CN103251561A - 一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂及其制备方法，该载体制剂为具有疏水双分子膜及亲水内腔的中空的纳米球体状囊泡；疏水双分子膜负载疏水药物，亲水内腔负载亲水药物；该载体制剂由双敏感两亲性嵌段共聚物利用溶剂交换法通过疏水作用自组装形成，其中，双敏感两亲性嵌段共聚物由还原敏感的二硫键及pH敏感的碳氮双键桥连亲水性聚乙二醇和疏水性苄氧羰基保护的聚赖氨酸而成；载体制剂可有效利用肿瘤细胞中的还原环境及酸性环境使得载体制剂崩解释放药物实现靶向释药，提高药物生物利用度。与现有技术相比，本发明具有高度的稳定性、良好的生物相容性，还可以在一定程度上逆转化疗中的耐药性。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域，尤其是涉及一种基于聚乙二醇-聚赖氨酸的两亲性嵌段共聚物自组装的双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂及其制备方法。
背景技术
癌症(Cancer)，亦称恶性肿瘤(Malignant neoplasm)，由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环***或淋巴***转移到身体其他部分，严重威胁着人类的健康。化学治疗是癌症治疗中最常用的一种方法，但是通过小分子药物直接递送方式面临诸多问题，如小分子药物半衰期短，为了达到治疗效果需要频繁给药，而小分子药物在体内分布无特异性靶向，对于正常组织的毒副作用大等，更重要的是化疗对于癌症患者无力挽救的原因之一是患者体内癌细胞对于小分子药物产生了耐药性，导致治疗效果大打折扣。
针对直接给药方式存在的严重不足，药物载体成为热点被广泛研究。其中备受关注的一类载体是由两亲性共聚物自组装而成的纳米粒子，这种纳米粒子中以胶束和囊泡居多。在自组装成胶束的过程中，两亲性聚合物的疏水链段形成胶束的内核，亲水链段形成胶束的外壳，形成核壳结构；而在自组装成囊泡的过程中，两亲性聚合物缠绕成膜围成一个中空的亲水的内腔结构。胶束的疏水内核可以负载疏水药物，囊泡的亲水内腔中可以负载亲水药物，疏水膜中可以负载疏水药物，在载体的包裹下可降低药物在传递的过程中的毒副作用。两亲性聚合物形成的纳米粒子的亲水性外壳可有效提高疏水性药物的水溶性，大大提高生物利用度。
聚乙二醇PEG是一种亲水性聚合物，具有优异的生物相容性、非免疫原性以及与血液成分相互作用小等优点，在聚合物和药物结合的领域里受到高度关注，是最常用的纳米粒子表面修饰聚合物。经过PEG修饰后的纳米粒子，可逃离网状内皮细胞的吞噬，提高体内长循环作用，并通过EPR作用富集于肿瘤部位。基于聚多肽的聚合物较传统合成高分子具有很多优势，良好的生物相容性以及可组装成稳定的有序的构象。合成的基于多肽的聚合物自组装为胶束或者囊泡等纳米粒子在药物和基因传递应用中有潜在的作用。
针对化疗过程中的耐药问题，用纳米粒子作为药物载体包裹药物来逃避耐药细胞的识别过程，渐渐成为逆转耐药行为的方法之一。
普通的两亲性聚合物自组装形成的纳米粒子并不能识别肿瘤部位与正常部位，也不能区分细胞内及细胞外的环境，因此研究能在肿瘤细脆内释放药物的具有敏感性的智能型聚合物纳米粒子作为药物载体具有重要意义。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种基于聚乙二醇-聚赖氨酸的两亲性嵌段共聚物自组装的双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂及其制备方法，在一定程度上逆转了化学治疗过程中产生的耐药性。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，该载体制剂为具有疏水双分子膜及亲水内腔的中空的纳米球体状囊泡；由双敏感两亲性嵌段共聚物利用溶剂交换法通过疏水作用自组装形成。
所述的疏水双分子膜负载疏水药物，所述的亲水内腔负载亲水药物。
所述的双敏感两亲性嵌段共聚物由还原敏感的二硫键及pH敏感的碳氮双键桥连亲水性聚乙二醇和疏水性苄氧羰基保护的聚赖氨酸而成；所述的还原敏感为谷胱甘肽(GSH)敏感。还原敏感由二硫键实现，pH敏感由碳氮双键实现。
所述的载体制剂的剂型为冻干粉针剂，所述的载体制剂的粒径范围为100-500纳米。
一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)ε-苄氧羰基保护赖氨酸(Z-Lys NCA)的制备；将三光气溶于无水四氢呋喃中，然后在氩气保护下逐滴加入到赖氨酸单体的无水四氢呋喃悬浊液中，搅拌加热到50℃，待溶液澄清时停止反应并自然冷却，用体积比为5∶1的正己烷/四氢呋喃重结晶2～3次，抽滤，常温真空干燥，得到Z-Lys NCA粉末；
