DE10044091A1 - Chromanonderivate - Google Patents

Chromanonderivate

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DE10044091A1
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Christoph Muermann
Uschi Schmid
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Chromanonderivate der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1· bis R·4· jeweils unabhängig voneinander H, A, CN, Hal, OR·5·, COOR·5·, CF¶3¶, OCF¶3¶, NO¶2¶, Ar, OAr, N(R·5·)¶2¶ oder CON(R·5·)¶2¶, DOLLAR A R·5· H oder A, DOLLAR A A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, DOLLAR A Ar unsubstituiertes oder durch A, OR·5·, CN, Hal, CF¶3¶, OCF¶3¶, NO¶2¶ oder N(R·5·)¶2¶ substituiertes Phenyl, DOLLAR A Hal F, Cl, Br oder I DOLLAR A bedeuten, DOLLAR A sowie deren Salze eignen sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln.

Description

Die Erfindung betrifft Chromanonderivate der Formel I
worin
R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, CN, Hal, OR5, COOR5, CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2 oder CON(R5)2,
R5 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder durch A, OR5, CN, Hal, CF3, OCF3, NO2 oder N(R5)2 substituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Enantiomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoholate, dieser Verbindungen.
Ähnliche Verbindungen sind aus EP 0 707 007 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu finden, die insbesondere als Zwischenprodukte bei der Synthese von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln darstellen, insbesondere von solchen, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind die Chromanonderivate der Formel I und ihre Salze.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die bei den Formeln I bis III angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl. Besonders bevorzugt ist A Methyl.
Acyl hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. Acyl bedeutet insbesondere Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, CF3, OR5, OCF3, CN, NO2 Hal oder N(R5)2 substituiertes Phenyl, wobei R5 H oder A bedeutet und A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Vorzugsweise ist Ar Phenyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br.
R1, R2, R3 und R4 sind jeweils unabhängig voneinander H, A, CN, Hal, OR5, COOR5, CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2 oder CON(R5)2, wobei A, Hal, Ar und R5 eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen haben. R1 ist bevorzugt H. Besonders bevorzugt ist R2 H. R3 ist bevorzugt H. R4 ist bevorzugt H.
R6 Rsbedeutet Acyl mit 1 bis 6 C-Atomen, -CO-Ar oder eine Aminoschutzgruppe, wobei Acyl und Ar eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt ist R6 Acyl.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy­ carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy­ carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyl; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2- Iodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloc), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloc, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl. Besonders bevorzugte Schutzgruppen sind BOC und Fmoc.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind
  • a) 2-Aminomethyl-4-chromanon,
  • b) (R)-2-Aminomethyl-4-chromanon,
  • c) (S)-2-Aminomethyl-4-chromanon, sowie deren Salze.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R1 R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R6 Acyl mit 1 bis 6 C-Atomen, -CO-Ar oder eine Aminoschutzgruppe, bedeutet,
mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators zu einer Verbindung der Formel III
worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben,
hydriert,
und den Rest R6 abspaltet.
Insbesondere wurde gefunden, daß (2-Acetylaminomethyl)-chromen-4-on mit verschiedenen nichtracemischen chiralen Rhodium-Diphosphan- Komplexen zu enantiomerenangereichertem (2-Acetylaminomethyl)- chroman-4-on hydriert und die Acetylgruppe unter Vermeidung von Racemisierung abgespaltet werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem nichtracemischen chiralen Katalysator um einen Übergangs­ metallkomplex handelt.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex, enthaltend ein Metall ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphanliganden komplexiert ist.
Die nachstehenden Liganden sind beispielhaft zu nennen:
(S)-EtDuphos:
(S)-BINAP:
(S)-TolBINAP:
wobei Tol
bedeutet,
(S,S)-Chiraphos:
(S,S)-DIOP:
(S,S)-Skewphos (BDPP):
(S,S)-BPPM:
(R,R)-Norphos:
(S,R)-BPPFOH:
(S,R)-PFctBu:
Je nach Wahl des (R)- oder (S)-Enantiomeren des Liganden im Katalysator wird das (R)- oder (S)-Enantiomere im Überschuß erhalten.
