KR100803639B1 - 반감기가 단축된 테트라졸-함유 라파마이신 유사체 - Google Patents

반감기가 단축된 테트라졸-함유 라파마이신 유사체 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭은 면역조절제이며, 재발협착증과 면역 및 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 또한, 단축된 반감기로 인해 부작용이 최소화된, 암-, 진균 증식-, 재발협착증-, 이식후 조직 거부반응- 및 면역- 및 자가면역 질환-억제용 조성물, 및 포유동물에서 암, 진균 증식, 재발협착증, 이식후 조직 거부반응, 및 면역 및 자가면역 질환을 억제하는 방법을 기술한다.
Figure 112006003825941-pct00010
테트라졸-함유 라파마이신 유사체, 면역억제제, 면역조절제, 단축된 반감기, 면역 및 자가면역 질환, 암, 진균 증식, 재발협착증, 이식후 조직 거부반응

Description

반감기가 단축된 테트라졸-함유 라파마이신 유사체{Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives}
본 발명은 면역조절 활성을 갖는 신규한 화학적 화합물, 당해 신규한 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체, 특히 마크롤라이드(macrolide) 면역조절제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 라파마이신의 반합성 유사체, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
화합물 사이클로스포린(사이클로스포린 A)은 기관 이식 및 면역 조절 분야에서의 이의 도입 이후 광범위하게 사용되어 왔음이 밝혀져 있으며, 이식술에 대한 성공률에서 현저한 증가를 가져왔다. 최근, 강력한 면역조절 활성을 갖는 몇가지 부류의 마크로사이클릭 화합물이 발견되었다. 1986년 6월 11일자로 공개된 오쿠하라(Okuhara) 등의 유럽 특허원 제184,162호에는 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)의 종으로부터 분리된 면역억제제 FK-506, 23원 마크로사이클릭 락톤을 포함한, 스트렙토마이세스 속으로부터 분리된 다수의 마크로사이클릭 화합물이 기재되어 있다.
C-21에서의 알킬 치환체에 있어서 FK-506과 상이한, 이외의 관련된 천연 생성물, 예를 들어, FR-900520 및 FR-900523이 에스. 하이그로스코피쿠스 야쿠스힘나엔시스(S. hygroscopicus yakushimnaensis)로부터 분리되어 있다. 에스. 츠쿠바엔시스에 의해 생산된 또 다른 유사체, FR-900525는 피페콜산 잔기의 프롤린 그룹으로의 치환에 있어서 FK-506과는 상이하다. 사이클로스포린 및 FK-506과 관련된 불만스러운 부작용, 예를 들어, 신독성으로 인해 국소적으로는 유효하나, 전신적으로는 무효한 면역억제제를 포함한, 개선된 효능 및 안전성을 갖는 면역억제 화합물에 대한 연구가 지속적으로 이루어져 왔다(미국 특허 제5,457,111호).
라파마이신은 특히 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대해 시험관내 및 생체내 둘다에서 항진균 활성을 갖는 것으로 밝혀진, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스에 의해 생산된 마크로사이클릭 트리엔 항생물질이다[참조: C. Vezina et al., J. Antibiot. 1975, 28, 721; S. N. Sehgal et al., J. Antibiot. 1975, 28, 727; H. A. Baker et al., J. Antibiot. 1978, 31, 539; 미국 특허 제3,929,992호 및 미국 특허 제3,993,749호].
Figure 112000005794144-pct00001
라파마이신은 단독으로(미국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐과 함께(미국 특허 제4,401,653호) 항종양 활성을 갖는 것으로 입증되어 있다. 1977년에, 라파마이신은 또한 실험적 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증에 대한 모델, 애쥬번트 관절염 모델, 류마티즘성 관절염에 대한 모델에서 면역억제제로서 유효한 것으로 입증되어 있고, IgE-형 항체의 형성을 유효하게 억제하는 것으로 입증되어 있다[참조: R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1977, 55, 48].
