KR100647177B1 - 퀴놀린 함유 α-케토아미드 시스테인 및 세린 프로테아제억제제 - Google Patents

퀴놀린 함유 α-케토아미드 시스테인 및 세린 프로테아제억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시스테인 및 세린 프로테아제의 퀴놀린 함유 α-케토아미드 억제제에 관한 것이다. 이들 화합물의 제조 방법 및 이들의 사용 방법도 또한 개시된다.
시스테인 및 세린 프로테아제, 퀴놀린 함유 α-케토아미드

Description

퀴놀린 함유 α-케토아미드 시스테인 및 세린 프로테아제 억제제 {Quinoline-Containing α-Ketoamide Cysteine and Serine Protease Inhibitors}
<관련 출원과의 상호 관계>
본 출원은 본 명세서에서 전체 내용이 참고로 포함되는, 1997년 10월 7일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제60/061,267호 및 1998년 10월 6일에 출원된 발명의 명칭이 "Quinoline-containing α-Ketoamide Cysteine and Serine Protease Inhibitors"인 미국 출원에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 시스테인 및 세린 프로테아제에 대한 퀴놀린 함유 α-케토아미드 억제제, 이들 화합물의 제조 방법 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
수많은 시스테인 및 세린 프로테아제들이 사람 조직 내에서 확인되어 왔다. "프로테아제"는 단백질을 보다 작은 성분 (펩티드)으로 분해시키는 효소이다. 용어 "시스테인 프로테아제" 및 "세린 프로테아제"는 촉매 반응에서 중요한 역할을 하는 시스테인 또는 세린 잔기가 그 안에 존재하는 것으로 구별되는 프로테아제를 말한다. 사람을 비롯한 포유동물계는 시스테인 및 세린 프로테아제를 비롯한 각종 효소를 통해 단백질을 정상적으로 분해시키고 처리한다. 그러나, 시스테인 및 세린 프로테아제가 증가된 양으로 존재하거나, 또는 비정상적으로 활성화될 때, 이들 은 병리생리학 과정에 관련될 수 있다.
예를 들면, 칼슘에 의해 활성화되는 중성 프로테아제 ("칼파인")는 포유동물 조직 내 도처에서 발현되는 세포내 시스테인 프로테아제군을 포함한다. 2 개의 주요 칼파인이 동정되었다: 칼파인 I 및 칼파인 II. 많은 조직에서 칼파인 II가 우성형이지만, 칼파인 I은 신경 조직의 병적 상태에서 우성형인 것으로 생각된다. 시스테인 프로테아제 중 칼파인군은 신경변성, 발작, 알쯔하이머병, 근위축, 운동 신경 손상, 급성 중추신경계 손상, 근이영양증, 골재흡수, 혈소판 응집, 백내장 및 염증을 비롯한 많은 질병 및 질환에 관여되어 있다. 칼파인 I은 허혈, 저혈당증, 헌팅톤병 및 간질을 비롯한, 흥분성 아미노산에 의해 유도된 신경독성 질환에 관여되어 있다.
라이소좀 시스테인 프로테아제 카텝신 B는 다음의 질환에 관여되어 있다: 관절염, 염증, 심근경색증, 종양 전이 및 근이영양증. 다른 라이소좀 시스테인 프로테아제로는 카텝신 C, H, L 및 S를 들 수 있다. 인터류킨-1β 전환 효소 ("ICE")는 인터류킨-1β의 형성을 촉매하는 시스테인 프로테아제이다. 인터류킨-1β는 다음의 질환에 관여하는 면역조절 단백질이다: 염증, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 류머티스성 관절염 및 알쯔하이머병. ICE는 또한 파킨슨씨병, 허혈증 및 근위축성 측색 경화증 (ALS)을 비롯한 각종 신경변성 질환에 관여하는, 뉴런의 아포프토시스 (apoptotic) 세포 사망에 연루된다.
시스테인 프로테아제는 각종 병원균에 의해서도 생산된다. 시스테인 프로테아제 클로스트리파인은 클로스트리듐 히스톨리티쿰 (Clostridium histolyticum)에 의해 생산된다. 다른 프로테아제들은 트리파노조마 크루지 (Trypanosoma cruzi), 말라리아 기생충 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum) 및 피. 빙케이 (P. vinckei) 및 스트렙토코쿠스 (Streptococcus)에 의해 생산된다. A형 간염 바이러스 프로테아제 HAV C3은 피코르나비루스 구조 단백질 및 효소의 프로세싱에 필수적인 시스테인 프로테아제이다.
변성 질환에 관여하는 세린 프로테아제의 예로는 트롬빈, 인체 백혈구 엘라스타제, 췌장 엘라스타제, 키마제 및 카텝신 G를 들 수 있다. 구체적으로는, 트롬빈은 혈액 응고 연쇄반응 중에 생산되며, 피브리노겐을 절단시켜 피브린을 형성하고 인자 VIII을 활성화시키는데, 혈전성정맥염, 혈전증 및 천식에 관여한다. 인체 백혈구 엘라스타제는 류머티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성 동맥경화증, 기관지염, 낭포성 섬유증 및 기종과 같은 조직 변성 질환에 관여한다. 췌장 엘라스타제는 췌장염에 관여한다. 안지오텐신 합성에 중요한 효소인 키마제는 고혈압, 심근경색증 및 관상 동맥성 심장 질환에 관여한다. 카텝신 G는, 특히 폐에서의 비정상적인 결합 조직 변성에 관여한다.
시스테인 및 세린 프로테아제와 각종 쇠약성 질환 사이의 연관관계가 존재하는 이상, 이들 프로테아제를 억제하는 화합물은 유용할 것이며, 연구 및 임상 의약 모두에서 진전을 제공할 것이다. 본 발명은 이들 및 다른 중요한 목적에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I로 나타내어지는, 시스테인 및 세린 프로테아제에 대한 선택된 퀴놀린 함유 α-케토아미드 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112000006736725-pct00001
상기 식 중,
X는 CH, N 또는 CQ1이고, 단 X가 CQ1일 때, Q 또는 Q1 중의 적어도 하나가 H이고,
R은 H, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 약 7 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 고리가 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로알킬, 헤테로아릴 고리가 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, R 또는 S 배위의 천연 아미노산의 측쇄 및 (CH2)nNH-L로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 알킬, 아릴알킬, 헤테로알킬 및 헤테로아릴알킬기는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
L은 2 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 아릴알콕시기가 약 7 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유하는 아릴알콕시카르보닐, S(=O)2R2 및 N-니트로이미노로 구성된 군에서 선택되고,
R2는 저급 알킬 및 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴로 구성된 군에서 선택되고,
R1은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 술폰산, 히드록실, 알킬, 알콕시, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아릴알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 할로알킬, N(RR3) 및 아실로 구성된 군에서 선택되고,
R3은 R과 동일하고,
Q는 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 약 7 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 약 8 내지 약 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알케닐, 약 8 내지 약 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알키닐, 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로알킬, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, S-R, S(=O)R, S(=O)2R, N(RR3) 및 NHS(=O)2R로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알킬기는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
Q1은 Q와 동일하고,
Z은 COCONH-R7이고,
R7은 K, -A-N(R8)-G, -O-A-N(R8)-G, -A-SO2N(R8)(R 9) 및 -O-A-SO2N(R8)(R9)로 구성된 군에서 선택되고,
K는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알킬옥시 및 N(RR3)으로 구성된 군에서 선택되며, 이 때 K 기는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
A는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있는 저급 알킬렌이고,
R8은 H 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R9는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
G는 C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴, C(=O)헤테로알킬, 알카노일, C(=S)NH(아릴), C(=O)NH(아릴), C(=O)NH(시클로알킬), CO2-(아릴), C(=O)알킬, CO2(알킬), CO2(아릴알킬), 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, R 또는 S 배위의 천연 아미노산의 측쇄, 블로킹기 및 SO2N(RR3)로 구성된 군에서 선택되며, 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
J는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 할로알킬, 아미노알킬, 할로알콕시, SO2N(RR3), SO2NH(아릴), SO2NH(헤테로아릴), NHC(=O)NH(아릴), NH(C=O)NH(헤테로아릴), NHSO2(아릴), NHC(=O)알킬, NHC(=O)아릴, NHC(=O)헤테로아릴, N(RR3) (여기서, R 및 R3은 J기로 더 치환되지 않음) 및 NH=C(NH2)2로 구성된 군에서 선택되고,
n은 2 내지 6의 정수이되,
단, R7이 K이면 Q는 임의 치환된 아릴알케닐 및 임의 치환된 아릴알키닐로 구성된 군에서 선택되고,
이 때, K가 알킬이면, Q가 임의 치환된 아릴알키닐일 때 X는 CH가 아니다.
화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 실시태양에서, X는 CH이다. 화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시태양에서, R은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 및 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되고, 벤질이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 실시태양에서, R1은 H 또는 알콕시이고, H가 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 실시태양에서, Q는 아릴알키닐, 아릴 및 할로로 구성된 군에서 선택되고, 페닐알키닐이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시태양에서, A는 (CH2)n (여기서, n은 2 또는 3임) 및 (CH2)vCH2-J (여기서, v는 1 내지 6 사이의 정수임)으로 구성된 군에서 선택된다. A가 (CH2)vCH2-J일 때, v는 바람직하게는 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 실시태양에서, K는 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알키닐, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 실시태양에서, G는 치환되거나 치환되지 않은 C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, G는 치환되지 않은 아릴술포닐, 치환된 아릴술포닐, 치환되지 않은 헤테로아릴술포닐 및 치환된 헤테로아릴술포닐로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 실시태양에서, X는 CH이고, Z는 COCONH-K이고, R1은 H이며, R은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되는데 벤질이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 일부 특히 바람직한 실시태양에서, X는 CH이고, Z는 COCONH-K이고, R1은 H이고, R은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며, 이 때 벤질이 바람직하고, Q는 아릴알키닐이며, 이 때 페닐에티닐이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 일부 특히 바람직한 실시태양에서는, Q, X, R1, R 및 Z가 아래의 표 2 내지 5에 열거한 치환체들의 군으로부터 선택된다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 실시태양을 아래의 표 2 내지 5에 열거한다.
