KR100838852B1 - 감마-세크리테이즈의 활성을 차단하는 말론아미드 유도체 - Google Patents

감마-세크리테이즈의 활성을 차단하는 말론아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 말론아미드 유도체 및 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세메이트 또는 다이아스테레오머 혼합물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112007054999513-pat00001
상기 식에서,
R1은 하기 기 중 하나이고:
Figure 112007054999513-pat00002
R2는 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, -(CR'R")n-CH2F, -(CH2)n-C(O)O-저급 알킬, -(CH2)n-할로겐이거나, 또는 페닐, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R' 및 R"는 독립적으로 n이고 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-사이클로알킬이거나, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-페닐이고;
R9는 수소, 저급 알킬, -C(O)H, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-CF3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-(CH2)n-O-저급 알킬, -C(O)O-(CH2)n-사이클로알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-CF3, -(CH2)n-사이클로알킬이거나, 또는 할로겐 및 -C(O)O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)-페닐이거나, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-페닐이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 화합물은 알쯔하이머 병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

감마-세크리테이즈의 활성을 차단하는 말론아미드 유도체{MALONAMIDE DERIVATIVES BLOCKING THE ACTIVITY OF GAMA-SECRETASE}
본 발명은 하기 화학식 1의 말론아미드 유도체 및 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세메이트 또는 다이아스테레오머 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112007054999513-pat00003
상기 식에서,
R1은 하기 기 중 하나이고:
Figure 112007054999513-pat00004
R2는 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, -(CR'R")n-CH2F, -(CH2)n-C(O)O-저급 알킬, -(CH2)n-할로겐이거나, 또는 페닐, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R' 및 R"는 독립적으로 n이고 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-사이클로알킬이거나, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 -(CH2)n-페닐이고;
R9는 수소, 저급 알킬, -C(O)H, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-CF3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-(CH2)n-O-저급 알킬, -C(O)O-(CH2)n-사이클로알킬, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-CF3, -(CH2)n-사이클로알킬이거나, 또는 할로겐 및 -C(O)O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C(O)-페닐이거나, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 -(CH2)n-페닐이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬 기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
본 발명에 사용된 "저급 알키닐"이란 용어는 탄소수 2 내지 7을 갖고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화된 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 나타낸다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화된 카보사이클릭 기를 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의한 바와 같고 산소 원자를 통해 결합된 기를 나타낸다.
표현 "-(CR'R")n-"은 예를 들어 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CF2-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CH2-CH(OCH3)-, -CH2CH(OH)- 또는 -C(CH3)2-CH(OH)일 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"이란 표현은 무기 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 γ-세크리테이즈 억제제이고 관련 화합물들은 알쯔하이머 병의 치료에 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
알쯔하이머 병(AD)은 만년에 가장 흔한 치매의 원인이다. 병리학적으로 AD는 뇌속의 세포 외 플라크 및 세포 내 신경섬유매듭 중의 아밀로이드 침착을 특징으로 한다. 상기 아밀로이드 플라크는 주로 일련의 단백질 분해 절단 단계에 의한 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 기원하는 아밀로이드 펩타이드(Abeta 펩타이드)로 구성된다. 여러 형태의 APP가 동정되었으며 이들 중에서 가장 풍부한 것은 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질들이다. 이들은 모두 특이한 짜깁기를 통해 단일 유전자로부터 발생한다. 상기 Abeta 펩타이드들은 상기 APP의 동일한 도메인으로부터 유래하지만 이들의 N- 및 C-말단이 상이하며, 주 종은 40 및 42 아미노산 길이를 갖는다.
Abeta 펩타이드는 β- 및 γ-세크리테이즈라 칭하는 2 개의 단백질 분해 효소의 연속적인 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크리테이즈는 먼저 APP의 세포 외 도메인에서 막통과 도메인(TM) 바로 밖을 절단하여 상기 TM- 및 세포질 도메인(CTFβ)을 함유하는 APP의 C-말단 단편을 생성시킨다. CTFβ는 상기 TM 내의 여러 인접한 위치들에서 절단하여 상기 Aβ 펩타이드 및 세포질 단편을 생성시키는 γ-세크리테이즈의 기질이다. Abeta 펩타이드의 대부분은 40 아미노산 길이를 가지며(40Aβ), 작은 부분은 그의 C-말단에 2 개의 추가적인 아미노산을 갖는다. 상기 작은 부분이 더 병원성인 아밀로이드 펩타이드인 것으로 가정된다.
상기 β-세크리테이즈는 전형적인 아스파틸 프로테이즈이다. 상기 γ-세크리테이즈는 여러 단백질들로 이루어진 단백질 분해 활성을 가지며, 그의 정확한 조성은 완전히 이해되고 있지 않다. 그러나, 프리세닐린은 상기 활성에 필수적인 성분이며, 기질의 TM 내에서 절단하고 자체가 다 주제 세포막 단백질인 비 전형적인 아스파틸 프로테이즈의 신규 기를 나타낼 수 있다. γ-세크리테이즈의 다른 필수 성분들은 니카스트린, 및 알파1과 pen-2 유전자의 산물일 수 있다. γ-세크리테이즈의 증명된 기질은 APP 및 노치 수용체 계열의 단백질이나, γ-세크리테이즈는 느슨한 기질 특이성을 가지며 APP 및 노치와 관련되지 않은 세포막 단백질도 또한 절단할 수 있다.
상기 γ-세크리테이즈 활성은 Abeta 펩타이드의 생산에 절대적으로 필요하다. 이는 유전적인 수단, 즉 상기 프리세닐린 유전자의 절제 및 저 분자량 억제 화합물 모두에 의해서 입증되었다. 상기 아밀로이드 가설 또는 AD에 따르면 상기 Abeta의 생산 및 침착이 상기 질병의 최종적인 원인이므로, γ-세크리테이즈의 선택적이고 효능 있는 억제제가 AD의 예방 및 치료에 유용할 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 γ-세크리테이즈의 활성을 차단하고 다양한 아밀로이드 Abeta 펩타이드의 형성을 감소 또는 방지함으로써 AD를 치료하는데 유용할 것이다.
다수의 문헌들, 예를 들어 하기의 공보들이 γ-세크리테이즈 억제에 대한 현재의 지식을 개시하고 있다:
Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281,
Biochemical Society Transactions(2002), Vol. 30. part 4,
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383,
Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106,
Drug Development Research, 56, 211-227, 2002,
Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462,
FEBS Letters, 483, (2000), 6-10,
Science, Vol. 297, 353-356, July 2002, 및
Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060.
본 발명에서는 화학식 1의 화합물, γ-세크리테이즈 억제와 관련된, 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도, 상기 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하는 약제 및 그의 제조뿐만 아니라 알쯔하이머 병의 억제 또는 예방에서 화학식 1 화합물의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 자체, γ-세크리테이즈 억제와 관련된, 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도, 상기 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하 는 약제 및 그의 제조뿐만 아니라 알쯔하이머 병의 억제 또는 예방에서 화학식 1 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 1의 화합물에 대한 모든 형태의 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세메이트 또는 다이아스테레오머이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R1이 a)이고 R2가 CF3에 의해 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
N-사이클로프로필메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드, 또는
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로필메틸)-말론아미드.
바람직한 화합물은 또한 R1이 a)이고 R2가 저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬 또는 -(CH2)n-S-저급 알킬인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2-메톡시에틸)-말론아미드,
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2-메틸티오에틸)-말론아미드,
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3-메톡시-프로필)-말론아미드,
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-프로필-말론아미드, 또는
2-플루오로-2-메틸-N-(3-메틸-부틸)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드.
바람직한 화합물은 또한 R1이 a)이고 R2가 -(CR'R")n-CF3 또는 -(CR'R")n-CHF2인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드,
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드,
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드,
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4-테트라플루오로-부틸)-말론아미드,
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-말론아미드,
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'- (4,4,4-트라이플루오로-3-메톡시-부틸)-말론아미드,
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4-테트라플루오로-부틸)-말론아미드,
N-(5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
2-메틸-N-(6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(-)-2-메톡시-N-(6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(2R)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제 핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2,2-다이메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
(R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드,
N-(5-아이소프로필-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-(5-아이소프로필-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2,2-다 이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
2,2-다이메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
2-메톡시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드, 또는
2,2-다이메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드.
더욱 바람직한 군의 화합물은 R1이 c)이고 R2가 -(CR'R")n-CF3인 화합물, 예를 들어 하기의 화합물들이다:
2-메틸-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드,
N-((3S)-5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(3S)-5-(4-플루오로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(3S)-5-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(3S)-5-(3,5-다이플루오로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
4-{(3S)-5-메틸-4-옥소-3-[2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-일카보닐}-벤조산 메틸 에스터,
N-((3S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(3S)-5-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(3S)-5-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-트라이플루오로메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하 이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(2RS)-메틸-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시-아세틸)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
N-[(S)-5-메탄설포닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
(2RS)-메틸-N-[(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
5-메틸-4-옥소-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터말론아미드,
N-[(S)-5-사이클로프로판카보닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
4-옥소-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터,
N-[(S)-5-아세틸-1-아이소프로필-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 또는
N-((S)-5-아세틸-1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드.