조직부적합성 설치류에서 기관 이식편의 생존기간을 연장시키는 능력[참고문헌: R. Morris, Med. Sci. Res., 1989, 17, 877]을 갖는 라파마이신의 면역억제 효능은 또한 문헌[참조: FASEB, 1989, 3, 3411]에 기재되어 있다. T-세포 활성을 억제하는 라파마이신의 능력은 문헌[참조: M. Strauch, FASEB, 1989, 3, 3411]에 기재되어 있다. 라파마이신의 상기 및 이외의 생물학적 효능은 문헌[참조: Transplantation Reviews, 1992, 6, 39-87]에 개시되어 있다.
라파마이신의 모노-에스테르 및 디-에스테르 유도체(위치 31 및 42에서 에스테르화)는 항진균제(미국 특허 제4,316,885호) 및 라파마이신의 수용성 프로드럭(미국 특허 제4,650,803호)으로서 유용한 것으로 입증되어 있다.
라파마이신 및 30-데메톡시 라파마이신의 발효 및 정제는 문헌[참조: C. Vezina et al., J. Antibiot.(Tokyo), 1975, 28(10), 721; S. N. Sehgal et al., J. Antibiot.(Tokyo), 1975, 28(10), 727; 1983, 36(4), 351; N. L. Pavia et al., J. Natural Products, 1991, 54(1), 167-177]에 기술되어 있다.
라파마이신의 다수의 화학적 개질이 시도되어 왔다. 이는 라파마이신의 모노- 및 디-에스테르 유도체(국제 공개공보 제WO 92/05179호), 라파마이신의 27-옥심(유럽 특허원 제0 467 606호); 라파마이신의 42-옥소 유사체(미국 특허 제5,023,262호); 바이사이클릭 라파마이신(미국 특허 제5,120,725호); 라파마이신 이량체(미국 특허 제5,120,727호); 라파마이신의 실릴 에테르(미국 특허 제5,120,842호); 및 아릴설포네이트 및 설파메이트(미국 특허 제5,177,203호)의 제조를 포함한다. 라파마이신은 최근 이의 천연 발생 에난티오머 형태로 합성되었다[참고문헌: K. C. Nicolaou et al., J. Am, Chem. Soc., 1993, 115, 4419-4420; S. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 7906-7907; S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9345-9346].
FK-506과 같이 라파마이신은 FKBP-12와 결합하는 것으로 공지되어 있다[참고문헌: Siekierka, J. J.; Hung, S. H. Y.; Poe, M.; Lin, C. S.; Sigal, N. H. Nature, 1989, 341, 755-757; Harding, M. W.; Galat, A.; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L. Nature 1989, 341, 758-760; Dumont, F. J.; Melino, M. R.; Staruch, M. J.; Koprak, S. L.; Fischer, P. A.; Sigal, N. H. J. Immunol. 1990, 144, 1418-1424; Bierer, B. E.; Schreiber, S. L.; Burakoff, S. J. Eur. J. Immunol, 1991, 21, 439-445; Fretz, H.; Albers, M. W.; Galat, A.; Standaert, R. F.; Lane, W. S.; Burakoff, S. J.; Bierer, B. E.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1409-1411]. 최근, 라파마이신/FKBP-12 복합체는 FK-506/FKBP-12 복합체가 억제하는 단백질인 칼시네우린과 상이한 이외의 또 다른 단백질에 결합하는 것으로 밝혀졌다[참고문헌: Brown, E. J.; Albers, M. W.; Shin, T. B.; Ichikawa, K.; Keith, C. T.; Lane, W. S.; Schreiber, S. L. Nature 1994, 369, 756-758; Sabatini, D. M.; Erdjument-Bromage, H.; Lui, M.; Tempest, P.; Snyder, S. H. Cell, 1994, 78, 35-43].
상기한 개질된 화합물 중 몇몇이 면역억제 활성을 나타냄에도 불구하고, 부분적으로 면역억제제의 연장된 반감기로 인해, 빈번하게 면역억제 치료와 관련된 심각한 부작용을 갖지 않는 마크로사이클릭 면역억제제가 여전히 요망되고 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 목적은 목적하는 면역조절 활성을 가지면서 이의 단축된 반감기로 인해 바람직하지 않은 부작용을 최소화하는 것으로 밝혀질 수 있는 신규한 반합성 마크롤라이드를 제공하는 것이다.
