KR100984897B1 - 5-ｈｔ6 억제제로서 아릴설포닐 크로만 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물:
화학식 I
Figure 112008039381051-pct00080
상기 식에서,
m, n, p, X, Ar, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
상기 화합물을 제조하고 상기 화합물을 5-HT6 수용체-매개 질환의 치료에 사용하는 방법이 개시되어 있다.

Description

5-ＨＴ6 억제제로서 아릴설포닐 크로만{ARYLSULFONYL CHROMANS AS 5-HT6 INHIBITORS}
본 발명은 치환된 크로만 화합물 및 관련 조성물, 제조 방법, 및 그의 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 개별적 광학 이성질체, 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제공한다:
Figure 112008039381051-pct00001
상기 식에서,
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 3이고;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이 고;
X는 -C(O)- 또는 -CRaRb-이고, 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-NH-CH3 또는 사이아노-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 1 또는 2개의 질소를 함유하고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 사이아노-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고, 여기서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고; r은 0, 1 또는 2이고; Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, NH-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6 알킬아미노, 하이드록시기가 아세틸화될 수 있는 하이드록시-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7- 원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 구아니디닐기 또는 아미디닐기를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R3 및 R4 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 함께 =NRc를 형성할 수 있고, 여기서, Rc는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, 여기서, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이다.
뇌에서 주요 조절 신경전달물질로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 지칭되는 다수의 수용체 부류를 통해 매개된다. 뇌에서의 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준을 기준으로, 5-HT6 수용체는 중추 신경계 질환의 병리학 및 치료에 있어 특정 역할을 할 수 있는 것으로 언급되었다. 특히, 5-HT2 선택성 및 5-HT6 선택성 리간드는 특정 CNS 질환, 예를 들면, 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억력 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예를 들어, 식욕부진, 대식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 상기 화합물은 또한 특정 위장관(GI) 질환, 예를 들면, 기능성 장 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다(예를 들면, 문헌 [B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, 1403-1412, 1994; D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 320-327, 1993; A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 11, 1-5, 1995; and A.J. Seight et al., Serotonin ID Research Alert, 2(3), 115-118, 1997]을 참조하시오).
몇몇 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 밝혀졌지만, 5-HT6 수용체, 5-HT2A 수용체 또는 둘 다를 조절하는데 유용한 화합물에 대한 요구가 계속 존재한다.
본 발명은 치환된 퀴놀리논 화합물, 관련된 조성물, 치료제로서의 사용 방법, 및 그의 제조 방법을 제공한다. 특정 태양에서, 본 발명은 피페라지닐-치환된 퀴놀리논 화합물 및 관련된 약학 조성물, 및 중추신경계(CNS) 질환 및 위장관 질환의 치료에 있어 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본원에 인용된 모든 특허 및 문헌들은 본원에 그대로 참고로 인용된다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 포함하여 본 출원에 사용 된 하기의 용어들은 하기에 나타낸 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는 달리 명확히 언급하지 않는 한 복수의 대상을 포함함을 주지해야 한다.
"작용물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증대시키는 화합물을 말한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자를 가지며, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 1가의 선형 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자로 된 알킬기 또는 잔기, 즉, C1-C6 알킬을 말한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에테닐렌, 프로페닐렌, 2-메틸프로페닐렌, 뷰테닐렌, 펜테닐렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하고, 여기서 R은 본원에서 정의된 바 와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"알콕시알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 여기서 R'는 알킬렌이고, R"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시이다. 예시적인 알콕시알킬기로는, 예를 들면, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 등이 포함된다.
"알킬카보닐"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 여기서 R'는 C=O이고 R"는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설포닐"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 여기서 R'는 -SO2-이고 R"는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설포닐알킬"은 화학식 Ra-SO2-Rb-의 잔기를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬이고 Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알킬설포닐알킬로는, 예를 들면, 3-메테인설포닐프로필, 2-메테인설포닐에틸, 2-메테인설포닐프로필 등이 포함된다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 여기서 R'는 아미노이고, R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬"로는 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등이 포함된다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제 공할 수 있다. "알킬아미노알킬"로는 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등이 포함된다. "다이알킬아미노알킬"로는 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등이 포함된다.
"아미디닐"은 화학식
Figure 112008039381051-pct00002
의 기를 의미하며, 여기서 R은 각각 독립적으로 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미디닐알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 여기서 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 아미디닐이고, R은 알킬렌이다.
"아미도"는 기 -C(O)-NRR'를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"길항물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방해하는 화합물을 말한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 잔기의 예로는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 펜안트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설포닐 및 다이페닐아이소프로필리데닐, 및 본원 하기의 실시예에서 구체적으로 예시된 것들이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고, 보다 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 아릴 잔기는 또한, 아릴 잔기의 탄소와 함께 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는, 융합되거나 포화되거나 부분 불포화된 5- 내지 6-원 고리를 형성하는 2개의 치환체로 오쏘 치환될 수 있다. 바람직하게, 추가의 고리는 2개의 산소원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리이다. 상기 치환된 아릴 잔기의 예로는 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐, 2,3-다이하이드로-벤조퓨라닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페리디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모폴리닐, 및 본원 하기의 실시예에서 구체적으로 예시된 것들이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"아릴옥시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 잔기이다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb(여기서, Ra는 알킬렌기이고 Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기이다)를 의미하며; 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬이 아릴알킬의 예이다.
"아르알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 아르알킬 잔기이다.
"아릴알콕시알킬"은 화학식 -알킬렌-O-알킬렌-아릴의 잔기를 의미한다.
"카바밀"은 화학식
Figure 112008039381051-pct00003
의 기를 의미하며, 여기서 Rg 및 Rh는 각각 독 립적으로 수소 또는 알킬이다.
"사이아노알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기를 의미하며, 여기서 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 사이아노 또는 나이트릴이다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 1가 포화 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 바람직하게, 고리는 3 내지 7원으로 이루어진다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 여기서 각각의 치환체는 독립적으로, 달리 언급하지 않는 한, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는, 그 부분 불포화 유도체를 포함하여, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'R"의 잔기를 의미하며, 여기서 R'는 알킬렌이고, R"는 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "구아니디닐"은 하기 화학식의 기를 의미한다:
Figure 112008039381051-pct00004
상기 식에서,
R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(여기 서, n은 0 내지 2의 정수이다)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 치환체로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 단 이때 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점은 탄소원자를 통과하며, 여기서, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 가지며 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미하며, 단 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점은 상기 방향족 고리 위에 존재한다. 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테 로아릴 잔기의 예로는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 퓨라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등, 및 본원 하기의 실시예에서 구체적으로 예시된 것들이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기이다.
"헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 라디칼 -RaRb를 의미하며, 여기서 Ra는 알킬렌기이고, Rb는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이다.
"헤테로아르알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아르알킬 잔기이다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환체 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 같거나 다른 할로겐으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF3) 등이 포함된다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR의 잔기를 의미하며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다. 할로알콕시 잔기의 예로는 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시, -O-CH2CF3 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 부분집합을 말하며, 특히 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기로 치환되지만, 단, 동일한 탄소원자는 하나 이하의 하이드록시기를 갖는, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 말한다. 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 4-하이드록시뷰틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시뷰틸, 3,4-다이하이드록시뷰틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"하이드록시알킬카보닐"은 화학식 -C(O)-R'의 잔기를 의미하며, 여기서 R'는 상기 정의된 바와 같은 하이드록시알킬이다. 바람직하게, 하이드록시알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 또는 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하고, 1 내지 3개의 고리로 이루어지는 1가 포화 잔기를 의미하나, 단 결합 지점은 헤테로사이클릭 포화 또는 부분 포화 잔기 위에 존재한다. 바람직하게, 고리는 3 내지 7원으로 이루어진다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아디아졸리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모폴리닐, 티아모폴리닐설폭사이드, 티아모폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 여기서 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이고, R은 알킬렌이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이미다졸리닐"은 하기 화학식의 기를 의미한다:
Figure 112008039381051-pct00005
상기 식에서,
R'는 수소 또는 알킬이다.
이미다졸리닐기는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"이미다졸리닐알킬"은 기 -R-R'를 의미하며, 여기서 R'는 본원에서 정의된 바와 같은 이미다졸리닐이고, R은 알킬렌이다.
"이미다졸리닐아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하며, 여기서 R"는 본원에서 정의된 바와 같은 이미다졸리닐이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "이미다졸리닐아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"피리미디닐아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하며, 여기서 R"는 피리미디닐(바람직하게는 피리미딘-2-일)이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "피리미디닐아미노알킬"의 피리미디닐 잔기는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, "피리미디닐아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"테트라하이드로피리미디닐"은 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 바람직하게는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 의미하며, 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. "테트라하이드로피리미디닐"로는 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일이 포함된다.
"테트라하이드로피리미디닐아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하며, 여기서 R"는 테트라하이드로피리미디닐이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "테트라하이드로피리미디닐아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"유레아"는 화학식
Figure 112008039381051-pct00006
의 기를 의미하며, 여기서 Rg, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"유레아알킬"은 기 R-R'를 의미하며, 여기서 R'는 유레아이고 R은 알킬렌이다.
"치환되거나 치환되지 않은"이란, "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 함께 사용되는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기서, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb(여기서, n은 0 내지 5의 정수이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
바람직하게, 치환체로는 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg가 포함되며, 여기서, Rd, Re 및 Rf 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예를 들면, 메테인설포닐옥시, 에테인설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 치환되거나 치환되지 않은 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용에는 본원에서 정의된 바와 같은 작용물질, 길항물질 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어나는 것은 아니며 그 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 다 포함하는 것을 의미한다.
