KR20100096266A - 신규한 이미다졸리닐메틸 아릴 설폰아미드 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 로 나타내어지는, 알파-1 A 수용체 부분 작용물질 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 화학식 I 을 함유하는 약학 조성물, 치료제로서 이들을 사용하는 방법, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 이미다졸리닐메틸 아릴 설폰아미드 {NOVEL IMIDAZOLINYLMETHYL ARYL SULFONAMIDES}

본 발명은 알파-1A 아드레날린 부분 작용물질인 이미다졸리닐메틸 아릴 설폰아미드, 관련 약학 조성물, 및 치료제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.

알파-1 아드레날린 수용체 (알파-1 아드레노셉터 (adrenoceptor)로 교환가능하게 지칭됨)는 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린 (NE)의 결합을 통하여 교감신경계의 각종 작용을 매개하는 G-단백질 결합된 막횡단 (transmembrane) 수용체이다. 현재, 유전자가 클로닝된 알파-1 아드레날린 수용체의 여러 하부 유형, 즉 알파-1A (이전에는 알파-1C로 알려졌음), 알파-1B 및 알파-1D 가 존재하는 것으로 알려져 있다. 알파-1L 이라고 불리는 프라조신에 대해 낮은 친화도를 갖는 알파-1 아드레노셉터가 인간 전립선에 존재하는 것은 측정되었다. 그러나, 알파-1L 아드레날린 수용체 하부유형에 대한 유전자는 아직 클로닝되지 않았다.

알파-1 아드레노셉터는 교감신경계에 의한 평활근 긴장의 유지에 일부 역할을 하고, 알파-1 아드레날린 작용물질은 요 저장 및 요 배출에 필요한 하부 요로에서의 근육 긴장을 증가시켜, 아드레날린 수용체가 요 기능장애에 있어서 약물 개발을 위한 중요한 표적이 되게 하는 것으로 알려져 있다 (Testa, Eur.J.Pharmacol., 1993, 249, 307-315). 알파-1 아드레날린 수용체를 세분화시키는 약리학적 연구는 하부유형 선택적 화합물의 개발로 인해 부작용이 더 적게 발생하는 개선된 치료가 가능하다는 제안을 이끌어냈고, [Tanaguchi 등, Eur.J.Pharmacol, 1996, 318, 117-122] 에서는 알파-1A 수용체에 대해 선택성을 가지고, 덜한 정도이지만 알파-1B 및 알파-1D 하부 유형에 비해 알파-1L 수용체에 대해 선택성을 가지는 화합물은 혈관 조직보다 요도 조직에 대해 선택성을 가짐이 보고되었다.

요실금은 환자에게 위생상 또는 사회적 우려가 될 정도의 불수의적 요누출로서 정의되는 상태이다. 복압 요실금 (SUI)은 내괄약근이 완전히 폐쇄되지 않을 때 일어난다. 주요 증상은, 기침, 재채기, 웃음, 달리기, 뛰어오르기 또는 심지어 서있는 것 같은, 가득 찬 방광에 압력을 가하는 활동으로 인한 약간의 누출이다. 활동을 중단하면 누출도 중단된다. SUI는 25세 내지 50세의 여성에게 가장 흔하며, 다수의 정규적으로 활동하는 여성도 약간의 SUI를 갖는다.

SUI를 치료하는데 현재 이용할 수 있는 방법은 물리 요법 및 수술을 포함한다. 약제를 사용한 치료는 비선택적인 아드레날린 작용물질의 사용으로만 제한된다. 한정된 수의 약제만이 복압 요실금의 치료에 다양한 성공률로 사용되어 왔다.

페닐프로판올아민, 슈도에프린 및 미도드린은 경미하거나 보통의 복압 요실금에 대한 가장 중요한 치료제로서 여겨진다 (상기 Wein; Lundberg (편집자), JAMA 1989, 261(18):2685-2690). 이들 약제는 알파-1 아드레노셉터의 직접적인 활성화에 의해, 또한 간접적으로 신경 말단으로의 흡수 후 교감신경 뉴런으로부터의 내인성 노르에피네프린을 대체함으로써 작용하는 것으로 생각된다 (Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89). 인접 요도 및 방광 경부의 평활근 세포에 위치하는 알파-1 아드레노셉터의 활성화 (Sourander, Gerontology 1990, 36:19-26; 상기 Wein)는 수축 및 요도 폐쇄압의 증가를 유발시킨다.

페닐프로판올아민, 슈도에프린 및 미도드린의 효용성은 알파-1 아드레노셉터 하부유형 사이에서의 선택성의 결여 및 이들 약제의 간접적인 작용 (즉, 중추신경계 및 말초 신경계의 알파-1, 알파-2 및 베타-아드레노셉터의 활성화)에 의해 제한된다. 그 결과, 이들 약제의 임의의 목적하는 치료 효과에는 혈압 상승과 같은 비바람직한 부작용이 수반될 수 있다. 혈압 상승은 투여량-의존적이며, 따라서 치료 면에서 유효한 이들 약제의 순환 농도를 달성하는 능력을 제한한다 (상기 Andersson and Sjogren). 더욱이, 일부 환자에서, 이들 약제는 중추신경계 자극 작용의 결과로서 불면증, 불안 및 현기증을 야기한다 (상기 Andersson and Sjogren, 상기 Wein).

특정 알파-1A/1L 작용물질은 요실금, 코 충혈, 사정 장애 및 지속발기증과 같은 성 기능장애, 및 우울증, 불안, 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 집중력 및 인지력 결핍과 같은 CNS 장애, 및 비만, 다식증, 및 식욕부진과 같은 섭식 장애를 포함한 각종 질환 상태를 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들어 알파-1A/L 작용물질로서 다양한 2-이미다졸리닐메틸 아릴 및 헤테로아릴 유도체를 개시하는 미국 특허 제 5,952,362 호, 제 6,756,395 호, 제 6,852,726 호, 및 제 6,979,696 호를 참조할 수 있다. 알파 1A/1L 아드레노셉터 하부유형의 완전 작용물질은 요실금을 치료하는데 잠재적으로 유효할 수 있지만, 비바람직한 심혈관계 및 중추신경계 부작용에 의해 제한될 수 있다. 감소된 내재적 효능 (intrinsic efficacy)을 가진 선택적인 알파 1A/1L 수용체 조절물질 (즉, "부분 작용물질")은 상기와 같은 부작용을 감소시킬 수 있으면서, 요실금을 치료하는데 요구되는 요도 평활근에 대한 수축 효과를 유지할 수 있다.