도 1은 원숭이에게 투여된 테트라졸-함유 라파마이신 유사체의 혈액 농도 ± SEM(n=3)을 도시한다.
발명의 요약
본 발명의 한 국면에서는 하기 화학식의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 기술하고 있다:
Figure 112000005794144-pct00002
본 발명의 또 다른 목적은 발효에 의해 수득된 출발 물질로부터 상기 화합물을 제조하는 합성 방법, 및 상기 합성 방법에 유용한 화학적 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나 이상의 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 재발협착증, 이식후 조직 거부반응, 면역 및 자가면역 기능부전, 진균 증식 및 암과 같은 각종 질환상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
용어의 정의
본원에 사용된 용어 "프로드럭"은, 예를 들어, 혈액내 가수분해에 의해 생체내에서 상기 화학식의 모 화합물로 신속하게 변형되는 화합물을 의미한다. 상세한 논의는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design," American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 안전 의학 판정의 범주내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 부적합한 독성, 자극 및 알레르기성 반응없이 사용하기에 적합하고, 적합한 이익/위험율 균형이 잡히고, 이들의 의도된 용도에 유효한 상기의 본 발명의 화합물의 프로드럭, 및 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 특히 바람직한 본 발명의 약제학적으로 허용되는 프로드럭은 본 발명의 화합물의 C-31 하이드록실 그룹의 프로드럭 에스테르이다.
본원에 사용된 용어 "프로드럭 에스테르"는 생리학적 조건하에서 가수분해된 수개의 에스테르-형성 그룹을 의미한다. 프로드럭 에스테르 그룹의 예는 아세틸, 에타노일, 피발로일, 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 메톡시메틸, 인다닐 등, 및 천연 또는 비천연 아미노산과 본 발명의 화합물의 C-31 하이드록실 그룹과의 커플링에 의해 유도된 에스테르 그룹을 포함한다.
실시양태
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112000005794144-pct00003
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112000005794144-pct00004
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 제조방법은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하는 하기 반응식과 관련하여 보다 잘 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 각종 합성 경로에 의해 제조할 수 있다. 대표적인 과정은 반응식 1에 제시되어 있다.
Figure 112000005794144-pct00005
Figure 112000005794144-pct00006
반응식 1에 제시된 바와 같이, 라파마이신의 C-42 하이드록실을 트리플루오로메탄설포네이트 또는 플루오로설포네이트 이탈 그룹으로 전환시켜 A를 제공한다. 차단된 비친핵성 염기, 예를 들어, 2,6-루티딘, 또는, 바람직하게는 디이소프로필에틸 아민의 존재하에서의 이탈 그룹을 테트라졸로 치환시켜 에피머 B 및 C를 제공한 다음, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하고 정제한다.
합성 방법
상술한 것은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 예시하며 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아닌 하기 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.
실시예 1
42-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(보다 덜 극성인 이성체)
실시예 1A
디클로로메탄(0.6mL) 중의 라파마이신(100mg, 0.11mmol) 용액을 질소 분위기하에 -78℃에서 2,6-루티딘(53㎕, 0.46mmol, 4.3당량) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(37㎕, 0.22mmol)로 연속 처리한 다음, 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하여 디에틸 에테르를 사용하는 실리카 겔(6mL)의 패드를 통해 용출시킨다. 트리플레이트를 함유하는 분획을 풀링시킨 다음 농축시켜 표제 화합물을 호박색 발포체로서 수득한다.
