약물 내성과 관련된 단백질 2(ABCC2))(문헌[Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem 276, 28857-65]). FXR 녹아웃 마우스(knockout mice)는 담즙 산-유도된 간독성에 대해 손상된 내성을 갖고, 합성 FXR 작용제는 담즙 정체의 동물 모델에서 간보호성인 것으로 나타났다(문헌[Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44]). 이러한 데이터는, FXR이 세포 합성 및 담즙 산의 유입 모두를 억제하고 그 담즙 분비를 자극함으로써 간세포를 담즙 산 독성으로부터 보호한다는 것을 나타낸다.
담즙 산의 창자간 순환 방법은 또한 혈청 콜레스테롤 항상성의 주된 조절자이다. 간에서 콜레스테롤로부터 생합성된 후, 담즙 산은 담즙과 함께 소장의 관내강으로 분비되어 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕는다. 상이한 담즙 산의 비율은 담즙 산 풀(pool)의 친수성 및 콜레스테롤을 가용화시키는 이의 능력을 결정한다. FXR 활성화는 상기 풀의 친수성을 증가시켜 콜레스테롤의 장 가용화를 감소시킴으로써 이의 흡수를 효과적으로 차단한다. 감소된 흡수는 혈장 콜레스테롤 수준의 저하를 야기할 것으로 기대된다. 실제로 에제티마이브와 같은 콜레스테롤 흡수의 직접 억제자는 혈장 콜레스테롤을 감소시켜, 이러한 가설을 지지하는 몇 가지 증거를 제공한다. 그러나, 에제티마이브는 콜레스테롤의 고갈을 보충하고자 하는 세포에서의 콜레스테롤 합성의 피드백 상향 조절에 기인하는 것으로 나타나는 제한된 효능을 갖는다. 최근 데이터는, FXR이 SHP 및 LRH1과 관련된 경로에 의해 HMGCoA 환원효소의 발현을 직접 억제함으로써 부분적으로 이러한 효과를 방해한다는 것을 나타냈다(문헌[Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12]). FXR은 또한 SHP 및 LXR알파와 관련된 다른 경로에 의해 SREBP1-c 발현을 억제함으로써 트라이글리세라이드의 간 합성을 감소시킨다. 따라서, FXR 활성을 조절하는 화합물은 혈장 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 현재 요법보다 저하시키는 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
관상 동맥 질병을 갖는 대부분의 환자는 높은 혈장 수준의 죽상형성 LDL을 갖는다. HMGCoA 환원효소 억제제(스타틴)는 LDL-C 수준을 정상화하는데 효과적이지만 뇌졸중 및 심근경색과 같은 심혈관계 발병에 대한 위험을 단지 약 30% 감소시킨다. 죽상형성 LDL, 및 고 혈장 트라이글리세라이드 수준 및 저 HDL-C 수준과 같은 다른 지질 위험 인자를 더욱 저하시키는 것을 목표로 하는 부가적인 치료가 요구된다.
미국에서 높은 비율의 II형 당뇨 환자는 비정상적인 농도의 혈장 지질단백질을 갖는다. 240mg/dl 초과의 총 콜레스테롤의 유병률은 당뇨 남성에서 37%이고, 당뇨 여성에서 44%이며 160mg/dl 초과의 LDL-C에 대한 유병률은 이러한 집단에서 각각 31% 및 44%이다. 당뇨병은 혈액내의 글루코스 수준을 조절하는 환자의 능력이 인슐린에 대한 반응에서의 부분적인 손상에 기인하여 감소되는 질병이다. II형 당뇨병(T2D)은 또한 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리는데, 선진국에서 모든 당뇨병 경우의 80 내지 90%를 차지한다. T2D에서, 랑게르한스 췌장 섬은 인슐린을 생성하지만, 1차 표적 조직(근육, 간 및 지방 조직)은 그 효과에 대한 심한 저항을 발병시킨다. 신체는 더 많은 인슐린을 생성함으로써 보충하여 궁극적으로 췌장의 인슐린-생성 능력의 파괴를 야기한다. 따라서, T2D는 이상지질혈증 및 인슐린 내성을 비롯한 복합적 동반 질환뿐만 아니라, 고혈압, 내피 기능이상 및 염증성 죽상경화증과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
이상지질혈증 및 당뇨병을 위한 1차적인 치료법은 저지방 및 저당 식이 요법, 운동 및 체중 감량이다. 순응도는 중간일 수 있고, 발병하는 다양한 대사성 결핍의 치료는, 예를 들어 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질-조절제, 설폰일우레아 및 메트포민과 같은 저혈당 약물, 또는 PPAR감마-작용제의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 인슐린 감응제의 사용을 필요로 하게 된다. 최근 연구는, FXR의 조절자가 LDL-C 및 트라이글리세라이드 수준 모두의 우수한 정상화(현재 기존 약물의 조합으로만 달성됨)를 제공함으로써 치료 가능성을 향상시킬 수 있고, 또한 세포 콜레스테롤 항상성에 대한 피드백 효과를 피할 수 있다는 증거를 제공한다.
본 발명의 신규한 화합물은, FXR에 매우 효율적으로 결합하고 FXR을 선택적으로 조절하므로, 당해 분야에 공지된 화합물을 능가한다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, LDL 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드가 저하되고, 염증성 죽상경화증이 감소된다. 조합된 이상지질혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다각적인 국면이 FXR 조절자에 의해 처리되므로, 본 발명의 화합물은 당해 분야에 이미 공지된 화합물과 비교하여 향상된 치료 가능성을 가질 것으로 기대된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 하기 정의가 설명된다.
본원에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하도록 사용된다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1 -10-알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸-뷰틸 등을 지칭한다. 하기 저급 알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1-C7-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다. 저급 알킬 기는, 예를 들어 하이드록시에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이와 같이 치환된 저급 알킬 기는 "하이드록시-저급 알킬"로서 지칭된다.
용어 "플루오로-저급 알킬"은 플루오르로 단일 또는 다중 치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급 알킬 기의 예는, 예를 들어 -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH(CF3)2 및 ―CF2-CF2H이다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합되어 질소 원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기(이때, 2차 아미노 기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 수반하고, 3차 아미노 기는 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 수반하거나, 또는 2개의 질소 치환기가 함께 고리를 형성함), 예를 들어 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등을 나타내고, 바람직하게는 1차 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노, 특히 다이메틸아미노를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자로 이루어진 1가 탄소환식 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 기 ―O-R'를 지칭하고, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급 알콕시"는 기 ―O-R'를 지칭하고, 이때 R'는 저급 알킬이다. 바람직한 예는 메톡시이다.
용어 "플루오로-저급 알콕시"는 기 R"-O-를 지칭하고, 이때 R"는 플루오로-저급 알킬이다. 플루오로-저급 알콕시 기의 예는, 예를 들어 ―O-CFH2, -O-CF2H, -O-CF3, -O-CH2CF3, -O-(CH2)2CF3, -O-CH(CF3)2 및 ―O-CF2-CF2H이다.
용어 "보호기"는 작용기, 특히 하이드록시 기를 일시적으로 보호하기 위해 사용되는 기를 지칭한다. 보호기의 예는 벤질, p-메톡시벤질, t-뷰틸-다이메틸실릴, t-뷰틸-다이페닐실릴 및 (아미노 기의 보호를 위한) Boc 및 벤질옥시카본일이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 상용가능한 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산성 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010039249697-pct00003
상기 식에서,
R1은
Figure 112010039249697-pct00004
로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 사이클로헥실 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이고;
R4는 할로겐, 사이아노 또는 플루오로-저급 알킬로 4-위치에서 치환된 페닐, 또는 할로겐, 아미노, 사이아노 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
R7 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 ―(CR12R13)n-COOH(이때, n은 0, 1 또는 2이고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함),
또는 ―O-(CR14R15)p-COOH(이때, p는 1 또는 2이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함)이고;
R10은 하이드록시 또는 ―(CH2)p-COOH(이때, p는 0, 1 또는 2임)이고;
m은 0 또는 1이고;
R11은 ―COOH이다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 원자를 가질 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 광학적으로 순수한 화합물이다.
R8이 ―(CR12R13)n-COOH(이때, n은 0, 1 또는 2이고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함),
또는 ―O-(CR14R15)p-COOH(이때, p는 1 또는 2이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R2가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R3이 사이클로헥실인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물의 군은 R4가 할로겐, 사이아노 또는 플루오로-저급 알킬로 4-위치에서 치환된 페닐인 것들이고, R4가 4-할로겐페닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다. 가장 바람직하게는, R4는 4-클로로페닐이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 군은 R4가 할로겐, 아미노, 사이아노 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜인 것들이다. 보다 바람직하게는, R4는 할로겐, 아미노, 사이아노 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘-3-일이다. 가장 바람직하게는, R4는 6-클로로피리딘-3-일 또는 2,6-다이메톡시-피리딘-3-일이다.
또한, R5 및 R6이 플루오로인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물의 군은 R1이
Figure 112010039249697-pct00005
이고,
이때 R7 및 R9가 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8이 ―(CR12R13)n-COOH(이때, n은 0, 1 또는 2이고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함),
또는 ―O-(CR14R15)p-COOH(이때, p는 1 또는 2이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함)인 것들이다.
이는, 이들이 하기 화학식 I-i을 갖는 화학식 I의 화합물임을 의미한다:
[화학식 I-i]
Figure 112010039249697-pct00006
상기 식에서,
R1 내지 R9는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
R8이 ―(CR12R13)n-COOH(이때, n은 0, 1 또는 2이고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함)인 화학식 I-i의 화합물이 특히 바람직하다. 보다 바람직하게는, R8은 ―COOH이다.
또한, R8이 ―O-(CR14R15)p-COOH(이때, p는 1 또는 2이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성함)인 화학식 I-i의 화합물이 바람직하다. p가 1인 화합물이 특히 바람직하다. R14 및 R15가 메틸이거나, 또는 R14 및 R15가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물의 또 다른 군은 R1이
Figure 112010039249697-pct00007
이고,
이때 R10이 하이드록시 또는 ―(CH2)p-COOH(이때, p는 0, 1 또는 2임)이고, m이 0 또는 1인 것들이다.
이는, 이들이 하기 화학식 I-ii를 갖는 화학식 I의 화합물임을 의미한다:
[화학식 I-ii]
Figure 112010039249697-pct00008
상기 식에서,
R1 내지 R6, R10 및 m은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
m이 0인 화학식 I-ii의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따른 추가의 바람직한 화학식 I-ii의 화합물은 R10이 하이드록시 또는 -COOH인 것들이다. R10이 하이드록시인 것들이 특히 바람직하다.