바람직한 화합물은 또한 R1이 b)인 화합물, 예를 들어 2-메틸-N-(3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 또한 R1이 d)인 화합물, 예를 들어 2-메틸-N-(11-옥소-10,11-다이하이드로-다이벤조[b,f]옥세핀-10-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드 또는 2-메틸-N-(11-옥소-10,11-다이하이드로-다이벤조[b,f]옥세핀-10-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드이다.
본 발명의 하나의 실시태양은 하기 화학식 1a의 화합물 및 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 에난티오머, 라세메이트 또는 다이아스테레오머 혼합물이다:
Figure 112007054999513-pat00005
상기 식에서,
R1은 하기 기 중 하나이고:
Figure 112007054999513-pat00006
R2는 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, -(CH2)n-C(O)O-저급 알킬, -(CH2)n-할로겐이거나, 또는 페닐, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R' 및 R"는 독립적으로 n이고 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 할로겐이고;
R5는 저급 알킬 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R6은 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R9는 수소, 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-저급 사이클로알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 할로겐 및 -C(O)O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 -C(O)-페닐이거나, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 -(CH2)n-페닐이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기 개시하는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 상기 방법은
하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함한다:
Figure 112007054999513-pat00007
NH2R2
화학식 1
Figure 112007054999513-pat00008
상기 식에서,
R1 내지 R4는 상술한 바와 같은 의미를 갖는다.
상세한 개시를 하기 및 실시예 1 내지 121에 나타낼 수 있다. 화학식 4의 출발 물질은 공지된 화합물이거나 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 6 및 3의 아민은 상업적으로 입수할 수 있는 제품이거나 또는 문헌에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007054999513-pat00009
상기 식에서,
R1 및 R2는 하기 개시하는 바와 같고,
R10 및 R11은 독립적으로 저급 알킬이다.
반응식 1에 따라, 화학식 1의 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다:
THF 중의 화학식 5의 화합물, 예를 들어 2-메틸-말론산 모노-3급-부틸 에스터 및 화학식 6의 화합물, 예를 들어 7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온의 냉각된 용액에 하이드록시벤조트라이아졸, 다이아이소프로필에틸아민 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 잔사를 통상적인 방식으로 세척하고, 건조시키고 정제한다. 이어서 TFA(트라이플루오로아세트산)를 다이클로로메탄 중의 수득된 화학식 7, 예를 들어 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론산 3급-부틸 에스터 용액에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 추가의 다이클로로메탄에 용해시키고, 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 화학식 2의 화합물, 예를 들어 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산을 수득한다. 상기 수득된 화합물 및 화학식 3의 화합물, 예를 들어 사이클로프로필메틸아민을 일회용 폴리프로필렌 튜브에 넣고 DMF에 용해시킨다. TPTU (2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유라늄 테트라플루오로보레이트)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시킨다. 수득된 화학식 1의 화합물을 단리하고 통상적인 방식으로 정제한다.
화학식 1의 화합물을 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 전환을 적어도 화학량론적 양의 적합한 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등에 의한 처리에 의해 수행한다. 전형적으로는, 상기 유리 염기를 불활성 유기 용매, 예를 들어 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해시키고, 상기 산을 유사한 용매에 가한다. 온도를 0 내지 50 ℃로 유지시킨다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 또는 덜 극성인 용매와의 용액을 생성할 수 있다.
화학식 1 화합물의 산 부가염을 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예를 들어 수산화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등에 의한 처리에 의해 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 사용 가능한 부가염은 귀중한 약물학적 성질들을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 γ-세크리테이즈를 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
화합물들을 이후에 제공되는 시험에 따라 조사하였다.
γ- 세크리테이즈 분석에 대한 설명
시험 화합물들의 활성을 γ-세크리테이즈 활성에 의한 적합한 기질의 단백질 분해 절단을 측정하는 분석으로 평가할 수 있다. 이는 세포 분석일 수 있으며, 이 분석에서는 예를 들어 γ-세크리테이즈의 기질을 그의 세포질 도메인에서 전사 인자에 융합시킨다. 세포를 상기 융합 유전자 및 정보제공 유전자, 예를 들어 전사 인자에 의해 발현이 향상되는 개똥벌레 루시페레이즈로 형질감염시킨다. γ-세크리테이즈에 의한 상기 융합된 기질의 절단은 상기 정보제공 유전자를 발현시킬 것이며, 이를 적합한 분석으로 모니터할 수 있다. 상기 γ-세크리테이즈 활성을 또한 생체 외 분석(예를 들어 상기 γ-세크리테이즈 복합체를 함유하는 세포 용해물을 Abeta 펩타이드로 절단되는 적합한 APP-유도된 기질과 배양시킨다)에서 세포 없이 측정할 수 있다. 생성된 펩타이드의 양을 특정한 ELISA 분석에 의해 측정할 수 있다. 신경 기원의 세포 주는 Abeta 펩타이드를 분비하며 이를 특정한 ELISA 분석으로 측정할 수 있다. γ-세크리테이즈를 억제하는 화합물에 의한 처리는 분비되는 Abeta를 감소시키며, 따라서 억제가 측정된다.
γ-세크리테이즈 활성에 대한 생체 외 분석은 γ-세크리테이즈의 공급원 및 재조합 APP 기질로서 HEK293 세포막 분획을 사용한다. 상기 기질은 조절 가능한 발현 벡터, 예를 들어 pEt15 중에서 이 콜라이에서 발현되는 정제를 위한 6x히스티딘 꼬리에 융합된 인간 APP의 C-말단 100 아미노산으로 이루어진다. 상기 재조합 단백질은 세포 외 도메인의 γ-세크리테이즈 절단 후 생성되고 상기 γ-세크리테이즈 기질을 구성하는 불활성화된 APP 단편에 상응한다. 상기 분석 원리는 문헌[Li YM et al., PNAS 97(11), 6138-6143(2000)]에 개시되어 있다. Hek293 세포를 기계적으로 붕괴시키고 미립체 분획을 차별적인 원심분리에 의해 단리시킨다. 세포막을 세제(0.25% CHAPSO)에 용해시키고 APP 기질과 배양한다. 상기 기질의 γ-세크 리테이즈 절단에 의해 생성된 Abeta 펩타이드를 문헌[Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486(1998)]에 개시된 바와 같이 특정한 ELISA 분석에 의해 검출한다.
바람직한 화합물들은 IC50 < 0.1 μM을 나타낸다. 하기 목록에 γ-세크리테이즈 억제에 대한 일부 데이터를 개시한다:
Figure 112007054999513-pat00010
Figure 112007054999513-pat00011
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 상기 약학 제제를 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 상기 투여를 또한 직장에 의해, 예를 들어 좌약의 형태로, 비 경구적으로, 예를 들어 주사액의 형태로 수행할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 유효 물질의 성질에 따라, 대개는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
상기 약학 제제는 더욱 또한 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 제제는 또한 더욱 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제가 또한, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듦을 포함하는 그의 제조 방법과 같이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라 화학식 1의 화합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 γ-세크리테이즈의 억제를 기본으로, 질병, 예를 들어 알쯔하이머 병의 억제 또는 예방에 유용하다.
용량을 광범위한 한계 내에서 변화시킬 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 따라 조절해야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인 용량을 하루에 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 화학식 1 화합물 또는 그의 상응하는 양의 약학적으로 허용 가능한 염으로 변화시킬 수 있다. 상기 1일 용량을 단일 용량으로서 또는 분할 용량으로서 투여할 수 있으며, 더욱이 상기 상한은 사용이 지시된 것으로 밝혀지는 경우 또한 초과될 수 있다.
Figure 112007054999513-pat00012
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제 수를 사용하여 과립화한다.
2. 상기 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 가하고 3 분 동안 혼합하고; 적합한 프레스 상에서 압착시킨다.
