KR101118587B1 - 감응성 고분자 캡슐 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 중합하여 얻어지거나, 하기 화학식 1의화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 중합하여 얻어지는 고분자 캡슐이 제시된다:
<화학식 1> <화학식 2>
Figure 112009050061814-pat00001
(Y1)j-Z-(Y2)k
상기 화학식 1 및 2 에서,
CY, A, B, p, m, Z, Y1, Y2, j 및 k는 발명의 상세한 설명을 참조한다.
쿠커비투릴(cucurbituril)

Description

감응성 고분자 캡슐 및 그 제조방법{Responsive polymer capsule, and method for preparing thereof}
고분자 캡슐 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 쿠커비투릴유도체 또는 단단한 판상 모양의 분자들간의 호모중합, 또는 이들과 반응성 화합물들간의 공중합에 의하여 형성되는 고분자 캡슐 및 그 제조방법에 관한 것이다.
고분자 캡슐이란 내부에 빈 공간을 가지고 있는 고분자 물질로써, 작은 분자뿐만 아니라 단백질 DNA 등을 내부에 봉입할 수 있어, 나노반응용 용기 또는 약물전달체 등으로 응용되었다. 특히, 교차결합(corss-linkage) 네트워크를 지니는 고분자 캡슐은 리포좀이나 마이셀과는 달리 생체 내에서 높은 안정성을 유지하며, 이들을 약물전달체로 이용하고자 하는 연구가 진행되었다.
상기와 같이 고분자 캡슐을 생체 내에 약물전달체로 응용하기 위해서는 생체 내에서 물리적 또는 화학적으로 안정한 구조를 지닌 다양한 크기와 형태의 고분자 물질을 중합하는 것이 중요하지만, 세포 내에서 분해될 수 있는 생분해성 물질이어야 하며 독성이 낮은 생체적합성의 고분자 물질이 필요하다. 세포 내부는 약산성의 조건을 갖추고 있으며, 세포 자체적으로 항산화제인 글루타치온(glutathione)을 형성한다. 상기와 같은 특징과 세포 내의 다양한 효소의 작용을 이용하여 생분해성의 고분자 물질에 대한 연구가 많이 이루어지고 있으며, 효과적인 약물전달 시스템을 구축하는 것이 중요하다.
예를 들어, 혈중에서 분해되지 않고, 세포 내에서 분해가 가능하며 세포질 내에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 약물 전달체가 필요하다.
본 발명의 한 측면은 새로운 고분자 캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 한 측면은 상기 고분자 캡슐의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 측면에 따라
하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 중합하여 얻어지거나, 하기 화학식 1의화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 중합하여 얻어지는 고분자 캡슐이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112009050061814-pat00002
상기 화학식 1에서,
CY는 쿠커비투릴고리, 탄소수 2 내지 50의 헤테로방향족고리 또는 탄소수 6 내지 50의 방향족고리이고,
A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며,
-A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며,
p는 1 내지 3의 정수이며, m은 3 내지 23의 정수이며,
<화학식 2>
(Y1)j-Z-(Y2)k
상기 화학식 2에서,
Z는 화학결합, 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴렌기이며, 상기 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(R1O)r-(r은 1 내지 10의 실수, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
상기 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 할로겐기, 비닐옥시기, N-아세톡시석신이미드기, -COOH, -N3, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2 이며,
j 및 k는 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라
하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 반응촉매를 혼합하여 고분자 캡슐을 형성하는 단계를 포함하는 고분자 캡슐 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>.
Figure 112009050061814-pat00003
상기 화학식 1에서,
CY는 쿠커비투릴고리, 탄소수 2 내지 50의 헤테로방향족고리 또는 탄소수 6 내지 50의 방향족고리이고,
A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며,
-A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며,
p는 1 내지 3의 정수이며, m은 3 내지 23의 정수이다.
본 발명의 한 측면에 따른 새로운 고분자 캡슐은 캡슐 내에 혈중에서 분해되지 않고, 세포 내에서 분해가 가능하며, 캡슐 내에 약리활성물질 및/또는 표적지향성물질을 포함함에 의하여, 세포질 내에 효과적으로 약물을 전달할 수 있다.
이하에서 예시적인 구현예에 따른 고분자 캡슐 및 이의 제조방법에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
일 구현예에 따르는 고분자 캡슐은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 중합하여 얻어지거나, 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 중합하여 얻어진다:
<화학식 1>
Figure 112009050061814-pat00004
상기 화학식 1에서,
CY는 쿠커비투릴고리, 탄소수 2 내지 50의 헤테로방향족고리 또는 탄소수 6 내지 50의 방향족고리이고, A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며, -A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며, p는 1 내지 3의 정수이며, m은 3 내지 23의 정수이며,
<화학식 2>
(Y1)j-Z-(Y2)k
상기 화학식 2에서,
Z는 화학결합, 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴렌기이며, 상기 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(R1O)r-(r은 1 내지 10의 실수, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 ??NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 상기 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 할로겐기, 비닐옥시기, N-아세톡시석신이미드기, -COOH, -N3, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2 이며, j 및 k는 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
본 명세서에서 별도의 정의가 없는 한, 방향족고리는 고리원자가 탄소인 카보사이클 방향족고리를 의미한다.
본 명세서에서 별도의 정의가 없는 한, 헤테로방향족고리는 N, O, S 중에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 방향족고리를 의미한다.
적절한 반응 촉매 하에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 서로 중합하여 고분자 캡슐을 형성할 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 공중합하여 상기 화학식 1의 화합물들이 상기 화학식 2의 화합물에 의하여 가교된 구조를 가지는 고분자 캡슐을 형성할 수 있다. 상기 고분자 캡슐은 내부가 비어 있어 예를 들어 약리활성물질을 포함할 수 있다.
상기 CY는 예를 들어, 쿠커비투릴 고리 및 이의 유도체, 벤젠고리 및 이의 유도체, 나프탈렌 고리 및 이의 유도체, 안트라센 고리 및 이의 유도체, 트리페닐렌 고리 및 이의 유도체, 파이렌 고리 및 이의 유도체, 코로닌 고리 및 이의 유도체, 트리아진 고리 및 이의 유도체, 프탈로시아닌 고리 및 이의 유도체, 포피린 고리 및 이의 유도체, 피리딘 고리 및 이의 유도체, 퀴놀린 고리 및 이의 유도체, 안트라퀴논 고리 및 이의 유도체 및 페난트롤닌 고리 및 이의 유도체일 수 있으나 이들로 한정되지 않으며, 당해 기술분야에서 알려진 다른 모든 쿠커비루릴 고리 유도체, 및 단단한 판상 모양의 방향족 고리를 포함할 수 있다.