본 발명의 퀴놀린 함유 α-케토아미드는 시스테인 프로테아제 및 세린 프로 테아제를 억제하기 때문에, 이들은 연구 및 치료 목적에 모두 사용될 수 있다.
연구 환경에서, 규정된 속성을 갖는 바람직한 화합물을 사용하여 프로테아제 활성을 억제하는 데 있어서 유사한 특성을 나타내는 천연 및 합성 화합물을 선별할 수 있다. 화합물은 또한 특정 세포 유형 또는 생물학적 조건에 미치는 특정 프로테아제 억제의 효과를 알아보기 위한 시험관내 및 생체내 모델을 개선하는 데 사용할 수 있다.
치료 목적에서, 시스테인 프로테아제와 특정 정의된 질환, 및 세린 프로테아제와 특정 정의된 질환 사이의 연관관계가 주어진다면, 본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 및(또는) 세린 프로테아제의 비정상적 및(또는) 이상 활성과 관련된 질환을 완화시키고, 조정하고, 감소시키고 및(또는) 예방하는 데 이용할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 세린 프로테아제 또는 시스테인 프로테아제를 억제하는 데 제공된다. 다른 바람직한 실시태양에서는, 세린 프로테아제 및 시스테인 프로테아제로 구성된 군에서 선택된 프로테아제를 억제량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세린 프로테아제 또는 시스테인 프로테아제 억제 방법이 제공된다.
본 발명의 퀴놀린 함유 α-케토아미드 억제제의 제조 방법도 또한 개시된다. 다른 유용한 방법들은 일단 본 발명의 내용을 갖추고 있다면 당 업계의 통상의 숙련인에게 명백할 것이다. 본 발명의 화합물의 이들 및 다른 특징들은 아래에서 보다 상세하게 설명된다.
하기 화학식 I로 나타내어지는, 선택된 퀴놀린 함유 α-케토아미드 세린 및 시스테인 프로테아제 억제제 또는 그의 제약학상 허용되는 염이 본 명세서에서 개시된다.
<화학식 I>
Figure 112000006736725-pct00002
상기 식 중,
X는 CH, N 또는 CQ1이고, 단 X가 CQ1일 때, Q 또는 Q1 중의 적어도 하나가 H이고,
R은 H, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 약 7 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 고리가 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로알킬, 헤테로아릴 고리가 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, R 또는 S 배위의 천연 아미노산의 측쇄 및 (CH2)nNH-L로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 알킬, 아릴알킬, 헤테로알킬 및 헤테로아릴알킬기는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
L은 2 내지 약 7개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 아릴알콕시기가 약 7 내지 약 15개의 탄소 원자를 함유하는 아릴알콕시카르보닐, S(=O)2R2 및 N-니트로 이미노로 구성된 군에서 선택되고,
R2는 저급 알킬 및 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴로 구성된 군에서 선택되고,
R1은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 술폰산, 히드록실, 알킬, 알콕시, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 아릴알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 할로알킬, N(RR3) 및 아실로 구성된 군에서 선택되고,
R3은 R과 동일하고,
Q는 H, 저급 알킬, 시클로알킬, 히드록실, 알콕시, 할로겐, 약 7 내지 약 15개의 탄소 원자를 갖는 아릴알킬, 약 8 내지 약 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알케닐, 약 8 내지 약 16개의 탄소 원자를 갖는 아릴알키닐, 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, 약 5 내지 약 14개의 고리 원자를 갖는 헤테로알킬, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, S-R, S(=O)R, S(=O)2R, N(RR3) 및 NHS(=O)2R로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로알킬기는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
Q1은 Q와 동일하고,
Z은 COCONH-R7이고,
R7은 K, -A-N(R8)-G, -O-A-N(R8)-G, -A-SO2N(R8)(R 9) 및 -O-A-SO2N(R8)(R9)로 구성된 군에서 선택되고,
K는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알킬옥시 및 N(RR3)으로 구성된 군에서 선택되며, 이 때 K 기는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
A는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있는 저급 알킬렌이고,
R8은 H 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R9는 H, 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴기는 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
G는 C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴, C(=O)헤테로알킬, 알카노일, C(=S)NH(아릴), C(=O)NH(아릴), C(=O)NH(시클로알킬), CO2-(아릴), C(=O)알킬, CO2(알킬), CO2(아릴알킬), 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, R 또는 S 배위의 천연 아미노산의 측쇄, 블로킹기 및 SO2N(RR3)로 구성된 군에서 선택되며, 1개 이상의 J기로 치환될 수 있고,
J는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 할로알킬, 아미노알킬, 할로알콕시, SO2N(RR3), SO2NH(아릴), SO2NH(헤테로아릴), NHC(=O)NH(아릴), NH(C=O)NH(헤테로아릴), NHSO2(아릴), NHC(=O)알킬, NHC(=O)아릴, NHC(=O)헤테로아릴, N(RR3) (여기서, R 및 R3은 J기로 더 치환되지 않음) 및 NH=C(NH2)2로 구성된 군에서 선택되고,
n은 2 내지 6의 정수이되,
단, R7이 K이면 Q는 임의 치환된 아릴알케닐 및 임의 치환된 아릴알키닐로 구성된 군에서 선택되고,
이 때, K가 알킬이면, Q가 임의 치환된 아릴알키닐일 때 X는 CH가 아니다.
화학식 I의 화합물들의 다양한 입체이성질형이 존재할 수 있음이 인식된다. 본 발명의 바람직한 화합물들은 치환체 R이 부착되는 탄소에서 L-배위를 갖는다. 그러나, 라세미체 및 개개의 거울상 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 일부분을 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "퀴놀린"은 "퀴놀린" 또는 "퀴놀린 N-옥시드" 구조를 나타낸다.
화학식 I의 화합물에서, 치환체에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자들을 연결시키는 결합을 가로지르는 것으로 나타낸 것은 이들 치환체가 고리 내의 임의의 원자에 결합될 수 있음을 나타내려 한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"이란 직쇄, 분지쇄 및 고리형 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert- 부틸, 펜틸, 1-에틸펜틸, 헥실, 옥틸, 시클로프로필, 메틸시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만탄기를 포함한다. 바람직한 알킬기는 1 내지 약 10개의 탄소 원자들을 가지며, 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 (즉, "저급 알킬") 기가 바람직하다. "저급 알킬렌"기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌기, 예를 들면 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌, 부틸렌, 헥실렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌 및 2-메틸프로필렌을 말한다. "아실" (즉, "알카노일") 기는 알킬카르보닐기이다. "아릴"기는 페닐, 톨릴, 나프틸, 안트라실, 페난트릴, 피레닐, 비페닐 및 크실일을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 방향족 고리형 화합물이다. 바람직한 아릴기에는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "카르보시클릭"이란 고리부가 탄소 원자들로만 이루어진 고리형기를 말한다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I 원자들을 말한다. 용어 "아릴알킬" (또는 "아랄킬")은 아릴기를 함유하는 알킬기, 예를 들면 벤질기를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 "알콕시"기는 산소 원자를 통해 연결된 알킬기이다. 알콕시기의 예로는 메톡시 (-OCH3) 및 에톡시 (-OCH2CH3) 기를 들 수 있다. 일반적으로, 접미어로서 사용될 때 용어 "옥시"는 산소 원자를 통한 결합을 말한다. 따라서, 알콕시카르보닐기는 알콕시 치환체를 함유하는 카르보닐기, 즉 화학식 -C(=O)-O-R (여기서, R은 알킬임)의 기이다. 용어 "알콕시알킬"은 알킬기에 부착된 알콕시기를 나타낸다. 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 연결된 아릴 기를 나타내고, 용어 "아릴알킬옥시"는 산소 원자를 통해 연결된 아릴알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄를 포함한다. 알케닐기의 예로서는 에테닐 및 프로페닐기를 들 수 있다. 아릴알케닐기는 1개 이상의 아릴 기가 결합되어 있는 알케닐기이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄를 포함한다. 알키닐기의 예로서는 에티닐 및 프로피닐기를 들 수 있다. 아릴알키닐기는 1개 이상의 아릴기가 결합되어 있는 알키닐기이다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"은 고리부가 1개 이상의 헤테로 원자, 예를 들면 O, N 또는 S를 포함하는 시클릭기를 말한다. 헤테로시클릭기로는 "헤테로아릴" 및 "헤테로알킬"기를 들 수 있다. 바람직한 "헤테로아릴"기로는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도 및 벤조티아졸릴을 들 수 있다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 저급 알킬기를 통해 부착된 헤테로사이클을 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 내에 1개 이상의 헤테로 원자가 함유되어 있는 아릴기를 나타낸다. 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기를 통해 부착된 헤테로아릴기를 나타낸다. 용어 "헤테로알킬"은 헤테로시클릭 고리 중에 1개 이상의 포화 탄소 원자를 함유하는 헤테로시클릭기를 나타낸다. 헤테로알킬기의 예로는 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴닐 및 ε-카프롤락탐기를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산"은 아미노기 및 카르복실기를 모두 함유하는 분자를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "L-아미노산"은 α-탄소 주위에서 L-배위를 갖는 α-아미노산, 즉 L-배위를 갖는 화학식 CH(COOH)(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 나타낸다. 용어 "D-아미노산"은 유사하게 α-탄소 주위에서 D-배위를 갖는, 화학식 CH(COOH)(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 나타낸다. L-아미노산의 측쇄는 천연 및 비천연 성분을 포함한다. 비천연적으로 생성된 (즉, 비천연) 아미노산 측쇄는 예를 들면 아미노산 유사물에서 천연 아미노산 측쇄 대신에 사용된 성분이다 [예를 들면, 레닝거 (Lehninger), Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers, Inc, 1975, 73-75 p 참조]. 한 대표적인 아미노산 측쇄는 라이실 측쇄, -(CH2)4-NH2이다. 다른 대표적인 α-아미노산 측쇄들을 아래의 표 1에 나타낸다.
