CN113101373A - 一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用 - Google Patents

一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于功能医药材料技术领域，具体涉及一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用。其中，光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，包括中空介孔二氧化硅载体及其表面负载的共价结合前药，中空介孔二氧化硅载体的中空内腔以及介孔内装载有药物。本发明在中空介孔二氧化硅表面引用了共价结合前药，实现多种药物的装载；还利用共价结合前药不仅可防止药物在体循环中泄漏，而且还可以作为中空介孔二氧化硅载体的守门员，控制中空介孔内部的药物的释放，增强对肿瘤生长的抑制。

Description

一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制 备方法、应用
技术领域
本发明属于功能医药材料技术领域，具体涉及一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用。
背景技术
目前，癌症可以经化学治疗、放射线治疗和手术切除等方法治疗，但仍不能完全治愈癌症，癌症仍然是一个全球性的健康问题。在临床中，化疗仍然是最常用的治疗癌症的方法之一。然而，有些可能会引起严重的副作用，原因之一是大多数化疗药物需要使用有毒的辅料来改善其较差的水溶性静脉给药，另一个原因是这些配方可能缺乏肿瘤靶向特性，无法区分肿瘤组织和健康组织。新技术已经被用来尝试减少这些副作用，提高安全性和治疗效果，但开发理想的化疗药物仍然具有挑战性。
姜黄素(Curcumin，Cur)是一种具有高度生物相容性和生物可降解性的传统的中药，不仅被证实是广泛的抗肿瘤药物，还被证实是一种光敏剂，但由于其生物利用度较低，目前尚未在临床应用。为了解决这一问题，可以采用药物传递***来加载Cur，以提高其无创光动力治疗(PDT)的效率。
由于介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)具有高的比表面积、大的孔容和容易化学修饰等优点，可以包封/负载大量的药物，实现高药物的有效载荷。此外，由于药物与介孔表面的相互作用，如氢键、离子键、静电相互作用和疏水效应，MSNs可以设计为药物传递的可控载体。因此，有必要设计和开发了功能化的MSNs用于Cur的传递，以提高Cur的生物利用度和增强抗癌效果。
喜树碱(CPT)是一种重要的化疗药物，它通过抑制拓扑异构酶I来抑制肿瘤生长，从而抑制癌细胞的DNA合成和凋亡。
近年来，活性氧(ROS)敏感的前药传递***得到了发展。硫酮(thioketal，TK)键是一种重要的ROS可裂解键，但机体内ROS浓度过低，无法裂解。激光照射光敏剂能有效产生ROS，切割TK链，显著增加ROS水平，导致细胞显著损伤，这种现象被称为光动力治疗。利用这一特性，基于光敏化和TK连锁的ROS敏感前给药***可以在局部激光照射下实现局部可控的肿瘤药物释放。
作为促进癌症治疗的下一代MSNs材料，多种荧光染料和量子点(QDs)已被集成到MSNs中，作为多功能药物传递***医学成像应用。然而，这些荧光剂由于其生物相容性差、溶解度低和缺乏光稳定性而远离体内应用。光敏剂焦脱镁叶绿酸-a(PPa)不仅产生ROS，还通过直接荧光成像赋予纳米粒子在体内精确的定位的特性。在成像的指导下，激光在肿瘤组织局部辐照，实现癌症的定位治疗。
本发明以中空介孔二氧化硅为载药基础，装载Cur在其大的中空内核以及介孔中，表面以PPa与CPT组装成的前药，既实现了荧光定位，又实现了化疗和光动力联合治疗，以及高载药随需释药的功能。
发明内容
基于现有技术中存在的上述缺点和不足，本发明的目的之一是至少解决现有技术中存在的上述问题之一或多个，换言之，本发明的目的之一是提供满足前述需求之一或多个的一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子及其制备方法、应用。
