KR101182619B1 - 아미노 알코올 화합물 - Google Patents
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Abstract
독성이 적고, 우수한 물리학적 성질 및 체내 동태를 나타내는 말초혈 림프구수 감소 작용을 갖는 의약 조성물을 제공하는 것.
일반식 (I)
[식 중,
R1 은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2 는 메틸기 또는 에틸기를 나타내며,
R3 은 할로겐 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 지방족 아실기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기를 나타낸다.]
를 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르를 함유하는 의약 조성물.
Description
본 발명은, 우수한 면역 억제 작용을 갖는 아미노 알코올 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및 독성이 적고, 우수한 물리학적 성질 및 체내 동태를 나타내는 말초혈 림프구수 감소 작용을 갖는 의약 조성물에 관한 것이다.
종래, 류머티즘이나 그 밖의 자기 면역 질환 등의 면역 관련병의 치료에 있어서는, 이상한 면역 반응에 의해서 생기는 염증 반응에 대해 스테로이드 등의 항염증약이 사용되어 왔다. 그러나 이들은 대증 요법이며 근본적 치료법이 아니다.
또한, 당뇨병, 신장염의 발증에 있어서도 면역계의 이상이 관여하는 것은 보고되어 있지만 (예를 들어, 비특허문헌 1 참조), 그 이상을 개선하는 것과 같은 약제의 개발에는 이르고 있지 않다.
한편, 면역 응답을 억제하는 방법의 개발은, 장기 및 세포 이식에 있어서의 거절 반응을 방지하거나, 여러 가지의 자기 면역 질환을 치료 및 예방하는 것에서도 매우 중요하다. 그러나, 시클로스포린 A(CsA) 이나 타크롤리무스 (TRL) 등의 종래 알려져 있는 면역 억제제는, 신장 및 간장에 대하여 독성을 나타내는 것으로 알려져 있고, 그와 같은 부작용을 경감하기 위해, 스테로이드류를 병용하는 등 의 치료가 널리 사용되어 왔지만, 반드시 부작용을 나타내는 일없이 충분한 면역 억제 효과를 발휘하는 것에는 이르고 있지 않은 것이 현 상황이다.
이러한 배경으로부터, 독성이 낮고, 우수한 면역 억제 작용을 갖는 화합물을 찾는 시도가 이루어지고 있다.
면역 억제제로서는, 예를 들어, 이하의 화합물이 알려져 있다.
(1) 일반식 (a)
{상기 화합물 (a) 에 있어서,
RX 는 치환기를 가져도 되고 직쇄 또는 분지쇄상의 탄소사슬 [당해 사슬 중에, 이중 결합, 삼중 결합, 산소, 황, -N(RX 6)-(식 중, RX 6 는 수소를 나타낸다.), 치환기를 가져도 되는 아릴렌, 치환기를 가져도 되는 헤테로아릴렌을 가져도 되고, 당해 사슬 말단에, 치환기를 가져도 되는 아릴, 치환기를 가져도 되는 시클로알킬, 치환기를 가져도 되는 헤테로아릴을 가져도 된다.] 이고, RX 2, RX 3, RX 4, RX 5 는, 동일 또는 상이하고, 수소, 알킬이다.} 를 갖는 화합물이, 면역 억제제로서 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 참조).
이러한 선행기술의 상기 화합물 (a) 는, 필수적인 치환기로서, 동일 탄소 원 자로 치환하는 2 개의 옥시 메틸기 (-CH2ORX 4 및-CH2ORX 5) 를 가지는데, 본 발명의 화합물은 대응하는 기로서, 동일 탄소 원자로 치환하는 -CH2OH기와 메틸기 또는 에틸기를 갖고 있는 점에서 상기 화합물 (a) 와 상이하다.
(2) 일반식 (b)
[상기 화합물 (b) 에 있어서,
Ry 1, Ry 2 및 Ry 3 은, 수소 원자 등이고, W 는, 수소 원자, 알킬기 등이고, Zy 는 단결합 또는 알킬렌기이고, Xy 는, 수소 원자 또는 알콕시기이고, Yy 는, 수소 원자, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 아실아미노기 등을 나타낸다.」
를 갖는 화합물이, 면역 억제제로서 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 2 참조).
상기 화합물 (b) 는, 기본 골격 중 페닐기를 필수로 하고 있지만, 본 발명의 의약 조성물에 함유하는 화합물은, 대응하는 기가 헤테로고리인 질소 원자에 치환기를 갖는 피롤기인 점에서, 상기 화합물 (b) 와 상이하다.
또한 본 공보에는, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 화합물의 구조와 유사한 구조를 갖는 화합물은, 구체적으로 전혀 개시되어 있지 않다.
(3) 일반식 (c)
[상기 화합물 (c) 에 있어서,
RZ 1, RZ 2, RZ 3, RZ 4 는 동일 또는 상이하고, 수소 또는 아실기이다.] 를 갖는 화합물이, 면역 억제제로서 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 3 참조).
상기 화합물 (c) 는, 필수적인 치환기로서, 동일 탄소 원자로 치환하는 2 개의 옥시메틸기 (-CH2ORZ 3 및 -CH2ORZ 4) 를 가지는데, 본 발명의 화합물은 대응하는 기로서, 동일 탄소 원자로 치환하는 -CH2OH 기와, 메틸기 또는 에틸기를 갖고 있는 점에서 상기 화합물 (c) 와 상이하다. 또한, 상기 화합물 (c) 는, 기본 골격 중 -(CH2)2 기와 -CO-(CH2)4- 기의 사이에 페닐기를 필수적인 기로 하고 있는데, 본 발명의 의약 조성물에 함유하는 화합물은, 대응하는 기가 헤테로고리인 질소 원자에 치환기를 갖는 피롤기인 점에서도, 상기 화합물 (c) 와 상이하다.
(4) 일반식 (d)
[상기 화합물 (d) 에 있어서,
R1 은, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 히드록시기, 탄소수 1～7 의 저급 알킬기, 페녹시메틸기 등 ; R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기 등 ; R3은, 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기 등 ; X 는, O, S, SO, SO2 ; n 은 1～4 의 정수이다.] 를 갖는 화합물이, 면역 억제제로서 개시되어 있다 (예를 들어 특허문헌 4, 5 참조).
상기 화합물 (d) 는, 필수적인 치환기로서, 동일 탄소 원자로 치환하는 2 개의 옥시메틸기 (-CH2OH) 를 가지는데, 본 발명의 화합물은 대응하는 기로서, 동일 탄소 원자로 치환하는 -CH2OH 기와, 메틸기 또는 에틸기를 갖고 있는 점에서 상기 화합물 (d) 와 상이하다. 또한, 상기 화합물 (d) 는, 기본 골격 중 치환 페닐기를 필수적인 기로 하고 있는데, 본 발명의 의약 조성물에 함유되는 화합물은, 대응하는 기가 헤테로고리인 질소 원자에 치환기를 갖는 피롤기인 점에서도, 상기 화합물 (d) 와 상이하다.
한편, 하기 일반식 (e)
[식 중, R1 및 R2 는, 수소 원자, 아미노기의 보호기 ; R3 는, 수소 원자, 히드록시기의 보호기 ; R4 는, 저급 알킬기 ; n 은 1 내지 6 의 정수 ; X 는, 에틸렌기 ; Y 는, C1-C10 알킬렌기 ; R5 는, 아릴기, 치환된 아릴기 ; R6 및 R7 은, 수소 원자이다.] 를 갖는 화합물에서, 면역 억제 작용을 갖는 화합물을, 본 출원인은, 일본 특허공개공보 2002-167382호 (특허문헌 6) 에 있어서, 개시하고 있다.
또한, 하기 일반식 (f)
[식 중, R1 및 R2 는, 수소 원자, 아미노기의 보호기 등 ; R3 는, 수소 원자, 히드록시기의 보호기 등 ; R4 는, 저급 알킬기 ; n 은 1 내지 6 의 정수 ; X 는, 산소 원자 또는 무치환 혹은 저급 알킬기 등에 의해 치환된 질소 원자 ; Y 는, 에틸렌기 등 ; Z 는, 탄소수 1 내지 10 개의 알킬렌기 등 ; R5 는, 아릴기, 치환된 아릴기 등 ; R6 및 R7 은, 수소 원자 등이다.] 를 갖는 화합물로, 면역 억제 작용을 갖는 화합물을, 본 출원인은, 일본 특허공개공보 2003-267950호 (특허문헌 7) 에 있어서, 개시되어 있다.
이러한 배경으로부터, 독성이 낮고, 우수한 면역 억제 작용을 갖는 의약 조성물을 발견하는 것이 요구되고 있다.
특허문헌 1 : WO94/08943호 (EP627406호) 공보
특허문헌 2 : WO96/06068호 공보
특허문헌 3 : WO98/45249호 공보
특허문헌 4 : WO03/029184호 공보
특허문헌 5 : WO03/029205호 공보
특허문헌 6 : 일본 특허공개공보 2002-167382호
특허문헌 7 : 일본 특허공개공보 2003-267950호
비특허문헌 1 : Kidney International, Vol.51, 94(1997); Journal of Immunology, vol.157, 4691 (1996)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은, 독성이 낮고 우수한 면역 억제 작용을 갖는 의약 조성물에 관해, 오랜 세월에 걸쳐 예의 검토를 거듭한 결과, 각종 장기 이식 또는 피부 이식에서의 거절 반응, 전신성 홍반성 낭창, 만성 관절 류머티즘, 다발성 근염, 결합 조직염, 골격 근염, 골관절염, 변형성 관절증, 피부 근염, 강피증, 베체트병, Chron병, 궤양성 대장염, 자기 면역성 간염, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 자기 면역성 수포증, 심상성 건선, 혈관 염증군, Wegener 육아종, 포도막염, 쇼그렌 증후군, 특발성 간질성 폐렴, Goodpasture 증후군, 사르코이도시스, 알레르기성 육아종성 혈관염, 기관지 천식, 심근염, 심근증, 대동맥 염증 증후군, 심근 경색 후증후군, 원발성 폐고혈압증, 미소 변화형 신증, 막성 신증, 막성 증식성 신염, 소상 사구체 경화증, 반월체 형성성 신염, 중증 근무력증, 염증성 뉴로파치, 아토피성 피부염, 만성 광선성 피부염, 일광 과민증, 욕창, Sydenham 무도병, 경화증, 성인 발증 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 청년성 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 사구체 신장염, IgA 신증, 뇨세관 간질성 신염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 극증간염, 바이러스성 간염, GVHD, 접촉 피부염, 패혈증 등의 자기 면역 질환 또는 기타 면역 관련 질환, 나아가, 진균, 마이코플라즈마, 바이러스, 원충 등의 감염증, 심부전, 심비대, 부정맥, 협심증, 심허혈, 동맥 색전, 동맥류, 정맥류, 혈행 장애 등의 순환기계 질환, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 울증, 조울증, 통합 실조증, 헌팅턴 무도병, 간질, 경련, 다동증, 뇌염, 수막염, 식욕 부진 및 과식 등의 중추계 질환, 림프종, 백혈병, 다뇨, 빈뇨, 당뇨병성 망막증 등의 각종 질환 (특히, 각종 장기 이식 또는 피부 이식에서의 거절 반응, 전신성 홍반성 낭창, 만성 관절 류머티즘, 다발성 경화증, 아토피성 피부염 등의 자기 면역 질환) 에 유용한 신규 의약 조성물을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은, 독성이 낮고 우수한 면역 억제 작용을 갖는 신규인 아미노 알코올 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 말초혈 림프구수의 이상에 기인하는 질병 등에 유용한 의약 조성물을 발견하는 것이 요구되고 있으므로, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 상기 질병 등에 유용한 독성이 적고, 우수한 물리학적 성질 및 우수한 체내 동태를 나타내는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명을 구체적으로 설명한다.
(1) 본 발명의 의약 조성물에 함유하는 아미노 알코올 화합물은, 하기 일반식 (I') 을 갖는다.
상기 식 중,
R1 은, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2 는, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R3 은, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 지방족 아실기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기를 나타낸다.
본 발명은, 일반식 (I') 를 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
상기 일반식 (I') 를 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물을 하기에 나타낸다.
(2) (1) 에 있어서,
R1 이 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(3) (1) 또는 (2) 에 있어서,
R2 가 메틸기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(4) (1) 내지 (3) 에 있어서,
R3 이 저급 알킬기, 시클로알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염,
(5) (1) 내지 (3) 에 있어서,
R3 이 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6) (1) 내지 (3) 에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
R3 이 메틸기 및 메톡시기에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 및
(7) (1) 에 있어서, 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염:
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?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,3-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,5-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,5-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-에틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-이소프로필페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시클로프로필페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-t-부틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메톡시페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메톡시페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-플루오로페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-클로로페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 및
?2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시아노페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올이다.
또한, 본 발명은, 이하의 발명을 함유한다.
(8) 일반식 (I)
[식 중,
R1 은, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, R2 는, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R3 는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 지방족 아실기 및 시아노기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기를 나타낸다.]
를 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르를 함유하는 의약 조성물,
(9) R1 이 메틸기인 (8) 에 기재된 의약 조성물,
(10) R2 가 메틸기인 (8) 또는 (9) 에 기재된 의약 조성물,
(11) R3 가 저급 알킬기, 시클로알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기인 (8) 내지 (10) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(12) R3 가 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기인 (8) 내지 (10) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(13) R3 가 메틸기 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 1 내지 3 개 치환된 페닐기인 (8) 내지 (10) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(14) 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물 :
(2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
(2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
(2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
(2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메톡시페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 및
(2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
(15) 약리상 허용되는 염이 푸마르산염인 (8) 내지 (14) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(16) 말초혈 림프구수 감소 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 (8) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(17) 말초혈 림프구수 감소제인 (8) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(18) 말초혈 림프구수의 증가를 억제하는 것을 특징으로 하는 (8) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(19) 말초혈 림프구수의 이상에 기인하는 질병의 치료 또는 예방을 위한 (8) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(20) 말초혈 림프구수를 감소시킴으로써 증상을 개선할 수 있는 질병의 예방 또는 치료를 위한 (8) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(21) 말초혈 림프구수 감소 작용에 의한 면역 억제 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 (8) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(22) 피부 이식 또는 장기 이식에서의 거절 반응을 억제하기 위한 (8) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(23) 자기 면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 (8) 내지 (15) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(24) 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 궤양성 대장염 및 크론병으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상인 (23) 에 기재된 의약 조성물,
(25) 유효 성분의 투여량이 0.00042mg/kg/day 내지 0.84mg/kg/day 이며 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 (8) 내지 (24) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물,
(26) 투여 횟수가 1일 내지 3일에 1회인 것을 특징으로 하는 (8) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물 및
(27) 투여 횟수가 1일에 1회인 것을 특징으로 하는 (8) 내지 (25) 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 의약 조성물이다.
발명의 효과
본 발명의 일반식 (I) 또는 (I') 을 갖는 아미노 알코올 화합물 및 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 독성이 낮고 우수한 면역 억제 작용을 갖고, 특히, 각종 장기 이식 또는 피부 이식에서의 거절 반응, 전신성 홍반성 낭창, 만성 관절 류머티즘, 다발성 근염, 결합 조직염, 골격 근염, 골 관절염, 변형성 관절증, 피부 근염, 강피증, 베체트병, Chron병, 궤양성 대장염, 자기 면역성 간염, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 자기 면역성 수포증, 심상성 건선, 혈관 염증군, Wegener 육아종, 포도 막염, 쇼그렌 증후군, 특발성 간질성 폐렴, Goodpasture 증후군, 사르코이도시스, 알레르기성 육아종성 혈관염, 기관지 천식, 심근염, 심근증, 대동맥 염증 증후군, 심근 경색 후증후군, 원발성 폐고혈압증, 미소 변화형 신증, 막성 신증, 막성 증식성 신염, 소상 사구체 경화증, 반월체 형성성 신염, 중증 근무력증, 염증성 뉴로파치, 아토피성 피부염, 만성 광선성 피부염, 일광 과민증, 욕창, Sydenham 무도병, 경화증, 성인 발증 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 청년성 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 사구체 신장염, IgA 신증, 뇨세관 간질성 신염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 극증 간염, 바이러스성 간염, GVHD, 접촉 피부염, 패혈증 등의 자기 면역 질환 또는 그 밖의 면역 관련 질환, 나아가, 진균, 마이코플라즈마, 바이러스, 원충 등의 감염증, 심부전, 심비대, 부정맥, 협심증, 심허혈, 동맥 색전, 동맥류, 정맥류, 혈행 장애 등의 순환기계 질환, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 울증, 조울증, 통합 실조증, 헌팅턴 무도병, 간질, 경련, 다동증, 뇌염, 수막염, 식욕 부진 및 과식 등의 중추계 질환, 림프종, 백혈병, 다뇨, 빈뇨, 당뇨병성 망막증 등의 각종 질환 (특히, 각종 장기 이식 또는 피부 이식에서의 거절 반응, 전신성 홍반성 낭창, 만성 관절 류머티즘, 다발성 경화증, 아토피성 피부염 등의 자기 면역 질환) 의 온혈 동물용 (특히, 인간용) 의 예방제 혹은 치료제 (바람직하게는, 치료약) 로서 유용하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은, 독성이 적고, 우수한 물리학적 성질 및 우수한 체내 동태를 나타내고, 경구 투여에 의해 양호한 말초혈 림프구수 감소 작용을 나타냄으로써, 상기 자기 면역 질환 등의 경구 예방제 혹은 경구 치료제 (바람직하게는, 경구 치료제), 또는 그 밖에 말초혈 림프구수의 이상에 기인하는 질병 등의 경구 예방제 혹은 경구 치료제 (바람직하게는, 경구 치료제) 로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 아미노 알코올 화합물은, 하기 일반식 (I) 또는 (I') 를 갖는다.
상기 식 중, R3 의 정의에 있어서의「할로겐 원자」는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이며, 가장 바람직하게는, 염소 원자이다.
상기 식 중, R3 의 정의에 있어서의 「저급 알킬기」는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸 또는 에틸기이며, 가장 바람직하게는, 메틸기이다.
상기 식 중, R3 의 정의에 있어서의「시클로알킬기」는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기와 같은 탄소수 3 내지 6 개의 고리형 알킬기이고, 바람직하게는, 시클로프로필 또는 시클로부틸기이고, 가장 바람직하게는, 시클로프로필기이다.
상기 식 중, R3 의 정의에 있어서의「저급 알콕시기」는, 상기 「저급 알킬기」가 산소 원자에 결합한 기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, 2-에틸프로폭시, 네오펜톡시, 헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4 개의 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 탄소수 1 내지 2 개의 알콕시기이며, 가장 바람직하게는, 메톡시기이다.
상기 식 중, R3 의 정의에 있어서의 「할로게노 저급 알킬기」는, 상기 「저급 알킬기」에 할로겐 원자가 치환된 기를 나타내고, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오도헥실, 2,2-디브로모에틸기와 같은 할로겐 원자가 치환된 탄소수 1 내지 6 개의 알킬기이고, 바람직하게는, 할로겐 원자가 치환된 탄소수 1 내지 4 개의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 할로겐 원자가 치환된 탄소수 1 내지 2 개의 알킬기이고, 가장 바람직하게는, 트리플루오로메틸기이다.
상기 식 중, R3 의 정의에 있어서의「저급 지방족 아실기」는, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 아실기이고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4 개의 지방족 아실기이며, 더욱 바람직하게는, 아세틸 또는 프로피오닐기이고, 가장 바람직하게는, 아세틸기이다.