Als Precursor für die chiralen Liganden dienen Verbindungen wie z. B. Rh(COD)2OTf (Rhodium-cyclooctadien-triflat), [Rh(COD)Cl]2, Rh(COD)2BF4, [Ir(COD)Cl]2, Ir(COD)2BF4 oder [Ru(COD)Cl2]x.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten chemischen Reaktionen hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II sind zum Teil bekannt; die nicht bekannten Verbindungen können leicht analog zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel 11, in eine Verbindung der Formel I, erfolgt erfindungsgemäß mit Wasserstoffgas mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol und nachfolgender racemisierungsfreier Abspaltung des Radikals R6, wie zuvor definiert.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich weiterhin z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasser­ stoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloro­ form oder Dichlormethan; Alkohole wie Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydro­ furan (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Ester wie Ethylacetat, gegebenenfalls auch Gemische der genannten Lösungsmittel untereinander oder Gemische mit Wasser.
Die Reaktionszeit der enantioselektiven Hydrierung liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 150°, normalerweise zwischen 20 und 130°.
Üblicherweise liegt das Verhältnis Katalysator/Substrat zwischen 1 : 100000 und 1 : 10, besonders bevorzugt bei 1 : 10000 bis 1 : 100. Die Reaktionszeit liegt dann z. B. zwischen 3 und 20 Stunden. Die Hydrierung wird unter 1-­ 200 bar Wasserstoff durchgeführt, vorzugsweise bei 3-100 bar.
Die racemisierungsfreie Abspaltung des Radikals R6, wobei R6 Acyl bedeutet, erfolgt z. B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF, Wasser-Dioxan oder wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten, d. h. die Abspaltung des Radikals R6, wobei R6 eine Aminoschutzgruppe ist, ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P. J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor­ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe­ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel­ säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumar­ säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon­ säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbe­ sondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln. Entsprechende Arzneimittel, die vorzugsweise Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben, sind beispielsweise in EP 0 707 007 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend insbesondere die Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der Synthese von
(R)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R1, R2, R3 und R4 H bedeuten und R6 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators zu einer Verbindung der Formel III
    worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben,
    hydriert,
    daß man
  • b) aus dem so erhaltenen enantiomerenangereicherten Gemisch der (R)- und (S)-Verbindungen der Formel III, worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben, die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel IIIa
    durch Kristallisation gewinnt,
    daß man
  • c) aus der so erhaltenen (R)-Verbindung der Formel IIIa, worin R1 bis R6 eine zuvor angegebenen Bedeutung haben, den Rest R6 zu einer enantiomerenreinen (R)-Verbindung der Formel I
    worin R1, R2, R3 und R4 H bedeuten, oder eines Salzes dieser Verbindung, abspaltet,
    daß man
  • d) die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel 1, worin R1 bis R4 H bedeuten, wie üblich zu (R)-Aminomethyl-chroman reduziert,
    daß man
  • e) das so erhaltene (R)-(Chroman-2-ylmethyl)-amin in sein Säureadditionssalz umwandelt und dieses in bekannter Weise zu (R)-2-[5- (4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman umsetzt und gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz umwandelt, wobei die Gewinnung des (R)-Enantiomeren durch Kristallisation aus dem entantiomerenangereicherten (R,S)-Gemisch auch nach Stufe c) oder nach Stufe d) durchgeführt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem zeigen.