为了达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，包括中空介孔二氧化硅载体及其表面负载的共价结合前药，所述共价结合前药的结构式如下：
Figure BDA0002984114280000031
所述中空介孔二氧化硅载体的中空内腔以及介孔内装载有药物。
作为优选方案，所述药物为疏水性药物或亲水性药物。
作为优选方案，所述药物为姜黄素。
作为优选方案，所述中空介孔二氧化硅载体的外径为150～160nm，内径为100～120nm。
本发明还提供如上任一项方案所述的光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子的制备方法，包括以下步骤：
(1)共价结合前药的制备；
(2)将共价结合前药负载于中空介孔二氧化硅载体的表面；
(3)将药物装载至中空介孔二氧化硅载体的中空内腔及介孔内。
作为优选方案，所述步骤(1)，包括以下步骤：
(11)活性氧可裂解的硫缩酮连接基TK-OH的合成，TK-OH的结构式为：
Figure BDA0002984114280000032
(12)将喜树碱CPT与硫缩酮连接基TK-OH结合，得到CPT-TK-OH，其结构式为：
Figure BDA0002984114280000041
(13)将CPT-TK-OH与4-硝基苯氯仿酸盐结合，得到CPT-TK-PNP，其结构式为：
Figure BDA0002984114280000042
其中，4-硝基苯氯仿酸盐的结构式为：
Figure BDA0002984114280000043
(14)将3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES与N-Boc-N'-Fmoc-Lysine结合，得到APTES-N-Boc-N'-Fmoc-L-Lysine共轭物，其结构式为：
Figure BDA0002984114280000044
(15)利用APTES-N-Boc-N'-Fmoc-L-Lysine共轭物和CPT-TK-PNP，合成APTES-(N-Fmoc-Lysine)-TK-CPT，其结构式为：
Figure BDA0002984114280000051
(16)利用APTES-(N-Fmoc-Lysine)-TK-CPT和光敏剂焦脱镁叶绿酸-a，合成共价结合前药APTES-TK-CPT-PPa。
作为优选方案，所述步骤(2)，包括以下步骤：
(21)将共价结合前药和中空介孔二氧化硅载体添加至乙腈中，并在氮气气氛下搅拌12～24小时；
(22)离心得到产物，并用乙醇洗涤，得到HMSNs-TK-CPT-PPa纳米粒子。
作为优选方案，所述步骤(3)，包括以下步骤：
(31)将疏水性药物溶于良性溶剂形成疏水性药物溶液或亲水性药物溶于缓冲溶液中形成亲水性药物溶液，即溶液一，备用；
(32)将HMSNs-TK-CPT-PPa纳米粒子分散于溶剂中，超声形成悬浮液；
(33)将悬浮液加入溶液一中，常温搅拌，形成分散液；
(34)将分散液离心、洗涤、干燥，得到光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子。
本发明还提供如上任一项方案所述的中空介孔二氧化硅载药粒子的应用，在成像引导下，采用660nm的激光在荧光最强时局部照射肿瘤组织，PPa产生的活性氧触发喜树碱CPT的释放，并进一步打开中空介孔二氧化硅载体的介孔，实现药物的释放。
本发明与现有技术相比，有益效果是：
(1)本发明在中空介孔二氧化硅表面引用了共价结合前药，实现多种药物的装载；
(2)本发明利用共价结合前药不仅可防止药物在体循环中泄漏，而且CPT和PPa两种药物在体内分布同步，还可以作为中空介孔二氧化硅载体的守门员，控制中空介孔内部的药物(例如，姜黄素)的释放；
(3)本发明的共价结合前药中的PPa产生的荧光信号有助于精确追踪和定位肿瘤部位的纳米粒子；在成像引导下，可以用660nm的激光在荧光最强时局部照射肿瘤组织；PPa产生的活性氧ROS可以切断TK链，触发局部、可控、按需释放CPT，并且可以打开中空介孔二氧化硅载体的介孔，从而实现其内部装载的药物局部、可控、按需的释放，对肿瘤细胞具有细胞毒性作用。因此，CPT介导的化疗和PPa诱导的光动力治疗可以联合并增强对肿瘤生长的抑制。