상기에 있어서의「그 약리상 허용되는 염」은, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (I') 를 갖는 화합물은, 아미노기와 같은 염기성의 기를 갖고 있고, 산과 반응시킴으로써, 염으로 할 수 있기 때문에, 그 염을 나타낸다.
본 발명의 일반식 (I) 또는 (I') 를 갖는 화합물의 약리상 허용되는 염으로서는, 통상, 바람직하게는, 불화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 프말산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및, 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 더욱 바람직하게는, 할로겐화 수소산염이다.
본 발명에 있어서, 바람직한 염은, 그 염이 갖는 물리학적 성질, 용해성, 흡습성, 열안정성 및 융점 등 그리고 제제화 등에 있어서의 부형제, 희석제 등과의 혼합시의 안정성 (그 혼합물과 반응하지 않은 것 및 그 제제로서의 물리학적 성질, 용해성, 흡습성, 열안정성 및 융점 등) 을 고려한 후에 결정된다. 본 발명의 유효 성분인 일반식 (I) 또는 (I') 를 갖는 화합물의 약리상 허용되는 염으로서, 바람직하게는, 유기산염이고, 더욱 바람직하게는, 푸마르산염이다.
상기에 있어서의「에스테르」는, 본 발명의 일반식 (I) 또는 (I') 를 갖는 화합물은, 에스테르로 할 수 있기 때문에, 그 에스테르를 말하고, 그와 같은 에스테르로서는, 「수산기의 에스테르」이며, 각각의 에스테르 잔기가, 「일반적 보호기」또는「생체 내에서 가수 분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열(開裂)할 수 있는 보호기」인 에스테르를 말한다.
「일반적 보호기」는, 가수소 분해, 가수 분해, 전기 분해, 광 분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기를 말한다.
그「수산기의 에스테르」에 이러한「일반적 보호기」로서는, 바람직하게는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일, 헤나이코사노일과 같은 알카노일기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로겐화 알킬카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시알킬카르보닐기, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬 카르보닐기 등의「지방족 아실기」(바람직하게는, 탄소수 1 내지 6 개의 지방족 아실기이다.) ; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일, 2,4,6-트리플루오로벤조일과 같은 할로겐화 아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의「방향족 아실기」; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 또는 트리저급 알킬실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의「알콕시카르보닐기」; 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일과 같은「테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로티오피라닐기」; 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로티오푸란-2-일과 같은「테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로티오푸라닐기」; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리저급 알킬실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2 개의 아릴기로 치환된 트리저급 알킬실릴기 등의「실릴기」; 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, t-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸 등의「알콕시메틸기」; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시) 에틸과 같은 저급 알콕시화에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐화 에틸기 등의「치환 에틸기」; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안스릴메틸과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐, 시아노기로 아릴고리가 치환된 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의「아르알킬기」; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 「알케닐옥시카르보닐기」; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 1 내지 2 개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴고리가 치환되어 있어도 되는「아르알킬옥시카르보닐기」이다.
「생체 내에서 가수 분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기」는, 인체 내에서 가수 분해 등의 생물학적 방법에 의해 개열하고, 프리의 산 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하며, 그와 같은 유도체의 여부는, 래트나 마우스와 같은 실험 동물에게 정맥 주사로 투여하고, 그 후의 동물의 체액을 조사하여, 베이스가 되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있음으로써 결정할 수 있다.
「수산기의 에스테르」에 이러한「생체 내에서 가수 분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기」로서는, 바람직하게는, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 1-(「저급 지방족 아실」옥시)「저급 알킬기」, 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 1-(「시클로알킬」카르보닐옥시)「저급 알킬기」, 벤조일옥시메틸과 같은 1-(「방향족 아실」옥시)「저급 알킬기」 등의 1-(아실옥시)「저급 알킬기」; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시, (시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 (저급 알콕시카르보닐옥시)알킬기 ; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, 〔5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일〕메틸, 〔5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일〕메틸, 〔5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일〕메틸, 〔5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일〕메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기 ; 등의「카르보닐옥시알킬기」: 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 「프탈리딜기」: 상기 「저급 지방족 아실기」: 상기 「방향족 아실기」:「숙신산의 하프에스테르염 잔기」:「인산 에스테르염 잔기」:「아미노산 등의 에스테르 형성 잔기」: 카르바모일기 : 1 내지 2 개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기 : 및, 피발로일옥시메틸옥시카르보닐과 같은 「1-(아실옥시)알킬옥시카르보닐기」이고, 바람직하게는, 「카르보닐옥시알킬기」이다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (I) 또는 (I') 를 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르는, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착물이 붙거나, 수화물이 되는 경우가 있으며, 그와 같은 수화물도 본 발명에 함유된다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (I') 를 갖는 화합물 및 그 약리상 허용되는 염, 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 그 밖의 유도체는, 그 분자 내에 부제(不齊) 탄소 원자를 갖기 때문에, 광학 이성체가 존재한다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (I) 을 갖는 화합물은 광학 이성체, 즉 (R)-이성체로 나타내고 있다. 이것은, 본 발명은 광학 이성체 중 (R)-이성체를 주로 함유하는 것인데, 일반식 (I') 로 나타내는 바와 같이, 제조 방법 등의 이유에 의해, 소량의 (S)-이성체와의 혼합물인 (R)-이성체도 함유하는 것이다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (I) 또는 (I') 를 갖는 화합물의 구체예로서는, 예를 들어, 하기 표 1 에 기재된 화합물인데, 본 발명은, 이들의 화합물에 한정되는 것이 아니다.
표 중의 약호는 이하와 같다.
Ac : 아세틸기
tBu : t-부틸기
Et : 에틸기
EtO : 에톡시기
Me : 메틸기
MeO : 메톡시기
Ph : 페닐기
cPr : 시클로프로필기
iPr : 이소프로필기
표 1
상기 표 1 에 있어서, 본 발명의 유효 성분인 화합물 (I) 또는 (I') 으로서 바람직하게는, 예시 화합물 번호 : 17-24, 40-47, 54-63, 72, 73, 90-97, 113-120, 127-136, 145, 146, 163-170, 186-193, 200-209, 218, 219, 236-243, 259-266, 273-282, 291, 292
를 나타내고, 보다 바람직하게는,
17-24, 54-63, 72, 73, 163-170, 192, 203, 208, 219
를 나타내고, 더욱 바람직하게는,
예시 화합물 번호 17 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 18 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 19 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 20 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,3-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 21 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 22 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,5-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 23 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 24 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,5-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 57 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올,
예시 화합물 번호 62 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메톡시-4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 및
예시 화합물 번호 73 : 2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시아노페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올
을 들 수 있다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (I) 을 갖는 화합물은, 이하에 기재하는 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 유효 성분인 일반식 (I') 를 갖는 화합물도 동일한 방법에 의해서 합성할 수 있다.
A 법은, 일반식 (Ⅱ) 또는 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물로부터, 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.
A 법
상기 식 중, R1, R2 및 R3 은, 상기한 것과 동일한 의의를 나타내고, R4 및 R5 는, 동일 또는 상이하고, 아미노기의 보호기를 나타내며, R6 은, 「수산기의 보호기」를 나타내고, Q 는, 이탈기를 나타낸다.
R4 및 R5 의 정의에 있어서의「아미노기의 보호기」는, 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 아미노기의 보호기이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 저급 지방족 아실기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, 바람직하게는, 아세틸기 또는 t-부톡시카르보닐기이다.
R6 의 정의에 있어서의「수산기의 보호기」는, 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 수산기의 보호기이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 저급 지방족 아실기이고, 바람직하게는, 아세틸기이다.
Q 의 정의에 있어서의 이탈기는, 유기 합성 화학의 분야에서 사용되는 이탈기이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 등의 할로겐기 또는 메탄술폰산기, p-톨루엔술폰산기 등의 술폰산기이고, 바람직하게는, 염소 원자이다.
제 A1 공정
제 A1 공정은, 일반식 (Ⅴ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅳ) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 중, 염기의 존재 하에서, 반응시킴으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 일반식 (Ⅳ) 을 갖는 화합물과 반응하지 않은 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화 수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 또는 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 저급 알킬케톤류이고, 바람직하게는, 방향족 탄화 수소류이며, 더욱 바람직하게는, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌이다.
상기 반응에 사용되는 염기로서는, 일반식 (Ⅳ) 을 갖는 화합물을 활성화하는 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 과 같은 유기 아민류이고, 바람직하게는, 4-(N,N-디메틸아미노피리딘) 또는 4-피롤리디노피리딘이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, 0℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 실온 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 염기, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상, 15분 내지 7일간이고, 바람직하게는, 6시간 내지 3일간이다.
제 A2 공정
제 A2 공정은, 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물과 일반식 (Ⅳ) 을 갖는 화합물을 사용하여, 제 A1 공정과 동일한 방법으로 행해진다.
제 A3 공정
제 A3 공정은, 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하에서, 일반식 (Ⅴ) 또는 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물을 가수 분해함으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급 알킬알코올류 ; 또는 물이고, 바람직하게는, 알코올류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는, 메탄올테트라히드로푸란의 혼합 용매이고, 보조 용매로서 물을 첨가함으로써 반응 속도가 빠르게 되는 것이 있다.
상기 반응에 사용되는 염기로서는, 원하는 가수 분해 반응 이외에 작용하지않는 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산 수소 리튬, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류이고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물류이고, 더욱 바람직하게는, 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -78℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, -50℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 염기, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상, 15분 내지 48시간이고, 바람직하게는, 30분간 내지 8시간이다.
A 법의 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고 또는 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산 에틸과 같은 물과 혼화하지 않는 유기 용매를 첨가하여, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요한 경우에, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 암바 라이트 XAD-11 (롬 앤드 하스사 제조), 다이아 이온 HP-20 (미쓰비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토를 사용하는 방법 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상?역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는, 고속 액체 칼럼 크로마토그래피) 를 적절하게 조합하고, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한, 이성체를 분리할 필요가 있는 경우에는, 상기 각 공정의 반응 종료 후 또는 원하는 공정의 종료 후의 적절한 시기에, 상기 분리 정제 수단에 의해 분리할 수 있다.
B 법은, 일반식 (Ⅱ) 또는 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물로부터, 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, A 법의 다른 방법의 하나이다.
B 법
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 상기 서술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
제 B1 공정
제 B1 공정은, 일반식 (Ⅴ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물과 일반식 (Ⅶ) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 중, 옥시염화인 또는 염화 옥사릴의 존재 하, 반응시킴으로써 행해진다. 이 반응은 공지된 방법 (예를 들어, J.Med.Chem., 40, 3381 (1997) 에 기재된 방법 등) 에 준하여 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화 수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 또는 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 저급 알킬케톤류이고, 바람직하게는, 방향족 탄화 수소류이고, 더욱 바람직하게는, 벤젠 또는 톨루엔이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, 0℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 실온 내지 150℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 염기, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상, 15분 내지 7일간이고, 바람직하게는, 6시간 내지 3일간이다.
제 B2 공정
제 B2 공정은, 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물과 일반식 (Ⅶ) 을 갖는 화합물을 사용하여, 제 B1 공정과 동일한 방법으로 행해진다.
제 B3 공정
제 B3 공정은, 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하, 일반식 (Ⅴ) 또는 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물을 가수 분해함으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 물 ; 상기 용매의 혼합 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합 용매이고, 바람직하게는, 알코올류와 에테르류와 물의 혼합 용매 또는 알코올류와 물의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합 용매 또는 메탄올과 물의 혼합 용매이다.
상기 반응에 사용되는 염기로서는, 원하는 가수 분해 반응 이외에 작용하지않는 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산 수소 리튬, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산 염류 ; 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 또는 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류이고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물류이고, 더욱 바람직하게는, 수산화 나트륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -78℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, -50℃ 내지 100℃ 이며, 더욱 바람직하게는, 실온 부근이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 염기, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상, 15분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는, 30분간 내지 6시간이다.
B 법의 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고 또는 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산 에틸과 같은 물과 혼화하지 않은 유기 용매를 첨가하여, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 암바 라이트 XAD-11 (롬 앤드 하스사 제조), 다이아 이온 HP-20 (미쓰비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토를 사용하는 방법 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상?역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는, 고속 액체 칼럼 크로마토그래피) 를 적절하게 조합하고, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한, 이성체를 분리할 필요가 있는 경우에는, 상기 각 공정의 반응 종료 후 또는 원하는 공정의 종료 후의 적절한 시기에, 상기 분리 정제 수단에 의해 분리할 수 있다.
C 법은, 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
C 법
상기 식 중, R1, R2, R4, R5, R6 및 Q 는, 상기 서술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
R7 은, 탄소수 1 내지 20 개의 알킬기, 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기, 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 1 내지 20 개의 알킬기, 탄소수 2 내지 20 개의 알키닐기, 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 3 내지 20 개의 알키닐기, 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 2 내지 20 개의 알키닐기, 탄소수 2 내지 20 개의 알케닐기, 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 3 내지 20 개의 알케닐기, 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 2 내지 20 개의 알케닐기, 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 20 개의 시클로알킬기를 나타낸다.
R7 의 정의에 있어서의「탄소수 1 내지 20 개의 알킬기」는, 예를 들어, 상기 「저급 알킬기」, 헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1-프로필부틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 1-메틸헵틸, 2-메틸헵틸, 3-메틸헵틸, 4-메틸헵틸, 5-메틸헵틸, 6-메틸헵틸, 1-프로필펜틸, 2-에틸헥실, 5,5-디메틸헥실, 노닐, 3-메틸옥틸, 4-메틸옥틸, 5-메틸옥틸, 6-메틸옥틸, 1-프로필헥실, 2-에틸헵틸, 6,6-디메틸헵틸, 데실, 1-메틸노닐, 3-메틸노닐, 8-메틸노닐, 3-에틸옥틸, 3,7-디메틸옥틸, 7,7-디메틸옥틸, 운데실, 4,8-디메틸노닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3,7,11-트리메틸도데실, 헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 1-메틸펜타데실, 14-메틸펜타데실, 13,13-디메틸테트라데실, 헵타데실, 15-메틸헥사데실, 옥타데실, 1-메틸헵타데실, 노나데실, 아이코실 또는 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실기와 같은 탄소수 1 내지 20 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 10 개의 알킬기이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「헤테로 원자가 개재하는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기」는, 상기 「탄소수 1 내지 20 개의 알킬기」 내의「탄소수 2 내지 20 개의 알킬기」가, 동일 또는 상이하고, 1 또는 2 개의, 황원자, 산소 원자 또는 질소 원자로 개재되어 있는 기를 나타내고, 예를 들어, 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸, 2-메틸티오에틸, 에틸티오메틸, 1-메틸티오프로필, 2-메틸티오프로필, 3-메틸티오프로필, 2-에틸티오에틸, 2-메틸-2-메틸티오에틸, 1-메틸티오부틸, 2-메틸티오부틸, 3-메틸티오부틸, 2-에틸티오프로필, 3-메틸-3-메틸티오프로필, 4-메틸티오펜틸, 3-메틸티오펜틸, 2-메틸티오펜틸, 1-메틸티오펜틸, 3,3-디메틸티오부틸, 2,2-디메틸티오부틸, 1,1-디메틸티오부틸, 1-메틸-2-메틸티오부틸, 1,3-디메틸티오부틸, 2,3-디메틸티오부틸, 2-에틸티오부틸, 1-메틸티오헥실, 2-메틸티오헥실, 3-메틸티오헥실, 4-메틸티오헥실, 5-메틸티오헥실, 1-프로필티오부틸, 4-메틸-4-메틸티오펜틸, 1-메틸티오헵틸, 2-메틸티오헵틸, 3-메틸티오헵틸, 4-메틸티오헵틸, 5-메틸티오헵틸, 6-메틸티오헵틸, 1-프로필티오펜틸, 2-에틸티오헥실, 5-메틸-5-메틸티오헥실, 3-메틸티오옥틸, 4-메틸티오옥틸, 5-메틸티오옥틸, 6-메틸티오옥틸, 1-프로필티오헥실, 2-에틸티오헵틸, 6-메틸-6-메틸티오헵틸, 1-메틸티오노닐, 3-메틸티오노닐, 8-메틸티오노닐, 3-에틸티오옥틸, 3-메틸-7-메틸티오옥틸, 7,7-디메틸티오옥틸, 4-메틸-8-메틸티오노닐, 3,7-디메틸-11-메틸티오도데실, 4,8-디메틸-12-메틸티오트리데실, 1-메틸티오펜타데실, 14-메틸티오펜타데실, 13-메틸-13-메틸티오테트라데실, 15-메틸티오헥사데실, 1-메틸티오헵타데실 또는 3,7,11-트리메틸-15-메틸티오헥사데실과 같은 1 또는 2 개의 황원자로 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기 ;
메틸옥시메틸, 1-메틸옥시에틸, 2-메틸옥시에틸, 에틸옥시메틸, 1-메틸옥시프로필, 2-메틸옥시프로필, 3-메틸옥시프로필, 2-에틸옥시에틸, 2-메틸-2-메틸옥시에틸, 1-메틸옥시부틸, 2-메틸옥시부틸, 3-메틸옥시부틸, 2-에틸옥시프로필, 3-메틸-3-메틸옥시프로필, 4-메틸옥시펜틸, 3-메틸옥시펜틸, 2-메틸옥시펜틸, 1-메틸옥시펜틸, 3,3-디메틸옥시부틸, 2,2-디메틸옥시부틸, 1,1-디메틸옥시부틸, 1-메틸-2-메틸옥시부틸, 1,3-디메틸옥시부틸, 2,3-디메틸옥시부틸, 2-에틸옥시부틸, 1-메틸옥시헥실, 2-메틸옥시헥실, 3-메틸옥시헥실, 4-메틸옥시헥실, 5-메틸옥시헥실, 1-프로필옥시부틸, 4-메틸-4-메틸옥시펜틸, 1-메틸옥시헵틸, 2-메틸옥시헵틸, 3-메틸옥시헵틸, 4-메틸옥시헵틸, 5-메틸옥시헵틸, 6-메틸옥시헵틸, 1-프로필옥시펜틸, 2-에틸옥시헥실, 5-메틸-5-메틸옥시헥실, 3-메틸옥시옥틸, 4-메틸옥시옥틸, 5-메틸옥시옥틸, 6-메틸옥시옥틸, 1-프로필옥시헥실, 2-에틸옥시헵틸, 6-메틸-6-메틸옥시헵틸, 1-메틸옥시노닐, 3-메틸옥시노닐, 8-메틸옥시노닐, 3-에틸옥시옥틸, 3-메틸-7-부틸옥시옥틸, 7,7-디메틸옥시옥틸, 4-메틸-8-메틸옥시노닐, 3,7-디메틸-11-메틸옥시드데실, 4,8-디메틸-12-메틸옥시트리데실, 1-메틸옥시펜타데실, 14-메틸옥시펜타데실, 13-메틸-13-메틸옥시테트라데실, 15-메틸옥시헥사데실, 1-메틸옥시헵타데실 또는 3,7,11-트리메틸-15-메틸옥시헥사데실과 같은 1 또는 2 개의 산소 원자로 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기 ;
N-메틸아미노메틸, 1-(N-메틸아미노)에틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, N-에틸아미노메틸, 1-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-메틸아미노)프로필, 3-(N-메틸아미노)프로필, 2-(N-에틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 1-(N-메틸아미노)부틸, 2-(N-메틸아미노)부틸, 3-(N-메틸아미노)부틸, 2-(N-에틸아미노)프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 4-(N-메틸아미노)펜틸, 3-(N-메틸아미노)펜틸, 2-(N-메틸아미노)펜틸, 1-(N-메틸아미노)펜틸, 3-(N,N-디메틸아미노)부틸, 2-(N,N-디메틸아미노)부틸, 1-(N,N-디메틸아미노)부틸, 1-메틸-2-(N-메틸아미노)부틸, 1,3-디(N-메틸아미노)부틸, 2,3-디(N-메틸아미노)부틸, 2-(N-에틸아미노)부틸, 1-(N-메틸아미노)헥실, 2-(N-메틸아미노)헥실, 3-(N-메틸아미노)헥실, 4-(N-메틸아미노)헥실, 5-(N-메틸아미노)헥실, 1-(N-프로필아미노)부틸, 4-메틸-4-(N-메틸아미노)펜틸, 1-(N-메틸아미노)헵틸, 2-(N-메틸아미노)헵틸, 3-(N-메틸아미노)헵틸, 4-(N-메틸아미노)헵틸, 5-(N-메틸아미노)헵틸, 6-(N-메틸아미노)헵틸, 1-(N-프로필아미노)펜틸, 2-(N-에틸아미노)헥실, 5-메틸-5-(N-메틸아미노)헥실, 3-(N-메틸아미노)옥틸, 4-(N-메틸아미노)옥틸, 5-(N-메틸아미노)옥틸, 6-(N-메틸아미노)옥틸, 1-(N-프로필아미노)헥실, 2-(N-에틸아미노)헵틸, 6-메틸-6-(N-메틸아미노)헵틸, 1-(N-메틸아미노)노닐, 3-(N-메틸아미노)노닐, 8-(N-메틸아미노)노닐, 3-(N-에틸아미노)옥틸, 3-메틸-7-(N-메틸아미노)옥틸, 7,7-디(N-메틸아미노)옥틸, 4-메틸-8-(N-부틸아미노)노닐, 3,7-디메틸-11-(N-메틸아미노)도데실, 4,8-디메틸-12-(N-메틸아미노)트리데실, 1-(N-메틸아미노)펜타데실, 14-(N-메틸아미노)펜타데실, 13-메틸-13-(N-메틸아미노)테트라데실, 15-(N-메틸아미노)헥사데실, 1-(N-메틸아미노)헵타데실 또는 3,7,11-트리메틸-15-(N-메틸아미노)헥사데실과 같은 1 또는 2 개의 질소 원자로 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기이며, 바람직하게는, 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 2 내지 10 개의 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 2 내지 5 개의 알킬기이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 1 내지 20 개의 알킬기」는, 상기 「탄소수 1 내지 20 개의 알킬기」가, 동일 또는 상이하고, 1 내지 3 개의「아릴기」또는「방향족 복소환기」로 치환된 기이며, 바람직하게는, 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 2 내지 5 개의 알킬기이다.