"질환" 및 "질환 상태"는 임의의 질환, 질병, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련되어 기술되는 반응 조건하에서 불활성인 것을 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아 세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 3급-뷰탄올, 다이옥세인, 피리딘 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 반응들에 사용된 용매들은 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"이란 일반적으로 안전하고 무독성이며 생물학적으로든 달리든 불쾌하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 동물 및 인간 약제 용도로도 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되며 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산에 의해 생성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등과 같은 유기산에 의해 생성된 산부가염; 또는 모화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우 생성되는 염; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 생성되는 염이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 생성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함을 주지해야 한다.
용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 상기 전구약물이 포유동물 대상에 투여될 때 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 말한다. 화학식 I 화합물의 전구약물은 변형기(들)이 생체내에서 분해되어 모 화합물을 생성하는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)을 변형시켜 제조된다. 전구약물로는 화학식 I의 화합물에서의 하이드록시, 아미노 또는 설피드릴기가 생체내에서 분리되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설피드릴기를 각각 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들면, 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들면, N,N-다이메틸아미노카보닐), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들면, N-아세틸) N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 엔아미논, 화학식 I 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스터 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다(문헌 [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs", p 1-92, Elesevier, New York-Oxford, 1985] 등 참조).
"보호성 기" 또는 "보호기"는 그의 합성 화학에서 그와 통상적으로 관련된 의미로 또 다른 비보호 반응 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들면, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 합성 절차중의 바람직하지 않는 반응에 대해 질소 원자를 보호하기 위한 유기 기를 말한다. 예시적인 질소 보호기로는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-뷰톡시카보닐(BOC) 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 당해 분야의 전문가는 보다 용이한 제거 및 후속 반응을 견디는 능력에 따라 기를 선택하는 방법을 인지할 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포획하는 경향을 가져 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 생성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜인 경우, 생성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 H2O로 그 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 결합함으로써 생성되며, 상기 결합은 하나 이상의 수화물을 생성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예를 들면, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼 지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 설치류를 포함한 연구용 동물, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 포유류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는 조류 등이 포함되나 이로 한정되지는 않는다. "대상"이란 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 질환 상태의 증상을 아직 겪지 않거나 나타내지 않은 대상에서 질환 상태의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 진행을 저지하는 것, 또는 (iii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.
화학 반응에 대해 언급될 때, 용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"은 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하기에 적절한 조건하에서 둘 이상의 시약을 부가 또는 혼합함을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가되는 두 시약의 혼합으로부터 바로 생성되지 않을 수도 있음을, 즉 결국 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 생성시키는 혼합물중에 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음을 인지해야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본 출원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법의 유도를 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 등록상표) v.4.0을 기초로 한다. 본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS(등록상표) 버전 2.2를 이용하여 제조되었다. 본원의 구조들에서 탄소, 산소 또는 질소 원자상에 나타낸 임의의 개방된 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 하기에서, 용어 "크로만" 또는 "크로만 핵"은 하기 식에 대해 사용되며, 여기서 고리 위치의 번호는 나타낸 바와 같고 X의 의미는 하기에 기술된다:
Figure 112008039381051-pct00007
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 개별적 광학 이성질체, 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008039381051-pct00008
상기 식에서,
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 3이고;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
X는 -C(O)- 또는 -CRaRb-이고, 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-NH-CH3 또는 사이아노-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 1 또는 2개의 질소를 함유하고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 사이아노-C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고, 여기서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고; r은 0, 1 또는 2이고; Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, NH-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6 알킬아미노, 하이드록시기가 아세틸화될 수 있는 하이드록시-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 구아니디닐기 또는 아미디닐기를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R3 및 R4 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 함께 =NRc를 형성할 수 있고, 여기서, Rc는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, 여기서, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체들 뿐 아니라 생성될 수 있는 이성질체들의 다양한 혼합물도 포함함을 주지해야 한다. 특히, 본 발명은 개개의 광학 이성질체들을 포함한다. 더욱, 본 발명의 범위는 또한 본 발명 화합물의 용매화물, 염 및 전구약물도 포함한다.
특정 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008039381051-pct00009
상기 식에서,
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 3이고;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
X는 -C(O)- 또는 -CRaRb-이고, 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬 또는 하이드록시-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
R3 및 R4 중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 함께 =NRc를 형성할 수 있고, 여기서, Rc는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, 여기서, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이다.
특정 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 개별적 광학 이성질체, 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008039381051-pct00010
상기 식에서,
m은 0 내지 2이고;
n은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 3이고;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
X는 -C(O)- 또는 -CRaRb-이고, 여기서, Ra는 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-NH-CH3 또는 사이아노-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 사이아노-C1-6 알킬, 아릴-C1-6 알킬, 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고, 여기서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고; r은 0, 1 또는 2이고; Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, NH-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6 알킬아미노, 하이드록시기가 아세틸화될 수 있는 하이드록시-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7- 원 고리를 형성할 수 있거나; 또는
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, 여기서, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R5는 -C(=O)-NReRf이고, Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 태양에서, 잔기 R1, R2 및 Rh와 관련하여, 특히 아릴-C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬과 관련하여 "아릴"은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
화학식 I의 특정 태양에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
특정 태양에서, Ar은 1 내지 4개의 잔기 R6으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 여기서 R6은 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이다.
특정 태양에서, Ar은 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
특정 태양에서, Ar은 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I의 특정 태양에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 태양에서, p는 0이다.
화학식 I의 특정 태양에서, X는 -CRaRb이다.
화학식 I의 특정 태양에서, Ra 및 Rb는 수소이다.
화학식 I의 특정 태양에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 2이다.
화학식 I의 특정 태양에서, m은 0 또는 2이다.
화학식 I의 특정 태양에서, m은 2이다.
화학식 I의 특정 태양에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 태양에서, Ar은, 각각 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3, 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R3 및 R4는 함께 =NRc를 형성하고, Rc는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R3 및 R4는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 구아니디닐기 또는 아미디닐기를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 하이드 록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 3-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 4-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CH2-C(O)-Rh이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -C(O)-Rh이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CH2-SO2-Rh이다.
화학식 I의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -SO2-Rh이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, p는 0 또는 1이고, m은 2이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, p는 0 또는 1이고, m은 2이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이다.
화학식 I의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 특정 태양에서, Ar-S(O)m-은 크로만 핵의 7-위치에 존재한다. 상기 태양들은 하기 화학식 II의 화합물로 나타낸다:
Figure 112008039381051-pct00011
상기 식에서,
n, p, X, Ar, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-NH-CH3 또는 사이아노-C1-6 알킬이거 나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 사이아노-C1-6 알킬, 아릴-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고, 여기서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고; r은 0, 1 또는 2이고; Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, NH-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6 알킬아미노, 하이드록시기가 아세틸화될 수 있는 하이드록시-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게, 잔기 R1, R2 및 Rh와 관련하여, 즉, 아릴-C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬과 관련하여 "아릴"은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 II의 특정 태양에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 II의 특정 태양에서, Ar은 1 내지 4개의 잔기 R6으로 치환되거나 치 환되지 않은 페닐이고, 여기서 R6은 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이다.
화학식 II의 특정 태양에서, Ar은 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
특정 태양에서, Ar은 플루오로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 II의 특정 태양에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 II의 특정 태양에서, p는 0이다.
화학식 II의 특정 태양에서, X는 -CRaRb-이다.
화학식 II의 특정 태양에서, Ra 및 Rb는 수소이다.
화학식 II의 특정 태양에서, X는 -C(O)-이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 2이다.
화학식 II의 특정 태양에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
화학식 II의 특정 태양에서, Ar은 각각 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께, 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3, 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R3 및 R4는 함께 =NRc를 형성하고, Rc는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R3 및 R4중 하나는 R1 및 R2 중 하나 및 그들이 결합된 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기 또는 아미디닐기를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 4-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CH2-C(O)-Rh이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -C(O)-Rh이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CH2-SO2-Rh이다.
화학식 II의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -SO2-Rh이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, p는 0 또는 1이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, p는 0 또는 1이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y 는 -C(O)-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이다.
화학식 II의 특정 태양에서, n은 1이고, R3 및 R4는 수소이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, X는 -CRaRb-이고, Ra 및 Rb는 수소이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 특정 태양에서, 화합물은 하기 화학식 III을 갖는다:
Figure 112008039381051-pct00012
상기 식에서,
q는 0 내지 4이고;
R6은 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, 여기서, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이고;
p, R1, R2, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-NH-CH3 또는 사이아노-C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 사이아노-C1-6 알킬, 아릴-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고, 여기서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고; r은 0, 1 또는 2이고; Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, NH-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6 알킬아미노, 하이드록시기가 아세틸화될 수 있는 하이드록시-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게, 잔기 R1, R2 및 Rh와 관련하여, 즉, 아릴-C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬과 관련하여 "아릴"은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 III의 특정 태양에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 III의 특정 태양에서, p는 0이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3, 4, 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 C1-6 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬, 아릴-C1-6 알킬, 하이드록시, 또는 1 또는 2개의 질소를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기, 아미디닐기, 카바밀기 또는 유레아기를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 3-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 4-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, q는 0 또는 1이고, R7은 할로이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소이고, R2는 메틸이다.
화학식 III의 특정 태양에서, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기 또는 아미디닐기를 형성한다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CH2-C(O)-Rh이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -C(O)-Rh이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CH2-SO2-Rh이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -SO2-Rh이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, p는 0 또는 1이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, p는 0 또는 1이고, R6은 할로이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이다.