Figure 112007054999513-pat00013
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
N-사이클로프로필메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
a) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산 3급-부틸 에스터
THF(8 ㎖) 중의 2-메틸-말론산 모노-3급-부틸 에스터(1.01 g, 5.79 밀리몰) 및 7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온(1.15 g, 4.83 밀리몰)의 냉각된 용액(0 ℃)에 하이드록시벤조트라이아졸(652 ㎎, 4.83 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(624 ㎎, 4.83 밀리몰) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(925 ㎎, 4.83 밀리몰)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물(MS: m/e = 395.3(M+H+))(920 ㎎, 48%)을 잔사의 크로마토그래피 정제(실리카겔, MeOH, CH2Cl2)에 의해 수득하였다.
b) 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산
TFA(3 ㎖)를 다이클로로메탄(3 ㎖) 중의 2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산 3급-부틸 에스터(920 ㎎, 2.33 밀리몰) 용액에 가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 추가의 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물(MS: m/e = 339.3(M+H+))(580 ㎎, 73%)을 잔사의 크로마토그래피 정제(실리카겔, MeOH, CH2Cl2)에 의해 수득하였다.
c) N-사이클로프로필메틸-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산(20 ㎎, 0.059 밀리몰) 및 사이클로프로필메틸아민(5 ㎎, 0.059 밀리몰)을 일회용 폴리프로필렌 튜브에 넣고 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. TPTU(2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트, 19 ㎎, 0.065 밀리몰)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 표제 화합물(MS: m/e = 392.2(M+H+))을 자동화된 예비 HPLC(YMC CombiPrep C18 컬럼 50 x 20 ㎜, 용매 구배 6.0 분에 걸쳐 0.1% TFA(수성) 중의 5-95% CH3CN, 유속 40 ㎖/분).에 의해 상기 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
실시예 2
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-에틸-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 366.2(M+H+))을 에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 3
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-프로파길-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 376.3(M+H+))을 프로파길아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 4
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2-메톡시에틸)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 396.3(M+H+))을 2-메톡시에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 5
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-프로필-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 380.3(M+H+))을 프로필아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 6
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2-메틸티오에틸)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 412.3(M+H+))을 2-메틸티오에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 7
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-사이클로부틸-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 392.3(M+H+))을 사이클로부틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 8
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3-메톡시-프로필)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 410.3(M+H+))을 3-메톡시프로필아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 9
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-시아노메틸-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 377.3(M+H+))을 아미노아세토나이트릴로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 10
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-사이클로프로필-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 378.3(M+H+))을 사이클로프로필아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 11
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2-시아노에틸)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 391.2(M+H+))을 3-아미노프로피오나이트릴로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 12
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2-에톡시에틸)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 410.3(M+H+))을 2-에톡시에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 13
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 420.2(M+H+))을 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 14
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 434.3(M+H+))을 3,3,3-트라이플루오로-프로필아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 15
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 470.1(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 16
[2-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-프로피오닐아미노]-아세트산 3급-부틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e = 452.3(M+H+))을 3급-부틸 글리시네이트로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 17
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 450.2(M+H+))을 3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 18
N-((1S,3S)-2,2-다이플루오로-3-페닐-사이클로프로필메틸)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 504.3(M+H+))을 C-(2,2-다이플루오로-3-페닐-사이클로프로필)-메틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 19
N-(2,2-다이플루오로-사이클로프로필메틸)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
표제 화합물(MS: m/e = 428.2(M+H+))을 C-(2,2-다이플루오로-사이클로프로필)-메틸아민으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 20
2-메틸-N-(3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
a) 2- 메틸 -말론산 모노에틸 에스터
에탄올 200 ㎖ 중의 수산화 칼륨 6.44 g(115 밀리몰) 용액에 다이에틸 메틸-말로네이트(115 밀리몰) 20.0 g을 가하고 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 회전 증발기 상에서 농축시키고, 물 50 ㎖을 가하고 상기 혼합물을 에테르(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 상기 수용액을 4M 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 농축시키고 추가의 정제 없이 사용하였다. MS m/e(%): 101.1(M-EtO, 100), 147.1(M+H+, 8).
b) 2- 메틸 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 말론암산 에틸 에스터
테트라하이드로푸란 20 ㎖ 중의 메틸-말론산 모노에틸 에스터 1.56 g(10.6 밀리몰) 용액에 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 1.06 g(10.6 밀리몰), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 2.05 g(10.6 밀리몰), 1-하이드록시벤조트라이졸 하이드레이트 1.44 g(10.6 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필-에틸아민 2.75 g(21.2 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0.5N HCl(50 ㎖)에 붓고 그 후에 다이클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 0.5N 수성 NaHCO3 용액으로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔사를 컬럼 여과(헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물 1.48 g(61%)을 수득하였다. MS m/e(%): 226,1(M-H+, 100).
c) 2- 메틸 -N-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 말론암산
테트라하이드로푸란 40 ㎖ 중의 2-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산 에틸 에스터 1.48 g(6.52 밀리몰) 용액에 물 20 ㎖ 및 수산화 리튬 1.09 g(26 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에서 농축시킨 후에 물(50 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 수성 상을 8N 염산으로 산성화시키고 다이클로로메탄(4 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 상기 두 번째 추출물로부터 합한 유기 층들을 건조(MgSO4)시키고 진공 하에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.09 g(84%)을 수득하였다. MS m/e(%): 197,9(M-H+, 100).
d) 2-메틸-N-(3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
테트라하이드로푸란 2 ㎖ 중의 2-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산 0.066 g 용액에 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 0.057 g(0.3 밀리몰), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 0.058 g(0.3 밀리몰), 1-하이드록시벤조트라이졸 하이드레이트 0.040 g(0.3 밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필-에틸아민 0.116 g(0.9 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 0.5N HCl(5 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 0.5N 수성 NaHCO3 용액으로 추출하고, 건조(MgSO4)시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 표제 화합물의 다이아스테레오머 혼합물 0.10 g(89%)을 수득하였다. MS m/e(%): 372,1(M+H+, 100).
실시예 21
2-메틸-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 (RS)-3-아미노-1-메틸-5-페닐-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온을 사용하여 실시예 20에 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 449.1(M+H+, 100).
실시예 22
N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-페닐-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 페닐말로네이트를 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 실시예 20에 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 482.1(M+H+, 100).
실시예 23
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 실시예 20에 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 438.3(M+H+, 100).
실시예 24
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 실시예 20에 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 488.2(M+H+, 100).
실시예 25
2-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-3-아미노-1- 메틸 -1,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀 -2-온
-75 ℃에서 테트라하이드로푸란 80 ㎖ 중의 (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 5.0 g(18 밀리몰) 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1M) 18 ㎖(18 밀리몰)을 가하였다. -75 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에 상기 혼합물을 실온으로 만들고 메틸 요오다이드 3.07 g(21.6 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 1M NaHSO4 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 물로 재 추출하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후에 다이클로로메탄 20 ㎖ 및 트라이플루오로아세트산 20 ㎖을 가하고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 에틸아세테이트를 가하고 상기 혼합물을 물로 2 회 추출하였다. 수성 상을 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 9:1)에 의해 정제시켜 (S)-3-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 2.1 g(65%)을 수득하였다. MS m/e(%): 192.2(M-H+, 100).
b) 2-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 펜타플루오로-프로필아민을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (S)-3-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 421.2(M-H+, 100).
실시예 26
N-((3S)-5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
다이클로로메탄 3 중의 2-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 0.2 g(0.47 밀리몰) 용액에 트라이에틸아민 0.096 g(0.95 밀리몰) 및 벤조일클로라이드 0.08 g(0.57 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 염산(1N 용액 10 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였따. 합한 유기 층들을 1N 나트륨바이카보네이트 용액으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켰다. 나머지 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 포말 0.15 g(60%)을 수득하였다. MS m/e(%): 527.3(M+H+, 100).
실시예 27
N-((3S)-5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2,2-다이메틸-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2,2-다이메틸말로네이트를 사용하고 펜타플루오로-프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 사용하여 실시예 25에 대해 개시한 과정에 따른 후에 실시예 26에 개시된 바와 같이 벤조일클로라이드와 반응시켜 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 491.3(M+H+, 100).
실시예 28
N-[(3S)-5-(4-플루오로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 벤조일클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 545.3(M+H+, 100).
실시예 29
N-[(3S)-5-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 벤조일클로라이드 대신에 4-클로로벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 561.4(M+H+, 100).
실시예 30
N-[(3S)-5-(3,5-다이플루오로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 벤조일클로라이드 대신에 3,5-다이플루오로벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 563.4(M+H+, 100).
실시예 31
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1,1-다이메틸-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 rac-3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-2-부탄올을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 496.2(M+H+, 100).
실시예 32
2-플루오로-N-(2-플루오로-에틸)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 2-플루오로-에틸아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 402,2(M+H+, 100).
실시예 33
N-(2,2-다이플루오로-에틸)-2-플루오로-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 rac-3-아미노-1,1,1-트라이플루오로-3-메틸-2-부탄올을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 420.1(M+H+, 100).
실시예 34
2-플루오로-N-(2-시스-플루오로-사이클로프로필)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 시스-2-플루오로사이클로프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 414.2(M+H+, 100).
실시예 35
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4-테트라플루오로-부틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 3,3,4,4-테트라플루오로-부틸아민(문헌[Jacobs et al: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282]에 따른 프탈이미드 방법을 통해 상응하는 브로마이드로부터 입수할 수 있다)을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 484.2(M+H+, 100).