「아릴기」는, 예를 들어, 페닐, 인데닐, 나프틸, 페난스레닌, 안트라세닐과 같은 탄소수 5 내지 14 개의 방향족 탄화 수소기이고, 바람직하게는, 페닐기이다.
상기「아릴기」는, 탄소수 3 내지 10 개의 시클로알킬기와 축환하고 있어도 되고, 예를 들어, 2-인다닐과 같은 기이다.
「방향족 복소환기」는, 황원자, 산소 원자 또는/및 질소 원자를 1 내지 3 개 함유하는「5 내지 7 원자 방향족 복소환기」를 나타내고, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 방향족 복소환기이고, 바람직하게는, 질소 원자를 적어도 1 개 함유하고, 산소 원자 또는 황원자를 함유하고 있어도 되는「5 내지 7 원자 복소환기」를 나타내는, 예를 들어 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 방향족 복소환기이다.
상기 「5 내지 7 원자 복소환기」는, 다른 환식기와 축환하고 있어도 되고, 예를 들어, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리디닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리디닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프타라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 카르보리닐, 아크리디닐, 이소인돌리닐과 같은 기이고, 바람직하게는, 이소벤조프라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리디닐, 이소인돌릴, 인돌릴 또는 인다졸릴이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「탄소수 2 내지 20 개의 알키닐기」는, 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 5-헵티닐, 6-헵티닐, 1-메틸-5-헥시닐, 2-메틸-5-헥시닐, 3-메틸-5-헥시닐, 4-메틸-5-헥시닐, 5-메틸-3-헥시닐, 1-프로필-3-부티닐, 4,4-디메틸-2-펜티닐, 7-옥티닐, 1-메틸-6-헵티닐, 2-메틸-6-헵티닐, 3-메틸-6-헵티닐, 4-메틸-6-헵티닐, 5-메틸-6-헵티닐, 6-메틸-4-헵티닐, 1-프로필-4-펜티닐, 2-에틸-5-헥시닐, 5,5-디메틸-3-헥시닐, 7-노니닐, 3-메틸-7-옥티닐, 4-메틸-7-옥티닐, 5-메틸-7-옥티닐, 6-메틸-7-옥티닐, 1-프로필-5-헥시닐, 2-에틸-6-헵티닐, 6,6-디메틸-4-헵티닐, 9-데시닐, 1-메틸-8-노니닐, 3-메틸-8-노니닐, 8-메틸-6-노니닐, 3-에틸-7-옥티닐, 3,7-디메틸-4-옥티닐, 7,7-디메틸-5-옥티닐, 10-운데시닐, 4,8-디메틸-6-노니닐, 11-도데시닐, 12-트리데시닐, 13-테트라데시닐, 14-펜타데시닐, 3,7,11-트리메틸-9-도데시닐, 15-헥사데시닐, 4,8,12-트리메틸-10-트리데시닐, 1-메틸-14-펜타데시닐, 14-메틸-l2-펜타데시닐, 13,13-디메틸-12-테트라데시닐, 16-헵타데시닐, 15-메틸-13-헥사데시닐, 17-옥타데시닐, 1-메틸-16-헵타데시닐, 18-노나데시닐, 19-아이코시닐 또는 3,7,11,15-테트라메틸-13-헥사데시닐기와 같은 탄소수 2 내지 20 개의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기이고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 10 개의 알키닐기이고, 더욱 바람직하게는, 탄소수 2 내지 5 개의 알키닐기이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「헤테로 원자가 개재하는 탄소수 3 내지 20 개의 알키닐기」는, 상기 서술한「탄소수 2 내지 20 개의 알키닐기」 내의「탄소수 3 내지 20 개의 알키닐기」가, 동일 또는 상이하고, 1 또는 2 개의, 황원자, 산소 원자 또는 질소 원자로 개재되어 있는 기를 나타내고, 예를 들어, 2-메틸티오에티닐, 1-메틸티오-2-프로피닐, 3-메틸티오-1-프로피닐, 1-메틸티오-3-부티닐, 2-메틸티오-3-부티닐, 1-에틸티오-2-프로피닐, 3-메틸-3-메틸티오-1-프로피닐, 4-메틸티오-2-펜티닐, 3-메틸티오-4-펜티닐, 2-메틸티오-3-펜티닐, 1-메틸티오-3-펜티닐, 3,3-디메틸티오-1-부티닐, 2,2-디메틸티오-3-부티닐, 1,1-디메틸티오-3-부티닐, 1-메틸-2-메틸티오-3-부티닐, 2-에틸티오-3-부티닐, 1-메틸티오-5-헥시닐, 2-메틸티오-5-헥시닐, 3-메틸티오-5-헥시닐, 4-메틸티오-5-헥시닐, 5-메틸티오-3-헥시닐, 1-프로필티오-2-부티닐, 4-메틸-4-메틸티오-2-펜티닐, 1-메틸티오-6-헵티닐, 2-메틸티오-6-헵티닐, 3-메틸티오-6-헵티닐, 4-메틸티오-6-헵티닐, 5-메틸티오-6-헵티닐, 6-메틸티오-4-헵티닐, 1-프로필티오-4-펜티닐, 2-에틸티오-5-헥시닐, 5-메틸-5-메틸티오-3-헥시닐, 3-메틸티오-7-옥티닐, 4-메틸티오-7-옥티닐, 5-메틸티오-7-옥티닐, 6-메틸티오-7-옥티닐, 1-프로필티오-5-헥시닐, 2-에틸티오-6-헵티닐, 6-메틸-6-메틸티오-4-헵티닐, 1-메틸티오-8-노니닐, 3-메틸티오-8-노니닐, 8-메틸티오-6-노니닐, 3-에틸티오-7-옥티닐, 3-메틸-7-메틸티오-4-옥티닐, 7,7-디메틸티오-5-옥티닐, 4-메틸-8-메틸티오-6-노니닐, 3,7-디메틸-11-메틸티오-9-도데시닐, 4,8-디메틸-12-메틸티오-10-트리데시닐, 1-메틸티오-14-펜타데시닐, 14-메틸티오-12-펜타데시닐, 13-메틸-13-메틸티오-11-테트라데시닐, 15-메틸티오-13-헥사데시닐, 1-메틸티오-16-헵타데시닐 또는 3,7,11-트리메틸-15-메틸티오-13-헥사데시닐과 같은 1 또는 2 개의 황원자로 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20 개의 알키닐기 ;
2-메틸옥시에티닐, 1-메틸옥시-2-프로피닐, 3-메틸옥시-1-프로피닐, 2-에틸옥시에티닐, 1-메틸옥시-3-부티닐, 2-메틸옥시-3-부티닐, 1-에틸옥시-2-프로피닐, 3-메틸-3-메틸옥시-1-프로피닐, 4-메틸옥시-2-펜티닐, 3-메틸옥시-4-펜티닐, 2-메틸옥시-4-펜티닐, 1-메틸옥시-4-펜티닐, 3,3-디메틸옥시-1-부티닐, 2,2-디메틸옥시-3-부티닐, 1,1-디메틸옥시-3-부티닐, 1-메틸-2-메틸옥시-3-부티닐, 2-에틸옥시-3-부티닐, 1-메틸옥시-5-헥시닐, 2-메틸옥시-5-헥시닐, 3-메틸옥시-5-헥시닐, 4-메틸옥시-5-헥시닐, 5-부틸옥시-3-헥시닐, 1-프로필옥시-3-부티닐, 4-메틸-4-메틸옥시-2-펜티닐, 1-메틸옥시-6-헵티닐, 2-메틸옥시-6-헵티닐, 3-메틸옥시-6-헵티닐, 4-메틸옥시-6-헵티닐, 5-메틸옥시-6-헵티닐, 6-메틸옥시-6-헵티닐, 1-프로필옥시-6-펜티닐, 2-에틸옥시-5-헥시닐, 5-메틸-5-메틸옥시-3-헥시닐, 3-메틸옥시-7-옥티닐, 4-메틸옥시-7-옥티닐, 5-메틸옥시-7-옥티닐, 6-메틸옥시-7-옥티닐, 1-프로필옥시-5-헥시닐, 2-에틸옥시-6-헵티닐, 6-메틸-6-메틸옥시-4-헵티닐, 1-메틸옥시-8-노니닐, 3-메틸옥시-8-노니닐, 8-메틸옥시-6-노니닐, 3-에틸옥시-7-옥티닐, 3-메틸-7-메틸옥시-6-옥티닐, 7,7-디메틸옥시-5-옥티닐, 4-메틸-8-메틸옥시-6-노니닐, 3,7-디메틸-11-메틸옥시-9-도데시닐, 4,8-디메틸-12-메틸옥시-10-트리데시닐, 1-메틸옥시-14-펜타데시닐, 14-메틸옥시-12-펜타데시닐, 13-메틸-13-메틸옥시-11-테트라데시닐, 15-메틸옥시-13-헥사데시닐, 1-메틸옥시-14-헵타데시닐 또는 3,7,11-트리메틸-15-메틸옥시-l3-헥사데시닐과 같은 1 또는 2 개의 산소 원자로 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20 개의 알키닐기 ;
2-(N-메틸아미노)에티닐, 1-(N-메틸아미노)-2-프로피닐, 3-(N-메틸아미노)-1-프로피닐, 2-(N-에틸아미노)에티닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에티닐, 1-(N-메틸아미노)-3-부티닐, 2-(N-메틸아미노)-3-부티닐, 3-(N-메틸아미노)-1-부티닐, 3-(N-에틸아미노)-1-프로피닐, 3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로피닐, 4-(N-메틸아미노)-2-펜티닐, 3-(N-메틸아미노)-4-펜티닐, 2-(N-메틸아미노)-4-펜티닐, 1-(N-메틸아미노)-4-펜티닐, 3-(N,N-디메틸아미노)-1-부티닐, 2-(N,N-디메틸아미노)-3-부티닐, 1-(N,N-디메틸아미노)-3-부티닐, 1-메틸-2-(N-메틸아미노)-3-부티닐, 2-(N-에틸아미노)-3-부티닐, 1-(N-메틸아미노)-5-헥시닐, 2-(N-메틸아미노)-5-헥시닐, 3-(N-메틸아미노)-5-헥시닐, 4-(N-메틸아미노)-5-헥시닐, 5-(N-메틸아미노)-3-헥시닐, 1-(N-프로필아미노)-3-부티닐, 4-메틸-4-(N-메틸아미노)-2-펜티닐, 1-(N-메틸아미노)-6-헵티닐, 2-(N-메틸아미노)-6-헵티닐, 3-(N-메틸아미노)-6-헵티닐, 4-(N-메틸아미노)-6-헵티닐, 5-(N-메틸아미노)-6-헵티닐, 6-(N-메틸아미노)-6-헵티닐, 1-(N-프로필아미노)-4-펜티닐, 2-(N-에틸아미노)-5-헥시닐, 5-메틸-5-(N-메틸아미노)-5-헥시닐, 3-(N-메틸아미노)-7-옥티닐, 4-(N-메틸아미노)-7-옥티닐, 5-(N-메틸아미노)-7-옥티닐, 6-(N-메틸아미노)-7-옥티닐, 1-(N-프로필아미노)-5-헥시닐, 2-(N-에틸아미노)-6-헵티닐, 6-메틸-6-(N-메틸아미노)-6-헵티닐, 1-(N-메틸아미노)-8-노니닐, 3-(N-메틸아미노)-8-노니닐, 8-(N-메틸아미노)-6-노니닐, 3-(N-에틸아미노)-7-옥티닐, 3-메틸-7-(N-메틸아미노)-5-옥티닐, 7,7-디(N-메틸아미노)-5-옥티닐, 4-메틸-8-(N-메틸아미노)-6-노니닐, 3,7-디메틸-11-(N-메틸아미노)-9-도데시닐, 4,8-디메틸-12-(N-메틸아미노)-10-트리데시닐, 1-(N-메틸아미노)-14-펜타데시닐, 14-(N-메틸아미노)-14-펜타데시닐, 13-메틸-13-(N-메틸아미노)-11-테트라데시닐, 15-(N-메틸아미노)-13-헥사데시닐, 1-(N-메틸아미노)-16-헵타데시닐 또는 3,7,11-트리메틸-15-(N-메틸아미노)-15-헥사데시닐과 같은 1 또는 2 개의 질소 원자로 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20 개의 알키닐기이며, 바람직하게는, 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 3 내지 10 개의 알키닐기이고, 더욱 바람직하게는, 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 3 내지 5 개의 알키닐기이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 2 내지 20 개의 알키닐기」는, 상기 서술의「탄소수 2 내지 20 개의 알키닐기」가, 동일 또는 상이하고, 1 내지 3 개의, 상기 서술의「아릴기」또는 상기 서술의「방향족 복소환기」로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 2 내지 5 개의 알키닐기이고, 예를 들어, 2-페닐에티닐, 3-페닐-1-프로피닐, 1-페닐-2-프로피닐, 3-(4-메틸페닐)-1-프로피닐, 4-페닐-2-부티닐, 3-페닐-1-부티닐, 4-(4-메틸페닐)-2-부티닐, 5-페닐-3-펜티닐, 4-페닐-2-펜티닐, 3-페닐-1-펜티닐이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「탄소수 2 내지 20 개의 알케닐기」는, 예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 6-헵테닐, 1-메틸-5-헥세닐, 2-메틸-5-헥세닐, 3-메틸-5-헥세닐, 4-메틸-5-헥세닐, 5-메틸-5-헥세닐, 1-프로필-3-부테닐, 4,4-디메틸-2-펜테닐, 7-옥테닐, 1-메틸-6-헵테닐, 2-메틸-6-헵테닐, 3-메틸-6-헵테닐, 4-메틸-6-헵테닐, 5-메틸-6-헵테닐, 6-메틸-6-헵테닐, 1-프로필-4-펜테닐, 2-에틸-5-헥세닐, 5,5-디메틸-3-헥세닐, 8-노네닐, 3-메틸-7-옥테닐, 4-메틸-7-옥테닐, 5-메틸-7-옥테닐, 6-메틸-7-옥테닐, 1-프로필-5-헥세닐, 2-에틸-6-헵테닐, 6,6-디메틸-4-헵테닐, 9-데세닐, 1-메틸-8-노네닐, 3-메틸-8-노네닐, 8-메틸-8-노네닐, 3-에틸-7-옥테닐, 3,7-디메틸-7-옥테닐, 7,7-디메틸-7-옥테닐, 10-운데세닐, 4,8-디메틸-8-노네닐, 9-도데세닐, 12-트리데세닐, 13-테트라데세닐, 14-펜타데세닐, 3,7,11-트리메틸-11-도데세닐, 15-헥사데세닐, 4,8,12-트리메틸-12-트리데세닐, 1-메틸-14-펜타데세닐, 14-메틸-14-펜타데세닐, 13,13-디메틸-13-테트라데세닐, 16-헵타데세닐, 15-메틸-15-헥사데세닐, 17-옥타데세닐, 1-메틸-16-헵타데세닐, 18-노나데세닐, 19-아이코세닐 또는3,7,11,15-테트라메틸-15-헥사데세닐기와 같은 탄소수 2 내지 20 의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이고, 바람직하게는, 탄소수 2 내지 10 개의 알케닐기이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「헤테로 원자가 개재하는 탄소수 3 내지 20 개의 알케닐기」는, 상기 「탄소수 2 내지 20 개의 알케닐기」 내의「탄소수 3 내지 20 개의 알케닐기」가, 동일 또는 상이하고, 1 또는 2 개의, 황원자, 산소 원자 또는 질소 원자로 개재되어 있는 기를 나타내고, 예를 들어, 1-메틸티오에테닐, 2-메틸티오에테닐, 1-메틸티오-2-프로페닐, 2-메틸티오-2-프로페닐, 3-메틸티오-1-프로페닐, 2-에틸티오에테닐, 2-메틸-2-메틸티오에테닐, 1-메틸티오-3-부테닐, 2-메틸티오-3-부테닐, 3-메틸티오-3-부테닐, 2-에틸티오-2-프로페닐, 3-메틸-3-메틸티오-1-프로페닐, 4-메틸티오-4-펜테닐, 3-메틸티오-4-펜테닐, 2-메틸티오-4-펜테닐, 1-메틸티오-4-펜테닐, 3,3-디메틸티오-1-부테닐, 2,2-디메틸티오-3-부테닐, 1,1-디메틸티오-3-부테닐, 1-메틸-2-메틸티오-3-부테닐, 1,3-디메틸티오-3-부테닐, 2,3-디메틸티오-3-부테닐, 2-에틸티오-3-부테닐, 1-메틸티오-5-헥세닐, 2-메틸티오-5-헥세닐, 3-메틸티오-5-헥세닐, 4-메틸티오-5-헥세닐, 5-메틸티오-5-헥세닐, 1-프로필티오-3-부테닐, 4-메틸-4-메틸티오-4-펜테닐, 1-메틸티오-6-헵테닐, 2-메틸티오-6-헵테닐, 3-메틸티오-6-헵테닐, 4-메틸티오-6-헵테닐, 5-메틸티오-6-헵테닐, 6-메틸티오-6-헵테닐, 1-프로필티오-4-펜테닐, 2-에틸티오-5-헥세닐, 5-메틸-5-메틸티오-5-헥세닐, 3-메틸티오-7-옥테닐, 4-메틸티오-7-옥테닐, 5-메틸티오-7-옥테닐, 6-메틸티오-7-옥테닐, 1-프로필티오-5-헥세닐, 2-에틸티오-6-헵테닐, 6-메틸-6-메틸티오-6-헵테닐, 1-메틸티오-8-노네닐, 3-메틸티오-8-노네닐, 8-메틸티오-8-노네닐, 3-에틸티오-7-옥테닐, 3-메틸-7-메틸티오-7-옥테닐, 7,7-디메틸티오-7-옥테닐, 4-메틸-8-메틸티오-8-노네닐, 3,7-디메틸-11-메틸티오-11-도데세닐, 4,8-디메틸-12-메틸티오-12-트리데세닐, 1-메틸티오-14-펜타데세닐, 14-메틸티오-14-펜타데세닐, 13-메틸-13-메틸티오-13-테트라데세닐, 15-메틸티오-15-헥사데세닐, 1-메틸티오-16-헵타데세닐 또는 3,7,11-트리메틸-15-메틸티오-15-헥사데세닐과 같은 1 또는 2 개의 황원자로 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20 개의 알케닐기 ;