또한, R1이
Figure 112010039249697-pct00009
인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이는, 이들이 하기 화학식 I-iii을 갖는 화학식 I의 화합물임을 의미한다:
[화학식 I-iii]
Figure 112010039249697-pct00010
상기 식에서,
R1 내지 R6은 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
6-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-니코틴산,
3-클로로-4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산,
(-)-3-클로로-4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(+)-3-클로로-4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
트랜스-4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
(+)-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
트랜스-4-({사이클로헥실[2-(2,6-다이메톡시피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세틸}아미노)사이클로헥세인카복실산,
(+)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산,
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
(-)-4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
(+)-[트랜스-4-({2-[2-(4-클로로페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실아세틸}아미노)사이클로헥실]아세트산,
4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산,
(-)-트랜스-4-[({-2-[2-(4-클로로페닐)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실아세틸}아미노)메틸]사이클로헥세인카복실산,
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(+)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(-)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산,
(+)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산,
(-)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산,
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(+)-3-클로로-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(-)-3-클로로-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
(+)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
(-)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3,5-다이플루오로-벤조산,
(+)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3,5-다이플루오로-벤조산,
(-)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3,5-다이플루오로-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산,
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(+)-3-클로로-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(-)-3-클로로-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메톡시-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-아세트산,
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산,
3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-프로피온산,
3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
(-)-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
(+)-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-아세트산,
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-프로피온산,
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
(+)-2-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
(-)-2-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
(+)-1-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
(-)-1-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
(+)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-니코틴산,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또한, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산,
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산,
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메톡시-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메톡시-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산,
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산,
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
(+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
(-)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
(-)-4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
(4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(+)-4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
(-)-4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
(-)-(4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
(+)-4-{(S)-2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산,
(4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
4-[2-사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-p-톨일-벤조이미다졸-1-일)-아세틸아미노]-벤조산,
4-[2-사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-p-톨일-벤조이미다졸-1-일)-아세틸아미노]-사이클로헥세인카복실산,
(-)-4-[2-사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-p-톨일-벤조이미다졸-1-일)-아세틸아미노]-벤조산,
(+)-[2-사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-p-톨일-벤조이미다졸-1-일)-아세틸아미노]-사이클로헥세인카복실산,
4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산,
(-)-4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산,
(-)-4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산,
(4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
(-)-4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산,
(-)-(4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-[2-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-2-사이클로헥실-아세트아마이드,
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
(+ 또는 -)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
(+ 또는 -)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
(+)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
(+)-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
(+)-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
(-)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산,
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
(-)-4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
(-)-2-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
(-)-1-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산,
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
(+ 또는 -)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 역전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용기에서 유도체화될 수 있음이 인정된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물의 환화를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112010039249697-pct00011
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 환화는 당업자에게 널리 공지된 반응 조건하에 수행될 수 있다. 이러한 환화는, 예컨대 유리 PPh3 또는 수지 결합된 PPh3와 같은 적절한 시약의 존재하에 적절한 온도에서, 예를 들어 다이클로로메테인과 같은 적절한 용매 중에서 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 산과 하기 화학식 IV의 아민의 아마이드 커플링을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 III]
Figure 112010039249697-pct00012
상기 식에서,
R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
[화학식 IV]
R1-NH2
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물의 아마이드 커플링은 당업자에게 널리 공지된 반응 조건하에 수행될 수 있다. 이러한 커플링은, 예를 들어 N, N'-카본일다이이미다졸(CDI), N, N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 적절한 커플링 시약의 존재하에 적절한 온도에서 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이옥세인과 같은 적절한 용매 중에서 편리하게 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 방법에 의해 제조된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 또는 하기한 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 치환기 R1 내지 R8은 상기한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기에 제공된 방법 및 과정에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전형적인 제조 과정은 하기 반응식 1에 예시된다.
반응식 1
Figure 112010039249697-pct00013
예컨대 MeOH와 같은 적절한 유기 용매 중에서, 2-아지도아릴아민(1), 카복실산(2), 아이소나이트릴(3) 및 알데하이드(4)를 소위 유기(Ugi)형 반응으로 화합물(5)로 축합한다(단계 a; 전형적인 과정은 예컨대 문헌["The Peptides" by Gross & Meienhofer vol. 2, Academic Press, N.Y., 1980, pp 365-381]에서 찾을 수 있음). 이어서, 예컨대 PPh3와 같은 적절한 시약을 사용하는 분자내 스타우딩거(Staudinger)형 반응에서, 아지도 비스아마이드(5)를 벤즈이미다졸(6)로 전환시킨다. 치환기 R1이 에스터 작용기를 갖는 경우, 상기 에스터 작용기를 염기성 조건(예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스터의 경우, 예컨대 메탄올, 물 또는 THF와 같은 극성 용매, 또는 이들 용매의 혼합물을 사용함) 또는 산성 조건(예를 들어, 3급-뷰틸 에스터의 경우, THF 중 진한 염산 또는 메탄올 중 폼산을 사용함)하에 분열시켜 최종 화합물(IA)을 제공한다(단계 c). 선택적으로, 벤즈이미다졸(6)은 강염기(예를 들어, NaH 또는 LiHMDA)를 사용하는 탈양성자화, 및 알킬화제 R2-X(이때, X는 전형적인 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, SO2알킬, SO2플루오로알킬 또는 SO2아릴임)를 사용하는 후속 처리에 의해 N-알킬화할 수 있다(단계 d). 생성된 화합물(7)에서, 유도체(6)에 대해서와 마찬가지로, 에스터 기는 단계 c에 기술된 바와 같이 분열될 수 있다. 많은 빌딩 블록(2 내지 4), 특히 카복실산(2)은 시판중이다. 시판중이지 않은 경우, 이들은 공개문헌에 기술되고 당업자에게 전형적으로 공지된 과정을 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 아이소나이트릴(3)은, 예를 들어 상응하는 폼아마이드 R1-N-CHO를 적절한 시약, 예컨대 포스겐, POCl3 또는 Me2N=CH+Cl Cl-에 의해 탈수시켜 수득될 수 있다. 알데하이드(4)는, 예를 들어 적절한 산화제, 예컨대 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(VII)에 의한 산화에 의해 상응하는 알코올로부터 제조될 수 있다. 2-아지도아릴아민(1)은 일반적으로 적절한 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 NaNO2를 사용하는 다이아조화 및 적절한 아자이드 염, 예컨대 NaN3를 사용하는 후속 처리에 의해 2-아지도아릴카복실산으로 전환되는 상응하는 2-아미노아릴카복실산으로부터 3개의 단계로 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 2-아지도아릴카복실산은 적절한 시약(예를 들어, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하의 클로로에틸포르미에이트)에 의한 이의 활성화, 및 아자이드 음이온의 적절한 공급원(예를 들어, 나트륨 아자이드)을 사용하는 후속 처리에 의해 2-아지도아릴카복실산으로부터 수득된 2-아지도아릴카복실산 아자이드의 커티어 스(Curtius) 재배열을 통해 화합물(1)로 전환된다. 다르게는, 2-아지도아릴 아민(1)은 적절한 시약(예를 들어, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하의 클로로에틸포르미에이트)을 사용하는 2-아지도아릴카복실산의 활성화, 및 암모니아를 사용하는 후속 처리에 의해 수득된 2-아지도아릴카복스아마이드를 통해 제조될 수 있다. 이러한 아마이드는 NaOBr과 같은 적절한 시약을 사용하는 처리에 의해 소위 호프만(Hofmann)-재배열시에 화합물(1)로 전환된다.
하나의 출발 물질 또는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적당한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하는 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
화합물(1), (2), (3) 또는 (4)가 입체 중심을 갖는 경우, 화합물(I)은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용하는 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 부분입체 이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 대안적인 접근법은 하기 반응식에 예시된다.
반응식 2
Figure 112010039249697-pct00014
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 접근법에서는, 모노 boc-보호된 오르쏘 아릴렌 다이아민(8), 카복실산(2), 아이소나이트릴(3) 및 알데하이드(4)를, 산(예를 들어, HCl)의 존재하에, 예컨대 메탄올과 같은 유기 용매 중에서 다시 유기형 축합으로 비스아마이드(9)로 축합한다(단계 a). 비스아마이드(9)를 TFA로 탈보호하고, 환화하여 목적 벤즈이미다졸(6)을 수득한다(단계 b). 중간체(9)가 에스터 작용기를 갖는 경우, 이를 반응식 1에 기술된 바와 같이 분열시켜 화학식 IA의 화합물을 수득할 수 있다. 선택적으로, 중간체(9)를 전술한 바와 같이 N-알킬화하여(단계 c) 중간체(7)를 수득하고, 이어서 이를, 반응식 1에 기술된 조건을 사용하여 화학식 IB의 화합물로 전환할 수 있다. 본 접근법에 적용가능한 전형적인 과정은, 예를 들어 문헌[Tempest et al. in Tet. Lett. 2001, 42, 4959-4962 and 4963-4968] 또는 [Zhang et al. in Tet. Lett. 2004, 45, 6757-6760]에 기술되어 있다. 모노 boc-보호된 오르쏘 아릴렌 다이아민(1)은 시판중이거나, 예컨대 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 THF와 같은 유기 용매 중에서 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트를 사용하는 처리에 의해 상응하는 보호되지 않은 다이아민으로부터 제조될 수 있다.
원하는 경우 또는 필요에 따라, 화합물(I)에 존재하는 작용기(예컨대, -CO2알킬, 아미노 기, 사이아노 기 등)는 당업자에게 공지된 전형적인 표준 과정(예를 들어, LiAlH4를 사용하는 -CH2OH로의 -CO2알킬의 환원, -CO2H로의 -CO2알킬의 가수분해, 및 이어서 아마이드로의 선택적인 전환, 아미노 기의 아실화)을 사용하여 다른 작용기로 유도체화될 수 있다.
하나의 출발 물질 또는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적당한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
화합물(2), (3), (4), (6), (7) 또는 (9)가 입체 중심을 갖는 경우, 화합물(I)은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용하는 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 부분입체 이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리될 수 있다.
상기 제시된 반응식에서 단계 a 및 b, 또는 단계 a, b 및 c 후 화합물(I)에 존재하는 R1은 하나 또는 일련의 반응 단계를 사용하여 다른 R1로 변형되거나 다른 R1에 의해 대체될 수 있다. 2개의 가능한 예는 다음과 같다:
(a) R1(CH2Ph)이, 예를 들어 탈벤질화 조건(예를 들어, 차콜 분말상 Pd(0)와 같은 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 용매 중에서의 수소화분해)을 사용하여 제거될 수 있고, 새로운 R1이, 예를 들어 강염기(예를 들어, LiHMDA)를 사용하는 생성된 CONHR2의 탈양성자화, 및 알킬화제 R1-X(이때, X는, 예를 들어 Cl, Br, I, SO2알킬, SO2플루오로알킬 또는 SO2아릴과 같은 전형적인 이탈기이고, R1은 C1-10-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알콕시-카본일-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴-저급-알킬, 다이-아릴-저급-알킬, 헤테로아릴-저급-알킬 또는 헤테로사이클릴-저급-알킬임)를 사용하는 처리에 의하거나, 다르게는 R1-X(이때, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 Cl, Br, I 또는 OSO2CF3임)를 사용하는 Pd(II)-촉진된 커플링에 의해 도입될 수 있다.
