DE69835532T2 - Chinolin-enthaltende alpha-Ketoamid-Cystein-und Serinproteaseinhibitoren - Google Patents

Chinolin-enthaltende alpha-Ketoamid-Cystein-und Serinproteaseinhibitoren Download PDF

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Description

  • QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung beansprucht die Rechte aus der vorläufigen US-Anmeldung, Seriennummer 60/061,267, eingereicht am 7. Oktober 1997, und der US-Anmeldung mit dem Titel „Quinoline-containing α-ketoamide Cystein and Serine Protease Inhibitors", eingereicht am 6. Oktober 1998.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Chinolin-enthaltende α-Ketoamid-Inhibitoren für Cystein- und Serinproteasen, auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf Verfahren zur Verwendung derselben.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • In menschlichem Gewebe sind zahlreiche Cystein- und Serinproteasen identifiziert worden. Eine „Protease" ist ein Enzym, das Proteine zu kleineren Komponenten (Peptide) abbaut. Die Ausdrücke „Cysteinprotease" und „Serinprotease" beziehen sich auf Proteasen, die sich durch die Gegenwart eines Cystein- oder Serinrestes darin unterscheiden, der eine kritische Rolle bei dem katalytischen Verfahren spielt. Säugersysteme, einschließlich Menschen, bauen normalerweise Proteine ab und verarbeiten sie über eine Vielzahl von Enzymen, einschließlich Cystein- und Serinproteasen. Wenn sie jedoch bei erhöhten Niveaus vorliegen oder wenn sie abnormal aktiviert werden, können Cystein- und Serinproteasen in pathophysiologische Prozesse involviert sein.
  • Beispielsweise umfassen Calcium-aktivierte neutrale Proteasen („Calpaine") eine Familie von intrazellulären Cysteinproteasen, die ubiquitär in Säugergewebe exprimiert werden. Zwei Hauptcalpaine sind identifiziert worden; Calpain I und Calpain II. Während Calpain II die vorherrschende Form in vielen Geweben ist, ist Calpain I die vorherrschende Form bei pathologischen Zuständen in Nervengeweben. Die Calpain-Familie von Cysteinproteasen ist in viele Krankheiten und Störungen verwickelt, einschließlich Neurodegeneration, Schlaganfall, Alzheimer, Amyotrophie, Motoneuronschädigung, akute Zentralnervensystemverletzung, Muskeldystrophie, Knochenresorption, Blutplättchenaggregation, Katarakte und Entzündungen. Calpain I ist in exzitatorische Aminosäure-induzierte Neurotoxizitätsstörungen, einschließlich Ischämie, Hypoglykämie, Huntington-Krankheit und Epilepsie, verwickelt.
  • Die lysosomale Cysteinprotease Cathepsin B ist in folgende Erkrankungen verwikkelt: Arthritis, Entzündungen, Myokardinfarkt, Tumormetastase und Muskeldystrophie. Andere lysosomale Cysteinproteasen umfassen Cathepsine C, H, L und S. Das Interleukin-1β-Umwandlungsenzym („ICE") ist eine Cysteinprotease, die die Bildung von Interleukin-1β katalysiert. Interleukin-1β ist ein immunoregulatorisches Protein, das in die folgenden Erkrankungen verwickelt ist: Entzündungen, Diabetes, septischer Schock, Rheumatoidarthritis und Alzheimer-Krankheit. ICE ist ebenso mit dem Apoptosezelltod von Neuronen verbunden, der in eine Vielzahl von neurodegenerativen Störungen verwickelt ist, einschließlich Parkinson-Krankheit, Ischämie und amyotrophe Lateralsklerose (ALS).
  • Cysteinproteasen werden ebenso durch verschiedene Pathogene erzeugt. Die Cysteinprotease Clostripain wird durch Clostridium histolyticum erzeugt. Andere Proteasen werden durch Trypanosoma cruzi, Malariaparasiten Plasmodium falciparum und P. vinckei und Streptococcus erzeugt. Die Hepatitis-A-Virusprotease HAV C3 ist eine Cysteinprotease, die zum Verarbeiten von Picorna-Virus-Strukturproteinen und -enzymen essentiell ist.
  • Exemplarische Serinproteasen, die in degenerative Störungen verwickelt sind, umfassen Thrombin, menschliche Leukozytenelastase, Pankreaselastase, Chymase und Cathepsin G. Speziell wird Thrombin in der Blutgerinnungskaskade erzeugt, spaltet Fibrinogen unter Bildung von Fibrin und aktiviert Faktor VIII; Thrombin ist in Thrombophlebitis, Thrombose und Asthma verwickelt. Menschliche Leukozytenelastase ist in Gewebedegenerationskrankheiten, wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Atherosklerose, Bronchitis, cystische Fibrose und Emphysem verwickelt. Pan kreaselastase ist in Pankreatitis verwickelt. Chymase, ein Enzym, das bei Angiotensinsynthese wichtig ist, ist in Hypertension, Myokardinfarkt und koronare Herzerkrankung verwickelt. Cathepsin G ist in abnormalen Bindegewebsabbau, speziell in der Lunge, verwickelt.
  • Durch die Verbindung von Cystein- und Serinproteasen und verschiedenen schwächenden Erkrankungen würden Verbindungen, die diese Proteasen inhibieren, nützlich sein und würden einen Vorteil in sowohl der Forschung als auch klinischen Medizin bereitstellen. Beispiele von Proteaseinhibitoren werden in WO 92/12140 und in WO 98/41506 offenbart.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf ausgewählte Chinolin-enthaltende α-Ketoamidinhibitoren für Cystein- und Serinproteasen gerichtet, dargestellt durch die allgemeine Formel I:
    Figure 00030001
    worin:
    X CH, N oder CQ1 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X CQ1 ist, mindestens eines von Q oder Q1 H ist;
    R aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl mit von ein bis 6 Kohlenstoffen, Arylalkyl mit von 7 bis 15 Kohlenstoffen, Cyclo(heteroalkyl), worin der Ring von 5 bis 14 Ringatome enthält, HeteroarylC1-6alkyl, worin der Heteroarylring von 5 bis 14 Ringatome enthält, C1-10AlkoxyC1-10alkyl, einer Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminsäure in der R- oder S-Konfiguration und (CH2)nNH-L, ausgewählt ist, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Heteroalkyl- und Heteroarylalkylgruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind;
    L aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxycarbonyl mit von 2 bis 7 Kohlenstoffen, Arylalkoxycarbonyl, worin die Arylalkoxygruppe 7 bis 15 Kohlenstoffe enthält, S(=O)2R2 und N-Nitroimino, ausgewählt ist;
    R2 aus der Gruppe, bestehend aus C1-6Alkyl und Aryl mit von 6 bis 14 Kohlenstoffen, ausgewählt ist;
    R1 aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, Cyano, Nitro, Sulfonsäure, Hydroxyl, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, Hydroxymethyl, C1-10Alkoxymethyl, Arylalkyl mit von 7 bis 15 Kohlenstoffen, Carboxyl, C1-10Alkoxycarbonyl, C1-10Alkylcarbonyloxy, Halogen-C1-10alkyl, N(RR3) und C1-10Alkylcarbonyl, ausgewählt ist;
    R3 die gleiche wie R ist;
    Q aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, Hydroxyl, C1-10Alkoxy, Halogen, Arylalkyl mit von 7 bis 15 Kohlenstoffen, Arylalkenyl mit von 8 bis 16 Kohlenstoffen, Arylalkinyl mit von 8 bis 16 Kohlenstoffen, Aryl mit von 6 bis 14 Kohlenstoffen, Heteroaryl mit von 5 bis 14 Ringatomen, Cyclo(heteroalkyl) mit von 5 bis 14 Ringatomen, Cycloalkyl mit von 3 bis 10 Kohlenstoffen, S-R, S(=O)R, S(=O)2R, N(RR3) und NHS(=O)2R, ausgewählt ist, wobei die Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heteroalkylgruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind;