1-메틸옥시에테닐, 2-메틸옥시에테닐, 1-메틸옥시-2-프로페닐, 2-메틸옥시-2-프로페닐, 3-부틸옥시-2-프로페닐, 2-에틸옥시에테닐, 2-메틸-2-메틸옥시에테닐, 1-메틸옥시-3-부테닐, 2-메틸옥시-3-부테닐, 3-메틸옥시-3-부테닐, 2-에틸옥시-2-프로페닐, 3-메틸-3-메틸옥시-2-프로페닐, 4-메틸옥시-4-펜테닐, 3-메틸옥시-4-펜테닐, 2-메틸옥시-4-펜테닐, 1-메틸옥시-4-펜테닐, 3,3-디메틸옥시-3-부테닐, 2,2-디메틸옥시-3-부테닐, 1,1-디메틸옥시-3-부테닐, 1-메틸-2-메틸옥시-3-부테닐, 1,3-디메틸옥시-3-부테닐, 2,3-디메틸옥시-3-부테닐, 2-에틸옥시-3-부테닐, 1-메틸옥시-5-헥세닐, 2-메틸옥시-5-헥세닐, 3-메틸옥시-5-헥세닐, 4-메틸옥시-5-헥세닐, 5-메틸옥시-5-헥세닐, 1-프로필옥시-3-부테닐, 4-메틸-4-메틸옥시-4-펜테닐, 1-메틸옥시-6-헵테닐, 2-메틸옥시-6-헵테닐, 3-메틸옥시-6-헵테닐, 4-메틸옥시-6-헵테닐, 5-메틸옥시-6-헵테닐, 6-메틸옥시-6-헵테닐, 1-프로필옥시-4-펜테닐, 2-에틸옥시-5-헥세닐, 5-메틸-5-메틸옥시-5-헥세닐, 3-메틸옥시-7-옥테닐, 4-메틸옥시-7-옥테닐, 5-메틸옥시-7-옥테닐, 6-메틸옥시-7-옥테닐, 1-프로필옥시-5-헥세닐, 2-에틸옥시-6-헵테닐, 6-메틸-6-메틸옥시-6-헵테닐, 1-메틸옥시-8-노네닐, 3-메틸옥시-8-노네닐, 8-메틸옥시-8-노네닐, 3-에틸옥시-7-옥테닐, 3-메틸-7-메틸옥시-7-옥테닐, 7,7-디메틸옥시-7-옥테닐, 4-메틸-8-메틸옥시-8-노네닐, 3,7-디메틸-11-메틸옥시-11-도데세닐, 4,8-디메틸-12-메틸옥시-12-트리데세닐, 1-메틸옥시-14-펜타데세닐, 14-메틸옥시-14-펜타데세닐, 13-메틸-13-메틸옥시-11-테트라데세닐, 15-메틸옥시-15-헥사데세닐, 1-메틸옥시-16-헵타데세닐 또는 3,7,11-트리메틸-15-메틸옥시-15-헥사데세닐과 같은 1 또는 2 개의 산소 원자로 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20 개의 알케닐기 ;
1-(N-메틸아미노)에테닐, 2-(N-메틸아미노)에테닐, 1-(N-메틸아미노)-2-프로페닐, 2-(N-메틸아미노)-2-프로페닐, 3-(N-메틸아미노)-2-프로페닐, 2-(N-에틸아미노)에테닐, 2-(N,N-디메틸아미노)에테닐, 1-(N-메틸아미노)-3-부테닐, 2-(N-메틸아미노)-3-부테닐, 3-(N-메틸아미노)-3-부테닐, 2-(N-에틸아미노)-2-프로페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)-2-프로페닐, 4-(N-메틸아미노)-4-펜테닐, 3-(N-메틸아미노)-4-펜테닐, 2-(N-메틸아미노)-4-펜테닐, 1-(N-메틸아미노)-4-펜테닐, 3-(N,N-디메틸아미노)-3-부테닐, 2-(N,N-디메틸아미노)-3-부테닐, 1-(N,N-디메틸아미노)-3-부테닐, 1-메틸-2-(N-메틸아미노)-3-부테닐, 1,3-디(N-메틸아미노)-3-부테닐, 2,3-디(N-메틸아미노)-3-부테닐, 2-(N-에틸아미노)-3-부테닐, 1-(N-메틸아미노)-5-헥세닐, 2-(N-메틸아미노)-5-헥세닐, 3-(N-메틸아미노)-5-헥세닐, 4-(N-메틸아미노)-5-헥세닐, 5-(N-메틸아미노)-5-헥세닐, 1-(N-프로필아미노)-3-부테닐, 4-메틸-4-(N-메틸아미노)-4-펜테닐, 1-(N-메틸아미노)-6-헵테닐, 2-(N-메틸아미노)-6-헵테닐, 3-(N-메틸아미노)-6-헵테닐, 4-(N-메틸아미노)-6-헵테닐, 5-(N-메틸아미노)-6-헵테닐, 6-(N-메틸아미노)-6-헵테닐, 1-(N-프로필아미노)-4-펜테닐, 2-(N-에틸아미노)-5-헥세닐, 5-메틸-5-(N-메틸아미노)-3-헥세닐, 3-(N-메틸아미노)-7-옥테닐, 4-(N-메틸아미노)-7-옥테닐, 5-(N-메틸아미노)-7-옥테닐, 6-(N-메틸아미노)-7-옥테닐, 1-(N-프로필아미노)-5-헥세닐, 2-(N-에틸아미노)-6-헵테닐, 6-메틸-6-(N-메틸아미노)-6-헵테닐, 1-(N-메틸아미노)-8-노네닐, 3-(N-메틸아미노)-8-노네닐, 8-(N-메틸아미노)-8-노네닐, 3-(N-에틸아미노)-7-옥테닐, 3-메틸-7-(N-메틸아미노)-7-옥테닐, 7,7-디(N-메틸아미노)-5-옥테닐, 4-메틸-8-(N-메틸아미노)-8-노네닐, 3,7-디메틸-11-(N-메틸아미노)-11-도데세닐, 4,8-디메틸-12-(N-메틸아미노)-12-트리데세닐, 1-(N-메틸아미노)-14-펜타데제닐, 14-(N-메틸아미노)-14-펜타데세닐, 13-메틸-13-(N-메틸아미노)-13-테트라데세닐, 15-(N-메틸아미노)-15-헥사데세닐, 1-(N-메틸아미노)-16-헵타데세닐 또는 3,7,11-트리메틸-15-(N-메틸아미노)-15-헥사데세닐과 같은 1 또는 2 개의 질소 원자로 개재되어 있는 탄소수 3 내지 20 개의 알케닐기이고, 바람직하게는, 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 3 내지 10 개의 알케닐기이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 탄소수 2 내지 20 개의 알케닐기」는, 상기 「탄소수 2 내지 20 개의 알케닐기」가, 동일 또는 상이하고, 1 내지 3 개의, 상기 「아릴기」또는 상기 「방향족 복소환기」로 치환된 기이며, 예를 들어, 2-페닐에테닐, 3-페닐-1-프로페닐, 1-페닐-2-프로페닐, 3-(4-메틸페닐)-1-프로페닐, 4-페닐-2-부테닐, 3-페닐-1-부테닐, 4-(4-메틸페닐)-2-부테닐, 5-페닐-3-펜테닐, 4-페닐-2-펜테닐, 3-페닐-1-펜테닐이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「아릴기 또는 방향족 복소환기로 치환된 헤테로 원자가 개재하는 탄소수 1 내지 20 개의 알킬기」는, 상기 「헤테로 원자가 개재하는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기」가, 동일 또는 상이하고, 1 또는 3 개의, 상기 「아릴기」또는 상기 「방향족 복소환기」로 치환된 기를 나타내고, 예를 들어, 1-페닐티오에틸, 2-페닐티오에틸, 1-페닐티오-2-프로필, 2-페닐티오-2-프로필, 3-페닐티오-1-프로필, 2-(4-메틸페닐)티오에틸, 2-메틸-2-페닐티오에틸, 1-페닐티오-3-부틸, 2-페닐티오-3-부틸, 3-페닐티오-3-부틸, 2-(4-메틸페닐)티오-2-프로필, 3-메틸-3-페닐티오-1-프로필, 4-페닐티오-4-펜틸, 3-페닐티오-4-펜틸, 2-페닐티오-4-펜틸, 1-페닐티오-4-펜틸, 3,3-디페닐티오-1-부틸, 2,2-디페닐티오-3-부틸, 1,1-디페닐티오-3-부틸, 1-메틸-2-페닐티오-3-부틸, 1,3-디페닐티오-3-부틸, 2,3-디페닐티오-3-부틸, 2-(4-메틸페닐)티오-3-부틸, 1-페닐티오-5-헥실, 2-페닐티오-5-헥실, 3-페닐티오-5-헥실, 4-페닐티오-5-헥실, 5-페닐티오-5-헥실, 1-(4-에틸페닐)티오-3-부틸, 4-메틸-4-페닐티오-4-펜틸, 1-페닐티오-6-헵틸, 2-페닐티오-6-헵틸, 3-페닐티오-6-헵틸, 4-페닐티오-6-헵틸, 5-페닐티오-6-헵틸, 6-페닐티오-6-헵틸, 1-(4-에틸페닐)티오-4-펜틸, 2-(4-메틸페닐)티오-5-헥실, 5-메틸-5-페닐티오-5-헥실, 3-페닐티오-7-옥틸, 4-페닐티오-7-옥틸, 5-페닐티오-7-옥틸, 6-페닐티오-7-옥틸, 1-(4-에틸페닐)티오-5-헥실, 2-(4-메틸페닐)티오-6-헵틸, 6-메틸-6-페닐티오-6-헵틸, 1-페닐티오-8-노닐, 3-페닐티오-8-노닐, 8-페닐티오-8-노닐, 3-(4-메틸페닐)티오-7-옥틸, 3-메틸-7-페닐티오-7-옥틸, 7,7-디페닐티오-7-옥틸, 4-메틸-8-페닐티오-8-노닐, 3,7-디메틸-11-페닐티오-11-도데실, 4,8-디메틸-12-페닐티오-12-트리데실, 1-페닐티오-14-펜타데실, 14-페닐티오-14-펜타데실, 13-메틸-13-페닐티오-13-테트라데실, 15-페닐티오-15-헥사데실, 1-페닐티오-16-헵타데실 또는3,7,11-트리메틸-15-페닐티오-15-헥사데실과 같은 아릴기로 치환된 1 또는 2 개의 황원자로 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기 ;
1-페닐옥시에틸, 2-페닐옥시에틸, 1-페닐옥시-2-프로필, 2-페닐옥시-2-프로필, 3-페닐옥시-2-프로필, 2-에틸옥시에틸, 2-메틸-2-페닐옥시에틸, 1-페닐옥시-3-부틸, 2-페닐옥시-3-부틸, 3-페닐옥시-3-부틸, 2-에틸옥시-2-프로필, 3-메틸-3-페닐옥시-2-프로필, 4-페닐옥시-4-펜틸, 3-페닐옥시-4-펜틸, 2-페닐옥시-4-펜틸, 1-페닐옥시-4-펜틸, 3,3-디페닐옥시-3-부틸, 2,2-디페닐옥시-3-부틸, 1,1-디페닐옥시-3-부틸, 1-메틸-2-페닐옥시-3-부틸, 1,3-디페닐옥시-3-부틸, 2,3-디페닐옥시-3-부틸, 2-(4-메틸페닐)옥시-3-부틸, 1-페닐옥시-5-헥실, 2-페닐옥시-5-헥실, 3-페닐옥시-5-헥실, 4-페닐옥시-5-헥실, 5-페닐옥시-5-헥실, 1-(4-에틸페닐)옥시-3-부틸, 4-메틸-4-페닐옥시-4-펜틸, 1-페닐옥시-6-헵틸, 2-페닐옥시-6-헵틸, 3-페닐옥시-6-헵틸, 4-페닐옥시-6-헵틸, 5-페닐옥시-6-헵틸, 6-페닐옥시-6-헵틸, 1-(4-에틸페닐)옥시-4-펜틸, 2-(4-메틸페닐)옥시-5-헥실, 5-메틸-5-페닐옥시-5-헥실, 3-페닐옥시-7-옥틸, 4-페닐옥시-7-옥틸, 5-페닐옥시-7-옥틸, 6-페닐옥시-7-옥틸, 1-(4-에틸페닐)옥시-5-헥실, 2-(4-메틸페닐)옥시-6-헵틸, 6-메틸-6-페닐옥시-6-헵틸, 1-페닐옥시-8-노닐, 3-페닐옥시-8-노닐, 8-페닐옥시-8-노닐, 3-(4-메틸페닐)옥시-7-옥틸, 3-메틸-7-페닐옥시-7-옥틸, 7,7-디페닐옥시-7-옥틸, 4-메틸-8-페닐옥시-8-노닐, 3,7-디메틸-11-페닐옥시-11-도데실, 4,8-디메틸-12-페닐옥시-12-트리데실, 1-페닐옥시-14-펜타데실, 14-페닐옥시-14-펜타데실, 13-메틸-13-페닐옥시-11-테트라데실, 15-페닐옥시-15-헥사데실, 1-페닐옥시-16-헵타데실 또는 3,7,11-트리메틸-15-페닐옥시-15-헥사데실과 같은 아릴기 치환된 1 또는 2 개의 산소 원자로 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기 ;
1-(N-페닐아미노)에틸, 2-(N-페닐아미노)에틸, 1-(N-페닐아미노)-2-프로필, 2-(N-페닐아미노)-2-프로필, 3-(N-페닐아미노)-2-프로필, 2-[N-(4-메틸페닐)아미노]에틸, 2-(N,N-디페닐아미노)에틸, 1-(N-페닐아미노)-3-부틸, 2-(N-페닐아미노)-3-부틸, 3-(N-페닐아미노)-3-부틸, 2-[N-(4-메틸페닐)아미노]-2-프로필, 3-(N,N-디페닐아미노)-2-프로필, 4-(N-페닐아미노)-4-펜틸, 3-(N-페닐아미노)-4-펜틸, 2-(N-페닐아미노)-4-펜틸, 1-(N-페닐아미노)-4-펜틸, 3-(N,N-디페닐아미노)-3-부틸, 2-(N,N-디페닐아미노)-3-부틸, 1-(N,N-디페닐아미노)-3-부틸, 1-메틸-2-(N-페닐아미노)-3-부틸, 1,3-디(N-페닐아미노)-3-부틸, 2,3-디(N-페닐아미노)-3-부틸, 2-[N-(4-메틸페닐)아미노]-3-부틸, 1-(N-페닐아미노)-5-헥실, 2-(N-페닐아미노)-5-헥실, 3-(N-페닐아미노)-5-헥실, 4-(N-페닐아미노)-5-헥실, 5-(N-페닐아미노)-5-헥실, 1-[N-(4-에틸페닐)아미노]-3-부틸, 4-메틸-4-(N-페닐아미노)-4-펜틸, 1-(N-페닐아미노)-6-헵틸, 2-(N-페닐아미노)-6-헵틸, 3-(N-페닐아미노)-6-헵틸, 4-(N-페닐아미노)-6-헵틸, 5-(N-페닐아미노)-6-헵틸, 6-(N-페닐아미노)-6-헵틸, 1-[N-(4-에틸페닐)아미노]-4-펜틸, 2-[N-(4-메틸페닐)아미노]-5-헥실, 5-메틸-5-(N-페닐아미노)-3-헥실, 3-(N-페닐아미노)-7-옥틸, 4-(N-페닐아미노)-7-옥틸, 5-(N-페닐아미노)-7-옥틸, 6-(N-페닐아미노)-7-옥틸, 1-[N-(4-에틸페닐)아미노]-5-헥실, 2-[N-(4-메틸페닐)아미노]-6-헵틸, 6-메틸-6-(N-페닐아미노)-6-헵틸, 1-(N-페닐아미노)-8-노닐, 3-(N-페닐아미노)-8-노닐, 8-(N-페닐아미노)-8-노닐, 3-[N-(4-메틸페닐)아미노]-7-옥틸, 3-메틸-7-(N-페닐아미노)-7-옥틸, 7,7-디(N-페닐아미노)-5-옥틸, 4-메틸-8-(N-페닐아미노)-8-노닐, 3,7-디메틸-11-(N-페닐아미노)-11-도데실, 4,8-디메틸-12-(N-페닐아미노)-12-트리데실, 1-(N-페닐아미노)-14-펜타데실, 14-(N-페닐아미노)-14-펜타데실, 13-메틸-13-(N-페닐아미노)-13-테트라데실, 15-(N-페닐아미노)-15-헥사데실, 1-(N-페닐아미노)-16-헵타데실 또는 3,7,11-트리메틸-15-(N-페닐아미노)-15-헥사데실과 같은 아릴기 치환된 1 또는 2 개의 질소 원자로 개재되어 있는 탄소수 2 내지 20 개의 알킬기이다.
상기에 있어서, R7 의 정의에 있어서의「탄소수 2 내지 20 개의 시클로알킬기」는, 예를 들어, 상기 「시클로알킬기」, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기와 같은 저급 시클로알킬기이고, 바람직하게는, 시클로프로필기이다.
제 C1 공정
제 C1 공정은, 일반식 (X) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 일반식 (Ⅷ) 을 갖는 화합물의 일방의 히드록시기만을, 불활성 용매의 존재 또는 비존재 하, 리파아제의 존재 하에, 일반식 (IX) 을 갖는 화합물을 사용하여 선택적으로 아실화함으로써 행해진다.