현재 이용가능한 약제에 수반되는 부작용 및/또는 제한된 효능 때문에, 유용한 화합물에 대한 의료계의 요구는 충족되지 않은 채 남아 있다. 목적하는 알파-1A 아드레날린 부분 작용물질 프로필을 갖는 화합물이 바람직하다.

하나의 측면에서, 본 출원은 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다:

화학식 I 의 화합물, N-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-플루오로-3-메틸-페닐]-메탄설폰아미드 (본 출원에서 사용된 명명법은 AUTONOM^TM v.4.0 을 기초로 함)는, 알파-1A 아드레노셉터의 부분 작용물질로서, 혈압 (MAP)보다 요도내압 (IUP)의 증가에 대해 예상 밖으로 증가된 선택성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 각각 페닐 고리의 2-, 및 3-위치 상의 플루오로 및 메틸 치환기의 조합은 0.35 내지 0.60 에서 이상적인, 부분 작용물질로서 유리한 내재적 활성, 또는 효능이 0.46 이고, 친화도, 또는 pEC50 수치가 6.2 인 것으로, 일반적인 종류의 이미다졸리닐메틸 아릴 설폰아미드에 비해 예상밖의 이점을 제공한다. 완전 작용물질 활성은 고혈압 관련된 부작용으로 인해 비바람직하기 때문에, 높은 친화도 및 부분 작용물질 거동의 조합은 확장기 혈압과 관련된 부작용의 최소화와 함께 알파-1A 아드레노셉터의 효과적인 조절을 수반하는 요도 활성 이득의 최적화를 위해 중요하다. 더욱이, 유사 화합물과 비해, 화학식 I 의 화합물은 요실금의 효과적인 치료에 필요한, 시간에 따른 IUP 반응의 개선된 내구력을 나타낸다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 화학식 I 의 화합물을 제공하고, 이때 약학적으로 허용가능한 염은 염산염이다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 화학식 1 의 화합물을 포함하고, 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 상기 조성물을 제공하고, 이때 조성물은 알파-1A 수용체 부분 작용물질을 이용한 치료에 의해 경감되는 질환 상태를 가지는 대상에 투여하기에 적합하다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 알파-1A 아드레노셉터에 의해 조절되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법으로서, 화학식 1 의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 상기 방법을 제공하고, 이때 장애는 절박 요실금 (urge incontinence), 복압 요실금 (stress incontinence), 범람 요실금 (overflow incontinence), 및 기능적 요실금 (functional incontinence)으로부터 선택된다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 알파-1A 아드레노셉터에 의해 조절되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공하고, 이때 장애는 복압 요실금이다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 알파-1A 아드레노셉터에 의해 조절되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공하고, 이때 장애는 절박 요실금이다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 알파-1A 아드레노셉터에 의해 조절되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공하고, 이때 장애는 범람 요실금이다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 알파-1A 아드레노셉터에 의해 조절되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공하고, 이때 장애는 기능적 요실금이다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 알파-1A 아드레노셉터에 의해 조절되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법으로서, 알파-1A 아드레노셉터의 두번째 조절물질과 조합하여 화학식 1 의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 출원은 요실금을 그 특징으로 하는 질환 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 화학식 1 의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

도 1. 마취된 토끼 모델에서의 데이터 측정의 묘사
도 2. 마취된 토끼 모델에서의 화학식 I
도 3. 마취된 토끼 모델에서의 유사 화합물
도 4. 마취된 토끼 모델에서의 유사 화합물
도 5. 마취된 토끼 모델에서의 유사 화합물
도 6. 마취된 토끼 모델에서의 유사 화합물
도 7. 마취된 토끼 모델에서의 유사 화합물

달리 언급되지 않으면, 명세서와 청구항을 포함한 본 출원에서 사용되는 하기 용어는 하기에 제공된 정의를 가진다. 명세서와 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 관사 및 정관사는 본 문맥에서 명백하게 제시되지 않는 한 복수 지시물을 포함하는 것으로 주지되어야 한다.

본원에서 발견된 모든 특허 및 공개문헌은 본원에 전체가 참고로서 포함되어 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "IUP" 는 요도내압을 의미하고, 요도 반응의 첫번째 피크로부터 2 분 평균값으로서 측정된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "MAP" 은 평균 동맥 혈압을 의미하고, IUP 가 측정되는 2 분 구간 동안의 평균 혈압으로서 측정된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "시간에 따른 IUP 반응의 내구력" 은 IUP 반응의 기울기 (mmHg/min)를 의미하고, 2 분 IUP 반응의 직후 5 분 (첫번째 피크 후 2-7 분) 동안 최고 3개의 용량으로 계산된다.

"아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 고리가 특성상 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 1가 시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이는 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 니트로, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 니트로 및/또는 알킬설포닐로 임의로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예에는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 비페닐, 인다닐, 안트라퀴놀릴 등이 포함된다.

"약학적으로 허용가능한" 은 전반적으로 안전하고, 독성이 없으며, 생물학적으로나 또는 다른 방식으로 비바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의과적 용도 및 인간의 약학적 용도에서 허용가능한 것을 포함한다.

"아릴설포닐" 은 라디칼 -S(O)₂R 을 의미하고, 이때 R 은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 "2-이미다졸리닐메틸", "이미다졸린-2-일메틸", "이미다졸리닐메틸", 및 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸" 은 구조

에 의해 나타내어진 부분을 의미한다.