실시예 36
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 4,4,4-트라이플루오로-부틸아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 466.2(M+H+, 100).
실시예 37
2-플루오로-2-메틸-N-(3-메틸-부틸)-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 3-메틸-부틸아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 426.2(M+H+, 100).
실시예 38
2-플루오로-2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로필메틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2-플루오로-2-메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로필메틸아민(문헌[Jacobs et al: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282]에 따른 프탈이미드 방법을 통해 상응하는 알콜부터 입수할 수 있다)을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 478.1(M+H+, 100).
실시예 39
4-{(3S)-5-메틸-4-옥소-3-[2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-일카보닐}-벤조산 메틸 에스터
표제 화합물을 벤조일클로라이드 대신에 4-(메톡시카보닐)-벤조일클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 583.3(M+H+, 100).
실시예 40
N-((3S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 벤조일클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 465.2(M+H+, 100).
실시예 41
2-메틸-N-(11-옥소-10,11-다이하이드로-다이벤조[b,f]옥세핀-10-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
a) ( RS )-11-아미노-1H- 다이벤조[b,f]옥세핀 -10-온 하이드로클로라이드
-20 ℃에서 톨루엔 4 ㎖ 중의 11H-다이벤조[b,f]옥세핀-10-온 1.85 g(8.77 밀리몰) 용액에 칼륨 3급 부톡사이드 2.5 g(21.9 밀리몰)을 가하였다. 상기 용액을 N2로 포화시켰다. 15 분 동안 교반한 후에 아이소아밀 나이트라이트 1.2 g(10.5 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 상기 용액을 0 ℃에서 15 분 동안 냉각시키고, 물(80 ㎖), 아세트산(4 ㎖) 및 에틸 아세테이트(80 ㎖)를 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 재추출하고 건조(MgSO4)시켰다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후에 생성된 톨루엔 중의 옥심 슬러리를 1 시간 동안 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체 물질을 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 1M 염산 8 ㎖ 및 산화 백금 20 ㎎을 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러싱시키고 실온에서 50 psi의 수소 분위기를 가하였다. 수소 분위기 하에서 밤새 교반한 후에 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하고 메탄올 테트라하이드로푸란 혼합물로부터 재결정화시켜 백색 결정(Fp. 215-217 ℃) 0.9 g을 수득하였다.
b) 2-메틸-N-(11-옥소-10,11-다이하이드로-다이벤조[b,f]옥세핀-10-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (RS)-11-아미노-11H-다이벤조[b,f]옥세핀-10-온을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 407.3(M+H+, 100).
실시예 42
2-메틸-N-(11-옥소-10,11-다이하이드로-다이벤조[b,f]옥세핀-10-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (RS)-11-아미노-11H-다이벤조[b,f]옥세핀-10-온을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 457.4(M+H+, 100).
실시예 43
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(4,4,4-트라이플루오로-3-메톡시-부틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 4,4,4-트라이플루오로-3-)메톡시-부틸아민(문헌[Jacobs et al: J. Med. Chem. 1994, 37, 1282]에 따른 리튬 알루미늄하이드라이드 환원을 통해 4,4,4-트라이플루오로-3-메톡시부탄아미드로부터 입수할 수 있다)을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 476.3(M+H+, 100).
실시예 44
2-메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4-테트라플루오로-부틸)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 3,3,4,4-테트라플루오로-부틸아민(문헌[J. Med. Chem. 1994, 37, 1282]에 따른 프탈이미드 방법을 통해 상응하는 브로마이드로부터 입수할 수 있다)을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 464.2(M-H+, 100).
실시예 45
N-(3-아이소프로폭시-프로필)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 3-아이소프로폭시-프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 436.3(M+H+, 100).
실시예 46
N-((3S)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 메틸 요오다이드 대신에 사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 25에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 463.5(M+H+, 100).
실시예 47
N-((3S)-1,5-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) ((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
-75 ℃에서 테트라하이드로푸란 80 ㎖ 중의 (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 5.0 g(18 밀리몰) 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액(테트라하이드로푸란 중의 1M) 18 ㎖(18 밀리몰)을 가하였다. -75 ℃에서 30 분 동안 교반한 후에 상기 혼합물을 실온으로 만들고 메틸 요오다이드 3.07 g(21.6 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 1M NaHSO4 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 물로 재 추출하고 건조시켜(MgSO4) 백색 포말로서 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 4.95 g(94%)을 수득하였다. MS m/e(%): 292.0(M+H+, 100).
b) (S)-3-아미노-1,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온
다이메틸폼아미드(3 ㎖) 중의 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 0.29 g(1 밀리몰)에 탄산 칼륨 0.46 g(3.33 밀리몰) 및 메틸 요오다이드 0.17 g(1.2 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 ㎖)을 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회(각각 10 ㎖) 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4) 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제시켜 백색 고체 0.19 g(62%)을 수득하였다. 상기 화합물을 다이클로로메탄 2 ㎖과 트라이플루오로아세트산 2 ㎖의 혼합물에 용해시키고 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 다이클로로메탄을 가하고 상기 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 (S)-3-아미노-1,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 0.12 g을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 206.4(M+H+, 100).
c) N-((3S)-1,5-다이메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 펜타플루오로-프로필아민을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (S)-3-아미노-1,5-다이메틸-1,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 437.5(M+H+, 100).
실시예 48
N-((3S)-5-사이클로프로필메틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 메틸 요오다이드 대신에 사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 47에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 477.3(M+H+, 100).
실시예 49
N-[(3S)-5-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 메틸 요오다이드 대신에 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 47에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 531.3(M+H+, 100).
실시예 50
N-[(3S)-5-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 2-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 대신에 N-((3S)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 사용하고 벤조일 클로라이드 대신에 4-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 601.5(M+H+, 100).
실시예 51
N-(5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) 5- 사이클로프로필메틸 -5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
실온에서 다이메틸폼아미드 6 ㎖ 중의 5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.5 g(2.4 밀리몰) 용액에 수소화 나트륨 0.143 g(3.58 밀리몰)을 가하였다. 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 사이클로프로필메틸 브로마이드 0.97 g(7.2 밀리몰)을 가하고 교반을 60 ℃에서 밤새 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 황산 나트륨 용액으로 재추출하고 건조시켰다(MgSO4). 진공 하에서 농축시킨 후에 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제시켜 백색 결정성 화합물로서 5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.6 g(95%)을 수득하였다. MS m/e(%): 264.1(M+H+, 100).
b) ( RS )-7-아미노-5- 사이클로프로필메틸 -5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
톨루엔 5 ㎖ 중의 5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.3 g(1.14 밀리몰) 용액에 아이소아밀 나이트라이트 0.285 g(2.44 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(톨루엔 중의 0.5 M) 3.6 ㎖(1.83 밀리몰) 용액을 서서히 가하고 상기 온도에서 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 황산수소 나트륨 용액을 가하고 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 재추출하고 건조시켰다(MgSO4). 상기 용매를 증발시킨 후에 백색 포말 0.2 g을 수득하고, 이를 에탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(90 ㎎)을 가하고 상기 혼합물을 2.5 바 H2 압력에서 32 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(5 ㎖)과 4N 염산(2 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상기 수성 용액을 분리시키고, 수산화 나트륨으로 염기성 pH로 조정하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 건조시키고(MgSO4) 에틸 아세테이트를 증발시킨 후에 회색 고체 물질 0.1 g(52%)을 수득하였다. MS m/e(%): 279.3(M+H+, 100).
c) N-(5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (RS)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 가정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 508.4(M-H+, 100).
실시예 52
N-((3S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) 5-아세틸-3-아미노-1,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀 -2-온
아세트산 무수물 1.7 ㎖ 중의 (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 0.5 g(1.8 밀리몰) 용액을 65 ℃에서 3 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물(5 ㎖)에 붓고 다이클로로메탄(각각 10 ㎖)으로 2 회 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 담황색 포말 0.6 g을 수득하였다. 상기 화합물을 다이클로로메탄 2 ㎖과 트라이플루오로아세트산 2 ㎖의 혼합물에 용해시키고 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해서 상기 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 다이클로로메탄을 가하고 상기 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 (S)-1-아세틸-3-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 220.4(M+H+, 100).
b) N-(1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 펜타플루오로-프로필아민을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (S)-1-아세틸-3-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 가정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 449.2(M+H+, 100).
실시예 53
N-((3S)-5-아세틸-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 2-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 대신에 N-((3S)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 사용하고 벤조일 클로라이드 대신에 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 503.2(M-H+, 100).
실시예 54
N-(3-3급-부톡시-프로필)-2-메틸-N'-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 3-3급-부톡시-프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 가정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 396.2(M-C4H9+H+, 100); 452.2(M+H+, 43).