(b) -CR3COOH로의 화합물(I)의 -CR3CONR1R2-잔기의 아마이도리시스(amidolysis)는 적절한 조건, 예컨대 NaOH 또는 LiOH의 존재하의 아이소프로판올 중 가열과 같은 적절한 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 이때, 새로운 아마이드 결합이 아민 HNR1R2 및 전형적인 펩타이드 커플링 시약, 예컨대 EDCI, DCC 또는 TPTU를 사용하여 형성될 수 있다.
하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인, 화합물(I) 또는 임의의 중간체에 존재하는 작용기는, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적당한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨)에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
반응식 3
Figure 112010039249697-pct00015
유기형 반응 생성물의 아마이도리시스의 또 다른 방법은 아세트산과 아세트산 무수물의 혼합물 중 아질산나트륨을 사용하여 화합물(10)과 같은 벤즈이미다졸을 처리하여 중간체 다이아조타티온 반응 생성물을 제공하고, 이는 재배열 후에 알칼리성 수산화물(예컨대, LiOH, NaOH, KOH)과 과산화수소의 혼합물과의 반응시 상응하는 유리 카복실산(11)으로 분열될 수 있다(반응식 3, 단계 a; 문헌[E. H. White J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6011-6014, D. A: Evans, P. H. Carter, C. J. Dinsmore, J. C. Barrow, J. L. Katz, D. W. Kung Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4535-4538] 참고). 아마이드 분열 반응은 사용될 수 있는 아마이드의 특성에 관하여 광범위하며 단지 벤질아마이드로 제한된 의미를 갖지 않는다. 유기형 반응 단계에서 키랄 산의 적용은 부분입체 이성질체의 형성을 야기시키며, 이 부분입체 이성질체는 아마이드(10) 또는 유리 산(11)의 단계 중 어느 하나에서 정상 실리카 상의 표준 크로마토그래피에 의해 분리될 수도 있다. 다르게는, 키랄 산(11)은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 아민을 사용하는 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 분할될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 접근법은 하기 반응식 4에 예시된다.
반응식 4
Figure 112010039249697-pct00016
화학식 IA 및 IB의 화합물은 또한 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 화학식 13의 벤즈이미다졸(시판중이거나, 예를 들어 적당히 치환된 페닐렌 다이아민(12)과 아릴-카복실산(2)의 반응을 통해 얻을 수 있음, 단계 a)을, 예컨대 N,N'-다이메틸폼아마이드와 같은 적당한 용매 및 예컨대 탄산세슘과 같은 적절한 염기 중에서, 예를 들어 2-브로모(또는 예컨대 OSO2알킬, OSO2플루오로알킬 또는 OSO2아릴과 같은 다른 이탈기)-알킬아세트산 에스터(14)에 의해 알킬화하여 중간체(12)(R9는, 예컨대 메틸, 에틸 또는 3급-뷰틸과 같은 알킬기를 나타냄)를 제공할 수 있다. 반응식 1에 기술된 것과 동일한 조건을 사용하는 에스터 작용기의 분열에 의해 산 중간체(15)를 수득한다. 중간체(11)를 선택적으로 치환된 사이클로알킬/아릴 아민(시판중이거나, 참고문헌에 기술된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 얻을 수 있음)과 아마이드 커플링하여 화합물(6)을 수득한다(단계 d). 이러한 유형의 아마이드 커플링은 공개문헌(예를 들어, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons , New York, NY. 1999])에 광범위하게 기술되어 있고, 예를 들어 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 다이옥세인과 같은 적절한 용매 중에서, 선택적으로 염기(예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재하에, 예컨대 N,N-카본일다이이미다졸(CDI), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)와 같은 커플링 시약의 사용을 이용하여 달성될 수 있다. 다르게는, 중간체(6)는, 선택적으로 용매(예를 들어, 다이클로로메테인) 중에서, 예컨대 염화티오닐를 사용하는 처리에 의해 중간체(11)를 이의 산 클로라이드로 전환하고, 예컨대 다이클로로메테인과 같은 적당한 용매 및 예컨대 트라이에틸아민, 피리딘 다이아이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸아미노)피리딘과 같은 염기 중에서 상기 산 클로라이드를 선택적으로 치환된 사이클로알킬/아릴 아민과 반응시켜 수득될 수 있다. 화학식 IA 및 IB의 화합물로의 중간체(6)의 전환은 상기 반응식들에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다.
테트라졸은 다양한 표준 과정에 의해 합성될 수 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 예컨대 DMF, DMSO, N-메틸피롤리딘 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 유기 나이트릴을 나트륨 아자이드 및 염화암모늄, 또는 트라이알킬- 또는 테트라알킬-암모늄 클로라이드와 반응시켜 테트라졸을 제공할 수 있다. 다르게는, 예컨대 톨루엔과 같은 적당한 용매 중의 유기-주석, -규소, -붕소 및 -알루미늄 아자이드와 같은 유기 아자이드, 예를 들어 트라이알킬주석- 또는 트라이메틸실일아자이드를 나이트릴과 반응시켜 테트라졸을 형성할 수 있다. 이들 반응 중 일부에 대해서는, 예컨대 용매의 비점과 같은 승온이 요구될 수도 있다. 테트라졸의 제조를 위한 또 다른 방법은 다이클로로메테인, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 물과 같은 용매 중 0℃ 내지 상기 용매의 비점의 온도에서 트라이플루오르화붕소 또는 브롬화아연과 같은 루이스산의 존재하에 알킬- 또는 아릴나이트릴을 나트륨 아자이드와 반응시키는 것을 포함한다.
테트라졸을 제조하기 위한 바람직한 방법은, 예컨대 자일렌과 같은 적절한 용매 중 승온에서, 바람직하게는 상기 용매의 비점에서, 화학식 6 및 7의 나이트릴 기-함유 유도체(반응식 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조됨)를 나트륨 아자이드 및 트라이알킬암모늄 염(예를 들어, 트라이에틸암모늄 하이드로클로라이드)과 반응시키는 것을 포함한다. (디디에(Didier): 본 발명자들이 바람직한 방법을 구체화할 필요가 있는지 모르겠다(이는 바로 우리가 지금까지 사용해 온 합성법이다). 구체화할 필요가 없다면 이를 배제시킬 것을 제안하며, 그 이유는 특히 기술적 방법 및 제조 면에서 또 다른 방법이 더 우수하고 더 적절할 수도 있기 때문이다).
화학식 6 또는 7의 화합물이 입체 중심을 갖는 경우, 화합물(I)은 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들어 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어 광학적으로 순수한 산을 사용하는 결정화, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체의 분리에 의해 부분입체 이성질체 염을 통해 이의 거울상체로 분리될 수 있다. 테트라졸 형성 단계는 유형 6 또는 7의 키랄 또는 비키랄(achiral) 벤즈이미다졸에 대해 수행될 수 있다.
테트라졸 형성 반응 조건하에 안정하지 않거나 반응성인, 화합물(I) 또는 임의의 중간체에 존재하는 작용기는, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 전에 적당한 보호기에 의해 보호될 수 있다(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 기술됨). 이러한 보호기는 공개문헌에 기술된 표준 방법을 사용하는 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다.
반응식 5
Figure 112010039249697-pct00017
화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은, 이들의 제조 방법이 실시예에 기술되지 않는 한, 상기한 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 당해 분야에 공지되어 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 FXR에 결합하고 선택적으로 이를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병 및 상태의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. "FXR 작용제에 의해 조절되는 질병(및 상태)"는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 특히 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한다. FXR 작용제에 의해 조절되는 바람직한 질병(및 상태)는 고 LDL-콜레스테롤 수준, 고 트라이글리세라이드, 이상지질혈증, 콜레스테롤 담석증, 암, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 대사 증후군의 예방 또는 치료이다. FXR 작용제에 의해 조절되는 특히 바람직한 질병은 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드 수준 및 이상지질혈증이다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로 본 발명은 치료 활성 물질, 구체적으로는 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및/또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료적 또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료적 또는 예방적 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료적 또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 FXR 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료적 또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기한 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다. 결합 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
박테리아성 및 포유류 발현 벡터를 구성하여 인간 FXR(aa 193-473)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 글루타티온-s-전이효소(GST) 및 Gal4 DNA 결합 도메인(GAL) 단백질을 생성하였다. 이를 달성하기 위하여, FXR LBD를 코딩하는 서열의 부분을 폴리머라제 쇄 반응(PCR)에 의한 전장 클론으로부터 PCR에 의해 증폭시키고, 이어서 플라스미드 벡터로 서브클로닝하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다.
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 후속적인 정제를 표준 방법(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al])에 의해 대장균(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행하였다.
방사성리간드 결합 분석
FXR 리간드 결합 도메인에 대한 시험 물질의 결합을 방사성리간드 치환 분석에서 평가하였다. 상기 분석을 50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2로 이루어진 완충제에서 수행하였다. 96-웰 플레이트내의 각각의 반응 웰에 대해, 40nM의 GST-FXR LBD 융합 단백질과 10㎍ 글루타티온 이트륨 실리케이트 SPA 비드(파마시아아머샴(PharmaciaAmersham))을 50㎕의 최종 부피로 진탕을 통해 결합시켰다. 방사성리간드(예를 들어, 40nM의 2,N-다이사이클로헥실-2-[2-(2,4-다이메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드)를 첨가하고, 반응물을 시험 화합물의 존재하에 실온에서 30분 동안 배양한 후, 섬광 근접 계수를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트스(OptiPlates)(팩카드(Packard))를 사용하여 팩카드 탑카운트(Packard TopCount)상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 6 x 10-9M 내지 2.5 x 10-5M의 농도 범위내에서 작성하였다.
루시퍼라제 전사성 리포터 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 95% O2:5% CO2 분위기하에 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지내에서 성장시켰다. 세포를 105세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 시딩하고, 이어서 pFA-FXR-LBD 또는 발현 플라스미드와 리포터 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염은 제안된 프로토콜에 따라 푸젠 6(Fugene 6) 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 달성하였다. 형질감염 후 6시간 후, 세포를 트립신처리에 의해 수확하고, 104세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 부착한 후 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조 리간드를 함유하는 페놀 레드-무함유 배지 100㎕로 대체하였다(최종 DMSO 농도: 0.1%). 시험 물질로 세포를 24시간 동안 배양한 후, 50㎕의 상청액을 경사분리하고, 이어서 50㎕의 루시퍼라제 컨스탄트-라이트 레전트(Luciferase Constant-Light Reagent; 로슈 몰레큘러 바이오케미칼스)를 첨가하여 세포를 분해하고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제 활성의 척도로서 발광을 팩카드 탑카운트에서 검출하였다. 시험 물질의 존재하의 전사성 활성화가, 시험 물질의 부재하에 배양된 세포와 비교하여 발광의 폴드-체인지(fold-change)로서 표현되었다. EC50 값을 XLfit 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd.))을 사용하여 계산하였다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(EC50 또는 IC50) 중 하나 이상에서 바람직하게는 0.5nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 0.5 내지 100nM의 활성을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기한 결합 분석에서 하기 IC50 값을 나타냈다:
Figure 112010039249697-pct00018
Figure 112010039249697-pct00019
Figure 112010039249697-pct00020
Figure 112010039249697-pct00021
Figure 112010039249697-pct00022
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 약제로서, 예를 들어 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 설명된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있음)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 특정 경우의 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1,000mg, 특히 약 1 내지 300mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물을 하나 또는 수개의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3개의 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 통상적으로 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 역할을 한다. 그러나 이는 어떠한 방식으로든 이의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예
약어
DCM = 다이클로로메테인, DIPEA = N,N'-다이아이소프로필에틸아민, DMF = 다이메틸폼아마이드, HATU = 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HCl = 염화수소, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, LiOH = 수산화리튬, MPLC = 중압(medium pressure) 액체 크로마토그래피, NaHCO3 = 탄산수소나트륨, rt = 실온, SiO2 = 실리카 겔.
