KR100696561B1 - 이미다졸린일메틸 아르알킬설폰아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004048052478-pct00098
상기 식에서, R1 내지 R6은 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 치료제로서의 이의 사용 방법이 제공된다.

Description

이미다졸린일메틸 아르알킬설폰아마이드{IMIDAZOLINYLMETHYL ARALKYLSULFONAMIDES}
본 발명은 이미다졸린-2-일메틸 치환된 아릴알킬설폰아마이드 유도체, 이를 포함하는 조성물, 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
알파-1(α1) 아드레날린 수용체(즉, α1 아드레노셉터(adrenoceptor))는 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린(NE)의 결합을 통해 교감신경계의 다양한 작용을 매개하는 G-단백질 결합된 막횡단 수용체이다. 현재, 유전자가 클로닝된 α1 아드레날린 수용체의 몇가지 아형, 즉 α1A(예전에는 α1C로 알려짐), α1B 및 α1D가 알려져 있다. 최근 α1L으로 명명된 프라조신에 낮은 친화도를 갖는 α1 아드레날린 수용체가 인간 전립선에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이 α1 아드레날린 수용체 아형에 대한 유전자는 아직 클로닝되지 않았다. α1 아드레노셉터는 평활근 긴장의 교감성 유지에 역할을 하고, α1 아드레날린 작용제(agonist)는 하부 요도관에서 근육 긴장을 증가시키는 것으로 알려져 있다(문헌[Testa, R., Eur. J. Pharmacol., 249, 307-315 (1993)] 참조). α1 아드레날린 수용체의 세분화를 가져온 약리학적 연구에서는 아형-선택적 화합물의 개발이 더 낮은 부작용 발생률로 개선된 치료를 가능케 할 수 있을 것임을 시사하였다.
요실금은 요의 비자발적 손실로서 정의되는 상태이다. 복압(Stress) 요실금(SUI)은 내부 괄약근이 완전하게 폐쇄되지 않는 경우 발생된다. 주요 증상은 기침, 재채기, 웃음, 달리기, 들기, 또는 심지어 서있는 것 같은, 충만한 방광에 압력을 가하는 활동에 의한 소량의 누출이다. 활동이 정지된 때 누출이 멈춘다. SUI는 25 내지 50세의 여성에서 가장 흔하며, 많은 정규직 여성은 어느 정도의 SUI를 갖고 있다.
SUI를 치료하기 위한 현재의 방법은 물리 요법 및 수술을 포함한다. 의약을 이용한 치료는 비-선택적 아드레날린 작용제의 사용으로 제한된다.
각기 다른 성공률을 갖는 단지 제한된 수의 약물이 복압 요실금을 치료하는 데 사용되었다.
페닐프로판올아민, 슈도에페드린 및 미도드린은 경미하거나 중간 정도의 복압 요실금에 대한 1세대 요법으로서 간주된다(문헌[Wein, supra; Lundberg (editor), JAMA, 1989, 261(18), 2685-2690] 참조). 이들 약제는 α1 아드레노셉터의 직접적 활성화에 의해서 직접적으로, 및 섭취후 교감신경 뉴런으로부터 내인성 노르에피네프린의 신경 말단 내로의 전치에 의해 간접적으로 모두 작용하는 것으로 여겨진다(문헌[Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89] 참조). 기부 요도 및 방광 목의 평활근 세포에 위치하는 α1 아드레노셉터의 활성화(문헌[Sourander, Gerontology, 1990, 36, 19-26; Wein, supra] 참조)는 수축을 일으키고 요도 폐쇄 압력을 증가시킨다. 페닐프로판올아민, 슈도에페드린 및 미도드린의 이용성은 α1 아드레노셉터 아형중에서의 선택성의 결여 및 이들 약제의 간접적 작용(즉, α1, α2, 및 중추 신경계 및 말초에서 β-아드레노셉터의 활성화)에 의해 제한된다. 그 결과, 이들 약제의 임의의 바람직한 치료 효과는 바람직하지 못한 부작용, 예컨대 혈압의 상승을 수반할 수 있다. 혈압의 상승은 투여량-의존적이고, 따라서 이들 약제의 치료적으로 유효한 순환 농도를 달성하는 능력을 제한한다(문헌[Andersson and Sjogren, supra] 참조). 게다가, 일부 환자에서 이들 약제는 중추 신경계 자극 작용의 결과로서 불면증, 불안증 및 현기증을 일으킨다(문헌[Andersson and Sjogren, supra; Wein, supra] 참조).
복압 요실금의 치료를 위한 일부 선택적 α1 작용제가 최근 공개되었지만, 요실금의 치료에 유용한 약제가 여전히 요망된다. 목적하는 α1 아드레날린 작용제 프로필을 갖는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112004048052478-pct00001
상기 식에서,
Rl은 알킬 또는 -NR7R8이고, 이 때 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 알킬, -OR9(이 때 R9는 수소, 알킬, 하이드록시 보호기 또는 사이클로알킬알킬이다), -SR10(이 때 Rl0은 수소 또는 알킬이다) 또는 -NR11R12(이 때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 질소 보호기이다)이되, 단 R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 알킬은 아니거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고;
R14는 수소, 저급 알킬 또는 -OR15(이 때 R15는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시 보호기다)이다.
본 발명의 추가의 양태에서는, R1이 알킬이고, R2가 수소 또는 알킬이고, R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 알킬 또는 -OR9 (이 때 R9는 수소 또는 알킬이다)이되, 단 R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 알킬은 아니거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, R14가 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시인 상기 화합물이 제공된다.
바람직하게는, R14는 수소, 메틸 또는 하이드록시이다. 더욱 바람직하게는, R14는 수소이다.
본 발명의 한 실시태양에서, R1은 알킬이고, 바람직하게는 저급 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸 및 아이소프로필로 구성된 군에서 선택된다.
다른 실시태양에서, R2는 수소이다.
또 다른 실시태양에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
더 다른 실시태양에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 알킬 또는 -OR9이고, 이 때 R9는 수소, 알킬, 하이드록시 보호기 또는 사이클로알킬알킬이거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아 릴 또는 사이클로알킬을 형성한다. 바람직하게는, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상이 알킬, 할라이드 또는 -OR9이고, 이 때 R9는 앞에서 정의된 바와 같다. 더욱 바람직하게는, R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상이 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 하이드록시다.
본 발명의 한 특정 실시태양에서,
(a) R3이 메톡시이고, R4, R5 및 R6이 수소이거나;
(b) R3이 메틸이고, R6이 메톡시이고, R4 및 R5가 수소이거나;
(c) R3이 메틸이고, R6이 클로로이고, R4 및 R5가 수소이거나;
(d) R3이 클로로이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(e) R3이 메틸이고, R4가 클로로이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(f) R3이 메틸이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(g) R4가 클로로이고, R3, R5 및 R6이 수소이거나;
(h) R4가 메톡시이고, R3, R5 및 R6이 수소이거나;
(i) R3이 메틸이고, R6이 브로모이고, R4 및 R5가 수소이거나;
(j) R3이 브로모이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(k) R3이 메틸이고, R4가 브로모이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(l) R4가 브로모이고, R3, R5 및 R6이 수소이거나; 또는
(m) R3이 에톡시이고, R4, R5 및 R6이 수소이다.
다른 특정 실시태양에서, R5는 메톡시이고, R3, R4 및 R6은 수소이다.
또 다른 실시태양에서, R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 퓨란일, 다이하이드로퓨란일 또는 피롤릴을 형성한다. 바람직하게는, R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 퓨란일 또는 다이하이드로퓨란일을 형성한다. 바람직한 예로는 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 포함된다:
Figure 112004048052478-pct00002
Figure 112004048052478-pct00003
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 약 1μM 이하의 IC50 α1A/L 수용체 작용 제 활성을 갖는다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 a의 나이트릴 화합물을 에틸렌 다이아민과 접촉시켜 이미다졸린-2-일메틸-치환된 방향족 화합물을 생성함을 포함하는, 하기 화학식 I의 이미다졸린-2-일메틸-치환된 방향족 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004048052478-pct00004
Figure 112004048052478-pct00005
상기 식들에서,
Rl은 알킬 또는 -NR7R8이고, 이 때 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 알킬, -OR9(이 때 R9는 수소, 알킬, 하이드록시 보호기 또는 사이클로알킬알킬이다), -SR10(이 때 Rl0은 수소 또는 알킬이다) 또는 -NR11R12(이 때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 질소 보호기이다)이되, 단 R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 알킬은 아니거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고;
R14는 수소, 저급 알킬 또는 -OR15(이 때 R15는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시 보호기다)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 b의 에스터 화합물을 트라이알킬알루미늄의 존재하에 에틸렌 다이아민과 접촉시켜 이미다졸린-2-일메틸-치환된 방향족 화합물을 생성함을 포함하는, 하기 화학식 I의 이미다졸린-2-일메틸-치환된 방향족 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004048052478-pct00006
Figure 112004048052478-pct00007
상기 식들에서,
Rl은 알킬 또는 -NR7R8이고, 이 때 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 알킬, -OR9(이 때 R9는 수소, 알킬, 하이드록시 보호기 또는 사이클로알킬알킬이다), -SR10(이 때 Rl0은 수소 또는 알킬이다) 또는 -NR11R12(이 때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 질소 보호기이다)이되, 단 R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 알킬은 아니거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고;
R13은 알킬이고;
R14는 수소, 저급 알킬 또는 -OR15(이 때 R15는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시 보호기다)이다.
바람직하게는, 트라이알킬알루미늄은 트라이메틸알루미늄 또는 트라이에틸알루미늄이다.
본 발명의 다른 양태는 (a) 치료 효과량의 상기 정의된 화합물; 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 이 약학 조성물에서 화학식 I의 화합물은 α1A/L 수용체 작용제다.
본 발명의 또 다른 양태는 α1A/L 수용체 작용제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질병 상태를 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 이 환자에게 치료 효과량의 상기 정의된 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
한 구체적 실시태양에서, 이러한 질병 상태는 절박 요실금, 복압 요실금, 범람 요실금, 기능성 요실금, 성기능 장애, 코울혈, 및 우울증, 불안증, 치매, 노인성 치매(senility), 알츠하이머(Alzheimer)병, 주의력 및 인식 결핍, 섭식 장애, 비만, 다식증 및 식욕부진으로 구성된 군에서 선택된 CNS 장애로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 요실금을 포함하는 질병 상태의 치료가 필요한 대상(subject)에게 효과량의 상기 정의된 화합물을 투여함으로써 상기 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
한 구체적 실시태양에서, 장애는 복압 요실금이다.