(2)聚赖氨酸(以PzLLn表示，其中n≥1)的制备：将乙胺盐酸盐和Z-Lys NCA溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氩气保护下进行开环聚合反应，先冰浴下反应5h，然后常温下继续反应72h，透析，冻干得到含n个链节的聚赖氨酸，其中n≥1，n值越大，链节越长，也即两亲性聚合物中的疏水链段越长；
(3)含二硫键的端羧基聚赖氨酸(PzLLn-SS-COOH)的制备：将二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氮气保护下常温下搅拌24h，得到反应液，将溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中的聚赖氨酸逐滴滴入上述反应液中，常温搅拌反应48h，反应结束后，透析，冻干得到含二硫键的端羧基聚赖氨酸(PzLLn-SS-COOH)粉末；
(4)含二硫键的端氨基聚赖氨酸(PzLLn-SS-NH2)的制备：将含二硫键的端羧基聚赖氨酸(PzLLn-SS-COOH)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下常温搅拌24h，得到反应液，然后将上述反应液逐滴滴入过量的乙二胺的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下常温搅拌48h，反应结束后，透析，冻干得到含二硫键的端氨基聚赖氨酸(PzLLn-SS-NH2)粉末；
(5)双敏感两亲性嵌段共聚物(PzLLn-SS-NC-mPEG)的制备：将含二硫键的端氨基聚赖氮酸(PzLLn-SS-NH2)粉末和甲氧基聚乙二醇醛(mPEG-CHO)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，抽真空通氮气，常温下搅拌反应24h，透析，冻干得到含二硫键和碳氮双键的双敏感两亲性嵌段共聚物(PzLLn-SS-NC-mPEG)；
(6)用四氢呋喃及去离子水溶解双敏感两亲性嵌段共聚物(PzLLn-SS-NC-mPEG)，得到双敏感两亲性嵌段共聚物(PzLLn-SS-NC-mPEG)油水混合液；用四氢呋喃溶解疏水药物，得到疏水药物油溶液；用去离子水溶解亲水药物，得到亲水药物水溶液；将疏水药物油溶液与亲水药物水溶液分别加入到双敏感两亲性嵌段共聚物(PzLLn-SS-NC-mPEG)油水混合液中，搅拌5～8h，并移入透析袋进行避光透析，多次换水除去四氢呋喃及未载入的亲水药物或疏水药物，透析结束后，冻干形成药物载体粉末制剂，即为双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂。
步骤(1)中所述的赖氨酸单体为苄氧羰基保护的赖氨酸。
步骤(2)中所述的乙胺盐酸盐和ε-苄氧羰基保护赖氨酸的摩尔比为1∶(5～15)；
步骤(3)中所述的聚赖氨酸、二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶8∶(10～12)∶(10～12)；
步骤(4)中所述的含二硫键的端羧基聚赖氨酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺及乙二胺的摩尔比为1∶(1.2～1.5)∶(1.2～1.5)∶8；
步骤(5)中所述的含二硫键的端氨基聚赖氨酸和甲氧基聚乙二醇醛的摩尔比为1∶1.2；
步骤(6)中所述的双敏感两亲性嵌段共聚物、疏水药物及亲水药物的重量份之比为(3～10)∶(3～10)∶(3～10)；所述的双敏感两亲性嵌段共聚物油水混合液中，双敏感两亲性嵌段共聚物、四氢呋喃及去离子水的重量份之比为(3～10)∶(3～10)∶(9～30)；所述的疏水药物油溶液中，疏水药物与四氢呋喃的重量份之比为(3～10)∶(1～3)；所述的亲水药物水溶液中，亲水药物与去离子水的重量份之比为(3～10)∶(1～3)。
步骤(2)、步骤(3)及步骤(4)中所述的透析均在规格为MWCO1KDa的透析袋内进行；步骤(5)及步骤(6)中所述的透析在规格为MWCO3.5Kda的透析袋内进行。其中，MwCO即留在透析袋内的生物大分子的最小分子量，Kda表示分子量的质量分数。
步骤(5)中所述的甲氧基聚乙二醇醛的分子量为2000。
步骤(6)中所述的亲水药物选自阿霉素盐酸盐或吉西他滨盐酸盐，疏水药物选自甲氨蝶呤、紫杉醇或喜树碱。