상기 반응에 있어서 사용되는 「리파아제」는, 특별히 한정되지는 않고, 원료 화합물의 종류에 따라 최적인 것이 상이하지만, 바람직한 것은, Pseudomonas sp., Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Chromobacterium viscosum, Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Candida antarctica, Candida cylindracea, Candida lipolytica, Candida rugosa, Candida utilis, Penicillium roqueforti, Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus javanicus, Rhizomucor miehei, Rhizopus niveus, Humicola lanuginosa, Mucor javanicus, Mucor miehei, Thermus aquaticus, Thermus flavus, Thermus thermophilus 등 또는 human pancreas, hog pancreas, porcine pancreas, wheat germ 유래의 리파아제이고, 더욱 바람직한 것은, Pseudomonas sp. 를 고정화시킨 것으로써, 예를 들어, immobilized lipase from Pseudomonas sp. (TOYOBO 사 제조) 이다. 효소는 부분적으로 또는 완전하게 정제하여 사용할 수 있는 것 뿐만 아니라, 고정화시킨 형태에서 사용할 수 있다.
상기 반응에 있어서 사용되는 일반식 (IX) 을 갖는 화합물에 있어서 바람직한 화합물로서는, 원료 화합물의 종류에 따라 최적인 것이 상이하지만, n-헥산산 비닐에스테르, n-헵탄산 비닐에스테르, n-펜탄산 비닐에스테르, 아세트산 비닐에스테르 등의 직쇄 형상 지방족 카르복실산 비닐에스테르이고, 더욱 바람직하게는, n-헥산산 비닐에스테르이다.
상기 반응에 있어서 사용되는 불활성 용매는, 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (IX) 을 갖는 화합물만으로도 되고, 또한 원료 화합물의 종류에 따라 최적인 것이 상이하지만, 각종 유기 용매, 함수 유기 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는, 디이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 ; n-헥산, n-펜탄과 같은 지방족 탄화 수소류 ; 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 또는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화 수소류이고, 더욱 바람직하게는, 에테르류이고, 특히 바람직하게는, 디이소프로필에테르 또는 t-부틸메틸에테르이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 사용되는 용매, 사용되는 리파아제의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -50℃ 내지 50℃ 이고, 바람직하게는, 0℃ 내지 40℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 사용되는 용매, 사용되는 리파아제, 및, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상, 15분 내지 150시간이고, 바람직하게는, 30분 내지 24시간이다.
제 C2 공정
제 C2 공정은, 일반식 (XI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 산화제의 존재 하, 일반식 (X) 을 갖는 화합물을 산화함으로써 행해진다.
상기 반응에 있어서의 산화 반응으로서는, 1 급 알코올로부터 알데히드를 생성하는 산화 반응이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 디클로로메탄 중, 피리딘 및 크롬산을 사용하여 행해지는 Collins산화 ; 디클로로메탄 중, 염화 크롬산 피리디늄 (PCC) 을 사용하여 행해지는 PCC산화 ; 디클로로메탄 중, 2 크롬산 피리디늄 (PDC) 을 사용하여 행해지는 PDC산화 ; 디클로로메탄 중, 친전자제 (예를 들어 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 염화 티오닐, 염화 술프릴, 염화 옥살릴, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐케톤-p-톨릴이민, N,N-디에틸아미노아세틸렌, 3산화 황?피리딘 착물 등) 및 디메틸술폭시드 (DMSO) 를 사용하여 행해지는, Swern산화와 같은, DMSO산화 또는 디클로로메탄 혹은 벤젠 중, 이산화 망간을 사용하여 행해지는 이산화 망간산화 등이고, 바람직하게는, PCC산화, PDC산화 또는 Swern산화이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 산화제의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -78℃ 내지 80℃ 에서 행해지고, 바람직하게는, -78℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 산화제의 종류, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상 10분간 내지 48시간이고, 바람직하게는, 30분간 내지 24시간이다.
제 C3 공정
제 C3 공정은, 일반식 (XIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하, 일반식 (XI) 을 갖는 화합물에, 일반식 (XII) 를 갖는 화합물을 반응시킴으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 또는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류이고, 바람직하게는, 에테르류이며, 더욱 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다.
상기 반응에 사용되는 염기로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 메틸리튬, 에틸리튬, 프로필리튬, 부틸리튬과 같은 알킬리튬류 ; 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염류 ; 탄산 수소 리튬, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염류 ; 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물류 ; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드류 ; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 과 같은 유기 아민류이고, 바람직하게는, 알칼리 금속 알콕시드류이며, 더욱 바람직하게는, 칼륨 t-부톡시드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -78℃ 내지 200℃ 에서 행해지지만, 바람직하게는, -50℃ 내지 150℃ 이고, 더욱 바람직하게는, 0℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 염기, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상, 15분 내지 48시간 (바람직하게는, 30분간 내지 8시간) 이다.
제 C4 공정
제 C4 공정은, 일반식 (XIV) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하, 일반식 (XIII) 를 갖는 화합물을 가수 분해함으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 물 ; 또는 상기 용매의 혼합 용매 혹은 상기 용매와 물의 혼합 용매이고, 바람직하게는, 알코올류와 에테르류와 물의 혼합 용매 또는 알코올류와 물의 혼합 용매이며, 더욱 바람직하게는, 메탄올과 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매 또는 메탄올과 물의 혼합 용매이다.
상기 반응에 사용되는 염기는, 원하는 가수 분해 반응 이외에 작용하지 않는 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 상기 서술한 A 법 제 A3 공정에 있어서 사용되는 것과 동일한 것이고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물류이며, 더욱 바람직하게는, 수산화 나트륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -78℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는, -50℃ 내지 100℃ 이며, 더욱 바람직하게는, 실온 부근이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 염기, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상, 15분 내지 48시간이고, 바람직하게는, 30분간 내지 6시간이다.
제 C5 공정
제 C5 공정은, 일반식 (XV) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 일반식 (XIV) 를 갖는 화합물을 염기와 반응시킴으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부타놀, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 물 ; 또는 상기 용매의 혼합 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합 용매이고, 바람직하게는, 에테르류 또는 아미드류이며, 더욱 바람직하게는, 테트라히드로푸란이다.
상기 반응에 사용되는 염기는, 통상의 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 상기 서술한 A 법 제 A3 공정에서 사용되는 것과 동일한 것이고, 바람직하게는, 금속 알콕시드류이며, 더욱 바람직하게는, 칼륨-t-부톡시드이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -78℃ 내지 150℃ 에서 행해지고, 바람직하게는, -50℃ 내지 100℃ 이고, 더욱 바람직하게는, 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 용매, 염기, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 통상, 15분 내지 48시간이고, 바람직하게는, 30분간 내지 8시간이다.
본 제 C5 공정은, 또한, 일반식 (XIV) 를 갖는 화합물의 아미노기의 보호기를 탈보호한 후, N,N-카르보닐디이미다졸이나 탄산 디메틸, 탄산 디에틸과 같은 아실화제와 반응시킴으로써도 행할 수 있다.
제 C6 공정
제 C6 공정은, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 환원제의 존재 하, 일반식 (XV) 를 갖는 화합물을 환원함으로써 행해지고, 바람직하게는, 수소 분위기 하, 접촉 환원함으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화 수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸, 탄산 디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 유기산류 ; 염산수(水), 황산수와 같은 무기산 수용액류 ; 또는 물 또는 상기 용매와 물의 혼합 용매이다. 바람직하게는, 알코올류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는, 메탄올이다.
상기 반응에 사용되는 환원제로서는, 통상의 접촉 환원 반응에 있어서 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 팔라듐-흑, 팔라듐-탄소, 레이니니켈, 산화 백금, 백금흑, 로듐-산화 알루미늄, 트리페닐포스핀-염화 로듐, 팔라듐-황산 바륨이고, 바람직하게는, 팔라듐-탄소 또는 트리페닐포스핀-염화 로듐이고, 더욱 바람직하게는, 10% 팔라듐-탄소이다.
수소압은, 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1 내지 10 기압이고, 바람직하게는, 1 기압이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 환원제의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -20℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 0℃ 내지 100℃ 이고, 더욱 바람직하게는, 20℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은, 주로 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 5분간 내지 96시간이고, 바람직하게는, 15분간 내지 24시간이며, 더욱 바람직하게는, 30분간 내지 2시간이다.
제 C7 공정
제 C7 공정은, 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 염기의 존재 하, 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 가수 분해함으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 상기 서술한 제 A3 공정에 있어서 사용되는 것과 동일한 것이며, 바람직하게는, 알코올류와 에테르류의 혼합 용매 또는 알코올류와 물의 혼합 용매이고, 더욱 바람직하게는, 메탄올과 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용매 또는 메탄올과 물의 혼합 용매이다.
상기 반응에 사용되는 염기는, 목적으로 하는 가수 분해 반응 이외에 작용하지 않는 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 상기 서술한 A 법 제 A3 공정에서 사용되는 것과 동일한 것이고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물류이며, 더욱 바람직하게는, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매, 염기의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -78℃ 내지 200℃ 이고, 바람직하게는, 0℃ 내지 180℃ 이며, 더욱 바람직하게는, 20℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은, 원료 화합물, 염기, 용매, 반응 온도 등에 따라 상이한데, 바람직하게는, 15분 내지 10일간이고, 더욱 바람직하게는, 2시간 내지 5일간이다.
제 C8 공정
제 C8 공정은, 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매중, 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물의 히드록시기와 아미노기를 보호함으로써 행해진다.
히드록시기 및 아미노기를 보호하는 방법은, 일반적으로 유기 합성 화학의 기술에 있어서 주지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999, John Wiley&Sons, Inc.사 발행) 에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
아미노기를 보호하는 방법으로서는, 예를 들어, 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물을, 불활성 용매 중 (바람직하게는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 또는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부타놀, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류), 염기 (바람직하게는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘과 같은 유기 아민류) 의 존재 하 또는 비존재 하, 하기 화합물
R4-Q 또는 R5-Q
[상기 식 중, R4, R5 및 Q 는, 상기 서술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.]
와, -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는, -50℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는, 실온 부근에서, 15분간 내지 48시간, 바람직하게는, 30분간 반응시킴으로써 행해진다.
히드록시기를 보호하는 방법으로서는, 예를 들어, 화합물 (XVI) 을, 불활성 용매 중 (바람직하게는, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 4 염화 탄소와 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 또는 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류), 염기의 존재 하 (바람직하게는, 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류 ; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘과 같은 유기 아민류), 하기 화합물
R6-Q
[상기 식 중, R6 과 Q 는, 상기 서술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.]
와, -78℃ 내지 150℃, 바람직하게는, -50℃ 내지 100℃, 가장 바람직하게는, 실온 부근에서, 15분간 내지 48시간, 바람직하게는, 30분간 반응시킴으로써 행해진다.
아미노기의 보호화와 히드록시기의 보호화는, 순서에 상관없이 희망하는 반응을 순서대로 실시할 수 있다.
C 법의 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고 또는 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산 에틸과 같은 물과 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 암바 라이트 XAD-11 (롬 앤드 하스사 제조), 다이아 이온 HP-20 (미쓰비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환크로마토를 사용하는 방법 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상?역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는, 고속 액체 칼럼 크로마토그래피) 를 적절하게 조합하여, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한, 이성체를 분리할 필요가 있는 경우에는, 상기 각 공정의 반응 종료 후 또는 원하는 공정의 종료 후의 적절한 시기에, 상기 분리 정제 수단에 의해 행할 수 있다.
원료인 일반식 (Ⅷ) 및 (IX) 을 갖는 화합물은, 공지되거나, 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 의하여 용이하게 제조된다.
D 법은, 일반식 (XII) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 문헌에 기재된 방법 (J.0rg.Chem., 52, 19 (1987)) 에 준하여 행할 수 있다.
D 법
상기 식 중, R2 및 Q 는, 상기 서술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
제 D1 공정
제 D1 공정은, 일반식 (XⅧ) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 공지된 방법 (예를 들어, J.Am.Chem.Soc, 73, 4921(1951) 에 기재된 방법 등) 에 준하여, 일반식 (XⅦ) 을 갖는 화합물을 포르말린 및 디메틸아민염산염과 반응시킴으로써 행해진다.
제 D2 공정
제 D2 공정은, 일반식 (XIX) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 일반식 (XⅧ) 을 갖는 화합물을 요오드화 메틸 등의 할로겐화 메틸과 반응시켜, 4 급염으로 하는 공정이다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화 수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급 알킬알코올류 ; 또는 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 저급 알킬케톤류이고, 바람직하게는, 알코올류이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, -10℃ 내지 200℃ 에서 행해지고, 바람직하게는, 0℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은, 주로 반응 온도, 원료 화합물, 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 5분간 내지 96시간이고, 바람직하게는, 15분 내지 48시간이며, 더욱 바람직하게는, 1시간 내지 8시간이다.
제 D3 공정
제 D3 공정은, 일반식 (XII) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이고, 불활성 용매 중, 일반식 (XIX) 을 갖는 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 행해진다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화 수소류 ; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 저급 알킬니트릴류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급 알킬알코올류 ; 또는 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 저급 알킬케톤류이고, 바람직하게는, 에테르류 또는 니트릴류이며, 더욱 바람직하게는, 아세토니트릴이다.
반응 온도는, 원료 화합물, 용매의 종류 등에 따라 상이한데, 통상, 0℃ 내지 200℃ 에서 행해지고, 바람직하게는, 실온 내지 150℃ 이며, 더욱 바람직하게는, 20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은, 주로 반응 온도, 원료 화합물, 사용되는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상, 5분간 내지 96시간이고, 바람직하게는, 15분 내지 48시간이며, 더욱 바람직하게는, 1시간 내지 8시간이다.
D 법의 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화하고 또는 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산 에틸과 같은 물과 혼화하지 않는 유기 용매를 첨가하여, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 암바 라이트 XAD-11 (롬 앤드 하스사 제조), 다이아 이온 HP-20 (미쓰비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토를 사용하는 방법 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상?역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는, 고속 액체 칼럼 크로마토그래피) 를 적절하게 조합하고, 적절한 용리제로 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
또한, 이성체를 분리할 필요가 있는 경우에는, 상기 각 공정의 반응 종료 후 또는 원하는 공정의 종료 후의 적절한 시기에, 상기 분리 정제 수단에 의해서 행할 수 있다.
원료인 일반식 (XVII) 를 갖는 화합물은, 공지되거나, 공지된 방법 또는 그에 유사한 방법에 따라서 용이하게 제조된다.
E 법은, 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물의 광학 순도를 증가시키기 위한 공정이다.
E 법
상기 식 중, R1 및 R2 는, 상기 서술한 것과 동일한 의의를 나타낸다.
제 E1 공정
제 E1 공정은, 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물의 광학 순도를 증가시키는 공정이고, 불활성 용매 중, 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물을 광학 활성인 유기산으로 처리하여, 염으로 한 후, 필요에 따라 재결정화함으로써, 광학 순도를 증가시킨 후, 염기로 처리하여, 일반식 (XVI) 을 갖는 화합물을 얻는 공정이다.
상기 반응에 사용되는 불활성 용매로서는, 원료를 용해시키는 것이면, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 탄화 수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화 수소류 ; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸, 탄산 디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴과 같은 니트릴류 ; 물 또는 상기 용매와 물의 혼합 용매이고, 바람직하게는, 알코올류 또는 알코올류와 물의 혼합 용매이다.
상기 반응에 사용되는 광학 활성인 유기산으로서는, 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 타르타르산, 만델산, 캠퍼-10-술폰산이고, 바람직하게는, 타르타르산이다.
얻어진 염을 프리체 (XVI) 로 되돌리는 것은, 유기 용매와 염기를 사용한 통상의 추출 조작에 의해 간편하게 행할 수 있다.
E 법의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절하게 중화하고 또는 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 아세트산 에틸과 같은 물과 혼화하지 않는 유기 용매를 첨가하여, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 함유하는 유기층을 분리하여, 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨 등으로 건조 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요한 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상, 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법, 예를 들어, 실리카 겔, 알루미나, 마그네슘-실리카 겔계의 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피법 ; 세파덱스 LH-20 (팔마시아사 제조), 암바 라이트 XAD-11 (롬 앤드 하스사 제조), 다이아 이온 HP-20 (미쓰비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피 등의 합성 흡착제를 사용하는 방법, 이온 교환 크로마토를 사용하는 방법 또는 실리카 겔 혹은 알킬화 실리카 겔에 의한 순상?역상 칼럼 크로마토그래피법 (바람직하게는, 고속 액체 칼럼 크로마토그래피) 을 적절하게 조합하고, 적절한 용리제에서 용출함으로써 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (I) 을 갖는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 에스테르를, 상기 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는, 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 혹은 좌제 등에 따라 비경구적으로 투여할 수 있고, 바람직하게는, 정제 또는 캡슐제로서 경구적으로 투여된다.
이들의 제제는, 부형제 (예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 및, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 메타 규산 알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산 수소 칼슘과 같은 인산염 ; 탄산 칼슘과 같은 탄산염 ; 황산 칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제이다.), 활택제 (예를 들어, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 활석 ; 콜로이드실리카 ; 비검, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산 나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산 나트륨 ; DL 류신 ; 지방산 나트륨염 ; 라우릴 황산 나트륨, 라우릴 황산 마그네슘과 같은 라우릴 황산염 ; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류 및, 상기 전분 유도체이다.), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, 및, 상기 부형제와 같은 화합물이다.), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복실메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복실메틸스타치, 카르복실메틸스타치나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분?셀룰로오스류이다.), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산 에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화 벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및, 소르브산이다.), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
그 유효 성분으로서의 아미노 알코올 화합물의 투여량은 증상, 연령 등에 따라 상이한데, 예를 들어, 경구 투여나 정맥내 투여 등의 방법에 관계없이, 인간 성인에게, 0.0001mg/kg 내지 1.0mg/kg 를, 바람직하게는, 0.001mg/kg/day 내지 0.1mg/kg 이다.
경구 투여의 경우, 투여 횟수는 통상의 1일당 1회 내지 3회부터 경우에 따라 1주일간당 1회이지만, 본 발명의 의약 조성물은, 물리학적 안정성, 생물학적 흡수성 및 체내 동태 (혈액 중 반감기 등) 가 양호하기 때문에, 그 투여 횟수가 통상보다도 적어도 된다는 우수한 성질을 갖고 있고, 그 투여 횟수는 경우에 따라 1일에 1회 내지 1주일간에 1회이고, 바람직하게는, 1일에 1회 내지 3일에 1회이다.
이하에, 실시예 및 시험예를 나타내고, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것이 아니다.
(실시예 1) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 19)
(1a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)-1-(4-(4-메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
4-(4-메틸페닐)부티르산 (11.0g, 62.0mmol) 의 벤젠 (220mL) 용액에, 염화 티오닐 (9.0mL, 123mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50μL) 를 첨가하여, 80℃ 에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 5-(4-메틸페닐)부티르산 클로리드를 얻었다. 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄 (5.00g, 18.8mmol) 의 톨루엔 (150mL) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (15.2g, 124mmol) 및 4-(4-메틸페닐)부티르산 클로리드 (12.2g, 62.0mmol) 의 톨루엔 (50mL) 용액을 첨가하여, 110℃ 에서 48시간 교반하였다. 실온으로 되돌려, 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산, 3:2-2:1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.15g, 수율 47%) 을 얻었다.
(1b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 1(1a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)-1-(4-(4-메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄(5.15g, 8.80mmol) 을 테트라히드로푸란 (52mL) 과 메탄올 (52mL) 과의 혼합액에 용해하고, 물 (52mL) 및 수산화 리튬 1 수화물 (3.68g, 87.7mmol) 을 첨가하여, 50℃ 에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물 및 염화 메틸렌을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 염기성 실리카 겔 (NH 타입) 크로마토그래피 (염화 메틸렌:메탄올, 100:1) 에 의해 정제하여, (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (2.51g) 을 얻었다. 얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (600mg, 1.80mmol) 의 메탄올 (9mL) 용액에, 4 규정 염산-디옥산 용액 (0.42mL, 1.68mmol) 을 빙냉 하 첨가하여, 10분간 교반하였다. 감압 하 농축하고, 아세트산 에틸을 첨가하여 석출한 결정을 꺼내어, 아세트산 에틸로 세정하고, 감압 하 건조시켜, 표기 화합물 (590mg, 수율 86%) 을 얻었다.