일반적인 언급
반응은, 적당한 경우 질소 또는 아르곤 분위기하에 수행하였다.
실시예 1
3-클로로-4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
5 ml의 염화티오닐 중 [2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실아세트산(200 mg, 0.46 mmol)을 80℃로 4시간 동안 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인에서 취하였다. 4-아미노-3-클로로-벤조산 메틸 에스터(85 mg, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1M NaHCO3 용액을 첨가하고 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하여 조질 생성물을 후처리하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 메탄올(3 ml)에서 취하고, 1N NaOH(1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 단리시켰다. MS (ES+): 560 (M+H).
중간체
a) [2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산
메탄올(15 mL) 중 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(1.0 g, 4.1 mmol)의 용액에 사이클로헥세인카브알데하이드(0.82 mL, 6.14 mmol, 1.5 당량), 6-클로로-니코틴산(0.665 g, 4.1 mmol, 1.0 당량) 및 아이소사이아노메틸-벤젠(0.48 mL, 10.24 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다이옥세인(10 mL) 중 4M HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 1M NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 조질 물질을 아세트산 무수물(40 ml)과 아세트산(20 ml)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨(7.4g, 107 mmol)을 나누어 첨가하였다. 상기 첨가 후, 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 1M NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 갈색 오일을 THF:물(3:1, 20 mL)의 혼합물에서 취하고, 예비 제조된 과산화수소(10 mL, 물 중 30% 용액) 중 LiOH(2.1 g, 48.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 아세트산을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 중간체를 더 정제하지 않고 추가의 개질을 위해 조질 물질로서 사용하였다. MS (ES-): 404 (M-H).
b) (2-아미노-4,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
4,5-다이플루오로-2-나이트로-페닐아민(6.0 g, 34 mmol, 1 당량)을 THF(100 mL) 중 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(14.8 g, 68 mmol, 2 당량) 및 DMAP(211 mg, 0.2 mmol, 0.05 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 물질을 에틸 아세테이트 및 수성 NaHCO3로부터 추출하였다. 잔여물을 DCM에서 취하여 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(7.75 g, 68 mmol, 2 당량)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 48시간 동안 교반하였다. 2N NaOH를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 유기 층을 분리하고 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 생성물을 수성 NaHCO3로부터 추출하였다. 중간체를 키에셀겔(Kieselgel) 크로마토그래피를 통해 단리시켰다. 4.28 g(16 mmol, 1 당량)을 DMF(50 ml)에 용해시키고, 13 ml의 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 아연 분말(5.1 g, 78 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 현탁액을 80℃에서 30분 동안 및 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 남아 있는 고체를 여과 제거하고, 유기 층을 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 수성 NaHCO3로부터 추출하고, 키엘셀겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다.
실시예 2
6-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-니코틴산
4-아미노-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 6-아미노-니코틴산 메틸 에스터로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 527 (M+H).
실시예 3
4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산
4-아미노-3-클로로-벤조산 메틸 에스터를 4-아미노-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 544 (M+H).
실시예 4
4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산
4-아미노-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 4-아미노-3-메틸-벤조산 메틸 에스터로 대체하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 540 (M+H).
실시예 5
(-)-3-클로로-4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
키랄 분취용 HPLC에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 560 (M+H).
실시예 6
(+)-3-클로로-4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
키랄 분취용 HPLC에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 560 (M+H).
중간체
트랜스 -4- 아이소사이아노 - 사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터
트랜스-4-아미노-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(2 g, 10.3 mmol)를 DMF(10ml)와 DIPEA(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 에틸 포르미에이트(5 ml, 62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 에틸 아세테이트로부터 추출하였다. 갈색 오일을 수득하였다. MS (ES+): 186 (M+H). 조질 물질을 다이클로로메테인(15 ml)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(1.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트라이포스겐(470 mf, 1.6 mmol)을 다이클로로메테인(4 ml)에 용해시키고 반응 혼합물에 적가하였다. 이를 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을, 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 키에셀겔 크로마토그래피를 통해 직접 단리시켰다. 이 중간체를 추가의 특성규정 없이 사용하였다.
실시예 7
트랜스-4-{2-[2-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }- 사이클로헥세인카복실산
메탄올(4 mL) 중 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.2 g, 0.82 mmol)의 용액에 사이클로헥세인카브알데하이드(0.16 mL, 1.22 mmol, 1.5 당량), 6-클로로-니코틴산(0.13 g, 0.82 mmol, 1.0 당량) 및 트랜스-4-아이소사이아노-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(0.137 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다이옥세인(4 mL) 중 4M HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 농축시키고, 1M NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 조질 물질을 메탄올(15 ml)에 용해시키고, NaOH(5 ml) 및 DMF(1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. pH를 4로 조정하였다. 담갈색 고체가 나타났고, 이를 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. MS (ES+): 532 (M+H).
실시예 8
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]- N -( 트랜스 -4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
DCM(5 mL) 중 사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산(300 mg, 0.70 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트라이에틸아민(142.1 mg, 194.7 μL, 1.39 mmol, 2.0 당량) 및 HATU(341.6 mg, 0.90 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 15분 후, 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드(137.04 mg, 0.90 mmol, 1.3 당량; [CAS RN 50910-54-8])를 첨가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 용매 혼합물을 감압하에 제거하고, 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드(CombiFlash Companion, Isco Inc.))을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.33 g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 529 (M+H).
중간체
a) N -벤질-2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세트아마이드
메탄올(30 mL) 중 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(2.50 g, 10.24 mmol, 1.0 당량; 실시예 1, 중간체 b)의 용액에 사이클로헥세인카브알데하이드(1.15 g, 1.23 mL, 10.24 mmol, 1.0 당량; [2043-61-0])를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 2,6-다이메톡시-니코틴산(1.88 g, 10.24 mmol, 1.0 당량; [CAS RN 16727-43-8]) 및 아이소사이아노메틸-벤젠(1.20 g, 1.25 mL, 10.24 mmol, 1.0 당량; [931-53-3])을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 다이옥세인(20 mL) 중 4M HCl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 1M NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 조질 물질을, 헵테인/에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3.57 g(60%)의 표제 화합물을을 수득하였다. MS (ES+): 522 (M+H).
b) 사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산
아세트산(25 mL)과 아세트산 무수물(50 mL)의 혼합물 중 N-벤질-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드(3.50 g, 6.72 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 아질산나트륨(10.20 g, 147.91 mmol, 22.0 당량)을 1시간 이내에 소량씩 몇 번 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하여 실온까지 가온시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 1M NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하고, 수성 층을 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 조질 물질을 THF:물(3:1, 40 mL)의 혼합물에서 취하고, 예비 제조된 과산화수소(15.24 g, 13.73 mL, 134.46 mmol, 20.0 당량; 물 중 30% 용액) 중 LiOH(1.61 g, 67.23 mmol, 10.0 당량)의 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켜 농축시키고, 1M HCl을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 수성 층을 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.67 g(57%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 432 (M+H).
실시예 9
(+)-2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 -벤조이미다졸-1-일]- N -( 트랜스 -4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 아세트아마이드
에탄올/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩(Chiralpak)-AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 8에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 530 (M+H).
실시예 10
트랜스 -4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
아세토나이트릴/물(2:1, 5 mL)의 혼합물 중 4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산 에틸 에스터(350 mg, 0.60 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수성 6M NaOH(0.3 mL, 1.80 mmol, 3.0 당량) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100℃로 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 1M HCl 용액을 첨가하여 조질 반응 혼합물을 pH=3으로 조정하고, 수성 층을 다이클로로메테인/아이소프로판올(4:1)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 농축시키고, 조질 물질을, 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리하는 쇼트 실리카 컬럼 상에서 정제하여 0.31 g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): 558 (M+H).
중간체
4-{2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틸아미노 }- 사이클로헥세인카복실산 에틸 에스터
트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 트랜스-4-아미노-사이클로헥세인카복실산 에틸 에스터([CAS RN 1678-68-8])로 대체하여, 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 585 (M+H).
실시예 11
(+)- 트랜스 -4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
에탄올(+ 0.5% 폼산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 10에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 557 (M+H).
실시예 12
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 10과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 566 (M+H).
중간체
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산 메틸 에스터
트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 4-아미노-3-메틸-벤조산 메틸 에스터([CAS RN 18595-14-7])로 대체하여, 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 579 (M+H).
실시예 13
4-{2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틸아미노 }-3- 플루오로 -벤조산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 10과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 569 (M+H).
중간체
4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산 에틸 에스터
트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 4-아미노-3-플루오로-벤조산 에틸 에스터([CAS RN 73792-12-8])로 대체하여, 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 597 (M+H).
실시예 14
트랜스- 4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 10과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 540 (M+H).
중간체
a) N -벤질-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(실시예 1, 중간체 b)를 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(문헌[M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3402-3406]에 기술된 바와 같이 제조됨)로 대체하여, 실시예 8, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 504 (M+H).
b) 사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산
실시예 8, 중간체 b와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 415 (M+H).
c) 4-{2- 사이클로헥실 -2-[2-(2,6- 다이메톡시 -피리딘-3-일)-5- 플루오로 - 벤조 이미다졸-1-일]- 아세틸아미노 }- 사이클로헥세인카복실산 에틸아마이드
트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 트랜스-4-아미노-사이클로헥세인카복실산 에틸 에스터([CAS RN 1678-68-8])로 대체하여, 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 568 (M+H).
실시예 15
(-)- 트랜스 -4-{2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
아이소프로판올(+ 0.5% 폼산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 540 (M+H).
실시예 16
(-)- 트랜스 -4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2-사 이클로헥 실- 아세틸아미노 }- 사이클로헥세인카복실산
사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산을 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 c)으로 대체하고, 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 트랜스-4-아미노-사이클로헥세인카복실산 에틸 에스터([CAS RN 1678-68-8])로 대체하고, 실시예 10과 유사하게 후속적인 에스터 가수분해를 후속 수행하여, 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 정제는 에탄올(+ 0.5% 폼산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 수행하였다. MS (ES+): 530 (M+H).
실시예 17
( 트랜스 -4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 10과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 544 (M+H).
중간체
(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -아세틸아미노}- 사이클로헥실 )-아세트산 에틸 에스터
사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산을 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 c)으로 대체하고, 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드([CAS RN 76308-26-4])로 대체하여, 실시예 8과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 572 (M+H).
실시예 18
(+)- 트랜스 -(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산
아이소프로판올(+ 0.5% 트라이플루오로아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄셀-ODH 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 17에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 544 (M+H).