本发明通过端氨基小分子引发Z-Lys NCA的开环聚合制备可控链节的聚赖氨酸，然后利用还原敏感的二硫键和pH敏感的碳氮双键将亲水段聚乙二醇连接到聚合物分子链末端，具体为利用胱胺引入还原敏感的二硫键，通过希夫碱反应引入pH敏感的碳氮双键，形成两亲性的嵌段共聚物。利用这种共聚物采用溶剂交换法自组装制备中空亲水内腔包裹亲水药物、疏水膜层负载疏水药的纳米粒子，这种纳米药物载体进入细胞后，能利用肿瘤细胞内的还原性环境和酸性环境促使其选择性崩解，从而实现药物在肿瘤细胞内的靶向释放。
与现有技术相比，本发明提供一种基于聚乙二醇-聚赖氨酸具有双重生物响应性的可崩解式多功能纳米药物载体制剂及其制备方法，采用溶剂交换法自组装形成具有中空亲水内腔及疏水膜层的囊泡结构，此结构既可负载亲水药物又可负载疏水药物；引入具有还原敏感的二硫键和pH敏感的碳氮双键，可有效利用肿瘤细胞中的还原环境及酸性环境使得载体崩解释放药物实现靶向释药，提高药物生物利用度；选用高分子PEG以及合成多肽，制备得到的载体制剂具有高度的稳定性、良好的生物相容性；此外，将药物包裹在纳米粒子内还可以在一定程度上逆转化疗中的耐药性。
附图说明
图1为实施例3中双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂水溶液的动态力学光散射图(粒径及分布)；
图2为实施例3中双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的透射电镜图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
两亲性嵌段共聚物的制备
(1)Z-Lys NCA的制备：将3g，23mmol苄氧羰基保护的赖氨酸悬浮于50mL无水四氢呋喃(THF)中，将2.7g，9mmol的三光气溶于20mL无水THF并在氩气保护下逐滴加入上述悬浊液中，搅拌加热到50℃。待溶液澄清时停止反应并自然冷却，用正己烷/四氢呋喃(5∶1，v∶v)重结晶2～3次，抽滤，常温真空干燥，得到产物Z-LysNCA粉末；
(2)PzLL5的制备：将2mmol的乙胺盐酸盐和10mmol的Z-Lys NCA溶于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氩气保护下进行开环聚合反应，先冰浴下反应5h，然后常温下继续反应72h，将反应溶液移入透析袋(MWCO1KDa)透析，冻干得到聚赖氨酸PzLL5；
(3)PzLL5-SS-COOH的制备：将16mmol二硫代二丙酸，12mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，12mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，溶于10mL无水DMF，在氮气保护下常温下搅拌24h。将2mmol PzLL5溶解在15mL的无水DMF中，并逐滴滴入上述反应液中，常温搅拌反应48h。反应结束后，透析(MWCO1KDa)，冻干得到PzLL5-SS-COOH粉末；
(4)PzLL5-SS-NH2的制备：将1mmol PzLL5-SS-COOH，1.2mmol EDC·HCl，1.2mmol NHS溶于15mL无水DMF，在氮气保护下常温搅拌24h。然后将上述反应液逐滴滴入8mmol乙二胺的无水DMF溶液中，在氮气保护下常温搅拌48h。反应结束后，透析(MWCO1KDa)，冻干得到PzLL-SS-NH2粉末；
(5)PzLL5-SS-NC-mPEG的制备：将0.5mmol PzLL5-SS-NH2和0.6mmol甲氧基聚乙二醇醛mPEG-CHO，溶于无水10mL DMF中，抽真空通氮气，常温下搅拌反应24h，透析(MWCO3.5KDa)，冻干得到含二硫键和碳氮双键的PzLL5-SS-NC-mPEG嵌段共聚物。
实施例2
两亲性嵌段共聚物的制备
(1)Z-Lys NCA的制备：将3g，23mmol苄氧羰基保护的赖氨酸悬浮于50mL无水四氢呋喃(THF)中，将2.7g，9mmol的三光气溶于20mL无水THF并在氩气保护下逐滴加入上述悬浊液中，搅拌加热到50℃。待溶液澄清时停止反应并自然冷却，用正己烷/四氢呋喃(5∶1，v∶v)重结晶2～3次，抽滤，常温真空干燥，得到产物Z-LysNCA粉末；
(2)PzLL10的制备：将2mmol的乙胺盐酸盐和20mmol的Z-Lys NCA溶于20mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氩气保护下进行开环聚合反应，先冰浴下反应5h，然后常温下继续反应72h，将反应溶液移入透析袋(MWCO1KDa)透析，冻干得到聚赖氨酸PzLL10；
(3)PzLL10-SS-COOH的制备：将16mmol二硫代二丙酸，12mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，12mmol N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，溶于10mL无水DMF，在氮气保护下常温下搅拌24h。将2mmol PzLL10溶解在30mL的无水DMF中，并逐滴滴入上述反应液中，常温搅拌反应48h。反应结束后，透析(MWCO1KDa)，冻干得到PzLL10-SS-COOH粉末；