    Q1 die gleiche wie Q ist;
    Z COCONH-R7 ist;
    R7 aus der Gruppe, bestehend aus K, -A-N(R8)-G, -O-A-N(R8)-G, -A-SO2N(R8)(R9) und -O-A-SO2N(R8)(R9), ausgewählt ist;
    K aus der Gruppe, bestehend aus C1-10Alkyl, Alkenyl, ausgewählt aus Ethenyl und Propenyl, Alkinyl, ausgewählt aus Ethinyl und Propinyl, C3-10Cycloalkyl, Cyclo(heteroalkyl) mit von 5 bis 14 Ringatomen, Heteroaryl mit von 5 bis 14 Ringatomen, C6-14Aryl, C7-15Arylalkyl, Heterocycloalkyl mit einem Ring mit von 5 bis 14 Ringatomen, gebunden durch ein C1-6Alkyl, C1-10Alkoxy, C1-10AlkoxyC1-10alkyl, C7-15Arylalkoxy und N(RR3), ausgewählt ist, wobei die K-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind;
    A C1-6Alkylen ist, gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert;
    R8 aus der Gruppe, bestehend aus H und C1-6Alkyl, ausgewählt ist;
    R9 aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-10Alkyl, C6-14Aryl und Heterocyclyl mit von 5 bis 14 Ringatomen, ausgewählt ist, wobei die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen subsituiert sind;
    G aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)C6-14Aryl, C(=O)Heteroaryl, wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, C(=O)Cyclo(heteroalkyl), wobei das Cyclo(heteroalkyl) von 5 bis 14 Ringatome aufweist, C1-10Alkanoyl, C(=S)NH(C6-14Aryl), C(=O)NH(C6-14Aryl), C(=O)NH(C3-10Cycloalkyl), CO2-(C6-14Aryl), C(=O)C1-10Alkyl, CO2(C1-10Alkyl), CO2(C7-15Arylalkyl), C1-10Alkylsulfonyl, C1-10Alkenylsulfonyl, C6-14Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, einer Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure in der R- oder S-Konfiguration, einer Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzyloxycarbonyl, Toluolsulfonyl, t-Butoxycarbonyl, Methylester- und Benzylethergruppen und SO2N(RR3), ausgewählt ist, wobei die G-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind;
    J aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxyl, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, C6 -4Aryl, C7-15Arylalkyl, C1-10Alkoxycarbonyl, C1-10Alkylcarbonyloxy, C1-10Alkenylcarbonyloxy, HalogenC1-10alkyl, AminoC1-10alkyl, HalogenC1-10alkoxy, SO2N(RR3), SO2NH(C6 -4Aryl), SO2NH(Heteroaryl), wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, NHC(=O)NH(C6-14Aryl), NH(C=O)NH(Heteroaryl), wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, NHSO2(C6-14Aryl), NHC(=O)C1-10Alkyl, NHC(=O)C6-14Aryl, NHC(=O)Heteroaryl, wobei das Heteroaryl 5 bis 14 Ringatome aufweist, N(RR3) und NH=C(NH2)2, ausgewählt ist, wobei R und R3 nicht weiter mit J substituiert sind;
    n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
    wobei Alkyl geradkettige, verzweigtkettige und cyclische Kohlenwasserstoffgruppen einschließt;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    mit der Maßgabe, daß, wenn R7 K ist, dann Q aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Arylalkenyl und gegebenenfalls substituiertem Arylalkinyl, ausgewählt ist, und
    mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn K Alkyl ist, dann X nicht CH ist, wenn Q gegebenenfalls substituiertes Arylalkinyl ist.
  • Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist X CH. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist R aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit von 2 bis 4 Kohlenstoffen und Arylalkyl, ausgewählt, wobei Benzyl besonders bevorzugt ist.
  • Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist R1 H oder Alkoxy, wobei H bevorzugt ist.
  • Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist Q aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkinyl, Aryl und Halogen, ausgewählt, wobei Phenylalkinyl bevorzugt ist.
  • Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist A aus der Gruppe, bestehend aus (CH2)n, worin n 2 oder 3 ist, und (CH2)vCH2-J, worin v eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, ausgewählt. Wenn A (CH2)vCH2-J ist, ist v bevorzugt 2 oder 3.
  • Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist K aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkinyl, Heterocycloalkyl, Arylalkyl und Heteroalkyl, ausgewählt.
  • Bei weiteren bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist G aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C(=O)Aryl, C(=O)Heteroaryl, Arylsulfonyl und Heteroarylsulfonyl, ausgewählt. Bevorzugt ist G aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem Arylsulfonyl, substituiertem Arylsulfonyl, unsubstituiertem Heteroarylsulfonyl und substituiertem Heteroarylsulfonyl, ausgewählt.
  • Bei einigen bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist X CH, ist Z COCONH-K, ist R1 H, und ist R aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit von 2 bis 4 Kohlenstoffen und Arylalkyl, ausgewählt, wobei Benzyl bevorzugt ist.
  • Bei einigen besonders bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I ist X CH, ist Z COCONH-K, ist R1 H, ist R aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit von 2 bis 4 Kohlenstoffen und Arylalkyl, ausgewählt, wobei Benzyl bevorzugt ist, und ist Q Arylalkinyl, wobei Phenylethinyl bevorzugt ist.
  • Bei einigen besonders bevorzugten Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I sind Q, X, R1, R und Z aus der Gruppe von Substituenten ausgewählt, die nachstehend in den Tabellen 2 bis 5 aufgelistet sind. Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I sind in den Tabellen 2 bis 5 nachstehend aufgelistet.
  • Da die Chinolin-enthaltenden α-Ketoamide der Erfindung Cysteinproteasen und Serinproteasen inhibieren, können sie sowohl in der Forschung als auch im therapeutischen Rahmen verwendet werden.
  • Bei einer Forschungsumgebung können bevorzugte Verbindungen mit definierten Attributen verwendet werden, um nach natürlichen und synthetischen Verbindungen zu screenen, die ähnliche Merkmale beim Inhibieren der Proteaseaktivität zeigen.
  • Die Verbindungen können ebenso bei der Verbesserung der in vitro- und in vivo-Modelle zum Bestimmen der Wirkungen der Inhibierung von speziellen Proteasen auf spezielle Zelltypen oder biologische Bedingungen verwendet werden.
  • In einem therapeutischen Rahmen, der die Verbindung zwischen Cysteinproteasen und bestimmten definierten Krankheiten und Serinproteasen und bestimmten Krankheiten angibt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen genutzt werden, um die Krankheiten zu lindern, übertragen, verringern und/oder zu verhindern, die mit der abnormalen und/oder aberranten Aktivität von Cysteinproteasen und/oder Serinproteasen verbunden sind.