실시예 19
4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 10과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 536 (M+H).
중간체
4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터
사이클로헥세인카브알데하이드를 바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카브알데하이드([CAS RN 53291-20-6])로 대체하고, 2,6-다이메톡시-니코틴산을 4-클로로-벤조산([CAS RN 74-11-3])으로 대체하고, 아이소사이아노메틸-벤젠을 4-아이소사이아노-벤조산 메틸 에스터([CAS RN 198476-21-0])로 대체하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 8, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 550 (M+H).
실시예 20
(-)- 트랜스 -4-({2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5- 플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }- 메틸 )- 사이클로헥세인카복실산
아이소프로판올(+ 0.5% 폼산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 10과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 527 (M+H).
중간체
4-({2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-메틸)-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(문헌[M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg . Med . Chem . Lett . 2005, 15, 3402-3406]에 기술된 바와 같이 제조됨)로 대체하고, 2,6-다이메톡시-니코틴산을 4-클로로-벤조산([CAS RN 74-11-3])으로 대체하고, 아이소사이아노메틸-벤젠을 4-아이소사이아노메틸-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터([CAS RN 730964-84-8])로 대체하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 8, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 540 (M+H).
실시예 21
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 10과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 542 (M+H).
중간체
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터
(2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 (2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(문헌[M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg . Med . Chem . Lett . 2005, 15, 3402-3406]에 기술된 바와 같이 제조됨)로 대체하고, 2,6-다이메톡시-니코틴산을 4-클로로-벤조산([CAS RN 74-11-3])으로 대체하고, 아이소사이아노메틸-벤젠을 3-클로로-4-아이소사이아노-벤조산 메틸 에스터(4-아이소사이아노-벤조산 메틸 에스터([CAS RN 198476-21-0]와 유사하게 제조됨)로 대체하여, 문헌[S. Kamijo, T. Jin, Y. Yamamoto J. Am . Chem . Soc . 2001, 123, 9453-9454)]에 기술된 바와 같은 4-아미노-3-클로로-벤조산 메틸 에스터([CAS RN 84228-44-4])로부터, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 8, 중간체 a와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 554 (M+H).
실시예 22
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-벤조산
25 ml의 다이옥산 중 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스터(중간체 d)의 용액에 25 ml의 물 및 0.57 g(13.6 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 교반시에 16 ml의 1M 수성 염산을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 고진공하에 건조하여 2.46 g(99%)의 목적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS (ES-): 524 (M-H)
중간체
a) 2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸
50.7 g(0.35 mol)의 1,2-다이아미노-4,5-다이플루오로벤젠, 55.1 g(0.35 mol)의 4-클로로벤조산 및 507 g의 폴리인산의 혼합물을 160℃로 가열하고, 이 온도에서 90분 동안 교반하였다. 55℃로 냉각시킨 후, 1000 mL의 물 및 500 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 얼음 냉각하에 약 1000 mL의 32% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다(pH 약 9). 현탁액을 다이칼라이트 상에서 여과하고, 필터 케이크를 1.5 L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 0.5 L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 1M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 상기 용액에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 조질 흡착 생성물을, 용리제로서 n-헵테인:에틸 아세테이트(v/v, 4:1 내지 1:1)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 형태의 생성물을 함유하는 분획을 모으고 증발시켰다. 남아 있는 분획을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 2회 세척하고, 합한 유기 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 화합물의 제 2 배치(batch)를 수득하였다. 총 수율: 75 g(80%)의 담황색 고체. MS (ES+): 265 (M+H).
b) [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터
750 ml의 N,N-다이메틸폼아마이드 중 75 g(0.28 mol)의 2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸의 용액에 116 g(0.33 mol)의 탄산세슘 및 88 g(0.35 mol)의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터(시판중)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 90분 동안 교반한 후, 추가의 116 g의 탄산세슘 및 88 g의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터를 첨가하였다. 6시간 후, 추가의 116 g의 탄산세슘 및 88 g의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터를 첨가하였다. 22시간(총 반응 시간) 후, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 1 L의 얼음물 및 2 L의 에틸 아세테이트에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 500 ml의 얼음물로 3회 및 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 상기 용액에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 조질 흡착 생성물을, 용리제로서 n-헵테인:에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고, 현탁액이 형성될 때까지 용매를 증발시켰다. 현탁액을 얼음 욕에서 냉각시키고, 여과하여 92 g(75%)의 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ES+): 433 (M+H).
c) [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산
240 ml의 다이옥산 중 24 g(0.055 mol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터의 용액에 240 ml의 물 및 7.0 g(0.166 mol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 용매를 증발시켰다. 교반하에 162 ml의 1M 염산을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 고진공하에 건조하여 21.7 g(95%)의 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES-): 403 (M-H).
d) 4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-벤조산 에틸 에스터
5.4 ml의 염화티오닐 중 3.0 g(7.4 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산의 용액을 환류하에 교반하였다. 1시간 후, 휘발 성분을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔에서 취하여 증발시켰다(3회). 남아 있는 오일을 30 ml의 다이클로로메테인에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 30 ml의 다이클로로메테인에 용해된 에틸 4-아미노벤조에이트(1.35 g, 8.1 mmol) 및 2.72 g(22.2 mmol)의 4-다이메틸아미노피리딘의 용액에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 추가의 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 25% 염산 수용액에 붓고, 상을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을, 용리제로서 헵테인:에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(2.6 g, 62%)로서 수득하였다. MS (ES+): 552 (M+H).
실시예 23 및 24
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 522.2.
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 522.2.
중간체
a) 2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 -1H- 벤조이미다졸
50.7 g(0.35 mol)의 1,2-다이아미노-4,5-다이플루오로벤젠, 55.1 g(0.35 mol)의 4-클로로벤조산 및 507 g의 폴리인산의 혼합물을 160℃로 가열하고, 이 온도에서 90분 동안 교반하였다. 55℃로 냉각시킨 후, 1000 mL의 물 및 500 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 얼음 냉각하에 약 1000 mL의 32% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다(pH 약 9). 현탁액을 다이칼라이트 상에서 여과하고, 필터 케이크를 1.5 L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 0.5 L의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 1M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 상기 용액에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 조질 흡착 생성물을, 용리제로서 n-헵테인:에틸 아세테이트 (v/v, 4:1 내지 1:1)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 형태의 생성물을 함유하는 분획을 모으고 증발시켰다. 남아 있는 분획을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 2회 세척하고, 합한 유기 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 화합물의 제 2 배치를 수득하였다. 총 수율: 75 g(80%) 담황색 고체.
MS (TS) m/e (M+H) +: 264.9.
b) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헥실 -아세트산 에틸 에스터
750 ml의 N,N-다이메틸폼아마이드 중 75 g(0.28 mol)의 2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤조이미다졸의 용액에 116 g(0.33 mol)의 탄산세슘 및 88 g(0.35 mol)의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터(시판중)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 90분 동안 교반한 후, 추가의 116 g의 탄산세슘 및 88 g의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터를 첨가하였다. 6시간 후, 추가의 116 g의 탄산세슘 및 88 g의 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터를 첨가하였다. 22시간(총 반응 시간) 후, 반응 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 1 L의 얼음물 및 2 L의 에틸 아세테이트에 부었다. 상을 분리하고, 수성 상을 500 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 500 ml의 얼음물로 3회 및 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하였다. 상기 용액에 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 조질 흡착 생성물을, 용리제로서 n-헵테인:에틸 아세테이트(9:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고, 현탁액이 형성될 때까지 용매를 증발시켰다. 현탁액을 얼음 욕에서 냉각시키고, 여과하여 92 g(75%)의 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 433.1.
c) [2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 사이클로헥실 -아세트산
240 ml의 다이옥산 중 24 g(0.055 mol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터의 용액에 240 ml의 다이옥산, 240 ml의 물 및 7.0 g(0.166 mol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 용매를 증발시켰다. 교반하에 162 ml의 1M 염산을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 고진공하에 건조하여 21.7 g(95%)의 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)- 403.2.
d) 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스터
5.4 ml의 염화티오닐 중 3.0 g(7.4 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산의 용액을 환류하에 교반하였다. 1시간 후, 휘발 성분을 회전 증발기에서 제거하고, 잔여물을 톨루엔에서 취하여 증발시켰다(3회). 남아 있는 오일을 30 ml의 다이클로로메테인에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 30 ml의 다이클로로메테인에 용해된 에틸 4-아미노벤조에이트(1.35 g, 8.1 mmol) 및 2.72 g(22.2 mmol)의 4-다이메틸아미노피리딘의 용액에 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 추가의 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 25% 염산 수용액에 붓고, 상을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을, 용리제로서 헵테인:에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1 v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(2.6 g, 62%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+ 552.1
실시예 25
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(97%). MS (TS) m/e (M-H)-: 536.3.
실시예 26 및 27
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산.
회백색 고체(45%). MS (TS) m/e (M-H)-: 536.2.
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산.
회백색 고체(42%). MS (TS) m/e (M-H)-: 536.2.
중간체
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메틸-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트로부터 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(97%). MS (TS) m/e (M+H)+: 552.3.
실시예 28
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
담황색 고체(91%). MS (TS) m/e (M-H)-: 556.1.
실시예 29 및 30
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-벤조산.
무색 고체(24%). MS (TS) m/e (M-H)-: 556.0.
(-)-3- 클로로 -4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-벤조산.
무색 고체(24%). MS (TS) m/e (M-H)-: 556.1.
중간체
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트로부터 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(62%). MS (TS) m/e (M+H)+ 572.2.
실시예 31
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 플루오로 -벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(91%). MS (TS) m/e (M-H)-: 540.2.
실시예 32 및 33
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 플루오로 -벤조산.
무색 고체(41%). MS(TS) m/e (M-H)- 540.2
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 플루오로 -벤조산.
무색 고체(35%). MS (TS) m/e (M-H)- 540.2
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로 헥실- 아세틸아미노 }-3- 플루오로 -벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산, 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트로부터, 염기로서 4-(다이메틸아미노)피리딘을 사용하여 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 발포체(70%). MS (TS) m/e (M+H)+: 556.1.
실시예 34
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3,5- 다이플루오로 -벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(92%). MS (TS) m/e (M-H)-: 558.1.
실시예 35 및 36
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3,5-다이플루오로-벤조산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3,5-다이플루오로-벤조산.
무색 고체(10%). MS (TS) m/e (M-H)-: 558.1.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3,5- 다이플루오로 -벤조산.
무색 고체(19%). MS (TS) m/e (M-H)-: 558.1.
중간체
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산, 4-아미노-3,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터, 염기로서 피리딘을 사용하여 실시예 20, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
담황색 발포체(73%). MS (TS) m/e (M+H)+: 574.3.
실시예 37
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하여 목적 화합물을 무색 고체(27%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)-: 547.2.
중간체
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산, 4-아미노-3-사이아노-벤조산 메틸 에스터, 및 염기로서의 N,N-다이아이소프로필에틸아민으로부터 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 발포체(20%). MS (TS) m/e (M+H)+: 563.3.