Figure 112000006736725-pct00003
화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기들은 블로킹기를 함유할 수 있다. 블로킹기는 히드록실기, 아미노기, 티오기 및 카르복실기와 같이, 작용기에 선택적으로 부착될 수 있는 화학적 작용기들로서 그 자체가 공지되어 있다. 보호기는 작용기로부터 용이하게 제거될 수 있는 블로킹기이다. 이들 기는 상기 작용기를 화합물이 노출되는 화학 반응 조건에 대해 불활성으로 만들기 위해 화합물에 존재한다. 임의의 다양한 보호기가 본 발명에 사용될 수 있다. 이러한 보호기의 예로서는 벤질옥시카르보닐 (Cbz; Z), 톨루엔술포닐, t-부톡시카르보닐, 메틸 에스테르 및 벤질 에테르기를 들 수 있다. 본 발명에 따른 다른 바람직한 보호기는 문헌 [그린 (Greene, T.M.) 및 워츠 (Wuts, P.G.M.), "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물에 유용한 추가의 블로킹기로는 아미노기 상에 아실, 아로일, 알킬, 알칸술포닐, 아릴알칸술포닐 또는 아릴술포닐 치환체를 함유하는 것들을 들 수 있다. 다른 유용한 블로킹기로는 세린의 메틸 에테르와 같은 알킬 에테르를 들 수 있다.
개시된 본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제의 억제에 유용하다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "억제하다" 및 "억제"는 효소 활성에 역효과를 갖는 것을 의미한다. 억제량은 시스테인 및(또는) 세린 프로테아제를 억제시키는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양이다.
시스테인 및 세린 프로테아제 억제제의 제약학상 허용되는 염도 또한 본 명세서에서 개시한 화합물의 영역 내에 속한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "제약학상 허용되는 염"은 무기산 부가염, 예를 들면 염산염, 황산염 및 인산염, 또는 유기산 부가염, 예를 들면 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트를 의미한다. 제약학상 허용되는 금속염의 예는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예를 들면 마그네슘염 및 칼슘염, 알루미늄염 및 아연염이다. 제약학상 허용되는 유기 아민 부가염의 예는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이다. 제약학상 허용되는 아미노산 부가염의 예는 라이신, 글리신 및 페닐알라닌과의 염이다.
본 명세서에서 제공된 화합물은 제약학상 허용되는 부형제 및 담체와의 혼합 에 의해 제약 조성물로 제형될 수 있다. 상기한 바와 같이, 이러한 조성물은 비경구 투여, 특히 액상 용액제 또는 현탁액제의 형태로; 또는 경구 투여, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로; 또는 비강내로, 특히 산제, 비강 점적제 또는 에어로졸제의 형태로; 또는 피하로, 예를 들면 경피 패치를 통한 투여용으로 제조될 수 있고, 또는 당 업계의 통상의 숙련인에게 명백한, 이들 및 다른 투여 형태에 적합한 또다른 방식으로 제조될 수도 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 투여될 수 있고, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980)] 등에 기재되어 있는 바와 같이, 제약 분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 비경구 투여용 제제는 일반적인 부형제로서 멸균수 또는 염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 오일 및 식물성유, 수소첨가된 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 특히, 생체 적합성의, 생분해가능한 락타이드 중합체, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 활성 화합물의 방출을 조절하기 위한 유용한 부형제일 수 있다. 이들 활성 화합물을 위한 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달계로는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식가능한 주입 시스템, 시클로덱스트린 및 리포좀을 들 수 있다. 흡입 투여용 제제는 부형제로서 예를 들면 락토오스를 함유하거나, 또는 예를 들면 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액이거나, 또는 비강내로 도포되는 젤로서 또는 비강 점적제 형태로 투여하기 위한 오일상 액제일 수 있다. 비경구 투여용 제제는 또한 구강 투여용으로 글리코콜레 이트를, 직장 투여용으로 살리실레이트를, 또는 질내 투여용으로 시트르산을 포함할 수 있다. 경피 패치용 제제는 바람직하게는 친지성 에멀젼이다.
본 발명의 물질은 제약 조성물에서 유일한 활성제로서 사용하거나, 또는 질병 또는 질환에서 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제를 용이하게 할 수 있는 다른 활성 성분들과 함께 사용할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 화합물의 치료용 조성물 중에서의 농도는 투여하고자 하는 약물의 투여량, 사용된 화합물의 화학적 특성 (예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 수많은 인자들에 따라 변하게 될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 비경구 투여의 경우 약 0.1 내지 10 % w/v 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 억제 유효량으로 제공될 수 있다. 대표적인 투여량 범위는 하루에 체중 1 kg 당 약 1 μg 내지 약 1 g이고, 바람직한 투여량 범위는 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이다. 상기 제제는 통상적으로 본 발명의 화합물의 억제량을 제공한다. 그러나, 투여하고자 하는 약물의 바람직한 투여량은 질병 또는 질환의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 화합물 부형제 제제, 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 좌우되기 쉽다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "접촉시킨다"는 직접적으로 또는 간접적으로 2개 이상의 성분들이 서로 물리적으로 접촉할 수 있도록 만드는 것을 의미한다. 따라서 접촉시키는 것은 한 용기 중에 성분들을 함께 두거나 또는 성분들을 환자에게 투여하는 것과 같은 물리적 행위를 포함한다. 따라서, 예를 들면 본 발명의 화합 물을 상기한 프로테아제의 비정상적 및(또는) 이상 활성과 관련된 질병 또는 질환을 나타내는 사람인 환자에게 투여하는 것은 용어 "접촉시킨다"의 정의의 범위내에 속한다.
본 발명을 하기의 실시예를 통해 더 설명하며, 이들 실시예는 본 발명을 명료하게 하기 위한 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니고, 제한하는 것으로 간주되어서도 안된다.
<실시예 1-158>
표 2 내지 5에 나타낸 화합물을 아래의 "일반적인 방법"란에서 설명한 조건을 사용하여 제조하였다. 효소 억제 활성 (IC50)은 실시예 159 및 160에 기재한 바와 같이 구하였다.
모든 실시예에서 R1은 달리 언급하지 않는 한 H이다.
일반적인 방법:
실리카겔 코팅된 플레이트 [MK6F 60A, 크기 1 x 3 in., 층 두께 250 μm, 와트만 인크. (Whatman Inc.)]를 사용하여 박층 크로마토그래피를 행하였다. 정제 박층 크로마토그래피를 실리카겔 코팅된 플레이트 [크기 20 x 20 in., 층 두께 1000 미크론, 애널테크 (Analtech)]를 사용하여 행하였다. 정제 컬럼 크로마토그래피를 머크 (Merck) 실리카겔, 40-63 μm, 230-400 메쉬를 사용하여 행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 내부 표준 물질로서 테트라메틸실란을 사용하여 GE QE300 플러스 (Plus) 분광계 상에서 300 MHz에서 기록하였다. 전기스프레이 (Electrospray) 질량 스펙트럼은 VG 플랫포옴 II 장치 [피죤스 인스트루먼츠 (Fisons Instruments)] 상에서 기록하였다.
화합물들은 일반적인 방법에 대한 반응식 A, B, C 또는 D 중의 하나에 따라 제조하였다.
Figure 112000006736725-pct00004
화합물 2의 제조
화학식 1의 화합물 20 g (0.106 몰)과 옥시염화인 50 mL (0.54 몰)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 유지하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 서서히 부어 백색 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고, 냉수로 철저하게 세척하고, 아세트산에틸 300 mL 중에 재용해시켰다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거하여 화합물 2 14.78 g을 얻고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
화합물 2: 황갈색 고상물; 1H-NMR (DMSO-d6) δ8.60 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.70 (t, 1H). MS m/e 208 및 210 (염소의 동위원소를 갖는 M+H).
화합물 3의 제조
화합물 2 20 g (0.0966 몰), 페닐아세틸렌 (13.02 g, 14 mL, 0.127 몰), (PPh3)PdCl2 1.40 g (0.00193 몰), CuI 0.42 g (0.00386 몰), 트리에틸아민 (19.66 g, 27 mL, 0.192 몰) 및 무수 DMSO 150 mL를 60-70 ℃에서 3 시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 서서히 빙수 300 mL 내에 부었다. 수용액을 2N HCl로 산성화시키고 염화메틸렌 3 x 700 mL로 추출시켰다. 유기층을 염수 1 x 250 mL로 세척하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 염화메틸렌-헥산으로부터 재결정화시켜 화합물 3 23.8 g을 얻었다.
화합물 3: 백색 고상물; 1H-NMR (DMSO-d6) δ8.60 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.45 (m, 3H). MS m/e 274 (M+H).
화합물 4a의 제조
화합물 4a, 및 이 연구에 사용된 관련 히드록시산은 문헌 [하버슨 (Harbeson) 등, J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929]의 일반적인 방법에 따라 합성하였다.