실시예 55
2-메틸-N-((3S)-2-옥소-1-프로프-2-이닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 메틸 요오다이드 대신에 프로프-2-이닐 브로마이드를 사용하여 실시예 25에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 447.5(M+H+, 100).
실시예 56
N-((3S)-5-사이클로프로판카보닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 벤조일클로라이드 대신에 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 491.5(M+H+, 100).
실시예 57
2-에틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 에틸 말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 484.5(M+H+, 100).
실시예 58
2-아이소프로필-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 아이소프로필-말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 498.5(M+H+, 100).
실시예 59
N-((3S)-5-사이클로프로필메틸-2-옥소-1-프로프-2-이닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 메틸 요오다이드 대신에 프로프-2-이닐 브로마이드를 사용하고, 단계 b)에서 메틸 요오다이드 대신에 사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 실시예 47에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 501.4(M+H+, 100).
실시예 60
N-((3S)-5-사이클로프로판카보닐-2-옥소-1-프로프-2-이닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 2-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 대신에 2-메틸-N-((3S)-2-옥소-1-프로프-2-이닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 사용하고 벤조일 클로라이드 대신에 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 515.4(M+H+, 100).
실시예 61
N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 456.5(M+H+, 100).
실시예 62
2,2-다이메틸-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 다이에틸 메틸-말로네이트 대신에 다이에틸 2,2-다이메틸말로네이트를 사용하고, 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 484.5(M+H+, 100).
실시예 63
N-(3-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-3-플루오로-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온(WO 9932453에서 2-플루오로유도체와 동일한 방식으로 제조함)을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 486.4(M+H+, 100).
실시예 64
N-(2-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 (RS)-7-아미노-2-플루오로-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 486.2(M-H+, 100).
실시예 65
2-메틸-N-(6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) 5-(4- 메톡시 -벤질)-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
실온에서 다이메틸폼아미드 15 ㎖ 중의 5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.82 g(4 밀리몰) 용액에 오일 중의 55% 수소화 나트륨 0.20 g(5 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후에, p-메톡시벤질 클로라이드 0.75 g(5 밀리몰)을 가하고 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 후처리를 위해서 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N 염산으로 재추출하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제시켜 5-(4-메톡시벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 1.175 g(91%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 330.4(M+H+, 100).
b) ( RS )-7-아미노-5-(4- 메톡시 -벤질)-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
톨루엔 15 ㎖ 중의 5-(4-메톡시벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 1.15 g(3.5 밀리몰) 용액에 아이소아밀 나이트라이트 0.836 g(7 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(톨루엔 중의 0.5 M) 21.4 ㎖(10.5 밀리몰) 용액을 서서히 가하고 상기 온도에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 황산수소 나트륨 용액을 가하고 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 층들을 물로 재추출하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시킨 후에 고체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 95:5)에 의해 정제시켜 옥심 1.03 g(81%)을 수득하였다. 상기 화합물을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고 2N 염산 1.5 ㎖을 가하였다. 탄소상 팔라듐(10%, Degussa 1835, 100 ㎎)을 가하고 상기 혼합물을 5 바 H2 압력 하에 실온에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(5 ㎖)과 4N 염산(2 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 용액을 분리시키고, 수산화 나트륨으로 염기성 pH로 조정하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 건조(MgSO4) 및 에틸 아세테이트의 증발 후에 백색 고체 물질 0.8 g(63%)을 수득하였다. MS m/e(%): 345.3(M+H+, 100).
c) ( RS )-7-아미노-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
0 ℃에서 다이클로로메탄 8 ㎖ 중의 (RS)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.1 g(0.29 밀리몰) 용액에 트라이플루오로아세트산 0.67 ㎖(8.7 밀리몰) 및 트라이플루오로메탄설폰산(2.9 밀리몰) 0.25 ㎖을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 진공 하에 농축시킨 후에 수성 NaHCO3 용액을 가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시킨 후에 담황색 오일을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
d) (RS)-2-메틸-N-(6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 b)에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 사용하고, 단계 d)에서 (RS)-1-아미노-3-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-2-온 대신에 (RS)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 사용하여 실시예 20에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 456.5(M+H+, 100).
실시예 66
N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-7-아미노-5-(4- 메톡시 -벤질)-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
라세미 (RS)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 용매로서 아이소프로판올/헵탄(1:3)을 사용하여 키랄팩(Chiralpak) AD 상에서 크로마토그래피에 의해 분리시켜
(S)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온, [α]589 = -146°(CHCl3 중의 1%)와
(R)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온, [α]589 = +148°(CHCl3 중의 1%)
를 수득하였다.
b) (S)-N-(6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온의 메톡시벤질 기를 실시예 65의 섹션 c)에 개시된 방법에 따라 제거하고 생성된 (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 65의 섹션 d)에 개시된 방법에 따라 N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산과 커플링시켜 (S)-N-(6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 수득하였다. [α]589 = -79.7°(MeOH 중의 1%), MS m/e(%): 442.4(M+H+, 100).
실시예 67
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 65 및 66의 설명과 유사하게 2,2-다이메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산과 커플링시켜 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 수득하였다. [α]589 = -38.8°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 470.3(M+H+, 100).
실시예 68
(-)-2-메톡시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) 2- 메톡시 -N-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 말론암산 메틸 에스터
2-메톡시-말론산 모노메틸 에스터를 실시예 73의 설명과 유사하게 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민과 커플링시켜 2-메톡시-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 280.0(M+H+, 100).
b) 2- 메톡시 -N-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 말론암산
2-메톡시-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산 메틸 에스터를 실시예 75b의 과정과 유사하게 비누화시켜 2-메톡시-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 266.0(M+H+, 100).
c) (-)-2메톡시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 65 및 66의 설명과 유사하게 2-메톡시-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산과 커플링시켜 (-)-2-메톡시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -87.6°(MeOH 중의 1%), MS m/e(%): 472.0(M+H+, 100).
실시예 69
(2R)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론암산 에틸 에스터
실시예 1a)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온과 (2S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노 에틸 에스터(96.9% e.e.)를 축합시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 371(M+H)+.
상기 (2S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노 에틸 에스터를 문헌[J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6]에 따라 칸디다 실린드라세아 하이드롤레이즈에 의해 상응하는 다이에스터의 입체선택적인 가수분해에 의해 수득하였다.
b) (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론암산
실시예 WC b)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론암산 에틸 에스터를 염기성 조건 하에서 가수분해시켜 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 341(M-H)-.
c) (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 1c)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-말론암산과 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 축합시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 474(M+H)+; 광학 완전성 96.4% d.e.
실시예 70
(2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온과 (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)말론암산을 축합시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 474(M+H)+.
실시예 71
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-7-아미노-5- 사이클로프로필메틸 -5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
(RS)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 아이소프로판올/헵탄(1:4)을 사용하여 키랄팩 AD 상에서 HPLC에 의해 분리시켜 (S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온, [α]589 = -162°(MeOH 중의 1%)와 (R)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온, [α]589 = +163°(MeOH 중의 1%)을 수득하였다.
(-)-(S)-나프록센에 의한 유도체화에 의한 절대 배열의 지정 및 유도체 (S)-N-((R)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온아미드에 대한 x-선 분석
(+)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.05 g(0.18 밀리몰)의 테트라하이드로푸란 용액을 실온에서 밤새 (+)-(S)-나프톡센 0.04 g(0.18 밀리몰), 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.03 g(0.18 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민 0.063 ㎕(0.36 밀리몰) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 0.04 g(0.18 밀리몰)과 반응시켰다. 1N 수성 염산/다이클로로메탄에 의한 추출 및 실리카젤 상에서의 크로마토그래피에 의해 (S)-N-((R)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하고 이를 에탄올로부터 결정화시켰다. 융점: 151-152 ℃, MS m/e(%): 491.4(M+H+, 100).
b) N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
테트라하이드로푸란 10 ㎖ 중의 (S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.11 g(0.38 밀리몰) 및 3-옥소-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아미노)-프로판산 0.09 g(0.38 밀리몰)을 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.06 g(0.38 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민 0.13 ㎕(0.76 밀리몰) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 0.7 g(0.38 밀리몰)과 반응시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 실리카젤 상에서 헵탄/에틸아세테이트(구배 100-0/0-100)로 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 0.17 g(89%)을 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -63.9°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 496.3(M+H+, 100).
실시예 72
(R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
및
실시예 73
(S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
테트라하이드로푸란 13 ㎖ 중의 (S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.15 g(0.54 밀리몰) 및 2-메틸-3-옥소-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아미노)-프로판산 0.13 g(0.54 밀리몰)을 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 0.07 g(0.54 밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민 0.19 ㎕(1.08 밀리몰) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 0.11 g(0.54 밀리몰)과 실온에서 밤새 교반하면서 반응시켰다. 1 N 수성 염산/다이클로로메탄으로 추출하고 에틸 아세테이트에 의해 실리카젤 상에서 크로마토그래피시켜 고체 물질 0.22 g을 수득하고 이를 헵탄/아이소프로판올 80/20을 사용하여 키랄팩 AD 상에서 크로마토그래피에 의해 분리시켜 (R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, [α]589 = -74.6°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 510.3(M+H+, 100) 0.10 g을 백색 고체로서 수득하고 (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, [α]589 = -63.8°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 510.3(M+H+, 100) 0.09 g을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 74
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 2,2-다이메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산과 커플링시켜 N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -60.4°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 524.3(M+H+, 100).