실시예 38
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터
3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체(60%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)-: 522.1.
실시예 39 및 40
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터.
무색 고체(21%). MS (TS) m/e (M-H)-: 520.2.
(-)-3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터.
무색 고체(29%). MS (TS) m/e (M-H)-: 520.2.
중간체
a) [2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터
2-(4-클로로-페닐)-1H-벤조이미다졸(시판중), 브로모-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터(시판중) 및 탄산세슘으로부터 실시예 22, 중간체 b와 유사하게 상기 화합물을 합성하여 최종 화합물을 무색 고체(58%)로서 제공하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 397.2.
b) [2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산
[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 에틸 에스터로부터 실시예 22, 중간체 c와 유사하게 상기 화합물을 합성하여 목적 화합물을 무색 고체(99%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)-: 367.0.
c) 3-클로로-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산, 4-아미노-3-클로로-벤조산으로부터, 염기로서 피리딘을 사용하여 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 537.4.
실시예 41
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 합성하여 표제 화합물을 무색 고체(84%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)-: 552.0.
중간체
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 c), 4-아미노-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터로부터, 염기로서 피리딘을 사용하여 실시예 20, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 합성하여 표제 화합물을 무색 고체(74%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+H) +: 568.1.
실시예 42
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 합성하여 표제 화합물을 무색 고체(79%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+H) +: 590.0.
중간체
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 20, 중간체 c), 4-아미노-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터, 염기로서 피리딘을 사용하여 실시예 20, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 합성하여 표제 화합물을 무색 고체(74%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+H) +: 606.1.
실시예 43
4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산
4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(95%). MS (TS) m/e (M-H)-: 555.9.
중간체
4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스터
0.30 g(1.23 mmol)의 (2-아미노-4,5-다이플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 및 0.15 ml(0.14 g, 1.23 mmol)의 사이클로헥세인카복스알데하이드의 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0.23 g(1.23 mmol)의 4-(트라이플루오로메틸)벤조산 및 추가의 5분 후 0.22 g(1.23 mmol)의 4-아이소사이아노-벤조산 에틸 에스터를 첨가하였다. 21시간 후, 3 ml의 4M 수성 염산을 첨가하고, 추가의 16시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 아세토나이트릴, 물 및 N,N-다이메틸폼아마이드의 혼합물에 용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물을 무색 고체(7%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+H) +: 586.1.
실시예 44
4-{2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산
4-{2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(64%). MS m/e 538.1 (M-H)-.
중간체
4-{2-사이클로헥실-2-[5-플루오로-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스터
(2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터, 사이클로헥세인카복스알데하이드, 4-(트라이플루오로메틸)벤조산 및 4-아이소사이아노-벤조산 에틸 에스터로부터 실시예 43, 중간체와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
담갈색 발포체(21%). MS m/e (M+H) +: 568.2.
실시예 45
4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 트라이플루오로메톡시 -벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 목적 화합물을 무색 고체(84%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)-: 608.0.
중간체
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 c), 4-아미노-3-트라이플루오로메톡시-벤조산 메틸 에스터로부터, 염기로서 피리딘을 사용하여 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 합성하여 표제 화합물을 무색 고체(85%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M+H) +: 622.0.
실시예 46
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 합성하였다. 무색 고체(86%).
MS (TS) m/e (M-H)-: 504.1.
중간체
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산 에틸 에스터
(2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터, 사이클로헥세인카복스알데하이드, 4-클로로-벤조산 및 4-아이소사이아노-벤조산 에틸 에스터로부터 실시예 43, 중간체와 유사하게 상기 화합물을 합성하였다.
MS m/e (M+H) +: 534.1.
실시예 47
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 합성하였다. 회백색 고체(89%).
MS (TS) m/e (M-H)-: 522.2.
중간체
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터
(2-아미노-5-플루오로-페닐)-카밤산 3급-뷰틸 에스터, 사이클로헥세인카복스알데하이드, 4-클로로-벤조산 및 3-플루오로-4-아이소사이아노-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 43, 중간체와 유사하게 상기 화합물을 합성하였다.
담갈색 발포체(15%). MS m/e (M+H) +: 538.2.
실시예 48
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-아세트산
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 합성하여 목적 화합물을 무색 고체(95%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)-: 536.3.
중간체
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 20, 중간체 c), (4-아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스터 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트로부터 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 합성하여 목적 화합물을 황색 발포체(82%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+H) +: 566.3.
실시예 49
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
무색 고체(93%). MS (TS) m/e (M-H)-: 568.0.
중간체
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 20, 중간체 c), 2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-프로피온산으로부터, 염기로서 4-(다이메틸아미노)피리딘을 사용하여 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
무색 발포체(74%). MS m/e (M+H) +: 598.1.
실시예 50
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
무색 고체(88%). MS (TS) m/e (M-H)-: 582.0.
중간체
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 c), 2-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스터로부터로부터, 염기로서 4-(다이메틸아미노)피리딘을 사용하여 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
무색 발포체(54%). MS m/e (M+H) +: 598.2.
실시예 51
3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-프로피온산
3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-프로피온산 에틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
무색 고체(78%). MS (TS) m/e (M+H)+: 552.1.
중간체
3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-프로피온산 에틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 20, 중간체 c), 3-(4-아미노-페닐)-프로피온산 에틸 에스터, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터 실시예 20, 중간체 d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
무색 고체(48%). MS (TS) m/e (M+H) +: 580.2.
실시예 52
3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산
3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(중간체 a)로부터 실시예 22와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
무색 고체(80%). MS (TS) m/e (M-H)-: 568.1.
중간체
3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 c), 3-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 N-에틸다이아이소프로필아민으로부터 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다.
담갈색 발포체(38%). MS m/e (M+H) + : 584.1.
실시예 53 및 54
하기하는 바와 같은 중간체 b1 및 b2의 키랄 3급-뷰틸 에스터의 산성 분열(폼산/아이소프로판올(1/1 v/v), 환류, 17시간)을 통해 실시예 52의 입체 이성질체를 합성하였다.
(-)-3-(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 플루오로 - 페닐 )-프로피온산.
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 568.1.
(+)-3-(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 플루오로 - 페닐 )-프로피온산.
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 568.1.
중간체
a) 3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 20, 중간체 c), 3-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터로부터, 염기로서 4-(다이메틸아미노)피리딘을 사용하여 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 표제 화합물을 합성하였다. 담갈색 발포체(78%).
MS m/e (M+H) +: 626.3.
상기 중간체의 입체 이성질체를 키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 수득하였다.
b1) (-)-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터.
무색 발포체(30%). MS m/e (M+H) +: 626.2.
b2) (+)-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터.
무색 발포체(35%). MS m/e (M+H) + : 626.3.
실시예 55
(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-아세트산
다이클로로메테인(5 ml) 중 (4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(120 mg, 0.19 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.5 ml)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일(78 mg, 71%)은 냉장고에서 방치시 고화되었다.
담갈색 고체. MS m/e (M-H) :- 570.2.
중간체
a) (3- 플루오로 -4-나이트로- 페녹시 )-아세트산 3급- 뷰틸 에스터
N,N-다이메틸폼아마이드(10 ml) 중 3-플루오로-4-나이트로페놀(1.57 g, 10 mmol)의 용액에 3급-뷰틸 브로모아세테이트(1.95 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(1.38 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(50 g, 다이클로로메테인 용리제)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체(2.22 g, 84%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+NH4)+: 289.0.
b) (4-아미노-3-플루오로-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터
에탄올(3 ml) 중 (3-플루오로-4-나이트로-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(2.14 g, 8 mmol)의 용액을 차콜상 10% 팔라듐 상에서 실온 및 대기압에서 5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(1:0 내지 1:1의 헵테인/에틸 아세테이트 용리제)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일(960 mg, 50%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+H) +: 242.2.
c) (4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실- 아세틸아미노 }-3- 플루오로 - 페녹시 )-아세트산 3급- 뷰틸 에스터
다이클로로메테인(5 ml) 중 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 a), 150 mg, 0.37 mmol)의 현탁액에 피리딘(2.5 당량, 70 μl) 및 염화티오닐(1.2 당량, 30 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘(1.2 당량, 30 μl) 및 4-아미노-3-플루오로-페녹시)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(0.95 당량, 85 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 유기 상을 10% 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 후의 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(1:0 내지 3:2의 헵테인/에틸 아세테이트 용리제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담갈색 발포체(137 mg, 58%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+H) +: 628.4.
실시예 56
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-프로피온산
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-프로피온산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체(76%)로서 수득하였다.
MS(TS) m/e (M-H)-: 584.1.
중간체
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-프로피온산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 2-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-프로피온산 메틸 에스터로부터 실시예 57, 중간체와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
담황색 발포체(48%). MS (TS) m/e (M+H)+: 600.2.
실시예 57
2-(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 플루오로 - 페녹시 )-2- 메틸 -프로피온산
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(78%). MS(TS) m/e (M-H)-: 598.1.
실시예 58 및 59
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물 수득하였다.
(+)-2-(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 플루오로 - 페녹시 )-2- 메틸 -프로피온산.
무색 고체(45%). MS (TS) m/e (M-H)-: 598.1.
(-)-2-(4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 플루오로 - 페녹시 )-2- 메틸 -프로피온산.
무색 고체(31%). MS (TS) m/e (M-H)-: 598.1.
중간체
2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
3 ml의 N,N-다이메틸폼아마이드 중 0.2 g(0.49 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 c))의 용액에 0.21 g(0.55 mmol)의 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 0.42 ml(0.32 g, 2.5 mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민 및 0.13 g(0.54 mmol)의 2-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터를 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 상을 분리하고, 유기 층을 물에 이어서 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 후, 잔여물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.12 g(40%)의 목적 화합물을 담황색 발포체로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 628.3.
실시예 60
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 고체(97%). MS (TS) m/e (M-H)-: 596.1.
실시예 61 및 62
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산
무색 고체(45%). MS (TS) m/e (M-H)-: 596.2.
(+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산
무색 고체(39%). MS (TS) m/e (M-H)-: 596.3.
중간체
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산, 1-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터로부터, 염기로서 4-(다이메틸아미노)피리딘을 사용하여 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
무색 발포체(57%). MS(TS) m/e (M+H)+: 612.2.
실시예 63
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산, 트랜스-4-아미노사이클로헥산올로부터, 다이아이소프로필에틸아민을 염기로서 사용하여 실시예 22, 중간체 d와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
담갈색 발포체(66%). MS(TS) m/e (M+H)+: 502.2.
실시예 64 및 65
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
무색 발포체(37%). MS (TS) m/e (M+H)+: 502.2.
(+)-2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -N-트랜스-(4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 아세트아마이드
무색 발포체(39%). MS (TS) m/e (M+H)+: 502.2.
실시예 66
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-니코틴산
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-니코틴산 메틸 에스터(24 mg, 0.04 mmol)를 물(0.5 ml) 및 다이옥세인(0.5 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(9 당량, 17 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 다이옥세인을 감압하에 제거하고, 잔여물을 3M 수성 염산에 의해 pH2로 산성화하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체(20 mg, 84%)로서 수득하였다.