다른 실시태양에서, 장애는 절박 요실금이다.
본 발명의 또 다른 양태는 코울혈의 치료가 필요한 포유동물에게 효과량의 상기 정의된 화합물을 투여함으로써 코울혈을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 장애는 코울혈이다.
다른 실시태양에서, 장애는 부비동염 또는 이염이다.
본 발명의 추가의 양태는 성기능 장애의 치료가 필요한 포유동물에게 효과량의 상기 정의된 화합물을 투여함으로써 성기능 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
달리 언급하지 않으면, 명세서 및 청구의 범위를 비롯한 본 명세서에서 사용된 다음 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 탄소와 수소 원자만으로 구성된 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킬 잔기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등, 및 본 명세서에 특정적으로 예시된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. "저급 알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다.
"알킬렌"은 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 탄소와 수소 원자만으로 구성된 2가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킬렌 잔기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌 등, 및 본 명세서에 특정적으로 예시된 것들이 포함되지만, 이들로 한정 되는 것은 아니다.
"아릴"은 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 고리의 성질이 방향족인 하나 이상의 축합 고리로 이루어지고, 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설폰일, 설폰일아미노 및/또는 트라이플루오로메틸로 임의로 치환될 수 있는 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐, 안트라퀴놀릴 등, 및 본 명세서에 특정적으로 예시된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 3 내지 6개의 탄소 원자의 하나 이상, 바람직하게는 하나의 고리로 이루어지고, 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설폰일, 설폰일아미노 및/또는 트라이플루오로메틸로 임의로 치환될 수 있는 비-방향족, 바람직하게는 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸 등, 및 본 명세서에 특정적으로 예시된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"사이클로알킬알킬"은 라디칼 -RaRb(이 때, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기이다), 예컨대 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실프로필, 3-사이클로헥실-2-메틸프로필 등, 또는 본 명세서에 특정적으로 예시된 것들을 의미한다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리 내에 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황중에서 선택됨, 바람직하게는 산소)가 도입된 하나 이상의 고리를 갖는 방향족 탄소환형 잔기를 의미한다. 헤테로아릴은 달리 지시되지 않는 한, 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설폰일, 설폰일아미노 및/또는 트라이플루오로메틸로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라진일, 티오펜일, 퓨란일, 피란일, 피리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오펜일, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피란일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴누클리딘일, 나프티리딘일 등, 및 본 명세서에 특정적으로 예시된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되지 않고, 바람직하게는 퓨란일이다.
"헤테로사이클릴"은 고리 잔기 내에 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1개 헤테로원자(질소, 산소 및 황중에서 선택됨, 바람직하게는 산소)를 도입한 하나 이상, 바람직하게는 하나의 고리로 구성된 비-방향족 탄소환형 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴은 달리 지시되지 않는 한, 하이드록시, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설폰일, 설폰일아미노 및/또는 트라이플루오로메틸로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클 잔기의 예로는 다이하이드로퓨란일, 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일 등, 및 본 명세서에 특정적으로 예시된 것들이 포함되지만, 이들로 한정되지 않고, 바람직하게는 다이하이드로퓨란일이다.
용어 "할로젠"과 "할라이드"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되고, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도를 가리킨다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 대체될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로젠, 알케인 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"보호기" 또는 "보호하는 기"는 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미에서 다른 비보호 반응성 부위에서 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 소정의 공정은 반응물에 존재하는 반응성 산소 원자를 차단하기 위하여 보호기에 의존한다. 알콜계 또는 페놀계 하이드록실 기에 대하여 허용되는, 연속적으로 선택적으로 제거될 수 있는 보호기로는 아세테이트, 할로알킬 카보네이트, 벤질 에터, 알킬실릴 에터, 헤테로사이클릴 에터, 및 메틸 또는 알킬 에터 등으로서 보호된 기가 포함된다. 카복실 기에 대한 보호 또는 차단 기는 하이드록실 기에 대하여 기술한 바에 유사하며, 바람직하게는 t-부틸, 벤질 또는 메틸 에스터이다.
"질소 보호기"는 합성 과정동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기성 기를 가리키고, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로아세틸 등이 포함되나, 이들로 한정되는 것은 아니다. BOC 및 CBZ 둘 중 하나를 아미노-보호기로 사용하는 것이 바람직한데, 이는 BOC의 경우에는 약산, 예를 들면 에틸 아세테이트 중 트리플루오로아세트산 또는 염산에 의해서, 또는 CBZ의 경우에는 촉매성 수소화에 의해서 상대적으로 용이하게 제거되기 때문이다. 적합한 질소 보호기는 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 예컨대, 본원에 전적으로 참조로서 인용된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조할 수 있다.
"하이드록시 보호기"는 소정의 화학 반응에 의해 달리 변형될 수 있는 하이드록시 기를 보유하는, 알킬 이외의 보호기를 의미한다. 적합한 하이드록시 보호기로는 모든 다른 반응 단계의 완료후 용이하게 제거될 수 있는 에터 형성 기, 예컨대 벤질, 또는 페닐 고리에 임의로 치환된 트리틸 기가 포함된다. 다른 적합한 하이드록시 보호기로는 테트라하이드로피란일, 실릴, 트라이알킬실릴 에터 기 및 알릴 기가 포함된다. 적합한 하이드록시 보호기는 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 예컨대, 상기 인용된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조할 수 있다.
"탈보호" 또는 "탈보호함"은 선택적 반응이 완료된 후 보호기를 제거하는 공정을 의미한다. 소정의 보호기는 편의성 또는 상대적으로 제거의 용이함으로 다른 것보다 선호된다. 보호된 하이드록실 또는 카복실 기에 대한 탈보호 시약으로는 탄산 칼륨 또는 나트륨, 알콜계 용액중 수산화 리튬, 메탄올중 아연, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 팔라듐 촉매, 또는 보론 트라이브로마이드 등이 포함된다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 함께 관련되어 기술된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미하고, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-부탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 포함한다. 달리 특정되지 않으면, 본 발명의 반응에 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 달리 해롭지 않은, 약학적 조성물의 제조에 유용함을 의미하고, 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학에서도 허용됨을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖고 본원에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트 산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위됨으로써 형성된 염이 포함된다. 허용되는 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 염화수소산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 산 부가염의, 본원에 정의되는 바의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되여야 한다.
"용매화물"은 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태이다. 몇몇 화합물은 결정질의 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰비를 유지하려는 경향이 있으므로, 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우 형성되 는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 한 물질의 결합에 의해 형성되고, 여기서 물은 H2O로서 분자 상태를 유지하고, 이러한 결합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"전구약물" 또는 "전구-약물"은 투여후 대상에 의해 생체내에서, 예컨대 생물학적 유체 또는 효소에 의해 목적하는 약리학적 효과를 나타내도록 화합물의 약학적 활성 형태로 물질대사되는, 당해 화합물의 약리학적 불활성 또는 저활성 형태를 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 생체내에서 분해되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 개질시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물로는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가, 생체내에서 분해되어 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기를 방출할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 에스터(예: 아세테이트, 다이알킬아미노아세테이트, 포메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 하이드록시 작용기의 카바메이트(예: N,N-다이메틸카보닐), 카복실 작용기의 에스터(예: 에틸 에스터, 모폴리노에탄올 에스터), N-아실 유도체(예: N-아세틸), N-마니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 엔아민온, 옥심, 아세탈, 케탈, 및 케톤 및 알데하이드 작용기의 에놀 에스터 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
전구약물은 흡수전, 흡수중 또는 흡수후, 또는 특정 부위에서 물질대사될 수 있다. 비록 물질대사가 많은 화합물에 대해 일차적으로 간에서 일어나지만, 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐가 다양한 정도의 물질대사를 수행할 수 있다. 예를 들면, 화합물의 전구약물 형태가 사용되어 생체이용률을 향상시키고 불쾌한 특성(예: 쓴맛, 위장 자극)을 차단시키거나 감소시키는 등 환자 수용성을 향상시키거나, 정맥주사용의 경우 가용성을 변화시키거나, 연장된 또는 지속된 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형의 용이성을 향상시키거나, 화합물의 부위-특이적 전달을 제공할 수 있다. 본원에서 화합물에 대한 언급은 화합물의 전구약물 형태를 포함한다. 전구약물은 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; 및 Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기술되어 있다.
"대상"은 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이 같은 사육 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 설치류를 포함하는 실험용 동물 등으로 이루어진 포유류 군의 임의의 일원을 의미 하되, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비포유동물의 예로는 조류 등이 포함되되, 이들로 한정되는 것은 아니다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성별을 표시하지 않는다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여했을 때 이 질병의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 중증도, 치료할 질병, 환자의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 주치 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 변한다.
본 명세서에 사용되는 "약리학적 효과"는 환자에게서 일어나는 치료 목적을 달성하는 효과를 내포한다. 바람직한 한 양태에서, 약리학적 효과는 치료받는 환자의 1차 징후의 장애 또는 증상, 또는 1차 징후 자체가 예방되거나 완화되거나 경감되는 것을 의미한다. 예컨대, 약리학적 효과는 치료받는 환자에게서 1차 징후를 예방하거나 경감시키는 효과이다.
"질병 상태"는 임의의 질병, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
질병 상태의 "치료" 또는 "치료함"이란,
(i) 질병 상태의 예방, 즉 질병 상태에 노출될 수 있거나, 또는 질병 상태에 걸리기 쉽지만 아직 상기 질병 상태에 걸리지 않거나 이의 증상을 나타내지 않는 환자에게서 질병 상태의 임상적 증상이 발병되지 않도록 하는 것;
(ii) 질병 상태의 억제, 즉, 질병 상태 또는 임상적 증상의 진행을 저지하는 것; 또는
(3) 질병 상태의 경감, 즉 상기 질병 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적 또는 영구적으로 완화시키는 것을 포함한다.
