KR100644357B1

KR100644357B1 - 매트릭스메탈로프로테아제 저해제

Info

Publication number: KR100644357B1
Application number: KR1020047004478A
Authority: KR
Inventors: 핫토리코지; 미즈타니히로시; 오스미카즈히사
Original assignee: 니혼메나드게쇼힝 가부시끼가이샤
Priority date: 2001-09-27
Filing date: 2002-09-27
Publication date: 2006-11-10
Also published as: KR20040041629A; CA2460834A1; RU2004110616A; EP1449534A1; ES2365132T3; DE60239822D1; RU2283125C2; ATE506070T1; CA2460834C; CN100518747C; EP1449534A4; TWI318881B; US7618638B2; CN1561222A; HK1072564A1; EP1449534B1; WO2003028749A1; US20050037024A1

Abstract

본 발명은 만년버섯의 용매추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 매트릭스메탈로프로테아제 항진성 질환의 예방 개선제를 제공하고자 한다.

본 발명은 만년버섯의 용매추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 매트릭스메탈로프로테아제(MMP) 항진성 질환의 예방 개선제이다. 본 발명의 만년버섯의 용매추출물은 MMP의 저해작용을 가지고, 암의 전이, 궤양형성, 만성관절 류마티스 골조소증, 치주염, 피부의 노화 등 MMP의 항진이 원인으로 일으키는 각종 질환의 예방, 억제, 증상의 개선에 유용하다.

만년버섯, 영지, 항진성, 암 전이방지

Description

매트릭스메탈로프로테아제 저해제{Matrix metalloprotease inhibitor}

본 발명은, 매트릭스메탈로프로테아제(MMP) 저해제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 암의 전이, 궤양 형성, 만성 관절 류마치스, 골조송증, 치주염, 피부의 노화 등 MMP의 항진이 원인으로 일어나는 각종의 질환의 예방, 억제, 증상의 개선 등에 효과가 기대되고, 더욱이 안전성이 높은 MMP저해제에 관한 것이다.

암은, 거의 선진 제국에 있어서 주요한 사망 원인의 하나이고, 일본에서는, 거의 3할 정도의 사람이 암으로 사망하는 상황이다. 근년의 외과 치료법, 방사선 치료법의 발전에 의하여, 암의 원발(原發) 부위자체는 거의 제거할 수 있으나, 그래도 사망율이 높은 것은, 암이 전이를 일으키는 성질을 가지고 있기 때문이라고 생각되고, 전이가 다발한 상태의 암을 치료하는 것은 현재상황으로는 극히 곤란하다고 말할 수 밖에 없다. 따라서 종래의 원발 부위의 치료법에 더하여, 전이를 억제하는 방법을 확립하는 것이 암치료의 큰 목적의 하나라고 생각된다. 이와 같은 상황하에서 조금씩이지만 전이의 메카니즘이 분자레벨로 규명되고 있으며, 근년에는 이러한 전이 프로세스의 하나로서 세포외기질의 분해계가 주목되고 있다.

암의 전이로는 원발(原發) 부위에서 이탈한 암세포가 혈류에 의하여 전신으로 산포되고, 다른 장기에 살아 붙어서 그 조직에서 다시 증식을 시작하는 것이다. 일반적으로 종양 조직은 밀접한 세포외기질에 둘러싸여져 있기 때문에, 암의 세포가 원발부위에서 이동을 하기 위해서는 세포외기질의 효소분해를 필요로 한다. 세포외기질은 콜라겐, 엘라스틴, 피브로네크틴, 라미닌, 프로테오그리칸 등의 다양한 고분자에 의하여 구성되어 있고, 이들 세포외기질의 분해에 관여하는 주요한 효소군이 MMP이다. MMP는 암 조직중에서 혈관이 신생되는 경우 혹은 암이 전이되는 경우에 발현량이 상승하거나 효소의 활성화가 일어나는 것이, 예를 들면 하기의 문헌1에 기재되어 있다.

문헌1 『종양 습윤 및 매트릭스메탈로프로테아제 합성의 레티노이드 중개저해』(Schoenermark M P 등, "Annals New York Academy of Sciences" Vol. 878 제466~486페이지, 1999년).