MS m/e (M+H) +: 525.1.
중간체
6-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실- 아세틸아미노 }-니코틴산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 메틸 6-아미노니코틴에이트로부터 실시예 22, 중간체 c)에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
무색 고체(49%). MS m/e (M+H) +: 539.2.
실시예 67 및 68
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산(실시예 37)의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 547.1.
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 547.1.
실시예 69 및 70
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산(실시예 41)의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산
담황색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 554.2.
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-메톡시-벤조산
담황색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 554.2.
실시예 71 및 72
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산(실시예 42)의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 590.4.
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 590.3.
실시예 73 및 74
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메톡시-벤조산(실시예 45)의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메톡시-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 606.2.
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메톡시-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 606.3.
실시예 75 및 76
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산(실시예 47)의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 522.2.
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 522.2.
실시예 77
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체(96%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)-: 565.2.
중간체
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 4-아미노-3-사이아노-5-플루오로-벤조산 메틸 에스터(문헌[Arzneimittel Forschung, 34(II), Nr. 11a, 1984; 1612-1624])로부터 실시예 22, 중간체 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 생성물을 담갈색 고체(20%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 581.1.
실시예 78 및 79
키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄(Reprosil Chiral)-NR 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-사이아노-5-플루오로-벤조산
담갈색 발포체. MS (TS) m/e (M-H)-: 565.2.
(-)-4-{2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }-3- 사이아노 -5- 플루오로 -벤조산
담갈색 발포체. MS (TS) m/e (M-H)-: 565.2.
실시예 80
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산
1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하여 표제 화합물을 담황색 고체(91%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M-H)-: 560.1.
중간체
a) 1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 39/40, 중간체 b) 및 1-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터로부터 실시예 22, 중간체 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 생성물을 담황색 발포체(21%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 576.2.
b) 1-(4-아미노-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터
50 mL의 에탄올 중 4.49 g(17.6 mmol)의 1-(3-플루오로-4-나이트로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터의 용액에 0.5 g의 차콜상 10 % 팔라듐을 첨가하고, 현탁액을 수소(1.7 bar)의 분위기하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 증발시키고, 고진공하에 건조하여 표제 화합물을 갈색 오일(98%)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 226.1.
c) 1-(3-플루오로-4-나이트로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터
100 mL의 테트라하이드로푸란 중 7.5 g(22.3 mmol)의 4-브로모-2-(3-플루오로-4-나이트로-페녹시)-뷰티르산 메틸 에스터의 용액을 -15℃로 냉각시키고, 2.63 g(23.4 mmol)의 칼륨 3급-뷰톡사이드를 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 어두운 용액을 200 mL의 에틸 아세테이트 및 200 mL의 수성 염산에 붓고, 추출하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을, 헵테인:에틸 아세테이트(100:30 내지 70:30 v/v)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(79%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M): 255.0.
d) 4-브로모-2-(3-플루오로-4-나이트로-페녹시)-뷰티르산 메틸 에스터
55 mL의 N,N-다이메틸폼아마이드 중 5.5 g(35.0 mmol)의 3-플루오로-4-나이트로페놀의 용액에 11.8 g(45.5 mmol)의 메틸 2,4-다이브로모뷰티레이트 및 6.3 g(45.5 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1M 수성 염산에 붓고 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을, 헵테인:에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1 v/v)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일(64%)로서 수득하였고, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분할 정도로 순수하였다.
실시예 81 및 82
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산
무색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 562.4.
(-)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 560.2.
실시예 83
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22와 유사하게 상기 화합물을 제조하여 표제 화합물을 무색 고체(79%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 556.2.
중간체
a) 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 39/40, 중간체 b) 및 4-아미노-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 22, 중간체 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 생성물을 담황색 고체(57%)로서 수득하였다.
MS (TS) m/e (M+H)+: 570.3.
b) 4-아미노-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터
50 mL의 메탄올 중 4.0 g(16.1 mmol)의 4-나이트로-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터의 용액에 0.4 g의 차콜상 10 % 팔라듐을 첨가하고, 현탁액을 수소(1.7 bar)의 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 증발시키고, 고진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(98%)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
c) 4-나이트로-3- 트라이플루오로메틸 -벤조산 메틸 에스터
5.1 mL의 1.25M 염산(메탄올 중) 중 4.2 g(17.9 mmol)의 4-나이트로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(시판중)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을, 헵테인:에틸 아세테이트(100:0 내지 60:40 v/v)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(90%)로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 충분할 정도로 순수했다.
실시예 84 및 85
키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M-H)-: 554.0.
(-)-4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
무색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 554.0.
실시예 86
트랜스 -4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 527 (M+H)+.
실시예 87
(-)- 트랜스 -4-{2-[2-(6-클로로-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 531 (M+H)+.
중간체
(트랜스 -4-아이소사이아노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터
5 g(22.8 mmol)의 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 40 ml(731 mmol)의 에틸 포르미에이트와 10 ml의 DMF의 혼합물에 현탁시켰다. 5.6 ml(25 mmol)의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 72시간 동안 가열하였다. 용매 혼합물을 증발 건조시키고, 조질 생성물을 에틸 아세테이트/물로부터 추출하였다. 4.2 g의 황색 고체를 수득하고, 이를 40 ml의 DCM에 용해시켰다. 6.6 ml(47 mmol)의 트라이에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 2.3ml(7.9 mmol)의 트라이포스겐을 10 ml의 DCM에 용해시켜 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 생성물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헥세인을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 단리시켰다. 이 중간체를 추가의 특성규정 없이 사용하였다.
실시예 88
( 트랜스 -4-{2-[2-(6- 클로로 -2- 메톡시 -피리딘-3-일)-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노 }- 사이클로헥실 )-아세트산
아이소나이트릴 성분으로서 (트랜스-4-아이소사이아노-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스터를 사용하고, 아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 575 (M+H)+.
실시예 89
트랜스 -4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 561 (M+H)+.
실시예 90
4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 555 (M+H)+.
실시예 91
(+)- 트랜스 -4-{2- 사이클로헥실 -2-[5,6- 다이플루오로 -2-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-벤 조이미다졸 -1-일]- 아세틸아미노 }- 사이클로헥세인카복실산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 528 (M+H)+.
실시예 92
(-)- 트랜스 -4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다 . MS (ES+): 561 (M+H)+.
실시예 93
(-)-( 트랜스 -4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 575 (M+H)+.
실시예 94
(+)-4-{(S)-2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-벤조산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄셀-OD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 555 (M+H)+.
중간체
바이사이클로[2.2.1]헵테인-7-카브알데하이드
15.9 g(81 mmol)의 7-브로모-바이사이클로[2.2.1]헵테인을 25 ml의 다이에틸 에터 중 2 g의 마그네슘(81mmol)에 적가하고, 2.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 6.3 ml(81 mmol)의 DMF를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 백색 고체를 여과 제거하여 에터로 세척하였다. 여과물을 감소시켜 4.87 g의 백색 고체를 수득하였다. 이 중간체를 추가의 특성규정 없이 사용하였다.
실시예 95
4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 536 (M+H)+.
실시예 96
(트랜스 -4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 541 (M+H)+.
실시예 97
4-[2-사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-p-톨일-벤조이미다졸-1-일)-아세틸아미노]-벤조산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 504 (M+H)+.
실시예 98
트랜스 -4-[2- 사이클로헥실 -2-(5,6- 다이플루오로 -2-p-톨일- 벤조이미다졸 -1-일)- 아세틸아미노 ]- 사이클로헥세인카복실산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 510 (M+H)+.
실시예 99
(-)-4-[2-사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-p-톨일-벤조이미다졸-1-일)-아세틸아미노]-벤조산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄 NR 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 504 (M+H)+.
실시예 100
(+)- 트랜스 -[2-사이클로헥실-2-(5,6-다이플루오로-2-p-톨일-벤조이미다졸-1-일)-아세틸아미노]-사이클로헥세인카복실산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄 NR 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 510 (M+H)+.
실시예 101
트랜스 -4-{2- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -7-일-2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틸아미노 }- 사이클로헥세인카복실산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 542 (M+H)+.
실시예 102
4-{2- 사이클로헥실 -2-[5,6- 다이플루오로 -2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틸아미노 }-벤조산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 520 (M+H)+.
실시예 103
(-)- 트랜스 -4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
에탄올(+ 0.5% 트라이플루오로아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄 NR 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 542 (M+H)+.
실시예 104
트랜스 -4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥세인카복실산
에탄올(+ 0.5% 트라이플루오로아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄 NR 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 526 (M+H)+.
실시예 105
(-)-4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(4-메톡시-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩-AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES-): 518 (M-H)-.
실시예 106
( 트랜스 -4-{2- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -7-일-2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틸아미노 }- 사이클로헥실 )-아세트산
아세토나이트릴/물의 구배로 용리하는 역상 분취용 HPLC에 의한 정제를 후속 수행하여, 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 556 (M+H)+.
실시예 107
(-)-4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-벤조산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄 NR 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 536 (M+H)+.
실시예 108
(-)-( 트랜스 -4-{2- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -7-일-2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]- 아세틸아미노 }- 사이클로헥실 )-아세트산
에탄올(+ 0.5% 폼산 아세트산)/헵테인의 구배로 용리하는 키랄 분취용 HPLC(키랄팩 AD 컬럼)에 의해 입체 이성질체의 분리를 수행하여, 실시예 7에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 556 (M+H)+.
실시예 109
2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -N-[4-(1H-테트라졸-5-일)- 페닐 ]- 아세트아마이드
3mL의 오르쏘-자일렌 중 0.13 g(0.25 mmol)의 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-사이아노-페닐)-2-사이클로헥실-아세트아마이드, 0.17 g(1.26 mmol)의 트라이에틸암모늄 하이드로클로라이드 및 82 mg(1.26 mmol)의 나트륨 아자이드의 현탁액을 145℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 갈색 현탁액을 1M 염산 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 아세토나이트릴에 용해시키고 몇 방울의 물을 첨가하였고, 이때 침전이 시작되었다. 형성된 현탁액을 여과하고, 고체를 몇 방울의 물을 함유하는 아세토나이트릴로 세척하여 목적 화합물을 백색 고체(68%)로서 수득하였다. MS (ES+): 548.3 (M+H).
중간체
2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-N-(4- 사이아노 -페닐)-2- 사이클로헥실 - 아세트아마이드
3 ml의 다이클로로메테인 중 0.5 g(1.24 mmol)의 [2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산(실시예 22, 중간체 c)의 현탁액에 0.01 ml(0.12 mmol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 및 0.13 ml(1.54 mmol)의 옥살일클로라이드를 기체 방출하에 적가하였다. 생성된 맑은 담황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시키고, 5 ml의 다이클로로메테인으로 2회 처리하고, 다시 증발 건조시켰다. 담황색 고체를 8 ml의 다이클로로메테인에 용해시키고 다이클로로메테인 중 0.13 g(1.24 mmol)의 4-아미노벤조나이트릴과 0.46 ml(3.31 mmol)의 트라이에틸아민의 교반 혼합물에 적가하였다. 3.75시간 동안 교반한 후, 맑은 황색 용액을 물에 붓고, 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 실리카 겔의 첨가 후 증발 건조시켰다. 헵테인 내지 헵테인/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1 v/v)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.45 g(81%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES-): M-H: 571.2.