  • Bei bevorzugten Ausführungsformen werden Zusammensetzungen zum Inhibieren einer Serinprotease oder einer Cysteinprotease bereitgestellt, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung. Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen werden Verfahren zum Inhibieren von Serinproteasen oder Cysteinproteasen bereitgestellt, umfassend das Kontaktieren einer Protease, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Serinproteasen und Cysteinproteasen, mit einer inhibierenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Methoden zur Herstellung der vorliegenden Chinolin-enthaltenden α-Ketoamidinhibitoren werden ebenso offenbart. Diese und andere Merkmale der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachstehend ausführlicher dargelegt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Hierin offenbart werden ausgewählte Chinolin-enthaltende α-Ketoamidinhibitoren für Serin- und Cysteinprotease, die durch die folgende Formel I dargestellt sind:
    Figure 00080001
    worin:
    X CH, N oder CQ1 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X CQ1 ist, mindestens eines von Q oder Q1 H ist;
    R aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl mit von ein bis etwa 6 Kohlenstoffen, Arylalkyl mit von etwa 7 bis etwa 15 Kohlenstoffen, Heteroalkyl, worin der Ring von etwa 5 bis etwa 14 Ringatome enthält, Heteroarylalkyl, worin der Heteroarylring von etwa 5 bis etwa 14 Ringatome enthält, Alkoxyalkyl, einer Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminsäure in der R- oder S-Konfiguration und (CH2)nNH-L, ausgewählt ist, wobei die Alkyl-, Arylalkyl-, Heteroalkyl- und Heteroarylalkylgruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind;
    L aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxycarbonyl mit von 2 bis etwa 7 Kohlenstoffen, Arylalkoxycarbonyl, worin die Arylalkoxygruppe etwa 7 bis etwa 15 Kohlenstoffe enthält, S(=O)2R2 und N-Nitroimino, ausgewählt ist;
    R2 aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl und Aryl mit von etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffen, ausgewählt ist;
    R1 aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, Cyano, Nitro, Sulfonsäure, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Arylalkyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Halogenalkyl, N(RR3) und Acyl, ausgewählt ist;
    R3 die gleiche wie R ist;
    Q aus der Gruppe, bestehend aus H, Niederalkyl, Cycloalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Halogen, Arylalkyl mit von etwa 7 bis etwa 15 Kohlenstoffen, Arylalkenyl mit von etwa 8 bis etwa 16 Kohlenstoffen, Arylalkinyl mit von etwa 8 bis etwa 16 Kohlenstoffen, Aryl mit von etwa 6 bis etwa 14 Kohlenstoffen, Heteroaryl mit von etwa 5 bis etwa 14 Ringatomen, Heteroalkyl mit von etwa 5 bis etwa 14 Ringatomen, Cycloalkyl mit von etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffen, S-R, S(=O)R, S(=O)2R, N(RR3) und NHS(=O)2R, ausgewählt ist, wobei die Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heteroalkylgruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind;
    Q1 die gleiche wie Q ist;
    Z COCONH-R7 ist;
    R7 aus der Gruppe, bestehend aus K, -A-N(R8)-G, -O-A-N(R8)-G, -A-SO2N(R8)(R9) und -O-A-SO2N(R8)(R9) ausgewählt ist;
    K aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, Aryl, Arylalkyl, Heterocycloalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Arylalkyloxy und N(RR3), ausgewählt ist, wobei die K-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind;
    A Niederalkylen ist, gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert;
    R8 aus der Gruppe, bestehend aus H und Niederalkyl, ausgewählt ist;
    R9 aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Aryl und Heterocyclyl, ausgewählt ist, wobei die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen subsituiert sind;
    G aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)Aryl, C(=O)Heteroaryl, C(=O)Heteroalkyl, Alkanoyl, C(=S)NH(Aryl), C(=O)NH(Aryl), C(=O)NH(Cycloalkyl), CO2(Aryl), C(=O)Alkyl, CO2(Alkyl), CO2(Arylalkyl), Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, einer Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure in der R- oder S-Konfiguration, einer Blockierungsgruppe und SO2N(RR3), ausgewählt ist, wobei die G-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind;
    J aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkenylcarbonyloxy, Halogenalkyl, Aminoalkyl, Halogenalkoxy, SO2N(RR3), SO2NH(Aryl), SO2NH(Heteroaryl), NHC(=O)NH(Aryl), NH(C=O)NH(Heteroaryl), NHSO2(Aryl), NHC(=O)Alkyl, NHC(=O)Aryl, NHC(=O)Heteroaryl, N(RR3), wobei R und R3 nicht weiter mit J substituiert sind, und NH=C(NH2)2, ausgewählt ist;
    n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    mit der Maßgabe, daß, wenn R7 K ist, dann Q aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Arylalkenyl und gegebenenfalls substituiertem Arylalkinyl, ausgewählt ist, und
    mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn K Alkyl ist, dann X nicht CH ist, wenn Q gegebenenfalls substituiertes Arylalkinyl ist.
  • Es ist erkennbar, daß verschiedene stereoisomere Formen der Verbindungen der Formel I existieren können. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die L-Konfiguration an dem Kohlenstoff, an das der Substituent R gebunden ist. Jedoch bilden Racemate und einzelne Enantiomere und Gemische davon einen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Wie hierin verwendet, gibt der Ausdruck „Chinolin" eine „Chinolin-" oder eine „Chinolin-N-oxid"-Struktur an.
  • In den Verbindungen der Formel I, wo eine Bindung an einen Substituenten die Bindung kreuzt, die zwei Atome in einem Ring verbindet, soll dieser Substituent an jedes Atom in dem Ring gebunden sein können.
  • Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck „Alkyl" geradkettige, verzweigtkettige und cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, 1-Ethylpentyl-, Hexyl-, Octyl-, Cyclopropyl-, Methylcyclopentyl-, Cyclohexyl- und Adamantangruppen. Bevorzugte Alkylgruppen haben 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatome, wobei 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome bevorzugt sind (d. h. „Niederalkyl"). „Niederalkylen"-Gruppen sind verzweigtkettige oder unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ethylen (-CH2CH2-), Propylen, Butylen, Hexylen, 1-Methylethylen, 2-Methylethylen und 2-Methylpropylen. „Acyl"- (d. h., „Alkanoyl")Gruppen sind Alkylcarbonylgruppen. „Aryl"-Gruppen sind aromatische, cyclische Verbindungen, einschließlich Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Anthracyl, Phenanthryl, Pyrenyl, Biphenyl und Xylyl, aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl und Naphthyl. Der Ausdruck „carbocyclisch", wie hierin verwendet, bezieht sich auf cyclische Gruppen, worin der Ringteil ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht. Der Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf F-, Cl-, Br- und I-Atome. Der Ausdruck „Arylalkyl" (oder „Aralkyl") gibt Alkylgruppen an, die Arylgruppen, beispielsweise Benzylgruppen, tragen.
  • Wie hierin verwendet, sind „Alkoxy"-Gruppen Alkylgruppen, die durch ein Sauerstoffatom verbunden sind. Beispiele von Alkoxygruppen umfassen Methoxy- (-OCH3)- und Ethoxy- (-OCH2CH3)-Gruppen. Im allgemeinen gibt der Ausdruck „oxy", wenn er als Nachsilbe verwendet wird, die Anlagerung durch ein Sauerstoffatom an. Daher sind Alkoxycarbonylgruppen Carbonylgruppen, die einen Alkoxysubstituenten enthalten, d. h. Gruppen der allgemeinen Formel -C(=O)-O-R, wo R Alkyl ist. Der Ausdruck „Alkoxyalkyl" gibt eine Alkoxygruppe an, die an eine Alkylgruppe gebunden ist. Der Ausdruck „Aryloxy" gibt eine Arylgruppe an, die durch ein Sauerstoffatom verbunden ist, und der Ausdruck „Arylalkyloxy" gibt eine Arylalkylgruppe an, die durch ein Sauerstoffatom verbunden ist.
  • Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck „Alkenyl" geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung umfassen. Beispiele von Alkenylgruppen umfassen Ethenyl- und Propenylgruppen. Arylalkenylgruppen sind Alkenylgruppen, die eine oder mehrere Arylgruppen anhängend daran aufweisen. Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck „Alkinyl" geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfassen. Beispiele von Alkinylgruppen umfassen Ethinyl- und Propinylgruppen. Arylalkinylgruppen sind Alkinylgruppen, die eine oder mehrere Arylgruppen anhängend daran aufweisen.
  • Die Ausdrücke „Heterocyclus", „Heterocyclyl" und „heterocyclisch" beziehen sich auf cyclische Gruppen, worin ein Ringteil mindestens ein Heteroatom, wie O, N oder S, umfaßt. Heterocyclische Gruppen umfassen „Heteroaryl"- sowie „Heteroalkyl"-Gruppen. Bevorzugte „Heteroaryl"-Gruppen umfassen Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Bipyridyl, Phthalimido und Benzothiazolyl. Der Ausdruck „Heterocycloalkyl" gibt einen Heterocyclus an, der durch eine Niederalkylgruppe gebunden ist. Der Ausdruck „Heteroaryl" gibt Arylgruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen an, die innerhalb eines aromatischen Rings enthalten sind. Der Ausdruck „Heteroarylalkyl" gibt eine Heteroarylgruppe an, die durch eine Alkylgruppe gebunden ist. Der Ausdruck „Heteroalkyl" gibt eine heterocyclische Gruppe an, die mindestens ein gesättigtes Kohlenstoffatom in dem heterocyclischen Ring enthält. Beispiele von Heteroalkylgruppen umfassen Piperidin-, Dihydropyridin-, Tetrahydroisochinyl- und ε-Caprolactamgruppen.