2-이미다졸린 및 2-이미다졸리닐메틸의 이중 결합이 다른 공명 형태를 취할 수 있음을 이해해야 한다. 용어 2-이미다졸린 2-이미다졸리닐메틸은 모든 상기와 같은 공명 형태를 포함한다.

"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 특성 또는 원자의 결합 순서 또는 공간에서의 원자 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서의 원자 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체이성질체"라고 하며, 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 종종 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 한다.

"키랄 화합물"은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 반대 키랄성의 두 거울상 이성질체 형태를 가지며, 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 반대 키랄성의 개별 거울상 이성질체 형태를 동량으로 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2^n-1개 (여기에서, n은 키랄 중심의 수임)의 거울상 이성질체 쌍을 갖는다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물 ("부분입체 이성질체 혼합물"이라고 함)로서 존재할 수 있다. 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체 이성질체는 키랄 중심의 절대 배위 (R 또는 S)를 그 특징으로 할 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 결합된 치환기는 칸 (Cahn), 인골드 (Ingold) 및 프렐로그 (Prelog)의 순서 결정 법칙에 따라 순서를 매긴다 (Cahn 등 Angew. Chem. Inter., 1966, Edit., 5, 385; errata 511; Cahn 등 Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951, 612; Cahn 등, Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem.Educ., 1964, 41, 116).

"호변이성질체"는 원자 배열이 확연히 상이한 구조를 갖지만 용이하고 신속한 평형상태로 존재하는 화합물을 지칭한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되며, 화합물의 명칭에 임의의 호변이성질체 형태가 배제되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 상기와 같은 염에는 하기가 포함된다:

(1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 등과 함께 형성되는 산 부가염; 또는

(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.

약학적으로 허용가능한 염이라 지칭한 모든 경우에는 동일한 산 부가염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형태)가 포함됨을 이해해야 한다.

바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.

"용매화물"은 화학량론적인 또는 비화학량론적인 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 일정 몰비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물질 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되는데, 여기서 물은 H₂O 로 분자 상태를 유지하며, 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"대상(subject)"은 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로 인간; 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이종과 같은 비인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 포함한 실험 동물; 등을 포함하는, 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미한다. 비포유동물의 예에는 비제한적으로 새 등이 포함된다. "대상"이라는 용어는 특정 연령 또는 성별을 지칭하지 않는다.

"치료적 유효량"은 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여시 상기 질환 상태에 대한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료되는 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강도, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "약리학적 효과" 는 치료의 의도된 목적을 달성하는, 대상에 초래하는 효과를 포함한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료되는 대상의 요실금을 예방, 경감 또는 감소시키는 것일 수 있다.

"질환 상태" 는 임의의 질환, 상태, 증상, 또는 증세를 의미한다.

질환 상태를 "치료하는" 또는 그에 대한 "치료"에는 하기가 포함된다:

(i) 질환 상태의 예방, 즉, 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환 상태의 증상을 경험하지 않거나 그 증상을 나타내지 않는 대상에 있어서 질환 상태의 임상적 증상이 발생하지 않도록 함,

(ii) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발생을 저지함, 또는

(iii) 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 퇴행시킴.

각각 "α₁-아드레노셉터", "α_1A-아드레노셉터" (이전에는 "α_1C-아드레노셉터 수용체"로 알려짐), "α_1L-아드레노셉터" 또는 "α_1A/1L-아드레노셉터"와 상호교환적으로 사용될 수 있는 "α₁-아드레날린 수용체", "α_1A-아드레날린 수용체" (이전에는 "α_1C-아드레날린 수용체"로 알려짐), "α_1L-아드레날린 수용체", 또는 "α_1A/1L-아드레날린 수용체"는 예를 들어 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린의 결합을 통해 중추 및/또는 말초 교감신경계에서 생리학적 조건하에 다양한 작용을 매개하는, 막에 걸쳐 있는 7개의 G-단백질 수용체와 일치하는 분자를 지칭한다.

"작용물질" 또는 "완전 작용물질" 은 다른 분자 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬을 의미한다.

"부분 작용물질" 은 수용체를 활성화하지만, 완전 작용물질에 비해 부분적인 생리학적 반응만을 일으킨다.

"요실금"은 객관적으로 입증될 수 있는 불수의적 요누출을 그 특징으로 하는 상태이다. 이는 사회적 및 위생적 문제가 된다. 간단히 말해, 요실금은 방광 및/또는 요도가 적절하게 작동하지 못하기 때문에 발생되거나 또는 이들의 기능의 조화가 불량하기 때문에 발생된다. 요실금의 발병율은 여성이 2배 더 높고, 폐경후 여성에게 가장 흔히 발생되지만, 남성도 요실금에 걸린다.

요실금은 4가지 기본적인 유형, 즉 절박, 복압, 범람 및 기능적 요실금으로 분류될 수 있으며, 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "요실금"은 4가지 유형을 모두 포함한다.

절박 요실금 (배뇨근 불안정)은 방뇨에 대한 강한 절박감에 수반되는 불수의적 요누출이다. 이 유형의 요실금은 과다활동 배뇨근 또는 과민성 배뇨근의 결과이다. 배뇨근 과다활동을 갖는 환자는 적절하지 않은 배뇨근 수축 및 방광이 채워지는 동안 방광내압의 증가를 경험한다. 과민성 배뇨근으로 인한 배뇨근 불안정 (배뇨근 과다반사)은 신경 장애에 가장 흔히 수반된다.

진성 복압 요실금 (출구 부전)은, 복강내압의 증가가 요도 폐쇄 메카니즘에 의해 제공되는 저항을 초과하는 방광내압의 증가를 야기할 때 발생되는 불수의적 요누출이다. 복압 요실금 에피소드는 웃음, 기침, 재채기, 운동, 또는 심한 복압 요실금 환자에서는, 서있기 또는 걷기와 같은 통상적인 활동으로부터 야기될 수 있다. 생리학적으로, 복압 요실금은 흔히 방광 경부의 하강 및 방광 출구의 깔때기화를 그 특징으로 한다. 이러한 유형의 요실금은 다산 여성에게서 가장 흔한데, 이는 임신과 질 분만이 방광요도 각도의 상실 및 바깥 괄약근의 손상을 야기할 수 있기 때문이다. 폐경에 수반되는 호르몬 변화는 이 상태를 악화시킬 수 있다.