附图说明
图1是本发明实施例1的中空介孔二氧化硅载药粒子的共价结合前药的制备流程图；
图2是本发明实施例1的中空介孔二氧化硅载体的透射电镜图；
图3是本发明实施例1的共价结合前药与中空介孔二氧化硅载体的结合模型图；
图4是本发明实施例1的中空介孔二氧化硅载药粒子的药物释放曲线图；
图5是本发明实施例1的中空介孔二氧化硅载药粒子以及其他药物在不同条件下的细胞存活柱状图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步解释说明。
实施例1：
如图1所示，本实施例的光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子的制备方法，包括以下步骤：
(1)活性氧ROS可裂解的硫缩酮连接基(TK-OH)的合成
无水巯基乙酸和无水丙酮混合在一起，并用干燥饱和的氯化氢，在室温下搅拌后加热6小时，将混合物倒入冰水浴中；沉淀的晶体用己烷和冷水洗涤；在真空干燥器中干燥后，得到白色羧基端TK连接剂。通过液相核磁的方法确定分子结构的正确性。
LiAlH4进一步还原羧基末端TK接头，得到羟基末端的TK接头。简言之，将LiAlH4滴加到四氢呋喃THF中羧基末端的TK链接器的无水溶液中，回流一小时；然后将此混合物缓慢加入15％NaOH水溶液中，直到没有气体产生；再然后，将混合物过滤，并将滤液在减压下蒸馏；最后，将粗产物通过硅胶柱色谱法进一步纯化；使用二氯甲烷DCM/甲醇CH3OH，其溶液体积比例20：1，作为洗脱剂；最终得到羟基末端ROS可裂解的TK连接器TK-OH，其为粘性液体。通过液相核磁的方法确定分子结构的正确性。其中，TK-OH的结构式为：
Figure BDA0002984114280000071
(2)合成CPT-TK-OH
将4-二甲基氨基吡啶DMAP的无水二氯甲烷DCM溶液在冰盐浴和氮气气氛下逐滴地滴加到CPT与三光气的悬浮液无水DCM中；然后在室温下搅拌1小时，逐渐将黄色悬浮液变澄清；在此之后，将过量的TK-OH溶于干燥的THF中，加入上述混合物中。在室温下反应一天后，将反应混合物过滤以除去盐，蒸发以除去所有溶剂；将残余物重新溶解在DCM中，并分别用HCl，水和饱和NaCl溶液洗涤两次；通过无水MgSO4干燥有机层之后，再以DCM/CH3OH，其体积比为60：1作为洗脱剂，用硅胶柱色谱仪对上清液进行浓缩，得到黄色浅色CPT-TK-OH。通过液相核磁的方法确定分子结构的正确性。其中，CPT-TK-OH的结构式为：
Figure BDA0002984114280000081
(3)合成CPT-TK-PNP
通过冰盐浴，在搅拌下将CPT-TK-OH和4-硝基苯氯仿酸盐溶于DCM；将三乙胺TEA逐滴地滴加到混合物中，在室温下，继续搅拌24小时；随后，将反应混合物过滤以除去盐。最后，浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用DCM/CH3OH，其体积比为100：1，作为洗脱剂，获得黄色浅色产物CPT-TK-PNP。通过液相核磁的方法确定分子结构的正确性。其中，CPT-TK-PNP的结构式为：
Figure BDA0002984114280000082
其中，4-硝基苯氯仿酸盐的结构式为：
Figure BDA0002984114280000083
(4)APTS-(N-Boc-N'-Fmoc-Lysine)的合成
将N-Boc-N'-Fmoc-Lysine，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基铀六氟磷酸盐HATU和TEA混合溶解在DMF中，并在氮气下搅拌1小时；随后将APTES加入上述混合物中，反应两天后，使用透析袋将混合物在去离子水中透析三天；过滤不溶物后，将滤液冻干，得到APTES-N-Boc-N'-Fmoc-Lysine共轭物。通过液相核磁的方法确定分子结构的正确性。其中，APTES-N-Boc-N'-Fmoc-Lysine共轭物的结构式为：
Figure BDA0002984114280000091