실시예 75
(R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-말론암산 에틸 에스터
(S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 (S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에틸 에스터와 커플링시켜 (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸 말론암산 에틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 425.4(M+H+, 100).
b) (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-말론암산
테트라하이드로푸란 3 ㎖ 중의 (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-말론암산 에틸 에스터 0.22 g(0.52 밀리몰)을 실온에서 물 1 ㎖ 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 0.02 g(0.52 밀리몰) 용액과 2 시간 동안 반응시켰다. 상기 테트라하이드로푸란을 증발시키고, 디아에틸에테르로 추출하고, 1N 수성 염산 0.5 ㎖로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하여 (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-말론암산을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 397.4(M+H+, 100).
c) (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-말론암산을 RJR 7에 대해 개시된 과정과 유사하게 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민과 커플링시켜 (R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3,-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -45.7°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 528.2(M+H+, 100).
실시예 76
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 2-메톡시-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산과 커플링시켜 N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메톡시-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -105.5°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 526.3(M+H+, 100).
실시예 77
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산과 커플링시켜 N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -57.5°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 510.1(M+H+, 100).
실시예 78
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
a) 2- 메틸 -N-(3,3,4,4,4- 펜타플루오로 -부틸)- 말론암산 에틸 에스터
2-메틸-말론산 모노에틸 에스터를 실시예 73의 설명과 유사하게 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸아민과 커플링시켜 2-메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산 에틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e(%): 292.1(M+H+, 100).
b) 2- 메틸 -N-(3,3,4,4,4- 펜타플루오로 -부틸)- 말론암산
2-메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론산 에틸 에스터를 실시예 75b의 설명과 유사하게 비누화시켜 2-메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 262.1(M-H+, 100).
c) N-((S)-5- 사이클로프로필메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2- 메틸 - N' -(3,3,4,4,4- 펜타플루오로 -부틸)- 말론아미드
(S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 2-메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산과 커플링시켜 N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드(에피머)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/e(%): 524.2(M+H+, 100).
실시예 79
N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2,2-다이메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 2,2-다이메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산과 커플링시켜 N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2,2-다이메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드(에피머)를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -64.9°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 538.3(M+H+, 100).
실시예 80
(R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
(S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-말론암산을 실시예 73에 개시된 과정과 유사하게 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸아민과 커플링시켜 (R)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-플루오로-2-메틸-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -56.7°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 542.0(M+H+, 100).
실시예 81
N-(5-아이소프로필-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 p-메톡시벤질 클로라이드 대신에 2-요오도프로판을 사용하는 반면 단계 c)는 생략하고 직접 단계 d)를 속행하여 실시예 65에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 496.1(M-H+, 100).
실시예 82
N-(5-아이소프로필-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물을 단계 a)에서 p-메톡시벤질 클로라이드 대신에 2-요오도프로판을 사용하는 반면 단계 c)는 생략하고 단계 d)에서 2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산 대신에 2,2-다이메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 사용하여 실시예 65에 대해 개시된 과정에 따라 필적할만한 수율로 수득하였다. MS m/e(%): 510.3(M-H+, 100).
실시예 83
N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산과 커플링시켜 N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -52.7°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 456.4(M+H+, 100).
실시예 84
2,2-다이메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 2,2-다이메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산과 커플링시켜 2,2-다이메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -53.8°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 484.0(M+H+, 100).
실시예 85
(2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(a) (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산 에틸 에스터
실시예 1a)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온과 (2S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노 에틸 에스터를 축합시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 385(M+H)+. (2S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노 에틸 에스터(광학 완전성 91% e.e.)를 문헌[J. Org. Chem. 1986, 51, 1003-6]에 개시된 과정에 따라 칸디다 실린드라세아 하이드롤레이즈에 의한 상응하는 다이에스터의 입체 선택적 가수분해에 의해 수득하였다.
b) (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산
테트라하이드로푸란 1 ㎖ 중의 (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산 에틸 에스터 75 ㎎(0.2 밀리몰) 용액을 실온에서 물 0.5 ㎖ 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 8 (0.2 밀리몰) 용액으로 2 시간 동안 처리하였다. 후처리를 위해서, 테트라하이드로푸란을 감압 하에서 증발시키고 나머지 수성 층을 다이에틸에테르 10 ㎖로 2 회 추출하였다. 합한 유기 층들을 물 5 ㎖로 세척하고, 그 후에 합한 수성 층을 염산(25%) 0.025 ㎖로 산성화하였다. 이어서 상기 수성 층을 에틸 아세테이트 15 ㎖로 3 회 추출하였다. 유기 층들을 염화 나트륨 포화 용액 15 ㎖로 세척하고, 이어서 합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 표제 화합물 69 ㎎(이론치의 99%)을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 355(M-H)-.
c) (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 1c)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산과 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민을 축합시켜 백색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: m/e = 488(M+H)+; 광학 완전성 94% d.e.
실시예 86
(2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온과 (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 488(M+H)+. (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을, (2RS)-메틸-말론산 모노에스터를 (2S)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에스터로 치환시킴으로써, (2RS)-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산[실시예 20c)]을 생성시키는 것과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
실시예 87
2-메톡시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 2-메톡시-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산과 커플링시켜 2-메톡시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -71.8°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 486.4(M+H+, 100).
실시예 88
N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산과 커플링시켜 N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -51.4°(CHCl3 중의 1%), MS m/e(%): 470.1(M+H+, 100).
실시예 89
2,2-다이메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) 7-아미노-5-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
라세미 (RS)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 용매로서 아이소프로판올/헵탄 1:3을 사용하여 키랄팩 AD 상에서 크로마토그래피에 의해 분리시켜
(S)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온[α]589 = -29°(CHCl3 중의 1%)와
(R)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온[α]589 = +26°(CHCl3 중의 1%)
를 수득하였다.
b) (S)-2,2-다이메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
(S)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 실시예 73의 설명과 유사하게 2,2-다이메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산과 커플링시켜 (S)-2,2-다이메틸-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 백색 고체로서 수득하였다. [α]589 = -13.9°(CHCl3 중의 1.1%), MS m/e(%): 550.5(M-H+, 100).
실시예 90
(2RS)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온과 (2RS)-2-플루오로-2-메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산을 축합시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 502(M+H)+. (2RS)-2-플루오로-2-메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산을, (2RS)-메틸-말론산 모노에스터를 (2RS)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에스터로 치환시키고 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸아민[J. Fluorine Chemistry 55(1), 85(1991)]으로 치환시킴으로써, (2RS)-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산[실시예 20c)]을 생성시키는 것과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
실시예 91 및 92
(2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드 및
(2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
(2RS)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드(실시예 WG)의 2 개의 이성체 0.2 g을 용출제로서 n-헵탄 및 아이소프로판올의 4:1 혼합물을 사용하여 예비 키랄 HPLC 컬럼(키랄팩(등록상표) AD, 압력:유속: 35 ㎖/분) 상에서 분리시켰다. 첫 번째 용출 이성체 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드 23 ㎎[이론치의 11%, 광학 완전성>99.5% d.e., MS: m/e = 502(M+H)+]와 나중의 용출 이성체 (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드 22 ㎎[이론치의 11%, 광학 완전성>99.5% d.e., MS: m/e = 502(M+H)+]을 각각 황색을 띤 포말로서 수득하였다.
실시예 93
(2RS)-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온과 (2RS)-2-메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산을 축합시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 484(M+H)+. (2RS)-2-메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산을, 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸아민[J. Fluorine Chemistry 55(1), 85(1991)]으로 치환시킴으로써, (2RS)-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산[실시예 20c)]을 생성시키는 것과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
실시예 94
2,2-다이메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온과 2,2-다이메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산을 축합시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다; MS: m/e = 498(M+H)+. 2,2-다이메틸-N-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론암산을, (2RS)-메틸-말론산 모노에스터를 2,2-다이메틸-말론산 모노에스터로 치환시키고 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸아민으로 치환시킴으로써, (2RS)-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산[실시예 20c)]을 생성시키는 것과 유사한 반응 순서로 수득하였다.
실시예 95
(2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-트라이플루오로메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 26에 개시된 바와 유사한 방식으로 (2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드[실시예 25]를 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 555(M+H)+.
실시예 96
N-((3S)-5-폼일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 26에 개시된 바와 유사한 방식으로 (2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 아세트산 무수물 및 폼산과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 451(M+H)+.