화학식 III의 특정 태양에서, n은 1이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y- Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이다.
화학식 III의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이다.
본 발명의 특정 태양에서, 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는다:
Figure 112008039381051-pct00013
상기 식에서,
p, q, R1, R2, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-NH-CH3 또는 사이아노-C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 사이아노-C1-6 알킬, 아릴-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고, 여기서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고; r은 0, 1 또는 2이고; Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, NH-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6 알킬아미노, 하이드록시기가 아세틸화될 수 있는 하이드록시-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게, 잔기 R1, R2 및 Rh와 관련하여, 즉, 아릴-C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬과 관련하여 "아릴"은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
화학식 IV의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, p는 0이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, q는 0 또는 1이고, R6은 할로이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, R1은 수소이고, R2는 메틸이다.
화학식 IV의 특정 태양에서, p는 0이고, q는 0 또는 1이고, R6은 할로이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이다.
본 발명의 특정 태양에서, 화합물은 하기 화학식 V를 갖는다:
Figure 112008039381051-pct00014
상기 식에서,
p, q, R1, R2, R5 및 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 V의 특정 태양에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 V의 특정 태양에서, p는 0이다.
화학식 V의 특정 태양에서, q는 0 또는 1이고, R6은 할로이다.
화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 하이드록시-C1-6 알킬, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-NH-CH3 또는 사이아노-C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이고, 다른 하나는 사이아노-C1-6 알킬, 아릴-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고, 여기서, Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고; r은 0, 1 또는 2이고; Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, NH-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6 알킬아미노, 하이드록시기가 아세틸화될 수 있는 하이드록시-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고 하이드록실로 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게, 잔기 R1, R2 및 Rh와 관련하여, 즉, 아릴-C1-6 알킬, 아릴 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬과 관련하여 "아릴"은 페닐 및 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소이고, R2는 메틸이다.
화학식 V의 특정 태양에서, p는 0이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이고, R1은 수소이고, R2는 메틸이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 그들이 결합된 질소와 함께 구아니디닐기 또는 아미디닐기를 형성한다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CH2-C(O)-Rh이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -C(O)-Rh이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -CH2-SO2-Rh이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -SO2-Rh이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, p는 0 또는 1이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, p는 0 또는 1이고, R6은 할로이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, n은 1이고, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -C(O)-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 1이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이다.
화학식 IV 또는 화학식 V의 특정 태양에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R2 는 -(CH2)r-Y-Rh이고, Y는 -SO2-이고, r은 0이고, Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 할로-C1-6 알킬, 아미노, N-C1-6 알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6 알킬아미노이고, p는 0 또는 1이고, q는 0 또는 1이고, R5 및 R6은 할로이다.
본 발명의 특정 태양에서, 화합물은 하기 화학식 VI를 갖는다:
Figure 112008039381051-pct00015
상기 식에서,
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2이고;
r은 0 또는 1이고;
Y는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R5, R6 및 Rh는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 태양에서, 화합물은 하기 화학식 VII를 갖는다:
Figure 112008039381051-pct00016
상기 식에서,
p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 2이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
r, Y, R5, R6 및 Rh는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 태양에서, 화합물은 하기 화학식 VIII를 갖는다:
Figure 112008039381051-pct00017
상기 식에서,
R7은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고;
p, q, r, Y, R5, R6 및 Rh는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 태양에서, 화합물은 하기 화학식 IX를 갖는다:
Figure 112008039381051-pct00018
상기 식에서,
R7은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고;
p, q, r, Y, R5, R6 및 Rh는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 태양에서, 화합물은 하기 화학식 X를 갖는다:
Figure 112008039381051-pct00019
상기 식에서,
R7은 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고;
p, q, r, Y, R5, R6 및 Rh는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IX 또는 화학식 X의 특정 태양에서, R7은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg 또는 Rh 중 어느 하나가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 상기 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉, C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
화학식 IV 및 화학식 V의 임의의 태양에서, R1 또는 R2가 C1-6 알킬인 경우, 상기 알킬은 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물들을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112008039381051-pct00020
Figure 112008039381051-pct00021
Figure 112008039381051-pct00022
Figure 112008039381051-pct00023
Figure 112008039381051-pct00024
Figure 112008039381051-pct00025
Figure 112008039381051-pct00026
Figure 112008039381051-pct00027
Figure 112008039381051-pct00028
합성
본 발명의 화합물은 하기에 나타내고 기술한 예시적인 합성 반응식에 나타낸 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화합물들을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적 공급처에서 시판하거나, 또는 다음과 같은 참조문헌에 나타낸 절차에 따라 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법으로 제조된다: [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-15, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, Volumes 1-5 and Supplementals, 1989; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, Volumes 1-40, 1991]. 하기의 합성 반응식들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있고 본 출원에 포함된 개시내용을 참조로 하여 당해 분야에 숙련된 자에게 제시될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이로 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 단리하고 정제할 수 있다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 수단을 이용하여 특성화할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125 ℃의 반응 온도 범위, 가장 바람직하게 및 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들면, 약 20 ℃에서 수행한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물들은 하기의 단계들을 포함하는 방법으로 합성할 수 있다:
제 1 단계에서는, 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, 이것을 선택적으로 산화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하고, 이것을 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 Ic 또는 Id의 화합물을 수득하거나, 또는 화합물(Ib)를 그리나르(Grignard) 반응에 적용하여 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득한다:
Figure 112008039381051-pct00029
Figure 112008039381051-pct00030
Figure 112008039381051-pct00031
Figure 112008039381051-pct00032
Figure 112008039381051-pct00033
Figure 112008039381051-pct00034
Figure 112008039381051-pct00035
상기 식에서,
Ar, R1 내지 R5, Ra, m, n 및 p는 상기에서 정의된 바와 같다.
하기에서, 합성을 보다 상세히 기술한다.
하기의 반응식 A는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 이용할 수 있는 한가지 합성 절차를 예시한 것으로, 여기서 n, p, Ar, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008039381051-pct00036
반응식 A의 단계 1에서, 아릴티올 화합물(a)를 탄산칼륨과 같은 약염기의 존재하에서 아세틸 플루오로페놀(b)과 반응시켜 아릴설파닐 페놀 화합물(c)를 제공한다. 이어서, 화합물(c)를 단계 2에서 아미노 알데하이드(d)로 처리하여 아릴설파닐 크로마논(e)을 수득한다. 단계 3에서, 화합물(e)의 설파닐기를 산화시켜 아릴설포닐 크로마논(f)을 수득한다. 화합물(f)를 단계 4에서 환원시켜 화합물(f)의 카보닐기를 메틸렌기로 전환시켜 아릴설포닐 크로만 화합물(g)을 수득할 수 있다. 단계 4의 환원은, 예를 들면, 산성 조건하에서 Pd(OH)2 촉매의 존재하에서 수소화에 의해 수행할 수 있다. 또는, Pd/C의 존재하에서의 수소화와 같은 다른 환원 조건하에서 단계 5를 수행한 후, 하이드록시크로만 화합물(h)를 수득할 수 있다. 또 다른 대체방법으로, 단계 6에서 알킬 그리나르 시약 RaMgX(Ra는 알킬이고 X는 할로이다)을 사용하여 그리나르 반응을 수행하여 화합물(i)를 수득할 수 있다. 화합 물(g), (h) 및 (i)는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들이다.
반응식 A의 절차에 많은 변형이 가능하다. 예를 들면, R1 및 R2 중 하나는 단계 4, 5 또는 6 이후에 제거되는 보호기일 수 있다. 기 -NR1R2의 추가의 반응을 단계 4, 5 또는 6 이후에 수행할 수 있다. 단계 3의 산화반응을 생략하여 m이 0인 화합물을 제공할 수 있거나, 또는 산화 조건을 변화시켜 m이 1인 화합물을 제공할 수 있다.
하기의 반응식 B는 본 발명의 화합물 제조에 사용될 수 있는 또 다른 합성 절차를 예시하는데, 여기서는 최종 생성물에 특정 입체화학이 제공될 수 있다. 변수 p, Ar, R1, R2 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008039381051-pct00037
반응식 B의 단계 1에서, 나트륨 아릴설피네이트(j) 및 플루오로벤즈알데하이 드(k)를 반응시켜 아릴설포닐 벤즈알데하이드(m)를 생성한다. 화합물(m)을 단계 2에서 메틸 트라이페닐포스포아닐리딘 아세테이트로 처리하여 신나메이트 화합물(n)을 수득한다. 단계 3에서, 신나메이트(n)를 이산화백금의 존재하에서 수소로 처리하여 상응하는 아릴 프로피오네이트 화합물(o)를 수득한다. 프로피오네이트(o)를 단계 4에서 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드 또는 유사한 하이드라이드 환원제로 처리하여 환원시켜 알데하이드 화합물(p)를 수득한다. 단계 5에서, 알데하이드(p)를 트라이메틸실릴메틸 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 트라이메틸실릴 화합물(q)를 수득한다. 단계 6에서, 화합물(q)를 붕소 트라이플루오라이드 에테레이트로 처리하여 뷰테닐 화합물(r)을 수득한다.
단계 7에서, 화합물(r)을 칼륨 오스메이트의 존재하에서 거울상이성질체 선택적 산화 반응에 적용하여 다이올 화합물(s)를 수득한다. 단계 7의 반응을 하이드로퀴니딘(안트라퀴논-1,4-다이일) 에테르의 존재하에서 수행하는 경우, 별표로 나타낸 키랄 중심의 한 특정 입체이성질체가 수득된다. 하이드로퀴닌(안트라퀴논-1,4-다이일) 에테르의 존재하에서 단계 7의 산화를 수행하여, 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 다른 입체이성질체를 수득한다.