상기 -A-(B)p는 예를 들어, 하이드록시기, 메틸옥시기, 부틸옥시기, 도데카부틸옥시기, 프로피닐옥시기, 하이드록시에틸옥시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬옥시카르보닐옥시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬카르보닐옥시기, 탄소수 1 내지 30의 아미노알킬옥시기, -OC(=O)CH3, -OCH2CH2CH2SCH2COOH, -OCH2CH2CH2SCH2CH2NH2, -OC(=O)CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물의 조합으로 다양한 고분자 캡슐이 형성될 수 있다.
예를 들어, 말단에 3개 내지는 20개의 이중결합 또는 삼중결합(-CH=CH2, -C≡CH)을 갖는 상기 화학식 1의 화합물이 어떠한 연결 분자 없이도 올레핀 교차 치환 반응으로 인하여 말단의 이중결합이 서로 연결되어 고분자 캡슐을 형성할 수 있다.
또한, 3개 내지는 20개의 하이드록시기를 갖는 상기 화학식 1의 화합물이 2개 이상의 비닐옥시기를 갖는 상기 화학식 2의 화합물과 산성 촉매 조건하에서 반응하여 폴리아세탈 교차결합을 지닌 고분자 캡슐을 제조할 수 있다. 이러한 폴리아세탈 결합은 산성 조건에서 분해되므로 생분해성 고분자 캡슐의 형성이 가능하다.
또한, 3개 내지는 20개의 아미노기를 갖는 상기 화학식 1의 화합물이 2개 이상의 N-아세톡시석신이미드기를 가진 상기 화학식 2의 화합물과 염기성 촉매 조건하에서 반응하여 디설파이드기를 형성함으로써 고분자 캡슐을 제조할 수 있다. 또한 2개 이상의 N-아세톡시석신이미드기를 가진 상기 화학식 2의 화합물에서 Z가 디설파이드기를 포함할 경우 산화환원에 자극에 의해 분해가 가능하며, 이를 이용할 경우 생분해성 고분자 캡슐의 제조가 가능하고 이를 효과적인 약물전달시스템으로써 응용이 가능하다.
상기 고분자 캡슐은 상기 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 3내지 12 중 하나로 표시될 수 있다:
<화학식 3> <화학식 4> <화학식 5>
Figure 112009050061814-pat00005
Figure 112009050061814-pat00006
Figure 112009050061814-pat00007
<화학식 6> <화학식 7> <화학식 8>
Figure 112009050061814-pat00008
Figure 112009050061814-pat00009
Figure 112009050061814-pat00010
<화학식 9> <화학식 10>
Figure 112009050061814-pat00011
Figure 112009050061814-pat00012
<화학식 11> <화학식 12>
Figure 112009050061814-pat00013
Figure 112009050061814-pat00014
상기 화학식들에서,
D는 서로 독립적으로 수소, 또는 -A-(B)p 이며, 상기 D 중에서 3 이상이 -A- (B)p이며, X는 서로 독립적으로 O, S 또는 NH이고, n은 4 내지 20의 정수이며,
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 -A-(B)p 이며,
상기 R10 중에서 3 이상, 상기 R11, 및 R12 중에서 3 이상, R13, R14 및 R15 중에서 3 이상, 상기 R16, R17, R18 및 R19 중에서 3 이상, 상기 R20, R21 및 R22 중에서 3 이상, 상기 R23, R24, R25 및 R26 중에서 3 이상, 및 상기 R27, R28, R29 및 R30 중에서 3 이상이 -A-(B)p 이다.
예시적인 다른 구현 예에 따르면, 상기 고분자 캡슐은 상기 쿠커비투릴고리의 내부 공극에 포접된 표적지향성 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 표적지향성 화합물은 표적세포와 친화성이 높은 작용기를 포함하는 화합물로서, 상기 고분자 캡슐의 표면 근처의 내부 공극에 포접되어 상기 고분자 캡슐이 표적세포까지 접근하는 것이 용이하도록 도와준다. 상기 표적지향성 화합물은 하기 화학식 11로 표시될 수 있다.
<화학식 11>
E1-G-E2
상기 화학식 10에서,
G는 화학결합, 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐렌기, 탄소수 2 내지 30의 알키닐렌기, 탄소수 5 내지 30의 시클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴렌기이며, 탄소수 7 내지 30의 알킬아릴렌기, 또는 탄소수 7 내지 30의 아릴알킬렌기이며,
상기 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 시클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기에서 하나 이상의 탄소가 -Si(Ra)(Rb)-(상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
E1은 1,3-디아미노프로필기, 1,4-디아미노부틸기, 1,5-디아미노펜틸기, 1,6-디아미노헥실기, 스퍼미닐기, 스퍼미디닐기, 프로필아미노기, 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 바이올로지닐기, 피리디닐기, 페로세닐기 또는 아미노산기이며,
E2는 당류, 폴리펩티드, 단백질 또는 유전자에서 하나의 수소가 제거된 라디칼 또는 하나의 전자가 제거된 양이온이다.
상기 표적지향성물질의 일부분을 구성하는 당류는 예를 들어, 글로코오스, 만노오스 또는 갈락토오스일 수 있으나 이들로 한정되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 알려진 당류라면 모두 사용될 수 있다.
상기 표적지향성물질의 일부를 구성하는 단백질은 예를 들어 렉틴, 셀렉틴, 또는 트랜스페린일 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 알려진 단백질이라면 모두 사용될 수 있다.
예를 들어, 상기 표적지향성 화합물은 폴레이트-스퍼미딘, 글루코오스-스퍼 미딘, 만노오스-스퍼미딘, 갈락토오스-스퍼미딘, 렉틴-스퍼민, 셀렉틴-스퍼민, 트랜스페린-스퍼민 또는 이들이 조합일 수 있다.
도 22는 상기 쿠커비투릴고리의 내부 공극에 포점된 표적지향성 화합물의 개략도이다. 상기 도 22에서 타원형 고리는 쿠커비투릴 고리에 해당한다. 도 22에서 표적지향성 화합물의 E1 부분은 쿠커비투릴 유도체에 잘 포접(inclusion)되는 치환기를 선택하여 쿠커비투릴 유도체로부터 형성되는 고분자 캡슐의 표면에 드러나는 쿠커비투릴 유도체의 공극에 잘 포접되도록 고안되었다. 따라서, 도 22에 보여지는 바와 같이 고분자 캡슐의 표면은 G 연결부위를 통하여 E1과 연결된 표적지향성 치환기인 E2로 개질 가능하게 된다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따르면, 상기 고분자 캡슐은 고분자 캡슐 내에 봉입된 약리활성물질 또는 단분자 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다. 이러한 약리활성물질을 포함함에 의하여 약리활성물질의 담체 또는 나노 반응용기로 이용할 수 있으며, 약물전달기능을 수행할 수 있다.