(실시예 2) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 23)
(2a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 4 에서 얻어진 4-(3,4-디메틸페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 65%) 을 얻었다.
(2b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 2(2a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-부틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄을 사용하고, 실시예 1(1b) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 64%) 을 얻었다.
(실시예 3) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,3-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 20)
(3a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-(4-(2,3-디메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 5 에서 얻어진 4-(2,3-디메틸페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 69%) 을 얻었다.
(3b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,3-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 3(3a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메 틸-5-[4-(2,3-디메틸페닐)-1-(4-(2,3-디메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄을 사용하고, 실시예 1(1b) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 84%) 을 얻었다.
(실시예4) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 21)
(4a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,4-디메틸페닐)-1-(4-(2,4-디메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 6 에서 얻어진 4-(2,4-디메틸페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하고, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 63%) 을 얻었다.
(4b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,4-디메틸페닐)부타노일]피롤- 2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 4(4a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(2,4-디메틸페닐)-1-(4-(2,4-디메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄을 사용하고, 실시예 1(1b) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 62%) 을 얻었다.
(실시예 5) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-t-부틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 36)
(5a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-t-부틸페닐)-1-(4-(4-t-부틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 7 에서 얻어진 4-(4-t-부틸페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, (1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 59%) 을 얻었다.
(5b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-t-부틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 5(5a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-t-부틸페닐)-1-(4-(4-t-부틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄을 사용하여, 실시예 1(1b) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 62%) 을 얻었다.
(실시예 6) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-이소프로필페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 33)
(6a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-이소프로필 페닐)-1-(4-(4-이소프로필페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 8 에서 얻어진 4-(4-이소프로필페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 58%) 을 얻었다.
(6b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-이소프로필페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 6(6a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-이소프로필페닐)-1-(4-(4-이소프로필페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄을 사용하고, 실시예 1(1b) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 59%) 을 얻었다.
(실시예 7) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시클로프로필페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 30)
(7a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸-5-4-(4-시클로프로필페닐)-1-[4-(4-시클로프로필페닐)부타노일옥시]부토-1-에닐피롤-2-일)부탄
참고예 9 에서 얻어진 4-(4-시클로프로필페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 54%) 을 얻었다.
(7b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시클로프로필페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 7 (7a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸-5-4-(4-시클로프로필페닐)-1-[4-(4-시클로프로필페닐)부타노일옥시]부토-1-에닐피롤-2-일)부탄을 사용하여 실시예 1(1b) 와 동일하게 조작하고, 표기 화합물 (수율 84%) 을 얻었다.
(실시예 8) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-플루오로페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 3)
(8a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(4-플루오로페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 10 에서 얻어진 5-(4-플루오로페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 17%) 을 얻었다.
(8b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-플루오로페닐)부타노일]피롤2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 8(8a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-플루오로페닐)-1-(4-(4-플루오로페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄을 사용하여, 실시예 1(1b) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 29%) 을 얻었다.
(실시예 9) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 66)
(9a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 11 에서 얻어진 4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 28%) 을 얻었다.
(9b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 9(9a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄을 사용하고, 실시예 1(1b) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 56%) 을 얻었다.
(실시예 10) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시아노페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 73)
(10a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시아노페닐)-1-(4-(4-시아노페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 12 에서 얻어진 4-(4-시아노페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 74%) 을 얻었다.
(10b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시아노페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 1/2 푸마르산염
실시예 10(10a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시아노페닐)-1-(4-(4-시아노페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄 (4.10g, 6.90mmol) 을 테트라히드로푸란 (10mL) 과 메탄올 (10mL) 과의 혼합액에 용해하고, 물 (10mL) 및 수산화 리튬 1 수화물 (2.90g, 69mmol) 을 첨가하여, 80℃ 에서 1 시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물 및 염화 메틸렌을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 염기성 실리카 겔 (NH 타입) 크로마토그래피 (염화 메틸렌:메탄올, 100:1) 에 의해 정제하고, (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시아노페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (1.90g, 수율 79%) 을 얻었다. 얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-시아노페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (1.90g, 5.40mmol) 의 메탄올 (10mL) 용액에, 빙냉 하, 푸마르산 (0.630g, 5.40mmol) 의 메탄올 용액 (10mL) 을 첨가하였다. 감압 하 메탄올을 증류 제거한 후, 소량의 메탄올에 잔사를 용해하여, 아세트산 에틸을 첨가하여 재결정을 행하고, 표기 화합물의 비정제 (1.29g) 을 얻었다. 얻어진 비정제 (1.29g) 을 메탄올을 사용하여 다시 재결정을 행하고, 백색 결정으로서 표기 화합물 (1.01g, 수율 45%) 을 얻었다.
(실시예 11) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 57)
(11a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메틸-4-메톡시페닐)-1-(4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 13 에서 얻어진 4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부티르산과, 참고예 1 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄을 사용하여, 실시예 1(1a) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 37%) 을 얻었다.
(11b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염
실시예 11(11a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1- 메틸-5-[4-(3-메틸-4-메톡시페닐)-1-(4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄을 사용하고, 실시예 1(1b) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 64%) 을 얻었다.
(실시예 12) (2R)-2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 165)
(12a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)-1-(4-(4-부틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 2 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-에틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄 (444mg, 1.60mmol) 의 톨루엔 (15mL) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (1.17g, 11.8mmol) 및 4-(4-메틸페닐)부티르산클로리드 (1.06g, 5.90mmol) 의 톨루엔 (5mL) 용액을 첨가하여, 110℃ 에서 72시간 교반하였다. 실온으로 되돌려, 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산, 3:2-2:1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (377mg, 수율 40%) 을 얻었다.
(12b) (2R)-2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-부탄-1-올 염산염
실시예 12(12a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)-1-(4-(4-메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄 (372mg, 0.620mmol) 을 테트라히드로푸란 (5mL) 과 메탄올 (5mL) 과의 혼합액에 용해하고, 물 (5mL) 및 수산화 리튬 1 수화물 (260mg, 6.20mmol) 을 첨가하여, 50℃ 에서 4시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하여, 염화 메틸렌을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 염기성 실리카 겔 (NH 타입) 크로마토그래피 (염화 메틸렌:메탄올, 100:1) 에 의해 정제하고, 비정제의 (2R)-2-아미노-2-에틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (206mg) 을 얻었다. 얻어진 비정제 생성물의 메탄올 (5.0mL) 용액에, 4 규정 염산-디옥산 용액 (0.135mL, 0.54mmol) 을 빙냉 하 첨가하여, 10분간 교반하였다. 감압 하 농축하고, 아세트산 에틸을 첨가하여 석출한 결정을 꺼내어, 아세트산 에틸로 세정하고, 감압 하 건조시켜, 표기 화합물 (212mg, 수율 88%) 을 얻었다.
(실시예 13) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-에틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 염산염 (예시 화합물 번호 92)
(13a) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-에틸-5-[4-(4-메틸페닐)-1-(4-(4-부틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄
참고예 3 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-에틸피롤-2-일)부탄 (500mg, 1.80mmol) 의 톨루엔 (20mL) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (1.30g, 10.6mmol) 및 4-(4-메틸페닐)부티르산 클로리드 (1.05g, 5.3mmol) 의 톨루엔 (10mL) 용액을 첨가하여, 110℃ 에서 78시간 교반하였다. 실온으로 되돌려, 반응액에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 헥산, 3:2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (751mg, 수율 70%) 을 얻었다.
(13b) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-에틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2- 일}부탄-1-올 염산염
실시예 13(13a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-에틸-5-[4-(4-메틸페닐)-1-(4-(4-메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤-2-일}부탄 (750mg, 1.20mmol) 을 테트라히드로푸란 (7mL) 과 메탄올 (7mL) 과의 혼합액에 용해하고, 물 (7mL) 및 수산화 리튬 1 수화물 (530mg, 12.6mmol) 을 첨가하여, 50℃ 에서 7시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물 및 염화 메틸렌을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 염기성 실리카 겔 (NH 타입) 크로마토그래피 (염화 메틸렌:메탄올, 97:3) 에 의해 정제하고, 비정제된 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-에틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (251mg) 을 얻었다. 얻어진 비정제 생성물의 에탄올 (5mL) 용액에, 4 규정 염산-디옥산 용액 (0.360mL, 1.40mmol) 을 빙냉 하 첨가하여, 10분간 교반하였다. 감압 하 농축하여, 아세트산 에틸을 첨가하여 석출한 결정을 꺼내고, 아세트산 에틸로 세정하여, 감압 하 건조시켜, 표기 화합물 (215mg, 수율 44%) 을 얻었다.
(실시예 14) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피 롤-2-일}부탄-1-올 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 19)
실시예 1(1b) 에서 얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (560mg, 1.6mmol) 의 에탄올 (18mL) 용액에, 푸마르산 (94.9mg, 0.82mmol) 을 실온에서 첨가하여, 15시간 방치하였다. 석출한 결정을 꺼내어, 표기 화합물 (622.7mg, 수율 95%) 을 얻었다.
(실시예 15) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 1/2 푸마르산염 (예시 화합물 번호 23)
실시예 2(2a) 에서 얻어진 (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)부타노일옥시)부토-1-에닐]피롤- 2-일}부탄 (29.6g, 48.1mmol) 을 테트라히드로푸란 (100mL) 과 메탄올 (100mL) 과의 혼합액에 용해하고, 물 (100mL) 및 수산화 리튬 1 수화물 (20.2g, 481mmol) 을 첨가하여, 60℃ 에서 5시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액에 물 및 염화 메틸렌을 첨가하여 분액하였다. 유기상을 분리하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 염기성 실리카 겔 (NH 타입) 크로마토그래피 (염화 메틸렌:메탄올, 100:1) 에 의해 정제하고, (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (13.2g, 수율 77%) 을 얻었다. 얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(3,4-디메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올 (1.50g, 4.21mmol) 의 메탄올 (16mL) 용액에, 빙냉 하, 푸마르산 (244g, 2.10mmol) 의 메탄올 용액 (5mL) 을 첨가하였다. 감압 하 메탄올을 증류 제거한 후, 소량의 메탄올에 잔사를 용해하여, 아세트산 에틸을 첨가하고 재결정을 행하여, 표기 화합물의 비정제 결정 (1.51g) 을 얻었다. 얻어진 비정제 결정 (1.51g) 을 메탄올 및 아세트산 에틸을 사용하여 다시 재결정을 행하여, 백색 결정으로서 표기 화합물 (1.23g, 수율 71%) 을 얻었다.
(참고예 1) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄
(1a) (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로판-1,3-디올 (20.0g, 97.4mmol) 을 이소프로필에테르 (200mL) 에 현탁하고, 헥산산 비닐에스테르 16.3mL (0.10Omol) 및 리파아제 [Immobilized lipase from Pseudomonas sp., TOYOBO 사 제조, 0.67 U/mg](0.8g) 를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여액을 감압 하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 10:1-2:1) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 (25.0g, 수율 85%) 을 얻었다.
얻어진 (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올은, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralCel OF (0.46cm×25cm), 다이셀사 제조, 용출 용매 헥산:2-프로판올, 70:30, 유속 0.5mL/min] 으로 분석하고, 광학 순도 (85%ee) 를 결정하였다. 2S체의 유지 시간이 8.2분이고, 2R체의 유지 시간이 10.5분이었다.
(1b) (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로파날
참고예 1(1a) 에서 얻어진 (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로판올 (30.7g, 0.101mol) 의 염화 메틸렌 (600mL) 용액에, 몰레큘러시브 4A (220g) 및 염화크롬산 피리듐 (43.6g, 0.202mol) 을 빙냉 하 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에테르를 첨가하고, 여과하여, 여액을 감압 하 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 10:1-5:1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (28.8g, 수율 95%) 을 얻었다.
(1c) 요오드화 (1-메틸피롤-2-일)메틸트리페닐포스포늄염
1-메틸피롤 (21.4g, 264mmol) 에, 35% 포름알데히드 수용액 (20.8mL, 264mmol) 과 디메틸아민염산염 (22.7g, 278mmol) 의 혼합물을, 빙냉 교반 하, 1시간 30분간에 걸쳐 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 10% 수산화 나트륨 수용액 (150mL) 과 에테르를 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (염화 메틸렌:메탄올, 10:1) 에 의해 정제하여, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-1-메틸피롤 (31.5g, 수율 86%) 을 얻었다. 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-1-메틸피롤 (30.0g, 217mmol) 의 에탄올 (220mL) 용액에, 빙냉 하, 요오드화 메틸 (16.2mL, 260mmol) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 (220mL) 을 첨가하여, 석출한 결정을 꺼내고, 아세트산 에틸로 세정 후, 건조시켜, 요오드화(1-메틸피롤-2-일)메틸트리메틸암모늄염 (55.3g, 수율 91%) 을 얻었다.
요오드화(1-메틸피롤-2-일)메틸트리메틸암모늄염 (55.3g, 198mmol) 을 아세토니트릴 (400mL) 에 현탁하고, 트리페닐포스핀 (62.2g, 237mmol) 을 첨가하여, 80℃ 에서 10시간 교반하였다. 냉각 후, 감압 하, 약 1/2 에 농축하여, 아세트산 에틸 (200mL) 을 첨가하고, 석출한 결정을 꺼내어, 아세트산 에틸로 세정하고, 감압 하 건조시켜, 표기 화합물 (77.1g, 수율 81%) 을 얻었다.
(1d) (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)-3-부텐
참고예 1(1c) 에서 얻어진 요오드화(1-메틸피롤-2-일)메틸트리페닐포스포늄염 (58.0g, 120mmol) 을 테트라히드로푸란 (300mL) 에 현탁하고, 빙냉 교반 하, 칼 륨 t-부톡시드 (13.5g, 120mmol) 의 테트라히드로푸란 (180mL) 용액을 30분간에 걸쳐 첨가하여, 추가로 빙냉 하 80분간 교반하였다. 이 반응액에, 참고예 1(1b) 에서 얻어진 (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-메틸-1-프로파날 (30.3g, 101mmol) 의 테트라히드로푸란 (120mL) 용액을 30분간에 걸쳐 첨가하여, 빙냉 하 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 멈추고, 액온을 실온으로 되돌려, 감압 하 농축하고, 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상 분리하여, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 9:1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (37.0g, 수율 97%) 을 얻었다.
(1e) (4R)-4-메틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에테닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
참고예 1(1d) 에서 얻어진 (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)-3-부텐 (37.0g, 97.8mmol) 을 테트라히드로푸란 (100mL) 및 메탄올 (100mL) 혼합액에 용해하여, 2 규정 수산화 나트륨 수용액 (100mL) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 및 염화 메틸 렌을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 비정제 생성물 (28.8g, 수율 정량적) 을 얻었다. 이 비정제 생성물의 테트라히드로푸란 (320mL) 용액에, 칼륨 t-부톡시드 (13.2g, 117mmol) 의 테트라히드로푸란 (80mL) 용액을 빙냉 하 10분간에 걸쳐 첨가하여, 동일 온도 하에서 20분간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (6.7mL, 117mmol) 을 첨가하여 중화하고, 감압 하 농축하여, 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 1:1-1:2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (20.3g, 수율 정량적) 을 얻었다.
(1f) (4R)-4-메틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
10% 팔라듐-탄소 (2.02g, 50% 함수) 를 메탄올 (40mL) 에 현탁하고, 참고예 1(1e) 에서 얻어진 (4R)-4-메틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에테닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (20.3g, 97.8mmol) 의 메탄올 (360mL) 용액을 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 60분간 교반하였다. 반응액 중의 팔라듐-탄소를 세라이트 여과한 후, 여 액을 감압 하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 3:2) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 (18.0g, 수율 88%) 을 얻었다.
얻어진 (4R)-4-메틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온은, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralCel OJ (0.46cm×25cm), 다이셀사 제조, 용출용매 n-헥산:2-프로판올, 70:30, 유속 1.0mL/min] 으로 분석하여, 광학 순도 (75%ee) 를 결정하였다. 4S체의 유지 시간이 12.5분이고, 4R체의 유지 시간이 15.5분이었다.
(1g) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄-1-올 1/2D-(-)-타르타르산염
참고예 1(1f) 에서 얻어진 (4R)-4-메틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (17.9g, 86.0mmol) 을 테트라히드로푸란 (250mL) 및 메탄올 (125mL) 혼합액에 용해하여, 5 규정 수산화 칼륨 수용액 (125mL) 을 첨가하여, 4일간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액에 물과 염화 메틸렌을 첨가 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 에탄올 (260mL) 에 용해하고, D-(-)-타르타르산 (6.45g, 43.0mmol) 을 첨가하여 2시간 교반한 후, 석출한 결정을 꺼내고 비정제 결정 (20.7g) 을 얻었다. 비정제 결정 (18.7g) 을 에탄올 (370mL) 과 물 (37mL) 의 혼합 용매로부터 재결정하여, 얻어진 결정을 다시 에탄올 (300mL) 과 물 (30mL) 의 혼합 용매로부터 재결정하고, 추가로 얻어진 결정을 다시 에탄올 (240mL) 과 물 (24mL) 의 혼합 용매로부터 재결정하여, 무색 인편상(鱗片狀) 결정으로서 표기 화합물 (10.5g, 수율 53%) 을 얻었다.
얻어진 표기 화합물의 광학 순도는, 아래와 같이 하여 결정하였다.
얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄-1-올 1/2D-(-)-타르타르산염 (41.4mg, 0.16mmol) 을 염화 메틸렌 (1.6mL) 에 현탁하고, 디-t-부틸디카르보네이트 (0.176g, 0.810mmol), 트리에틸아민 (0.225mL, 1.62mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (2.0mg, 0.016mmol) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 3:2-2:1) 에 의해 정제하고, (4R)-4-메틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (17.7mg, 수율 53%) 을 얻었다.
얻어진 (4R)-4-메틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온은, 참고예 (1f) 와 동일하게, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralCel OJ (0.46cm×25cm), 다이셀사 제조, 용출 용매 n-헥산:2-프로판올, 70:30, 유속 1.0mL/min] 으로 분석하고, 광학 순도 (99.7%ee) 를 결정하였다.
(1h) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄
참고예 1(1g) 에서 얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄-1-올 1/2D-(-)-타르타르산염 (3.98g, 15.5mmol) 을 염화 메틸렌 (50mL) 및 물 (12.5mL) 의 혼합액에 현탁하고, 수산화 나트륨 수용액 (97% 수산화 나트륨 3.20g 을 물12.5mL 에 용해) 을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 염화 메틸렌을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 염화 메틸렌 (78mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (21.5mL, 155mmol), 무수 아세트산 (7.30mL, 77.4mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.189g, 1.55mmol) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 메탄올을 첨가하여 반응을 멈추고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하 여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 (4.23g, 수율 정량적) 을 얻었다.
(참고예 2) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-에틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄
(2a) (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-n-헥사노일옥시-1-프로판올
2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸프로판-1,3-디올 (52.9g, 241mmol) 을 이소프로필에테르 (1.0L) 에 현탁하고, 헥산산 비닐에스테르 (41.0mL, 254mmol) 및 리파아제 [Immobilized lipase from Pseudomonas sp., TOYOBO사 제조, 0.67U/mg](2. 1g) 를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여액을 감압 하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 7:1-4:1-2:1) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 (66.8g, 수율 87%) 을 얻었다.
