KR100545507B1 - 복소환 유도체 - Google Patents

복소환 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100545507B1
KR100545507B1 KR1020027016023A KR20027016023A KR100545507B1 KR 100545507 B1 KR100545507 B1 KR 100545507B1 KR 1020027016023 A KR1020027016023 A KR 1020027016023A KR 20027016023 A KR20027016023 A KR 20027016023A KR 100545507 B1 KR100545507 B1 KR 100545507B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
dioxane
formula
branched
Prior art date
Application number
KR1020027016023A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030019399A (ko
Inventor
쿠와바라켄지
아오키토미요시
Original Assignee
니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20030019399A publication Critical patent/KR20030019399A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100545507B1 publication Critical patent/KR100545507B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 고지혈증의 예방제 또는 치료제, 및 화학식 1에 포함되는 신규 화합물로 구성된다.
화학식 1
Figure 112002039034780-pct00054
상기 식 중, R1은 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 치환되어 있어도 좋은 방향족 복소환기를 나타낸다. Het는 2가의 방향족 복소환기를 나타낸다. D는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 등을 나타낸다. E는 카르복시 등을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 혈중 트리글리세라이드 저하 작용 및 LDL-C 저하 작용을 지니고, 또한 혈당 저하 작용 등을 더불어 갖기 때문에, 고지혈증, 동맥 경화증, 당뇨병, 고혈압 및 비만 등의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

복소환 유도체{HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 복소환 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 혈중 트리글리세라이드 저하 작용 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤(이하, LDL-C라 함) 저하 작용을 지니고, 또한 혈당 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 또는 고밀도 지단백질 콜레스테롤(이하, HDL-C라 함) 증가 작용 혹은 동맥 경화 지수〔비고밀도 지단백질 콜레스테롤과 HDL-C의 비이며, (총 콜레스테롤 수치-HDL-C 수치)/HDL-C 수치로 산출함〕저하 작용을 가지고 있고, 관동맥 질환, 뇌경색, 고지혈증, 동맥 경화증, 또는 당뇨병 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
허혈성 심장 질환 발증률이 높은 멀티 리스크군으로서, 당·지질 대사 이상 및 고혈압증을 동시에 일으키는 인슐린 저항성 증후군이 주목받고 있다. 인슐린 저항성 증후군은 비만이나 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM) 환자의 대부분이 나타내는 병태이다. 여기서 확인할 수 있는 지질 대사 이상은 주로 카이로미크론이나 초저밀도 지단백질 및 이들의 중간 대사물인 나머지 지단백질의 증가에 의한 혈중 트리글리세라이드 수치의 증가 및 HDL-C 수치의 저하이다(Diabetes, 37, 1595-1607(1988); Arch. Intern. Med., 149, 1514-1520(1989); Diabetes Care, 14, 173- 194(1991)).
혈중 트리글리세라이드 수치가 동맥 경화성 질환의 중요한 위험 인자일 가능성은 이전부터 많이 논의되어 왔지만, 명확한 관련성은 확립되어 있지 않다. 그러나, 최근의 동맥 조영법을 이용한 성적에 의해 허혈성 심장질환의 독립된 위험 인자라고 하는 보고가 이루어져 있다(Circulation, 90, 2230-2235(1994)).
HDL-C 수치가 허혈성 심장질환의 발증 빈도와 역상관관계인 것은 많은 역학적 연구에 의해 잘 알려져 있다(Circulation, 79, 8-15(1989)). 고밀도 지단백질은 간외 조직으로부터 간으로의 콜레스테롤 역전송을 수행한다고 생각되고 있고, 동물 실험에 있어서 그 항동맥 경화 작용이 나타나고 있다.(J. Clin. Invest., 85, 1234-1241(1990); Nature, 353, 265-267(1991)).
혈중 총 콜레스테롤 수치, 특히 LDL-C 수치가 허혈성 심장질환의 발증 빈도와 정상관과계이고, 또한 이들을 저하시킴으로써 발증율이 저감하는 것이 대규모 개입 시험에 의해 확인되고 있다(Lipid Research Clinics Program: JAMA; 251, 351(1984); Lipid Research Clinics Program: JAMA, 251,365(1984)).
따라서, 혈중 트리글리세라이드 수치 및 LDL-C 수치를 저하시키며, 또한 HDL -C 수치를 증가시키는 화합물 혹은 동맥 경화 지수를 저하시키는 화합물은 항동맥 경화제 특히 허혈성 심장질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 인슐린 저항성을 개선하는 화합물은 혈당 수치 및 혈중 인슐린 수치를 저하시켜 동맥 경화성 질환의 위험 인자가 되는 다른 합병증인 당뇨병, 고인슐린 혈증, 고혈압증, 비만 등의 병태를 개선함으로써 효과적인 동맥 경화의 예방 또는 치료 작용을 나타낸 다고 생각된다.