암세포에 의한 고분자군의 침윤과정에 있어서, 특히 콜라겐의 분해는 중요한 스텝이다. 예를 들면 암세포가 혈관내부로 침입 및 혈관 외부로 탈출하기 위해서는, 혈관의 기저막에 존재하는 IV형 콜라겐을 분해할 필요가 있지만, Liotta는 암세포가 분필하는 IV형 콜라겐의 분해효소의 작용이 암의 전이기능을 결정하는 중요한 인자인 것을 하기의 문헌2에서 보이고 있다. MMP에 속하는 젤라티나제는, 선유아 세포나 내피세포, 암세포 등이 생산하는 효소이고, IV형 콜라겐, 젤라틴, 엘라스틴 등의 기질(基質)을 분해한다. 따라서 예를 들면 젤라티나제에 대하여 저해활성을 가지는 물질은 암조직에 있어서의 혈관 신생이나 암의 전이를 억제하는 효과가 기대되고, 암질환의 예방, 치료에 유용하다고 생각할 수 있다.

문헌2

『전이 가능성과 기저막 콜라겐 효소분해와의 상관』(Liotta LA 등, "Nature" Vol. 284, 제67~68페이지, 1980년)

MMP는 암질환 만이 아니라 궤양형성, 만성관절 류마티스, 골조소증, 치주염 등의 각종 질환에서의 세포외기질의 분해에 중심적인 역할을 하는 것이, 이하의 문헌3에 보고되어 있다. 더욱이 피부에 있어서는 자외선 등의 외부자극에 의하여 활성이 항진(亢進)된 MMP가 피부의 구조유지에 중요한 성분을 분해하는 것에서, 자외선에 의하여 활성화되는 노화촉진인자로서 특히 최근에 주목되고 있다.

문헌3

『조직파괴성 프로테아제로서의 매트릭스메탈로프로테아제』(中田光俊, 岡田保典 "호흡" Vol. 18, No. 4, 제365~371페이지, 199년)

그리고 MMP의 저해제는, MMP의 항진이 원인으로 일어나는 상기 질환의 치료 및 개선에 유용하다고 생각되는 점에서 각 방면에서 왕성한 스크리닝이 수행되어 왔다. 이러한 저해제에 대해서는 하기의 문헌에 기재되어 있다.

일본국 특허공개 평성9-40552호 공보

일본국 특허공개 평성11-147833호 공보

일본국 특허공개 2000-226311호 공보

여기서 본 발명에 있어서는, 고전이성 악성 종양 세포주에 의하여 생산되는 MMP에 대하여 저해활성을 구비하고, 암의 전이 등, MMP의 항진이 원인으로서 일으키는 질환을 예방 및 개선할 수 있는 MMP 저해제를 얻는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 안전성이 높은 식물 추출물에 소재를 구하고, MMP저해활성의 스크리닝을 수행하여 왔다. 그 결과, 만년버섯의 용매추출물이 우수한 MMP 저해효과를 가지고, 또한 실험적으로 폐전이모델을 이용한 동물실험에 있어서도, 높은 암전이 억제 효과를 가지고 있음을 인지하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 상술한 과제의 적어도 하나는 만년버섯의 용매추출물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 MMP저해제에 의하여 달성된다.

또한 본 발명은 만년버섯의 용매추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 MMP항진성질환의 예방, 억제, 또는 증상의 개선 등을 목적으로 하는 의약품, 의약부외품, 화장품 또는 식물으로써도 파악하는 것이 가능하다.

이하, 본 발명의 실시형태에 대하여, 상세하게 설명하기로 한다. 본 발명에서 이용되는 만년버섯은 생약 "영지"에 이용되는 담자균이고, 만년버섯과 (Ganodermataceae), 만년버섯속(Ganoderma)에 속하고, 영지(적영지), 흑영지, 자영지 등이 포함된다. 그 학명은 문헌 "Acta Microbiologica Sinica, 19(3), 265~279, 1979"에 의하면, 영지(적영지)(학명:Ganoderma lucidum), 흑영지 (학명:Ganoderma atrum), 자영지(학명:Ganoderma sinense)로 분류되어 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 사용되는 만년버섯은 넓게 중국이나 일본 시장에서 유통되고 있는 것을 이용하는 것이 가능하다. 또한 만년버섯 중에서도, 영지(적영지) 및 흑영지가 바람직하고, 흑영지가 가장 바람직하다.