  • Wie hierin verwendet, gibt der Ausdruck „Aminosäure" ein Molekül an, das sowohl eine Aminogruppe als auch eine Carboxylgruppe enthält. Wie hierin verwendet, gibt der Ausdruck „L-Aminosäure" eine α-Aminosäure mit der L-Konfiguration um den α-Kohlenstoff an, das heißt, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel CH(COOH)(NH2)-(Seitenkette) mit der L-Konfiguration. Der Ausdruck „D-Aminosäure" gibt ebenso eine Carbonsäure der allgemeinen Formel CH(COOH)(NH2)-(Seitenkette) mit der D-Konfiguration um den α-Kohlenstoff an. Seitenketten von L-Aminosäuren umfassen natürlich vorkommende und nicht-natürlich vorkommende Einheiten. Nicht-natürlich vorkommende (d. h., unnatürliche) Aminosäureseitenketten sind Einheiten, die anstelle der natürlich vorkommenden Aminosäureseitenketten in beispielsweise Aminosäureanaloga verwendet werden. Siehe beispielsweise Lehninger, Biochemistry, Zweite Auflage, Worth Publishers, Inc., 1975, Seiten 73–75. Eine repräsentative Aminosäureseitenkette ist die Lysylseitenkette, -(CH2)4-NH2. Andere repräsentative α-Aminosäureseitenketten werden nachstehend in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00140001
  • Die offenbarten Verbindungen der Erfindung sind für die Inhibierung von Cysteinproteasen und Serinproteasen nützlich. Wie hierin verwendet, haben die Ausdrücke „inhibieren" und „Inhibierung" eine nachteilige Wirkung auf die enzymatische Aktivität. Eine inhibierende Menge ist eine Menge einer Verbindung der Erfindung, die wirksam ist, eine Cystein- und/oder Serinprotease zu inhibieren.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze von Cystein- und Serinproteaseinhibitoren fallen ebenso in den Umfang der Verbindungen, wie hierin offenbart. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze", wie hierin verwendet, bedeutet ein anorganisches Säureadditionssalz, wie Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat, oder ein organisches Säureadditionssalz, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Metallsalzen sind Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen organischen Aminadditionssalzen sind Salze mit Morpholin und Piperidin. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Aminosäureadditionssalzen sind Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin.
  • Die hierin bereitgestellten Verbindungen können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Beimischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen und Trägern formuliert werden. Wie oben angegeben, können diese Zusammensetzungen zur Verwendung bei der parenteralen Verabreichung, speziell in Form von flüssigen Lösungen oder Suspensionen; oder oralen Verabreichung, speziell in Form von Tabletten oder Kapseln; oder intranasal, speziell in Form von Pulvern, Nasentropfen oder Aerosols; oder dermal über beispielsweise transdermale Pflaster hergestellt werden; oder in anderen geeigneten Weisen für diese und andere Formen der Verabreichung hergestellt werden, wie es dem Fachmann offensichtlich sein wird.
  • Die Zusammensetzung kann günstigerweise in Einheitsdosierungsform verabreicht werden, und kann durch jedes der Verfahren, die in der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden, wie beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980) beschrieben. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können als übliche Trägerstoffe steriles Wasser oder Kochsalzlösung, Polyalkylenglykole, wie Polyethylenglykol, Öle und Öle pflanzlichen Ursprungs, hydrierte Naphthaline und dergleichen, enthalten. Insbesondere können biokompatibles, biologisch abbaubares Lactidpolymer, Lactid/Glycolid-Copolymer oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere nützliche Trägerstoffe sein, um die Freisetzung der aktiven Verbindungen zu kontrollieren. Andere möglicherweise nützliche parenterale Abgabesysteme für diese aktiven Verbindungen umfassen Ethylen-Vinylacetat-Copolymerteilchen, osmotische Pumpen, implantierbare Infusionssysteme, Cyclodextrine und Liposomen. Formulierungen zur Inhalationsverabreichung enthalten als Trägerstoffe beispielsweise Lactose oder können wässerige Lösungen, die beispielsweise Polyoxyethylen-9-laurylether, Glycocholat und Deoxycholat ent halten, oder ölige Lösungen zur Verabreichung in Form von Nasentropfen oder als ein Gel, das intranasal verabreicht werden soll, sein. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können ebenso Glycocholat zur bukkalen Verabreichung, ein Salicylat zur rektalen Verabreichung oder Zitronensäure zur vaginalen Verabreichung umfassen. Formulierungen für transdermale Pflaster sind bevorzugt lipophile Emulsionen.
  • Die Materialien für diese Erfindung können als der alleinige Wirkstoff in einem Pharmazeutikum eingesetzt werden oder können in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden, die die Inhibierung von Cystein- und Serinproteasen bei Krankheiten oder Störungen erleichtern.
  • Die Konzentrationen der hierin beschriebenen Verbindungen in einer therapeutischen Zusammensetzung werden in Abhängigkeit einer Vielzahl von Faktoren variieren, einschließlich der Dosierung des Arzneimittels, das verabreicht werden soll, der chemischen Eigenschaften (beispielsweise Hydrophobie) der eingesetzten Verbindungen und der Verabreichungsweise. Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamen inhibierenden Mengen in einer wässerigen physiologischen Pufferlösung, enthaltend etwa 0,1 bis 10 % Gewicht/Volumen Verbindung, zur parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Typische Dosierungsbereiche betragen etwa 1 μg/kg bis etwa 1 g/kg Körpergewicht pro Tag; ein bevorzugter Dosierungsbereich beträgt etwa 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Diese Formulierungen stellen typischerweise inhibierende Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung bereit. Die bevorzugte Dosierung an Arzneimittel, das verabreicht werden soll, hängt jedoch ebenso von den Variablen ab, wie dem Typ oder dem Ausmaß des Verlaufs der Krankheit oder Störung, dem Gesamtgesundheitszustand des jeweiligen Patienten, der relativen biologischen Wirksamkeit der ausgewählten Verbindung und Formulierung des Verbindungsträgerstoffes und seiner Verabreichungsweise.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Kontaktieren", daß mindestens zwei Einheiten direkt oder indirekt in physikalische Verbindung miteinander kommen. Das Kontaktieren umfaßt daher physikalische Vorgänge, wie Plazieren der Einheiten zu sammen in einen Behälter oder Verabreichen der Einheiten an einen Patienten. Daher fällt beispielsweise das Verabreichen einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Menschen, der eine Krankheit oder Störung aufweist, die mit abnormaler und/oder aberranter Aktivität dieser Proteasen verbunden ist, in den Umfang der Definition des Ausdruckes „Kontaktieren".
  • Die Erfindung wird ferner mittels der folgenden Beispiele dargestellt, die die Erfindung erklären sollen. Diese Beispiele sind nicht dafür gedacht, den Umfang der Erfindung einzuschränken.
  • Beispiele
  • Beispiele 1 bis 158:
  • Die Verbindungen, die in den Tabellen 2 bis 5 gezeigt werden, wurden unter Verwendung von Bedingungen hergestellt, die in dem Abschnitt „Allgemeine Verfahren" nachstehend beschrieben sind. Die Enzyminhibitoraktivität (IC50) wurde bestimmt, wie in den Beispielen 159 und 160 beschrieben.
  • In allen Beispielen ist R1 H, wenn nicht anders angegeben.
  • Allgemeine Verfahren:
  • Dünnschichtchromatographie wurde unter Verwendung von Kieselgel-beschichteten Platten (MK6F 60A, Größe 1 × 3 in, Schichtdicke 250 μm, Whatman Inc.) durchgeführt. Präparative Dünnschichtchromatographie wurde unter Verwendung von Kieselgel-beschichteten Platten (Größe 20 × 20 in, Schichtdicke 1000 μm, Analtech) durchgeführt. Präparative Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck-Kieselgel, 40–63 μm, 230–400 Mesh durchgeführt. 1H-NMR-Spektren wurden auf einem GE QE300 Plus Spektrometer bei 300 MHz unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard aufgezeichnet. Elektrospraymassenspektren wurden auf einem VG-Platform-II-Instrument (Fisons Instruments) aufgezeichnet.