단계 8에서, 다이올(s)를 2[P(t-Bu)2]-1,1-바이나프틸의 존재하에 팔라듐 다이아세테이트로 처리하여 폐환반응을 수행하여 크로만 화합물(t)를 수득한다. 단계 9에서 크로만(t)을 토실 클로라이드로 처리하여 크로만 토실레이트(u)를 생성한다. 단계 10에서, 토실레이트(u)를 아민(v)과 반응시켜 크로만(w)를 수득하며, 이것은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.
반응식 B의 절차에 많은 변형이 가능하다. 상기 변형의 하나로, 단계 9에서 토실 클로라이드를 나트륨 아지드로 대체하여 상응하는 아지도 화합물을 생성하고, 이것을 이어서 환원시켜 R1 및 R2가 수소인 화합물(w)를 수득할 수 있다.
R1 및 R2가 수소인 경우, 본 발명 화합물의 아미노 작용기를 다양한 반응에 적용하여 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미디닐, 구아니디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리닐아미노, 설폰아마이드, 카복스아마이드, 유레아, 카바메이트 및 반응식 C에 도시된 바와 같은 다른 작용기들을 수득할 수 있다.
Figure 112008039381051-pct00038
반응식 C에서, 아릴설포닐 크로만 화합물(g)를 보호하고, 환원 조건하에서 메틸화시킨 후 탈보호시켜 메틸아미노 화합물(x)를 수득할 수 있다. 이어서, 화합물(x)를 또 다른 알킬화반응(도시하지 않음)에 적용하여 상응하는 다이메틸아미노 또는 다른 다이알킬아미노 화합물을 수득할 수 있다.
화합물(g)는 또한 극성 비양자성 용매 조건하에서 아민 촉매의 존재하에 1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 구아니딘 화합물(y)를 수득 할 수 있다. 또는, 화합물(g)를 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 반응시켜 폼아미딘 화합물(z)를 수득할 수 있다. 또 다른 대체방법으로, 화합물(g)를 2-메틸설파닐-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸로 처리하여 이미다졸리닐아미노 화합물(aa)를 수득할 수 있다. 또 다른 대체방법으로, 화합물(g)를 에틸 이미데이트(아세트이미드산 에틸 에스터)와 반응시켜 아세트아미딘 화합물(bb)를 수득할 수 있다. 또 다른 대안으로, 화합물(g)를 설포닐 클로라이드로 처리하여 설폰아마이드 화합물(cc)를 수득하거나, 또는 아실 클로라이드로 처리하여 화합물(dd)를 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 보다 구체적인 세부사항은 하기의 실시예 부분에서 설명한다.
유용성
본 발명의 화합물은 5-HT6, 5-HT2A 수용체 또는 둘 다를 포함하여 5-HT 수용체에 대해 선택적 친화도를 가지며, 따라서 다음과 같은 특정 CNS 장애의 치료에 유용할 것으로 예상된다: 파킨슨병, 헌팅톤병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억력의 향상), 수면 장애, 섭식 장애, 예를 들어, 식욕부진, 대식증 및 비만, 공황 발작, 정좌불능, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열증, 및 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 두부 손상과 관련된 장애. 상기 화합물은 또한 특정 위장 관(GI) 질환, 예를 들면, 기능성 장 질환 및 과민성 장 증후군의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
시험
본 발명 화합물의 약리학은 당해 분야에 인지된 절차에 의해 측정하였다. 방사성리간드 결합 및 기능 분석에서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에서 시험 화합물의 친화도를 측정하기 위한 시험관내 기술은 하기에 기술되어 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개개 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료제 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약제에 대해 허용된 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는 치료될 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향되는 적응증, 및 관련된 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인들에 따라, 전형적으로 일일 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 일일 1 내지 100 ㎎, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30 ㎎이다. 상기 질환을 치료하는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자라면, 과도한 실험없이 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용을 근거로 해당 질환에 대한 본 발명 화합물의 치료 효과량을 알아낼 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척수내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적당한 제형을 포함한 약학 제형으로서, 또는 흡입에 의한 투여에 적당한 형태로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 통상적인 일일 투여 방법을 이용하는 경구적인 것이며, 질병의 정도에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여형의 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가의 활성 화합물 또는 원소의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있으며, 단위 투여형은 사용될 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구적 용도로, 고체로서, 예를 들면, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형으로 사용되거나, 또는 액체로서, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제 또는 충전 캡슐로 사용되거나; 또는 직장 또는 질내 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구적 용도로 멸균 주사액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 ㎎의 활성 성분, 또는 보다 광범위하게 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이 적당한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제로는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌약 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 활성 화합물을 제형화시켜 담체를 함유하거나 함유하지 않는 활성 성분이 담체로 둘러싸여 활성성분이 담체와 함께 존재하는 캡슐을 제공함을 포함하는 것이다. 유사하게, 교갑 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르제, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 고안된 고형 제제가 포함된다. 유화액은 용액으로, 예를 들면, 프로필렌 글라이콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로 스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 고형 제제로는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되며, 활성 성분 이외에, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들면, 주사, 예를 들면 거환 주입 또는 연속 주입)으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 미리 충전된 주사, 소부피 주입 또는 방부제가 첨가된 다중-용량 용기 내에 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들면, 수성 폴리에틸렌 글라이콜 중의 용액의 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물성유(예를 들면, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올리에이트)가 포함되며, 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 사용전에 적절한 비히클, 예를 들면, 피로겐-비함유 멸균수로 복원되기 위해 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위해 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피용 패치로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 구강 에 국소 투여하기에 적합한 제형으로는 향미된 베이스, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을, 예를 들면, 교반시켜 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각하고 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여형의 경우, 이것은 적절하고 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이것은 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강내 투여를 포함하여 호흡관에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들면, 약 5 ㎛ 이하의 소 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당해 분야 에 공지된 방법으로, 예를 들면, 미세화에 의해 수득할 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스와 같은 적당한 추진제를 사용하여 가압 팩에 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 또는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적당한 분말 베이스 중에 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 발포 팩으로 제공될 수 있다.
경우에 따라, 제형은 활성 성분의 서방성 투여 또는 방출 조절형 투여에 적합한 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지연된 방출이 필요한 경우 및 치료 요법에 순응하는 환자가 위급한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 중의 화합물은 흔히 피부-접착제 고체 지지체에 결합된다. 문제의 화합물은 또한 침투 증강제, 예를 들면, 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 서방형 전달 시스템은 수술 또는 주입에 의해 피하층에 피하로 삽입된다. 피하 삽입물은 액체 가용성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해성 고분자, 예를 들면, 폴리액트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 투여형인 것이 바람직하다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키지형 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 패키지 형태의 적절한 수의 상기 제형 중 임의 제형일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 그의 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, 1995]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기에서 기술한다.
하기의 제조예 및 실시예는 당해 분야에 숙련된 자로 하여금 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안되며 단지 본 발명을 예시하고 나타내는 것이다. 하기의 약자들을 실시예에 사용할 수 있다.
약자
DCM: 다이클로로메테인/메틸렌 클로라이드
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
tBuOH: 3급-뷰탄올
gc: 가스 크로마토그래피
HMPA: 헥사메틸포스포르아마이드
hplc: 고성능 액체 크로마토그래피
mCPBA: m-클로로퍼벤조산
MeCN: 아세토나이트릴
MeOH: 메탄올
NMP: N-메틸 피롤리디논
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
LDA: 리튬 다이아이소프로필아민
TLC: 박층 크로마토그래피
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
실시예 1
7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-4-온
실시예 1의 합성 절차가 하기 반응식 D에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00039
단계 1
1-(2-하이드록시-4-페닐설파닐-페닐)-에탄온
NMP(50 ml)중 4-플루오로-2-하이드록시아세토페논(3.083 g, 20 밀리몰)의 용액에 티오펜올(2.054 ml, 20 밀리몰) 및 K2CO3(8.293 g, 60 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각되면, 혼합물을 물에 붓고 HCl(희석)을 첨가하여 산성화시키고 Et2O로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하여 진공하에 농축하여 1-(2-하이드록시-4-페닐설파닐-페닐)-에탄온(4.980 g의 오일)을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
메틸-(4-옥소-7-페닐설파닐-크로만-2-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터
톨루엔(25 ml) 중 1-(2-하이드록시-4-페닐설파닐-페닐)-에탄온(244 mg, 1 밀리몰) 및 메틸-(2-옥소-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(259 mg, 1.5 밀리몰)[Tetrahedron 58, 1719-1737, 2002]의 용액에 피롤리딘(71 mg, 1 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/Et2O, 3/1)으로 정제하여 메틸-(4-옥소-7-페닐설파닐-크로만-2-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(134 mg, 34% 수율)를 투명 오일로 수득하였다.
단계 3
(7-벤젠설포닐-4-옥소-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
아세토나이트릴/메탄올/물(1/1/1, 30 ml)의 혼합물 중 메틸-(4-옥소-7-페닐설파닐-크로만-2-일메틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터(200 mg, 0.5 밀리몰)의 용액에 옥손(922 mg, 1.5 밀리몰)을 가하고 반응물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 고체를 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 (7-벤젠설포닐-4-옥소-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(186 mg, 86% 수율)를 황색 유리로 수득하고, 이것을 탈보호를 위해 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4
7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-4-온
실온에서 DCM(20 ml) 중 (7-벤젠설포닐-4-옥소-크로만-2-일)-메틸-카밤산 3 급-뷰틸 에스터(180 mg, 0.417 밀리몰)의 용액에 TFA(5 방울)를 가하였다. 반응물을 4 시간동안 교반하고 진공한 다음 농축하였다. 잔사를 아세톤/헥세인으로부터 재결정화시켜 7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-4-온(69 mg, 50% 수율)을 트라이플루오로아세트산 염으로 수득하였다; 융점 157.8-189.6 ℃.