얻어진 (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-n-헥사노일옥시-1-프로판올은, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralCel OF (0.46cm×25cm), 다이셀사 제조, 용출 용매 헥산:2-프로판올, 80:20, 유속 0.5mL/min] 으로 분석하여, 광학 순도 (93%ee) 를 결정하였다. 2S체의 유지 시간이 7.4분이고, 2R체의 유지 시간이 7.9분이었다.
(2b) (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-n-헥사노일옥시-1-프로파날
참고예 2(2a) 에서 얻어진 (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-3-n-헥사노일옥시-1-프로판올 (66.7g, 210mmol) 의 염화 메틸렌 (700mL) 용액에, 몰레큘러시브 4A (117g) 및 중크롬산 피리디늄 (117g, 311mmol) 을 빙냉 하 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에테르를 첨가하여, 여과하고, 여액을 감압 하 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 10:1-5:1) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 (45.9g, 수율 69%) 을 얻었다.
(2c) (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-1-n-헥사노일옥시-4-(1-메틸피롤-2-일)-3-부텐
참고예 1(1c) 에서 얻어진 요오드화(1-메틸피롤-2-일)메틸트리페닐포스포늄염 및 참고예 2(2b) 에서 얻어진 (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-3-n-헥사노일옥시-2-에틸-1-프로파날을 출발 원료로 하고, 참고예 1(1d) 와 동일한 방법으로 반응하 여, 표기 화합물 (수율 69%) 을 얻었다.
(2d) (4R)-4-에틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에테닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
참고예 2(2c) 에서 얻어진 (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-1-n-헥사노일옥시-4-(1-메틸피롤-2-일)-3-부텐을 출발 원료로 하고, 참고예 1(1e) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 74%) 을 얻었다.
(2e) (4R)-4-에틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
참고예 2(2d) 에서 얻어진 (4R)-4-에틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에테닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 출발 원료로 하고, 참고예 1(1f) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 96%) 을 얻었다. 얻어진 (4R)-4-에틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온은, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralCel OJ-H (0.46cm×25cm), 다이셀사 제조, 용출 용매 n-헥산:2-프로판올, 60:40, 유속 1.0mL/min] 으로 분석하여, 광학 순도 (94%ee) 를 결정하였다. 2S체의 유지 시간이 8.5분이고, 2R체의 유지 시간이 11.3분이었다.
(2f) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-에틸-4-(1-메틸피롤-2-일)부탄
참고예 2(2e) 에서 얻어진 (4R)-4-에틸-4-[2-(1-메틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 출발 원료로 하고, 참고예 1(1g),(1h) 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 77%) 을 얻었다.
(참고예 3) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-에틸피롤-2-일)부탄
(3a) 요오드화(1-에틸피롤-2-일)메틸트리페닐포스포늄염
1-에틸피롤 (10.0g, 105mmol) 에, 35% 포름알데히드 수용액 (9.0mL, 105mmol) 과 디메틸아민염산염 (9.0g, 110mmol) 의 혼합물을, 빙냉 교반 하, 1시간 30분간에 걸쳐 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 10% 수산화 나트륨 수용액 (150mL) 과 에테르를 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (염화 메틸렌:메탄올, 9:1) 에 의해 정제하고, 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-1-에틸피롤 (15.6g, 수율 97%) 을 얻었다.
2-(N,N-디메틸아미노메틸)-1-에틸피롤 (15.6g, 102mmol) 의 에탄올 (150mL) 용액에, 빙냉 하, 요오드화 메틸 (7.7mL, 124mmol) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 (l50mL) 을 첨가하여, 석출한 결정을 꺼내고, 아세트산 에틸로 세정 후, 건조하고, 요오드화(1-에틸피롤-2-일)메틸트리메틸암모늄염 (20.0g, 수율 66%) 을 얻었다.
요오드화(1-에틸피롤-2-일)메틸트리메틸암모늄염 (20.0g, 68.0mmol) 을 아세토니트릴 (20OmL) 에 현탁하고, 트리페닐포스핀 (22.0g, 83.9mmol) 을 첨가하여, 80℃ 에서 9시간 교반하였다. 냉각 후, 감압 하, 약 1/2 로 농축하여, 아세트산 에틸 (100mL) 을 첨가하고, 석출한 결정을 꺼내어, 아세트산 에틸로 세정하고, 감압 하 건조시켜, 표기 화합물 (27.5g, 수율 81%) 을 얻었다.
(3b) (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(1-에틸피롤-2-일)-1-n-헥사노일옥시-3-부텐
참고예 3(3a) 에서 얻어진 요오드화(1-에틸피롤-2-일)메틸트리페닐포스포늄염 (19.8g, 39.8mmol) 을 테트라히드로푸란 (100mL) 에 현탁하고, 빙냉 교반 하, 칼륨 t-부톡시드 (4.47g, 39.8mmol) 의 테트라히드로푸란 (70mL) 용액을 30분간에 걸쳐 첨가하여, 추가로 빙냉 하 1시간 30분 교반하였다. 이어서, 참고예 1(1b) 에서 얻어진 (2S)-2-t-부톡시카르보닐아미노-1-n-헥사노일옥시-2-메틸-3-프로파날 (10.0g, 33.2mmol) 의 테트라히드로푸란 (50mL) 용액을 30분간에 걸쳐 첨가하여, 빙냉 하 1시간 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 멈추고, 액온을 실온으로 되돌려, 감압 하 농축하여, 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 4:1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (11.7g, 수율 90%) 을 얻었다.
(3c) (4R)-4-메틸-4-[2-(1-에틸피롤-2-일)에테닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
참고예 3(3b) 에서 얻어진 (2R)-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-4-(1-에틸피롤-2-일)-1-n-헥사노일옥시-3-부텐 (11.7g, 29.8mmol) 을 테트라히드로푸란 (40mL) 및 메탄올 (40mL) 의 혼합액에 용해하여, 2 규정 수산화 나트륨 수용액 (40mL) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (1.5mL) 을 첨가하여 반응을 멈추고, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 비정제 생성물 (8.7g) 을 얻었다. 비정제 생성물 (8.7g) 의 테트라히드로푸란 (100mL) 용액에, 칼륨 t-부톡시드 (4.0g, 35.6mmol) 의 테트라히드로푸란 (30mL) 용액을 빙냉 하 10분간에 걸쳐 첨가하여, 동일한 온도 하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (2mL) 을 첨가하여 중화하고, 감압 하 농축하여, 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜, 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 3:2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.7g, 수율 86%) 을 얻었다.
(3d) (4R)-4-부틸-4-[2-(1-에틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
10% 팔라듐-탄소 (500mg, 50% 함수) 를 에탄올 (10mL) 에 현탁하여, 참고예 3(3c) 에서 얻어진 (4R)-4-메틸-4-[2-(1-에틸피롤-2-일)에테닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (5.7g, 25.9mmol) 의 에탄올 (50mL) 용액을 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액 중의 팔라듐 탄소를 세라이트 여과한 후, 여액을 감압 하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 3:7) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 (5.0g, 수율 87%) 을 얻었다.
얻어진 (4R)-4-메틸-4-[2-(1-에틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온은, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralPak OJ (0.46cm×25cm), 다이셀사 제조, 용출 용매 n-헥산:2-프로판올, 70:30, 유속 1.0mL/min] 으로 분석하여, 광학 순도 (84%ee) 를 결정하였다. 4S체의 유지 시간이 7.5분이고, 4R체의 유지 시간이 8.3분이었다.
(3e) (2R)-2-아미노-2-메틸-4-(1-에틸피롤-2-일)부탄-1-올 1/2D-(-)-타르타르산염
참고예 3(3d) 에서 얻어진 (4R)-4-메틸-4-[2-(1-에틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (4.90g, 22.0mmol) 의 테트라히드로푸란 (80mL) 및 메탄올 (40mL) 의 혼합액에 용해하고, 5.5 규정 수산화 칼륨 수용액 (40mL) 을 첨가하여, 4일간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액에 물과 염화 메틸렌을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 에탄올 200mL 에 용해하고, D-(-)-타르타르산염 (1.59g, 10.5mmol) 의 에탄올 (20mL) 용액을 첨가하여 4시간 방치한 후, 석출한 비정제 결정을 에탄올 (100mL) 과 물 (10mL) 의 혼합 용매로부터 재결정하였다. 얻어진 결정을 다시 에탄올 (50mL) 과 물 (5mL) 의 혼합 용매로부터 재결정하고, 무색 판상 결정으로서 표기 화합물 (2.80g, 수율 37%) 을 얻었다.
얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-(1-에틸피롤-2-일)부탄-1-올 1/2D-(-)-타르 타르산염 (55.5mg, 0.160mmol) 을 염화 메틸렌 (1.6mL) 에 현탁하고, 디-t-부틸디카르보네이트 (0.17g, 0.78mmol), 트리에틸아민 (0.22mL, 1.58mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3.0mg, 0.025mmol) 을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 물과 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 1:1) 에 의해 정제하고, (4R)-4-메틸-4-[2-(1-에틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (18.0mg, 수율 58%) 을 얻었다.
얻어진 (4R)-4-메틸-4-[2-(1-에틸피롤-2-일)에틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온은, 분석용 광학 활성 HPLC 칼럼 [ChiralPak OJ (0.46cm×25cm), 다이셀사 제조, 용출 용매 n-헥산:2-프로판올, 70:30, 유속 1.0mL/min] 으로 분석하고, 광학 순도(99.9%ee) 를 결정하였다.
(3f) (2R)-1-아세톡시-2-아세틸아미노-2-메틸-4-(1-에틸피롤-2-일)부탄
참고예 3(3e) 에서 얻어진 (2R)-2-아미노-2-메틸-4-(1-에틸피롤-2-일)부탄-1-올 1/2D-(-)-타르타르산염 (2.70g, 7.80mmol) 의 염화 메틸렌 (30mL) 용액에, 트리에틸아민 (17.0mL, 122mmol), 무수 아세트산 (7.6mL, 80.4mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20mg, 0.16mmol) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응액에 물과 염화 메틸렌을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 농축 건조 고정하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 (2.2g, 수율 96%) 을 얻었다.
(참고예 4) 4-(3,4-디메틸페닐)부티르산
브롬화[2-(1,3-디옥소란-2-일)에틸]트리페닐포스포늄염 (99.2g, 224mmol) 을 테트라히드로푸란 (200mL) 에 현탁하고, 질소 분위기 하, 칼륨 t-부톡시드 (25.1g, 224mmol) 의 테트라히드로푸란 (200mL) 용액을 30분간에 걸쳐 첨가하여, 빙냉 하 30분간 교반하였다. 3,4-디메틸벤즈알데히드 (20.2g, 151mmol) 의 테트라히드로푸란 (100mL) 용액을 20분간에 걸쳐 첨가하여, 빙냉 하 20분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 15:1-10:1) 에 의해 정제하고, 조정제물 (29.9g) 을 얻었다. 얻어진 조정제물 (29.9g) 의 메탄올 (300mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소 (3.01g, 50% 함수) 를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액 중의 팔라듐-탄소를 세라이트 여과한 후, 여액을 감압 하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 10:1) 에 의해 정제하고, [1-(1,3-디옥소란-2-일)-3-(3,4-디메틸페닐)]프로판 (29.6g, 수율 98%) 을 얻었다. 얻어진 [1-(1,3-디옥소란-2-일)-3-(3,4-디메틸페닐)]프로판 (29.6g, 134.4mmol) 의 테트라히드로푸란 (250mL) 용액에, 물 (250mL) 을 첨가하고, 실온 교반 하, OXONE (TM)(248g, 403mmol) 를 20분간에 걸쳐 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리하여, 1 규정 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH11 로 하고, 에테르를 첨가하여 분액하였다. 수상에 1 규정 염산 수용액을 첨가하여 pH2 로 하고, 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물 (26.1g, 수율 98%) 을 얻었다.
(참고예 5) 4-(2,3-디메틸페닐)부티르산
2,3-디메틸벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 4 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 87%) 을 얻었다.
(참고예 6) 4-(2,4-디메틸페닐)부티르산
브롬화(2-카르복시에틸)트리페닐포스포늄염 (150g, 361mmol) 을 테트라히드로푸란 (500mL) 에 현탁하고, 2,4-디메틸벤즈알데히드 (55.4mL, 397mmol) 를 첨가하여, 질소 분위기 하, 칼륨 t-부톡시드 (81.1g, 722mmol) 의 테트라히드로푸란 (300mL) 용액을 10분간에 걸쳐 첨가하여, 빙냉 하 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 멈추고, 액온을 실온으로 되돌려, 감압 하 농축하고, 8 규정 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH11 로 하고, 에테르를 첨가하여 분액하였다. 수상에 12 규정 염산 수용액을 첨가하여 pH2 로 하고, 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 10:1-6:1) 에 의해 정제하여, 4-(2,4-디메틸페닐)-3-부텐산 (37.0g, 수율 54%) 을 얻었다. 얻어진 4-(2,4-디메틸페닐)-3-부텐산 (37.0g, 195mmol) 의 메탄올 (400mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소 (7.96g, 50% 함수) 를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액 중의 팔라듐-탄소를 세라이트 여과한 후, 여액을 감압 하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 10:1) 에 의해 정제하고, 표기 화합물 (64.4g, 수율 84%) 을 얻었다.
(참고예 7) 4-(4-t-부틸페닐)부티르산
4-t-부틸벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 4 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 85%) 을 얻었다.
(참고예 8) 4-(4-이소프로필페닐)부티르산
4-이소프로필벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 6 과 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 34%) 을 얻었다.
(참고예 9) 4-(4-시클로프로필페닐)부티르산
시클로프로필벤젠 (25.0g, 212mmol) 의 클로로포름 (430mL) 용액에, -78℃ 교반 하, 브롬 (12.5mL, 244mmol) 을 적하하고, 그대로 45분간 교반하였다. 반응 용액에 -78℃ 에서 10% 아황산 나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 클로로포름을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산) 에 의해 정제하고, 1-브로모-4-시클로프로필벤젠 (35.5g, 수율 85%) 을 얻었다. 얻어진 1-브로모-4-시클로프로필벤젠 (35.5g, 180mol) 의 피페리딘(345mL) 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5.33g, 4.61mmol) 및 3-부틴-1-올 (31.5g, 450mmol) 을 첨가하여, 질소 분위기 하, 80℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 잔사에 아세트산 에틸 및 1 규정 염산 수용액을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 1 규정 염산 수용액, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 4:1-3:1) 에 의해 정제하여, 4-(4-시클로프로필페닐)부토-3-인-1-올 (30.2g, 수율 90%) 을 얻었다. 얻어진 4-(4-시클로프로필페닐)부토-3-인-1-올 (27.8g, 149mmol) 을 메탄올 (300mL) 에 6 규정 황산 수용액(250mL) 을 첨가하여, 6시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액의 메탄올을 감압 증류 제거한 후, 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 4:1-2:1) 에 의해 정제하고, 1-(4-시클로프로필페닐)-4-히드록시부탄-1-온 (18.7g, 수율 61%) 을 얻었다. 얻어진 1-(4-시클로프로필페닐)-4-히드록시부탄-1-온 (17.5g, 85.8mmol) 의 에틸렌글리콜 (90mL) 용액에, 히드라진 1 수화물 (10.4mL) 및 수산화 칼륨 (14.4g) 을 첨가하고, 180℃ 에서 6시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 5:1-3:1) 에 의해 정제하여, 4-(4-시클로프로필페닐)부탄-1-올 (15.8g, 수율 97%) 을 얻었다. 얻어진 4-(4-시클로프로필페닐)부탄-1-올 (15.7g, 83.0mmol) 의 아세토니트릴 (300mL) 용액에, TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 프리라디칼)(905mg, 5.79mmol) 및 인산 수소 나트륨 완충액 (300mL, 0.67M, pH6.7) 을 첨가하여, 35℃ 에서 10분간 교반하였다. 반응 용액에 아염소산 나트륨 수용액 (16.4g, 물 80mL) 을 첨가한 후, 추가로 2% 차아염소산 수용액 (42.3mL) 을 적하하여, 그대로 35℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 1 규정 수산화 나트륨 수용액 (250mL) 을 첨가하고, 그것을 아황산 나트륨 (30g) 을 첨가한 얼음물 (300mL) 에 부어 넣고, 그대로 5분간 교반하였다. 에테르를 첨가하여 분액하였다. 수상을 꺼내고, 진한 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 에테르를 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 백색 고체로서 4-(4-시클로프로필페닐)부티르산 (15.8g, 수율 88%) 을 얻었다.
(참고예 10) 4-(4-플루오로페닐)부티르산
4-플루오로벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 6 과 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 71%) 을 얻었다.
(참고예 11) 4-(4-트리플루오로메틸페닐)부티르산
4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 4 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 53%) 을 얻었다.
(참고예 12) 4-(4-시아노페닐)부티르산
4-시아노벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 4 와 동일한 방법으로 반응하여, 표기 화합물 (수율 79%) 을 얻었다.
(참고예 13) 4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부티르산
브롬화[2-(1,3-디옥소란-2-일)에틸]트리페닐포스포늄염 (28.2g, 63.8mmol) 을 테트라히드로푸란 (100mL) 에 현탁하고, 질소 분위기 하, 칼륨 t-부톡시드 (7.15g, 63.8mmol) 의 테트라히드로푸란 (100mL) 용액을 30분간에 걸쳐 첨가하여, 빙냉 하 30분간 교반하였다. 4-메톡시-3-메틸벤즈알데히드 (8.2mL, 60.6mmol) 의 테트라히드로푸란 (100mL) 용액을 20분간에 걸쳐 첨가하여, 빙냉 하 20분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 멈추고, 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 15:1-10:1) 에 의해 정제하고, 조정제물 (14.9g) 을 얻었다. 얻어진 조정제물 (14.9g) 의 에탄올 (100mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소 (5.00g, 50% 함수) 를 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액 중의 팔라듐-탄소를 세라이트 여과한 후, 여액을 감압 하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸, 10:1) 에 의해 정제하고, [1-(1,3-디옥소란-2-일)-3-(4-메톡시-3-메틸페닐)]프로판 (12.8g, 수율 85%) 을 얻었다. 얻어진 [1-(1,3-디옥소란-2-일)-3-(4-메톡시3-메틸페닐)]프로판 (12.8g, 54.0mmol) 의 THF (200mL) 용액에, 3N 염산 수용액 (100mL) 을 적하하여 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (400mL) 및 아세트산 에틸 (300mL) 을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하여, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부탄알데히드 (8.42g, 81%) 를 얻었다. 4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부탄알데히드 (8.42g, 43.8 mmol) 의 디옥산 (100mL) 용액에, 빙냉하면서 술파민산 (7.8g, 0.08mol) 수용액 50mL, 아염소산 나트륨 (9.2g, 0.10mol) 수용액 (50mL) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸에테르 (200mL) 를 첨가하여 분액하였다. 수상을 1N 염산에서 pH3～4 로 한 후, 아세트산 에틸을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기상을 분리하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 4-(3-메틸-4-메톡시페닐)부티르산 (5.38g, 수율 60%) 을 얻었다.
(시험예)
(시험예 1)
래트 말초혈 림프구수의 측정
(1) LEW 래트 (수컷, 5주령, 일본 찰스 리버 주식회사) 를 사용하였다. 1군 5마리의 래트를 사용하였다.