  • Die Verbindungen wurden gemäß einem der allgemeinen Verfahren A, B, C oder D hergestellt.
  • Allgemeines Verfahren A
    Figure 00180001
  • Herstellung von Verbindung 2
  • Ein Gemisch aus Verbindung der Formel I (20 g, 0,106 mol) und Phosphoroxychlorid (50 ml, 0,54 mol) wurde unter Rückfluß für 3 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch langsam in Eiswasser gegossen und ein weißer Niederschlag wurde gebildet. Der Niederschlag wurde filtriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und wieder in Ethylacetat (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Filtration und Lösungsmittelentfer nung ergaben 14,78 g der Verbindung 2, wie ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    Verbindung 2: gelbbrauner Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,60 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (t, 1H). MS m/e 208 und 210 (M+H mit Isotopen von Chlor).
  • Herstellung von Verbindung 3
  • Ein Gemisch aus Verbindung 2 (20 g, 0,0966 mol), Phenylacetylen (13,02 g, 14 ml, 0,127 mol), (PPh3)PdCl2 (1,40 g, 0,00193 mol), Cul (0,42 g, 0,00386 mol), Triethylamin (19,66 g, 27 ml, 0,192 mol) und wasserfreiem DMSO (150 ml) wurde 3 Stunden bei 60 bis 70 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch langsam in Eiswasser (300 ml) gegossen. Die wässerige Lösung wurde mit 2 N HCl angesäuert und in Methylenchlorid (3 × 700 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (1 × 250 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und konzentriert, wodurch ein Rest erhalten wurde, der bei Umkristallisierung aus Methylenchlorid-Hexanen 23,8 g der Verbindung 3 ergab.
    Verbindung 3: weißer Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,60 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,45 (m, 3H). MS m/e 274 (M+H).
  • Herstellung von Verbindung 4a
  • Verbindung 4a und verwandte Hydroxy-Säuren, die in dieser Studie verwendet wurden, wurden gemäß einer allgemeinen Verfahrensweise von Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918–2929 synthetisiert.
  • Herstellung von Verbindung 4b
  • Zu einer abgekühlten (–10 °C) Lösung aus Verbindung 4a (4,30 g, 0,015 mol) in wasserfreiem Methanol (50 ml) wurde langsam Thionylchlorid (3,20 ml) zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde das Kühlbad entfernt, das Gemisch wurde für weitere 16 Stunden gerührt und konzentriert, wodurch ein Rest erhalten wurde. Verreiben mit Ethylacetat (30 ml) ergab einen weißen Feststoff. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wodurch 3,50 g der Verbindung 4b erhalten wurden, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde; MS m/e 210 (M+H)
  • Herstellung von Verbindung 5 (R = Benzyl)
  • Zu einer abgekühlten (0 °C) Lösung aus Verbindung 3 (0,88 g, 0,0032 mol) in wasserfreiem DMF (10 ml) wurde N-Methylmorpholin (0,98 g, 0,0096 mol), gefolgt von 1-HOBt (0,43 g, 0,0032 mol) und BOP (1,70 g, 0,0039 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt und dazu wurde Verbindung 4b (0,95 g, 0,0039 mol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde für 4 Stunden gerührt, in Eiswasser (40 ml) gegossen und Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2%iger Zitronensäurelösung (2 × 40 ml), 2%iger Natriumbicarbonatlösung (2 × 40 ml), Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Lösungsmitteleindampfung unter reduziertem Druck ergab ein Rohmaterial, das durch Flashsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 40 % Ethylacetat in Hexanen) gereinigt wurde, wodurch 1,10 g der Verbindung 5 erhalten wurden.
    Verbindung 5 (diastereomeres Gemisch): weißer Feststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,10 (d, 1H), 7,80–7,20 (2 Sätze von m, 14H), 6,40 (2 Sätze von d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 und 4,30 (2 Sätze von t, 1H), 3,85 und 3,75 (2 Singuletts, 3H), 3,50 und 3,35 (2 Sätze von d, 1H), 3,10 und 3,00 (2 Sätze von dd, 2H). MS m/e 465 (M+H)
  • Herstellung von Verbindung 6 (R = Benzyl)
  • Zu einer abgekühlten (0 °C) Lösung aus Verbindung 5 (4,33 g, 9,33 mmol) in 1:1 wasserfreiem Methylenchlorid und wasserfreiem Acetonitril (60 ml) wurde langsam Dess-Martin-Periodinanreagens (7,90 g, 18,66 mmol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung (5 × 50 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 50 ml) und Salzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Trocknen (wasserfreies Natriumsulfat) und Lösungsmittelentfernung unter reduziertem Druck ergaben einen Rest, der durch Flashsäulenchromatographie (Elutionsmittel: 1:1 EtOAc-Hexane) gereinigt wurde, wodurch 3,3 g Verbindung 6 erhalten wurden.
    Verbindung 6: weißer Feststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,20–7,20 (m, 15H), 6,65 (d, 1H), 5,80 (q, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H). MS m/e 463 (M+H)
  • Herstellung von Verbindung 7 (R = Benzol)
  • Ein Gemisch aus Verbindung 6 (1,20 g, 2,60 mmol), 1 N NaOH (6,5 ml) und MeOH (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. DC (50 % EtOAc in Methylenchlorid) zeigte vollständiges Verschwinden von Verbindung 6. Das Reaktionsgemisch wurde mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert und wieder in Wasser (25 ml) gelöst. Die wässerige Schicht wurde mit Ether (2 × 15 ml) gewaschen und mit 1 N HCl angesäuert. Die wässerige Schicht wurde dann in EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigte Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und mittels des Rotationsverdampfers konzentriert, wodurch 1,17 g der Verbindung 7 erhalten wurden. 1H-NMR (CDCl3) eines aliquoten Teils zeigte Abwesenheit eines COOCH3-Peaks bei δ 3,95; MS m/e 449 (M+H).
  • Herstellung von Verbindung 8
  • Verbindung 8 wurde beispielsweise durch Verknüpfen von Verbindung 7 mit einem Amin in Gegenwart von NMM/HOBt/BOP/DMF hergestellt, wie für die Synthese von Verbindung 5 beschrieben. Die Reinigung wurde mittels Führen einer Lösung aus dem Rohmaterial in Methylenchlorid oder Ethylacetat durch eine Siliciumdioxidpatrone Sep-Pak® Vac 6cc (1 g) (Waters Corporation, Milford, MA) und Eluieren mit Methylenchlorid, gefolgt von Gemischen aus Methylenchlorid und Ethylacetat erreicht.
  • Harbeson et al. berichteten (J. Med. Chem. 1994, 37, 2918–2929), das Kieselgelchromatographie (eines Ketoamids) das Chiralitätszentrum bei P1 epimerisiert.
  • Allgemeines Verfahren B
    Figure 00210001
  • Bei dem allgemeinen Verfahren B wurden die Verbindungen der Formel 5 aus dem allgemeinen Verfahren A zu Verbindungen der Formel 9 hydrolysiert, gefolgt von derselben Verfahrensweise, wie für die Synthese von Verbindung 7 beschrieben. Die Verbindungen der Formel 9 wurden dann mit einem Amin (NMM/HOBt/BOP/DMF) verknüpft, wie für die Synthese von Verbindung 5 beschrieben, um die α-Hydroxyamide (Verbindung 10) herzustellen. Dess-Martin-Oxidation von Verbindungen der Formel 10 erzeugte die Ketoamide (Verbindung 8) der Erfindung, die als solche oder umkristallisiert aus organischen Lösungsmitteln verwendet wurden.