범람 요실금은 배뇨근이 약하거나 또는 방광이 가득 찼을 때 배뇨근이 적절한 신호 (감각)를 전송하지 못하기 때문에 야기되는 불수의적 요누출이다. 범람 요실금 에피소드는 빈번하거나 계속적인 요 점적 (dribbling) 및 불완전하거나 성공적이지 못한 방뇨를 그 특징으로 한다.

상기 기재된 요실금 유형과는 달리, 기능적 요실금은 방광 또는 요도의 기본적인 생리학적 기능 부전에 의해 정의되지 않는다. 이 유형의 요실금은 감소된 운동성, 투약 (예를 들어, 이뇨제, 무스카린제 또는 알파-1 아드레노셉터 길항물질) 또는 우울증 또는 인지 손상 같은 정신과적 문제와 같은 인자에 의해 유발되는 불수의적 요누출을 포함한다.

"요실금의 치료 또는 예방 방법"은 비제한적으로 괄약근 조절을 변화시키는 병증, 인지 기능의 상실, 방광의 과다 팽창, 과다 반사 및/또는 불수의적 요도 이완, 방광과 결합된 근육의 약화 또는 신경 이상을 포함하는 하나 이상의 원인에 기인할 수 있는 대변 또는 소변의 불수의적 배뇨, 및 대변 또는 소변의 점적 또는 누출을 포함한 요실금의 증상을 방지하거나 경감시키는 것을 지칭한다.

일반적으로, 본 출원에 사용되는 명명법은 IUPAC 분류 명명법을 생성시키기 위한 Beilstein Institute 전산화 시스템인 AUTONOM^TM v. 4.0 을 기본으로 한다. 본원에 나타내어진 화학 구조는 ISIS^® 버전 2.4 를 사용하여 제조되었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에서 나타나는 임의 열린 원자가는 수소 원자가 존재함을 나타낸다. 키랄 탄소가 화학 구조에 존재할 때마다, 그 키랄 탄소가 수반된 모든 입체 이성질체는 상기 구조에 포함되어 있는 것으로 의도된다. 본원에 나타내어진 화학 구조가 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있을 때마다, 그 구조는 상기와 같은 상이한 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

하기의 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단순히 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.

본 발명의 화합물은 하기에 도시되고 설명된 예시적인 합성 반응식으로 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I 을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약은 일반적으로 Aldrich Chemical Co. 와 같은 시중의 공급업체로부터 입수가능하거나, 또는 표준 참조문헌에 개시되어 있는 절차들에 따라 당업자에 알려진 방법으로 제조된다. 필요에 따라, 통상적인 보호기 기법은 [Greene 등, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience, 1999]에서 기재된 바와 같이 사용되었다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법에 대한 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있는데, 이는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하는 당업자에게 시사될 것이다.

하기 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체에 대해서는 원하는 바에 따라 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등이 포함되는 통상의 기법을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 상기와 같은 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터가 포함되는 통상의 수단을 이용하여 특징지어질 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 및 가장 바람직하게는 및 편리하게는 약 실온 (또는 주위 온도) (RT), 예를 들어 약 20℃ 의 온도 범위에서 실시된다.

화학적 합성

A. 1,3- 디플루오로 -2- 메틸 -4-니트로-벤젠 (1)의 제조예

24.6mL (0.60mol) 의 발열 질산을 15-20℃에서 부분적 얼음조 내의 78mL (1.463mol) 진한 황산 중 61.5g (0.48mol)의 1,3-디플루오로-2-메틸-벤젠에 45분에 걸쳐서 천천히 적가하고, 첨가한 후 반응 온도를 25-30℃로 유지하였다. 그 후 반응 혼합물을 추가 1 시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 1L 얼음물에 붓고, 여과시키고, 3x300mL 물로 세정하고, 진공 중 건조하여, 49.93g 미정제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 그 후 미정제 생성물을 60mL 헥산으로부터 결정화하고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 41.260g (49%) 생성물을 황색 결정질 고체로서 수득하였고, 추가의 7.58g 생성물을 모액으로부터 단리하였다.

B. 시아노 -(3- 플루오로 -2- 메틸 -4-니트로- 페닐 )-아세트산 tert -부틸 에스테르 (2)의 제조예

20.2g (0.505mol) NaOH 를 N₂ 하에 255mL MeCN 중 35.05g (0.202mol) 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠 및 31.39g (0.222mol) t-부틸 시아노아세테이트에 첨가하고, 얼음조 내에서 냉각시켰다. 혼합물을 5℃에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 얼음조로부터 꺼냈다. 그 후 혼합물을 350g 얼음물/100mL EtOAc에 붓고, 진한 HCl 으로 pH 1 로 산성화시키고, 300mL EtOAc 에 첨가하고, 분리시키고, 500mL 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 56.98g 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.

C. (3- 플루오로 -2- 메틸 -4-니트로- 페닐 )- 아세토니트릴 (3)의 제조예

36.23g 시아노-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 진공 중 3 시간 동안 150℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 첫번째는 30-40% EtOAc/헥산으로 용리하고, 두번째는 16-35% EtOAc/헥산으로 용리하는 것으로 실리카겔 컬럼 상에서 정제시켜, 7.66g 생성물을 수득하였다 (19%).

D. (4-아미노-3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 아세토니트릴 (4)의 제조예

35.05g (0.55mol) SnCl₂·2H₂O 를 130mL EtOAc 중 7.54g (0.0388mol) (3-플루오로-2-메틸-4-니트로-페닐)-아세토니트릴에 첨가하고, N₂ 하에 2 시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 400mL EtOAc에 붓고, 이에 500mL 포화 NaHCO₃ 를 천천히 첨가하였다. 상기 층을 분리시키고, 수층을 3x300mL EtOAc로 추출하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 6.306g 미정제 생성물을 수득하고, 이를 26-35% EtOAc/헥산으로 용리하는 것으로 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여, 4.687g (73%)의 순수한 생성물을 수득하였다.