또한, 표면에 표적지향성 화합물이 포접된 고분자 캡슐도 약리활성물질의 담체로서 작용할 수 있다. 특히, 쿠커비투릴을 이용하며 표적 지향성 화합물이 포접된 고분자 캡슐에 약물이 봉입되면 체내에서 표적 부위에만 특이적으로 작용하여 약물이 표적 부위 이외의 부위에서 작용하여 발생될 수 있었던 부작용이 제거될 수 있다. 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐의 표면이 표적 지향성 화합물인 상기 화학식 3의 화합물에 의해 개질된 모식도를 도 1에 나타내었다.
상기 고분자 캡슐에 봉입되는 약리활성물질은 특별히 한정되는 물질이 아니며, 약리활성물질을 가지면서 물질의 특성상 고분자 캡슐의 제조 시 사용되는 용매에 용해되거나 분산될 있는 물질이기만 하면 어떠한 약리활성물질도 가능하다. 구체적으로 상기 약리활성 물질로서 유기 화합물, 단백질, 또는 유전자 등이 사용될 수 있다.
상기 약리활성물질은 예를 들어 하이드로코르티손, 프레드시솔론, 스피로노락톤, 테스토스테론, 메제스테롤 아세테이트, 다나졸, 프로게스테론, 인도메타신, 암포테리신 B 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 약리활성물질은 예를 들어 인간성장호르몬, G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 글루카곤, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 시상하부 분비물질, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장촉진인자(nerve growth factor), 비자연발생적 아편양 물질(non-naturally occuring opioid), 인터페론, 아스파라기나아제(asparaginase), 알기나제(alginase), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 펩신, 또는 이들의 조합일 수 있다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따르면, 상기 고분자 캡슐의 직경이 10~9000nm일수 있다. 예를 들어, 10 내지 5000 nm일 수 있다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따른 고분자 캡슐의 제조방법은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 반응촉매를 혼합하여 고분자 캡슐을 형성하는 단계를 포함한다:
<화학식 1>
Figure 112009050061814-pat00015
상기 화학식 1에서,
CY는 쿠커비투릴고리, 탄소수 2 내지 50의 헤테로방향족고리 또는 탄소수 6 내지 50의 방향족고리이고, A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며, -A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며, p는 1 내지 3의 정수이며, m은 3 내지 23의 정수이다.
예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 반응촉매를 혼합하여 용매에 녹인 후, 이들을 1 내지 100시간 교반하면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들 사 이에 중합 반응이 진행된다. 중합 반응이 완료되면 중합 반응에 참가하지 않은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 반응 촉매를 여과하여 제거하고, 상기 고분자 캡슐을 얻는다.
상기 고분자 캡슐 제조방법에서 사용되는 상기 반응촉매는 그럽스 촉매, 산성 촉매, 염기성촉매 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 산성 촉매가 파라-톨루엔술포네이트, 파라-톨루엔술포닐 클로라이드, HCl, H2SO4, HNO3 또는 이들의 조합일 수 있으며, 상기 염기성 촉매가 N(CH2CH3)3, 피리딘, NaOH, NaBH4, LiAlH4 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 사용되는 촉매로서 반응성 말단기의 반응을 유도할 수 있는 것이라면 모두 가능하다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따르면, 상기 제조방법으로 제조되는 고분자 캡슐의 직경이 10~9000nm일수 있다. 예를 들어, 10 내지 5000 nm일 수 있다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따른 고분자 캡슐의 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합하여 고분자 캡슐을 형성하는 단계를 포함한다:
<화학식 1>
Figure 112009050061814-pat00016
상기 화학식 1에서,
CY는 쿠커비투릴고리, 탄소수 2 내지 50의 헤테로방향족고리 또는 탄소수 6 내지 50의 방향족고리이고, A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며, -A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며, p는 1 내지 3의 정수이며, m은 3 내지 23의 정수이며,
<화학식 2>
(Y1)j-Z-(Y2)k
상기 화학식 2에서,
Z는 화학결합, 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴렌기이며, 상기 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(R1O)r-(r은 1 내지 10의 실수, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 상기 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 할로겐기, 비닐옥시기, N-아세톡시석신이미드기, -COOH, -N3, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2 이며, j 및 k는 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따르면, 상기 고분자 캡슐의 직경이 10~9000nm일수 있다. 예를 들어, 10 내지 5000 nm일 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물을 혼합하여 용매에 녹인 후, 이들을 1 내지 100시간 교반하면, 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물들 사이에 공중합 반응이 진행된다. 공중합 반응이 완료되면 중합 반응에 참가하지 않은 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물을 여과하여 제거하고, 상기 고분자 캡슐을 얻는다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따른 고분자 캡슐의 제조방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 반응촉매를 혼합하여 고분자 캡슐을 형성하는 단계, 및/또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합하여 고분자 캡슐을 형성하는 단계에서, 약리활성물질을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 고분자 캡슐 형성 단계가 약리활성물질을 추가적으로 포함함에 의하여 고분자 캡슐 내에 약리활성물질이 봉입될 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 약리활성물질 및 반응촉매를 혼합하여 고분자 캡슐을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 약리활성물질을 혼합하여 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 혼합되는 약리활성물질은 특별히 한정되는 물질이 아니며, 약리활성물질을 가지면서 물질의 특성상 고분자 캡슐의 제조 시 사용되는 용매에 용해되거나 분산될 있는 물질이기만 하면 어떠한 약리활성물질도 가능하다. 구체적으로 상기 약리활성 물질로서 유기 화합물, 단백질, 또는 유전자 등이 사용될 수 있다.