실시예 1B
42-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(보다 덜 극성인 이성체)
이소프로필 아세테이트(0.3mL) 중의 실시예 1A의 용액을 디이소프로필에틸아민(87㎕, 0.5mmol) 및 1H-테트라졸(35mg, 0.5mmol)로 연속 처리한 다음, 18시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물(10mL) 및 에테르(10mL) 사이에 분배시킨다. 유기물을 염수(10mL)로 세척한 다음, 건조시킨다(Na2SO4). 유기물을 농축시켜 점성의 황색 고체를 수득한 다음, 이를 헥산(10mL), 헥산:에테르(4:1(10mL), 3:1(10mL), 2:1(10mL), 1:1(10mL)), 에테르(30mL), 헥산:아세톤(1:1(30mL))으로 용출시키는 실리카 겔(3.5g, 70-230메쉬) 상에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 이성체 중 하나를 에테르 분획 중에서 수집한다. MS(ESI) m/e 966(M)-.
실시예 2
42-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(보다 더 극성인 이성체)
실시예 2A
42-에피-(테트라졸릴)-라파마이신(보다 더 극성인 이성체)
실시예 1B 중의 헥산:아세톤(1:1) 이동 상을 사용하는 크로마토그래피 칼럼으로부터 보다 느리게 이동하는 밴드를 수집하여 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/e 966(M)-.
생물학적 활성의 시험관내 검정
본 발명의 화합물의 면역억제 활성은 문헌[참조: Kino, T. et al., Transplantation Proceedings, XIX(5): 36-39, Suppl. 6(1987)]에 기술된 사람 혼합 림프구 반응(MLR) 검정을 사용하여 측정하였다. 검정 결과는 본 발명의 화합물이 표 1에 제시된 바와 같이 나노몰 농도에서 유효한 면역조절제임을 입증한다.
실시예 사람 MLR IC50 ± S.E.M.(nM)
라파마이신 0.91±0.36
실시예 1 1.70±0.48
실시예 2 0.66±0.19
실시예 1 및 실시예 2의 약력학적 거동은 시노몰구스 원숭이(그룹당 n=3)에서의 단일 2.5mg/kg 정맥내 투여량에 따라 특성화된다. 각각의 화합물을 물 비히클 중의 20% 에탄올:30% 프로필렌 글리콜:2% 크레모포어 EL:48% 덱스트로스 5% 중의 2.5mg/mL 용액으로서 제조한다. 1mL/kg 정맥내 투여량을 원숭이의 복재 정맥내에 서방성 일시주사(약 1-2분)으로서 투여한다. 혈액 샘플을 각각의 동물의 대퇴부 동맥 또는 정맥으로부터 투여 전 및 투여한지 0.1(IV만), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 9, 12, 24 및 30시간 후에 수득한다. EDTA 보존된 샘플을 후속 분석을 위해 철저히 혼합하고 추출한다.
내부 표준물을 함유하는 물(0.5mL) 중의 20% 메탄올을 사용하여 혈액 분액(1.0mL)을 용혈시킨다. 용혈된 샘플을 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1(v/v), 6.0mL)의 혼합물로 추출한다. 유기 층을 실온에서 질소 스트림으로 건고 증발시킨다. 샘플을 메탄올:물(1:1, 150㎕) 내에서 재구성시킨다. UV 검출과 함께 역상 HPLC를 사용하여 표제 화합물(50㎕ 주입)을 오염물질로부터 분리한다. 샘플은 유동시켜 냉각시킨다(4℃). 각각의 연구로부터의 모든 샘플을 HPLC 상에서 단일 배취로서 분석한다.
실시예 1, 실시예 2 및 내부 표준물의 곡선하의 면적(AUC) 측정은 Sciex MacQuan™ 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 보정 곡선을 이론적 농도에 대한 비율의 최소 자승 선형 회귀를 사용하여 첨가된 혈액 표준물의 피크 면적비(모 약물/내부 표준물)로부터 유도한다. 상기 방법은 0.1ng/mL의 추정된 정량화 한계치를 갖는 표준 곡선(상관율 >0.99)의 범위에 걸친 양 화합물에 대해 선형이다. 최대 혈액 농도(CMAX) 및 최대 혈액 농도에 이르는 시간(TMAX)을 관찰된 혈액 농도-시간 데이터로부터 직접 판독한다. 혈액 농도 데이터를 CSTRIP를 사용하는 다중-지수 곡선 피팅에 제공하여 약력학적 파라미터의 견적을 수득한다. 추정된 파라미터는 추가로 NONLIN84를 사용하여 정의한다. 투여 후 0 내지 t 시간(최종 측정가능한 혈액 농도 시점) 사이의 혈액 농도-시간 곡선하의 면적(AUC0-t)은 혈액-시간 프로파일에 대한 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 산출한다. 잔여 면적은 무한히 외삽하여, 말단 제거 속도 상수(β)로 나눈 최종적으로 측정된 혈액 농도(Ct)로서 측정하고, AUC0-t에 더하여 곡선하의 총면적(AUC0-)을 산출한다.