E. N-(4- 시아노메틸 -2- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )- 메탄술폰아미드 (5)의 제조예

2.63mL (0.039mol)의 MsCl 를 200mL 피리딘 중 4.65g (0.0283mol) (4-아미노-3-플루오로-2-메틸-페닐)-아세토니트릴에 N₂ 하에 첨가하고, 얼음조 내에서 5℃에서 1 시간 동안 냉각시킨 후, 실온에서 3 시간 동안 두었다. 그 후 혼합물을 50g 얼음에 붓고, 진한 HCl 로 pH 1 로 산성화시키고, 200mL EtOAc 로 1회 추출하고, 다시 100mL EtOAc 로 추출하고, 염수로 세정하고, MgSO₄ 로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 35mL EtOAc 로부터 결정화하여, 5.66g 의 88% 순수한 생성물을 수득하였다.

F. N-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-2- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 ]- 메탄술폰아미드 (화학식 I)의 제조예

5.03g (0.0207mol) N-(4-시아노메틸-2-플루오로-3-메틸-페닐)-메탄술폰아미드를 마이크로파관 내의 15mL 에틸렌 디아민에 용해시키고, 이에 3μL CS₂ 를 첨가하고, 상기 관을 밀봉하고, 마이크로파관내에서 135℃에서 11 시간 동안 가열하였다. 그 후 용매를 진공 중 제거하고, 잔류물을 MeOH 에 녹이고, 용매를 50℃에서 진공 중 제거하고, 50mL MeOH 를 첨가하여, 침전물을 수득하였고, 이를 220 mL 고온 MeOH 에 용해시키고, 50mL 까지 증발시키고, 냉장고에서 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 3.978g 생성물을 수득하였다 (67%).

G. N-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-2- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 ]- 메 탄술폰아미드 히드로클로라이드 (화학식 I 의 염산염)의 제조예

50mL MeOH 에 현탁된 3.96g (0.0138) N-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메틸)-2-플루오로-3-메틸-페닐]-메탄술폰아미드를 16.6mL 의 1M HCl/에테르로 처리하여, 고체 물질을 용해시켰다. 그 후 용매를 진공 중 제거하고, 40mL MeOH 를 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 용매를 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 10mL 고온 MeOH/10mL 에테르로부터 결정화하고, 냉장하고, 여과시킨 후, 80-95℃에서 진공 중 길게 (3 주) 건조시켜, 3.388g 생성물을 수득하였다 (1.21% MeOH) (MP = 214-214.6℃, MS [M+H]⁺ = 286; CHN 계산값: C (44.79%), H (5.32%), N (13.06%); 측량값: C (44.53), H (5.42), N (12.79)).

본 발명의 화합물은 선택적인 알파-1A 아드레날린 선택적 활성을 갖고, 그 자체로 요실금; 코 충혈; 사정 장애 및 지속 발기증과 같은 성기능 장애; 우울증, 불안, 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 집중력 및 인지력 결핍과 같은 CNS 장애; 및 비만, 다식증 및 식욕부진과 같은 섭식 장애와 같은 다양한 질환 상태를 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.

요실금 (UI)은 환자에게 위생상 또는 사회적 우려가 될 정도의 불수의적 요누출로서 정의되는 상태이다. 불수의적 요누출은 방광 내부의 압력이 요도 괄약근의 보유 압력 (요도내압)을 초과할 때 발생된다. 증상, 징후 및 상태에 기초하여 네가지 주요 유형의 요실금, 즉 복압, 절박, 범람 및 기능적 요실금이 정의되어 있다.

복압 요실금(SUI)은 기침, 재채기, 웃음 또는 다른 신체 활동 동안의 불수의적 요누출이다. SUI를 치료하는 현재 방법은 물리적 요법 및 수술을 포함한다. 약제를 사용한 치료는 페닐프로아놀아민 및 미도드린과 같은 비선택적인 아드레날린 작용물질의 사용으로 한정된다. SUI의 치료를 위해 아드레날린 작용물질을 사용하는 근거는 요도의 평활근으로의 풍부한 노르아드레날린 유입을 나타내는 생리학적 데이터에 기초한다.

절박 요실금 (배뇨근 불안정)은 방뇨에 대한 강한 절박감에 수반되는 불수의적 요누출이다. 이 유형의 요실금은 과다활동 배뇨근 또는 과민성 배뇨근의 결과이다. 배뇨근 과다활동을 갖는 환자는 적절하지 않은 배뇨근 수축 및 방광이 채워지는 동안 방광내압의 증가를 경험한다. 과민성 배뇨근으로 인한 배뇨근 불안정 (배뇨근 과다반사)은 신경 장애에 가장 흔히 수반된다.

범람 요실금은 배뇨근이 약하거나 또는 방광이 가득 찼을 때 배뇨근이 적절한 신호 (감각)를 전송하지 못하기 때문에 야기되는 불수의적 요누출이다. 범람 요실금 에피소드는 빈번하거나 계속적인 요 점적 및 불완전하거나 성공적이지 못한 방뇨를 그 특징으로 한다.

상기 기재된 요실금 유형과는 달리, 기능적 요실금은 방광 또는 요도의 기본적인 생리학적 기능 부전에 의해 정의되지 않는다. 이 유형의 요실금은 감소된 운동성, 투약 (예를 들어, 이뇨제, 무스카린제 또는 알파-1 아드레노셉터 길항물질) 또는 우울증 또는 인지 손상과 같은 정신과적 문제와 같은 상기 인자에 의해 유발되는 불수의적 요누출을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 비바람직한 부작용이 적거나 없이, 알레르기, 감기 및 다른 코 질환에 수반되는 코 충혈, 및 점막 충혈의 후유증 (예: 부비강염 및 중이염)을 치료하는데 특히 유용하다.

이들 및 다른 치료 용도는 예를 들어 [Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26:601-616]; 및 [Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46:205-229]에 기재되어 있다.