"α1 아드레날린 수용체", "α1A 아드레날린 수용체"(이전에는 "α1C 아드레날린 수용체"로서 알려짐), "α1B 아드레날린 수용체", "α1D 아드레날린 수용체" 또는 "α1L 아드레날린 수용체"는 각각 "α1 아드레노셉터", "α 1A 아드레노셉터"(이전에는 "α1C 아드레노셉터 수용체"로서 알려짐), "α1B 아드레노셉터", "α1D 아드레노셉터" 또는 "α1L 아드레노셉터"와 상호 교환적으로 사용되며, 예컨대 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린의 결합을 통해 중추 및/또는 말초 교감신경계에서 생리학적 상태 하에서 다양한 작용을 매개하는 7개의 막-스패닝(spanning) G-단백질 수용체에 부합하는 분자를 가리킨다. "α1 아드레노셉터"에 의해 매개되는 생리학적 효과의 예로는 혈압 조절, 글라이코겐 분해, 심장 근세포의 성장 및 비대, 요로의 수축 등이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "α1 아드레날린 수용체 아형"은 "α1 아드레노셉터 아형"과 상호 교환적으로 사용되며, "α1A(이전에는 α1C로 알려짐), α1B, α1D 또는 α1L 수용체"중에서 선택된 α1 아드레노셉터의 부류의 별개의 일종을 가리킨다. 이 아형은 리간드의 차별적인 결합 프로필을 기준으로, 예컨대 작용제, 옥시메타졸린 및 길항제, WB4101 및 펜톨아민으로 구별되어 왔다. 또한, α1A(이전에는 α1C로 알려짐), α 1B 및 α1D 아형을 인코딩하는 유전자는 단리되고 클로닝되었다. 추가의 아형, α1L 아 드레날린 수용체 아형의 존재가 제안되었으나, α1L 아드레날린 수용체 아형에 대한 유전자는 아직 클로닝되지 않았다.
본원에서 사용된 용어 "특이적 α1 아드레날린 수용체"는 인간 α1A(이전에는 α1C로서 알려짐), α1B, α1D 또는 α1L 아드레날린 수용체로부터 선택될 수 있는 아드레노셉터의 군 또는 부류중 별개의 일종을 말한다. α1 아드레날린 수용체 아형 폴리펩타이드, 유전자 인코딩 및 α1 아드레날린 수용체 아형, 및/또는 하나 이상의 α1 아드레날린 수용체 아형을 발현하는 세포, 조직 및 기관이 유도되거나 단리될 수 있는 바람직한 종으로는 인간, 소, 래트, 쥐과, 돼지 등이 포함된다. 더욱 바람직한 종은 인간이다.
"α1B 아드레날린 수용체"는 수많은 조직, 가장 현저하게 간, 심장 및 대뇌 피질에서 발현되는 특이적 α1 아드레날린 수용체를 의미한다. α1B 아드레날린 수용체는 또한 척수의 영역에 존재하고, 이는 뇌교(pontine) 배뇨중추에서 기원하는 교감신경으로부터 입력을 수용하고, 방광 기능의 조절에 관련된 것으로 추정된다.
"작용제"는 다른 분자 또는 수용체 부위의 활성을 증강시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물 및 효소 활성화제, 또는 호르몬을 의미한다.
"외상"은 임의의 상처 또는 손상을 의미한다. 외상은 예컨대 급성 및/또는 만성 통증, 염증성 통증 및 신경성 통증을 일으킬 수 있다.
"요로 증세"와 상호 교환적으로 사용되는 "요로 장애" 또는 "요로병증"은 요 로에서의 병인학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예로는 요실금, 양성 전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 배출구 패색, 빈뇨, 야뇨, 뇨절박증, 방광 과활성, 골반 과민증, 절박 요실금, 요로염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등이 포함되되, 이들로 한정되지 않는다.
"요로와 관련된 질병 상태", "요로 질병 상태" 또는 "요로 병증"은 "요로의 증상"과 상호 교환적으로 사용되며, 요로에서의 병리학적 변화, 또는 요로 방광 평활근의 기능 장애, 또는 장애 요저장 또는 배뇨를 일으키는 신경전달(innervation)를 의미한다. 요로의 증상으로는 방광 과활성(배뇨근 과민증으로도 알려짐), 배출구 폐색, 배출구 기능부족 및 골반 과민증이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
"방광 과활성"또는 "배뇨근 과다활동"으로는 급뇨, 빈뇨, 감소된 방광 용량, 요실금, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 강직, 배뇨근 과반사(신경성 방광), 배뇨근 불안정 등으로 징후적으로 명시되는 변화가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
"배출구 패색"으로는 양성 전립선 비대증(BPH), 요로 협착증, 종양, 낮은 유속, 배뇨 개시의 곤란, 급뇨, 치골상 동통 등이 포함된다.
"배출구 기능부족"으로는 요로 과운동성, 내인성 괄약근 결핍증, 혼합형 요실금, 복압 요실금 등이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
"골반 과민증"으로는 골반 동통, 간질성(세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음통, 요로염, 고환통, 방광 과활성 등이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
"중추 신경계(CNS) 관련 질병 상태" 또는 "CNS 질병 상태"는 뇌 및 척수 같 은 CNS 내에서의 신경 및/또는 정신병적 변화를 의미하며, 다양한 증상으로 명시된다. CNS 질환의 예로는 편두통; 뇌혈관 결핍; 편집증, 정신분열증, 주의력 결여 및 자폐증을 비롯한 정신병; 식욕부진 및 다식증을 비롯한 강박 장애; 간질을 비롯한 경련성 질환 및 중독성 물질로부터의 금단현상; 파킨슨병 및 치매를 비롯한 인식장애; 및 예기불안(예: 수술전, 치과 일 등), 우울증, 열광증, 계절성 정동장애(SAD) 및 중독성 물질(예: 아편제, 벤조디아제핀, 니코틴, 알콜, 코카인 및 기타 남용 물질)의 금단에 의한 강박 및 불안을 비롯한 불안/우울 장애; 및 부적절한 체온조절이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"위장관(GI) 관련 질병 상태" 또는 "GI 질병 상태"는 소화관의 생리학적 변화를 의미한다. GI 질병 상태의 예로는 소화불량, 위울혈, 위궤양, 역류 식도염, 담증 역류 위염, 의사폐색(pseudo-obstruction) 증후군, 게실염, 과민성 대장증후군(IBS), 염증성 장질환, 크론(Crohn)병, 고창병, 담증성 이상운동증, 위마비, 위공복 지연, 만성 및 급성 설사, 콜레라에 의해 유발된 설사 및 카르시노이드 증후군, 및 결장 운동성 장애가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 다른 용도로는 진단 방사선술 및 장내 삽관을 촉진하기 위한 단기적 위운동증이 포함된다.
"심혈관계(CV) 관련 질병 상태" 또는 "CV 질병 상태"는 심혈관계에서의 생리학적 또는 병리학적 변화, 특히 부적절한 심박수 변동 또는 부정맥을 의미한다. CV 질병 상태의 예로는 서맥부정맥, 부정빈맥, 심실위 부정맥, 심방 세동, 심방 조동 및 심방 빈맥이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 화학 반응을 언급하는 경우, 적절한 조건 하에서 둘 이상의 반응물을 첨가하거나 혼합하여 지시되거나 목적한 생성물을 생성함을 의미한다. 지시되거나 목적한 생성물을 생성하는 반응은 최초에 첨가된 두 반응물의 혼합으로부터 반드시 유래되지 않음을 주지하여야 하는 바, 즉 지시되거나 목적한 생성물의 형성에 궁극적으로 이르는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있다.
변수를 언급할 때 "상기 정의된 것" 또는 "본 명세서에서 정의된 것"은 참조로서 그 변수의 넓은 정의는 물론, 주어진 경우 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 인용하는 것이다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 분류 명명법 세대를 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(Autonom)(상표명) 버전 4.0을 기초로 한다. 본 명세서에 도시된 화학 구조는 아이시스(ISIS)(등록상표) 버전 4.0을 이용하여 작성되었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소에 나타나는 임의의 열린 원자가는 수소의 존재를 가리킨다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004048052478-pct00008
상기 식에서,
Rl은 알킬 또는 -NR7R8이고, 이 때 R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 알킬, -OR9(이 때 R9는 수소, 알킬, 하이드록시 보호기 또는 사이클로알킬알킬이다), -SR10(이 때 Rl0은 수소 또는 알킬이다) 또는 -NR11R12(이 때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 질소 보호기이다)이되, 단 R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 알킬은 아니거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고;
R14는 수소, 저급 알킬 또는 -OR15(이 때 R15는 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시 보호기다)이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체 뿐만 아니라 또한 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함하는 것임을 이해하여야 한다. 더욱이, 본 발명의 범위는 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 관련하여, 바람직하게는 R1은 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸 및 아이소프로필로 구성된 군에서 선택된다. 더더욱 바람 직하게는, R1은 메틸이다.
바람직하게는, R2는 수소이다.
바람직하게는, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할라이드, 알킬 또는 -OR9이고, 이 때 R9는 수소, 알킬, 하이드록시 보호기 또는 사이클로알킬알킬이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 결합된 원자와 함께 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성한다.
바람직하게는, R14는 수소, 메틸 또는 하이드록시다. 더욱 바람직하게는, R14는 수소이다.
한 구체적 실시태양에서, R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상은 알킬, 할라이드 또는 -OR9이고, 이 때 R9는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R3 , R4, R5 및 R6중 하나 이상은 클로로, 브로모, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 하이드록시이다. 또 다르게는, R3, R4, R5 및 R6중 둘 이상은 수소이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 페닐 부분에 하기 (a) 내지 (l)과 같이 치환체를 포함한다:
(a) R3이 메톡시이고, R4, R5 및 R6이 수소이거나;
(b) R3이 메틸이고, R6이 메톡시이고, R4 및 R5가 수소이거나;
(c) R3이 메틸이고, R6이 클로로이고, R4 및 R5가 수소이거나;
(d) R3이 클로로이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(e) R3이 메틸이고, R4가 클로로이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(f) R3이 메틸이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(g) R4가 클로로이고, R3, R5 및 R6이 수소이거나;
(h) R4가 메톡시이고, R3, R5 및 R6이 수소이거나;
(i) R3이 메틸이고, R6이 브로모이고, R4 및 R5가 수소이거나;
(j) R3이 브로모이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(k) R3이 메틸이고, R4가 브로모이고, R5 및 R6이 수소이거나;
(l) R4가 브로모이고, R3, R5 및 R6이 수소이다.