  • Allgemeines Verfahren C
    Figure 00220001
  • Bei dem allgemeinen Verfahren C wurde Verbindung 4a (allgemeines Verfahren A) anfangs mit einem Amin (NMM/HOBt/BOP/DMF) verknüpft, wie für die Synthese von Verbindung 5 beschrieben, um Verbindung 11 zu erzeugen. tBoc-Entschützung wurde unter Standardbedingungen durchgeführt (4 N HCl in Dioxan, Raumtemperatur), um das Aminsalz, Verbindung 12, zu erzeugen. Die Verknüpfung von Verbindung 12 mit Verbindung 3 (NMM/HOBt/BOP/DMF), wie für die Synthese von Verbindung 5 beschrieben, erzeugte Verbindung 10.
  • Dess-Martin-Oxidation von Verbindung 10 erzeugte Verbindung B.
  • Allgemeines Verfahren D
    Figure 00230001
  • Bei dem allgemeinen Verfahren D wurde Verbindung 11 aus dem allgemeinen Verfahren C oxidiert, um Verbindung 13 zu erzeugen, die bei tBoc-Entschützung Verbindung 14 erzeugte. Verknüpfung von Verbindung 3 mit Verbindung 14 erzeugte das Ketoamid der Erfindung (Verbindung 8).
  • Es sollte angemerkt werden, daß, obwohl die allgemeinen Verfahren A, B, C und D nur 2-Phenylethinylchinolin (3) als die Chinolinkomponente der Erfindung angeben, sie ebenso für alle anderen gezeigten Chinolin-4-carbonsäuren gelten. Ebenso gelten die Verfahren für die unterschiedlichen Hydroxysäuren, abgeleitet aus Leu, Nle (4c), Nva (4e), oder durch Ausdehnung zu einer α-Hydroxy-β-aminosäure anstelle von Verbindung 4a (abgeleitet von Phenylalanin).
  • Herstellung von Zwischenprodukten
  • Herstellung von Verbindungen 15 und 16.
  • Verbindung 3 (1,00 g, 3,66 mmol) wurde in DMF (14 ml) gelöst, und die Lösung wurde gerührt und bei Atmosphärendruck über 10 % Pd-C (170 mg) 50 Stunden hydriert (mehr 10 % Pd-C (230 mg insgesamt) wurde zugegeben nach 23 und 29 h). Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 °C eingedampft. Der Rest wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde zweimal mit Wasser und zweimal mit Salzlösung gespült, dann über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung des Lösungsmittels ergab ein rohes Gemisch aus den Verbindungen 15 und 16 (700 mg) als einen bräunlich-orangefarbenen Halbfeststoff. Verbindung 15 wurde durch Umkristallisierung aus Methanol gereinigt. Verbindung 16 wur de aus der resultierenden Mutterlauge durch präparative DC gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2-McOH-HOAc, 94:5:1).
    Verbindung 15: MS m/e 276 (M+H).
    Verbindung 16: 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,64 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,38 (m, 5H), 3,30 (t, 2H), 3,16 (t, 2H); MS m/e 278 (M+H).
  • Die Synthese eines repräsentativen Beispiels eines Amins, enthaltend eine terminale Sulfonamideinheit, wird in dem allgemeinen Verfahren E gezeigt.
  • Allgemeines Verfahren E
    Figure 00240001
  • Herstellung von Verbindung 18
  • Zu einer Lösung aus 1,2-Ethylendiamin (Verbindung 17, 10,80 g, 12,00 ml, 0,18 mol) in THF (30 ml) wurde langsam BOC-ON (22,10 g, 0,09 mol) in THF (70 ml) über einen Zeitraum von 4 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, auf einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rest wurde in Wasser (150 ml) gelöst. Die wässerige Schicht wurde (pH~5–6) mit festem Zitronensäuremonohydrat angesäuert, mit Ether (3 × 50 ml) gewaschen und dann (bei 0 °C) mit 6 N NaOH-Lösung auf pH~12–13 behandelt. Die basische Lösung wurde in Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigte Ethylacetatschicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wodurch 7,23 g einfach geschütztes Diamin, Verbindung 18, erzeugt wurden.
    Verbindung 18: Halbfeststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ 5,00 (breit, 1H), 3,20 (breit q, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (breit, 2H).
  • Herstellung von Verbindung 19
  • Eine abgekühlte (0 bis 5 °C) Lösung der Verbindung 18 (0,321 g, 0,002 mol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde nacheinander mit Triethylamin (0,243 g, 0,33 ml, 0,0024 mol) und Benzolsulfonylchlorid (0,423 g, 0,30 ml, 0,0024 mol) behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde für weitere 0,5 Stunden gerührt, nacheinander mit Wasser (2 × 5 ml), abgekühlter (0 bis 5 °C) 0,5 N HCl (1 × 5 ml), 2 % NaHCO3-Lösung (1 × 5 ml) und Salzlösung (1 × 5 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch ein Rest erhalten wurde, der mehrmals mit n-Pentan gewaschen wurde, wodurch 0,60 g des Sulfonamidderivats, Verbindung 19, erhalten wurden.
    Verbindung 19: weißer Feststoff, Smp. 92–95 °C; Rf (DC, 5 % Methanol in Methylenchlorid) 0,55; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,85 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 5,30 (breit d, 1H), 4,85 (breit, 1H), 3,25 (breit q, 2H), 3,10 (breit q, 2H), 1,40 (s, 9H).
  • Herstellung von Verbindung 20
  • Eine Lösung aus Verbindung 19 (0,560 g, 0,0019 mol) in 1,4-Dioxan (4 ml) wurde mit 4 N HCl in Dioxan (4 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und mittels des Rotationsverdampfers konzentriert. Der Rest wurde mehrmals mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch 0,40 g des Aminsalzes, Verbindung 20, erhalten wurden.
    Verbindung 20: weißer Feststoff, Smp. 178–180 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,20–8,00 (breit t, 4H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 2,95 (breit q, 2H), 2,80 (breit, 2H).
  • Die Synthese eines repräsentativen Alkoxyamins, enthaltend eine terminate Sulfonamideinheit, wird in dem allgemeinen Verfahren F gezeigt.
  • Allgemeines Verfahren F
    Figure 00260001
  • Herstellung von Verbindung 23
  • Zu einer Lösung aus Benzohydroxamsäure (Verbindung 21, 5,00 g, 0,0365 mol) in DMF (50 ml) wurde langsam Natriummethoxid (2,50 g, 0,044 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt und dazu wurde N-(2-Bromethyl)phthalimid (Verbindung 22, 9,00 g, 0,0333 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht gerührt, mittels eines Rotationsverdampfers konzentriert und zwischen Methylenchlorid (200 ml) und 0,1 N NaOH (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf ein kleines Volumen konzentriert. Verreiben mit Ethanol erzeugte 4,30 g Verbindung 23, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde; MS m/e 311 (M+H).
  • Herstellung von Verbindung 24
  • Ein Gemisch aus Verbindung 23 (1,00 g, 0,0032 mol), Hydrazin (1 ml) und 95 % Ethanol wurde unter Rückfluß für 6 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 0,575 g Verbindung 24 erhalten wurden, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde; MS m/e 181 (M+H).
  • Herstellung von Verbindung 25
  • Verbindung 25 wurde aus Verbindung 24 erzeugt, gefolgt von derselben Verfahrensweise, wie für die Synthese von Verbindung 19 (Allgemeines Verfahren E) beschrieben; das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel 20 % Ethylacetat in Methylenchlorid), wodurch 0,75 g Verbindung 25 erhalten wurden; MS m/e 321 (M+H).
  • Herstellung von Verbindung 26
  • Ein Gemisch aus Verbindung 25 (0,60 g, 1,87 mmol) und 6 N HCl (20 ml) wurde unter Rückfluß für 3 Stunden gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum über Nacht konzentriert, wodurch das Aminsalz, Verbindung 26, erhalten wurde; MS m/e 217 (M+H).
  • Herstellung von Verbindung 27
  • 2-Phenylchinazolin-4-carbonsäure (Verbindung 27) wurde gemäß einer allgemeinen Verfahrensweise von Giardina et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1794–1807 hergestellt. Dieses Material kann in das allgemeine Verfahren A anstatt Verbindung 3 eineführt werden.