상기 고분자 캡슐 제조방법에서 상기 약리활성물질은 예를 들어, 하이드로코르티손, 프레드시솔론, 스피로노락톤, 테스토스테론, 메제스테롤 아세테이트, 다나졸, 프로게스테론, 인도메타신, 암포테리신 B 또는 이들의 조합일 수 있으며,
또한, 상기 약리활성물질은 예를 들어 인간성장호르몬, G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 글루카곤, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 시상하부 분비물질, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장촉진인자(nerve growth factor), 비자연발생적 아편양 물질(non-naturally occuring opioid), 인터페론, 아스파라기나아제(asparaginase), 알기나제(alginase), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 펩신, 또는 이들의 조합일 수 있다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따르면, 상기 고분자 캡슐의 직경이 10~9000nm일수 있다. 예를 들어, 10 내지 5000 nm일 수 있다
예를 들어, 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물 및 약리활성물질을 혼합하여 용매에 녹인 후, 이들을 1 내지 100시간 교반하면, 상기 화학식 1 및 2로 표 시되는 화합물들 사이에 공중합 반응이 진행된다. 공중합 반응이 완료되면 중합 반응에 참가하지 않은 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물 및 생성된 고분자 캡슐에 봉입되지 않은 약리활성물질을 여과하여 제거하고, 상기 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐을 얻는다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따른 고분자 캡슐 제조방법은 상기 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐을 형성한 후에, 상기 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐과 표적지향성 화합물을 혼합하여 상기 표적지향성 화합물을 상기 고분자 캡슐을 구성하는 하나 이상의 쿠커비투릴고리의 내부 공극에 포접시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
표면에 표적지향성 화합물이 포접된 고분자 캡슐은 약리활성물질의 담체로서 사용하기에 더욱 적합하다. 예를 들어, 쿠커비투릴을 이용하며 표적 지향성 화합물이 포접된 고분자 캡슐에 약물이 봉입되면 체내에서 표적 부위에만 특이적으로 작용하여 약물이 표적 부위 이외의 부위에서 작용하여 발생될 수 있었던 부작용이 제거될 수 있다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따른 고분자 캡슐의 제조방법은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 약리활성물질을 혼합하여 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐을 형성하는 단계; 및 상기 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐과 표적지향성 화합물을 혼합하여 상기 표적지향성 화합물을 상기 고분자 캡슐을 구성하는 하나 이상의 쿠커비투릴고리의 내부 공극에 포접시키 는 단계를 포함한다.
<화학식 3>
Figure 112009050061814-pat00017
상기 화학식 3에서,
D는 서로 독립적으로 수소 또는 -A-(B)p 이며, X는 서로 독립적으로 O, S 또는 NH이고, n은 4 내지 20의 정수이며, 상기 D 중에서 3 이상이 -A-(B)p이며, 상기 A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 상기 B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며, -A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며, p는 1 내지 3의 정수이며,
<화학식 2>
(Y1)j-Z-(Y2)k
상기 화학식 2에서,
Z는 화학결합, 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 시클로알 킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴렌기이며, 상기 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(R1O)r-(r은 1 내지 10의 실수, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며, 상기 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 할로겐기, 비닐옥시기, N-아세톡시석신이미드기, -COOH, -N3, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2 이며, j 및 k는 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
상기 고분자 캡슐 제조방법에서 상기 약리활성물질은 예를 들어 하이드로코르티손, 프레드시솔론, 스피로노락톤, 테스토스테론, 메제스테롤 아세테이트, 다나졸, 프로게스테론, 인도메타신, 암포테리신 B 또는 이들의 조합일 수 있다.
또한, 상기 고분자 캡슐 제조방법에서 상기 약리활성물질은 예를 들어 인간성장호르몬, G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 글루카곤, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 시상하부 분비물질, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장촉진인자(nerve growth factor), 비자연발생적 아편양 물질(non-naturally occuring opioid), 인터페론, 아스파라기나아제(asparaginase), 알기나제(alginase), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 펩신, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 고분자 캡슐 제조방법에서 상기 표적지향성 화합물이 하기 화학식 11로 표시될 수 있다:
<화학식 11>
E1-G-E2
상기 화학식 10에서,
G는 화학결합, 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐렌기, 탄소수 2 내지 30의 알키닐렌기, 탄소수 5 내지 30의 시클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴렌기이며, 탄소수 7 내지 30의 알킬아릴렌기, 또는 탄소수 7 내지 30의 아릴알킬렌기이며,
상기 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 시클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기에서 하나 이상의 탄소가 -Si(Ra)(Rb)-(상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
E1은 1,3-디아미노프로필기, 1,4-디아미노부틸기, 1,5-디아미노펜틸기, 1,6-디아미노헥실기, 스퍼미닐기, 스퍼미디닐기, 프로필아미노기, 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 바이올로지닐기, 피리디닐기, 페로세닐기 또는 아미노산 기이며,
E2는 당류, 폴리펩티드, 단백질 또는 유전자에서 하나의 수소가 제거된 라디칼 또는 하나의 전자가 제거된 양이온이다.
예시적인 또 다른 구현 예에 따르면, 상기 고분자 캡슐의 직경이 10~9000nm일수 있다. 예를 들어, 10 내지 5000 nm일 수 있다
표면에 표적지향성 화합물이 포접된 고분자 캡슐은 약리활성물질의 담체로서 사용하기에 적합하다. 특히, 상기 화학식 3으로 표시되는 쿠커비투릴을 이용하며 표적 지향성 화합물이 포접된 고분자 캡슐에 약물이 봉입되면 체내에서 표적 부위에만 특이적으로 작용하여 약물이 표적 부위 이외의 부위에서 작용하여 발생될 수 있었던 부작용이 제거될 수 있다. 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐의 표면이 표적 지향성 화합물인 상기 화학식 3의 화합물에 의해 개질된 모식도를 도 1에 나타내었다.
상기 예시적인 구현 예들에 따른 고분자 캡슐 제조방법에서 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 상기 화학식 11의 화합물 및/또는 약리활성물질은 용매에 용해되어 사용될 수 있다. 이들이 용해되는 순서는 상관없다.
상기 고분자 캡슐의 제조방법 모두에서 사용되는 상기 용매로는 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화학식 2의 화합물, 상기 화학식 11의 화합물 및/또는 약리활성물질을 용해할 수 있는 용매를 사용할 수 있으며, 이러한 용매로는 물, 클로로포름, 메틸알콜, 에틸알콜, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트 라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토나이트릴 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 용매가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 사용되는 용매의 양은 상기 화합물들을 충분히 녹일 수 있는 양이면 특별히 한정되지 않는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
<실시예>
실시예 1 올레핀 교차 치환반응을 이용한 고분자 캡슐의 제조
2.7 mg의 옥타펜테닐 아연-프탈로시아닌을 약 10 ml의 에틸알콜/디메틸설폭시드 혼합 용매(2:8 부피비)에 완전히 녹인 후, 1.33 mg의 2세대 그럽스 촉매(Aldrich, No. 569747)를 가하고 용해 시켰다. 24시간 동안 교반한 후 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아있는 옥타펜테닐 아연-프탈로시아닌 및 2세대 그럽스 촉매를 제거하고, 생성물 용액을 얻었다. 생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 후 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 200 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 2에 나타내었다.