다른 실시태양에서, R3 및 R4는 함께 이들이 결합된 원자와 퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 피롤릴 또는 페닐 기를 형성한다. 바람직하게는, R3 및 R4는 함께 이들이 결합된 원자와 퓨란일 또는 다이하이드로퓨란일을 형성한다. R3 및 R4가 함께 이들이 결합된 원자와 각각 퓨란일 또는 다이하이드로퓨란일을 형성하는 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 특히 바람직하다:
화학식 Ia
Figure 112004048052478-pct00009
화학식 Ib
Figure 112004048052478-pct00010
또한, 본원에 기술된 바람직한 기의 조합은 다른 바람직한 실시태양을 형성할 것이다. 예컨대, 특히 바람직한 실시태양의 한 군에서 R1은 메틸이고, R2는 수소이고, R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상은 알킬, 할라이드 또는 -OR10이고, 이 때 R10은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 이 방식으로, 다양한 바람직한 화합물이 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 일부 대표적인 화합물을 화학식 I의 대표적인 화합물의 목록인 하기 표 1a 내지 1f에 나타낸다:
Figure 112004048052478-pct00011
Figure 112004048052478-pct00012
Figure 112004048052478-pct00013
Figure 112004048052478-pct00014
Figure 112004048052478-pct00015
Figure 112004048052478-pct00016
본 발명의 화합물은 하기에 도시하고 기술하는 바의 예시적 합성 반응식에 서술되는 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 통상 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 같은 상업적 공급처로부터 구입하거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley and Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 및 부록; 및 Organic Reactions, Wiley and Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 같은 참고 문헌에 개설되어 있는 절차에 따르는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법을 예시한 것일 뿐이며, 본원에 개시된 내용을 참조하여 당해 분야의 숙련자가 이들 합성 반응식을 다양하게 변형할 수 있고 추가로 제안할 수 있다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크 로마토그래피 등과 같은 통상적인 기법을 이용하여 단리 및 정제될 수 있으며, 이들 기법으로 한정되는 것은 아니다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위온도), 예컨대 약 20℃의 반응 온도에서 대기압하에 수행된다.
한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 나이트릴 화합물을 에틸렌 다이아민(즉, H2N-CH2-CH2-NH2)과 반응시켜 화학식 I의 이미다졸린-2-일메틸-치환된 방향족 화합물을 생성시킴으로써 제조된다:
Figure 112004048052478-pct00017
이미다졸린 잔기는 다양한 반응 조건을 이용하여 형성될 수 있다. 한 실시태양에서는, 화학식 II의 나이트릴 화합물을 양성자성 유기 용매, 예컨대 알콜(예: 무수 에탄올)에 용해시키거나 현탁시키고, 산, 예컨대 염화 수소 기체를 첨가한다. 전형적으로, 산의 첨가는 약 0 내지 약 5℃에서 수행된다. 이어서, 반응 혼합물을 약 10시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 24시간 동안 저온에 유지한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 생성된 잔사는 전형적으로 고체이고, 이를 무수 양 성자성 용매, 예컨대 메탄올에 다시 용해시키고, 이 용액에 에틸렌 다이아민을 첨가한다. 전형적으로, 약 1당량 내지 약간 과량, 예컨대 1.2당량의 에틸렌 다이아민을 첨가한다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 환류가열한다. 반응 시간은 다양한 요소, 예컨대 각 반응물의 농도, 반응물의 정확한 성질 등에 따라 변화된다. 그러나, 전형적으로 반응 혼합물을 약 10 내지 약 48시간 동안, 바람직하게는 약 24시간 동안 가열하여 화학식 I의 이미다졸린-2-일메틸 치환된 아릴알킬설폰아마이드를 제공한다.
다르게는, 화학식 II의 나이트릴 화합물, 에틸렌 다이아민, 및 소량의 이황화 탄소의 혼합물을 극초단파로 처리함으로써 이미다졸린 잔기를 형성할 수 있다. 예컨대, 스미쓰 크리에이터(Smith creator)(상표명) 극초단파 반응 장치를 이용한다. 이 실시태양에서, 전형적으로 에틸렌 다이아민은 용매와 반응물 둘 다로서 역할한다. 따라서, 일반적으로 과량, 예컨대 약 10 내지 약 50당량, 또는 그 이상의 에틸렌 다이아민을 사용한다. 극초단파 온도는 전형적으로는 약 100 내지 약 250℃, 바람직하게는 약 130 내지 약 170℃, 더욱 바람직하게는 약 140℃이다. 반응 시간은 전술한 바와 같은 다양한 요소에 의해 변화될 수 있다. 그러나, 반응 시간은 전형적으로 약 10 내지 약 60분, 바람직하게는 약 20 내지 약 40분, 더욱 바람직하게는 약 30분이다.
화학식 II의 나이트릴 화합물은 다양한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 한 구체적 실시태양에서, 화학식 II의 나이트릴 화합물은 하기 화학식 III의 상응하는 화합물과 아이소사이아나이드 사이의 반응에 의해 합성된다:
Figure 112004048052478-pct00018
알데하이드 작용기의 나이트릴 기로의 전환에 적합한 아이소사이아나이드로는 토실메틸 아이소사이아나이드(TosMIC), 및 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 아이소사이아나이드가 포함된다. 일반적으로, 이 반응은 저온에서 염기, 예컨대 하이드록사이드 또는 알콕사이드, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드에 아이소사이아나이드의 첨가를 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 약 -78 내지 약 -20℃, 바람직하게는 약 -65 내지 약 -60℃로 유지한다. 통상적으로 과량의 염기, 전형적으로 약 2 내지 약 5당량, 바람직하게는 약 2.5당량의 염기를 사용한다. 염기와 아이소사이아나이드 사이의 반응은 불활성 유기 용매, 예컨대 에터, 예컨대 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터에서 편리하게 수행된다.
아이소사이아나이드를 염기와 반응시킨 후, 화학식 III의 벤즈알데하이드를 반응 혼합물에 첨가하여 화학식 II의 나이트릴 화합물을 생성시킨다. 이 반응의 단계는 흔히 반응 혼합물을 저온, 전형적으로는 약 -60℃ 이하에서 약 1시간 동안 교반시킴과, 양성자성 용매, 예컨대 메탄올을 첨가함을 포함한다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 10 내지 약 60분, 바람직하게는 약 20분 동안 환류가열하고, 약 10 내지 20시간 동안, 전형적으로는 약 16시간 동안 실온에서 교반한다.
화학식 III의 벤즈알데하이드는 하기 반응식 I에 및 실시예 단락에 나타낸 방법을 비롯한 다양한 합성 방법을 이용하여 용이하게 수득될 수 있다:
Figure 112004048052478-pct00019
반응식 I에 도시한 바와 같이, 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 상업적으로 구입할 수 있는 물질로부터 용이하게 얻을 수 있는 에스터(I-1)를 활성화된 설폰일 화합물, 예컨대 알킬설폰일 클로라이드로 설폰일화시켜 설폰아마이드(I-2)를 생성한다. 전형적으로, 이 설폰일화 반응은 설폰일 클로라이드를 실온 이하에서 불활성 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄중의 에스터(I-1)의 용액에 첨가하는 단계를 포함한다.
이어서, 설폰아마이드(I-2)의 에스터 기를 환원제로 환원시켜 알콜(I-3)을 생성한다. 벤질 알콜(I-3)을 생성하기 위한 적합한 환원제 및 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 예컨대, 한 실시태양은 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)를 테트라하이드로퓨란(THF)중의 설폰아마이드(I-2)의 0℃ 용액에 첨가하는 단계를 포함한다.
이어서, 벤질 알콜(I-3)을 산화시켜 화학식 III의 벤즈알데하이드를 생성한다. 화학식 III의 벤즈알데하이드의 생성에 적합한 산화제 및 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 예컨대, 벤질 알콜(I-3)을 실온에서 다이클로로메탄에서 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 이용하여 산화시켜 화학식 III의 벤즈알데하이드를 생성한다.
화학식 II의 나이트릴 화합물을 제조하는 다른 방법으로는 하기 반응식 II에 및 실시예 단락에 나타낸 방법이 포함된다:
Figure 112004048052478-pct00020
이 실시태양에서, 나이트릴 기는 나이트로 기를 설폰아미도 기로 전환시키기 전에 도입된다. 벤질 알콜(II-1)은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 상업적으로 구입할 수 있는 상응하는 에스터 또는 카복실산으로부터 환원에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 이러한 환원 조건은 화학식 I-2의 설폰아마이드의 에스터 기의 환원에 대하여 반응식 I에서 전술한 바와 유사하다. 이어서, 벤질 알콜(II-1)을, 예컨대 산화제, 및 반응식 I에서 화학식 I-3의 벤질 알콜을 산화시키는 데 대하여 전술한 조건과 유사한 반응 조건을 이용하여 산화시킨다. 이어서, 화학식 II-2의 벤즈알데하이드를, 화학식 III의 벤즈알데하이드의 화학식 II의 나이트릴 화합물로의 변환에 대하여 전술한 바와 유사한 조건을 이용하여 화학식 II-3의 벤질 나이트릴로 전환시킨다.
이어서, 화학식 II-3의 벤질 나이트릴의 나이트로 기를 환원시켜 화학식 II-4의 아닐린을 생성한다. 방향족 고리상의 나이트로 기의 환원은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 예컨대, 화학식 II-3의 벤질 나이트릴의 나이트로 기는 촉매의 존재하에 수소화에 의해 환원될 수 있다. 적합한 수소화 촉매로는 탄소상 팔라듐 촉매를 비롯한, 널리 알려진 다양한 전이금속 촉매가 포함된다. 전형적으로, 수소화 반응은 승압, 예컨대 약 45psi 하에서 알콜 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 수행된다. 또한, 나이트로 기는 환원제, 예컨대 염화 주석(SnCl2), 및 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 다른 나이트로 기 환원제를 이용하여 아미노 기로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 II-4의 아닐린을 설폰일화시켜 화학식 II의 나이트릴 화합물을 생성한다. 설폰일화 반응 조건은 반응식 I에서 화학식 I-1의 에스터의 화학식 I-2의 설폰아마이드로의 전환에 대하여 전술한 바와 유사하다.