(5)APTES-(N-Fmoc-Lysine)-TK-CPT的合成
为了将CPT与APTES共轭，首先将APTES-N-Boc-N'-Fmoc-Lysine共轭物的Boc基团去保护形成游离氨基。
具体地，将APTES-N-Boc-N'-Fmoc-Lysine共轭物溶解在DCM中，并逐滴加入等体积的三氟乙酸TFA，反应2小时后，用旋转蒸发器除去溶液，并用***洗涤，最后得到氨基端的APTES-N-Fmoc-Lysine。
通过将TEA逐滴滴加到在搅拌下的CPT-TK-PNP与氨基末端APTES-N-Fmoc-Lysine的DMF混合悬浮液中来合成CPT-TK-PNP与氨基末端APTES-N-Fmoc-Lysine的缀合物；搅拌过夜后，使用透析袋将反应溶液在去离子水中透析三天；然后对未溶解的物质进行过滤，再将滤液冻干，得到APTES-N-Fmoc-Lysine-TK-CPT共轭物。通过液相核磁的方法确定分子结构的正确性。其中，APTES-N-Fmoc-Lysine-TK-CPT共轭物的结构式为：
Figure BDA0002984114280000101
(6)APTES-(TK-CPT)-PPa(同APTES-TK-CPT-PPa)的合成
进一步去保护APTES-N-Fmoc-Lysine-TK-CPT共轭物的Fmoc基团，以暴露另一个氨基。
具体地，将APTES-N-Fmoc-Lysine-TK-CPT共轭物加入20％的哌啶DMF溶液中，室温搅拌半小时后，将混合物倒入冷***中，得到氨基残留的APTES-Lysine-TK-CPT沉淀；用冷***洗涤三次后，将沉淀物真空干燥以进一步使用。
接下来，首先在无水DMF中，通过HATU和TEA将PPa的羧基活化一小时；之后，将氨基末端的APTES-Lysine-TK-CPT加入上述溶液中，并在氮气氛下再搅拌一天；然后，使用透析袋将反应溶液在去离子水中透析三天，过滤不溶物后，将滤液冻干，得到APTES-TK-CPT-PPa共轭物。通过液相核磁的方法确定分子结构的正确性。其中，APTES-TK-CPT-PPa共轭物，即共价结合前药，结构式为：
Figure BDA0002984114280000111
(7)HMSNs-(TK-CPT)-PPa的合成
1-溴十六烷与四甲基乙二胺TMEDA混合，在40℃的MeCN中回流2天后，然后蒸发，并用氯仿/丙酮重结晶，得到表面活性剂模板C16-2-16；
将C16-2-16溶于蒸馏水中之后，加入NaOH溶液，并将反应混合物在80℃下搅拌60分钟；然后将正硅酸乙脂TEOS缓慢滴入混合液中，并在80℃下维持2小时，反应完成后，通过过滤获得介孔二氧化硅MSN，并通过在甲醇和HCl的混合物中回流除去C16-2-16，从而获得HMSNs；最后，通过离心并用甲醇和水洗涤几次，纯化中空介孔二氧化硅HMSNs，如图2所示。其中，中空介孔二氧化硅载体的外径为150～160nm，内径为100～120nm可在相应范围内根据工艺调整。
将HMSNs和APTES-TK-CPT-PPa添加到乙腈中，并在氮气下于搅拌24小时；最后，通过离心获得产物HMSNs-TK-CPT-PPa，如图3所示，并用乙醇彻底洗涤。
(8)药物的装载
将HMSNs-TK-CPT-PPa与姜黄素Cur通过超声将它们溶解或分散在DMF中；之后，将悬浮液在室温下搅拌24小时后离心，所得沉淀物用乙醇重复洗涤，然后在真空下干燥，得到HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur(同HMSNs-(TK-CPT)-PPa/Cur)。
通过UV-Vis分光光度计测量载药离子中Cur的载药量DLC和载药效率DLE。
用DMF提取负载的Cur，通过离心除去颗粒后，收集上清液以通过UV-Vis分光光度计在425nm的波长下进行测量。
本实施例的载药离子HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur的ROS的产生能力是一种使用吲哚菁绿ICG作为活性氧指示剂的化学方法，并通过紫外-可见光谱进行了监测，操作如下：将载药离子HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur与ICG溶液混合，然后用100mW·cm-2光强的660nm激光照射5分钟，每分钟检测ICG的吸收强度，直至ICG的吸收强度不再增加，然后再用20mW·cm-2光强的430nm的光照射不同时间间隔，再次检测ICG的吸收强度。