도 1 및 표 2에 제시한 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2 둘 다 라파마이신과 비교할 경우 놀랄만큼 실질적으로 보다 짧은 최종 제거 반감기(t1/2)를 갖는다.
화합물 AUC ng·hr/mL t1/2 (시간)
라파마이신 6.87 16.7
실시예 1 2.35 5.0
실시예 2 2.38 6.9
치료 방법
실시예에 명시된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본 발명의 화합물은 포유동물(특히 사람)에서 면역조절 활성을 갖는다. 면역억제제로서, 본 발명의 화합물은 면역-매개된 질환, 예를 들어, 심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장(intestinum tenue), 사지, 근육, 신경, 십이지장, 소장(small-bowel), 췌장도-세포 등과 같은 기관 또는 조직의 이식에 의한 내성; 골수 이식에 의해 유발되는 이식편-대-숙주 반응; 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티즘성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염 등의 치료 및 예방에 유용하다. 추가의 용도는 염증성 및 과증식성 피부 질환 및 면역학적으로-매개된 병의 피부 발현, 예를 들어, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 추가의 습진성 피부염, 지루양 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 홍반성 낭창, 좌창 및 원형 탈모증; 각종 안과 질환(자가면역 및 기타), 예를 들어, 각결막염, 춘계 결막염, 베세트 질환과 관련된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막, 영양실조성 상피염 각막, 각막 백반 및 안천포창을 포함한다. 또한, 천식(예를 들어, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 진애 천식), 특히 만성 또는 난치성 천식(예를 들어, 지발성 천식 및 기도 과민증), 기관지염, 알레르기성 비염 등과 같은 질환상태를 포함한 가역성 폐색성 기도 질환이 본 발명의 화합물에 대한 표적이 된다. 점막 및 혈관의 염증, 예를 들어, 위 궤양, 맥관 손상은 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 유발된다. 더우기, 과증식성 맥관 질환, 예를 들어, 특히 생물학적 또는 기계적으로-매개된 맥관 손상에 따른 혈관내막 평활근 세포 과증식증, 재발협착증 및 맥관 폐색은 본 발명의 화합물에 의해 치료되거나 예방될 수 있다. 이외의 치료가능한 질환상태는 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환, 괴사성 소장결장염, 장 염증/알레르기, 예를 들어, 코에리악 질환, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병 및 궤양성 결장염; 신경성 질환, 예를 들어, 다발성 근염, 귈랑-바레 증후군, 메니에르병, 다발신경염, 다발성 신경염, 단발성 신경염 및 신경근증; 호르몬성 질환, 예를 들어, 갑상선기능항진증 및 바세도우병; 혈액내 질환, 예를 들어, 순수 적혈구 형성부전증, 재생불량성 빈혈, 형성부전성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적아구성 빈혈 및 적혈구생성결여; 골 질환, 예를 들어, 골다공증; 호흡기 질환, 예를 들어, 유육종증, 유섬유종 폐 및 특발성 간질성 폐렴; 피부 질환, 예를 들어, 피부근염, 심상성 백반, 심상성 어린선, 광알레르기성 과민증 및 피부 T 세포 림프종; 