실시예 2
7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-4-올
실시예 2의 합성 절차가 하기 반응식 E에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00040
단계 1
(7-벤젠설포닐-4-하이드록시-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
MeOH(40 ml) 중 (7-벤젠설포닐-4-옥소-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(216 mg, 0.5 밀리몰)의 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)를 가하고 혼합물을 H2의 풍선 압력하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 99/1)로 정제하여 (7-벤젠설포닐-4-하이드록시-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스 터(159 mg, 74% 수율)를 수득하였다.
단계 2
7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-4-올
DCM(25 ml)중 (7-벤젠설포닐-4-하이드록시-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(154 mg, 0.355 밀리몰)의 용액에 TFA(0.5 ml)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세톤/헥세인 및 1 방울의 EtOAc로부터 재결정화시켜 7-벤젠설포닐-2-메틸아미노-크로만-4-올 트라이플루오로아세테이트(74 mg, 63% 수율)를 백색 분말로 수득하였다; 융점 165.4-167.3 ℃.
실시예 3
(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민
실시예 3의 합성 절차가 하기 반응식 F에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00041
단계 1
(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
MeOH(50 ml)중 (7-벤젠설포닐-4-옥소-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰 틸 에스터(155 mg, 0.359 밀리몰)의 용액에 Pd(OH)2(10 mg) 및 HCl(농축, 5 방울)을 가하고, 혼합물을 H2 대기(50 PSI)하에서 파르(Parr) 진탕기내에 3 시간동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 Na2CO3로 중화시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 99/1)로 정제하여 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(147 mg, 98% 수율)를 투명 유리로 수득하였다.
단계 2
(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민
DCM(25 ml)중 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(125 mg, 0.299 밀리몰)의 용액에 TFA(0.5 ml)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세톤/헥세인 및 EtOAc로부터 재결정화시켜 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민(76 mg, 80% 수율)을 백색 침상물로 수득하였다; 융점 196.2-198.2 ℃.
실시예 4
7-벤젠설포닐-4-메틸-2-메틸아미노메틸-크로만-4-올
실시예 4의 합성 절차가 하기 반응식 G에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00042
단계 1
(7-벤젠설포닐-4-하이드록시-4-메틸-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
0 ℃에서 THF(25 ml)중 (7-벤젠설포닐-4-옥소-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(216 mg, 0.5 밀리몰)의 용액에 MeMgCl(THF중 3.0M, 0.208 ml)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 6 시간동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 급냉시키고 진공하에 농축하였다. 수성 잔사를 DCM으로 추출하고 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 97/3)로 정제하여 (7-벤젠설포닐-4-하이드록시-4-메틸-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(214 mg, 96% 수율)를 황색 결정성 고체로 수득하였다.
단계 2
7-벤젠설포닐-4-메틸-2-메틸아미노메틸-크로만-4-올
DCM(10 ml)중 (7-벤젠설포닐-4-하이드록시-4-메틸-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(212 mg, 0.474 밀리몰)의 용액에 TFA(1 ml)를 가하였다. 반 응물을 실온에서 3 시간동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA)로 정제하여 7-벤젠설포닐-4-메틸-2-메틸아미노메틸-크로만-4-올(63 mg, 38% 수율)을 트라이플루오로아세트산염으로 수득하였다; 융점 163.9-165.3 ℃.
실시예 5
7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-8-카복실산 메틸아마이드
실시예 5의 합성 절차가 하기 반응식 H에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00043
단계 1
7-벤젠설포닐-2-[(3급-뷰톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-크로만-8-카복실산
-78 ℃로 냉각시킨 THF(15 ml)중 (7-벤젠설포닐-4-옥소-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(141 mg, 0.338 밀리몰)의 용액에 t-BuLi(헥세인중 1.7M, 0.68 ml)를 적가하였다. 반응물을 3 시간동안 실온 내지 0 ℃로 가온시킨 다음 CO2(가스)로 급냉시키고 물로 희석하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고 수성 잔사를 Et2O로 세척한 다음 산성화시켜 백색 침전물을 수득하고, 이것을 여과하고 건조하여 7-벤젠설포닐-2-[(3급-뷰톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-크로만-8-카복실산(55 mg, 35% 수율)을 백색 분말로 수득하였다.
단계 2
(7-벤젠설포닐-8-메틸카바모일-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터
DCM(10 ml)중 7-벤젠설포닐-2-[(3급-뷰톡시카보닐-메틸-아미노)-메틸]-크로만-8-카복실산(52 mg, 0.113 밀리몰)의 용액에 SOCl2(25 ml, 0.339 밀리몰)를 가하였다. 반응물을 2 시간동안 가열 환류시킨 후, 아세토나이트릴(5 ml)중 MeNH2(물중 40%, 0.5 ml)의 용액을 가하고 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 98/2)로 정제하여 (7-벤젠설포닐-8-메틸카바모일-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(52 mg, 98% 수율)를 투명 오일로 수득하였다.
단계 3
7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-8-카복실산 메틸아마이드
실온에서 DCM(10 ml)중 (7-벤젠설포닐-8-메틸아미노메틸-크로만-2-일)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(52 mg, 0.109 밀리몰)의 용액에 TFA(0.5 ml)를 가하였다. 반응물을 4 시간동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/TEA)로 정제하여 7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-8-카복실산 메틸아마이드(15 mg, 37% 수율)를 갈색 오일로 수득하였다; MS(M+H) = 375.
실시예 6
((R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민
실시예 6의 합성 절차가 하기 반응식 I에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00044
단계 1
4-벤젠설포닐-2-브로모-벤즈알데하이드
DMSO(100 ml)중 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(10.2 g, 50 밀리몰) 및 나트륨 벤젠설피네이트(8.21 g, 50 밀리몰)의 혼합물을 125 ℃에서 밤새 가열하였다. 냉각되면, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔 사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc, 4/1)로 정제하여 4-벤젠설포닐-2-브로모-벤즈알데하이드(5.26 g, 32% 수율)를 백색 결정성 고체로 수득하였다.
단계 2
(E)-3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-아크릴산 메틸 에스터
실온에서 Ar 대기하에 톨루엔(100 ml) 중 4-벤젠설포닐-2-브로모-벤즈알데하이드(7.47 g, 23.0 밀리몰)의 용액에 메틸(트라이페닐포스포르아닐리덴)아세테이트(7.68 g, 23.0 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc)로 정제하여 (E)-3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(8.52 g)를 일부 Z 이성질체와의 혼합물로 수득하였다.
단계 3
3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
N2 대기하에서 EtOH/THF(2/1, 500 ml)의 혼합물중 (E)-3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-아크릴산 메틸 에스터(8.52 g)의 용액에 PtO2(0.45 g)를 가하였다. H2로 채운 풍선을 고정하고 N2를 H2로 대체한 다음 반응물을 4 시간 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc, 85/15)로 정제하여 3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(6.73 g)를 수득하였다.
단계 4
3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-프로피온알데하이드
-78 ℃에서 아르곤하에 DCM(100 ml)중 3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(6.73 g, 17.6 밀리몰)의 용액에 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 1.0M, 17.6 ml)를 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 90 분간 유지한 다음, MeOH(약 7 ml)를 -78 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. HCl(2M)을 가하고 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc, 8/2)로 정제하여 3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-프로피온알데하이드(4.57 g, 74% 수율)를 수득하였다.
단계 5
4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-1-트라이메틸실라닐-뷰탄-2-올
-78 ℃에서 아르곤 대기하에 TFH(40 ml)중 3-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-프로피온알데하이드(4.77 g, 13.5 밀리몰)의 용액에 트라이메틸실릴메틸마그네슘 클로라이드(Et2O 중 1M, 27.3 ml)를 가하였다. 반응물을 0 ℃로 가온하고 3 시간동안 교반한 후, 완충액(pH=2) KHSO4/Na2SO4(10%)를 0 ℃에서 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고 추출물을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc, 8/2)로 정제하여 4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-1-트라이메틸실라닐-뷰탄-2-올(4.60 g, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 6
4-벤젠설포닐-2-브로모-1-뷰트-3-에닐-벤젠
0 ℃에서 N2 대기하에 DCM(80 ml)중 4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-1-트라이메틸실라닐-뷰탄-2-올(4.38 g)의 용액에 BF3·OEt2(3.76 ml)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음, NaHCO3(포화 용액)를 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고 추출물을 합하여 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc, 9/1)로 정제하여 4-벤젠설포닐-2-브로모-1-뷰트-3-에닐-벤젠(3.38 g, 93% 수율)을 수득하였다.
단계 7
(R)-4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-뷰테인-1,2-다이올
t-BuOH/H2O(3.5 ml/4.5 ml)중 칼륨 오스메이트 다이하이드레이트(1.19 mg, 0.0034 밀리몰), 하이드로퀴니딘(안트라퀴논-1,4-다이일) 다이에테르(7.32 mg, 0.00851 밀리몰), 칼륨 페리시아나이드(843 mg, 2.55 밀리몰) 및 K2CO3(357 mg, 2.55 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, t-BuOH(1 ml)중 4-벤젠설포닐-2-브로모-1-뷰트-3-에닐-벤젠(299 mg, 0.851 밀리몰)의 용액을 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 18 시간동안 유지한 후, Na2SO4(0.68 g)를 0 ℃에서 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고 추출물을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc)로 정제하여 86% ee를 갖는 (R)-4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-뷰탄-1,2-다이올(193 mg)을 수득하였다. 키랄 컬럼: 키랄팩 AS 분석용, 헥세인/아이소프로판올(75/25), 1.1 ml/분의 유량.