실시예 2 아세탈 결합을 이용한 고분자 캡슐의 제조
23.8 mg의 하이드록시쿠커비투릴[6]를 10 ml의 디메틸설폭시드 용액에 완전히 녹이고 13.7 mg의 파라-톨루엔술폰산과 194.5 mg의 트리에틸렌글리콜 디비닐 에테르를 가하고 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거하고, 생성물 용액을 얻었다. 생성물 용액 을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 후 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 70 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 3에 나타내었다.
실시예 3 폴리아미드 결합을 이용하여 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 제조
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐) -에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르를 가하고 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거하고, 생성물 용액을 얻었다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 후 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 70 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 4에 나타내었다.
실시예 4: 알부민(단백질) 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 제조
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐) -에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르, 5 mg의 알부민을 가하고 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후 투석과정을 통해 중합되지 않고 남 아 있는 반응물들을 제거하고, 생성물 용액을 얻었다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 90 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 5에 나타내었다.
또한 상기 실시예 4에서 제조된 고분자 캡슐에 대해 UV-흡광도를 측정한 결과, 알부민 고유의 흡수 파장인 280 nm에서 강한 흡수 피크를 관찰함으로써 고분자 캡슐 내부에 알부민이 존재함을 확인할 수 있었다. UV 흡광도 그래프를 도 6에 나타내었다. 이러한 결과로부터, 고분자 캡슐의 크기보다 작은 단백질이 충분히 내부에 봉입될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 5 : 하이드로코르티손(유기화합물)이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 제조
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐) -에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르, 1 mg의 하이드로코르티손을 가하고 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거하고, 생성물 용액을 얻었다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 100 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 7에 나타내었다.
또한 상기 제조된 실시예의 고분자 캡슐에 대해 ESI-Mass를 측정한 결과, 하이드로코르티손 피크가 관찰된 것을 통해 고분자 캡슐 내부에 하이드로코르티손이 존재함을 확인할 수 있었다. ESI-Mass 측정결과를 도 8에 나타내었다. 이러한 결과로부터, 고분자 캡슐의 내부에 유기화합물이 충분히 봉입될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 6 : 인슐린이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 제조
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐) -에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르, 1 mg의 인슐린을 가하고 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거하고, 생성물 용액을 얻었다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 90 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 이를 촬영한 사진을 도 9에 나타내었다.
실시예 7 : 칼시토닌이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 제조
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐) -에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르, 2 mg의 칼시토닌을 가하고 용해시켰 다. 약 1일 정도 실온에서 교반한 후 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거하였다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 100 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 10에 나타내었다. 또한 상기 제조된 실시예의 고분자 캡슐에 대해 IR를 측정한 결과, 약 1660 nm에서의 강한 펩타이드 본드에 해당하는 아미드 결합 피크를 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터, 고분자 캡슐의 내부에 칼시토닌이 충분히 봉입될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 8 : 독소루비신이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 제조
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐) -에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르, 2 mg의 독소루비신을 가하고 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후 투석과정을 통해 중합되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거하고, 생성물 용액을 얻었다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 100 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 11에 나타내었다.
또한 상기 실시예8에서 제조된 고분자 캡슐에 대해 UV흡광도를 측정한 결과, 약 544 nm에서의 독소루비신의 특징적인 피크를 확인할 수 있었다. UV 흡광도 그 래프를 도 12에 나타내었다. 이러한 결과로부터 고분자 캡슐의 내부에 독소루비신이 충분히 봉입될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 9 : 독소루비신이 봉입되고 폴레이트-스퍼미딘이 포접된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 제조
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐) -에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르, 2 mg의 독소루비신을 가하고 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반을 통해 고분자 캡슐을 형성시켰다. 고분자 캡슐이 형성된 용액에 0.5 mg의 폴레이트-스퍼미딘을 가한 후 한시간 동안 교반시켰다. 이어서, 투석과정을 통해 중합, 봉입, 및 포접되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거하고, 생성물 용액을 얻었다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 100 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 13에 나타내었다.
또한 상기 실시예9에서 제조된 고분자 캡슐에 대해 UV흡광도를 측정한 결과, 약 294와 374 nm에서 폴레이트의 피크와 540 nm에서의 독소루비신의 특징적인 피크를 확인할 수 있었다. 이러한 UV 흡광도 그래프를 도 14에 나타내었다. 이러한 결과로부터 고분자 캡슐의 내부에 독소루비신이 봉입되고, 폴레이트-스퍼미딘이 고분자 캡슐의 외부에 포접될 수 있다는 것을 알 수 있었다.
실시예 10 : 산성조건 혹은 환원 조건에서 고분자 캡슐의 붕괴실험
실시예 2에서 제조된 아세탈 결합을 지닌 고분자 캡슐을 0.5 N HCl을 첨가해 pH 5.5로 조절한 뒤, 1시간 동안 상온에서 방치하였다. 그리고 실시예 3에서 제조된 디설파이드기를 포함한 고분자 캡슐 용액에 글루타치온의 농도가 5 mM이 되도록 글루타치온을 첨가한 후 1시간 동안 상온에서 방치하였다.
이어서, 상기 샘플들을 투과전자현미경을 통해 관찰한 결과 고분자 캡슐이 형태를 소실하여, 고분자 캡슐이 붕괴된 것을 확인할 수 있었다. 투과전자현미경으로 관찰한 결과를 촬영한 사진을 각각 도 15 (실시예 2에서 제조된 고분자 캡슐)와 도 16 (실시예 3에서 제조된 고분자 캡슐)에 나타내었다. 이러한 결과로부터 고분자 캡슐이 세포 내부에 흡수될 때, 엔도좀 내부의 pH 6.5 이하의 산성 환경 또는 세포 내부의 글루타치온에 의한 환원 상태에서, 본 발명에 따른 고분자 캡슐이 잘 붕괴될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 11 : 5(6)-카르복시플루오레세인이 봉입되고 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 글루타치온 환원 조건하에서 분해능 확인 시험
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐) -에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르, 1.1 mg의 5(6)-카르복시플루오레세인을 가하고 용해시켰다. 24기간 동안 실온에서 교반을 통해 고분자 캡슐을 형성시켰다. 그 뒤 투석과정을 통해 중합과 봉입되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거 하고, 생성물 용액을 얻었다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 90 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 이를 촬영한 사진을 도 17에 나타내었다.