Die Reduktion der Carbonylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung der entsprechenden Chromanderivate der Formel I kann durch eine Wolff-Kishner-Reduktion (z. B. Paradkar, M. V. et al. in J. Chem. Res., Synop. 1998, 6, 318-319) unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen oder durch edelmetallkatalysierte Hydrierung (z. B. P. N. Rylander, Hydrogenation Methods, Best Synthetic Methods, Academic Press 1985) unter üblichen Reaktionsbedingungen erfolgen.
Das durch Wolff-Kishner-Reduktion oder edelmetallkatalysierter Hydrierung synthetisierte (R)-(Chroman-2-ylmethyl)-amin aus der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wobei R1 bis R4 H bedeutet, wird nach einer zuvor angegebenen Methode in sein Säureadditionssalz umgewandelt und dieses in bekannter Weise zu (R)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3- pyridylmethylaminomethyl]-chroman umgesetzt (Lit.: EP 0 707 007).
(Chroman-2-ylmethyl)-amin kann ebenfalls entsprechend der folgenden Reaktionssequenz 1 aus einer Verbindung der Formel III, wobei R1 bis R4 H bedeutet, hergestellt werden:
Reaktionssequenz 1
Ausgehend von der Verbindung N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid1 wird unter Edelmetallkatalyse, beispielsweise mit Pd auf Kohle (50% wasserfeucht), die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe zu der Verbindung N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid2 hydriert. Die Abspaltung der Acetylgruppe erfolgt mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid. Durch Zugabe einer Säure erhält man das Säureadditionssalz3 von 2-Aminomethyl-chroman-4-ol. Eine weitere edelmetallkatalysierte Hydrierung erzeugt das Säureadditionssalz4 von 2-Aminomethyl-chroman.
Durch Umsetzung der enantiomerenreinen Verbindungen, d. h. durch Umsetzung von (R)-N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid mit Wasserstoff erhält man unter Edelmetallkatalyse (R)-N-(4-Hydroxy­ chroman-2-ylmethyl)-acetamid. Durch nachfolgende Abspaltung der Acetylgruppe erhält man (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol, sowie je nach Aufarbeitung dessen Salze. Nach edelmetallkatalysierter Reduktion erhält man (R)-2-Aminomethy-chroman, sowie je nach Aufarbeitung, dessen Salze.
Analoge Zwischenprodukte bei der Umsetzung von (S)-N-(4-Oxo-chroman- 2-ylmethyl)-acetamid sind (S)-N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid und (S)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol.
Gegenstand der Erfindung sind daher ebenfalls die Verbindungen
  • a) N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid,
  • b) 2-Aminomethyl-chroman-4-ol,
  • c) (R)-N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid,
  • d) (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol,
  • e) (S)-N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethykl)-acetamid und
  • f) (S)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der zuvor beschriebenen Verbindungen a) bis f) bei der Synthese von (R)-2-[5-(4- Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen.
Es ist weiterhin möglich, (R/S)-2-Aminomethyl-chroman sowie dessen Salze, enantiomerenrein oder auch racemisch in einem Eintopf-Verfahren direkt durch Amidspaltung und anschließender Reduktion aus N-(4-Oxo- chroman-2-ylmethyl)-acetamid herzustellen.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl­ acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel.
Beispiel 1
  • 1. 35,1 g N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid werden in 90 ml Toluol suspendiert und mit 1,6 ml einer 10-millimolaren Lösung, bestehend aus [Rh((S)-TolBINAP)(COD)Cl] im Toluol, unter inerten Bedingungen versetzt. Diese Suspension wird in einem Autoklaven bei 100 bar Wasserstoff und 100°C hydriert. Nach 12 h kristallisiert man durch Abkühlen auf Raumtemperatur enantiomerenreines (< 99% ee) (R)-N-(4- Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid. Nach dem Trocknen erhält man 31,04 g (R)-N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid.
  • 2. 3,7 g Natriumhydroxid werden in 80 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 10,13 g (R)-N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die wässrige Phase dreimal mit MTB-Ether (Methyl-tert-butyl-ether) extrahiert und das Lösemittel anschließend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol aufgenommen und mit 4,7 ml 37%ige HCl versetzt. Das ausgefallene (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-on Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 9,55 g.