단계 8
((R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메탄올
아르곤 대기하에서 TFH(15 ml)중 (R)-4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-뷰테인-1,2-다이올(1.71 g)의 용액에 팔라듐 아세테이트(30 mg), 라세미 2[P(t-Bu)2]-1,1-바이나프틸(53.1 mg) 및 K3PO4(1.42 g)를 가하였다. 반응물을 48 시간동안 가열 환류시킨 후, 물을 가하고 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc, 6/4)로 정제하여 ((R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메탄올(1.20 g)을 수득하였다.
단계 9
톨루엔-4-설폰산 (R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸 에스터
실온에서 아르곤 대기하에 DCM(3 ml)중 ((R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메탄올(202 mg, 0.663 몰)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(133 mg, 0.696 밀리몰), 트라이에틸아민(0.139 ml, 0.995 밀리몰) 및 다이메틸아미노피리딘(8.1 mg, 0.0663 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 7 시간동안 교반한 후, 물을 가하고 혼합물 을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc, 7/3)로 정제하여 톨루엔-4-설폰산 (R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸 에스터(278 mg, 91% 수율)를 수득하였다.
단계 10
((R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민
톨루엔-4-설폰산 (R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸 에스터(274 mg, 0.6 밀리몰) 및 MeNH2(THF중 2M, 5 ml)의 용액을 마이크로파 조건하에서 100 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 이어서, MeNH2(물중 40%, 2 ml)를 가하고 혼합물을 마이크로파 조건하에서 100 ℃에서 밤새 가열하였다. NaOH(10%)를 가하고 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(172 mg)을 수득하였다. 생성물을 DCM으로부터 재결정화시켜 79% ee를 갖는 ((R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민 8 mg을 수득하고 모액을 증발시켜 추가로 164 mg을 회수하였다. 에탄올성 HCl로부터 재결정화시켜 상응하는 하이드로클로라이드 염을 수득하였다, 융점 271.8-273.0 ℃. 유사하게, 나트륨 벤젠설피네이트 대신 3-플루오로-페닐 설피네이트를 사용하여 [(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메틸-아민을 제조하였다. 융점 259.0-261.0 ℃; MS(M+H) = 336.
실시예 7
((S)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민
실시예 7의 합성 절차가 하기 반응식 J에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00045
단계 1
(S)-4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-뷰테인-1,2-다이올
하이드로퀴닌(안트라퀴논-1,4-다이일) 다이에테르를 하이드로퀴니딘 (안트라퀴논-1,4-다이일) 다이에테르로 대체하여, 실시예 6의 단계 7에서 상응하는 (R) 거울상이성질체에 대해 기술한 절차를 따라 (S)-4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-뷰테인-1,2-다이올을 제조하였다.
단계 2
((S)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메탄올
(R)-4-(4-벤젠설포닐-2-브로모-페닐)-뷰테인-1,2-다이올 대신 (S)-4-(4-벤젠 설포닐-2-브로모-페닐)-뷰테인-1,2-다이올을 치환하여, 실시예 6의 단계 8에서 상응하는 (R) 거울상이성질체에 대해 기술한 절차에 따라 ((S)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메탄올을 제조하였다.
단계 3
톨루엔-4-설폰산 (S)-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸 에스터
((R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메탄올 대신 ((S)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메탄올을 치환하여, 실시예 6의 단계 9에서 상응하는 (R) 거울상이성질체에 대해 기술한 절차에 따라 톨루엔-4-설폰산 (S)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸 에스터를 제조하였다.
단계 4
((S)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민
((R)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민 대신 ((S)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민을 치환하여, 실시예 6의 단계 10에서 상응하는 (R) 거울상이성질체에 대해 기술한 절차에 따라 ((S)-7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민을 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 8
C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸아민
실시예 8의 합성 절차가 하기 반응식 K에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00046
단계 1: 메테인설폰산 (R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸 에스터
-10 ℃에서 200 ml의 메틸렌 클로라이드중 [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메탄올(10.0 g, 0.032 몰)의 용액에 메테인설포닐 클로라이드(2.76 ml, 0.036 몰) 및 트라이에틸아민(4.95 ml, 0.036 몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음 10% 수성 NaHCO3를 가하여 급냉시켰다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 85:15)로 정제하여 11.35 g(92%)의 메테인설폰산 (R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸 아지드
30 ml의 NMP 중 메테인설폰산 (R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸 에스터(2.0 g, 4.99 밀리몰)의 용액에 나트륨 아지드(1.55 g, 0.024 몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 2 시간동안 75 ℃로 가열하였다. 물을 가하여 반응을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔 사를 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 3:2)로 정제하여 1.76 g(정량적)의 C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸 아지드를 수득하였다.
단계 3: C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸아민
30 ml의 THF 중 C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸 아지드(1.76 g, 5.07 밀리몰)의 용액에 10% Pd/C(0.176 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 수소 대기압에서 18 시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/MeOH 7:3)로 정제하여 1.53 g(94%)의 C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸아민을 수득하였다. 융점 = 257.1-258.9 ℃; MS(M+H) = 322.
실시예 9
[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메틸-아민
실시예 9의 합성 절차가 하기 반응식 L에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00047
메테인설폰산 (R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸 에스터(1.145 g, 2.86 밀리몰) 및 메틸아민 하이드레이트(10 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 밀봉관에서 24 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:MeOH 4:1)로 정제 하여 0.932 g(97%)의 [(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메틸-아민을 수득하였다. 융점 = 259.0-261.0 ℃; MS(M+H) = 336.
실시예 10
2-{[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트아마이드
실시예 10의 합성 절차가 하기 반응식 M에 개략되어 있다.
무수 DMF(2 ml)중 [(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메틸-아민(0.08 g, 0.28 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(0.1 ml, 0.72 밀리몰) 및 3-브로모아세트아마이드(0.32 g, 0.24 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간동안 교반한 후, 냉각하고 물을 가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(MeOH/메틸렌 클로라이드 4/1)로 정제하여 0.08 g의 2-{[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메틸-아미노}-아세트아마이드를 포말로 수득하였다. MS(M+H) = 393. 유사하게, (R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민으로부터 (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아미노]-아세트아마이드를 제조하였다, MS(M+H) = 375. 유사하게, (R)-C-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메틸아민으로부터 (R)-2-[(7-벤젠설 포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-아세트아마이드를 제조하였다, MS(M+H) = 361.
실시예 11
2-{[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드
실시예 11의 합성 절차가 하기 반응식 N에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00049
밀봉관에서 무수 DMF(3 ml)중 C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸아민(0.07 g, 0.22 밀리몰) 및 2-클로로-N-메틸아세트아마이드(0.1 ml, 0.72 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(0.1 ml, 0.72 밀리몰) 및 NaI(0.01 g)를 가하였다. 관을 밀봉하고 80 ℃에서 4 시간동안 가열한 후 냉각하고 물을 가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(EtOAc:MeOH 99:1 내지 97:3)로 정제하여 0.044 g의 2-{[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드를 포말로 수득하였다. MS(M+H) = 393.
실시예 12
1-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-3-메틸-유레아
실시예 12의 합성 절차가 하기 반응식 O에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00050
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(10 ml)중 C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸아민(0.130 g, 0.405 밀리몰)의 용액에 메틸 아이소시아네이트(0.115 g, 2.03 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 다음, MeOH를 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드에 분배하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 1:9)로 정제하여 0.153 g의 1-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-3-메틸-유레아를 포말로 수득하였다. MS(M+H) = 379. 유사하게, (R)-C-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메틸아민으로부터 (R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-3-메틸-유레아를 제조하였다, MS(M+H) = 361.
실시예 13
N-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메테인설폰아마이드
실시예 13의 합성 절차가 반응식 P에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00051
메틸렌 클로라이드(10 ml)중 C-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2- 일]-메틸아민(0.28 g, 0.871 밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민(0.363 ml, 0.26 밀리몰) 및 메테인설포닐 클로라이드(0.071 g, 0.915 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음, 물을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥세인:EtOAc 1:1)로 정제하여 0.296 g의 N-[(R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메테인설폰아마이드를 포말로 수득하였다. MS(M+H) = 400.
실시예 14
(R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-피롤리딘-3-올
실시예 14의 합성 절차가 반응식 Q에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00052
메테인설폰산 (R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸 에스터(0.052 g, 0.13 밀리몰), (R)-3-하이드록시피롤리딘(0.035 g) 및 NMP(0.5 ml)를 관에 밀봉시키고 18 시간동안 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 다이에틸 에테르에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 40.6 mg의 (R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-피롤리딘-3-올을 수득하였다, MS(M+H) = 374.
실시예 15
(R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-하이드록시-아세트아마이드
실시예 15의 합성 절차가 반응식 R에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00053
단계 1: N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-벤질옥시-아세트아마이드
(R)-C-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메틸아민(130 mg, 0.43 밀리몰), 트라이에틸아민(0.3 ml) 및 벤질옥시 아세틸 클로라이드(77 μl)를 0 ℃에서 3 ml의 메틸렌 클로라이드에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 다음 물을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4.34 g의 (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-벤질옥시-아세트아마이드를 수득하였다.