실시예 110
2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-N-[2- 클로로 -4-(1H-테 트 라졸-5-일)- 페닐 ]-2- 사이클로헥실 - 아세트아마이드
침전을 위한 물을 사용하지 않고 N-(2-클로로-4-사이아노-페닐)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세트아마이드로부터 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 형성하여 목적 화합물을 백색 고체(85%)로서 수득하였다. MS (ES-): 580.1 (M-H).
중간체
N-(2- 클로로 -4- 사이아노 - 페닐 )-2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 - 아세트아마이드
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 4-아미노-3-클로로벤조나이트릴로부터 실시예 22, 중간체 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 목적 화합물을 백색 고체(62%)로서 수득하였다. MS (ES+): M-H: 539.2.
실시예 111
2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -N-[2-플루오로-4-(1H- 테트라졸 -5-일)- 페닐 ]- 아세트아마이드
침전을 위한 물을 사용하지 않고 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-사이아노-2-플루오로-페닐)-2-사이클로헥실-아세트아마이드로부터 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 형성하였다. 잔여물을 아세토나이트릴에 현탁시키고 환류 온도로 가열하였고, 이때 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 새로이 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 동일한 과정을 2회 적용하여 목적 화합물을 회백색 고체(29%)로서 수득하였다. MS (ES+): 566.4 (M+H).
중간체
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-사이아노-2-플루오로-페닐)-2-사이클로헥실-아세트아마이드
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 4-아미노-3-플루오로벤조나이트릴로부터, 용리제로서 헵테인:에틸 아세테이트(1:1 내지 4:1)의 구배를 사용하여 실시예 22, 중간체 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 3급-뷰틸 메틸 에터로부터 결정화하여 0.79 g(61%)의 백색 고체(29%)를 수득하였다. MS (ES+): M+H: 523.2.
실시예 112 및 113
키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄-NR 컬럼)에 의해 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+ 또는 -)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드
무색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 566.4
(+ 또는 -)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드
무색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 566.4
실시예 114
2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-5,6- 다이플루오로 - 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아마이드
침전을 위한 물을 사용하지 않고 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-사이아노-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-사이클로헥실-아세트아마이드로부터 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 형성하였다. 무색 고체(87%). MS (TS) m/e (M+H)+: 616.3.
중간체
2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-사이아노-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-사이클로헥실-아세트아마이드
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 4-아미노-3-트라이플루오로메틸벤조나이트릴로부터 실시예 22, 중간체 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을, 헵테인 내지 n-헵테인/에틸 아세테이트(1:0 내지 4:1 v/v)의 구배로 용리하는 MPLC 시스템(캄비플래쉬 컴패니언 이스코 인코포레이티드)을 사용하여 정제한 후, 게미니(Gemini) 컬럼 및 아세토나이트릴:물(0.5% 폼산을 함유함)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 무색 발포체(47%). MS (ES+): M+H: 573.2.
실시예 115 및 116
에탄올(0.01M 암모늄 아세테이트를 함유함):n-헵테인(30:70 v/v)의 혼합물을 사용하는 키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄-NR 컬럼)에 의해 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드
무색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 616.4.
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드
무색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 616.4.
실시예 117
2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-2- 사이클로헥실 -N-[4-(1H- 테트라졸 -5-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아마이드
침전을 위한 물을 사용하지 않고 2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-사이아노-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-사이클로헥실-아세트아마이드로부터 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 형성하였다. 무색 고체(89%). MS (TS) m/e (M+H)+: 580.2.
중간체
2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )- 벤조이미다졸 -1-일]-N-(4- 사이아노 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-2- 사이클로헥실 - 아세트아마이드
[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥실-아세트산 및 4-아미노-3-트라이플루오로메틸벤조나이트릴로부터 실시예 22, 중간체 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을, 게미니 컬럼 및 아세토나이트릴:물(0.5% 폼산을 함유함)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 담갈색 발포체(42%). MS (ES+): M+H: 537.3.
실시예 118 및 119
에탄올(0.01M 암모늄 아세테이트를 함유함):n-헵테인(40:60 v/v)의 혼합물을 사용하는 키랄 분취용 HPLC(레프로실 키랄-NR 컬럼)에 의해 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드의 입체 이성질체를 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
(+)-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드
무색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 580.3.
(-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드
회백색 고체. MS (TS) m/e (M+H)+: 580.2.
실시예 120
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드
N-(4-사이아노-2-플루오로-페닐)-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드로부터 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 형성하였다. 조질 생성물을, 아세토나이트릴 및 물(0.5% 폼산을 함유함)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) 컬럼) 상에서 정제하였다. 회백색 고체(44%). MS (TS) m/e (M-H)-: 591.4.
실시예 121
2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-[4-(1H- 테트라졸 -5-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]- 아세트아마이드
N-(4-사이아노-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드로부터 실시예 109와 유사하게 표제 화합물을 형성하였다. 조질 생성물을, 아세토나이트릴 및 물(0.5% 폼산을 함유함)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼) 상에서 정제하였다. 회백색 고체(36%). MS (TS) m/e (M-H)-: 641.2.
중간체
N-(4-사이아노-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트아마이드
사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 및 4-아미노-3-트라이플루오로메틸벤조나이트릴로부터 실시예 22, 중간체 d)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을, 아세토나이트릴 및 물(0.5% 폼산을 함유함)의 구배를 사용하는 분취용 HPLC 시스템(페노메넥스 게미니 컬럼) 상에서 정제하였다. 담갈색 발포체(19%). MS (TS) (M+H+)+: 600.3.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010039249697-pct00023
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 래커링한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010039249697-pct00024
성분을 체질하고, 혼합한 후 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112010039249697-pct00025
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0까지 조정한다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버리지를 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균처리한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010039249697-pct00026
활성 성분을 가온 용융하는 다른 성분에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112010039249697-pct00027
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전한다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 712013001242890-pct00028

    상기 식에서,
    R1은
    Figure 712013001242890-pct00036
    이고;
    R2는 수소 또는 C1-C7 알킬이고;
    R3은 사이클로헥실 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이고;
    R4는 할로겐, 사이아노 또는 플루오로-C1-C7 알킬로 4-위치에서 치환된 페닐, 또는 할로겐, 아미노, 사이아노 및 C1-C7 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜이고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 플루오로이고;
    R7 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, 할로겐, C1-C7 알콕시, 플루오로-C1-C7 알킬, 플루오로-C1-C7 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 ―(CR12R13)n-COOH(이때, n은 1 또는 2이고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C10 사이클로알킬 고리를 형성함), 또는 ―O-(CR14R15)p-COOH(이때, p는 1 또는 2이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C10 사이클로알킬 고리를 형성함)이거나;
    R10은 ―(CH2)p-COOH(이때, p는 1 또는 2임)이고;
    m은 0 또는 1이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 사이클로헥실인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐, 사이아노 또는 플루오로-C1-C7 알킬로 4-위치에서 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4가 4-할로겐페닐인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4가 4-클로로페닐인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐, 아미노, 사이아노 및 C1-C7 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐, 아미노, 사이아노 및 C1-C7 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 플루오로인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure 712013001242890-pct00030
    이고,
    이때 R7 및 R9가 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, 할로겐, C1-C7 알콕시, 플루오로-C1-C7 알킬, 플루오로-C1-C7 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8이 ―(CR12R13)n-COOH(이때, n은 1 또는 2이고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C10 사이클로알킬 고리를 형성함), 또는 ―O-(CR14R15)p-COOH(이때, p는 1 또는 2이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C10 사이클로알킬 고리를 형성함)인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R8이 ―(CR12R13)n-COOH(이때, n은 1 또는 2이고, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C10 사이클로알킬 고리를 형성함)인 화학식 I의 화합물.
  13. 삭제
  14. 제 11 항에 있어서,
    R8이 ―O-(CR14R15)p-COOH(이때, p는 1 또는 2이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C10 사이클로알킬 고리를 형성함)인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure 712013001242890-pct00031
    이고,
    이때 R10이 ―(CH2)p-COOH(이때, p는 1 또는 2임)이고, m은 0 또는 1인 화학식 I의 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1 항에 있어서,
    (4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
    (+)-[트랜스-4-({2-[2-(4-클로로페닐)-5,6-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실아세틸}아미노)사이클로헥실]아세트산,
    (4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-아세트산,
    2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
    2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산,
    3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-페닐)-프로피온산,
    3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
    (-)-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
    (+)-3-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페닐)-프로피온산,
    (4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-아세트산,
    2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-프로피온산,
    2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    (+)-2-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    (-)-2-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
    (+)-1-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
    (-)-1-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
    1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
    (+)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
    (-)-1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산,
    (4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
    (-)-(4-{2-[2-(6-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
    (4-{2-사이클로헥실-2-[5,6-다이플루오로-2-(2-메톡시-피리딘-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산,
    (4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산, 및
    (-)-(4-{2-바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-아세틸아미노}-사이클로헥실)-아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 1 항에 있어서,
    2-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    (-)-2-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-2-메틸-프로피온산,
    1-(4-{2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산, 및
    (-)-1-(4-{-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-3-플루오로-페녹시)-사이클로프로페인카복실산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 삭제
  24. 하기 화학식 II의 화합물의 환화를 포함하는, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 12 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 19 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 712013001242890-pct00033

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  25. 하기 화학식 III의 산과 하기 화학식 IV의 아민의 아마이드 커플링을 포함하는, 제 1 항, 제 3 항 내지 제 12 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 19 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    Figure 712013001242890-pct00034

    화학식 IV
    R1-NH2
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R5 및 R6은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  26. 제 24 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물.
  27. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 12 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 19 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  28. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 12 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 19 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  29. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 12 항, 제 14 항, 제 15 항, 제 19 항 및 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 저 HDL-콜레스테롤, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 콜레스테롤 담석증, 간의 담즙 정체/섬유증, 콜레스테롤 흡수 질병, 암, 위장암, 골다공증, 말초 폐쇄증, 허혈성 뇌졸중, 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 제 27 항에 있어서,
    고 LDL-콜레스테롤, 고 트라이글리세라이드, 이상지질혈증, 콜레스테롤 담석증, 암, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    (+)-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-트랜스-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드,
    (-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드, 및
    (+)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-(4-하이드록시-사이클로헥실)-아세트아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
    2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-[2-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-2-사이클로헥실-아세트아마이드,
    2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
    (+ 또는 -)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
    (+ 또는 -)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드,
    2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
    (+)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
    (-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
    2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
    (+)-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
    (-)-2-[2-(4-클로로-페닐)-벤조이미다졸-1-일]-2-사이클로헥실-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드,
    2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-[2-플루오로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아세트아마이드, 및
    2-사이클로헥실-2-[2-(2,6-다이메톡시-피리딘-3-일)-5,6-다이플루오로-벤조이미다졸-1-일]-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐]-아세트아마이드
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