  • Figure 00270001
  • Herstellung der Verbindung von Beispiel 11 durch das allgemeine Verfahren A:
    Figure 00280001
    • 17: hellgelber Feststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,70–7,10 (eine Reihe von m, 13H), 6,55 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 3,65–3,10 (eine Reihe von m, 6H), 3,40 (s, 3H). MS m/e 506 (M+H).
  • Herstellung der Verbindung von Beispiel 96 durch das allgemeine Verfahren B:
    Figure 00280002
    • 105: hellgelber Feststoff; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80–7,10 (eine Reihe von m, 19H), 6,55 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,20 (m, 3H). MS m/e 631 (M+H).
  • Herstellung der Verbindung von Beispiel 144 durch das allgemeine Verfahren C
    Figure 00280003
    • 159: hellgelber Feststoff; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,35 (d, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,10 (t, 1H), 8,00–7,70 (m, 7H), 7,55 (t, 2H), 7,40–7,10 (m, 6H), 5,50 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,00 (q, 3H), 2,75 (m, 1H). MS m/e 648 und 650 (M+H, mit unterschiedlichen Isotopen von Chlor), 670 und 672 (M+Na, mit unterschiedlichen Isotopen von Chlor).
  • Beispiel 159
  • Inhibierung der Cysteinproteaseaktivität
  • Um die Inhibitoraktivität zu bewerten, wurden Stammlösungen (40fach konzentriert) von jeder Verbindung, die getestet werden soll in 100 % wasserfreiem DMSO hergestellt und 5 μl von jedem Inhibitorpräparat wurden in jedes der drei Löcher einer 96-Loch-Platte aliquotiert. Rekombinantes menschliches Calpain 1, hergestellt durch das Verfahren von Meyer et al. (Biochem. J. 1996, 314: 511–519), wurde in Assaypuffer verdünnt (d. h., 50 mM Tris, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA und 5 mM β-Mercaptoethanol, pH 7,5, einschließlich 0,2 mM Succ-Leu-Tyr-MNA), und 175 μl wurden in dieselben Löcher, die die unabhängigen Inhibitorstammlösungen enthalten, sowie zu positiven Kontrollöchern, die 5 μl DMSO, aber keine Verbindung enthalten, aliquotiert. Um die Reaktion zu beginnen, wurden 20 μl 50 mM CaCl2 in Assaypuffer zu allen Löchern der Platte zugegeben, außer drei, die als Hintergrundsignal-Grundlinienkontrollen verwendet wurden. Substrathydrolyse wurde alle 5 Minuten für insgesamt 30 Minuten beobachtet. Substrathydrolyse in Abwesenheit von Inhibitor war für bis zu 15 Minuten linear.
  • Inhibierung von Calpain-I-Aktivität wurde als die prozentuale Verringerung in der Rate der Substrathydrolyse in Gegenwart von Inhibitor in Bezug auf die Rate bei seiner Abwesenheit berechnet. Der Vergleich zwischen den inhibierten und Kontrollraten wurde innerhalb des linearen Bereiches für die Substrathydrolyse gemacht. Die IC50 von Inhibitoren (Konzentration ergab 50%ige Inhibierung) wurde aus der prozentualen Verringerung der Raten der Substrathydrolyse in Gegenwart von fünf bis sieben unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung bestimmt. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung gegen log-Inhibitorkonzentration eingetragen, und der IC50 wurde durch Anpassen der Daten an die nachstehend gezeigte logische Vierparameter-Gleichung unter Verwendung des Programms GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA.) berechnet. y = d + [(a – d)/(1 + (x/c)b)]
  • Die Parameter a, b, c und d werden folgendermaßen definiert: a ist die %-Inhibierung in Abwesenheit des Inhibitors, b ist der Anstieg, c ist der IC50 und d ist die %-Inhibierung bei einer unendlichen Konzentration an Inhibitor.
  • Die Ergebnisse werden in den Tabellen 2 bis 5 dargestellt.
  • Um die Aktivität gegen eine andere Cysteinprotease, Cathepsin B (Calbiochem, Kat. # 219364), zu zeigen, wurden Assays durchgeführt, im wesentlichen dieselben, wie oben dargestellt, außer daß das Cathepsin B in einem anderen Assaypuffer verdünnt wurde, bestehend aus 50 mM Natriumacetat (pH 6,0)/1 mM EDTA/1 mM Dithiothreitol, und das verwendete Substrat betrug 0,1 mM Cbz-Phe-Arg-AMC (Bachem Kat # I-1160). Außerdem wurde die Reihenfolge der Reagenzien, die zu der Platte zugegeben wurden, verändert, da das Enzym konstitutiv aktiv ist. Nach der Inhibitorzugabe zu den Platten wurden ungefähr 2 × konzentrierte Stammverdünnungen der Enzympräparate in Assaypuffer hergestellt und 100 μl zu jedem Loch zugegeben. Der Assay wurde durch Zugabe von 100 μl von 2 × konzentrierter Stammverdünnung von Subsstrat in Assaypuffer initiiert. Substrathydrolyse wurde unter Verwendung eines Fluoriskan II (ex = 390 nm; em = 460 nm) überwacht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
  • Beispiel 160
  • Inhibierung der Serinproteaseaktivität
  • Um die Aktivität gegen die Serinprotease α-Chymotrypsin (Sigma Chem. Co. Kat. # C-3142) zu zeigen, wurde das Protokoll von Beispiel 159 verwendet, außer daß das Enzym in dem Assaypuffer verdünnt wurde, bestehend aus 50 mM Hepes (pH 7,5)/0,5 M NaCl, und die verwendete Endsubstratkonzentration betrug 0,03 mM Succ-Ala-Ala-Pro-Phe-AMC (Bachem, Inc. Kat. # I-1465). Außerdem, da α-Chymotrypsin kein Calcium-empfindliches Enzym ist und konstitutiv aktiv ist, wurden nach der Zugabe der Inhibitorstammlösungen zu den 96-Loch-Platten 100 μl eines 2fach konzentrierten Stamms an Enzym in Verdünnungspuffer zunächst zugegeben und die Reaktion wurde durch Zugabe von 100 μl eines 2fach konzentrierten Stamms an Substrat in Assaypuffer begonnen. Substrathydrolyse wurde alle 5 Minuten bis zu 30 Minuten unter Verwendung eines Fluoroskan II (ex = 390 nm, em = 460 nm) überwacht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 aufgelistet.