단계 2: (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-하이드록시-아세트아마이드
(R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-벤질옥시-아세트아마이드(100 mg, 0.22 밀리몰) 및 펄만(Perlman) 촉매(12 mg)를 15 ml의 MeOHdp 가하고, 1.5 수소 대기에서 18 시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농 축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 18.7 g의 (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-하이드록시-아세트아마이드를 수득하였다, MS(M+H) = 362.
실시예 16
(R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아미노]-에탄올
실시예 16의 합성 절차가 반응식 S에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00054
단계 1: (R)-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-아세트산 메틸 에스터
(R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민(81 mg, 2.6 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.2 ml)을 0.5 ml의 NMP에 가하고 혼합물을 0 ℃에서 교반하면서 냉각하였다. 메틸 2-브로모아세테이트(26 μl)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 물을 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 40 mg의 (R)-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아미노]-에탄올
(R)-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-아세트산 메틸 에스터(40 mg, 1 밀리몰)를 Ar 대기하에서 2 ml의 무수 THF에 용해시켰다. LAH(THF중 1M 용액 0.25 ml)를 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 황산나트륨 수용액을 가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에테르 및 EtOH중 1M HCl로부터 재결정화시켜 32.2 mg의 (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아미노]-에탄올을 하이드로클로라이드로 수득하였다, MS(M+H) = 362.
실시예 17
(R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-(R)-하이드록시-프로피온아마이드
실시예 17의 합성 절차가 반응식 T에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00055
단계 1: (R)-아세트산 1-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-카바모일]-에틸 에스터
(R)-C-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메틸아민(57 mg, 0.19 밀리몰), 트라이에틸아민(0.02 ml) 및 아세트산 1-(R)-클로로카보닐-에틸 에스터를 1 ml의 메틸렌 클로라이드에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 물을 가하여 반응 을 급냉시키고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 7.59 g의 (R)-아세트산 1-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-카바모일]-에틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-(R)-하이드록시 프로피온아마이드
(R)-아세트산 1-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-카바모일]-에틸 에스터(7.59 mg)를 1 ml MeOH에 용해시키고, 물(0.25 ml) 및 LiOH(200 mg)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음, 물을 가하여 급냉시켰다. 결정이 생성되었고 여과시켜 수거하고 물로 세척하고 진공하에 건조하여 37 mg의 (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-(R)-하이드록시-프로피온아마이드를 수득하였다. 융점 = 129.5-131.5 ℃; MS(M+H) = 374.
실시예 18
(R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-((R)-1-페닐-에틸)-아민
실시예 18의 합성 절차가 반응식 U에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00056
메테인설폰산 (R)-7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸 에스터(1.43 g, 3.7 밀리몰) 및 (R)-1-페닐 에틸아민(3 ml)을 NMP(5 ml)에 가하고, 반응 혼합물 을 110 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 가하여 급냉시키고, 1M 수성 NaOH를 가하여 pH 14로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헥세인)로 정제하여 1.2 g의 (R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 수득하였다, MS(M+H) = 408.
실시예 19
(R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-유레아
실시예 19의 합성 절차가 반응식 V에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00057
C-(R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메틸아민(0.047 g, 0.15 밀리몰)을 1 ml EtOH, 0.1 ml HOAc 및 0.2 ml 물의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시키고, 0.2 ml의 20% 수성 KOCN을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고 감압하에 증발시키고, 잔사를 MeOH/메틸렌 클로라이드(1:1)에 용해시키고 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하여 0.03 g의 (R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-유레아를 수득하였다, MS(M+H) = 347.
실시예 20
(R)-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-아세토나이트릴
실시예 20의 합성 절차가 반응식 W에 개략되어 있다.
Figure 112008039381051-pct00058
C-(R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메틸아민(0.053 g, 0.175 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.2 ml)을 2 ml의 메틸렌 클로라이드에 가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 브로모아세트아마이드(12 ml)를 냉각시킨 교반 용액에 적가하고, 교반을 실온에서 18 시간동안 지속하였다. 물을 가하여 반응물을 급냉시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(Na2SO4)하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(MeOH/메틸렌 클로라이드 0:1 내지 2.5:1)로 정제하여 0.034 g의 (R)-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-아세토나이트릴을 수득하였다, MS(M+H) = 343.
실시예 21
제형
다양한 경로로 전달하기 위한 약학 제제를 하기 표에 나타낸 바와 같이 제형화하였다. 표에 사용된 바와 같이 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008039381051-pct00059
성분들을 혼합하고 각각 약 100 ㎎을 함유하는 캡슐에 분배하였다; 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 근사하다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008039381051-pct00060
성분들을 합하고 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고 적절한 타정기를 사용하여 정제(약 20 ㎎의 활성 화합물 함유)로 성형하였다.
경구 투여용 조성물
Figure 112008039381051-pct00061
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
비경구 제형
Figure 112008039381051-pct00062
활성 성분을 일부의 주입용 물에 용해시켰다. 그 다음, 충분량의 염화나트륨을 교반하면서 가하여 용액을 등장성으로 만들었다. 나머지 주입용 물로 용액을 중량까지 채우고 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에 포장하였다.
좌약 제형
Figure 112008039381051-pct00063
성분들을 스팀 욕조상에서 함께 용융하고 혼합하고, 2.5 g의 총 중량을 함유하는 주형에 부었다.
국소용 제형
Figure 112008039381051-pct00064
물을 제외하고 모든 성분들을 혼합하고 교반하면서 약 60 ℃로 가열하였다. 약 60 ℃에서 충분량의 물을 강하게 교반하면서 가하여 성분들을 유화시킨 다음 물을 약 100 g이 되기에 충분량으로 가하였다.
코 스프레이 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 코 스프레이 제형으로 제조하였다. 제형들은, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등과 같은 불활성 성분들을 함유하거나 함유하지 않는다. 염산을 가하여 pH를 조정할 수 있다. 코 스프레이 제형은 전형적으로 작동 당 약 50 내지 100 ㎕의 제형을 전달하는 코 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 4 내지 12 시간마다 2 내지 4회 스프레이이다.
실시예 22
방사성리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I 화합물의 시험관내 방사성리간드 결합 연구를 예시한다.
본 발명 화합물의 시험관내 결합 활성은 다음과 같이 측정하였다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포막에서 [3H]LSD의 결합을 경쟁시킴으로써 5-HT6 리간드 친화도를 이중으로 측정하였다. 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유도된 세포막에서 [3H]케탄세린(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리디놀)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합을 경쟁시킴으로써 5-HT2A 리간드 친화도를 이중으로 측정하였다. 상기 막들은, 문헌 [Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43, pp. 320-327, 1993]에 기술된 방법에 의해 HEK 293 세포주로부터, 및 문헌 [Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun; 115(4):622-628, 1995]에 기술된 바와 같이 CHO-K1 세포주로부터 제조하였다.
5-HT6 수용체에서의 친화도 평가의 경우, 모든 측정은 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스콜브산을 250 ㎕의 반응 부피로 함유하는 분석용 완충액(37 ℃에서 pH 7.4)에서 수행하였다. 5-HT2A 수용체에서의 친화도 평가의 경우, 모든 측정은 50mM 트리스-HCl, 5mM 아스콜브산, 4mM CaCl2를 250 ㎕의 반응 부 피로 함유하는 분석용 완충액(32 ℃에서 pH 7.4)에서 수행하였다.
[3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 분석 튜브를 37 ℃에서 진탕 수조에서 75 분(5-HT6의 경우) 동안, 또는 32 ℃에서 60 분(5-HT2A의 경우)동안 배양하고, 패커드(Packard) 96 웰 세포 수집기를 이용하여 패커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 침지시킴) 상으로 여과시키고 얼음 냉각시킨 50mM 트리스-HCl로 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]케탄세린을 패커드 탑카운트(Packard Topcount)를 사용하여 분당 방사능 수로 측정하였다.
결합 부위로부터 [3H]LDS 또는 [3H]케탄세린의 전위는 다음의 4-파라미터 로지스틱 방정식에 농도-결합 데이터를 적합화시킴으로써 정량화하였다:
결합 = 기초값 + [(Bmax-기초값)/(1+10-Hill(log[리간드]-logIC50)]
상기 식에서,
Hill은 힐(Hill) 기울기이고;
[리간드]는 경쟁 방사성리간드의 농도이고;
IC50은 방사성리간드의 최대 특이 결합의 절반을 제공하는 방사성리간드의 농도이다.
구체적인 결합 창은 Bmax와 기초 파라미터 사이의 차이이다.
본 실시예의 절차를 이용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하였으며 선택적 5- HT6 길항물질, 선택적 5-HT2A 길항물질, 또는 둘 다인 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 화합물 (S)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민은 5-HT6 수용체에 대해 약 10.0의 pKi, 및 5-HT2A 수용체에 대해 약 7.25의 pKi를 나타내었다. 또한, 화합물 (R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메탄올은 5-HT6 수용체에 대해 약 9.07의 pKi를 나타내었다.