Beispiel 2 Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman aus (R)-2-Aminomethyl­ chroman-4-on Hydrochlorid zur weiteren Synthese von (R)-2-[5-(4- Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen analog zu EP 0 707 007
9,55 g (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-on Hydrochlorid werden mit 950 mg 5%-ige Pd/Kohle (50% wasserfeucht) in 100 ml Methanol bei 50°C und 7 bar Wasserstoff zu (R)-2-Aminomethyl-chroman hydriert. Die heiß-filtrierte Lösung wird bis auf 50 ml eingeengt, gekühlt und das ausgefallene Produkt (R)-2-Aminomethyl-chroman abfiltriert und getrocknet (Ausbeute: 8.04 g).
Beispiel 3 Alternativsynthese zur Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman aus N- (4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid zur weiteren Synthese von (R)-2-[5- (4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen analog zu EP 0 707 007
  • 1. 20,9 g aus N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid werden in 70 ml Toluol bei 70°C gelöst und mit 2 g 5%-ige Pd/kohle (50% wasserfeucht) bei 70°C und 3 bar Wasserstoff 15 h hydriert. Die warme Hydrierlösung wird filtriert und bei -10°C die Verbindung (R)-N-(4-Hydroxy-chroman-2- ylmethyl)-acetamid kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 19,0 g (R)- N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid.
  • 2. 18,99 g (R)-N-(4-Hydroxy-chroman-2-ylmethyl)-acetamid und 7,5 g Natriumhydroxid werden in 150 ml Wasser 15 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend wird das Produkt mit MTB- Ether extrahiert, die Lösung eingeengt und der Rückstand in 80 ml Ethanol aufgenommen. Nach Zugabe von 10 ml 37%iger HCl fällt das Hydrochlorid von (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol aus. Nach Trocknung erhält man 19,26 g Ausbeute.
  • 3. 19,2 g (R)-2-Aminomethyl-chroman-4-ol Hydrochlorid werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 2 g 5%-ige Pd/kohle (50% wasserfeucht) bei 50°C und 7 bar hydriert. Nach der Filtration und dem Einengen des Filtrats kristallisiert (R)-2-Aminomethyl-chroman (Ausbeute 15.5 g).
Beispiel 4 Eintopfsynthese zur Herstellung von (R)-2-Aminomethylchroman aus N-(4- Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid zur weiteren Synthese von (R)-2-[5-(4- Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman und dessen Salzen analog zu EP 0 707 007
7,85 g aus N-(4-Oxo-chroman-2-ylmethyl)-acetamid und 1,0 g 5%-ige Pd/Kohle (50% wasserfeucht) werden mit 100 ml 5,8-M-HCl versetzt und bei 110°C für 24 h in einen Autoklaven erhitzt. Man kühlt dann auf 50°C ab und drückt 3 bar Wasserstoff auf. Nach 16 h ist die Hydrierung vollständig und man isoliert nach Filtration und Kristallisation 4,1 g (R)-2- Aminomethyl-chroman.

Claims (10)

1. Chromanonderivate der Formel I
worin
R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, CN, Hal, OR5, COOR5, CF3, OCF3, NO2, Ar, OAr, N(R5)2 oder CON(R5)2,
R5 H oder A,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder durch A, OR5, CN, Hal, CF3, OCF3, NO2 oder N(R5)2 substituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie deren Salze.
2. Enantiomere der Verbindungen der Formel I.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1:
  • a) 2-Aminomethyl-4-chromanon,
  • b) (R)-2-Aminomethyl-4-chromanon,
  • c) (S)-2-Aminomethyl-4-chromanon,
sowie deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Chromanonderivate der Formel I nach Anspruch 1, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin
R1, R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R6 Acyl mit 1 bis 6 C-Atomen, -CO-Ar oder eine Aminoschutzgruppe,
bedeutet,
mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators zu einer Verbindung der Formel III
worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben,
hydriert,
und den Rest R6 abspaltet.
5. Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt.
6. Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex, enthaltend ein Metall, ausgewählt aus der Gruppe Rhodium, Iridium, Ruthenium und Palladium, handelt.
7. Verfahren zur Herstellung von Chromanonderivaten der Formel I nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Katalysator um einen Übergangsmetallkomplex handelt, worin das Übergangsmetall mit einem chiralen Diphosphanliganden komplexiert ist.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 als Zwischenprodukte zur Synthese von Arzneimitteln, die Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 bei der Synthese von (R)-2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]- chroman und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der Formel II
    worin R1, R2, R3 und R4 H bedeuten und R6 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung hat, mit Hilfe eines nichtracemischen chiralen Katalysators zu einer Verbindung der Formel III
    worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben,
    hydriert,
    daß man
  • b) aus dem so erhaltenen enantiomerenangereicherten Gemisch der (R)- und (S)-Verbindungen der Formel III, worin R1 bis R6 eine zuvor angegebene Bedeutung haben, die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel IIIa
    durch Kristallisation gewinnt,
    daß man
  • c) aus der so erhaltenen (R)-Verbindung der Formel IIIa, worin R1 bis R6 eine zuvor angegebenen Bedeutung haben, den Rest R6 zu einer enantiomerenreinen Verbindung der Formel I
    worin R1, R2, R3 und R4 H bedeuten, oder eines Salzes dieser Verbindung, abspaltet,
    daß man
  • d) die enantiomerenreine (R)-Verbindung der Formel I, worin R1 bis R4 H bedeuten, wie üblich zu (R)-Aminomethyl-chroman reduziert,
    daß man
  • e) das so erhaltene (R)-(Chroman-2-ylmethyl)-amin in sein Säureadditionssalz umwandelt und dieses in bekannter Weise zu (R)-2- [5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chroman umsetzt und gegebenenfalls in sein Säureadditionssalz umwandelt, wobei die Gewinnung des (R)-Enantiomeren durch Kristallisation aus dem entantiomerenangereicherten (R,S)-Gemisch auch nach Stufe c) oder nach Stufe d) durchgeführt werden kann.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10044091A1 (de) 2000-09-07 2002-04-04 Merck Patent Gmbh Chromanonderivate
BR0213030A (pt) 2001-10-05 2004-10-05 Wyeth Corp Processo estereoespecìfico para a sìntese de derivados de 2-il cromano
US6700001B2 (en) 2001-10-05 2004-03-02 Wyeth Process for stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl chromans
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
CA2605587A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
US7528267B2 (en) 2005-08-01 2009-05-05 Girindus America, Inc. Method for enantioselective hydrogenation of chromenes
WO2007051735A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors
RU2468018C1 (ru) * 2011-10-06 2012-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) Способ получения производных 4-оксо-4h-хроменов, содержащих винильную и енаминную группировки
DK2929880T3 (da) * 2013-07-18 2017-01-02 Toyama Chemical Co Ltd Terapeutisk middel til sygdom baseret på hæmmende effekt af makrofag-migrationshæmmende faktor
WO2015106789A1 (de) * 2014-01-17 2015-07-23 Merck Patent Gmbh Materialien f?r organische elektrolumineszenzvorrichtungen
WO2019212211A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Gachon University Of Industry-Academic Cooperation Foundation Antiangiogenic chromane derivative and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2611910A1 (de) 1976-03-20 1977-09-22 Bayer Ag Chromanone-(4)
CH619701A5 (de) * 1975-08-07 1980-10-15 Bayer Ag
PT707007E (pt) * 1994-10-14 2002-06-28 Merck Patent Gmbh Derivados amino(tio)eter como agentes activos no snc
DE19858341A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
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