그런 다음, 상기 생성물 용액에 글루타치온의 농도가 5 mM이 되도록 글루타치온을 첨가한 후 3시간 동안 5(6)-카르복시플루오레세인의 형광을 시간별로 측정하였으며, 시간이 지날수록 형광이 증가하였다. 이러한 형광의 세기를 측정한 결과를 도 18에 나타내었다. 디설파이드기를 지닌 고분자캡슐 내부에 봉입되어 있던 5(6)-카르복시플루오레세인의 형광이 자체 소멸되어 있다가 글루타치온에 의해 환원되어 고분자 캡슐이 붕괴되면서 바깥으로 빠져 나오기 때문에 형광이 증가하며, 1시간이 되었을 때 많은 양이 빠져나왔다. 이러한 실험결과로부터 환원조건하에서 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐이 잘 분해되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 12 : 5(6)-카르복시플루오레세인이 봉입되고 폴레이트-스퍼미딘이 포접된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 엔도사이토시스에 의한 세포 내 이입 및 세포 내에서 고분자 나노캡슐의 분해능 확인 시험
3.4 mg (3-(2-아미노에탄타이오)프로판-1-옥시) 쿠커비투릴[6]를 10 ml의 클로로포름과 메탄올 혼합용액 (5:5부피비)에 완전히 녹이고 50 ㎕의 트라이에틸아민과 2.4 mg의 3-[2-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실옥시카보닐)-에틸다이설파닐]-프로피온산 2,5-다이옥소-피롤리딘-1-실 에스테르, 1.1 mg의 5(6)-카르복시플루오레세인을 가하고 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반을 통해 고분자 캡슐을 형성 시켰다. 고분자 캡슐이 형성된 용액에 0.5 mg의 폴레이트-스퍼미딘을 넣어 1시간 정도 교반시킨뒤, 투석과정을 통해 중합, 봉입, 및 포접되지 않고 남아 있는 반응물들을 제거하고, 투석과정시 마지막 단계에서 용매를 메탄올로 바꿔주어 생성물 용액을 얻었다.
생성물 용액을 평면의 기판에 한 방울 떨어뜨려 건조한 투과현미경으로 고분자 캡슐의 실체를 확인하였으며, 90 nm의 크기를 갖는 고분자 캡슐을 관찰할 수 있었으며 촬영한 사진을 도 19에 나타내었다.
그런 다음, 상기 정제된 고분자 나노캡슐 분산액 50 마이크로리터를 RPMI-1640 배지 (950 ㎕), 5 % CO2, 37 ℃조건 하에서 충분히 배양시킨 KB 세포에 처리하였다. 그리고, 공촛점 레이저 주사 현미경을 통해 세포 내로 고분자 캡슐이 잘 이입되었는지 확인하였다. 대조군으로서, (a) KB세포, (b) 상기 고분자 캡슐 분산액에 폴레이트-스퍼미딘은 포접되지 않고, 내부에 5(6)-카르복시플루오레세인만이 봉입된 고분자 나노캡슐로 처리된 KB세포 및 (d) 폴레이트-스퍼미딘이 포접되어 있고 내부에 5(6)-카르복시플루오레세인이 봉입되어 있지만 디설파이드기를 지니고 있지 않은 고분자 나노캡슐로 처리된 KB세포를 이용하였다. 참고로, KB 세포는 대표적인 구강암세포로서 표면에 다량의 폴레이트 수용체를 가지고 있다. 따라서 폴레이트로 표면이 개질된 고분자 캡슐이 KB 세포로의 이입이 용이하다.
공촛점 레이저 주사 현미경을 통해 관찰한 결과를 촬영한 사진을 도 20에 나타내었다. 도 20에 따르면, 폴레이트-스퍼미딘이 포접되어 있고 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐이 대조군에 비해 세포 내로 이입이 되고, 세포 내에 존재하는 글 루타치온에 의해 디설파이드기가 환원이 됨에 따라 고분자 캡슐이 붕괴되어 세포 전체적으로 형광이 잘 관찰되는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과로부터, 본 발명의 일구현예에 따른 고분자 캡슐은 세포에 특이적인 표면 물질로 표면을 개질시킴으로써 고분자 캡슐의 표적지향성 전달이 가능하며, 세포질 내로 약물을 효과적으로 전달할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 13 : 실시예 9에서 제조된 독소루비신이 봉입되고 폴레이트-스퍼미딘이 포접된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 제조
96 웰에 약 4000 마리/웰의 비율로 KB 세포를 뿌린 후, RPMI-1640 배지 950 ㎕, 5 % CO2, 37 ℃조건 하에서 충분히 배양한 후, 실시예 9에서 제조된 고분자 캡슐 분산액 50 ㎕를 농도별로 각각 처리하였다. 이후 60 시간 더 배양한 후 MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, a tetrazole) 실험을 통해, 처리된 고분자 캡슐의 농도에 따른 세포들의 생존성을 확인했다. 고분자 캡슐을 전혀 처리하지 않은 대조군의 경우 세포 생존율이 99 % 이상이었지만, 독소루비신이 봉입된 실시예 9의 고분자 캡슐을 처리한 군에서는 KB 세포가 효과적으로 사멸되었다는 것이 확인되었다. 독소루비신 농도에 따른 세포의 생존율은 각각 도 21에 그래프로 나타내었다.
도 1은 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐의 표면을 표적 지향성 화합물에 의해 개질시킨 고분자 캡슐의 모식도이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 3는 실시예 2에서 제조된 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 4는 실시예 3에서 제조된 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 5는 실시예 4에서 제조된 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 6는 실시예 4에서 제조된 알부민이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐에 대한 UV 흡광도 그래프이다.
도 7는 실시예 5에서 제조된 하이드로코르티손이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 8는 실시예 5에서 제조된 하이드로코르티손이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐에 대한 ESI-Mass 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 실시예 6에서 제조된 인슐린이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 10는 실시예 7에서 제조된 칼시토닌이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 11는 실시예 8에서 제조된 독소루비신이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 12는 실시예 8에서 제조된 독소루비신이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고 분자 캡슐에 대한 UV 흡광도 그래프이다.