지금까지, 본 발명의 화합물에 유사한, 하기 화학식 A로 표시되는 2-아릴-5-알킬옥사졸 유도체 또는 2-아릴-5-알킬티아졸 유도체가 혈중 지질 저하 작용 또는 혈당 저하 작용을 갖는 것이 알려져 있다.
Figure 112002039034780-pct00001
상기 식 중, 고리 Ar1은 아릴을 나타낸다. V는 산소 또는 황을 나타낸다. Ak1은 수소, 알킬 또는 할로알킬을 나타낸다. Ak2는 알킬렌을 나타낸다. Ak3은 알콕시, 알콕시카르보닐, 아실티오, 아실아미노, 또는 아릴 등으로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 나타낸다. Q는 카르복시, 2,4-옥사졸린디온-5-일, 2,4-티아졸린디온-5-일 또는 1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온-2-일을 나타낸다. 고리 Ar2는 하기 화학식 B1 또는 화학식 B2기로 표시되는 기이다.
Figure 112002039034780-pct00002
Figure 112002039034780-pct00003
예컨대, 미국 특허 제5532256호, 국제 공개 96/05186호, 특개평7-188227호, 특개소61-85372호, 미국 특허 제5401761호에는 상기 화학식 A에 포함되는 2,4-티아졸리딘디온 유도체가 혈중 지질 저하 작용 또는 혈당 저하 작용을 갖는다는 취지가 기재되어 있다.
특개평9-124623호, 국제 공개 95/18125호, 특개평7-165735호, 미국 특허 제5468762호, 특개평8-92228호에는 상기 화학식 A에 포함되는 2,4-옥사졸리딘디온 유도체가 혈중 지질 저하 작용 또는 혈당 저하 작용을 갖는다는 취지가 기재되어 있다.
미국 특허 제5510360호, 미국 특허 제5480896호에는 상기 화학식 A에 포함되는 1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온 유도체가 혈중 지질 저하 작용 또는 혈당 저하 작용을 갖는다는 취지가 기재되어 있다.
국제 공개 99/462325호, 국제 공개 98/00137호, 국제 공개 97/31907호, 국제 공개 96/38415호, 특개평9-323982호, 특개평8-325264호, 특개평5-507920호, 미국 특허 제5510360호, 미국 특허 제5480896호에는 상기 화학식 A에 포함되는 카르복실산 유도체가 혈중 지질 저하 작용 또는 혈당 저하 작용을 갖는다는 취지가 기재되어 있다.
상기 화학식 A로 표시되는 화합물은, (1) 한쪽 말단에 2-아릴-5-알킬옥사졸 고리 또는 2-아릴-5-알킬티아졸 고리를 갖는 것, (2) 다른 쪽 말단에 카르복시, 2,4-옥사졸린디온-5-일, 2,4-티아졸린디온-5-일 또는 1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온-2-일을 갖는 것 및 (3) 분자 중에 고리 Ar2로 표시되는 벤젠 등의 방향환을 갖는 것을 특징으로 하고 있다.
또한, 유럽 특허 공개 공보 제220573호에는 화학식 B로 표시되는 옥사졸 유도체가 항관절염 활성을 갖는다는 취지가 기재되어 있다.
Figure 112002039034780-pct00004
상기 식 중, Ar3은 치환된 페닐 또는 티에닐을 나타낸다. R23은 수소 또는 알킬을 나타낸다. Ak4는 탄소수 1∼2의 알킬렌을 나타낸다. R24 및 R25는 각각 알킬을 나타낸다. Q1은 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-알킬카르바모일, 또는 N,N-디알킬카르바모일을 나타낸다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 혈중 트리글리세라이드 저하 작용 및 LDL-C 저하 작용을 지니고, 또한, 혈당 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 또는 HDL-C 증가 작용 혹 은 동맥 경화 지수 저하 작용을 더불어 갖는，고지혈증, 동맥 경화증, 당뇨병, 고혈압 및 비만 등의 우수한 예방제 또는 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이러한 화합물을 찾아 연구를 거듭해 왔다. 그 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체가 상기 목적을 달성할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 이들 중 어느 하나를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112002039034780-pct00005
식 중, R1은 아릴, 방향족 복소환기 또는 시클로알킬을 나타낸다. 이러한 아릴 또는 방향족 복소환기는 1∼3개의 동일하거나 또는 다른 알킬, 할로알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환되어 있어도 좋다.
Het는 2가의 방향족 복소환기를 나타낸다. 이러한 방향족 복소환기는 알킬 또는 트리할로알킬로 치환되어 있어도 좋다.