알파-1A 아드레노셉터 부분 작용물질을 시험하기 위한 일반적인 방법:

일반적으로, IUP 는 요도내압이고, 요도 반응의 첫번째 피크로부터 2분 평균값으로서 측정된다 (도 1). MAP 는 평균 동맥 혈압이고, IUP 가 측정되는 2 분 구간 동안의 평균 혈압으로서 측정된다. 내구력은 IUP 반응의 기울기 (mmHg/분)이고, 2 분 IUP 반응 직후 5 분 (첫번째 피크 후 2-7 분) 동안 최고 3개의 용량으로 계산된다.

마취된 토끼 모델

수술: 암컷 더치 벨트 토끼 (Dutch Belted rabbit) (1.20 - 2.0 kg, Myrtle's Rabbitry, TN)를 이소플루란 (2 - 4 L/분으로 3.0%) 및 우레탄 (1.5 g/kg, s.c.)으로 마취시켰다. 수술 준비로서, 토끼를 면도시키고, 스크러빙 (scrub)시키고 (즉, 회음부, 복측경부 (ventral neck), 및 하복부의 복측, 꼬리 표면), 체액을 유지하기 위해 Ringers Lactate Solution (s.c.)을 투여하였다. 대퇴정맥 및 경동맥을 단리하고, 약물의 투여 (정맥) 및 혈압의 측정 (동맥)을 위해 각각 PE-50 및 PE-90 관 (Becton- Dickinson)을 삽관하였다. 요관 및 방광이 노출되도록 복부 절개를 실시하였다. 요관을 단리하고, PE-50 관을 방광에 근접하게 삽관하여, 신장으로부터 배뇨되도록 하였다. 요도를 단리하고, 카테터의 끝에 위치한 센서와 함께 8-French 고체 상태 단일 센서 변환기 카테터 (Unisensor USA Inc.)를 방광 천장 (bladder dome)을 통해 꽂았다. 상기 센서를 치골에서 바로 건너편, 방광 천장의 원위에 있는 평면에 배치하고, 실크 봉합선 재료로 방광 천장에 고정시켰다. 동물을 가온된 패드 (37℃)에 배치하고, 투약 전 15-30 분 동안 수술로부터 회복시켰다.

실험: 동맥 캐뉼라를 P23XL 압력 변환기 (Grass Technologies, West Warwick, RI)에 연결하고, 동맥 압력 변환기 및 Unisensor 요도 변환기 카테터를 Gould 13-6615-50 증폭기 (Data Sciences International, St. Paul, MN) 및 Gould TA6000 기록기 (Data Sciences International, St. Paul, MN)에 병렬식으로 연결하였다. 모든 데이터를 Power Lab Chart 버전 5.0.2 (ADInstruments, Colorado Springs, CO) 데이터 수집 장치를 사용하여 분석하였다. 기준선 IUP 를 안정화시키고, 그 후 화학식 I (0.0032, 0.01, 0.032, 0.100, 0.316, 1.0 및 3.16 mg/kg, i.v., n=5-6;) 또는 비히클의 단일 서방성 일시 주사를 투여한 다음, 1.0 ml 식염수 (saline)를 넣었다. 15 분 간격으로 또는, IUP 변화가 일어나는 경우 IUP 가 기준선 측정치에 도달하는데 필요한 시간의 두 배 후 투여량을 제공하였다. 실험의 종료시, 토끼를 펜토바르비탈 나트륨의 과잉 투여에 의해 안락사시켰다.

측정: IUP 반응의 기울기 및 기준선으로부터의 IUP 및 MAP 의 변화량을 측정하였다. 우선 MAP 를 하기 식 (이때 P_d 는 확장기 혈압이고, P_s 는 수축기 혈압임): MAP = P_d + 1/3 (P_s - P_d) 에 따라 계산하였다. IUP 및 MAP 의 투여전 기준치를 비히클 또는 시험 화합물 투여 직전 2분 동안 측정하였다. IUP 또는 MAP 에 대한 투여전 수치를, 비히클 또는 시험 화합물 투여 후 IUP 기록 중 첫번째 피크에서 2분 기간 동안 측정하였다. 그 후 비히클 또는 시험 화합물에 의해 유도된 IUP 및 MAP 의 변화량을 투여후 수치로부터 투여전 수치를 제하여 계산하였다. IUP 반응의 경사율 (mmHg/min)을 3개의 최고 용량에 대한 2 분의 효능 측정 직후 5 분 기간 동안 평균 기울기를 취함으로써 측정하였다.

통계 방법: 상기 분석의 주요한 목적은 하기이다: (1) 개별적으로 IUP 및 MAP 에서 투여전으로부터의 변화량에 관한 각 투여량과 각각의 비히클을 비교하는 것, (2) 개별적으로 IUP 및 MAP 에서 투여전으로부터의 변화량을 사용하여 ED10mmHg 및 ED20 mmHg 를 측정하는 것, 및 3) 10 mmHg 및 20 mmHg 에서 요도 선택도 (MAP/IUP)를 계산하는 것. 경사율의 통계학적 분석은 수행되지 않았다.

군 비교:

혈압 및 요도내압에 대한 분석을 개별적으로 실시한다.

처치 기간 (비히클 및 약물), 시간, 시간에 의한 처치 상호작용, 및 동물 내 편차를 포함한 반복된 측정 ANOVA 을 투약전으로부터의 변화량에 관하여 수행한다. 그 후, 투여전으로부터의 변화량에 관해 동일하거나 또는 동일하지 않은 분산 가정 (variance assumption)이 된 두 개의 샘플 t 시험을 사용하여 각 투여량을 각각의 비히클과 비교한다.

곡선 맞춤 절차:

혈압 및 요도내압에 대한 분석을 개별적으로 실시한다.

곡선을 IUP 및 MAP 의 투여전으로부터의 변화량에 맞췄다.

화합물 대칭 분산-공분산 구조를 가진 비선형 혼합 효과 모델을 사용한다.