(4)PzLL10-SS-NH2的制备：将1mmol PzLL10-SS-COOH，1.2mmol EDC·HCl，1.2mmol NHS溶于30mL无水DMF，在氮气保护下常温搅拌24h。然后将上述反应液逐滴滴入8mmol乙二胺的无水DMF溶液中，在氮气保护下常温搅拌48h。反应结束后，透析(MWCO1KDa)，冻干得到PzLL10-SS-NH2粉末；
(5)PzLL10-SS-NC-mPEG的制备：将0.5mmol PzLL10-SS-NH2和0.6mmol甲氧基聚乙二醇醛mPEG-CHO，溶于无水20mL DMF中，抽真空通氮气，常温下搅拌反应24h，透析(MWCO3.5KDa)，冻干得到含二硫键和碳氮双键的PzLL10-SS-NC-mPEG嵌段共聚物。
实施例3
具有双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备
称取3～10份PzLL5-SS-NC-mPEG嵌段共聚物溶于3～10份THF中，使用蠕动泵向上述溶液中逐滴滴入9～30份去离子水，称取3～10份甲氨蝶呤溶解在1～3份THF中，称取3～10份阿霉素盐酸盐溶解在1～3份去离子水中，分别加入上述聚合物的水油混合溶液中，搅拌5～8h，然后将上述制备溶液液移入透析袋(MWCO3.5KDa)进行避光透析，多次换水除去有机溶剂及未载入药物，透析结束后，冻干形成药物载体粉末制剂。
制备的双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂水溶液的动态力学光散射图(粒径及分布)如图1所示，双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的透射电镜图如图2所示。
实施例4
具有双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备
称取3～10份PzLL10-SS-NC-mPEG嵌段共聚物溶于3～10份THF中，使用蠕动泵向上述溶液中逐滴滴入9～30份去离子水，称取3～10份喜树碱溶解在1～3份THF中，称取3～10份吉西他滨盐酸盐溶解在1～3份去离子水中，分别加入上述聚合物的水油混合溶液中，搅拌5～8h，然后将上述制备溶液液移入透析袋(MWCO3.5KDa)进行避光透析，多次换水除去有机溶剂及未载入药物，透析结束后，冻干形成药物载体粉末制剂。
实施例5
一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，该载体制剂为具有疏水双分子膜及亲水内腔的中空的纳米球体状囊泡；由双敏感两亲性嵌段共聚物利用溶剂交换法通过疏水作用自组装形成。疏水双分子膜负载疏水药物，亲水内腔负载亲水药物。双敏感两亲性嵌段共聚物由还原敏感的二硫键及pH敏感的碳氮双键桥连亲水性聚乙二醇和疏水性苄氧羰基保护的聚赖氨酸而成；还原敏感为谷胱甘肽(GSH)敏感。还原敏感由二硫键实现，pH敏感由碳氮双键实现。载体制剂的剂型为冻干粉针剂，载体制剂的粒径范围为100-500纳米。
一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)Z-Lys NCA的制备：将三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)溶于无水四氢呋喃(THF)中，然后在氩气保护下逐滴加入到赖氨酸单体的无水四氢呋喃悬浊液中，搅拌加热到50℃，待溶液澄清时停止反应并自然冷却，用体积比为5∶1的正己烷/四氢呋喃重结晶2次，抽滤，常温真空干燥，得到Z-Lys NCA粉末，其中，赖氨酸单体为苄氧羰基保护的赖氨酸；
(2)Z-Lys NCA的开环聚合：将乙胺盐酸盐和Z-Lys NCA按摩尔比为1∶5溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氩气保护下进行开环聚合反应，先冰浴下反应5h，然后常温下继续反应72h，透析，冻干得到PzLLn；
(3)PzLLn-SS-COOH的制备：将二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氮气保护下常温下搅拌24h，得到反应液，将溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中的聚赖氨酸逐滴滴入上述反应液中，常温搅拌反应48h，反应结束后，透析，冻干得到PzLLn-SS-COOH粉末，其中，聚赖氨酸、二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶8∶10∶10；