(2) 화합물의 투여
화합물은 1% 트라간트액 (용매) 에 현탁하였다. 화합물 현탁액을, 래트의 체중 1kg 당 5mL 의 비율로 강제 경구 투여하였다.
또한, 정상군에는 화합물 현탁액의 대신에 용매를 투여하였다.
(3) 말초혈 림프구수의 측정 방법
용매 혹은 화합물 현탁액 투여 후 3시간에, 에테르 마취 하에서 하대 정맥으로부터 채혈하여, EDTA 가 든 튜브에 옮겼다.
채취한 혈액에 대해 혈액학 검사 장치로 림프구의 절대수를 측정하였다. 정상군의 림프구수를 100% 로 하였을 때의 피검 화합물에 의한 림프구수 감소 작용을 상대값 (%) 으로 산출하였다.
| 화합물 | 림프구수 (정상치를 100% 로 한 상대값) (%) |
| 실시예 1 | 8 |
| 실시예 11 | 11 |
| 비교 화합물 1 | 30 |
| 비교 화합물 2 | 31 |
본 발명의 화합물은 우수한 활성을 나타냈다.
또한, 비교 화합물 1 은, 일본 특허공개공보 2002-167382호에 기재된 화합물 (예시 화합물 번호 1-1344, 실시예 19) 이고, 비교 화합물 2 는, 일본 특허공개공보 2003-267950호에 기재된 화합물의 광학 활성체 (예시 화합물 번호 1-1082) 이다.
래트 말초혈 림프구수의 측정 ID50 (mg/kg)
용매 혹은 복수 용량의 화합물 현탁액을 투여하여, 각 용량에 있어서의 림프구수를 측정하였다.
각 용량의 화합물 투여군에 있어서의 억제율을 하기 식에 의해 산출하였다.
억제율 (%)={1-(화합물 투여군의 림프구수/용매 투여군의 림프구수)}×100
상기 억제율로서 50% 의 값을 부여하는 화합물의 용량을, ID50 값으로 하여 산출하였다.
| 화합물 | ID50 (mg/kg) |
| 실시예 1 | 0.21 |
| 실시예 2 | 0.42 |
| 실시예 11 | 0.39 |
| 비교 화합물 2 | 0.78 |
(시험예 2)
래트 체내 동태 (1mg/kg 투여)
(1) LEWIS 래트 (수컷, 6주령, 일본 찰스 리버 주식회사) 를 1주일간 길들여 사육 후에 사용하였다. 각 화합물에 1～3마리의 래트를 사용하였다.
(2) 화합물의 투여
화합물은, 4% (w/v) 술포부틸에테르β-시클로덱스트린의 생리 식염수 용액에 용해하였다. 용해한 화합물을, 래트의 체중 1kg 당 2mL 의 비율로 금속제 존데를 사용하여 위 내에 강제 투여하였다.
(3) 혈액 중 화합물 농도의 측정 방법
화합물 투여 후 소정의 시간에 에테르 마취 하, 응혈 저지제로서 헤파린을 사용하고 경정맥으로부터 0.1mL/마리/시점의 채혈을 행하였다. 채혈 후의 혈액은 신속하게 메탄올 처리하여, 측정용에 처리가 실시될 때까지 냉동 보존하였다. 얻어진 혈액 시료는, 고상 추출에 의한 처리 후, 고속 액체 크로마토그래프 4 중 극형 질량 분석 장치에 의해, 혈액 중 화합물 농도를 측정하였다. 얻어진 혈액 중 농도에 의해, 약물 동태 해석 소프트 (Winnonlin Professional) 를 사용하여, 각종 약물 동태 파라미터를 산출하였다.
| 화합물 | AUC (0-24h) (ng/mL?h) |
Cmax (ng/mL) |
T1/2 (h) |
|
| 실시예 1 | 288 | 19.4 | 15.6 | |
| 실시예 2 | 123 | 8.4 | 8.50 | |
| 실시예 11 | 71.7 | 5.38 | 6.04 | |
상기 시험 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물이 양호한 체내 동태를 나타내는 것을 알 수 있다.
Claims (18)
- (2R)-2-아미노-2-메틸-4-{1-메틸-5-[4-(4-메틸페닐)부타노일]피롤-2-일}부탄-1-올의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하며, 말초혈 림프구수 감소시킴으로써, 면역 억제 효과를 나타내거나, 피부 이식 또는 장기 이식에서의 거절 반응 억제하거나, 또는 자기 면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
- 삭제
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- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,약리상 허용되는 염이 푸마르산염인 의약 조성물.
- 제 1 항에 있어서,인간 성인에게 유효 성분의 투여량이 0.0001mg/kg/day 내지 1mg/kg/day 이며 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항, 제 8 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,말초혈 림프구수를 감소시킴으로써 자기 면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물로서, 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 궤양성 대장염 및 크론병으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 의약 조성물.
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| TW200906389A (en) | 2007-05-25 | 2009-02-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmaceutical composition comprising of therapeutic or prophylactic agents for hepatitis |
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| BRPI0917923B1 (pt) | 2008-08-27 | 2022-04-05 | Arena Pharmaceuticals Inc | Derivado de ácido tricíclico substituído, sua composição, seu uso e processo para preparar a referida composição |
| EP3378854B1 (en) | 2010-01-27 | 2022-12-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
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| JP2013533286A (ja) * | 2010-07-30 | 2013-08-22 | セントルイス ユニバーシティ | 疼痛を治療する方法 |
| WO2012073991A1 (ja) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | 第一三共株式会社 | ピロール誘導体及びその製造方法 |
| US9120935B2 (en) * | 2011-06-21 | 2015-09-01 | Bluestar Silicones France Sas | Hydrosilylation reaction inhibitors, and use thereof for preparing stable curable silicone compositions |
| GB201318886D0 (en) * | 2013-10-25 | 2013-12-11 | Givaudan Sa | Improvements i or relating to organic compounds |
| MX2021011472A (es) | 2015-01-06 | 2022-08-17 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
| KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염 |
| WO2018151873A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| CA3053416A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
| EP3847158A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-07-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders |
| IL292529A (en) | 2019-10-31 | 2022-06-01 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of cxcr7 antagonist with s1p1 receptor modulator |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003267950A (ja) * | 2002-01-11 | 2003-09-25 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体及びそれらを含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1134687A (en) | 1966-04-28 | 1968-11-27 | Beecham Group Ltd | Acetylenic compounds |
| IL36730A0 (en) | 1970-05-28 | 1971-06-23 | Chemagro Corp | Phosphonamidothioates,their preparation and their use as herbicides and/or plant growth regulators |
| DK150068C (da) | 1978-06-02 | 1987-06-29 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler |
| FR2460919A1 (fr) | 1979-07-11 | 1981-01-30 | Prod Synthese Ste Indle | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4363918A (en) | 1979-09-11 | 1982-12-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of preparing 1-alkyl-3-carboxy-1H pyrrole-2-acetic acids |
| SE8107537L (sv) | 1980-12-22 | 1982-06-23 | Delalande Sa | Nya derivat av heterocykliska aminoalcoyler, deras framstellningssett och deras terapeutiska anvendning |
| US4716155A (en) | 1981-12-24 | 1987-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof |
| IT1190793B (it) | 1982-04-27 | 1988-02-24 | Magis Farmaceutici | Composti attivi nel trattamento dell'ulcera e sintomi allergici della pelle |
| US4536601A (en) | 1982-09-28 | 1985-08-20 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active N-substituted phenylalaninols and use thereof |
| JPS5988467A (ja) | 1982-11-09 | 1984-05-22 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | フエノキシアミノプロパノ−ル誘導体 |
| DK302185A (da) | 1984-07-05 | 1986-01-06 | Rolland Sa A | 2-amino-oxazoliner samt fremgangsmaade til deres fremstilling |
| US4634689A (en) | 1985-10-31 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Phosphinylalkanoyl imino acids |
| US4667038A (en) | 1985-12-02 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US4792568A (en) | 1986-04-14 | 1988-12-20 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl pyrroles as useful antiallergy compounds |
| JPS63126897A (ja) | 1986-05-02 | 1988-05-30 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 免疫抑制因子 |
| US5135947A (en) | 1987-04-09 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors |
| GB8712694D0 (en) | 1987-05-29 | 1987-07-01 | Scras | Tetrahydrofurans etc |
| IL86740A (en) | 1987-06-30 | 1992-11-15 | Tanabe Seiyaku Co | Thiphene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0300688A1 (en) | 1987-07-21 | 1989-01-25 | FISONS plc | Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1334975C (en) | 1987-11-13 | 1995-03-28 | James H. Holms | Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| US5039706A (en) | 1987-11-30 | 1991-08-13 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antiinflammatory PLA2 inhibitors |
| PT89239B (pt) | 1987-12-18 | 1993-07-30 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de drivados de etanolamina |
| US4977171A (en) | 1988-06-09 | 1990-12-11 | Yashima Chemical Industrial Co., Ltd. | Oxa- or thia-zoline derivative |
| WO1990002727A1 (en) | 1988-09-14 | 1990-03-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Immunosuppressant |
| US5266599A (en) | 1989-02-20 | 1993-11-30 | Jouveinal S.A. | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject |
| US5068247A (en) | 1989-07-07 | 1991-11-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-aminopentanoic acid compounds and their use as immunosuppressants |
| US5234934A (en) | 1989-08-25 | 1993-08-10 | Egis Gyogyszergyar | Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same |
| HU212415B (en) | 1989-08-25 | 1996-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| FR2655043B1 (fr) | 1989-11-24 | 1992-02-07 | Adir | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5037853A (en) | 1989-12-28 | 1991-08-06 | Abbott Laboratories | Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors |
| GB9000644D0 (en) | 1990-01-11 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds |
| US5648270A (en) | 1995-02-06 | 1997-07-15 | Molecular Probes, Inc. | Methods of sensing with fluorescent conjugates of metal-chelating nitrogen heterocycles |
| US5433896A (en) | 1994-05-20 | 1995-07-18 | Molecular Probes, Inc. | Dibenzopyrrometheneboron difluoride dyes |
| US5723218A (en) | 1990-04-16 | 1998-03-03 | Molecular Probes, Inc. | Dipyrrometheneboron difluoride labeled flourescent microparticles |
| US5326692B1 (en) | 1992-05-13 | 1996-04-30 | Molecular Probes Inc | Fluorescent microparticles with controllable enhanced stokes shift |
| US5274113A (en) | 1991-11-01 | 1993-12-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates |
| US5501980A (en) | 1994-05-20 | 1996-03-26 | Molecular Probes, Inc. | Benzazolylcoumarin-based ion indicators |
| US5260322A (en) | 1990-10-08 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia |
| GB9027055D0 (en) | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| DK0492497T3 (da) | 1990-12-24 | 1997-01-06 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til acylering af alkoholer med en immobiliseret pseudomonas-lipase |
| CA2071621C (en) | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| NL9101623A (nl) | 1991-09-26 | 1993-04-16 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een alcohol. |
| ES2143993T3 (es) | 1991-12-11 | 2000-06-01 | Yoshitomi Pharmaceutical | Farmaco para tratar una enfermedad autoinmune. |
| ATE154800T1 (de) | 1992-08-25 | 1997-07-15 | Searle & Co | N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren |
| ES2126658T3 (es) | 1992-10-21 | 1999-04-01 | Yoshitomi Pharmaceutical | Compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol e inmunosupresor. |
| US5288751A (en) | 1992-11-06 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis |
| GB9304589D0 (en) | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Erba Carlo Spa | Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents |
| GB9306473D0 (en) | 1993-03-29 | 1993-05-19 | Bioglan Lab Ltd | Pharmaceutically useful compounds |
| US5837703A (en) | 1993-03-31 | 1998-11-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Amino-alcohol substituted cyclic compounds |
| US5641783A (en) | 1993-11-12 | 1997-06-24 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alcohol compounds |
| US5948820A (en) | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
| PT778263E (pt) | 1994-08-22 | 2002-06-28 | Mitsubishi Pharma Corp | Composto de benzeno e sua utilizacao farmaceutica |
| SI0812588T1 (en) | 1995-12-28 | 2005-02-28 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical external preparations for topical administration comprising 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol for the treatment of diseases induced from immune disorder |
| US6686353B1 (en) | 1996-05-20 | 2004-02-03 | Teijin Intellectual Property Center Limited | Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists |
| US6476004B1 (en) | 1996-07-18 | 2002-11-05 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pharmaceutical composition |
| JPH11209277A (ja) | 1998-01-19 | 1999-08-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 医薬組成物 |
| DE69734215T2 (de) | 1996-07-22 | 2006-06-29 | Novo Nordisk A/S | Verbindungen mit Wachstumshormon-freisetzenden Eigenschaften |
| US6077954A (en) | 1996-08-01 | 2000-06-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| WO1998015278A1 (en) | 1996-10-07 | 1998-04-16 | Smithkline Beecham Corporation | Method for stimulating bone formation |
| US5891892A (en) | 1996-10-29 | 1999-04-06 | Warner-Lambert Company | Small molecule biaryl compounds as inhibitors of endothelin converting enzyme |
| GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| ATE412407T1 (de) | 1997-02-27 | 2008-11-15 | Novartis Ag | Arzneimittel zubereitung enthaltend 2-amino-2-ä2- (4-octylphenyl)ethylüpropane-1,3-diol, ein lecithin und ein saccharid |
| EP1319651B1 (en) | 1997-04-04 | 2005-06-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | 2-Aminopropane-1,3-diol compound, pharmaceutical use thereof and synthetic intermediates therefor |
| WO1999001420A1 (fr) | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Taito Co., Ltd. | Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede |
| NZ502872A (en) | 1997-08-28 | 2002-10-25 | Novartis Ag | Mevinolin and compaction as LFA-1 antagonists for treating autoimmune diseases |
| JPH1180026A (ja) | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法 |
| NZ504465A (en) | 1997-10-14 | 2001-11-30 | Welfide Corp | 1-Phenylacylamino substituted piperazine derivatives which are 4-substituted by a heteroaryl group |
| DE19817459A1 (de) | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung |
| CA2348879A1 (en) | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Welfide Corporation | Pyrrolidine compound and pharmaceutical use thereof |
| DK1129066T3 (da) | 1998-11-11 | 2005-03-29 | Novartis Ag | Fremstilling af 2-amino-2-[2-(C2-20alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-dioler |
| AU2164300A (en) | 1998-12-04 | 2000-06-26 | N.V. Organon | Substituted thiazoles for treatment of human diseases involving modulators of p-, l- and e- selectin |
| US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| KR20010101287A (ko) | 1998-12-18 | 2001-11-14 | 블레어 큐. 퍼거슨 | 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 ｎ-우레이도알킬-피페리딘 |
| NZ514095A (en) | 1999-02-10 | 2001-09-28 | Welfide Corp | Amide compounds and medicinal use thereof |
| CN1144779C (zh) | 1999-03-11 | 2004-04-07 | 杭州中美华东制药有限公司 | 制备2-[2-(4-烷基苯基)-乙基]-2-氨基-丙二醇的方法以及其中制得的中间产物 |
| DE19915465A1 (de) * | 1999-04-06 | 2000-10-19 | Apotech Res & Dev Ltd | Verwendung eines Caspase-Inhibitors zur Proliferationshemmung von Zellen und Verwendung eines oder mehrerer Caspase-Inhibitors/en zur Behandlung von Erkrankungen beruhend auf Lymphozyten-Hyperproliferation oder zur Suppression einer Immunantwort durch Lymphozyten |
| JP4627356B2 (ja) | 1999-06-30 | 2011-02-09 | 松森 昭 | ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤 |
| WO2001008685A1 (en) | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Acyclic and cyclic amine derivatives |
| US6451830B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-09-17 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted N,N-disubstituted non-fused heterocyclo amino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| ATE286051T1 (de) | 1999-12-31 | 2005-01-15 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamide und ihre derivate, die die aktivität des endothelins modulieren |
| US6803375B1 (en) | 2000-01-06 | 2004-10-12 | The Regents Of The University Of California | Non-peptide inhibition of T-lymphocyte activation and therapies related thereto |
| EA006079B1 (ru) | 2000-03-31 | 2005-08-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Новые пиперазиновые производные |
| JP3942897B2 (ja) | 2000-04-28 | 2007-07-11 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ｐ−（スルホニル）アリール及びヘテロアリール |
| US6638950B2 (en) | 2000-06-21 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity |
| EP1300405B1 (en) | 2000-07-13 | 2007-04-18 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivatives |
| JP2002053575A (ja) | 2000-08-09 | 2002-02-19 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコ−ル類 |
| JP2004507552A (ja) | 2000-08-31 | 2004-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 免疫調節剤としてのリン酸誘導体 |
| DE10049483A1 (de) | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
| DE10048714A1 (de) | 2000-09-30 | 2002-04-11 | Gruenenthal Gmbh | 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate |
| US20040087662A1 (en) | 2001-02-22 | 2004-05-06 | Marc Bigaud | Use of accelerated lymphocyte homing agents for the manufacture of a medicament for the treatment of delayed graft function |
| ATE314383T1 (de) | 2001-03-26 | 2006-01-15 | Novartis Pharma Gmbh | 2-amino-propanol derivate |
| JP2002316985A (ja) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Sankyo Co Ltd | ベンゾチオフェン誘導体 |
| ES2268044T3 (es) | 2001-05-21 | 2007-03-16 | Injet Digital Aerosols Limited | Composiciones para la administracion de proteinas por la via pulmonar. |
| GB0117921D0 (en) | 2001-07-23 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0119172D0 (en) | 2001-08-06 | 2001-09-26 | Melacure Therapeutics Ab | Phenyl pyrrole derivatives |
| DE60223699T2 (de) | 2001-09-27 | 2008-10-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diarylsulfidderivat, dessen additionssalz und immunsuppressivum |
| US6963012B2 (en) | 2001-09-27 | 2005-11-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ether derivative, addition salt thereof, and immunosuppressant |
| GB0125443D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US7361671B2 (en) | 2001-11-15 | 2008-04-22 | The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. | Substituted heteroarylalkanoic acids |
| JP2003267974A (ja) | 2002-01-11 | 2003-09-25 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコ−ル誘導体を含有する医薬組成物 |
| JP4771511B2 (ja) * | 2003-07-08 | 2011-09-14 | 第一三共株式会社 | アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体を含有する医薬組成物 |
| US20040058894A1 (en) | 2002-01-18 | 2004-03-25 | Doherty George A. | Selective S1P1/Edg1 receptor agonists |
| CA2483594C (en) | 2002-05-16 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
| EP1539674A1 (en) | 2002-09-13 | 2005-06-15 | Novartis AG | Amino-propanol derivatives |
| US20060046979A1 (en) | 2002-09-24 | 2006-03-02 | Foster Carolyn A | Organic compounds |
| TW200611687A (en) | 2004-07-29 | 2006-04-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant |
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2006
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003267950A (ja) * | 2002-01-11 | 2003-09-25 | Sankyo Co Ltd | アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体及びそれらを含有する医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CA2557536C (en) | 2010-07-13 |
| IL176988A (en) | 2015-06-30 |
| KR20110136901A (ko) | 2011-12-21 |
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| NO337072B1 (no) | 2016-01-18 |
| AU2005215320B2 (en) | 2008-04-17 |
| NZ549162A (en) | 2009-12-24 |
| ZA200607059B (en) | 2008-01-08 |
| CN1921847A (zh) | 2007-02-28 |
| CA2557536A1 (en) | 2005-09-01 |
| JP2005272453A (ja) | 2005-10-06 |
| EP1733724A4 (en) | 2010-07-07 |
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