투여전으로부터의 변화량=min+(maxmin)/(1+((max10)/(10min))^*(ED10/dose)^**Slope) 형태의 로지스틱 (logistic) 투여량 반응식을 가진 비선형 혼합 효과 모델을 개별 데이터점에 맞춘다. ED10mmHg 는 투여전으로부터의 변화량이 10 mmHg 가 되도록 하는 투여량이다. ED20mmHg 는 상기 모델의 투여전으로부터의 변화량 = min + (max-min)/(1+((max-20)/(20-min))^*(ED20/dose)^**Slope)에 맞춤으로써 추정된다. ED20mmHg 는 투여전으로부터의 변화량이 20 mmHg 가 되도록 하는 투여량이다.

요도 선택도 ( MAP / IUP )

10 mmHg 에서의 요도 선택도 (MAP/IUP) = MAP 의 ED10 / IUP 의 ED10

20 mmHg 에서의 요도 선택도 (MAP/IUP) = MAP 의 ED20 / IUP 의 ED20

화학식 I 의 화합물이 알파-1A 아드레노셉터의 부분 작용물질로서, 혈압 (MAP)보다 요도내압 (IUP)의 증가에 대해 예상밖으로 증가된 선택성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 각각 페닐 고리의 2- 및 3- 위치의 플루오로 및 메틸 치환기의 조합은 0.35 내지 0.60 에서 이상적인, 부분 작용물질로서 유리한 내재적 활성, 또는 효능이 0.46 이고, 친화도, 또는 pEC50 수치가 6.2 인 것으로, 일반적인 종류의 이미다졸리닐메틸 아릴 설폰아미드에 비해 예상밖의 이점을 제공한다. 완전 작용물질 활성은 고혈압 관련된 부작용으로 인해 비바람직하기 때문에, 높은 친화도 및 부분 작용물질 거동의 조합은 확장기 혈압 관련된 부작용의 최소화와 함께 알파-1A 아드레노셉터의 효과적인 조절을 수반하는 요도 활성 이득의 최적화를 위해 중요하다. 더욱이, 유사 화합물과 비해, 화학식 I 의 화합물은 요실금의 효과적인 치료에 필요한, 시간에 따른 IUP 반응의 개선된 내구력을 나타낸다.

마취된 토끼 모델에서 시험된 화학식 I 의 화합물은 IUP 수준의 10mmHg 변화에서 혈압 (MAP)에 대한 요도내압 (IUP)의 증가에 대해 2.13 의 배수 선택도 (fold selectivity)를 나타내었다. 화학식 I 의 화합물은 또한 상응하여 단지 낮은 최대 동맥 혈압 증가인 10.62mmHg 를 나타낸다. 추가로, 화학식 I 의 화합물은 또한 시간에 따른 IUP 반응의 내구력 증가를 나타낸다 (도 2). 이들 특징은, 조합하여 혈압 (MAP)보다 요도내압 (IUP)의 증가에 대해 선택적이고, 요실금의 치료를 위해 알파-1 A 부분 작용물질로서 시간에 따라 효과적인 양쪽 면에서, 화학식 I 의 화합물이 구조적으로 유사한 유사체보다 현저하게 우수한 약학적 후보물질이 되도록 기여한다.

예를 들어, 동일한 마취된 토끼 모델에서, 페닐 고리 상의 2-플루오로 치환기가 2-클로로로 치환되고, 메틸 설폰아미드 기 대신 에틸 설폰아미드 기를 가지는 것이 화학식 I 의 화합물과 상이한 유사체는 IUP 수준의 10mmHg 변화에서 MAP 에 대한 IUP 의 증가에 대해 0.92 로써 선택도를 나타내지 않는다. 추가로, 유사체에서의 MAP 의 최대 증가는 30.3mmHg 로 더욱 높다 (도 3).

예를 들어, 동일한 마취된 토끼 모델에서, 페닐 고리 상에서 2-플루오로 치환기가 2-브로모로 치환되고, 3-메틸이 치환되어 있지 않은 것이 화학식 I 의 화합물과 상이한 유사체는 IUP 수준의 10mmHg 변화에서 MAP 에 대한 IUP 의 증가에 대한 비교할만한 선택도를 2.36 으로 나타낸다. 그러나, IUP 수준의 10mmHg 변화에서 유사체에서의 MAP 의 최대 증가량은 36.6mmHg 로 더욱 높고, 시간에 따른 IUP 반응의 내구력은 지속되지 않는다 (도 4).

예를 들어, 동일한 마취된 토끼 모델에서, 페닐 고리 상에서 2-플루오로 치환기가 2-클로로로 치환되고, 3-메틸이 치환되어 있지 않은 것이 화학식 I 의 화합물과 상이한 유사체는 IUP 수준의 10mmHg 변화에서 MAP 에 대한 IUP 의 증가에 대한 비교할만한 선택도를 3.67 로 나타낸다. 유사체에서의 MAP 의 최대 증가량은 19.4mmHg 로 더욱 높고, IUP 반응의 내구력은 지속되지 않는다 (도 5).

예를 들어, 동일한 마취된 토끼 모델에서, 페닐 고리 상에서 2-플루오로가 2-브로모로 치환되고, 메틸 설폰아미드 기 대신 에틸 설폰아미드 기를 가지는 것이 화학식 I 의 화합물과 상이한 유사체는 IUP 수준의 10mmHg 변화에서 MAP 에 대한 IUP 의 증가에 대한 비교할만한 선택도를 4.59 로 나타낸다. 유사체에서의 MAP 의 최대 증가량은 40.47mmHg 로 매우 높고, 시간에 따른 IUP 반응의 내구력은 지속되지 않는다 (도 6).

예를 들어, 동일한 마취된 토끼 모델에서, 페닐 고리 상에서 2-플루오로 치환기가 2-클로로로 치환된 것만이 화학식 I 의 화합물과 상이한 유사체는 IUP 수준의 10mmHg 변화에서 MAP 에 대한 IUP 의 증가에 대한 비교할만한 선택도를 3.64 로 나타낸다. 유사체에서의 MAP 의 최대 증가량은 37.3 mmHg 로 더욱 높다 (도 7).