(4)PzLLn-SS-NH2的制备：将PzLLn-SS-COOH、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下常温搅拌24h，得到反应液，然后将上述反应液逐滴滴入过量的乙二胺的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下常温搅拌48h，反应结束后，透析，冻干得到PzLLn-SS-NH2粉末，其中，PzLLn-SS-COOH、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺及乙二胺的摩尔比为1∶1.2∶1.2∶8；
(5)PzLLn-SS-NC-mPEG的制备：将PzLLn-SS-NH2粉末和甲氧基聚乙二醇醛(mPEG-CHO)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，其中，PzLLn-SS-NH2和甲氧基聚乙二醇醛的摩尔比为1∶1.2，抽真空通氮气，常温下搅拌反应24h，透析，冻干得到含二硫键和碳氮双键的PzLLn-SS-NC-mPEG嵌段共聚物；
(6)用四氢呋喃及去离子水溶解PzLLn-SS-NC-mPEG，得到PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液；用四氢呋喃溶解疏水药物甲氨蝶呤，得到疏水药物油溶液；用去离子水溶解亲水药物阿霉素盐酸盐，得到亲水药物水溶液；将疏水药物油溶液与亲水药物水溶液分别加入到PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液中，搅拌5～8h，并移入透析袋进行避光透析，多次换水除去四氢呋喃及未载入的亲水药物或疏水药物，透析结束后，冻干形成药物载体粉末制剂，即为双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂；其中，PzLLn-SS-NC-mPEG、疏水药物及亲水药物的重量份之比为3∶3∶3；PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液中，PzLLn-SS-NC-mPEG、四氢呋喃及去离子水的重量份之比为3∶3∶9；疏水药物油溶液中，疏水药物与四氢呋喃的重量份之比为3∶1；亲水药物水溶液中，亲水药物与去离子水的重量份之比为3∶1。
其中，步骤(2)、步骤(3)及步骤(4)中透析均在规格为MWCO1KDa的透析袋内进行；步骤(5)及步骤(6)中透析在规格为MWCO3.5Kda的透析袋内进行。其中，MwCO即留在透析袋内的生物大分子的最小分子量，Kda表示分子量的质量分数。步骤(5)中甲氧基聚乙二醇醛的分子量为2000。
实施例6
一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，该载体制剂为具有疏水双分子膜及亲水内腔的中空的纳米球体状囊泡；由双敏感两亲性嵌段共聚物利用溶剂交换法通过疏水作用自组装形成。疏水双分子膜负载疏水药物，亲水内腔负载亲水药物。双敏感两亲性嵌段共聚物由还原敏感的二硫键及pH敏感的碳氮双键桥连亲水性聚乙二醇和疏水性苄氧羰基保护的聚赖氨酸而成；还原敏感为谷胱甘肽(GSH)敏感。还原敏感由二硫键实现，pH敏感由碳氮双键实现。载体制剂的剂型为冻干粉针剂，载体制剂的粒径范围为100-500纳米。
一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)Z-Lys NCA的制备：将三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)溶于无水四氢呋喃(THF)中，然后在氩气保护下逐滴加入到赖氨酸单体的无水四氢呋喃悬浊液中，搅拌加热到50℃，待溶液澄清时停止反应并自然冷却，用体积比为5∶l的正己烷/四氢呋喃重结晶3次，抽滤，常温真空干燥，得到Z-Lys NCA粉末，其中，赖氨酸单体为苄氧羰基保护的赖氨酸；
(2)Z-Lys NCA的开环聚合：将乙胺盐酸盐和Z-Lys NCA按摩尔比为1∶15溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氩气保护下进行开环聚合反应，先冰浴下反应5h，然后常温下继续反应72h，透析，冻干得到PzLLn；