추출되는 용매로서는 예를 들면 물, 저급 1가알콜류(메탄올, 에탄올, 1-프로 판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등) 액상 다가 알콜(1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리셀린 등), 케톤류(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 아세토니트릴, 에스테르류(염산에틸, 염산부틸 등), 염화수소(헥산, 헵탄, 유동파라핀 등), 에테르류(에틸에테르, 테트라히드로푸란, 프로필에테르 등)을 들 수 있다. 바람직하게는 물, 상기 저급알콜류 및 케톤류 등의 극성 용매가 좋다. 이들 용매는 1종으로도 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 또한 내복용으로 사용되는 경우에는, 이들 중에서 내복에 적합한 용매를 선택할 수 있다.

만년버섯의 용매추출물의 배합량은 특히 한정되지 않지만, MMP항진성 질환의 예방 개선의약품, 의약부외품, 화정품 또는 식품의 전량중, 건조물로서 0.0005~10.0중량%, 바람직하게는 0.005~5.0중량%이다. 0.0005중량%미만이면 본 발명의 효과가 충분히 발휘되기 어렵고, 10.0중량% 이상 배합하여도 효과의 증강은 보기 어려워서 비경제적이다.

만년버섯의 용매추출물은 추출된 용액상태로 사용하여도 좋고, 필요에 따라서 농축, 희석, 여과 등의 처리 및 활성탄 등에 의한 탈색, 탈취처리를 수행하여 사용하여도 좋다. 더욱이 추출된 용액을 농축건조, 분무건조, 동결건조 등의 처리를 수행하여 건조물로서 사용하여도 좋다.

본 발명의 MMP 저해제는 MMP항진성 질환의 예방, 억제 혹은 증상의 개선을 목적으로 하는 의약품, 의약외부품, 화장품 또는 식품으로는 상기 추출물을 그대로 사용하는 것도 좋고, 추출물의 효과를 손상하지 않는 범위 내에서, 통상의 의약품, 의약외부품, 화장품, 식품으로 이용되는 성분인 부형제, 안정제, 보존제, 결합제, 붕괴제, 탄화수소류, 지방산류, 알콜류, 에스테르류, 계면활성제, 금속석험, pH조정제, 방부제, 향료, 보습제, 분체, 자외선흡수제, 증점제, 색소, 산화방지제, 미백제, 킬레이트제, 유지류, 로우류 등의 성분을 배합하는 것도 가능하다.

본 발명의 제형으로서는 예를 들면 산제(散劑), 환제(丸劑), 정제(錠劑), 주사제, 좌제, 유제, 캅셀제, 과립제, 액제(틴키류, 유동성 엑기스제, 주정제, 현탁제, 리모나데제 등을 포함), 화장수, 크림, 유액, 겔류, 에어졸류, 팩, 세정제, 욕용제, 파운데이션, 타분, 연지, 연고, 파스제, 페이스트제, 블러스터제, 엣센스, 정과, 식료 등을 들 수 있다.

다음에 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 실시예를 예로 들지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 실시예에 개시한 배합비율은 중량부를 표시한다.

[제조예 1] 영지류의 열수추출물

흑영지의 건조물 20g에 400mL의 정제수를 가하고, 95~100℃에서 2시간 추출한 후, 여과하고, 그 여과액을 농축하고 동결건조하여 흑영지의 열수추출물을 1.4g 얻었다.

[제조예 2] 흑영지의 50% 에탄올 추출물

흑영지의 건조물 100g에 900mL의 50% 에탄올을 가하여, 상온에서 7일간 추출한 후, 여과하고, 그 여과액을 농축건조하여, 흑영지의 50%에탄올 추출물을 1.9g얻었다.

[제조예 3] 흑영지의 에탄올 추출물

흑영지의 건조물 100g에 900mL의 에탄올을 가하여, 상온에서 7일간 추출한 후, 여과하고, 그 여과액을 농축건조하여 흑영지의 에탄올 추출물을 1.5g 얻었다.

[제조예 4] 영지(적영지)의 열수추출물

영지(적영지)의 건조물 20g에 400mL의 정제수를 가하여, 95~100℃에서 2시간 추출한 후, 여과하고 그 여과액을 농축하고 동결건조하여 영지(적영지)의 열수추출물을 2.0g 얻었다.

[제조예 5] 영지(적영지)의 50% 에탄올 추출물

영지(적영지)의 건조물을 100g에 900mL의 50% 에탄올을 더하여, 상온에서 7일간 추출한 후, 여과하고, 그 여과액을 농축건조하여, 영지(적영지)의 50%에탄올 추출물을 3.1g 얻었다.