도 13는 실시예 9에서 제조된 독소루비신이 봉입되고 폴레이트-스퍼미딘이 포접된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 14는 실시예 9에서 제조된 독소루비신이 봉입되고 폴레이트-스퍼미딘이 포접된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐에 대한 UV 흡광도 그래프이다.
도 15는 실시예 10에서 아세탈 결합을 지닌 고분자 캡슐 (실시예 2에서 제조된 고분자 캡슐)을 pH 5.5 조건 하에서 방치한 후 촬영한 투과전자현미경 사진이다.
도 16는 실시예 10에서 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐 (실시예 3에서 제조된 고분자 캡슐)을 5 mM 글루타치온 조건 하에서 방치한 후 촬영한 투과전자현미경 사진이다.
도 17는 실시예 11에서 제조된 5(6)-카르복시플루오레세인이 봉입되고 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 18는 실시예 11에서 제조된 5(6)-카르복시플루오레세인이 봉입되고 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐에 5 mM 글루타치온을 첨가한 후 시간에 따라 형광을 측정한 그래프이다.
도 19는 실시예 12에서 제조된 5(6)-카르복시플루오레세인이 봉입되고 폴레이트-스퍼미딘이 포접된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐의 투과전자현미경 사진이다.
도 20은 실시예 12에서 제조된 (a) KB 세포, (c) 5(6)-카르복시플루오레세인 이 봉입되고 폴레이트-스퍼미딘이 포접된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐로 처리된 KB세포, (b) 폴레이트-스퍼미딘이 포접되지 않고 내부에 5(6)-카르복시플루오레세인이 봉입된 디설파이드기를 지닌 고분자 캡슐로 처리된 KB세포, 및 (d)폴레이트-스퍼미딘이 포접되어 있고 내부에 5(6)-카르복시플루오레세인이 봉입되어 있지만 디설파이드기를 지니고 있지 않은 고분자 나노캡슐로 처리된 KB 세포에 대한 공촛점 레이저 주사 현미경 사진이다.
도 21은 실시예 9에서 제조된 독소루비신이 봉입된 고분자 캡슐을 농도별로 KB 세포에 처리한 다음 독소루비신의 농도에 따른 세포의 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 22는 상기 쿠커비투릴고리의 내부 공극에 포집된 표적지향성 화합물의 개략도이다

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1의화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 중합하여 얻어지는 고분자 캡슐:
    <화학식 1>
    Figure 112011060098289-pat00018
    상기 화학식 1에서,
    CY는 쿠커비투릴고리, 탄소수 2 내지 50의 헤테로방향족고리 또는 탄소수 6 내지 50의 방향족고리이고,
    A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며,
    -A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며,
    p는 1 내지 3의 정수이며, m은 3 내지 23의 정수이며,
    <화학식 2>
    (Y1)j-Z-(Y2)k
    상기 화학식 2에서,
    Z는 화학결합, 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴렌기이며, 상기 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(R1O)r-(r은 1 내지 10의 실수, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    상기 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 할로겐기, 비닐옥시기, N-아세톡시석신이미드기, -COOH, -N3, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2 이며,
    j 및 k는 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 CY가 쿠커비투릴고리, 벤젠고리, 나프탈렌고리, 안트라센고리, 트리페닐렌고리, 파이렌고리, 코로닌고리, 트리아진고리, 프탈로시아닌고리, 포피린고리, 피리딘고리, 퀴놀린고리, 안트라퀴논고리 및 페난트롤닌고리로 이루어진 군에서 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 3내지 10 중 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐:
    <화학식 3> <화학식 4> <화학식 5>
    Figure 112009050061814-pat00019
    Figure 112009050061814-pat00020
    Figure 112009050061814-pat00021
    <화학식 6> <화학식 7> <화학식 8>
    Figure 112009050061814-pat00022
    Figure 112009050061814-pat00023
    Figure 112009050061814-pat00024
    <화학식 9> <화학식 10>
    Figure 112009050061814-pat00025
    Figure 112009050061814-pat00026
    <화학식 11> <화학식 12>
    Figure 112009050061814-pat00027
    Figure 112009050061814-pat00028
    상기 화학식들에서,
    D는 서로 독립적으로 수소, 또는 ??A-(B)p 이며, 상기 D 중에서 3 이상이 -A-(B)p이며, X는 서로 독립적으로 O, S 또는 NH이고, n은 4 내지 20의 정수이며,
    M은 금속이며,
    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, 및 R30은 서로 독립적으로 수소 또는 -A-(B)p 이며,
    상기 R10 중에서 3 이상, 상기 R11, 및 R12 중에서 3 이상, R13, R14 및 R15 중에서 3 이상, 상기 R16, R17, R18 및 R19 중에서 3 이상, 상기 R20, R21 및 R22 중에서 3 이상, 상기 R23, R24, R25 및 R26 중에서 3 이상, 및 상기 R27, R28, R29 및 R30 중에서 3 이상이 -A-(B)p 이다.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 쿠커비투릴고리의 내부 공극에 포접된 표적지향성 화합물을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 표적지향성 화합물이 하기 화학식 11로 표시되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐:
    <화학식 11>
    E1-G-E2
    상기 화학식 10에서,
    G는 화학결합, 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐렌기, 탄소수 2 내지 30의 알키닐렌기, 탄소수 5 내지 30의 시클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴렌기이며, 탄소수 7 내지 30의 알킬아릴렌기, 또는 탄소수 7 내지 30의 아릴알킬렌기이며,
    상기 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 시클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기에서 하나 이상의 탄소가 -Si(Ra)(Rb)-(상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    E1은 1,3-디아미노프로필기, 1,4-디아미노부틸기, 1,5-디아미노펜틸기, 1,6-디아미노헥실기, 스퍼미닐기, 스퍼미디닐기, 프로필아미노기, 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 바이올로지닐기, 피리디닐기, 페로세닐기 또는 아미노산기이며, E2는 당류, 폴리펩티드, 단백질 또는 유전자에서 하나의 수소가 제거된 라디칼 또는 하나의 전자가 제거된 양이온이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 당류는 글로코오스, 만노오스 또는 갈락토오스인 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 단백질은 렉틴, 셀렉틴, 또는 트랜스페린인 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 표적지향성 화합물이 폴레이트-스퍼미딘, 글루코오스-스퍼미딘, 만노오스-스퍼미딘, 갈락토오스-스퍼미딘, 렉틴-스퍼민, 셀렉틴-스퍼민, 트랜스페린-스퍼민 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 고분자 캡슐 내에 봉입된 약리활성물질을 추가적으로 포함하는 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 약리활성물질이 하이드로코르티손, 프레드시솔론, 스피로노락톤, 테스토스테론, 메제스테롤 아세테이트, 다나졸, 프로게스테론, 인도메타신, 암포테리신 B 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 약리활성물질이 인간성장호르몬, G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 글루카곤, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 시상하부 분비물질, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장촉진인자(nerve growth factor), 비자연발생적 아편양 물질(non-naturally occuring opioid), 인터페론, 아스파라기나아제(asparaginase), 알기나제(alginase), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 펩신, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 고분자 캡슐의 직경이 10~9000nm인 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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  17. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합하여 고분자 캡슐을 형성하는 단계를 포함하는 고분자 캡슐 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112009050061814-pat00030