(3)PzLLn-SS-COOH的制备：将二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氮气保护下常温下搅拌24h，得到反应液，将溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中的聚赖氨酸逐滴滴入上述反应液中，常温搅拌反应48h，反应结束后，透析，冻干得到PzLLn-SS-COOH粉末，其中，聚赖氨酸、二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶8∶12∶12；
(4)PzLLn-SS-NH2的制备：将PzLLn-SS-COOH、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下常温搅拌24h，得到反应液，然后将上述反应液逐滴滴入过量的乙二胺的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下常温搅拌48h，反应结束后，透析，冻干得到PzLLn-SS-NH2粉末，其中，PzLLn-SS-COOH、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺及乙二胺的摩尔比为1∶1.5∶1.5∶8；
(5)PzLLn-SS-NC-mPEG的制备：将PzLLn-SS-NH2粉末和甲氧基聚乙二醇醛(mPEG-CHO)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，其中，PzLLn-SS-NH2和甲氧基聚乙二醇醛的摩尔比为1∶1.2，抽真空通氮气，常温下搅拌反应24h，透析，冻干得到含二硫键和碳氮双键的PzLLn-SS-NC-mPEG嵌段共聚物；
(6)用四氢呋喃及去离子水溶解PzLLn-SS-NC-mPEG，得到PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液；用四氢呋喃溶解疏水药物紫杉醇，得到疏水药物油溶液；用去离子水溶解亲水药物吉西他滨盐酸盐，得到亲水药物水溶液；将疏水药物油溶液与亲水药物水溶液分别加入到PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液中，搅拌5～8h，并移入透析袋进行避光透析，多次换水除去四氢呋喃及未载入的亲水药物或疏水药物，透析结束后，冻干形成药物载体粉末制剂，即为双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂；其中，PzLLn-SS-NC-mPEG、疏水药物及亲水药物的重量份之比为10∶3∶10；PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液中，PzLLn-SS-NC-mPEG、四氢呋喃及去离子水的重量份之比为10∶3∶30；疏水药物油溶液中，疏水药物与四氢呋喃的重量份之比为10∶3；亲水药物水溶液中，亲水药物与去离子水的重量份之比为10∶3。
其中，步骤(2)、步骤(3)及步骤(4)中透析均在规格为MWCO1KDa的透析袋内进行；步骤(5)及步骤(6)中透析在规格为MWCO3.5Kda的透析袋内进行。其中，MwCO即留在透析袋内的生物大分子的最小分子量，Kda表示分子量的质量分数。步骤(5)中甲氧基聚乙二醇醛的分子量为2000。
实施例7
一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，该载体制剂为具有疏水双分子膜及亲水内腔的中空的纳米球体状囊泡；由双敏感两亲性嵌段共聚物利用溶剂交换法通过疏水作用自组装形成。疏水双分子膜负载疏水药物，亲水内腔负载亲水药物。双敏感两亲性嵌段共聚物由还原敏感的二硫键及pH敏感的碳氮双键桥连亲水性聚乙二醇和疏水性苄氧羰基保护的聚赖氨酸而成；还原敏感为谷胱甘肽(GSH)敏感。还原敏感由二硫键实现，pH敏感由碳氮双键实现。载体制剂的剂型为冻干粉针剂，载体制剂的粒径范围为100-500纳米。
一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)Z-Lys NCA的制备：将三光气(双(三氯甲基)碳酸酯)溶于无水四氢呋喃(THF)中，然后在氩气保护下逐滴加入到赖氨酸单体的无水四氢呋喃悬浊液中，搅拌加热到50℃，待溶液澄清时停止反应并自然冷却，用体积比为5∶1的正己烷/四氢呋喃重结晶2～3次，抽滤，常温真空干燥，得到Z-Lys NCA粉末，其中，赖氨酸单体为苄氧羰基保护的赖氨酸；
(2)Z-Lys NCA的开环聚合：将乙胺盐酸盐和Z-Lys NCA按摩尔比为1∶10溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氩气保护下进行开环聚合反应，先冰浴下反应5h，然后常温下继续反应72h，透析，冻干得到PzLLn；