화합물 4b의 제조
무수 메탄올 50 mL 중의 화합물 4a 4.30 g (0.015 몰)의 냉각시킨 (-10 ℃) 용액에 염화티오닐 3.20 mL를 서서히 가하였다. 0.5 시간 후, 냉각욕을 제거하고 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 아세트산에틸 30 mL로 처리하여 백색 고상물을 얻었다. 고상물을 여과로 분리시키고 건조시켜 화합물 4b 3.50 g을 얻고, 이것을 직접 다음 단계에 사용하였다; MS m/e 210 (M+H).
화합물 5 (R=벤질)의 제조
무수 DMF 10 mL 중의 화합물 3 0.88 g (0.0032 몰)의 냉각시킨 (0 ℃) 용액에 N-메틸모르폴린 0.98 g (0.0096 몰)에 이어 1-HOBt 0.43 g (0.0032 몰) 및 BOP 1.70 g (0.0039 몰)을 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반시키고, 여기에 화합물 4b 0.95 g (0.0039 몰)을 가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 4 시간 동안 교반시키고 빙수 40 mL에 붓고, 아세트산에틸 (3 x 40 mL)로 추출시켰다. 유기층을 2% 시트르산 용액 (2 x 40 mL), 2% 중탄산나트륨 용액 (2 x 40 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 물질을 얻어 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 40% 아세트산에틸)로 정제하여 화합물 5 1.10 g을 수득하였다.
화합물 5 (부분입체이성질체 혼합물): 백색 고상물; 1H-NMR (CDCl3) δ8.10 (d, 1H), 7.80-7.20 (2 세트의 m, 14H), 6.40 (2 세트의 d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.60 및 4.30 (2 세트의 t, 1H), 3.85 및 3.75 (2개의 단일선, 3H), 3.50 및 3.35 (2 세트의 d, 1H), 3.10 및 3.00 (2 세트의 dd, 2H). MS m/e 465 (M+H).
화합물 6 (R=벤질)의 제조
1:1 무수 염화메틸렌 및 무수 아세토니트릴 60 mL 중의 화합물 5 4.33 g (9.33 mmol)의 냉각시킨 (0 ℃) 용액에 데스-마틴 페리오디난 시약 7.90 g (18.66 mmol)을 서서히 가하였다. 냉각욕을 제거하고 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 염화메틸렌 50 mL로 희석하고, 10% 티오황산나트륨 용액 (5 x 50 mL), 중탄산나트륨 포화 용액 (2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 건조시키고 (무수 황산나트륨), 감압 하에 용매를 제거하여 잔류물을 얻어 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 1:1 EtOAc-헥산)로 정제하여 화합물 6 3.3 g을 수득하였다.
화합물 6: 백색 고상물; 1H-NMR (CDCl3) δ8.20-7.20 (m, 15H), 6.65 (d, 1H), 5.80 (q, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H). MS m/e 463 (M+H).
화합물 7 (R=벤질)의 제조
화합물 6 1.20 g (2.60 mmol), 1 N NaOH 6.5 mL과 MeOH 15 mL의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. TLC (염화메틸렌 중의 50% EtOAc)는 화합물 6이 완전히 사라졌음을 보여주었다. 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 농축시키고 물 25 mL 중에 재용해시켰다. 수성층을 에테르 (2 x 15 mL)로 세척하고 1N HCl로 산성화시켰다. 이어서 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 아세트산에틸 층을 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 회전증발기 상에서 농축시켜 화합물 7 1.17 g을 얻었다. 분취물의 1H-NMR (CDCl3)은 δ3.95에서 COOCH3 피크가 없음을 보여주었다; MS m/e 449 (M+H).
화합물 8의 제조
화합물 8을 예를 들면, 화합물 5의 합성에 대하여 설명한 바와 같이, NMM/HOBt/BOP/DMF 존재하에서 화합물 7을 아민과 커플링시켜 제조하였다. 아세트산에틸 또는 염화메틸렌 중의 조 물질의 용액을 Sep-Pak (등록) Vac 6 cc (1 g) 실리카 카트리지 [미국 매사추세츠주 밀포드 소재의 워터스 코포레이션 (Waters Corporation)]를 통해 통과시키고, 염화메틸렌에 이어 염화메틸렌과 아세트산에틸의 혼합물로 용출시켜 정제를 행하였다.
하버슨 (Harbeson) 등은 (α케토아미드의) 실리카겔 크로마토그래피가 P1에서 키랄 중심을 에피머화시킨다는 것을 보고하였다 (J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929).
Figure 112000006736725-pct00005
일반적인 방법 B에서는 일반적인 방법 A로부터 얻은 화학식 5의 화합물을 화합물 7의 합성에 대하여 설명한 바와 동일한 방법에 따라 화학식 9의 화합물로 가수분해시켰다. 이어서 화학식 9의 화합물을 화합물 5의 합성에 대하여 설명한 바와 같이, 아민과 커플링시켜 (NMM/HOBt/BOP/DMF) α-히드록시아미드 (화합물 10)을 수득하였다. 화학식 10의 화합물의 데스-마틴 산화는 본 발명의 케토아미드 (화합물 8)를 생성시켰는데, 이것을 그대로 사용하거나 또는 유기 용매로부터 재결정화하였다.
Figure 112000006736725-pct00006
일반적인 방법 C에서는 일반적인 방법 A로부터 얻은 화합물 4a를 먼저 화합물 5의 합성에 대하여 설명한 바와 같이, 아민에 커플링시켜 (NMM/HOBt/BOP/DMF) 화합물 11을 수득하였다. 표준 조건 (디옥산 중의 4 N HCl, 실온) 하에서 tBoc를 탈보호하여 아민염인 화합물 12를 수득하였다. 화합물 12를 화합물 5의 합성에 대 하여 설명한 바와 같이, 화합물 3과 커플링시켜 (NMM/HOBt/BOP/DMF) 화합물 10을 수득하였다.
화학식 10의 화합물의 데스-마틴 산화로 화합물 8을 수득하였다.
Figure 112000006736725-pct00007
일반적인 방법 D에서는, 일반적인 방법 C로부터의 화합물 11을 산화하여 화합물 13을 생성시키고, 이것을 tBoc를 탈보호하여 화합물 14를 수득하였다. 화합물 3과 화합물 14의 커플링에 의해 본 발명의 케토아미드 (화합물 8)을 수득하였다.
일반적인 방법 A, B, C 및 D는 본 발명의 퀴놀린 성분으로서 단지 2-페닐에티닐퀴놀린 (3)만을 나타냈지만, 나타낸 모든 다른 퀴놀린-4-카르복실산의 경우에도 역시 유효함을 알아야 한다. 유사하게, 방법들은 (페닐알라닌으로부터 유도된) 화합물 4a 대신에 Leu, Nle (4c), Nva (4e)로부터 유도된 다른 히드록시산에 대해서, 또는 같은 원리로 임의의 α-히드록시-β-아미노산에 대해서도 역시 유효하다.
중간체의 제조
화합물 15 및 16의 제조
화합물 3 1.00 g (3.66 mmol)을 DMF 14 mL 중에 용해시키고, 용액을 교반시 키고 대기압에서 10% Pd-C 170 mg 상에서 50 시간 동안 수소첨가반응시켰다 (23 및 29 시간 후에 보다 많은 10% Pd-C (총 230 mg)를 가하였다). 여과 후, 용매를 40 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에서 용해시키고, 용액을 물로 2회 및 염수로 2회 헹군 다음 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발은 화합물 15 및 16의 조 혼합물 700 mg을 갈색을 띤 오렌지색 반고상물로서 수득하였다. 화합물 15를 메탄올로부터 재결정화시켜 정제하였다. 화합물 16을 얻어진 모액으로부터 정제 TLC (용리액: CH2Cl2-MeOH-HOAc, 94:5:1)로 정제하였다.
화합물 15: MS m/e 276 (M+H).
화합물 16: 1H-NMR (DMSO-d6) δ8.64 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.38 (m, 5H), 3.30 (t, 2H), 3.16 (t, 2H); MS m/e 278 (M+H).
말단 술폰아미드 잔기를 함유하는 아민의 대표적인 예의 합성을 일반적인 방법 반응식 E에 나타낸다.
Figure 112000006736725-pct00008
화합물 18의 제조
THF 30 mL 중의 1,2-에틸렌디아민 (화합물 17, 10.80 g, 12.00 mL, 0.18 몰)의 용액에 THF 70 mL 중의 BOC-ON 22.10 g (0.09 몰)을 4 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반시키고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 물 150 mL 중에 용해시켰다. 수성층을 고상 시트르산 일수화물로 산성화시키고 (pH: 약 5-6), 에테르 (3 x 50 mL)로 세척시킨 다음, 6N NaOH 용액으로 처리하여 (0 ℃) pH 약 12-13으로 하였다. 염기성 용액을 아세트산에틸 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 아세트산에틸 층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 일보호된 디아민인 화합물 18 7.23 g을 수득하였다.
화합물 18: 반고상물; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.00 (브로드, 1H), 3.20 (브로드 q, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (브로드, 2H).
화합물 19의 제조
염화메틸렌 5 mL 중의 화합물 18 0.321 g (0.002 몰)의 냉각시킨 (0-5 ℃) 용액을 트리에틸아민 (0.243 g, 0.33 mL, 0.0024 몰) 및 염화벤젠술포닐 (0.423 g, 0.30 mL, 0.0024 몰)로 순차적으로 처리하였다. 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 추가로 0.5 시간 동안 교반시킨 다음 물 (2 x 5 mL), 찬 (0-5 ℃) 0.5 N HCl (1 x 5 mL), 2% NaHCO3 용액 (1 x 5 mL) 및 염수 (1 x 5 mL)로 연속적으로 세척하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻어 이것을 n-펜탄으로 수회 세척하여 술폰아미드 유도체인 화합물 19 0.60 g을 수득하였다.