화학식 II의 나이트릴 화합물을 제조하는 또 다른 방법으로는 하기 반응식 III 및 실시예 단락에 나타낸 방법이 포함된다:
Figure 112004048052478-pct00021
이 실시태양에서, 화학식 III-1의 나이트로페닐 화합물과 아세토나이트릴 유도체의 반응으로 화학식 III-2의 나이트로벤조나이트릴 화합물이 생성된다. 적합한 아세토나이트릴 유도체로는 페닐티오아세토나이트릴, 클로로아세토나이트릴, 티오메틸아세토나이트릴, 페녹시아세토나이트릴, 페닐설폰일 아세토나이트릴, 메틸설 폰일 아세토나이트릴, 다이메틸다이티오카바모일 아세토나이트릴, 및 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 다른 아세토나이트릴 유도체가 포함된다. 예컨대, 전적으로 참조로서 본원에 인용된 두 문헌[Winiarski, J. Org. Chem., 1980, 45, 1534; 및 Winiarski, J. Org. Chem., 1984, 49, 1494]을 참조할 수 있다. 전형적으로, 화학식 III-1의 나이트로페닐 화합물과 아세토나이트릴 유도체의 혼합물을 비교적 극성 유기 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO)중의 염기, 예컨대 하이드록사이드 또는 알콕사이드의 현탁액에 첨가한다. 반응 온도는 일반적으로 40℃ 미만, 바람직하게는 30℃ 미만으로 유지한다. 반응 시간은 농도, 반응 온도, 페닐 고리상의 치환체 등을 비롯한 많은 요소에 따라 변할 수 있지만, 이 반응 시간은 실온에서 일반적으로 약 30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 1시간이다. 이어서, 반응식 II에서 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 화학식 III-2의 나이트로벤조나이트릴 화합물을 화학식 II의 나이트릴 화합물로 전환시킨다.
또 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 트라이알킬알루미늄, 예컨대 트라이메틸알루미늄 또는 트라이에틸알루미늄의 존재하에 하기 화학식 IV의 에스터 화합물과 에틸렌 다이아민의 반응으로부터 제조될 수 있다:
Figure 112004048052478-pct00022
예컨대, 본원에 전적으로 참조로서 인용된 문헌[Gunter, J. Org. Chem., 1981, 46, 2824]을 참조할 수 있다.
화학식 IV의 에스터 화합물을 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 한 구체적 실시태양에서, 화학식 IV의 에스터 화합물은 하기 반응식 IV에 도시하고 실시예 단락에서 논의되는 방법을 이용하여 제조된다:
Figure 112004048052478-pct00023
이와 같이, 통상의 방향족 질화 조건하에서 화학식 IV의 에스터의 질화는 화학식 IV-2의 나이트로-에스터 화합물을 생성한다. 이어서, 나이트로 기를 전술한 바와 유사한 조건을 이용하여 환원시키고 설폰일화시켜 화학식 IV의 에스터 화합물을 생성한다.
전술한 적절한 임의의 중간체에서 아미노 기 또는 설폰아미도 기는 알킬화되어 R2가 알킬인 상응하는 화학식 I의 화합물을 생성한다. 이러한 알킬화는 약 0 내지 약 25℃에서 용이하게, 전형적으로 약 10 내지 약 150℃에서, 바람직하게는 약 20 내지 약 60℃에서 수행될 수 있다. 알킬화 반응 시간은 앞에서 검토된 다양한 요인에 따라 변하지만, 이 알킬화 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 약 24시간이다.
전형적으로, 알킬화는 염기의 존재하에 적합한 불활성 유기 용매(예: 아세토 나이트릴, 메틸설폭사이드(DMSO), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), N-메틸피롤리디온(NMP), 벤젠, 톨루엔, 적합한 용매의 임의의 적절한 혼합물 등, 바람직하게는 아세토나이트릴 또는 DMSO)에서 수행된다. 알킬화에 적합한 염기는 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있고, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 2,4,6-트라이메틸피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 수소화 나트륨 등을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 탄산 나트륨, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민이다.
본 발명의 화합물은 선택적 α1A 또는 α1L 아드레날린 활성을 가지며, 그에 따라서 다양한 질병 상태, 예컨대 요실금; 코울혈; 성기능 장애, 예컨대 발기 장애 및 지속발기증; 우울증, 불안증, 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 주의력 및 인식 결핍 같은 CNS 장애, 및 비만, 다식증 및 식욕부진 같은 섭식 장애의 치료에 유용하다.
요실금((UI)은 환자에게 위생적 또는 사회적 염려가 될 정도로 요의 비자발적 손실으로 정의되는 상태이다. 요의 비자발적 손실은 방광 내의 압력이 요도 괄약근의 보유(retentive) 압력(요도내 압력)을 초과하는 경우에 일어난다. 4가지 주요한 요실금의 유형은 증상, 신호 및 상태에 기초하여 정의되었고, 복압, 강박, 범람 및 기능성 요실금이다.
복압 요실금(SUI)은 기침, 재채기, 웃음 또는 다른 물리적 활동중 요의 비자발적 손실이다. SUI를 치료하는 현재의 방법으로는 물리 요법 및 수술이 포함된 다. 약제를 이용한 치료는 페닐프로판올아민 및 미도드린 같은 비-선택적 아드레날린 작용제의 사용에 국한된다. SUI의 치료에 대한 아드레날린 작용제의 용도에 대한 근거는 요도의 평활근에의 풍부한 비-아드레날린 입력값을 표시하는 생리학적 데이터에 근거한다.
절박 요실금(배뇨근 불안정)은 배출에 대한 강한 절박감과 관련된 요의 비자발적 손실이다. 이러한 유형의 요실금은 과활성 또는 과민성 배뇨근의 결과이다. 배뇨근 과활성을 가진 환자는 방광 충만중 부적절한 배뇨근 수축 및 방광내 압력의 증가를 겪는다. 과민성 배뇨근에 기인하는 배뇨근 불안정(배뇨근 과다반사)은 가장 흔히 신경 장애와 관련된다.
범람 요실금은 약한 배뇨근, 또는 방광이 충만된 때 배뇨근이 적절한 신호(지각)를 전달하지 못함에 기인하는 요의 비자발적 손실이다. 범람 요실금 증상은 빈번한 또는 연속적인 요의 지림, 및 불완전한 또는 실패한 배뇨를 특징으로 한다.
전술한 유형의 요실금과 대조적으로, 기능적 요실금은 방광 또는 요도에 잠재하는 생리학적 기능 장애로 정의되지 않는다. 이 유형의 요실금은 운동성 감소, 약물 투여(예: 이뇨제, 무스카린제 또는 α1 아드레날린 수용체 길항제), 또는 우울증 또는 인식 장애 같은 정신병적 문제 같은 요인에 기인하는 요의 비자발적 손실을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 부작용이 적거나 또는 없이, 알러지, 감기, 및 다른 코 장애와 관련된 코울혈, 및 점막의 충혈의 후유증(예: 부비 동염 및 이염 매개)의 치료에 특히 유용하다.
이들 및 다른 치료적 용도는 예컨대 문헌[Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapuetics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26: 601-616; 및 Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994,46 : 205-229]에 기술되어 있다.
시험관내 잠재적 α1A/L 활성은 세포내 칼슘 농도의 형광 염료 측정법을 이용하여 표준 및 신규 화합물의 효능 및 상대적 고유 활성(노르에피네프린 또는 페닐레프린에 대하여)을 평가함으로써 결정하였다.
이어서, α1A/L 아드레노셉터를 발현하는 CHO-K1 세포(클론 13)를 선택적으로 자극하는 표준 및 신규 화합물을 마취된 암컷 토끼에서 생체내에서 평가하여 확장기 혈압 효과에 대한 요도 활성을 평가하였다. 마취된 토끼에서 목적하는 활성을 갖는 화합물을 확장기 혈압을 측정하는 원격측정기 및 요도 장력을 특정하는 변형력-측정 변환기가 장착된 의식이 있는 암컷 토끼에서 평가하였다.
본 발명의 다른 양태는 상기 정의된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 다른 치료 및/또는 예방 성분을 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적합한 투여량은, 치료되는 질환의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효 능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여에 의해 목적되는 증상, 및 담당 의사의 선택 및 경험 같은 다수의 요인에 따라, 전형적으로 1일당 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 당해 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고도 개인적인 지식 및 본원의 기재내용에 의거하여 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 질강, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형을 비롯한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 투여된다. 바람직한 투여 방식은 통상 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 일일 투여 요법을 이용한 경구 투여이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 만들 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이들이 없이 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투여 형태는 이용되는 일일 투여량 범위에 적당한 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구용으로 정제 또는 충전 캡슐 같은 고체, 반고체, 분말, 서방성 제제, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서 또는 충전 캡슐 같은 액체로서; 또는 직장 또는 질강 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1mg의 활성 성분, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 대표적인 적합한 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 캐쉐이(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서는, 활성 성분을 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형태 및 크기로 압축시킨다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그와 관련된 담체로 둘러싸여진 캡슐을 제공하는, 담체 같은 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게, 캐쉐이와 로젠지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 캐쉐이 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 수 있는 고체형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 용액 으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 검 같은 유화제를 함유할 수 있다. 물에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 수용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 같은 점성 물질 또는 다른 잘 알려진 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 액체형 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하고, 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 감미료, 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화될 수 있고, 앰풀, 예비충전된 주사기, 소량 주입액, 또는 보존제가 참가된 다회 투여 용기내의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 오일성 또는 수성 부형제중의 유화액, 예를 들어 수 성 폴리에틸렌 글라이콜중의 용액 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 부형제, 예컨대 발열원-비함유 멸균수를 사용하여 사용 전에 조제하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국부 투여하기 위한 연고, 크림 또는 로션으로 서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화할 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 구강 내의 국부 투여에 적합한 제형은 향료가 첨가된 기제, 통상 슈크로스 및 아라비아 검 또는 트라가칸트중에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아라비아 검 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 방향 정제; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코넛 버터 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어넣고 냉각시킨 후 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 질좌제, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 분무제는 활성 성분 외에 당해 분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분무기를 사용하여 용액 또는 현탁액을 직접 비강에 넣는다. 제형은 단일 투여형으로 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 환자 자신이 투여하여 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여할 수 있다. 분무제의 경우, 예를 들어 계량 분무 펌프에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한 특히 기도로의 에어로졸 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예컨대 5℃ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지되어 있는 수단에 의해, 예컨대 미분화에 의해 얻어질 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩에 활성 성분을 제공한다. 에어로졸은 또한 편리하게 레시틴 같은 계면활성제도 함유할 수 있다. 계량된 밸브에 의해 약물의 투여량이 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토스, 전분 및 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)) 같은 적합한 분말 기제중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단일 투여형으로, 예컨대 캡슐, 또는 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는 젤라틴 또는 발포제 팩의 카트리지로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합한 장용 피복을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때, 그리고 치료법에 대한 환자의 순응이 어려운 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템 내의 화합물을 종종 피부-점착성 고체 지지체에 부착시킨다. 대상 화합물을 또한 침투 증강제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온) 과 혼합시킬 수 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하층 내에 피하 삽입시킨다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서는, 제제가 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 별도의 양의 제제를 함유하는 패키지(예: 다발로 만든 정제, 캡슐), 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 캐쉐이 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들을 적절한 수로 포장한 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 대표적 약학 제형은 하기 실시예 5에 기술된다.