순환성 질환, 예를 들어, 동맥경화증, 아테롬성 경화증, 대동맥염 증후군, 다발성 동맥염성 결절 및 심근증; 콜라겐 질환, 예를 들어, 경피증, 베그너 육아종 및 쇼그렌 증후군; 지방과다증; 호산성 근막염; 치근막 질환, 예를 들어, 치은, 치주, 치조골 및 시멘트질 이; 신증 증후군, 예를 들어, 사구체신염; 남성형 탈모증 또는 탈모 방지 또는 발모 제공 및/또는 모발 생성 및 모발 성장 촉진에 의한 노인성 탈모증; 근육이영양증; 농피증 및 세자리 증후군; 아디슨 질환; 활성 산소-매개된 질환, 예를 들어, 보존, 이식 또는 허혈성 질환(예를 들어, 혈전증 및 심근경색)시 발생하는 기관(예를 들어, 심장, 간, 신장 및 소화관)의 허혈-재관류 손상과 같은 기관 손상; 장 질환, 예를 들어, 내독소-쇽, 가성막 결장염 및 약물 또는 방사선에 의해 유발된 결장염; 신장 질환, 예를 들어, 허혈성 급성 신부전증 및 만성 신부전증; 폐 질환, 예를 들어, 폐-산소 또는 약물(예를 들어, 파라코르트 및 블레오마이신)에 의해 유발된 중독증, 폐암 및 폐기종; 안과 질환, 예를 들어, 백내장, 철침착증, 망막염, 색소증, 노인성 각막반 변성, 유리체 반흔 및 각막 알칼리 열상; 피부염, 예를 들어, 다형 홍반, 선형 IgA 수포성 피부염 및 백악질 피부염; 및 기타 질환, 예를 들어, 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염(예를 들어, 대기 오염)에 의해 유발되는 질환, 노화, 발암상태, 암종의 전이 및 고산병; 히스타민 또는 류코트리엔-C4 방출에 의해 유발되는 질환; 베세트 질환, 예를 들어, 장-, 맥관- 또는 신경-베세트 질환, 및 또한 구강, 피부, 눈, 외음문, 관절, 부고환, 폐, 신장 등을 침범하는 베세트 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 간 질환, 예를 들어, 면역원성 질환(예를 들어, 자가면역 간염, 원발 담즙성 간경변 및 경화성 담관염과 같은 만성 자가면역 간 질환), 국부 간 절제, 급성 간 괴사(예: 독소, 바이러스성 간염, 쇽 또는 무산소증에 의해 유발되는 괴사), B형 바이러스 간염, 비-A형/비-B형 간염, 경변증(예를 들어, 알콜성 간경변) 및 간부전증, 예를 들어, 격발성 간부전증, 지발성 간부전증 및 "급성-진행-만성" 간부전증(급성 간부전증 진행 만성 간 질환)의 치료 및 예방에 유용하고, 게다가 이들의 유용한 활성, 예를 들어, 화학요법 효과, 사이토메갈로바이러스 감염, 특히 HCMV 감염, 소염 활성의 증가로 인해, 각종 질환, 경화성 및 섬유성 질환, 예를 들어, 신증, 경피증, 폐 섬유증, 동맥 경화증, 울혈성 심부전증, 심실 비대, 수술후 유착증 및 반흔, 발작, 허혈 및 재관류와 관련된 심근경색 및 손상 등에 대해 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 FK-506 길항 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 면역억제 또는 면역억제를 포함한 질환의 치료에 사용할 수 있다. 면역억제를 포함한 질환의 예는 AIDS, 암, 진균 감염, 노인성 치매, 외상(회복중인 창상, 수술 및 쇽을 포함), 만성 세균성 감염 및 특정 중추 신경계 질환을 포함한다. 치료할 면역억제는 면역억제제인 마크로사이클릭 화합물, 예를 들어, 12-(2-사이클로헥실-1-메틸비닐)-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔의 유도체, 예를 들어, FK-506 또는 라파마이신의 과량 투여에 의해 유발될 수 있다. 환자에 의한 상기 약물의 과량 복용은 상기 환자가 상기 약물을 처방된 시간에 복용하는 것을 잊어버렸을 경우 극히 통상적이며 심각한 부작용을 유발할 수 있다.