[제조예 6] 영지(적영지)의 에탄올 추출물

영지(적영지)의 건조물 100g에 900mL의 에탄올을 가하여, 상온에서 7일간 추출한 후, 여과하고, 그 여과액을 농축건조하여 영지(적영지)의 에탄올 추출물을 2.5g 얻었다.

[실시예 1] (산제 1)

처방 배합량

1. 흑영지의 열수추출물(제조예 1) 2.0부

2. 건조 옥수수 전분 38.0

3. 미(微)결정 세룰로즈 60.0

[제법] 성분 1~3을 혼합하고 산제 1로 한다.

[실시예 2] (산제 2)

실시예 1에 있어서, 흑영지의 열수추출물을 흑영지의 50% 에탄올 추출물(제조예 2)로 치환한 것으로 산제 2로 한다.

[실시예 3] (산제 3)

실시예 1에 있어서, 흑영지의 열수추출물을 영지(적영지)의 열수추출물(제조예 4)로 치환한 것으로 산제 3으로 한다.

[실시예 4] (산제 4)

실시예 1에 있어서, 흑영지의 열수추출물을 흑영지의 열수추출물(제조예 1)과 영지(적영지)의 열수추출물(제조예 4)의 등량 배합물로 치환한 것을 산제 4로 한다.

[비교예 1] (산제 A)(만년버섯의 용매추출물 미배합의 산제)

실시예1에 있어서, 흑영지의 열수추출물을 건조 옥수수전분으로 치환한 것을 산제 A로 한다.

[실시예 5] (정제)

처방 배합량

1. 흑영지의 에탄올 추출물(제조예 3) 5.0부

2. 건조 옥수수 전분 25.0

3. 칼복시메틸셀룰로즈칼슘 20.0

4. 미결정셀룰로즈 40.0

5. 폴리비닐피롤리돈 7.0

6. 탈크 3.0

[제법] 성분 1~4를 혼합하고, 계속하여 성분5의 수용액을 결합제로 더하여 과립 성형한다. 형성된 과립에 성분6을 더하여 타정한다. 1정 0.52g으로 한다.

[실시예 6] (정과)

처방 배합량

1. 영지(적영지)의 50% 에탄올 추출물(제조예 5) 2.0부

2. 건조옥수수전분 50.0

3. 에리쓰리톨 40.0

4. 구연산 5.0

5. 자당지방산에스테르 3.0

6. 향료 적정량

7. 물 적정량

[제법] 성분 1~4 및 7을 혼합하고, 과립 성형한다. 성형된 과립에 성분5 및 6을 더하여 타정한다. 1개의 입자를 1.0g으로 한다.

[실시예 7] (음료)

처방 배합량

1. 영지(적영지)의 에탄올 추출물(제조예 6) 1.0부

2. 스테비아(stevia) 0.05

3. 사과산 5.0

4. 향료 0.1

5. 물로 전량을 100으로 한다.

[제법] 성분 2 및 3을 소량의 물에 용해한다. 다음에 성분1,4 및 5를 부가하여 혼합한다.

다음에는 본 발명의 효과를 상세하게 설명하기 위하여 실험예를 설명한다.

[실험예 1] (MMP저해시험)

젤라틴자이모그라피를 이용하여, 만년버섯의 용매 추출물의 젤라티나제 활성에 대한 저해시험을 수행하였다. 즉, 0.6mg/mL의 젤라틴을 포함하는 10%SDS-PAGE겔(1mm 두께)를 제조하고, B16마우스멜라노마 세포의 배양상청 0.014mL를 비환원조건하에서 전기 영동하였다. 그 후 겔을 2.5% TritonX-100(SIGMA사 제품)의 용액으로 실온에서 30분간 2회 세정하여 SDS를 제거하고, 200mL염화나트륨, 5mM염화칼슘, 0.01%brij-35(SIGMA사 제품)을 포함하는 30mM트리스 염기완충액(pH7.6) 중에서 37℃로 24시간 인큐베이트하였다. 이 때, 흑영지의 열수추출물(제조예 1), 영지(적영지)의 열수추출물(제조예 4), 또는 흑영지의 열수추출물과 영지(적영지)의 열수추출물의 등량 배합물을 겔을 침투한 완충액 중에 첨가하였다. 반응종료후 겔을 0.2%쿠마시브릴리언트블루-R(막시 사제품)의 용액으로 염색하고, 5%메탄올-7.5% 초산용액으로 탈색하였다. 청색의 겔상에서 염색되지 않은 밴드로서 검출되는 젤라티나제 활성을 데시트미터(아트사 제품, 아트덴시트그라브, AE-6905)로 정량화하고, 저해율을 산출하였다. 저해율(단위는 %)의 계산은, 본 예에서는, 사용한 데신트메터의 수치를 이용하여, 다음의 식(1)에 의하여 계산하였다. 그 결과, 표 1에 도시한 바와 같이, 만년버섯의 용액추출물은 B16마우스멜라노바 세포가 생산하는 젤라티나제를 농축 의존적으로 저해하였다.