실시예 1
이 실시예는 하기에 요약된 합성 반응식 V를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다:
Figure 112004048052478-pct00024
단계 1
Figure 112004048052478-pct00025
아세톤(1ℓ)중의 3-하이드록시-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터(50.0g, 253.6mmol)의 용액에 탄산 칼륨(105.0g, 759.7mmol) 및 알릴 브로마이드(44.0㎖, 508.4mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 환류가열하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압농축하여 고체로서 3-알릴옥시-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터(59.4g, 98.8%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00026
단계 2
Figure 112004048052478-pct00027
3-알릴옥시-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터(58.1g, 245.0mmol)를 185 내지 195℃에서 19시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 이 혼합물을 헥산중 8% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 2-알릴-3-하이드록시-4-나이트로벤조산 메틸 에스터(35.2g, 60.6%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00028
단계 3
Figure 112004048052478-pct00029
78℃에서 다이클로로메탄(100㎖) 및 메탄올(10㎖)중 2-알릴-3-하이드록시-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터(6.11g, 25.6mmol)의 용액 내로 40분 동안 오존을 폭기시켰다. -70℃에서 추가로 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 통하여 질소 기 류를 통과시켰다. 다이메틸 설파이드(5㎖, 68.1mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온으로 점진적으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조(무수 황산 나트륨)하고 감압농축하여 황색 고체로서 2-하이드록시-7-나이트로-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-카복실산 메틸 에스터(6.0g)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00030
단계 4
Figure 112004048052478-pct00031
앞에서 제조된 2-하이드록시-7-나이트로-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-4-카복실산 메틸 에스터를 100℃에서 1시간 동안 인산(60㎖)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(무수 황산 나트륨)하고 감압농축하였다. 잔사를 헥산중 15% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 7-나이트로-벤조퓨란-4-카복실산 메틸 에스터(2.3g,40%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00032
단계 5
Figure 112004048052478-pct00033
염화 주석(II) 2수화물(15.0g, 66.5mmol)을 에틸 아세테이트(80㎖) 및 에탄올(80㎖)중의 7-나이트로-벤조퓨란-4-카복실산 메틸 에스터(4.82g, 21.8mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 탄산 칼륨의 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조(무수 황산 나트륨)하고, 감압농축하였다. 잔사를 헥산중 30% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-아미노-벤조퓨란-4-카복실산 메틸 에스터(3.67g, 88%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00034
단계 6
Figure 112004048052478-pct00035
다이클로로메탄(100㎖)중의 7-아미노-벤조퓨란-4-카복실산 메틸 에스터(6.14g, 32.1mmol) 및 피리딘(13.69g, 173mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(2.8㎖, 36.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 다이클로로메탄과 1N 염산 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조(무수 황산 나트륨)하고 농축하였다. 잔사를 헥산중 30% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 7-메탄설폰일-아미노-벤조퓨란-4-카복실산 메틸 에스터(7.73g, 89%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00036
단계 7
Figure 112004048052478-pct00037
무수 테트라하이드로퓨란(155㎖)중의 7-메탄설폰일아미노-벤조퓨란-4-카복실산 메틸 에스터(6.42g, 23.8mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 1.5M 용액, 80㎖, 120mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 메탄올(30㎖)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 0.5N 염산 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조(무수 황산 나트륨)하고, 감압농축하였다. 잔사를 헥산중 50 내지 80% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 N-(4-하이드록시메 틸-벤조퓨란-7-일)-메탄설폰아마이드(5.64g, 98%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00038
단계 8
Figure 112004048052478-pct00039
피리디늄 클로로크로메이트(7.55g, 35.0mmol)를 다이클로로메탄(350㎖)중의 N-(4-하이드록시메틸-벤조퓨란-7-일)-메탄설폰아마이드(5.69g, 23.3mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조(무수 황산 나트륨)하고 감압농축하였다. 잔사를 헥산중 50% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 N-(4-포밀벤조퓨란-7-일)-메탄설폰아마이드(4.8g, 86%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00040
단계 9
Figure 112004048052478-pct00041
무수 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(60㎖)중의 토실메틸 아이소사이아나이드(1.8g, 9.22mmol)의 용액을 -65℃에서 질소 하에서 무수 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(60㎖)중의 칼륨 t-부톡사이드(2.81g, 25.0mmol)의 교반중인 용액 내로 적가하였다. -65℃에서 15분 동안 교반후, 무수 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터(60㎖)중의 N-(4-포밀-벤조퓨란-7-일)-메탄설폰아마이드(2.0g, 8.36mmol)를 적가하고, 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지하였다. 추가로 1시간 동안 교반후, 메탄올(30㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 환류가열한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트와 수성 2% 아세트산 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조(무수 황산 나트륨)하고, 감압농축하였다. 잔사를 헥산중 40 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 N-(4-사이아노메틸-벤조퓨란-7-일)-메탄설폰아마이드(1.31g, 62%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00042
단계 10
Figure 112004048052478-pct00043
방법 A
무수 에탄올(20㎖)중의 N-(4-사이아노메틸-벤조퓨란-7-일)-메탄설폰아마이드 (0.3g, 1.2.0mmol)의 차가운(0℃) 현탁액에 15분 동안 염화 수소를 폭기시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 냉동기에 유지시키고, 용매를 감압제거하였다. 고체 잔사를 무수 메탄올(10㎖)에 다시 용해시키고, 에틸렌 다이아민(0.085㎖, 1.27mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류가열하고, 용매를 감압제거하였다. 생성된 잔사를 0.1% 진한 수산화 암모늄을 함유하는 다이클로로메탄중 8% 메탄올로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-벤조퓨란-7-일]-메탄설폰아마이드(0.28g, 79%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00044
방법 B
Figure 112004048052478-pct00045
N-(4-사이아노메틸-벤조퓨란-7-일)-메탄설폰아마이드(1.0g, 4.0mmol), 에틸렌 다이아민(8㎖, 119.7mmol) 및 이황화 탄소(한 방울)의 혼합물을 스미쓰 크리에이터(상표명)에서 140℃에서 30분 동안 극초단파로 처리하였다. 반응 혼합물을 큰 비이커(1ℓ)에 옮기고, 반응 용기를 메탄올(5㎖)로 헹구었다. 에터(600㎖)를 반응 혼합물에 첨가하여, 불용성 물질이 용기의 바닥에 침강되었다. 에터 용액을 기울여 따라냈다. 잔사를 0.1% 진한 수산화 암모늄을 함유하는 다이클로로메탄중 8% 메탄올로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 N-[4-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-벤조퓨란-7-일]-메탄설폰아마이드(1.1g, 85%)를 수득하였다.
단계 11
Figure 112004048052478-pct00046
N-[4-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-벤조퓨란-7-일]-메탄설폰아마이드(44 mg, 0.13mmol) 및 메탄올(5㎖)중의 10% Pd-C(pinch)의 혼합물을 실온에서 17일 동안, 수소 충전 풍선(balloon)에 의해 공급되는 수소 하에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트(celite)를 통한 여과로 제거하였다. 여액을 감압농축하였다. 잔사를 0.1 % 수산화 암모늄을 함유하는 다이클로로메탄중 10 내지 12% 메탄올로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일]-메탄설폰아마이드를 수득하고, 이를 제조용 RPHPLC(YMC Combiprep ODS-A 컬럼, 10 내지 90% 아세토나이트릴:물(0.1% TFA))로 추가로 정제하였다. M+H 296.
하기 표 2에 나타낸 대표적 화합물을 상기와 유사하게 합성하였다. 실시예 1의 절차에 따라 제조된 추가의 화합물은 상기 표 1에 나타냈다.
Figure 112004048052478-pct00047
실시예 2
이 실시예는 하기 합성 반응식 VI를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다:
Figure 112004048052478-pct00048
단계 1
Figure 112004048052478-pct00049
-50℃에서 발연 질산(18.7㎖, 0.40mol) 및 진한 황산(2.53㎖, 47.5mmol)의 교반중인 용액에 3-하이드록시-o-톨루산(5.0g, 32.9mmol)을 적가하며 반응 온도를 -50℃로 유지하였다. 5분후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(200g)에 붓고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조(무수 황산 마그네슘)하고, 여과하고 농축하여 목적한 일질산화(mononitrated) 생성물과 목적하지 않은 이질산화(bisnitrated) 생성물의 1:1 혼합물인 조질 생성물을 수득하였다. 조질 혼합물을 아세톤(170㎖)에 다시 용해시켰다. 생성된 용액에 탄산 칼륨(20.9g, 151.0mmol) 및 다이메틸 설페이트(10.7㎖, 113.2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고 농축하였다. 생성된 오렌지색 잔사를 물로 세척하고 공기건조하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨 실리카겔상 속성 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물 분획을 감압농축하여 고체로서 3-메톡시-2-메틸-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터(1.88g, 25%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00050
단계 2
Figure 112004048052478-pct00051
실시예 1의 단계 7과 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00052
단계 3
Figure 112004048052478-pct00053
실시예 1의 단계 8과 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00054
단계 4
Figure 112004048052478-pct00055
실시예 1의 단계 9와 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00056
단계 5
Figure 112004048052478-pct00057
에탄올(100㎖)중의 (3-메톡시-2-메틸-4-나이트로-페닐)-아세토나이트릴(1.03g, 5.0mmol)의 용액에 소량의 목탄상 10% 팔라듐 촉매를 첨가하고, 혼합물을 파(Parr) 수소화기상에서 45psi에서 3.5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압증발시켜 고체로서 (4-아미노-3-메톡시-2-메틸-페닐)아세토나이트릴(0.912g, 100%)을 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00058
단계 6
Figure 112004048052478-pct00059
실시예 1의 단계 6과 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00060
단계 7
Figure 112004048052478-pct00061
실시예 1의 단계 10과 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00062
하기 표 3의 대표적 화합물을 상기에 나타낸 바와 같이 합성하였다:
Figure 112004048052478-pct00063
상기 표 3에서 2번째 및 6번째 화합물은 하기와 같이 상응하는 메톡시 화합물의 BBr3 분해에 의해 합성하였다.