화합물 19: 백색 고상물, mp 92-95 ℃; Rf (TLC, 염화메틸렌 중의 5% 메탄올) 0.55; 1H-NMR (CDCl3) δ7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 5.30 (브로드 d, 1H), 4.85 (브로드, 1H), 3.25 (브로드 q, 2H), 3.10 (브로드 q, 2H), 1.40 (s, 9H).
화합물 20의 제조
1,4-디옥산 4 mL 중의 화합물 19 0.560 g (0.0019 몰)의 용액을 디옥산 4 mL 중의 4 N HCl로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 회전증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 수회 세척하고 진공하에 건조시켜 아민염인 화합물 20 0.40 g을 수득하였다.
화합물 20: 백색 고상물, mp 178-180 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6) δ8.20-8.00 (브로드 t, 4H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 2.95 (브로드 q, 2H), 2.80 (브로드, 2H).
말단 술폰아미드 잔기를 함유하는 알콕시아민의 대표적인 예의 합성을 일반적인 방법 반응식 F에 나타낸다.
Figure 112000006736725-pct00009
화합물 23의 제조
DMF 50 mL 중의 벤조히드록삼산 (화합물 21) 5.00 g (0.0365 몰)의 용액에 메톡시화나트륨 2.50 g (0.044 몰)을 서서히 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반시키고 여기에 N-(2-브로모에틸)프탈이미드 (화합물 22) 9.00 g (0.0333 몰)을 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반시키고, 회전증발기 상에서 농축시키고, 염화메틸렌 200 mL와 0.1 N NaOH 200 mL에서 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 부피를 줄였다. 에탄올로 처리하여 화합물 23 4.30 g을 생성시키고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다; MS m/e 311 (M+H).
화합물 24의 제조
화합물 23 1.00 g (0.0032 mmol), 히드라진 1 mL 및 95% 에탄올의 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 유지하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 화합물 24 0.575 g을 생성시켜 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다; MS m/e 181 (M+H).
화합물 25의 제조
화합물 25를 화합물 19의 합성에 대해 설명한 바와 (일반적인 방법 E) 동일한 방법에 따라 화합물 24로부터 생성시키고; 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 염화메틸렌 중의 20% 아세트산에틸)로 정제하여 화합물 25 0.75 g을 수득하였다: MS m/e 321 (M+H).
화합물 26의 제조
화합물 25 0.60 g (1.87 mmol) 및 6 N HCl 20 mL의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 유지시키고, 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 진공하에 하룻밤동안 농축시켜 아민염인 화합물 26을 수득하였다: MS m/e 217 (M+H).
화합물 27의 제조
2-페닐퀴나졸린-4-카르복실산 (화합물 27)을 문헌 [지아디나 (Giardina) 등, J. Med. Chem. 1997, 40, 1794-1807]의 일반적인 방법을 따라 제조하였다. 이 물질을 화합물 3 대신 일반적인 방법 A 내로 포함시킬 수 있다.
화합물 27
Figure 112000006736725-pct00010
일반적인 방법 A에 의한 실시예 11의 화합물의 제조
Figure 112000006736725-pct00011
17: 담황색 고상물; 1H-NMR (CDCl3) δ8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.70-7.10 (일련의 m, 13H), 6.55 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 3.65-3.10 (일련의 m, 6H), 3.40 (s, 1H). MS m/e 506 (M+H).
일반적인 방법 B에 의한 실시예 96의 화합물의 제조
Figure 112000006736725-pct00012
105: 담황색 고상물; 1H-NMR (CDCl3) δ8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80-7.10 (일련의 m, 19H), 6.55 (d, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.10 (t, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.20 (m, 3H). MS m/e 631 (M+H).
일반적인 방법 C에 의한 실시예 144의 화합물의 제조
Figure 112000006736725-pct00013
159: 담황색 고상물; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (d, 1H), 8.90 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.00-7.70 (m, 7H), 7.55 (t, 2H), 7.40-7.10 (m, 6H), 5.50 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (q, 3H), 2.75 (m, 1H). MS m/e 648 및 650 (염소의 상이한 동위원소를 갖는 M+H), 670 및 672 (염소의 상이한 동위원소를 갖는 M+Na).
<실시예 159>
시스테인 프로테아제 활성의 억제
억제 활성을 평가하기 위하여, 시험하고자 하는 각 화합물의 모액 (40 배 농축됨)을 100% 무수 DMSO 중에서 제조하고, 각 억제제 제제 5 μL를 96웰 플레이트의 3개의 웰 각각에 분취시켰다. 메이어 (Meyer) 등의 문헌 [Biochem. J. 1996, 314:511-519]의 방법에 의해 제조된 재조합 인간 칼파인 I을 분석용 완충액 (즉, 0.2 mM Succ-Leu-Tyr-MNA를 함유하는 50 mM 트리스, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA 및 5 mM β-머캅토에탄올, pH 7.5)로 희석하고, 175 μL를 5 μL DMSO를 함유하지만 화합물은 함유하지 않는 포지티브 대조용 웰에, 또 개별 억제제 모액을 담은 웰에 분취 첨가하였다. 반응을 개시시키기 위하여, 분석용 완충액 중의 50 mM CaCl2 20 μl을 3개를 제외한 플레이트의 모든 웰에 가하였는데, 3개는 배경 시그널 기저선 대조용으로 사용하였다. 기질 가수분해를 총 30 분 동안 매 5 분 마다 모니터링하였다. 억제제 부재하에서의 기질 가수분해는 15 분까지 선형으로 증가하였다.
칼파인 I 활성의 억제를 억제제 부재하에서의 속도에 대한 억제제 존재하에서의 기질 가수분해 속도의 감소%로 계산하였다. 억제시의 속도와 대조용 속도 사이의 비교는 기질 가수분해가 선형인 범위 내에서 행하였다. 억제제의 IC50 값 (50%를 억제하는 농도)을 5 내지 7개의 상이한 농도의 시험 화합물 존재하에서의 기질 가수분해 속도의 감소%로부터 구하였다. 결과를 억제 % 대 억제제 농도의 로그값으로 플롯팅하고, IC50을 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) [미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어 인크. (GraphPad Software, Inc.)] 프로그램을 사용하여 아래에 나타낸 4 파라미터 로지스틱 방정식에 데이타를 피팅시켜 계산하였다.
Figure 112000006736725-pct00019
파라미터 a, b, c 및 d는 다음과 같이 정의된다: a는 억제제 부재하에서의 억제율%이고, b는 기울기이고, c는 IC50이고, d는 무한대 농도의 억제제 존재시 억제율%이다.
결과는 표 2-5에 나타내었다.
또다른 시스테인 프로테아제인 카텝신 B [칼바이오켐(Calbiochem), cat#219364]에 대한 활성을 입증하기 위하여, 카텝신 B를 50 mM 아세트산나트륨 (pH 6.0)/1 mM EDTA/1 mM 디티오트레이톨로 이루어진 상이한 분석용 완충액로 희석하고, 사용된 기질이 0.1 mM Cbz-Phe-Arg-AMC [베이켐 (Bachem) cat# I-1160]인 것을 제외하고는 상기에서 설명한 바와 실질적으로 동일하게 분석을 수행하였다. 추가로, 효소가 구성적으로 활성이기 때문에 플레이트에 첨가한 시약의 순서를 변경시켰다. 플레이트에 억제제를 가한 후에, 적절한 2배 농축된 효소 제제의 저장 희석액을 분석용 완충액 중에서 제조하여 각 웰에 100 μl씩 가하였다. 분석용 완충액 중의 기질의 2배 농축시킨 저장 희석액 100 μl의 첨가에 의해 분석을 개시시켰다. 기질 가수분해를 플루오리스캔 (Fluoriskan) II (ex=390 nm; em=460 nm)을 사용하여 모니터링하였다. 결과를 표 6에 제공한다.
<실시예 160>
세린 프로테아제 활성의 억제
세린 프로테아제 α-키모트립신 [시그마 켐. 캄파니 (Sigma Chem. Co,) Cat. #C-3142]에 대한 활성을 입증하기 위하여, 효소를 50 mM Hepes (pH 7.5)/0.5M NaCl로 이루어진 분석용 완충액로 희석하고, 사용된 최종 기질 농도가 0.03 mM Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC [베이켐 인크. (Bachem, Inc.) Cat# I-1465]인 것을 제외하고는 상기에서 실시예 159의 프로토콜을 따랐다. 추가로, α-키모트립신이 칼슘 감응성 효소가 아니고 구성적으로 활성이기 때문에 96 웰 플레이트에 억제제 모액을 가한 후에, 희석 완충제 중의 2배 농축된 효소 저장액 100 ㎕를 먼저 가하고, 분석용 완충액 중의 기질의 2배 농축시킨 저장액 100 μl를 가하여 반응을 개시시켰다. 기질 가수분해를 플루오리스캔 II (ex=390 nm; em=460 nm)을 사용하여 최대 30 분까지 매 5 분마다 모니터링하였다. 결과를 표 6에 열거한다.