    상기 화학식 1에서,
    CY는 쿠커비투릴고리, 탄소수 2 내지 50의 헤테로방향족고리 또는 탄소수 6 내지 50의 방향족고리이고,
    A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며,
    -A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며,
    p는 1 내지 3의 정수이며, m은 3 내지 23의 정수이며,
    <화학식 2>
    (Y1)j-Z-(Y2)k
    상기 화학식 2에서,
    Z는 화학결합, 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴렌기이며, 상기 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(R1O)r-(r은 1 내지 10의 실수, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    상기 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 할로겐기, 비닐옥시기, N-아세톡시석신이미드기, -COOH, -N3, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2 이며,
    j 및 k는 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  18. 제 17 항에서, 상기 고분자 캡슐을 형성하는 단계가 약리활성물질을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐 제조방법:
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 약리활성물질이 하이드로코르티손, 프레드시솔론, 스피로노락톤, 테스토스테론, 메제스테롤 아세테이트, 다나졸, 프로게스테론, 인도메타신, 암포테리신 B 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐 제조방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 약리활성물질이 인간성장호르몬, G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 글루카곤, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 시상하부 분비물질, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장촉진인자(nerve growth factor), 비자연발생적 아편양 물질(non-naturally occuring opioid), 인터페론, 아스파라기나아제(asparaginase), 알기나제(alginase), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 펩신, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐 제조방법.
  21. 제 18 항에 있어서, 상기 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐과 표적지향성 화합물을 혼합하여 상기 표적지향성 화합물을 상기 고분자 캡슐을 구성하는 하나 이상의 쿠커비투릴고리의 내부 공극에 포접시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것 을 특징으로 하는 고분자 캡슐 제조방법.
  22. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 약리활성물질을 혼합하여 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐을 형성하는 단계; 및
    상기 약리활성물질이 봉입된 고분자 캡슐과 표적지향성 화합물을 혼합하여 상기 표적지향성 화합물을 상기 고분자 캡슐을 구성하는 하나 이상의 쿠커비투릴고리의 내부 공극에 포접시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐 제조방법.
    <화학식 3>
    Figure 112009050061814-pat00031
    상기 화학식 3에서,
    D는 서로 독립적으로 수소, 또는 -A-(B)p 이며,
    X는 서로 독립적으로 O, S 또는 NH이고, n은 4 내지 20의 정수이며,
    상기 D 중에서 3 이상이 -A-(B)p이며,
    상기 A는 서로 독립적으로 화학결합, 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기이며, 상기 알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH- 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    상기 B는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, -C(=O)H, -COOH, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2를 나타내며,
    -A-(B)p가 탄소 및 수소 이외의 분자를 하나 이상 포함하며,
    p는 1 내지 3의 정수이며,
    <화학식 2>
    (Y1)j-Z-(Y2)k
    상기 화학식 2에서,
    Z는 화학결합, 탄소수 1 내지 20의 알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 시클로알킬렌기, 탄소수 5 내지 20의 아릴렌기, 또는 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴렌기이며, 상기 알킬렌기 또는 시클로알킬렌기에서 하나 이상의 탄소가 -(R1O)r-(r은 1 내지 10의 실수, R1은 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    상기 Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20의 알콕시기, 할로겐기, 비닐옥시기, N-아세톡시석신이미드기, -COOH, -N3, -CH=CH2, -C≡CH, -OH, 또는 -NH2 이며,
    j 및 k는 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이다.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 약리활성물질이 하이드로코르티손, 프레드시솔론, 스피로노락톤, 테스토스테론, 메제스테롤 아세테이트, 다나졸, 프로게스테론, 인도메타신, 암포테리신 B 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐 제조방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 상기 약리활성물질이 인간성장호르몬, G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor), GM-CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 에리스로포이에틴(erythropoietin), 백신, 항체, 인슐린, 글루카곤, 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), 소마토스태틴(somatostatin), 소마토트로핀(somatotropin), 소마토메딘(somatomedin), 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 시상하부 분비물질, 프로락틴(prolactin), 엔돌핀, VEGF(vascular endothelial growth factor), 엔케팔린(enkephalin), 바소프레신(vasopressin), 신경성장촉진인자(nerve growth factor), 비자연발생적 아편양 물질(non-naturally occuring opioid), 인터페론, 아스파라기나아제(asparaginase), 알기나제(alginase), 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 트립신(trypsin), 키모트립신(chymotrypsin), 펩신, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐 제좁방법.
  25. 제 22 항에 있어서, 상기 표적지향성 화합물이 하기 화학식 11로 표시되는 것을 특징으로 하는 고분자 캡슐 제조방법:
    <화학식 11>
    E1-G-E2
    상기 화학식 10에서,
    G는 화학결합, 탄소수 1 내지 30의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐렌기, 탄소수 2 내지 30의 알키닐렌기, 탄소수 5 내지 30의 시클로알킬렌기, 탄소수 6 내지 30의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴렌기이며, 탄소수 7 내지 30의 알킬아릴렌기, 또는 탄소수 7 내지 30의 아릴알킬렌기이며,
    상기 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 시클로알킬렌기, 아릴렌기, 헤테로아릴렌기에서 하나 이상의 탄소가 -Si(Ra)(Rb)-(상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), -(C=O)-, -O(C=O)-, -O-, -S-, 및 -NH-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 치환될 수 있으며,
    E1은 1,3-디아미노프로필기, 1,4-디아미노부틸기, 1,5-디아미노펜틸기, 1,6-디아미노헥실기, 스퍼미닐기, 스퍼미디닐기, 프로필아미노기, 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 바이올로지닐기, 피리디닐기, 페로세닐기 또는 아미노산기이며,
    E2는 당류, 폴리펩티드, 단백질 또는 유전자에서 하나의 수소가 제거된 라디칼 또는 하나의 전자가 제거된 양이온이다.
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