Figure 112004048052478-pct00064
-78℃에서 무수 다이클로로메탄(5㎖)중의 N-[4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-3-메톡시-페닐]메탄설폰아마이드(0.2g, 0.71mmol)의 현탁액에 보론 트라이브로마이드(메틸렌 클로라이드중 1M 용액, 1.24g, 4.95mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 냉동기에 저장한 후, -78℃로 냉각한 후, 메탄올(10㎖)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 감압농축하고 잔사를 역상 HPLC 정제에 적용하였다. RPHPLC(YMC Combiprep ODS-A 컬럼, 10 내지 90% 아세토나이트릴:물(0.1% TFA)). 트라이플루오로아세트산 염으로서 N-[4-(4,5-다이하이드로-lH-이미다졸-2-일메틸)-3-하이드록시-페닐]메탄설폰아마이드(58 mg, 21.5%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00065
실시예 3
이 실시예는 하기 합성 반응식 VII을 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다:
Figure 112004048052478-pct00066
단계 1
Figure 112004048052478-pct00067
0℃에서 진한 황산(7.5㎖, 140.7mmol)중의 (3-클로로-페닐)아세트산 메틸 에스터(5.0g, 27.1mmol, 상업적으로 입수가능함)의 용액에 질산(2.52g, 70%, 28.0mmol)을 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조(무수 황산 나트륨)하고, 여과하고, 감압농축하였다. 잔사를 헥산중 6% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 목적한 (3-클로로-4-나이트로-페닐)아세트산 메틸 에스터(2.1g, 33%), 및 오일로서 (5-클로로-2-나이트로-페닐)아세트산 메틸 에스터(3.2g, 51%)를 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00068
단계 2
Figure 112004048052478-pct00069
실시예 1의 단계 5와 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00070
단계 3
Figure 112004048052478-pct00071
실시예 1의 단계 6과 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00072
단계 4
Figure 112004048052478-pct00073
톨루엔(30㎖)중의 트라이메틸알루미늄(톨루엔중 2.0M 용액, 7.4㎖, 5.87mmol)의 용액에 질소 하에서 0℃에서 에틸렌 다이아민(0.85㎖, 12.7mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반후, (3-클로로-4-메탄설폰일-아미노페닐)아세트산 메틸 에스터(0.7g, 2.52mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 환류가열하였다. 반응이 완료되지 않아 추가로 트라이메틸알루미늄(8㎖, 16mmol)을 첨가하고 또 하루 동안 가열을 계속하였다. 용매를 감압증발시킨 후, 잔사를 메탄올로 분쇄하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 여액을 감압농축하고, 잔사를 1% 수산화 암모늄을 함유하는 다이클로로메탄중 8% 메탄올로 용출시킨 실리카겔상 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 N-[2-클로로-4-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-페닐]메탄설폰아마이드(0.31g, 43%)를 수득하였고, 이는 메탄올로 재결정화될 수 있었다.
Figure 112004048052478-pct00074
실시예 4
이 실시예는 하기에 요약된 합성 반응식 VIII을 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다:
Figure 112004048052478-pct00075
단계 1
Figure 112004048052478-pct00076
무수 다이메틸설폭사이드(14㎖)중의 분말 수산화 나트륨(5.76g, 144.0mmol)의 현탁액에 무수 다이메틸설폭사이드(14㎖)중의 4-메틸-2-나이트로-아니솔(2.0㎖, 14.4mmol) 및 페닐티오아세토나이트릴(1.88㎖, 14.4mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃ 하에서 유지하였다. 실온에서 1시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 얼음물(400㎖) 및 6N 염산(40㎖)에 부었다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조(무수 황산 마그네슘)하고, 여과하고, 감압농축하였다. 생성된 고체를 소량의 헥산 및 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 고체로서 (5-메톡시-2-메틸-4-나이트로-페닐)아세토나이트릴(2.40g, 81%)을 수득하였다.
Figure 112004048052478-pct00077
단계 2
Figure 112004048052478-pct00078
실시예 2의 단계 5와 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00079
단계 3
Figure 112004048052478-pct00080
실시예 1의 단계 6과 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00081
단계 4
Figure 112004048052478-pct00082
실시예 1의 단계 10과 동일한 절차를 수행하였다.
Figure 112004048052478-pct00083
또한, 하기 표 5a 및 5b에 나타낸 대표적 화합물을 상기 실시예 4의 절차를 이용하여 합성하였다. 실시예 4의 절차에 따라 제조된 추가의 화합물은 상기 표 1에 나타냈다.
Figure 112004048052478-pct00084
Figure 112004048052478-pct00085
실시예 5
이 실시예는 화학식 I의 화합물의 다양한 제형을 예시한다.
I. 경구 투여용 조성물
Figure 112004048052478-pct00086
성분을 혼합하고 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배하였고, 한 캡슐은 대략 총 일일 투여량에 근접하였다.
II. 경구 투여용 조성물
Figure 112004048052478-pct00087
성분을 혼합하고 메탄올 같은 용매를 이용하여 과립화하였다. 이어서, 배합물을 건조하고 적절한 타정기를 이용하여 정제(약 활성 화합물 20mg 함유)로 성형하였다.
III. 경구 투여용 조성물
Figure 112004048052478-pct00088
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
IV. 비경구 제형
Figure 112004048052478-pct00089
활성 성분을 일부 주입용 물에 용해시켰다. 이어서, 충분량의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 용액을 등장성으로 만든다. 이 용액을 나머지 주입용 물 로 증량시키고, 0.2μ 막 여과기를 통해 여과하고, 멸균 조건하에서 포장하였다.
V. 좌제 제형
Figure 112004048052478-pct00090
성분을 함께 용융시키고 증기 욕상에서 혼합하고, 총 중량 2.5g 용량의 주형에 부었다.
VI. 국소 제형
Figure 112004048052478-pct00091
물을 제외한 모든 성분을 합하고 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 격렬하게 교반하면서 충분량의 물을 가하여 성분을 유화시키고, 이어서 물을 약 100g 충분량으로 첨가하였다.
VII. 비강 분무 제형
약 0.025 내지 0.5% 활성 화합물을 포함하는 몇가지 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로서 제조하였다. 이 제형은 선택적으로, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등 같은 불활성 성분을 함유하였다. 염산을 첨가하여 pH를 조정할 수 있다. 비강 분무 제형은 전형적으로 1회 발사당 약 50 내지 100㎕의 제형물을 전달하는 비강 분무 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 일정은 매 4 내지 12시간에 2 내지 4회 분무이다.
실시예 6
이 실시예는 화학식 I의 화합물의 α1A/L 작용제 활성을 측정하는 데 사용될 수 있는 기능적 검정법을 예시한다.
세포내 칼슘 농도의 형광 염료 측정법을 이용하여 본 발명의 화합물의 활성을 시험관내에서 평가하였다.
Fluo-3 적재된 세포 제조:
α 1A 아드레날린 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포 CHO-K1(클론 13)을 최종 부피 150㎕/웰로 형광측정 영상판 판독기(FLIPR) 완충액(행크스 완충 생리식염수 용액(HBSS), 2mM CaCl2, 10mM HEPES, 2.5mM 프로벤시드, 100μM 아스코브산)으로 4회(약 300㎕/웰) 세척하였다. 세포를 50㎕/웰의 8M Fluo-3 AM(미국 오리건주 유진 소재의 몰레큘러 프로브즈(Molecular Probes))에 최종 농도 2μM Fluo-3 AM으로 적재하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 염료 적재에 이어, 세포를 최종 부피 150㎕/웰로 FLIPR 완충액으로 4회(약 300㎕/웰) 세척하였다.
작용제 검정법
시험 화합물, 대조 화합물 및 참조(reference) 화합물 각각에 대하여 10-4 내지 10-11의 최종 검정 농도 범위로 각 평판에서 4배수로 8-점 곡선을 작성하였다. 모든 화합물은 10mM의 DMSO에 용해시켰고, FLIPR 완충액에 계열희석시켰다.
검정 평판을 FLIPR 배양실에 놓고, 기저(baseline) 형광 측정(488nm에서 여기 및 510 내지 570nm에서 방사)을 행하였다(15초 간격). 이어서, 실험을 개시하였다. 모든 96웰에 동시에 50㎕/웰(4x 최종 농도에서)의 시험, 대조 또는 참조 화합물 용액을 작용제 평판으로부터 검정 평판으로 첨가하여 반응을 개시시켰다. 1초 간격으로 120초 동안 형광을 측정하였다. 이어서, 5μM 이오노마이신(5x 농도 이오노마이신 평판으로부터 50㎕/웰)을 2차로 검정 평판에 첨가하였다. 1초 간격으로 30초 동안 형광을 측정하였다. 모든 실험은 실온에서 수행되었다.
측정
각 검정 평판에 대하여, 작용제(시험, 대조 및 참조)의 첨가후 각 웰에서 반응(최대 형광도의 증가)을 측정하였다. 이들 반응은 생(raw) CFU(보정된 형광 단위)로서, % 최대 이오노마이신 반응으로서 또는 연구자에 의해 결정된 다른 단위로서 표현될 수 있다.