본 발명의 화합물의 증식성 질환을 치료하는 능력은 문헌[참조: Bunchman ET and CA Brookshire, Transplatation Proceed. 23 967-968(1991); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846(1993); and Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871(1991)]에 기술된 방법에 따라 입증할 수 있다. 증식성 질환은 평활근 증식증, 전신 경화증, 간경변, 성인 호흡 곤란 증후군, 특발성 심근증, 홍반성 낭창, 당뇨병성 망막증 또는 이외의 망막증, 건선, 경피증, 전립선 비후, 심장 비후, 동맥 손상에 따른 재발협착증 또는 이외의 혈관의 병리학적 협착증을 포함한다. 또한, 이들 화합물은 몇몇 증식 인자에 대한 세포 반응을 길항하고, 따라서, 상기 화합물은 특정 종양 뿐만 아니라, 폐, 간 및 신장의 섬유성 질환을 제어 또는 역전시키는 유용한 제제를 구성하는 항맥관형성 특성을 갖는다.
본 발명의 수성 액체 조성물은 특히 각종 안과 질환, 예를 들어, 자가면역 질환(예를 들어, 원추 각막, 각막염, 영양실조성 상피염 각막, 백반, 무렌 궤양, 공막염 및 그레이브스 안질을 포함) 및 각막 이식의 거부반응의 치료 및 예방에 유용하다.
상기한 치료 또는 이외의 치료에 사용할 경우, 본 발명의 화합물 중 하나의 치료학적 유효량을 순수한 형태로 또는, 이러한 형태로 존재할 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로 사용할 수 있다. 또는, 당해 화합물은 상기 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "약제학적 유효량"이란 용어는 의학적 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험비에서 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 안전 의학 판정의 범주내에서 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 특정 환자에 대한 특정 치료학적 유효량 수준은 치료할 질환 및 질환의 중증도; 사용할 특정 화합물의 활성; 사용할 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용할 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출율; 치료 기간; 사용할 특정 화합물과 배합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 익히 공지된 기타 인자를 포함한 각종 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 화합물의 투여량을 목적하는 치료학적 효과를 성취하는데 필요로 하는 것보다 낮은 수준으로 시작하여 목적하는 효과를 성취할 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것이 당해 분야의 기술의 범위내에서 바람직하다.
사람 또는 하등 동물에게 투여할 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여 목적으로, 보다 바람직한 투여량은 약 0.001 내지 약 3mg/kg/일의 범위내일 수 있다. 필요한 경우, 유효한 1일 투여량은 투여 목적에 따라 다수회 투여량으로 분할할 수 있으며; 결과적으로, 단일 투여량 조성물은 상기 양을 함유하거나 1일 투여량을 구성하는 이의 약수일 수 있다. 국소 투여는 적용 부위에 따라 0.001 내지 3% mg/kg/일 범위의 복용량을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(산제, 연고, 점적제 또는 경피 패치에 의해), 협측, 또는 경구용 또는 비용 스프레이로서 투여할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화제 또는 모든 유형의 제형화 보조제를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 양식을 의미한다.
본 발명의 비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제 또는 유제, 및 사용 직전에 무균의 주사가능한 액제 또는 분산제로 재구성시키는 무균 산제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로즈 및 적합한 이의 혼합물, 식물유(예를 들어, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 피복 물질의 사용, 분산제의 경우에 필요로 하는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 혼입함으로써 확실히 방지할 수 있다. 또한, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수도는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 혼입에 의해 유발시킬 수 있다.
특정 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수 속도를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 또한 달라질 수 있는 이의 용해 속도에 따라 달라진다. 또는, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성한다.
주사가능한 데포우 제형은 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체내에 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포우 주사가능한 제형은 또한 약물을 체조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼내에 포획시킴으로써 제조된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통해 여과시키거나 멸균 제제를 사용 직전에 무균수 또는 이외의 무균 주사가능한 배지에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 투여 제형에서는, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질, 반고체 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 또는 액체-충전된 캡슐내의 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 투여 제형은 피막 및 쉘, 예를 들어, 장용 피막 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 이외의 피막을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고 이들은 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에 임의로, 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물은 중합체성 물질 및 밀랍을 포함한다.