(3)PzLLn-SS-COOH的制备：将二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在氮气保护下常温下搅拌24h，得到反应液，将溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中的聚赖氨酸逐滴滴入上述反应液中，常温搅拌反应48h，反应结束后，透析，冻干得到PzLLn-SS-COOH粉末，其中，聚赖氨酸、二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶8∶11∶11；
(4)PzLLn-SS-NH2的制备：将PzLLn-SS-COOH、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下常温搅拌24h，得到反应液，然后将上述反应液逐滴滴入过量的乙二胺的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下常温搅拌48h，反应结束后，透析，冻干得到PzLLn-SS-NH2粉末，其中，PzLLn-SS-COOH、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺及乙二胺的摩尔比为1∶1.3∶1.3∶8；
(5)PzLLn-SS-NC-mPEG的制备：将PzLLn-SS-NH2粉末和甲氧基聚乙二醇醛(mPEG-CHO)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，其中，PzLLn-SS-NH2和甲氧基聚乙二醇醛的摩尔比为1∶1.2，抽真空通氮气，常温下搅拌反应24h，透析，冻干得到含二硫键和碳氮双键的PzLLn-SS-NC-mPEG嵌段共聚物；
(6)用四氢呋喃及去离子水溶解PzLLn-SS-NC-mPEG，得到PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液；用四氢呋喃溶解疏水药物喜树碱，得到疏水药物油溶液；用去离子水溶解亲水药物吉西他滨盐酸盐，得到亲水药物水溶液；将疏水药物油溶液与亲水药物水溶液分别加入到PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液中，搅拌5～8h，并移入透析袋进行避光透析，多次换水除去四氢呋喃及未载入的亲水药物或疏水药物，透析结束后，冻干形成药物载体粉末制剂，即为双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂；其中，PzLLn-SS-NC-mPEG、疏水药物及亲水药物的重量份之比为3∶10∶3；PzLLn-SS-NC-mPEG油水混合液中，PzLLn-SS-NC-mPEG、四氢呋喃及去离子水的重量份之比为3∶10∶20；疏水药物油溶液中，疏水药物与四氢呋喃的重量份之比为5∶2；亲水药物水溶液中，亲水药物与去离子水的重量份之比为5∶2。
其中，步骤(2)、步骤(3)及步骤(4)中透析均在规格为MWCO1KDa的透析袋内进行；步骤(5)及步骤(6)中透析在规格为MWCO3.5Kda的透析袋内进行。其中，MwCO即留在透析袋内的生物大分子的最小分子量，Kda表示分子量的质量分数。步骤(5)中甲氧基聚乙二醇醛的分子量为2000。
Claims (10)
1.一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，其特征在于，该载体制剂为具有疏水双分子膜及亲水内腔的中空的纳米球体状囊泡；由双敏感两亲性嵌段共聚物利用溶剂交换法通过疏水作用自组装形成。
2.根据权利要求1所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，其特征在于，所述的疏水双分子膜负载疏水药物，所述的亲水内腔负载亲水药物。
3.根据权利要求1所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，其特征在于，所述的双敏感两亲性嵌段共聚物由还原敏感的二硫键及pH敏感的碳氮双键桥连亲水性聚乙二醇和疏水性苄氧羰基保护的聚赖氨酸而成；所述的还原敏感为谷胱甘肽敏感。
4.根据权利要求1所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，其特征在于，所述的载体制剂的剂型为冻干粉针剂，所述的载体制剂的粒径范围为100-500纳米。
5.一种如权利要求1～4任一所述的双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)ε-苄氧羰基保护赖氨酸的制备：将三光气溶于无水四氢呋喃中，然后在氩气保护下逐滴加入到赖氨酸单体的无水四氢呋喃悬浊液中，搅拌加热到50℃，待溶液澄清时停止反应并自然冷却，用体积比为5∶1的正己烷/四氢呋喃重结晶2～3次，抽滤，常温真空干燥，得到ε-苄氧羰基保护赖氨酸粉末；