실시예 97
N-[(3S)-5-(2-플루오로-아세틸)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 26에 개시된 바와 유사한 방식으로 (2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 플루오로아세틸 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 담황색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 483(M+H)+.
실시예 98
(2RS)-메틸-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 26에 개시된 바와 유사한 방식으로 (2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 519(M+H)+.
실시예 99
N-[(3S)-5-(2-메톡시-아세틸)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 26에 개시된 바와 유사한 방식으로 (2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 메톡시아세틸 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 담황색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 495(M+H)+.
실시예 100
N-[(S)-5-메탄설포닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-3-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드
실시예 25a)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 2,2,2-트라이플루오로-에틸 트라이플레이트에 의해 알킬화시킨 다음 3급-부톡시카보닐 기를 산 촉매화 절단시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
b) (2RS)-메틸-N-[(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-3-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜[실시예 25b) 참조] 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 491(M+H)+.
c) N-[(S)-5-메탄설포닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 26에 개시된 바와 유사한 방식으로 (2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 메탄설폰산 무수물과 반응시켜 표제 화합물을 회색의 비결정성 물질로서 수득하였다; MS: m/e = 567(M-H)-.
실시예 101
(2RS)-메틸-N-[(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 26에 개시된 바와 유사한 방식으로 (2RS)-메틸-N-[(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 표제 화합물을 백색의 비결정성 물질로서 수득하였다; MS: m/e = 623(M+H)+.
실시예 102
(2RS)-메틸-N-[(S)-2-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 26에 개시된 바와 유사한 방식으로 (2RS)-메틸-N-[(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 587(M+H)+.
실시예 103
N-((S)-5-메탄설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 25a)에 개시된 바와 같이, (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 메틸요오다이드로 알킬화시켜, 용출제로서 n-헵탄과 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하여 실리카젤 상에서 크로마토그래피시킨 후에 (S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 담황색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 292(M+H)+.
b) [(S)-5-메탄설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
메탄설폰산 무수물 623 ㎎(3.4 밀리몰)과 N-에틸-다이아이소프로필아민 0.12 ㎖(0.7 밀리몰)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 다이클로로메탄 2 ㎖ 중의 (S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 200 ㎎(0.7 밀리몰) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해서, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 탄산 나트륨 포화 용액으로 처리하였다. 유기층을 분리시키고, 암모늄 하이드로클로라이드 포화 용액 및 물로 세척하고, 최종적으로 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 정제를 위해서, 조 물질을 용출제로서 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트의 96:4 혼합물을 사용하여 실리카젤 상에서 크로마토그래피시켰다. ((S)-5-메탄설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 100 ㎎(이론치의 40%)을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 370(M+H)+.
c) (S)-3-아미노-5-메탄설포닐-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드
디옥산 5 ㎖ 중의 ((S)-5-메탄설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 100 ㎎(0.27 밀리몰) 용액을 염산 0.22 ㎖로 처리하고 50 ℃에서 밀폐된 플라스크에서 1 시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해서, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 톨루엔과 공비 증류시켰다. 감압 하에서 건조시킨 후에, (S)-3-아미노-5-메탄설포닐-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 담황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다; MS: m/e = 270(M+H)+.
d) N-((S)-5-메탄설포닐-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-3-아미노-5-메탄설포닐-1-메틸-N-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜[실시예 25b)] 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 501(M+H)+.
실시예 104
N-[(S)-5-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(3S)-5-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 103b)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 피발로일 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 376(M+H)+.
b) (S)-3-아미노-5-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드
실시예 103c)에 개시된 바와 유사한 방식으로, [(3S)-5-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 3급-부톡시-카보닐 기를 절단시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 276(M+H)+.
c) N-[(S)-5-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-3-아미노-5-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 493(M+H)+.
상기 N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을, (2RS)-메틸-말론암산 모노에스터를 말론산 모노에스터로 치환시켜 (2RS)-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산[실시예 20c)]을 생성시키는 반응 순서로 수득하였다.
실시예 105
N-[(3S)-5-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-3-아미노-5-(2,2-다이메틸-프로피오닐)-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 (2RS)-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산[실시예 20c)]을 축합시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 507(M+H)+.
실시예 106
(S)-5-메틸-4-옥소-3-[2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
a) (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
N,N-다이메틸폼아미드 10 ㎖ 중의 (S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터[실시예 103a] 350 ㎎(1.2 밀리몰) 용액을 약 1 g의 고체 이산화 탄소, 237 ㎎(1.7 밀리몰)의 브로모메틸-사이클로프로판, 및 626 ㎎(1.9 밀리몰)의 탄산 세슘으로 연속적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밀폐된 플라스크 중에서 주말 동안 교반하였다. 후처리를 위해서, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 30 ㎖과 물 10 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 정제를 위해서, 조 화합물을 용출제로서 헵탄과 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하여 실리카젤 상에서 크로마토그래피시켰다. (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 410 ㎎(이론치의 87%)을 백색 검으로서 수득하였다; MS: m/e = 579(M+OAc)+.
b) (S)-3-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 하이드로클로라이드
실시예 103c)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터의 3급-부톡시-카보닐 기를 절단시켜 표제 화합물을 담황색 포말로서 수득하였다.
c) 5-메틸-4-옥소-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-3-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 하이드로클로라이드와 (2RS)-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산[실시예 20c)]을 축합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 579(M+OAc)+.
실시예 107
N-[(S)-5-아세틸-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 25a)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 2,2,2-트라이플루오로-에틸 트라이플레이트로 알킬화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 360(M+H)+.
b) [(S)-5-아세틸-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 103b에 개시된 바와 유사한 방식으로, [(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이 플레이트-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터를 아세트산 무수물로 아실화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 419(M+H)+.
c) (S)-5-아세틸-3-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드
실시예 103c에 개시된 바와 유사한 방식으로, [(S)-5-아세틸-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 3급-부톡시-카보닐 기를 염산에 의해 절단시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 302(M+H)+.
d) N-[(S)-5-아세틸-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜[실시예 25b) 참조] 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 533(M+H)+.
실시예 108
N-[(S)-5-사이클로프로판카보닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(S)-5-사이클로프로판카보닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 103b에 개시된 바와 유사한 방식으로, [(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이 플레이트-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터[실시예 107b]를 사이클로프로판-카보닐 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 428(M+H)+.
b) (S)-3-아미노-5-사이클로프로판카보닐-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드
실시예 103c에 개시된 바와 유사한 방식으로, [(S)-5-사이클로프로판카보닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 3급-부톡시-카보닐 기를 염산에 의해 절단시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 328(M+H)+.
c) N-[(S)-5-사이클로프로판카보닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜[실시예 25b) 참조] 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 559(M+H)+.
실시예 109
4-옥소-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
a) (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
실시예 106a에 개시된 바와 유사한 방식으로, [(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터[실시예 107b]를 탄산 세슘의 존재 하에서 이산화 탄소 및 브로모메틸-사이클로프로판과 반응시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 475(M+NH4)+.
b) (S)-3-아미노-4-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 하이드로클로라이드
실시예 103c에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터의 3급-부톡시-카보닐 기를 염산에 의해 절단시켜 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 및 특성화 없이 사용하였다.
c) 4-옥소-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-3-아미노-4-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 하이드로클로라이드와 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜[실시예 25b) 참조] 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 647(M+OAc)+.
실시예 110
(2RS)-N-[(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) [(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 103b에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터[실시예 103a)]를 아세트산 무수물로 아실화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 334(M+H)+.
b) (S)-5-아세틸-3-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드
실시예 103c에 개시된 바와 유사한 방식으로, [(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 3급-부틸 에스터의 3급-부톡시-카보닐 기를 절단시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 234(M+H)+.
c) (2RS)-N-[(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-플루오로-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d)에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드와 2-플루오로-2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다; MS: m/e = 483(M+H)+.
상기 (2RS)-2-플루오로-2-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을, (2RS)-메틸-말론암산 모노에스터를 (2RS)-2-플루오로-2-메틸-말론산 모노에스터로 치환시켜 (2RS)-메틸-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론암산[실시예 20c)]을 생성시키는 반응 순서로 수득하였다.
실시예 111
N-[(S)-5-아세틸-1-에틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
실시예 52a)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 아세트산 무수물로 아실화시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 320(M+H)+.
b) (S)-5-아세틸-3-아미노-1-에틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온
실시예 25a)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 에틸 요오다이드로 알킬화시켜 표제 화합물을 황색을 띤 왁스형 고체로서 수득하고[MS: m/e = 248(M+H)+] 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
c) N-[(S)-5-아세틸-1-에틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d) 및 27에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-에틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 및 2,2-다이메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산을 축합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 493(M+H)+.
실시예 112
N-((S)-5-아세틸-1-에틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d) 및 27에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-에틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 및 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산[실시예 25b) 참조]을 축합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 479(M+H)+.