활성 화합물은 또한, 필요한 경우, 하나 이상의 위에서 언급한 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 제형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 용매화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드; 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배종유, 올리브유, 비버유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 향료를 포함할 수 있다.
현탁제는 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드; 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
국소 투여는 피부, 또는 폐 및 눈의 표면을 포함한 점막을 포함한다. 흡입용 조성물을 포함한 국소 투여용 조성물은 압착시키거나 비압착시킬 수 있는 무수 산제로서 제조할 수 있다. 비압착된 산제 조성물에서는, 미분된 형태의 활성 성분을, 예를 들어, 직경 크기가 100㎛ 이하인 입자를 포함하는 대형의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합하여 사용할 수 있다. 적합한 불활성 담체는 락토즈와 같은 당을 포함한다. 바람직하게는, 95중량% 이상의 활성 성분의 입자는 0.01 내지 10㎛ 범위의 유효한 입자 크기를 갖는다. 피부 상에 국소적으로 사용하는 조성물은 또한 연고, 크림, 로션 및 겔을 포함한다.
또는, 상기 조성물은 압착되고, 압축 기체, 예를 들어, 질소 또는 액화 기체 추진제를 함유할 수 있다. 액화 추진제 매질 및 또한 전체 조성물은 바람직하게는 활성 성분이 실질적 범위로 이에 용해되지 않도록 한다. 압착 조성물은 또한 계면활성제를 함유할 수 있다. 계면활성제는 액체 또는 고체 비-이온성 계면활성제일 수 있거나 고체 음이온성 계면활성제일 수 있다. 나트륨 염 형태의 고체 음이온 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하다.
추가의 국소 투여 제형은 눈의 면역-매개된 질환상태, 예를 들어, 자가면역 질환, 알레르기성 또는 염증성 질환상태의 치료, 및 각막 이식의 경우 눈에 대한 것이다. 본 발명의 화합물은 당해 화합물이 각막 및 눈의 내부 부위, 예를 들어, 전안방, 후안방, 유리체, 안방수, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막 및 공막을 침투하기에 충분한 시간 동안 안구 표면과 접촉하도록 약제학적으로 허용되는 안과용 비히클로 전달된다. 약제학적으로 허용되는 안과용 비히클은, 예를 들어, 연고, 식물유 또는 캡슐화제일 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 실온에서 고체이나 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 밀랍과 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌제 또는 매복 관장제이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여할 수도 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 이외의 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되어 있는 단층 또는 다층 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성시킬 수 있는 무독성의 생리학적으로 허용되고 대사가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 천연 및 합성 둘다의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 문헌 참조[예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p. 33 이하 참조].
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 면역억제제와 함께 공투여할 수 있다. 본 발명의 범주내의 면역억제제는 IMURANR 아자티오프린 나트륨, 브레퀴나르 나트륨, SPANIDINR 구스페리무스 트리하이드로클로라이드(데옥시스페르구알린으로도 공지됨), 미조리빈(브레디닌으로도 공지됨), CELLCEPTR 마이코페놀레이트 모페틸, NEORALR 사이클로스포린 A(상품명 SANDIMMUNER로 사이클로스포린 A의 상이한 제형으로도 시판됨), PROGRAFR 타크롤리무스(FK-506으로도 공지됨), 시롤리무스 및 RAPAMUNER, 레플루노마이드(HWA-486으로도 공지됨), 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니솔론 및 이의 유도체, 항체 요법, 예를 들어, 오르토클론(OKT3) 및 ZenapaxR, 항흉선세포 글로불린, 예를 들어, 타이모글로불린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기한 상세한 설명 및 수반된 실시예는 단지 예시적인 것이지, 첨부된 청구의 범위 및 이의 등가물에 의해서만 정의되는 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되지 않음은 물론이다. 기재된 실시양태에 대한 각종 변화 및 변형은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 제한없이 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성법, 제형화 및/또는 사용 방법에 관련된 것들을 포함하는 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않도록 수행될 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112007048765753-pct00007
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112003034319399-pct00012
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112003034319399-pct00013
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 이식후-조직 이식 거부반응 억제용 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
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