저해율 = {1-(A/B)} X 100 ..................(1)

A: 만년버섯의 용매추출액을 첨가한 경우의 데신트미터의 수치

B: 만년버섯의 용매추출액을 첨가하지 않은 경우의 데신트미터의 수치

시료	반응액중의 최종농도(%)	저해율(%)
흑영지의 열수추출물	0.25	38
(제조예1)	0.50	64
	1.0	99
영지(적영지) 열수추출물	0.25	9
(제조예4)	0.50	49
	1.0	96
흑영지의 열수추출물과 영지	0.25	26
(적영지)의 열수추출물과 등량	0.50	58
배합물	1.0	98

[실험예-2] MMP의 저해실험

또한 동일한 저해시험을 영지(적영지)의 50%에탄올 추출물(제조예 5), 영지(적영지)의 에탄올 추출물(제조예 6), 흑영지의 50% 에탄올추출물(제조예 2), 흑영지의 에탄올 추출물(제조예 3)을 이용하여 수행하였다. 그 결과를, 표 2에 도시하였다. 그리고 이러한 4개의 예에서는 반응중의 최종 농도는, 어느 것도 0.03%로 극히 저농도이었다. 이러함에도 불구하고, 에탄올을 이용하여 추출한 만년버섯의 추출물은, B16마우스멜라노바세포가 생산하는 젤라티나제를, 열수추출물 보다 저농도에서 효과적으로 저해하였다.

시료	반응액중의 최종농도(%)	저해율(%))
영지(적영지)의 50% 에탄올 추출물(제조예5)	0.03	67
영지(적영지)의 에탄올 추출물(제조예6)	0.03	78
흑영지의 50% 에탄올 추출물(제조예2)	0.03	85
흑영지의 에탄올 추출물(제조예3)	0.03	96

[실험예 -3] (암전이 억제시험)

C57BL/6마우스에 대하여, 흑영지의 열수추출물(제조예 1), 영지(적영지)의 열수추출물(제조예 4), 또는 흑영지의 열수추출물과 영지(적영지)의 열수추출물의 등량혼합물을 1일 1회, 100mg/kg이 되도록 복공경로로 1주일 연속 투여를 행하였다. 대조군에는 생리식염수를 복공내 투여하였다. 동물의 예시적인 수치는 일군 8마리로 하였다. 이어서 B16마우스멜라노바 세포를 마우스1마리 당 1 x 10⁵개가 되도록 꼬리정맥으로 주입하였다. 그 후에도 시료의 투여는 계속하였고, 암세포의 접종에서 3주후에 폐를 적출하고, 10% 포르말린 용액중에서 고정하였다. 포르말린 고정된 폐를 5엽으로 분할하고, 표면에 형성된 전이부분의 수를 카운트하였다. 그 결과, 표 3에 도시한 바와 같이, 만년버섯의 용액추출물의 투여에 의하여 전이부분의 형성은 대조군과 비교하여 유의적으로 억제되고, 충분한 항전이효과를 구비하고 있음을 알 수 있었다.

시료	전이부분의 수의 평균치(개)
생리식염수	49
흑영지의 열수추출물(제조예1)	8
영지(적영지)의 열수추출물(제조예4)	25
흑영지의 열수추출물과 영지(적영지)의 열수추출물의 등량배합물	14

이상과 같이, 흑영지의 열수추출물(제조예 1), 영지(적영지)의 열수추출물(제조예 4), 및 흑영지의 열수추출물과 영지(적영지)의 열수추출물의 등량혼합물은, MMP 저해작용과 암전이 억제효과가 우수하다. 또한 흑영지와 영지(적영지)의 50%에탄올 추출물 및 에탄올 추출물(제조예 2,3,5 및 6)에 대해서도 시험을 수행한 바, 동일하게 MMP저해작용과 암 전이 억제효과가 우수하였다.