Figure 112000006736725-pct00014
실시예 R7 칼파인 I IC50 nM** 합성 방법 질량 스펙트럼
MH+
1 CH2C≡CH (91%) A 486
2 CH2CF3 (98%) A 530
3 CH2CH=CH2 210 A 488
4 CH2시클로프로판 (100%) A 502
5 CH2CH2CN (95%) A 501
6 CH2CH2시클로헥센-1-일 (89%) A 556
7 CH2CH(OCH3)2 110 A 536
8 CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3 570 A 564
9 CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OC6H13 230 A 664
10 CH2CH2OCH2CH2OH 630 A 536
11 CH2CH2OCH3 480 A 506
12 CH2CH2CH2OH (94%) A 506
13 (CH2)4OH (100%) A 520
14 (CH2)5OH (98%) A 534
15 아다만틸 (41%) A 582
16 시클로프로판 (100%) A 488
17 (1-벤질)피페리딘-4-일 638 A 621
18 (2-메틸시클로헥실) (76%) A 544
19 (4-메틸시클로헥실) (91%) A 544
20 (3-메틸시클로헥실) (94%) A 544
21 4-피페리딘-1-CO2Et (100%) A 603
22 ε-카프롤락탐 78 A 559
23 CH(Bn)CH2OH (75%) A 582
24 CH(CH2OCH3)CH(OH)Ph (21%) A 582
25 CH(CH2OH)(CH2)4NHC(NHBoc)=NBoc (42%) A 805
26 CH(CH3)-1-나프틸 (31%) A 602
27 CH(CH3)Ph 510 A 552
28 시클로헥산-2-올 (61%) A 546
29 [트랜스]시클로헥산-4-올 296 A 546
30 시클로헥실 (85%) A 530
31 시클로펜탄-1-CH2OH (27%) A 546
32 테트라히드로나프트-1-일 (31%) A 578
33 피페론-5-일 388 A 582
34 (CH2)4Ph 227 A 580
35 벤조디옥산-6-일 (71%) A 582
36 CH2Ph 79* B 538
37 CH2(3,4-디메톡시-Ph) (95%) A 598
38 CH2(3,5-디메톡시-Ph) (92%) A 598
39 CH2(4-NH2SO2-Ph) 184 A 617
40 CH2-C6H4-3-NO2 (95%) A 583
41 CH2CH2(3,4-디메톡시-Ph) (88%) A 612
42 CH2CH2(4-NH2SO2-Ph) 69 A 631
43 CH2CH2Ph 390 A 552
44 CH2CHPh2 (85%) A 628
45 CH2-피리드-2-일 210 A 540
46 CH2-피리드-3-일 (91%) A 540
47 CH2-피리드-4-일 (98%) A 540
48 CH2CH2-2-메틸-5-NO2-이미다졸 (95%) A 601
49 CH2CH2-5-MeO-인돌-3-일 160 A 621
50 CH2CH2CH2-이미다졸-1-일 (84%) A 556
51 CH2CH2CH2-모르폴린-4-일 424 A 575
52 CH2CH2CH2-피롤리딘-2-온 366 A 573
53 CH2CH2-프탈이미드 226 A 621
54 CH2-테트라히드로푸란-2-일 (84%) A 532
55 인단-2-일 (60%) A 564
56 CH2CH2NHCO(4-F-Ph) 146 A 613
57 CH2CH2NHCO(4-MeOPh) (71%) A 625
58 CH2CH2NHCO-2-푸라닐 98 A 585
59 CH2CH2NHCO-모르폴린 248 A 604
60 CH2CH2NHCOCH3 140 A 533
61 CH2CH2NHCONH(4-Br-Ph) (94%) A 689
62 CH2CH2NHCONH(4-MeOPh) 190 A 640
63 CH2CH2NHCONH-아다만트-1-일 257 A 668
64 CH2CH2NHCONHPh 67 A 610
65 CH2CH2NHCOPh (100%) A 595
66 CH2CH2NHCSNH(4-MeOPh) 113 A 656
67 CH2CH2NHCSNH(4-NO2Ph) 93 A 671
68 CH2CH2NHSO2(2-NO2-Ph) 260 A 676
69 CH2CH2NHSO2(4-F-Ph) 47 A 649
70 CH2CH2NHSO2-(1-메틸이미다졸-4-일) 137 A 635
71 CH2CH2NHSO2-(2,1,3-티아디아졸-4-일 89 A 689
72 CH2CH2NHSO2-(2,5-디클로로Ph) (96%) A 699
73 CH2CH2NHSO2-(2-MeO2C-티오펜-3-일) 220 A 695
74 CH2CH2NHSO2-(2-NC-Ph) 132 A 656
75 CH2CH2NHSO2-(3,4-디클로로-Ph) 100 A 699
76 CH2CH2NHSO2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일) (98%) A 650
77 CH2CH2NHSO2-(3-NC-Ph) 77 A 656
78 CH2CH2NHSO2-(3-NO2-Ph) (88%) A 676
79 CH2CH2NHSO2-(4-아세트아미도-Ph) 43 A 688
80 CH2CH2NHSO2-(4-CF3O-Ph) 200 A 694
81 CH2CH2NHSO2-(4-MeO-Ph) 62 A 661
82 CH2CH2NHSO2-(4-NC-Ph) 70 A 656
83 CH2CH2NHSO2-(4-NH2-Ph) 70 A 646
84 CH2CH2NHSO2-(4-NO2-Ph) 26 B 676
85 CH2CH2NHSO2-(5-(BzNHCH2)티오펜-2-일) 48 A 770
86 CH2CH2NHSO2-[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 31 A 712
87 CH2CH2NHSO2-(피리딘-3-일) 56* C 632
99 CH2CH2NHSO2-나프트-2-일) 41 A 681
89 CH2CH2NHSO2-퀴놀린-8-일 130 A 682
90 CH2CH2NHSO2-티오펜-2-일 76 A 637
91 CH2CH2NHSO2CH=CH-Ph 42 A 657
92 CH2CH2NHSO2CH2Ph 94 A 645
93 CH2CH2NHSO2CH3 180 A 569
94 CH2CH2NHSO2NMe2 141 A 598
95 CH2CH2NHSO2Ph 43 A 631
96 CH2CH2NHSO2Ph 29* B 631
97 (CH2)3NHBoc (100%) A 605
98 (CH2)3NHCONHPh 126 A 624
99 (CH2)3NHSO2Me 130 A 583
100 (CH2)3NHSO2Ph 55 A 645
101 (CH2)6NHSO2(5-Cl-나프탈렌-1-일) (84%) A 771
102 OCH3 82 A 538
103 OCH2CH3 65 A 492
104 OBn 60 A 554
105 OCH2CH2NHSO2Ph 128 A 647
106 (CH2)4CH(CO2Me)NHBoc (97%) A 691
107 CH2CH2CO2tBu (93%) A 576
108 CH2CH2NH-L-Pro-SO2Ph (94%) A 728
109 CH(Bn)CO2Me 655 A 610
110 NMe2 (43%) A 491
111 CH2CH2O-COC(=CH2)CH3 (95%) A 560
Figure 112000006736725-pct00015
실시예 R7 R 칼파인 I IC50 nM** 합성 방법 질량 스펙트럼
MH+
112 CH2CH2OCH3 iBu (95%) B 472
113 CH2CH2(OCH3)2 iBu (92%) A 502
114 CH2CH2OCH2CH2OH iBu (93%) A 502
115 CH2CH2NHCO2CH2Ph iBu (100%) B 591
116 CH2CH2NHCONHPh iBu (89%) A 576
117 CH2CH2NHSO2Ph iBu (82%) A 597
118 CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) iBu 120 B 666
119 (CH2)3NHSO2Ph iBu (80%) A 611
120 CH2CH2OCH3 Et (92%) A 444
121 CH2CH2(OCH3)2 Et (94%) A 474
122 CH2CH2NHSO2Ph Et (89%) A 569
123 CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) Et 58 A 637
124 (CH2)3NHSO2Ph Et 80 A 583
125 CH2CH2NHCONHPh Et (32%) A 548
126 CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) Bu 39 A 665
127 CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph) Bu 29 A 642
128 CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) Pr 187 A 651
129 CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph) Pr 27 A 628
Figure 112000006736725-pct00016
실시예 Q R7 칼파인 I IC50 nM** 합성 방법 질량 스펙트럼
MH+
130 PhCH=CH Bu 105 D 506
131 H CH2CH2NHSO2Ph (97%)* C 531
132 H(N-옥시드) CH2CH2NHSO2Ph (96%) D 547
133 HO CH2CH2NHSO2Ph (95%) D 547
134 CH3O CH2CH2NHSO2Ph (17%) D 434
135 피페리딘-1-일 CH2CH2NHSO2Ph (91%) D 624
136 피리딘-3-일 CH2CH2NHSO2Ph (99%) D 608
137 PhCH2CH2 CH2CH2NHSO2Ph 116 D 635
138 Cl CH2CH2NHSO2Ph 28* C 565
139 Cl CH2CH(CH3)NHSO2Ph[S] 59 C 579
140 Cl CH2CH(CH3)NHSO2Ph[R] 155 C 579
141 Cl CH2CH2NHSO2(피리딘-3-일) 87* C 566
142 CH3 CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 24* C 628
143 2-CH3 *** CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 35* C 658
144 Cl CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 14 C 648
145 시클로프로필 CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 71 C 654
146 티오펜-2-일 CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 85 C 696
147 Cl CH2CH2SO2NHPh 81 C 565
148 Cl CH2CH2SO2NH(4-F-Ph) 75 C 583
표 2-4에 대한 각주: * 단일 거울상이성질체 ** 10,000 nM에서 칼파인 I의 억제율% *** R1은 6-메톡시임.