(2)聚赖氨酸的制备：将乙胺盐酸盐和ε-苄氧羰基保护赖氨酸溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氩气保护下进行开环聚合反应，先冰浴下反应5h，然后常温下继续反应72h，透析，冻干得到含n个链节的聚赖氨酸，其中n≥1；
(3)含二硫键的端羧基聚赖氨酸的制备：将二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下常温下搅拌24h，得到反应液，将溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中的聚赖氨酸逐滴滴入上述反应液中，常温搅拌反应48h，反应结束后，透析，冻干得到含二硫键的端羧基聚赖氨酸粉末；
(4)含二硫键的端氨基聚赖氨酸的制备：将含二硫键的端羧基聚赖氨酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下常温搅拌24h，得到反应液，然后将上述反应液逐滴滴入过量的乙二胺的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下常温搅拌48h，反应结束后，透析，冻干得到含二硫键的端氨基聚赖氨酸粉末；
(5)双敏感两亲性嵌段共聚物的制备：将含二硫键的端氨基聚赖氨酸粉末和甲氧基聚乙二醇醛溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，抽真空通氮气，常温下搅拌反应24h，透析，冻干得到含二硫键和碳氮双键的双敏感两亲性嵌段共聚物；
(6)用四氢呋喃及去离子水溶解双敏感两亲性嵌段共聚物，得到双敏感两亲性嵌段共聚物油水混合液；用四氢呋喃溶解疏水药物，得到疏水药物油溶液；用去离子水溶解亲水药物，得到亲水药物水溶液；将疏水药物油溶液与亲水药物水溶液分别加入到双敏感两亲性嵌段共聚物油水混合液中，搅拌5～8h，并移入透析袋进行避光透析，多次换水除去四氢呋喃及未载入的亲水药物或疏水药物，透析结束后，冻干形成药物载体粉末制剂，即为双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂。
6.根据权利要求5所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的赖氨酸单体为苄氧羰基保护的赖氨酸。
7.根据权利要求5所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的乙胺盐酸盐和ε-苄氧羰基保护赖氨酸的摩尔比为1∶(5～15)；
步骤(3)中所述的聚赖氨酸、二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶8∶(10～12)∶(10～12)；
步骤(4)中所述的含二硫键的端羧基聚赖氨酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺及乙二胺的摩尔比为1∶(1.2～1.5)∶(1.2～1.5)∶8；
步骤(5)中所述的含二硫键的端氨基聚赖氨酸和甲氧基聚乙二醇醛的摩尔比为1∶1.2；
步骤(6)中所述的双敏感两亲性嵌段共聚物、疏水药物及亲水药物的重量份之比为(3～10)∶(3～10)∶(3～10)；所述的双敏感两亲性嵌段共聚物油水混合液中，双敏感两亲性嵌段共聚物、四氢呋喃及去离子水的重量份之比为(3～10)∶(3～10)∶(9～30)；所述的疏水药物油溶液中，疏水药物与四氢呋喃的重量份之比为(3～10)∶(1～3)；所述的亲水药物水溶液中，亲水药物与去离子水的重量份之比为(3～10)∶(1～3)。
8.根据权利要求5所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)、步骤(3)及步骤(4)中所述的透析均在规格为MWCO1KDa的透析袋内进行；步骤(5)及步骤(6)中所述的透析在规格为MWCO3.5Kda的透析袋内进行。
9.根据权利要求5所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的甲氧基聚乙二醇醛的分子量为2000。
10.根据权利要求5所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的亲水药物选自阿霉素盐酸盐或吉西他滨盐酸盐，疏水药物选自甲氨蝶呤、紫杉醇或喜树碱。
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