[실시예 -4] (암 전이 억제시험)

시판의 사료(오리엔탈 효모공업제: 마우스·랫트 사육용-MF)에, 흑영지의 열수추출물(제조예 1), 흑영지의 50% 에탄올 추출물(제조예 2), 영지(적영지)의 열수추출물(제조예 4) 또는 흑영지의 열수추출물과 영지(적영지)의 열수추출물의 등량혼합물을 각각 배합한 본 발명의 산제1~4(실시예1~4)를 각각 5.0% 첨가한 사료를 조제하고, 자유롭게 섭취시켰다. 동일하게 만년버섯의 추출물 미배합의 산제A(비교예 1)을 5.0% 첨가한 사료를 조제하고, 자유롭게 섭취시켰다(대조군). 동물의 수는 일군 8마리로 하였다. 산제 첨가사료에 의한 사육개시에서 2주후, 실험예2의 경우와 동일하게 암세포의 이식을 수행하고, 3주간 후에 전이부분의 수를 카운트하였다. 그 결과, 표 4에 도시한 바와 같이, 사료에 만년버섯의 용매추출물을 포함하는 산제를 혼합하는 것에 의하여, 전이부분의 형성은 대조군(비교예)에 비하여 억제되고, 암이전의 억제에 효과적임을 알 수 있다.

시료	전이부분의 수의 평균치(개)
비교예	62
산제1(실시예1)	35
산제2(실시예2)	33
산제3(실시예3)	47
산제4(실시예4)	41

실시예5의 정제 및 실시예6의 정과에 대해서는, 분말화한 시료를 이용하여 산제와 동일한 실험을 수행하였다. 또한 실시예7의 사료에 대해서는 시료 0.3mL를 위존데를 이용하여 1일 1회 경구투여하고, 동일하게 암전이에 대한 효과를 조사하였다. 그 결과 실시예5~7에 대해서 도동일한 암 전이 억제 효과가 얻어졌다.

이상과 같이 만년버섯의 용매추출물은 암세포를 생산하는 MMP에 대하여 저해효과를 구비하고, MMP가 관여하여 일으키는 암의 전이에 대해서도 억제효과를 보였다. 본 발명의 MMP저해제는 암의 전이, 궤양형성, 만성관절 류마티스, 골조소증, 치주염, 피부의 노화 등, MMP의 항진이 원인으로 일어나는 각종의 질환의 예방, 억제, 증상의 개선 등에 이용될 수 있다.

Claims

삭제
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삭제
물 또는 R-OH 중 하나 이상 선택되는 용매에 의한 흑영지의 용매추출물을 함유한 매트릭스메탈로프로테아제 저해제를 함유하고, 상기 R 기는 C1 내지 C4 임을 특징으로 하며, 암의 전이, 궤양형성, 만성관절류마티스, 골조소증, 치주염 및 피부의 노화중의 적어도 하나의 예방, 억제 또는 증상의 개선을 목적으로 하는 의약품.
제 4 항에 있어서,

C1 내지 C4의 R 기를 갖는 R-OH는,

메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올 중 어느 하나임을 특징으로 하고, 암의 전이, 궤양형성, 만성관절류마티스, 골조소증, 치주염 및 피부의 노화중의 적어도 하나의 예방, 억제 또는 증상의 개선을 목적으로 하는 의약품.
물 또는 R-OH 중 하나 이상 선택되는 용매에 의한 흑영지의 용매추출물을 함유한 매트릭스메탈로프로테아제 저해제를 함유하고, 상기 R 기는 C1 내지 C4 임을 특징으로 하며, 암의 전이, 궤양형성, 만성관절류마티스, 골조소증, 치주염 및 피부의 노화중의 적어도 하나의 예방, 억제 또는 증상의 개선을 목적으로 하는 식품.
제 6 항에 있어서,

C1 내지 C4의 R 기를 갖는 R-OH는,

메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올 중 어느 하나임을 특징으로 하고, 암의 전이, 궤양형성, 만성관절류마티스, 골조소증, 치주염 및 피부의 노화중의 적어도 하나의 예방, 억제 또는 증상의 개선을 목적으로 하는 식품.