Figure 112000006736725-pct00017
실시예 Q X R R7 칼파인 I IC50 ** 합성 방법 질량 스펙트럼
149 Cl CH n-Bu CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph) 23 B 576
150 Cl CH n-Pr CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph) (78%) B 562
151 Cl CH n-Bu CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) 217 B 599
152 Cl CH n-Pr CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) 325 B 585
153 Ph N Bn CH2CH2NHSO2Ph (95%) C 608
154 Ph N Bn CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 83 C 691
155 Cl CH n-Bu CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 31 B 614
156 Cl CH n-Pr CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 43 B 600
157 Cl CH CH3O-CH2 CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 61 B 603
158 Cl CH CH3O-CH2 CH2CH2NHSO2Ph (94%) B 519
** (10,000 nM에서 칼파인 I의 억제율 %)
카텝신 B 및 α-키모트립신의 억제
실시예 화합물 카텝신 B IC50 (nM) 키모트립신 IC50 (nM)
100 360 36
96 375 66
103 435 380
104 330 1160
84 348 14
86 1030 475
본 특허 문헌에서 언급한 특허, 출원 및 인쇄 간행물들 각각은 그의 전체 내용이 본 명세서에서 참고로 포함된다.
당 업계의 통상의 숙련인들이 인식할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 사상에서 출발하지 않고서도 본 발명의 바람직한 실시태양에 대한 많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형들은 본 발명의 영역 내에 속한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006044109312-pct00018
    상기 식 중,
    X는 CH, N 또는 CQ1이고, 단 X가 CQ1일 때, Q 또는 Q1 중의 적어도 하나가 H이고,
    R은 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 벤질, 페닐에틸, 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬이고,
    R1은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 술폰산, 히드록실, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 히드록시메틸, 알콕시메틸, 벤질, 페닐에틸, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 할로알킬, N(RR3) 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아실로 구성된 군에서 선택되고,
    R3은 R과 동일하고,
    Q는 H, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 히드록실, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 할로겐, 벤질, 페닐에틸, 페닐에테닐, 페닐에티닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도, 벤조티아졸릴, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴닐, ε-카프롤락탐기, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, S-R, S(=O)R, S(=O)2R, N(RR3) 및 NHS(=O)2R로 구성된 군에서 선택되고,
    Q1은 Q와 동일하고,
    Z은 COCONH-R7이고,
    R7은 K, -A-N(R8)-G, -O-A-N(R8)-G, -A-SO2N(R8)(R9) 및 -O-A-SO2N(R8)(R9)로 구성된 군에서 선택되고,
    K는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알키닐, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴닐, ε-카프롤락탐기, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도, 벤조티아졸릴, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐에틸; 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착된 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도, 벤조티아졸릴, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴닐, ε-카프롤락탐기; 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬, 벤질옥시, 페닐에틸옥시 및 N(RR3)으로 구성된 군에서 선택되며, 이 때 K 기는 비치환되거나 1개 이상의 J기로 치환되고,
    A는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이며 비치환되거나 1개 이상의 J기로 치환되고,
    R8은 H 및 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    R9는 H, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도, 벤조티아졸릴, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴닐, ε-카프롤락탐기로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 기들은 비치환되거나 1개 이상의 J기로 치환되고,
    G는 C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴, C(=O)헤테로알킬, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아실, C(=S)NH(아릴), C(=O)NH(아릴), C(=O)NH(시클로알킬), CO2-(아릴), C(=O)알킬, CO2(알킬), CO2(아릴알킬), 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, R 또는 S 배위의 천연 아미노산의 측쇄; 벤질옥시카르보닐, 톨루엔술포닐, t-부톡시카르보닐, 메틸 에스테르 및 벤질 에테르로 구성된 군에서 선택된 블로킹기; 및 SO2N(RR3)로 구성된 군에서 선택되며, 비치환되거나 1개 이상의 J기로 치환되고,
    J는 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 페닐, 나프틸, 벤질, 페닐에틸, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 할로알킬, 아미노알킬, 할로알콕시, SO2N(RR3) (여기서, R 및 R3은 J기로 더 치환되지 않음), SO2NH(아릴), SO2NH(헤테로아릴), NHC(=O)NH(아릴), NH(C=O)NH(헤테로아릴), NHSO2(아릴), NHC(=O)알킬, NHC(=O)아릴, NHC(=O)헤테로아릴, N(RR3) 및 NH=C(NH2)2로 구성된 군에서 선택되고 (상기 R1, G 및 J에서, 알킬 및 알콕시는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고,
    알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고,
    아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
    아릴알킬은 벤질 또는 페닐에틸이고,
    헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도 및 벤조티아졸릴로 구성된 군에서 선택되고,
    헤테로알킬은 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴닐 및 ε-카프롤락탐기로 구성된 군에서 선택됨),
    n은 2 내지 6의 정수이되,
    단, R7이 K이면 Q는 페닐에테닐 및 페닐에티닐로 구성된 군에서 선택되고,
    이 때, K가 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬이면, Q가 페닐에티닐일 때 X는 CH가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 벤질 및 페닐에틸로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 벤질인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 H 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Q가 페닐에티닐, 페닐, 나프틸 및 할로로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, A가 (CH2)n (여기서, n은 2 또는 3임) 및 (CH2)vCH2-J (여기서, v는 1 내지 6 사이의 정수이고, J는 제1항에서 정의된 바와 같음)으로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A가 (CH2)vCH2-J (여기서, v가 2 또는 3이고, J는 제1항에서 정의된 바와 같음)인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, K가 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알키닐; 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착된 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도, 벤조티아졸릴, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴닐, ε-카프롤락탐기; 벤질, 페닐에틸, 피페리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로이소퀴닐, ε-카프롤락탐기로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, G가 C(=O)아릴, C(=O)헤테로아릴, 아릴술포닐 및 헤테로아릴술포닐로 구성된 군에서 선택되며 (여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
    헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도 및 벤조티아졸릴로 구성된 군에서 선택됨), 비치환되거나 1개 이상의 J기 (여기서, J는 제1항에서 정의된 바와 같음)로 치환된 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, G가 비치환된 아릴술포닐, 1개 이상의 J기 (여기서, J는 제1항에서 정의된 바와 같음)로 치환된 아릴술포닐, 비치환된 헤테로아릴술포닐 및 1개 이상의 J기 (여기서, J는 제1항에서 정의된 바와 같음)로 치환된 헤테로아릴술포닐 (여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고,
    헤테로아릴은 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 비피리딜, 프탈이미도 및 벤조티아졸릴로 구성된 군에서 선택됨)로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X가 CH이고, Z가 COCONH-K (여기서, K는 제1항에서 정의된 바와 같음)이고, R1이 H이고, R이 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 벤질 및 페닐에틸로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R이 벤질인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X가 CH이고, Z가 COCONH-K (여기서, K는 제1항에서 정의된 바와 같음)이고, R1이 H이고, R이 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 벤질 및 페닐에틸로 구성된 군에서 선택되고, Q가 페닐에티닐인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R이 벤질인 화합물.
  18. 삭제
  19. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006044109312-pct00020
    상기 식 중,
    Q는 페닐에티닐, PhCH=CH, H, H(N-옥시드), HO, CH3O, 피페리딘-1-일, 피리딘-3-일, PhCH2CH2, Cl, CH3, 2-CH3, 시클로-프로필, 티오펜-2-일 및 페닐로 구성된 군에서 선택되고,
    X는 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고,
    R1은 H 및 6-메톡시로 구성된 군에서 선택되고 (여기서, Q가 2-CH3일 때, R1은 6-메톡시임),
    R은 CH2C6H5, n-부틸, n-프로필 및 CH30-CH2로 구성된 군에서 선택되고,
    Z는 COCONH-R7이고, 여기서 R7은 CH2C≡CH, CH2CF3, CH2CH=CH2, CH2시클로프로판, CH2CH2CN, CH2CH2시클로헥센-1-일, CH2CH(OCH3)2, CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OC6H13, CH2CH2OCH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, (CH2)4OH, (CH2)5OH, 아다만틸, 시클로프로판, (1-벤질)피페리딘-4-일, (2-메틸시클로헥실), (4-메틸시클로헥실), (3-메틸시클로헥실), 4-피페리딘-1-CO2Et, ε-카프롤락탐, CH(Bn)CH2OH, CH(CH2OCH3)CH(OH)Ph, CH(CH2OH)(CH2)4NHC(NHBoc)=NBoc, CH(CH3)-1-나프틸, CH(CH3)Ph, 시클로헥산-2-올, [트랜스]시클로헥산-4-올, 시클로헥실, 시클로펜탄-1-CH2OH, 테트라히드로나프트-1-일, 피페론-5-일, (CH2)4Ph, 벤조디옥산-6-일, CH2Ph, CH2(3,4-디메톡시-Ph), CH2(3,5-디메톡시-Ph), CH2(4-NH2SO2-Ph), CH2-C6H4-3-NO2, CH2CH2(3,4-디메톡시-Ph), CH2CH2(4-NH2SO2-Ph), CH2CH2Ph, CH2CHPh2, CH2-피리드-2-일, CH2-피리드-3-일, CH2-피리드-4-일, CH2CH2-2-메틸-5-NO2-이미다졸, CH2CH2-5-MeO-인돌-3-일, CH2CH2CH2-이미다졸-1-일, CH2CH2CH2-모르폴린-4-일, CH2CH2CH2-피롤리딘-2-온, CH2CH2-프탈이미드, CH2테트라히드로푸란-2-일, 인단-2-일, CH2CH2NHCO(4-F-Ph), CH2CH2NHCO(4-MeOPh), CH2CH2NHCO-2-푸라닐, CH2CH2NHCO-모르폴린, CH2CH2NHCOCH3, CH2CH2NHCONH(4-Br-Ph), CH2CH2NHCONH(4-MeOPh), CH2CH2NHCONH-아다만트-1-일, CH2CH2NHCONHPh, CH2CH2NHCOPh, CH2CH2NHCSNH(4-MeOPh), CH2CH2NHCSNH(4-NO2Ph), CH2CH2NHSO2(2-NO2-Ph), CH2CH2NHSO2(4-F-Ph), CH2CH2NHSO2-(1-메틸이미다졸-4-일), CH2CH2NHSO2-(2,1,3-티아디아졸-4-일), CH2CH2NHSO2-(2,5-디클로로Ph), CH2CH2NHSO2-(2-MeO2C-티오펜-3-일), CH2CH2NHSO2-(2-NC-Ph), CH2CH2NHSO2-(3,4-디클로로-Ph), CH2CH2NHSO2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일), CH2CH2NHSO2-(3-NC-Ph), CH2CH2NHSO2-(3-NO2-Ph), CH2CH2NHSO2-(4-아세트아미도-Ph), CH2CH2NHSO2-(4-CF3O-Ph), CH2CH2NHSO2-(4-MeO-Ph), CH2CH2NHSO2-(4-NC-Ph), CH2CH2NHSO2-(4-NH2-Ph), CH2CH2NHSO2-(4-NO2-Ph), CH2CH2NHSO2-(5-(BzNHCH2)티오펜-2-일), CH2CH2NHSO2-[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일], CH2CH2NHSO2-(피리딘-3-일), CH2CH2NHSO2-나프트-2-일, CH2CH2NHSO2-퀴놀린-8-일, CH2CH2NHSO2-티오펜-2-일, CH2CH2NHSO2CH=CH-Ph, CH2CH2NHSO2CH2Ph, CH2CH2NHSO2CH3, CH2CH2NHSO2NMe2, CH2CH2NHSO2Ph, (CH2)3NHBoc, (CH2)3NHCONHPh, (CH2)3NHSO2Me, (CH2)3NHSO2Ph, (CH2)6NHSO2(5-Cl-나프탈렌-1-일), OCH3, OCH2CH3, OBn, OCH2CH2NHSO2Ph, (CH2)4CH(CO2Me)NHBoc, CH2CH2CO2tBu, CH2CH2NH-L-Pro-SO2Ph, CH(Bn)CO2Me, NMe2, CH2CH2O-COC(=CH2)CH3, CH2CH2NHCO2CH2Ph, CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph), 부틸, CH2CH(CH3)NHSO2Ph[S], CH2CH2(CH3)NHSO2Ph[R], CH2CH2NHSO2(피리딘-3-일), CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일], CH2CH2SO2NHPh, CH2CH2SO2NH(4-F-Ph) 및 CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph)로 구성된 군에서 선택된다.