通过DCF-DA(细胞活性氧种类测定试剂盒)检测细胞内ROS。将一种乳腺癌细胞MCF-7细胞接种在6孔板中(每孔5×104个细胞)并培养24小时，然后将细胞与HMSNs-TK-CPT-PPa或HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur一起在37℃下黑暗中孵育4小时；用100mW·cm-2光强的660nm激光照射5分钟后分两组，一组用杜尔贝科改良鹰培养基(DMEM)(包含DCF-DA)代替培养基，并再孵育30分钟，用PBS洗涤后，通过CLSM观察细胞；另一组再用20mW·cm-2光强的430nm的光照射30分钟，然后用杜尔贝科改良鹰培养基(DMEM)(包含DCF-DA)代替培养基，并再孵育30分钟，用PBS洗涤后，通过CLSM观察细胞。
将本实施例的载药粒子HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur放入透析袋中，然后浸入含有0.5％tween 80的PBS缓冲液中，轻微摇晃，在37℃下进行释放，在预定的时间点，取出释放的培养基，用新鲜温热的PBS代替。
为评价光触发释放行为，将样品溶液用功率为100mW·cm-2光强的660nm激光照射5分钟；将收集的释放介质冻干，用甲醇重溶，然后用高效液相色谱法测定CPT含量以及Cur的含量，释放3次。如图4所示，其结果表明，载药粒子HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur具有光刺激ROS响应来释放包载的药物。
另外，将一种乳腺癌细胞MCF-7细胞接种到96孔板中(每孔5×103细胞)，培养24小时后，将含有不同浓度的药物或本实施例的载药粒子HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur的新鲜培养基添加到每个孔板中，再培养24小时后，将培养基替换为新鲜培养基。对于激光治疗组，每个孔用660nm激光在100mW·cm-2处照射5分钟或再用20mW·cm-2的430nm激光照射30分钟之后，将这些细胞再培养24小时。对于没有激光的组，将细胞直接培养48小时之后，将每个孔的培养基替换为新鲜培养基，然后添加新鲜制备的3-(4,5-二甲基噻唑-2-酰)-2,5-二苯四氮溴(MTT)溶液中，再过4小时后，除去培养基，加入DMSO溶解形成的甲瓒晶体；用酶标仪测量570nm处的吸光度；细胞活力确定为样品吸光度与对照吸光度之比，实验结果如图5所示，可以看出，与单独的CPT或430nm光照射下的Cur相比，载药粒子HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur在660nm与430nm光照射下的细胞毒性最高；而载药粒子HMSNs-TK-CPT-PPa-Cur在无光照射下的细胞毒性则很低，几乎可以忽略。
本发明围绕实现“荧光定位、肿瘤高效治疗以及对药物释放的实时监测”这一总体目标，提出一种兼具光动-化疗协同治疗和荧光定位的光敏感纳米药物传递***。以中空介孔二氧化硅为载药体系，装载光敏剂Cur(PDT疗法)，并以APTES为连接器将ROS响应的喜树碱前药以及光敏剂焦脱镁叶绿酸-a(PPa)修饰在中空介孔二氧化硅表面实现化疗和光动力疗法。PPa可以实现荧光定位，并可以在660nm激光以100mW·cm-2照射下产生ROS，既可杀死癌细胞实现光动力治疗又可以实现CPT的释放，实现化学治疗。而CPT的释放进而又可以实现Cur的释放，在用20mW·cm-2的430nm激光照射后产生ROS实现光动力治疗。而载药粒子，中空介孔二氧化硅封装/装载大量药物，以实现高药物有效负载。
以上所述仅是对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在具体实施方式上会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，包括中空介孔二氧化硅载体及其表面负载的共价结合前药，所述共价结合前药的结构式如下：