  • Tabelle 2
    Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Tabelle 3
    Figure 00350001
  • Tabelle 4
    Figure 00360001
  • Fußnoten zu Tabellen 2–4:
    • * einzelnes Enantiomer
    • ** (%-Inhibierung von Calpain I bei 10.000 nM)
    • *** R1 ist 6-Methoxy
  • Tabelle 5
    Figure 00370001
    • ** (%-Inhibierung von Calpain 1 bei 10.000 nM)
  • Tabelle 6: Inhibierung von Cathepsin B und α-Chymotrypsin
    Figure 00380001

Claims (23)

  1. Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00390001
    worin X CH, N oder CQ1 ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X CQ1 ist, mindestens eines von Q oder Q1 H ist, R aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl mit von ein bis 6 Kohlenstoffen, Arylalkyl mit von 7 bis 15 Kohlenstoffen, Cyclo(heteroalkyl), worin der Ring von 5 bis 14 Ringatome enthält, HeteroarylC1-6alkyl, worin der Heteroarylring von 5 bis 14 Ringatome enthält, C1-10AlkoxyC1-10alkyl, einer Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure in der R- oder S-Konfiguration und (CH2)nNH-L, ausgewählt ist, wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Heteroalkyl- und Heteroarylalkyl-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind, L aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxycarbonyl mit von 2 bis 7 Kohlenstoffen, Arylalkoxycarbonyl, worin die Arylalkoxygruppe 7 bis 15 Kohlenstoffe enthält, S(=O)2R2 und N-Nitroimino, ausgewählt ist, R2 aus der Gruppe, bestehend aus C1-6Alkyl und Aryl mit von 6 bis 14 Kohlenstoffen, ausgewählt ist, R1 aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, Cyano, Nitro, Sulfonsäure, Hydroxyl, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, Hydroxymethyl, C1-10Alkoxymethyl, Arylalkyl mit von 7 bis 15 Kohlenstoffen, Carboxyl, C1-10Alkoxycarbonyl, C1-10Alkylcarbonyloxy, HalogenC1-10alkyl, N(RR3) und C1-10Alkylcarbonyl, ausgewählt ist, R3 die gleiche wie R ist, Q aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6Alkyl, C3-10Cycloalkyl, Hydroxyl, C1-10Alkoxy, Halogen, Arylalkyl mit von 7 bis 15 Kohlenstoffen, Arylalkenyl mit von 8 bis 16 Kohlenstoffen, Arylalkinyl mit von 8 bis 16 Kohlenstoffen, Aryl mit von 6 bis 14 Kohlenstoffen, Heteroaryl mit von 5 bis 14 Ringatomen, Cyclo(heteroalkyl) mit von 5 bis 14 Ringatomen, Cycloalkyl mit von 3 bis 10 Kohlenstoffen, S-R, S(=O)R, S(=O)2R, N(RR3) und NHS(=O)2R, ausgewählt ist, wobei Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heteroalkyl-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind, Q1 die gleiche wie Q ist, Z COCONH-R7 ist, R7 aus der Gruppe, bestehend aus K, -A-N(R8)-G, -O-A-N(R8)-G, -A-SO2N(R8)(R9) und -O-A-SO2N(R8)(R9), ausgewählt ist, K aus der Gruppe, bestehend aus C1-10Alkyl, Alkenyl, ausgewählt aus Ethenyl und Propenyl, Alkinyl, ausgewählt aus Ethinyl und Propinyl, C3-10Cycloalkyl, Cyclo(heteroalkyl) mit von 5 bis 14 Ringatomen, Heteroaryl mit von 5 bis 14 Ringatomen, C6-14Aryl, C7-15Arylalkyl, Heterocycloalkyl mit einem Ring mit von 5 bis 14 Ringatomen, gebunden durch ein C1-6Alkyl, C1-10Alkoxy, C1-10AlkoxyC1-10alkyl, C7-15Arylalkyloxy und N(RR3), ausgewählt ist, wobei die K-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind, A C1-6Alkylen ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren J-Gruppen, R8 aus der Gruppe, bestehend aus H und C1-6Alkyl, ausgewählt ist, R9 aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-10Alkyl, C6-14Aryl und Heterocyclyl mit von 5 bis 14 Ringatomen, ausgewählt ist, wobei die Alkyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind, G aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)C6- 14Aryl, C(=O)Heteroaryl, wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, C(=O)Cyclo(heteroalkyl), wobei das Cyclo(heteroalkyl) von 5 bis 14 Ringatome aufweist, C1-10Alkanoyl, C(=S)NH(C6-1 4Aryl), C(=O)NH(C6-14Aryl), C(=O)NH(C3-10Cycloalkyl), CO2(C6-14Aryl), C(=O)NH(C6-14Aryl), C(=O)NH(C3-10Cycloalkyl), CO2-(C6-14Aryl), C(=O)C1-10Alkyl, CO2(C1-10Alkyl), CO2(C7-15Arylalkyl), C1-10Alkylsulfonyl, C1-10Alkenylsulfonyl, C1-10Alkenylsulfonyl, C6-14Arylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl, wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, einer Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure in der R- oder S-Konfiguration, einer Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzyloxycarbonyl, Toluolsulfonyl, t-Butoxycarbonyl, Methylester- und Benzylethergruppen und SO2N(RR3), ausgewählt ist, wobei die G-Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren J-Gruppen substituiert sind, J aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxyl, C1-10Alkyl, C1-10Alkoxy, C6-14Aryl, C7-15Arylalkyl, C1-10Alkoxycarbonyl, C1-10Alkylcarbonyloxy, C1-10Alkenylcarbonyloxy, HaloC1-10alkyl, AminoC1-10alkyl, HaloC1-10alkoxy, SO2N(RR3), SO2NH(C6-14)Aryl, SO2NH(Heteroaryl), wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, NHC(=O)NH(C6-1 4Aryl), NH(C=O)NH(Heteroaryl), wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, NHSO2(C6-14Aryl), NHC(=O)C1-10Alkyl, NHC(=O)C6-1 4Aryl, NHC(=O)Heteroaryl, wobei das Heteroaryl 5 bis 14 Ringatome aufweist, N(RR3), und NH=C(NH2)2, ausgewählt ist, wobei R und R3 nicht weiter mit J substituiert sind, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, wobei Alkyl geradkettige, verzweigtkettige und cyclische Kohlenwasserstoffgruppen einschließt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, daß, wenn R7 K ist, dann Q aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Arylalkenyl und gegebenenfalls substituiertem Arylalkinyl, ausgewählt ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn K Alkyl ist, dann X nicht CH ist, wenn Q gegebenenfalls substituiertes Arylalkinyl ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X CH ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit von 2 bis 4 Kohlenstoffen und Arylalkyl von mit 7 bis 15 Kohlenstoffen, ausgewählt ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R Benzyl ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 H oder C1-10Alkoxy ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R1 H ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Q aus der Gruppe, bestehend aus Arylalkinyl mit von 8 bis 16 Kohlenstoffen, Aryl mit von 6 bis 14 Kohlenstoffen und Halogen, ausgewählt ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei Q PhenylC2-10alkinyl ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A aus der Gruppe, bestehend aus (CH2)n, wobei n 2 oder 3 ist, und (CH2)vCH2-J, wobei v eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, ausgewählt ist.
  10. Verbind ung gemäß Anspruch 9, wobei A (CH2)vCH2-J ist, wobei v 2 oder 3 ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei K aus der Gruppe, bestehend aus C1-10Alkyl, HydroxyC1-10alkyl, HalogenC1-10alkyl, Alkinyl, ausgewählt aus Ethinyl und Propinyl, Heterocycloalkyl mit einem Ring mit von 5 bis 14 Ringatomen, gebunden durch ein C1-6Alkyl, C7-15Arylalkyl und Cyclo(heteroalkyl) mit von 5 bis 14 Ringatomen, ausgewählt ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei G aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C(=O)C6-14Aryl, C(=O)Heteroaryl, wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, C6-1 4Arylsulfonyl und Heteroarylsulfonyl, wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, ausgewählt ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei G aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituiertem C6-14Arylsulfonyl, substituiertem C6-14Arylsulfonyl, unsubstituiertem Heteroarylsulfonyl, wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist. und substituiertem Heteroarylsulfonyl, wobei das Heteroaryl von 5 bis 14 Ringatome aufweist, ausgewählt ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X CH ist, Z COCONH-K ist, R1 H ist, und R aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit von 2 bis 4 Kohlenstoffen und Arylalkyl mit von 7 bis 15 Kohlenstoffen, ausgewählt ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R Benzyl ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X CH ist, Z COCONH-K ist, R1 H ist, R aus der Gruppe, bestehend auf Alkyl mit von 2 bis 4 Kohlenstoffen, und Arylalkyl mit von 7 bis 15 Kohlenstoffen, ausgewählt ist, und Q Arylalkinyl mit von 8 bis 16 Kohlenstoffen ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei R Benzyl ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei Q Phenylethinyl ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Q Phenylethinyl ist, X =CH- ist, R1 H ist, R Benzyl ist, und Z COCONH-R7 ist.
  20. Verbindung gemäß Formel Ia, Ib oder Ic:
    Figure 00440001
    ausgewählt aus den folgenden Tabellen: Tabelle 2
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Tabelle 3
    Figure 00470002
    Figure 00480001
    Tabelle 4
    Figure 00480002
    Figure 00490001
    Tabelle 5
    Figure 00490002
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  21. Zusammensetzung zum Inhibieren einer Serinprotease oder einer Cysteinprotease, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Therapie.
  23. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, verbunden mit abnormaler und/oder aberranter Aktivität von Cysteinproteasen und/oder Serinproteasen.
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