  20. 하기 표 2 내지 5에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    <표 2>
    Figure 112006044109312-pct00021
    R1=H         R7 CH2C≡CH CH2CF3 CH2CH=CH2 CH2시클로프로판 CH2CH2CN CH2CH2시클로헥센-1-일 CH2CH(OCH3)2 CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3 CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OC6H13 CH2CH2OCH2CH2OH CH2CH2OCH3 CH2CH2CH2OH (CH2)4OH (CH2)5OH 아다만틸 시클로프로판 (1-벤질)피페리딘-4-일 (2-메틸시클로헥실) (4-메틸시클로헥실) (3-메틸시클로헥실)
    4-피페리딘-1-CO2Et ε-카프롤락탐 CH(Bn)CH2OH CH(CH2OCH3)CH(OH)Ph CH(CH2OH)(CH2)4NHC(NHBoc)=NBoc CH(CH3)-1-나프틸 CH(CH3)Ph 시클로헥산-2-올 [트랜스]시클로헥산-4-올 시클로헥실 시클로펜탄-1-CH2OH 테트라히드로나프트-1-일 피페론-5-일 (CH2)4Ph 벤조디옥산-6-일 CH2Ph CH2(3,4-디메톡시-Ph) CH2(3,5-디메톡시-Ph) CH2(4-NH2SO2-Ph) CH2-C6H4-3-NO2 CH2CH2(3,4-디메톡시-Ph) CH2CH2(4-NH2SO2-Ph) CH2CH2Ph CH2CHPh2 CH2-피리드-2-일 CH2-피리드-3-일 CH2-피리드-4-일 CH2CH2-2-메틸-5-NO2-이미다졸 CH2CH2-5-MeO-인돌-3-일 CH2CH2CH2-이미다졸-1-일
    CH2CH2CH2-모르폴린-4-일 CH2CH2CH2-피롤리딘-2-온 CH2CH2-프탈이미드 CH2테트라히드로푸란-2-일 인단-2-일 CH2CH2NHCO(4-F-Ph) CH2CH2NHCO(4-MeOPh) CH2CH2NHCO-2-푸라닐 CH2CH2NHCO-모르폴린 CH2CH2NHCOCH3 CH2CH2NHCONH(4-Br-Ph) CH2CH2NHCONH(4-MeOPh) CH2CH2NHCONH-아다만트-1-일 CH2CH2NHCONHPh CH2CH2NHCOPh CH2CH2NHCSNH(4-MeOPh) CH2CH2NHCSNH(4-NO2Ph) CH2CH2NHSO2(2-NO2-Ph) CH2CH2NHSO2(4-F-Ph) CH2CH2NHSO2-(1-메틸이미다졸-4-일) CH2CH2NHSO2-(2,1,3-티아디아졸-4-일) CH2CH2NHSO2-(2,5-디클로로Ph) CH2CH2NHSO2-(2-MeO2C-티오펜-3-일) CH2CH2NHSO2-(2-NC-Ph) CH2CH2NHSO2-(3,4-디클로로-Ph) CH2CH2NHSO2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일) CH2CH2NHSO2-(3-NC-Ph) CH2CH2NHSO2-(3-NO2-Ph) CH2CH2NHSO2-(4-아세트아미도-Ph) CH2CH2NHSO2-(4-CF3O-Ph)
    CH2CH2NHSO2-(4-MeO-Ph) CH2CH2NHSO2-(4-NC-Ph) CH2CH2NHSO2-(4-NH2-Ph) CH2CH2NHSO2-(4-NO2-Ph) CH2CH2NHSO2-(5-(BzNHCH2)티오펜-2-일) CH2CH2NHSO2-[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] CH2CH2NHSO2-(피리딘-3-일) CH2CH2NHSO2-나프트-2-일 CH2CH2NHSO2-퀴놀린-8-일 CH2CH2NHSO2-티오펜-2-일 CH2CH2NHSO2CH=CH-Ph CH2CH2NHSO2CH2Ph CH2CH2NHSO2CH3 CH2CH2NHSO2NMe2 CH2CH2NHSO2Ph CH2CH2NHSO2Ph (CH2)3NHBoc (CH2)3NHCONHPh (CH2)3NHSO2Me (CH2)3NHSO2Ph (CH2)6NHSO2(5-Cl-나프탈렌-1-일) OCH3 OCH2CH3 OBn OCH2CH2NHSO2Ph (CH2)4CH(CO2Me)NHBoc CH2CH2CO2tBu CH2CH2NH-L-Pro-SO2Ph CH(Bn)CO2Me NMe2 CH2CH2O-COC(=CH2)CH3
    <표 3>
    Figure 112006044109312-pct00022
    R1=H         R7 R CH2CH2OCH3 iBu CH2CH2(OCH3)2 iBu CH2CH2OCH2CH2OH iBu CH2CH2NHCO2CH2Ph iBu CH2CH2NHCONHPh iBu CH2CH2NHSO2Ph iBu CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) iBu (CH2)3NHSO2Ph iBu CH2CH2OCH3 Et CH2CH2(OCH3)2 Et CH2CH2NHSO2Ph Et CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) Et (CH2)3NHSO2Ph Et CH2CH2NHCONHPh Et CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) Bu CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph) Bu CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) Pr CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph) Pr
    <표 4>
    Figure 112006044109312-pct00023
    R1=H         Q R7 PhCH=CH Bu H CH2CH2NHSO2Ph H(N-옥시드) CH2CH2NHSO2Ph HO CH2CH2NHSO2Ph CH3O CH2CH2NHSO2Ph 피페리딘-1-일 CH2CH2NHSO2Ph 피리딘-3-일 CH2CH2NHSO2Ph PhCH2CH2 CH2CH2NHSO2Ph Cl CH2CH2NHSO2Ph Cl CH2CH(CH3)NHSO2Ph[S] Cl CH2CH(CH3)NHSO2Ph[R] Cl CH2CH2NHSO2(피리딘-3-일) CH3 CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 2-CH3 *** CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] Cl CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 시클로프로필 CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] 티오펜-2-일 CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] Cl CH2CH2SO2NHPh Cl CH2CH2SO2NH(4-F-Ph) *** R1은 6-메톡시임.
    <표 5>
    Figure 112006044109312-pct00024
    R1=H     Q X R R7 Cl CH n-Bu CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph) Cl CH n-Pr CH2CH2NHSO2(4-NO2Ph) Cl CH n-Bu CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) Cl CH n-Pr CH2CH2NHSO2(3,4-Cl2Ph) Ph N Bn CH2CH2NHSO2Ph Ph N Bn CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] Cl CH n-Bu CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] Cl CH n-Pr CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] Cl CH CH3O-CH2 CH2CH2NHSO2[5-(2-피리디닐)티오펜-2-일] Cl CH CH3O-CH2 CH2CH2NHSO2Ph
  21. 제1항 기재의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는, 세린 프로테아제 또는 시스테인 프로테아제 억제에 의한 알쯔하이머병, 발작, 또는 신경변성 치료용 조성물.
  22. 삭제
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