Figure FDA0002984114270000011
所述中空介孔二氧化硅载体的中空内腔以及介孔内装载有药物。
2.根据权利要求1所述的一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，所述药物为疏水性药物或亲水性药物。
3.根据权利要求1所述的一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，所述药物为姜黄素。
4.根据权利要求1所述的一种光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子，其特征在于，所述中空介孔二氧化硅载体的外径为150～160nm，内径为100～120nm。
5.如权利要求1-4任一项所述的中空介孔二氧化硅载药粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)共价结合前药的制备；
(2)将共价结合前药负载于中空介孔二氧化硅载体的表面；
(3)将药物装载至中空介孔二氧化硅载体的中空内腔及介孔内。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)，包括以下步骤：
(11)活性氧可裂解的硫缩酮连接基TK-OH的合成，TK-OH的结构式为：
Figure FDA0002984114270000021
(12)将喜树碱CPT与硫缩酮连接基TK-OH结合，得到CPT-TK-OH，其结构式为：
Figure FDA0002984114270000022
(13)将CPT-TK-OH与4-硝基苯氯仿酸盐结合，得到CPT-TK-PNP，其结构式为：
Figure FDA0002984114270000023
其中，4-硝基苯氯仿酸盐的结构式为：
Figure FDA0002984114270000024
(14)将3-氨基丙基三乙氧基硅烷APTES与N-Boc-N'-Fmoc-Lysine结合，得到APTES-N-Boc-N'-Fmoc-L-Lysine共轭物，其结构式为：
Figure FDA0002984114270000031
(15)利用APTES-N-Boc-N'-Fmoc-L-Lysine共轭物和CPT-TK-PNP，合成APTES-(N-Fmoc-Lysine)-TK-CPT，其结构式为：
Figure FDA0002984114270000032
(16)利用APTES-(N-Fmoc-Lysine)-TK-CPT和光敏剂焦脱镁叶绿酸-a，合成共价结合前药APTES-TK-CPT-PPa。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)，包括以下步骤：
(21)将共价结合前药和中空介孔二氧化硅载体添加至乙腈中，并在氮气气氛下于搅拌24小时；
(22)离心得到产物，并用乙醇洗涤，得到HMSNs-TK-CPT-PPa纳米粒子。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)，包括以下步骤：
(31)将疏水性药物溶于良性溶剂形成疏水性药物溶液或亲水性药物溶于缓冲溶液中形成亲水性药物溶液，即溶液一，备用；
(32)将HMSNs-TK-CPT-PPa纳米粒子分散于溶剂中，超声形成悬浮液；
(33)将悬浮液加入溶液一中，常温搅拌，形成分散液；
(34)将分散液离心、洗涤、干燥，得到光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子。
9.如权利要求1-4任一项所述的光刺激活性氧响应的中空介孔二氧化硅载药粒子的应用，其特征在于，在成像引导下，采用660nm的激光在荧光最强时局部照射肿瘤组织，PPa产生的活性氧触发喜树碱CPT的释放，近一步以打开中空介孔二氧化硅载体的介孔，实现中空介孔二氧化硅内部装载的药物的释放。
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