실시예 113
N-[(S)-5-아세틸-1-아이소프로필-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-5-아세틸-3-아미노-1-아이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온
실시예 25a)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 2-요오도-프로판으로 알킬화시킨 다음, 3급 부톡시카보닐 기를 산 촉매 절단시켜 표제 화합물을 황색을 띤 왁스형 고체로서 수득하고[MS: m/e = 262(M+H)+] 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) N-[(S)-5-아세틸-1-아이소프로필-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d) 및 27에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-아이소프로필-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 및 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산[실시예 25b) 참조]을 축합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 493(M+H)+.
실시예 114
N-[(S)-5-아세틸-1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-5-아세틸-3-아미노-1-벤질-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온
실시예 25a)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 벤질 브로마이드로 알킬화시킨 다음, 3급 부톡시카보닐 기를 산 촉매 절단시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하고[MS: m/e = 310(M+H)+] 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) N-[(S)-5-아세틸-1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d) 및 27에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-벤질-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 및 2,2-다이메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산[실시예 25b) 참조]을 축합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 553(M-H)-.
실시예 115
N-((S)-5-아세틸-1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d) 및 27에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-벤질-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 및 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산[실시예 25b) 참조]을 축합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 539(M-H)-.
실시예 116
N-[(S)-5-아세틸-1-(4-플루오로-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
a) (S)-5-아세틸-3-아미노-1-(4-플루오로-벤질-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온
실시예 25a)에 개시된 바와 유사한 방식으로, (S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터를 4-플루오로-벤질브로마이드로 알킬화시킨 다음, 3급 부톡시카보닐 기를 산 촉매 절단시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하고[MS: m/e = 328(M+H)+] 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) N-[(S)-5-아세틸-1-(4-플루오로-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2,2-다이메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d) 및 27에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-(4-플루오로-벤질-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 및 2,2-다이메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산[실시예 25b) 참조]을 축합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 571(M-H)-.
실시예 117
N-((S)-5-아세틸-1-(4-플루오로-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
실시예 20d) 및 27에 개시된 바와 유사한 방식으로 (S)-5-아세틸-3-아미노-1-(4-플루오로-벤질-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 및 (2RS)-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론암산[실시예 25b) 참조]을 축합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS: m/e = 557(M-H)-.
실시예 118 및 119
N-[(S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 및
(R)-N-[(S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
N-[(S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드(실시예 52)의 2 개의 이성체 0.2 g을 용출제로서 n-헵탄 및 아이소프로판올의 4:1 혼합물을 사용하여 예비 키랄 HPLC 컬럼(키랄팩(등록상표) AD, 압력:유속: 35 ㎖/분) 상에서 분리시켰다. 첫 번째 용출 이성체 (+)-N-[(S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2R 또는 2S)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 77 ㎎[이론치의 35%, 광학 완전성>99.5% d.e., MS: m/e = 449(M-H)-]와 나중의 용출 이성체 (-)-N-[(S)-1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2R 또는 2S)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 77 ㎎[이론치의 35%, 광학 완전성>99.5% d.e., MS: m/e = 449(M-H)-]을 각각 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 120 및 121
N-[(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 및
(R)-N-[(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
N-[(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드(실시예 40)의 2 개의 이성체 0.6 g을 용출제로서 n-헵탄 및 아이소프로판올의 4:1 혼합물을 사용하여 예비 키랄 HPLC 컬럼(키랄팩(등록상표) AD, 압력:유속: 35 ㎖/분) 상에서 분리시켰다. 첫 번째 용출 이성체 (+)-N-[(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2R 또는 2S)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 220 ㎎[이론치의 36.7%, 광학 완전성>99.5% d.e.]와 나중의 용출 이성체 (-)-N-[(S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2R 또는 2S)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 247 ㎎[이론치의 41.2%, 광학 완전성>99.5% d.e.]을 각각 백색 고체로서 수득하였다.
상술한 실시예들과 유사하게, 하기의 화합물들을 제조하였다:
실시예 122
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
MS: m/e(%) = 484.5(M+H)+, 100.
실시예 123
(R)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
실시예 124
(S)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,4,4,4-펜타플루오로-부틸)-말론아미드
MS: m/e(%) = 488.5(M+H)+, 100.
실시예 125
(R)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-말론아미드
표제 화합물[MS: m/e(%) = 452.3(M+H)+, 100]을 3,3,3-트라이플루오로-프로필아민 및 (2S)-2-플루오로-2-메틸-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-말론암산으로부터 실시예 14와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007054999513-pat00014
Figure 112007054999513-pat00015
Figure 112007054999513-pat00016
Figure 112007081204376-pat00036
Figure 112007081204376-pat00037
Figure 112007054999513-pat00019
Figure 112007054999513-pat00020
Figure 112007081204376-pat00038
Figure 112007054999513-pat00022
Figure 112007054999513-pat00023
Figure 112007054999513-pat00024
Figure 112007054999513-pat00025
Figure 112007054999513-pat00026
Figure 112007054999513-pat00027
Figure 112007081204376-pat00039
Figure 112007081204376-pat00040
본 발명에 의해 신규한 화학식 1의 화합물, γ-세크리테이즈 억제와 관련된, 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도, 상기 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하는 약제 및 그의 제조뿐만 아니라 알쯔하이머 병의 억제 또는 예방에서 화학식 1 화합물의 용도가 제공되었다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염:
    화학식 1
    Figure 112007054999513-pat00030
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112007054999513-pat00031
    이고;
    R2는 C1 -7 알킬, C2 -7 알키닐, -(CH2)n-O-C1 -7 알킬, -(CH2)n-S-C1 -7 알킬, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, -(CR'R")n-CH2F, -(CH2)n-C(O)O-C1 -7 알킬, -(CH2)n-할로겐이거나, 또는 페닐, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-C3 -7 사이클로알킬이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 n이고 서로 독립적으로 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시, 페닐 또는 할로겐이고;
    R8은 수소, C1 -7 알킬, C2 -7 알키닐, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-C3 -7 사이클로알킬이거나, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-페닐이고;
    R9는 수소, C1 -7 알킬, -C(O)H, -C(O)-C1 -7 알킬, -C(O)-CF3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-(CH2)n-O-C1 -7 알킬, -C(O)O-(CH2)n-C3 -7 사이클로알킬, -S(O)2-C1 -7 알킬, -S(O)2-CF3, -(CH2)n-C3 -7 사이클로알킬이거나, 또는 할로겐 및 -C(O)O-C1-7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)-페닐이거나, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-페닐이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염:
    화학식 1a
    Figure 112007081204376-pat00032
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112007081204376-pat00033
    이고;
    R2는 C1-7 알킬, C2-7 알키닐, -(CH2)n-O-C1-7 알킬, -(CH2)n-S-C1-7 알킬, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, -(CH2)n-C(O)O-C1-7 알킬, -(CH2)n-할로겐이거나, 또는 페닐, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-C3-7 사이클로알킬이고;
    R' 및 R"는 독립적으로 n이고 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-7 알킬, 페닐 또는 할로겐이고;
    R8은 수소, C1-7 알킬, C2-7 알키닐 또는 -(CH2)n-C3-7 사이클로알킬이고;
    R9는 수소, C1-7 알킬, -C(O)-C1-7 알킬, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)n-C3-7 사이클로알킬, 페닐이거나, 또는 할로겐 및 -C(O)O-C1-7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)-페닐이거나, 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-페닐이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -(CR'R")n-CF3인 화학식 1의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    2-메틸-N-(1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-말론아미드,
    N-((3S)-5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(3S)-5-(4-플루오로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(3S)-5-(4-클로로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(3S)-5-(3,5-다이플루오로-벤조일)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    4-{(3S)-5-메틸-4-옥소-3-[2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-일카보닐}-벤조산 메틸 에스터,
    N-((3S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(3S)-5-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(3S)-5-(4-클로로-벤조일)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (2RS)-메틸-N-((3S)-1-메틸-2-옥소-5-트라이플루오로메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (2RS)-메틸-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시-아세틸)-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    N-[(S)-5-메탄설포닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    (2RS)-메틸-N-[(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메탄설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    5-메틸-4-옥소-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터말론아미드,
    N-[(S)-5-사이클로프로판카보닐-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-2-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드,
    4-옥소-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일)-프로피오닐아미노]-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터,
    N-[(S)-5-아세틸-1-아이소프로필-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드, 또는
    N-((S)-5-아세틸-1-벤질-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(2RS)-메틸-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드
    인 화학식 1의 화합물.
  5. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화 합물을 수득함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    Figure 112007054999513-pat00034
    화학식 3
    NH2R2
    화학식 1
    Figure 112007054999513-pat00035
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 삭제
  7. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는, 알쯔하이머 병의 치료를 위한 약제.
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