하기 표에, 5-HT6 수용체에 대한 pKi 값에 대한 예를 나타내었다:
Figure 112008039381051-pct00065
실시예 23
인지력 향상
본 발명 화합물의 인지력-향상 특성은 동물 인지 모델: 대상 인식 과제 모델에서 나타날 수 있다. 4개월된 수컷 위스타(Wistar) 래트(네덜란드 찰스 리버(Charles River))를 사용하였다. 화합물은 매일 제조하였으며 생리 식염수에 용해하고 3개 용량으로 시험하였다. 투여는 항상 T1 60 분전에 복강내(주입 부피 1 ㎏)에 행하였다. 스코폴아민 하이드로브로마이드를 화합물 주입 30 분 후에 주입 하였다. 동일한 두 시험 군은 24 마리의 래트로 이루어졌으며 두가지 실험으로 시험하였다. 용량의 시험 순서는 무작위로 측정하였다. 실험은 이중 맹검 프로토콜을 이용하여 수행하였다. 모든 래트를 각 용량 조건하에 1회 처리하였다. 대상 인식 시험은 문헌 [Ennaceur, A., Delacour, J., A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res., 31, 47-59, 1988]에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명을 그 특정 태양과 관련하여 기술하였지만, 당해 분야에 숙련된 자라면 본 발명의 진의 및 범위에서 벗어나지 않고 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물로 대체될 수 있음을 주지해야 한다. 또한, 본 발명의 목적, 진의 및 범위에 대해 특정 상황, 물질, 물질 조성물, 방법, 방법의 단계 또는 단계들을 적합하게 하기 위해 많은 수정이 행해질 수 있다. 이러한 모든 수정은 본원에 첨부된 청구의 범위의 범주내에 포함되는 것이다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 개별적 광학 이성질체, 라세미 또는 비-라세미 혼합물:
    화학식 I
    Figure 112010012161938-pct00066
    상기 식에서,
    m은 2이고;
    n은 1이고;
    p는 0 내지 3이고;
    Ar은 페닐 또는 3-플루오로페닐이고;
    S(O)m-Ar이 크로만핵의 7번 위치에 존재하고;
    X는 -C(O)- 또는 -CRaRb-이고, 여기서, Ra는 수소 또는 메틸이고, Rb는 수소 또는 하이드록시이고;
    R1은 수소, 메틸, -CH2-CH2-OH 또는 -CH2-C(O)-NH-CH3이고;
    R2는 수소, 메틸, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-CH2-OH, 2-OH-프로필, 2-OH-에틸, 1-페닐-에틸 또는 -(CH2)r-Y-Rh이고, 여기서, r은 0이고 Y는 -C(O)-이거나; r은 0이고 Y는 -SO2-이거나; 또는 r은 1이고 Y는 -C(O)-이고; Rh는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 사이아노-C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 하이드록시, 아미노, NH-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6 알킬아미노, 하이드록시기가 아세틸화될 수 있는 하이드록시-C1-6 알킬, 아릴, 아릴-C1-6 알킬, 또는 아릴-C1-6 알킬옥시-C1-6 알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 3-OH-피롤리디닐 또는 4-OH-피페리디닐을 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, 여기서, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg는 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 2이고;
    n이 1이고;
    p가 0 내지 3이고;
    Ar이 페닐 또는 3-플루오로페닐이고;
    X가 -C(O)- 또는 -CRaRb-이고, 여기서, Ra가 수소 또는 메틸이고, Rb가 수소, C1-6 알킬 또는 하이드록시이고;
    R1은 수소, 메틸 또는 -CH2-CH2-OH이고;
    R2는 수소, 메틸, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2-CH2-OH, 2-OH-프로필, 2-OH-에틸 또는 1-페닐-에틸이거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 3-OH-피롤리디닐 또는 4-OH-피페리디닐을 형성할 수 있고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소이고;
    R5가 각각 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 할로-C1-6 알킬, 헤테로-C1-6 알킬, 사이아노, -SO2Rd, -C(=O)-NReRf, -SRd, -C(=O)-Rg이고, 여기서, Rd, Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고, Rg가 수소, C1-6 알킬, 하이드록시 또는 C1-6 알콕시인
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    R5가 -C(=O)-NReRf이고, Re 및 Rf가 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    p가 0 또는 1인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CRaRb-인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가 수소인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 -(CH2)r-Y-Rh인 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    Figure 112010012161938-pct00067
    상기 식에서,
    q는 1이고;
    R6은 F이고;
    p, R1, R2 및 R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  26. 삭제
  27. 제 25 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 메틸인 화합물.
  28. 제 25 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 -(CH2)r-Y-Rh인 화합물.
  29. 제 25 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112008039381051-pct00068
    상기 식에서,
    p, q, R1, R2, R5 및 R6은 제 25 항에서 정의된 바와 같다.
  30. 제 25 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure 112008039381051-pct00069
    상기 식에서,
    p, q, R1, R2, R5 및 R6은 제 25 항에서 정의된 바와 같다.
  31. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    화학식 VIII
    Figure 112010012161938-pct00070
    상기 식에서,
    R7은 수소 또는 메틸이고;
    p, q, r, Y, R5, R6 및 Rh는 제 25 항에서 정의된 바와 같다.
  32. 제 31 항에 있어서,
    하기 화학식 IX의 화합물:
    화학식 IX
    Figure 112008039381051-pct00071
    상기 식에서,
    R5, R6, R7, p 및 q는 제 31 항에서 정의된 바와 같다.
  33. 제 31 항에 있어서,
    하기 화학식 X의 화합물:
    화학식 X
    Figure 112008039381051-pct00072
    상기 식에서,
    R5, R6, R7, p 및 q는 제 31 항에서 정의된 바와 같다.
  34. 제 1 항에 있어서,
    7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-4-온;
    7-벤젠설포닐-2-메틸아미노메틸-크로만-4-올;
    (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민;
    7-벤젠설포닐-4-메틸-2-메틸아미노메틸-크로만-4-올;
    (R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민;
    (S)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아민;
    (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-아세트아마이드;
    (R)-C-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일)-메틸아민;
    (R)-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메톡시카보닐메틸-아미노]-아세트산 메틸 에스터;
    (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올;
    2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-에탄올;
    (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아미노]-아세트아마이드;
    (R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-피롤리딘-(R)-3-올;
    (R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-피롤리딘-(S)-3-올;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-N-메틸-메테인설폰아마이드;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-N-메틸-아세트아마이드;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메테인설폰아마이드;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아세트아마이드;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-벤질옥시-아세트아마이드;
    (R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-1,3-다이메틸-유레아;
    (R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-유레아;
    (R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-카밤산 메틸 에스터;
    (R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-1-메틸-유레아;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아이소뷰티르아마이드;
    (R)-에테인설폰산 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아마이드;
    (R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-3-메틸-유레아;
    (R)-아세트산 1-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-카바모일]-에틸 에스터;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-2-하이드록시-프로피온아마이드;
    (R)-1-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-프로판-2-올;
    (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아미노]-에탄올;
    (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아미노]-N-메틸-아세트아마이드;
    (R)-2-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸카바모일메틸-아미노]-N-메틸-아세트아마이드;
    (R)-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메틸-아민;
    (R)-사이클로프로페인설폰산 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아마이드;
    (R)-사이클로프로페인설폰산 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아마이드;
    (R)-[(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아미노]-아세토나이트릴;
    (R)-프로페인-1-설폰산 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아마이드;
    (R)-2,2,2-트라이플루오로-에테인설폰산 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아마이드;
    (R)-프로페인-2-설폰산 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-아마이드;
    (R)-2-{[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-아미노}-아세트아마이드;
    (R)-프로페인-1-설폰산 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아마이드;
    (R)-2-{[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-아미노}-에탄올;
    (R)-에테인설폰산 (7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-메틸-아마이드;
    (R)-C-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일]-메틸아민;
    (R)-1-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-피페리딘-4-올;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-C,C,C-트라이플루오로-메테인설폰아마이드;
    (R)-N-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-벤젠설폰아마이드;
    (R)-N-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메테인설폰아마이드;
    (R)-에테인설폰산 [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-아마이드;
    (R)-사이클로프로페인설폰산 [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-아마이드;
    (R)-프로페인-2-설폰산 [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-아마이드;
    (R)-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-유레아;
    (R)-1-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-3-메틸-유레아;
    (R)-2-{[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-아미노}-N-메틸-아세트아마이드;
    (R)-N-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-N-메틸-메테인설폰아마이드;
    (R)-1-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-1-메틸-유레아;
    (R)-1-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-1,3-다이메틸-유레아;
    (R)-에테인설폰산 [7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메틸-아마이드; 및
    (R)-(7-벤젠설포닐-크로만-2-일메틸)-(1-페닐-에틸)-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  35. 제 1 단계에서, 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, 이것을 선택적으로 산화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하고, 이것을 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 Ic 또는 Id의 화합물을 수득하거나, 또는 화학식 Ib의 화합물을 그리나르 반응에 적용하여 하기 화학식 Ie의 화합물을 수득하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 XI
    Figure 112008039381051-pct00073
    화학식 XII
    Figure 112008039381051-pct00074
    화학식 Ia
    Figure 112008039381051-pct00075
    화학식 Ib
    Figure 112008039381051-pct00076
    화학식 Ic
    Figure 112008039381051-pct00077
    화학식 Id
    Figure 112008039381051-pct00078
    화학식 Ie
    Figure 112008039381051-pct00079
    상기 식에서,
    Ar, R1 내지 R5, Ra, m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  36. 제 35 항에 따른 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물.
  37. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 11 항 내지 제 14 항, 제 25 항, 제 27 항 내지 제 30 항 및 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 섭식 장애 및 헌팅톤병으로부터 선택된 중추 신경계 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  38. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 11 항 내지 제 14 항, 제 25 항, 제 27 항 내지 제 30 항 및 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는, 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 섭식 장애 및 헌팅톤병으로부터 선택된 중추 신경계 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  39. (R)-N-[7-(3-플루오로-벤젠설포닐)-크로만-2-일메틸]-메테인설폰아마이드인 화합물.
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
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