본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께, 본 발명의 화합물, 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 적절한 투약량 범위는, 전형적으로 일일 1 - 500 mg, 바람직하게는 일일 1 - 100 mg, 가장 바람직하게는 일일 1 - 30 mg 이며, 이는 치료할 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강도, 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여와 관련된 지시, 및 관련 주치의의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 좌우된다. 상기 질환을 치료하는 당업계의 보통의 역량을 가진 자는 과도한 실험없이 개인적인 지식 및 본 출원의 개시내용에 의거하여 주어진 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 알아낼 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 (구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적절한 제형을 포함한 약학 제형으로 또는 흡입 또는 통기 (insufflation) 에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투약 계획을 이용하는 경구 방식이다.

본 발명의 화합물은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투약물의 형태로 될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약물 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 포함하거나 포함하지 않으면서 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투약물 형태는 이용하려는 계획된 일일 투약량 범위에 알맞은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위해 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고형물, 반고형물, 분말, 서방성 제형물, 또는 용액, 현탁액, 에멀전, 엘릭시르 (elixir) 와 같은 액체, 또는 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능 용액의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제 1 개당 활성 성분 약 1 mg, 또는 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 mg 을 함유하는 제형물이 적절한 대표적인 단위 투약물 형태이다.

본 발명의 화합물은 각종 광범위한 경구 투여 투약물 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투약물 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 구성성분으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제 (cachet), 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 구성성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 구성성분은 일반적으로 필요한 결합력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 비제한적으로 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트 (tragacanth), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. "제제"라는 용어는, 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 구성성분이 담체에 의해 둘러싸여 그와 회합한 캡슐을 제공하는, 활성 화합물과 담체로서의 캡슐화 물질의 제형물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고형물 형태로 존재할 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태에는, 에멀전, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함한 액체 형태의 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 한 고형물 형태의 제제가 포함된다. 에멀전은 용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 구성성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 주지의 현탁화제와 함께 미분된 활성 구성성분을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형물 형태의 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀전이 포함되고, 활성 구성성분 이외에 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주입 등의 주사에 의해) 를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 사전 충전 주사기, 소량 주입의 단위 투여량 형태로 또는 보존제가 첨가된 다회 투여용 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액의 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로서는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예를 들어, 올리브 오일), 및 주사가능 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트)가 포함되며, 이들은 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열원 무함유의 멸균수에 의해 구성되도록, 용액으로부터 동결건조되거나, 또는 멸균 고형물을 무균 분리하여 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 경피 패치로 표피에 국소 투여되도록 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적절한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제 (base) 와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형물로서는, 착향 기제 (flavored base), 보통, 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 향정 (pastille); 및 적절한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액이 포함된다.

본 발명의 화합물은 좌제로 투여되도록 제형화될 수 있다. 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 구성성분을 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어서 냉각시키고 고화시킨다.

본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트 (paste), 폼 (foam) 또는 스프레이가 당업계에서 적절한 것으로 알려져 있다.

본 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기 (dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강 내로 직접 적용된다. 제형물은 단일 또는 다회 투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다회 투여 형태의 경우에, 이는 환자가 적절한 예정된 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 이루어질 수 있다.

본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 비강내 투여를 포함한 기도 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 마이크론 이하를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 알려진 수단, 예를 들어 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제 (propellant) 를 가진 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 편의상 함유할 수도 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 과 같은 적절한 분말 기제 중의 상기 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예컨대, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지로, 또는 흡입기에 의해 분말을 투여할 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.

필요시에, 제형물은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합하게 된 장용성 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 상기 전달 시스템이 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 종종 피부-부착성 고체 지지물에 부착된다. 해당 화합물은 침투 강화제, 예를 들어 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온) 과 조합될 수도 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층 내로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산 중에 화합물을 캡슐화한다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 투약물 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 구성성분을 함유하는 단위 투약물로 나뉘어진다. 단위 투약물 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 상기 포장은 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말과 같이, 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투약물 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것의 적절한 수가 포장된 형태로 있는 것일 수 있다.

다른 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형물은 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania] 에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형물이 실시예에 기술된다.

제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단순히 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.

사용된 숫자 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하고자 노력하였으나, 예를 들어 보정, 숫자 어림 등과 같은 차이로 인한 오차 및 편차는 물론 일부 실험 오차 및 편차는 허용되어야 한다.

본 발명은 이의 특정 구현예를 참조하여 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 범위 및 진정한 원리로부터 벗어나지 않으면서 균등물로 대체될 수 있고 다양하게 변화시킬 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정한 상황, 물질, 물질의 조성물, 공정, 공정 단계 또는 단계들을, 본 발명의 범위 및 객관적 원리에 적합화하기 위해 다수의 변형을 가할 수 있다. 모든 상기 변형은 본원에 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (10)

1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:
   

   

   .
2. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 염산염인 화합물.
3. 제 1 항의 화합물을 포함하고, 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
4. 제 3 항에 있어서, 알파-1A 수용체 부분 작용물질을 사용하는 치료에 의해 경감되는 질환 상태를 갖는 대상에 투여하기에 적합한 조성물.
5. 알파-1A 아드레노셉터 (adrenoceptor)에 의해 조절되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법으로서, 제 1 항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
6. 알파-1A 아드레노셉터에 의해 조절되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하는 방법으로서, 제 1 항의 화합물의 유효량을 알파-1A 아드레노셉터의 두번째 조절물질과 조합하여 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
7. 제 5 항에 있어서, 장애가 절박 요실금 (urge incontinence), 복압 요실금 (stress incontinence), 범람 요실금 (overflow incontinence), 및 기능적 요실금 (functional incontinence)으로부터 선택되는 방법.
8. 요실금을 그 특징으로 하는 질환 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제 1 항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
9. 절박 요실금, 복압 요실금, 범람 요실금, 및 기능적 요실금으로부터 선택되는 장애를 예방, 경감 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항의 화합물의 용도.
10. 상기 기재된 바와 같은 본 발명.

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