통계
시험 화합물, 대조 화합물(노르에피네프린(NE) 바이타르트레이트) 및 참조 화합물에 대하여, 반복 곡선-맞춤 방법을 이용하여 대조 반응에서 50% 증가를 생성하는 농도(EC50)를 결정하였다. 엑셀(Excel) 스프레드쉬트 또는 칼레이다그래프 (Kaleidagraph) 소프트웨어를 사용하여 일반 기호논리학 함수(E = B+Emax ㆍAnH/AnH + EC50 nH)(여기서, B는 보정된 기저 형광 단위(0으로서 정의됨)이고, A는 첨가된 작용제의 농도이고, nH는 언덕 기울기(Hill slope)(단일성(unity)에 구속됨)이다)에 데이터를 적응시킨다. 이 소프트웨어를 이용하여 각 곡선에 대한 EC50 값 및 최대값(Emax)을 객관적으로 산정할 수 있다.
또한, 고유 활성(α)을 측정하였다. 고유 활성은 시험 작용제에 대한 최대 반응을 동일 수용체를 통한 완전 작용제 작용에 대한 최대 반응으로 나눈 값으로 정의된다. 이 실험의 경우, 완전 작용제는 노르에피네프린(NE) 바이타르트레이트(대조)로 정하였다.
본원에 사용된 바와 같이, 작용제는 pEC50>5.5를 갖는 노르에피네프린의 반응의 50%보다 큰 최대 반응을 유도해내는 화합물이다.
본 발명의 대표적 화합물에 대한 데이터를 하기 표 6에 나타낸다:
Figure 112004048052478-pct00092
실시예 7
이 실시예는 화학식 I의 화합물의 α1A/L-아드레노셉터 활성을 결정하는 검정법을 예시한다.
이 실시예에 사용된 화합물은 달리 특정되지 않으면, 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co., 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다.
시험관내
수컷 흰색 뉴질랜드 토끼(3 내지 3.5kg) 및 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(250 내지 400g)을 C02 질식법으로 안락사시켰다. 방광(토끼) 또는 대동맥(래 트)을 제거하고, 외부 조직을 절제하여 제거하고, 조직을 산소화된 크렙스(Krebs) 용액(mM: NaCl, 118.5; NaHCO3, 25; 덱스트로스, 5; KC1, 4.8; CaCl2, 2.5; MgSO4 , 1.2 및 KH2PO4, 1.2)에 넣었다. 코카인(30μM), 코티코스테론(30μM), 아스코브산(100μM), 인도메타신(10μM) 및 프로판올올(1μM)을 크렙스 용액에 첨가하여 각각 신경세포 흡수, 신경세포외 흡수, 카테콜아민의 자가-산화, 프로스타노이드 합성, 베타-아드레날린 수용체를 차단하였다. α2 아드레날린 수용체 길항제 이다족산(0.3μM, 미국 매사추세츠주 내틱 소재의 리서치 바이오케미칼즈 인코포레이티드(Research Biochemicals, Inc.)) 및 칼슘 통로 길항제 니트렌디핀(1μM, 미국 매사추세츠주 내틱 소재의 리서치 바이오케미코 인터내셔널(Research Biochemico International))을 각각 토끼 및 래트 실험용 크렙스 용액에 첨가하였다. 가능한 한 심장 부근에서 절제된 길이 약 0.8 내지 1.2cm, 폭 2 내지 3mm의 방광 목(토끼), 및 약 폭 3mm의 대동맥 고리(래트당 2 내지 4개)의 띠를 휴지 장력 1에서 물재킷 조직 욕에 현탁시켰다. 조직을 34℃에 유지하고, 산소/이산화 탄소 혼합물로 계속하여 폭기시켰다.
조직을 노르에피네프린(10μM)으로 초회감작(prime)시키고, 60분 동안 세척한 후, 노르에피네프린에 대한 제 1 축적 농도-효과 곡선를 구성하였다. 이어서, 조직을 60분 동안 세척한 후, 시험 작용제에 대한 제 2 농도-효과 곡선을 구성하였다. 최대 반응의 절반을 생성하는 농도(pEC50) 및 고유 활성(노르에피네프린에 대하여)을 기록하였다. 표준물 및 본 발명의 대표적 화합물에 대한 결과를 측정하였 다. 본 발명의 대표적 화합물은 이 검정법에서 활성을 나타냈다.
실시예 8
이 실시예는 IUP 및 MAP 실험 프로토콜을 예시한다.
수술을 위한 준비로서, 더치 벨티드(Dutch Belted) 토끼를 마취시키고, 털을 깍고 수화 유체에 투입하였다. 이어서, 대퇴부 정맥 및 동맥을 단리하고, 각각 시험 화합물을 투여하고 혈압을 측정하기 위하여 삽관을 시행하였다. 개복 수술후, 요관을 단리하고, 삽관을 시행하고, 장관을 꺼내었다(exteriorize). 요도를 단리하고, 끝에 풍선이 달린 요도 카테터(PE-100 튜빙)를 삽관하였고, 이 풍선은 치골에 인접한 평면에 놓았다.
회복기후, 에이디 인스트루먼츠 파워랩(AD Instruments PowerLab) 데이터 입수 시스템에 연결된 고울드(Gould) 압력 변환기(P23XL)를 동물에 장착하였다. 60분의 안정화기후, 양성 대조물 아미데프린(생리식염수중 316㎍/kg, 1㎖/kg)을 정맥내(i.v.)로 투여하였다. 120분후, 화학식 I의 화합물(5% DMSO중 0.001 내지 3mg/kg, 1㎖/kg, i.v.)을 투여하였다. 15분 간격으로 또는 기저값이 재설정된 후 투여량을 공급하였다. 실험의 종료시, 과잉 투여량의 펜토바비탈 나트륨(i.v.)으로 토끼를 안락사시켰다. 모든 과정은 로슈 바이오사이언스 인스티튜셔널(Roche Bioscience Institutional) 동물 보호 및 사용 위원회의 승인을 받은 후 수행되었다.
기저 요도내 압력(IUP) 및 평균 동맥 압력(MAP)을 각각의 투여량의 부형약 또는 시험 화합물의 투여전 30초 동안의 시간의 평균으로서 계산하였다. 부형약 또는 시험 화합물의 투여후 20초 동안의 시간의 평균으로서 화합물 효과를 계산하였다(투여후 값). 투여후 값으로부터 각각의 기저 값을 공제함으로써 시험 화합물에 의해 유도된 IUP 및 MAP 변화를 계산하였다.
통계적 분석의 경우, IUP 또는 MAP에 관하여 분산 분석과 함께 처치 군을 비교하였다. 전체적인 편차가 유의성이 없는 경우, 피셔(Fisher)의 LSD 시험법을 이용하여 처치 군을 부형약 군에 짝을 지어(pairwise) 비교를 행하였다. ED50을 평가하기 위하여, 각 동물에 대하여 % 양성 대조군을 먼저 계산하고, 이어서 S자형 모델을 % 양성 대조군 데이터에 적응시켜 시험 화합물에 대한 ED50을 산정하였다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112006056613247-pct00093
    상기 식에서,
    Rl은 C1-5 알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-5 알킬이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할라이드, C1-5 알킬 또는 -OR9(이 때 R9는 수소, C1-5 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬-C1-5 알킬이다)이되, 단 R3, R4, R5 및 R6이 모두 동시에 C1-5 알킬은 아니거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 원자와 함께 퓨란일 또는 다이하이드로퓨란일을 형성하고;
    R14는 수소, C1-5 알킬 또는 하이드록시이다.
  2. 청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서,
    R9가 수소 또는 C1-5 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R14가 수소인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸 및 아이소프로필로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상이 C1-5 알킬, 할라이드 또는 -OR9인 화합물.
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 9 항에 있어서,
    R3, R4, R5 및 R6중 하나 이상이 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸 또는 하이드록시인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    (a) R3이 메톡시이고, R4, R5 및 R6이 수소이거나;
    (b) R3이 메틸이고, R6이 메톡시이고, R4 및 R5가 수소이거나;
    (c) R3이 메틸이고, R6이 클로로이고, R4 및 R5가 수소이거나;
    (d) R3이 클로로이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
    (e) R3이 메틸이고, R4가 클로로이고, R5 및 R6이 수소이거나;
    (f) R3이 메틸이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
    (g) R4가 클로로이고, R3, R5 및 R6이 수소이거나;
    (h) R4가 메톡시이고, R3, R5 및 R6이 수소이거나;
    (i) R3이 메틸이고, R6이 브로모이고, R4 및 R5가 수소이거나;
    (j) R3이 브로모이고, R4가 메톡시이고, R5 및 R6이 수소이거나;
    (k) R3이 메틸이고, R4가 브로모이고, R5 및 R6이 수소이거나;
    (l) R4가 브로모이고, R3, R5 및 R6이 수소이거나; 또는
    (m) R3이 에톡시이고, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서,
    R5가 메톡시이고, R3, R4 및 R6이 H인 화합물.
  13. 청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 원자와 함께 퓨란일 또는 다이하이드로퓨란일을 형성하는 화합물.
  14. 삭제
  15. 청구항 15은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 13 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112006056613247-pct00094
    화학식 Ib
    Figure 112006056613247-pct00095
    상기 식에서,
    R1, R2, R5 및 R6은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  16. (a) 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 9 항 내지 제 13 항 및 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (b) 약학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 절박 요실금, 복압 요실금, 범람 요실금 및 기능성 요실금으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료하기 위한 조성물.
  17. 하기 화학식 a의 나이트릴 화합물을 에틸렌 다이아민과 접촉시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 9 항 내지 제 13 항 및 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 a
    Figure 112006056613247-pct00096
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R14는 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 9 항 내지 제 13 항 및 제 15 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  18. 하기 화학식 b의 에스터 화합물을 트라이알킬알루미늄의 존재하에 에틸렌 다이아민과 접촉시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 9 항 내지 제 13 항 및 제 15 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 b
    Figure 112006056613247-pct00097
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R14는 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 9 항 내지 제 13 항 및 제 15 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    R13은 C1-5 알킬이다.
  19. 청구항 19은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 18 항에 있어서,
    트라이알킬알루미늄이 트라이메틸알루미늄 또는 트라이에틸알루미늄인 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항, 제 5 항, 제 6 항, 제 9 항 내지 제 13 항 및 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 17 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 청구항 24은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 16 항에 있어서,
    복압 요실금을 치료하기 위한 조성물.
  25. 청구항 25은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 16 항에 있어서,
    절박 요실금을 치료하기 위한 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
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