D는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112002039034780-pct00006
상기 식 중, W는 CH 또는 질소를 나타낸다. m은 1∼10의 정수를 나타내고, n은 0∼9의 정수를 나타낸다. 단, m+n은 1∼10의 범위 내인 정수를 나타낸다.
E는 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112002039034780-pct00007
Figure 112002039034780-pct00008
상기 식 중, Y는 산소 또는 황을 나타낸다. R3 및 R4는 동일하거나 또는 다르고 수소 또는 알킬을 나타낸다. p는 0∼2의 정수를 나타낸다. Z는 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시메틸, 카르바모일, N-히드록시카르바모일, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 시아노, 1H-5-테트라졸릴, 1-알킬-5-테트라졸릴, 또는 2-알 킬-5-테트라졸릴을 나타낸다.
단, D가 화학식 2로 표시되는 기이며, 또한 E가 화학식 4로 표시되는 기인 복소환 유도체는 제외한다.
상기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체 중에서, Het가 하기 화학식 5z이며, R22가 수소, 알킬 또는 트리할로알킬이며, D가 탄소수 1∼2의 알킬렌이며, E가 화학식 4이며, Y가 산소인 화합물에는 공지의 화합물도 포함된다.
Figure 112002039034780-pct00009
그러나, 화학식 1로 표시되는 화합물이 혈중 트리글리세라이드 저하 작용 및 LDL-C 저하 작용을 지니고, 또한 혈당 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 또는 HDL-C 증가 작용 혹은 동맥 경화 지수 저하 작용을 더불어 갖는 것은 본 발명자들에 의해서 처음으로 발견되었다.
상기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체 중에서, Het가 화학식 5z이며, D가 탄소수 1∼2의 알킬렌이며, R22가 수소, 알킬 또는 트리할로알킬이며, E가 화학식 4이며, Y가 산소인 화합물을 제외하는 화합물은 어느쪽의 문헌에도 개시되어 있지 않은 신규 화합물이다.
본 발명에 관한 화합물〔1〕 중에서 바람직한 화합물중 하나는 D가 탄소수 3 ∼10의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌인 화합물이며, 또 다른 하나는 Het가 하기 화학식 5로 표시되는 2가의 방향족 복소환기인 화합물이다.
Figure 112002039034780-pct00010
상기 식 중, X는 산소, 황 또는 NR6을 나타내고, R6은 수소 또는 알킬을 나타내며, R2는 수소, 알킬 또는 트리할로알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물〔1〕 중에서 보다 바람직한 화합물은 Het가 화학식 5로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소, 황 또는 NR6이며, R6이 수소 또는 알킬이며, R2가 수소, 알킬 또는 트리할로알킬이며, D가 탄소수 3∼10의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌인 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물〔1〕 중에서 보다 바람직한 화합물은 R1이 1∼2개의 알킬, 할로겐, 트리할로알킬 또는 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 하기 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, D가 탄소수 3∼7의 알킬렌 또는 알케닐렌인 화합물이다.
Figure 112002039034780-pct00011
상기 식 중, X는 상기와 동일한 의미이다. R15는 알킬 또는 트리할로알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물〔1〕 중에서, 더욱 바람직한 화합물중 하나는 R1이 1∼2개의 알킬, 할로겐, 트리할로알킬 또는 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소, 황 또는 NR6이며, R6이 수소 또는 알킬이며, R15가 알킬 또는 트리할로알킬이며, D가 탄소수 3∼5의 알킬렌 또는 알케닐렌이며, E가 화학식 3로 표시되는 기이며, p가 1이며, Y가 산소이며, R3이 수소 또는 알킬이며, Z가 카르복시 또는 알콕시카르보닐인 화합물이며, 또 하나로는 R1이 1∼2개의 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소, 황 또는 NR6이며, R6이 수소 또는 알킬이며, R15가 알킬 또는 트리할로알킬이며, D가 탄소수 5∼7의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, E가 화학식 4로 표시되는 기이며, Y가 산소이며, R3 및 R4가 동일하거나 또는 다르며 수소 또는 알킬이며, Z가 카르복시 또는 알콕시카르보닐인 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물〔1〕 중에서, 특히 바람직한 화합물중 하나는 R1이 1∼2개의 알킬 또는 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 알킬이며, D가 탄소수 3∼5의 알킬렌이며, E가 화학식 3으로 표시되는 기이며, p가 1이며, Y가 산소이며, R3이 알킬이며, Z가 카르복시인 화합물이며, 또 다른 하나는 R1이 1∼2개의 알킬, 할로겐 또는 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 알킬이며, D가 탄소수 5∼7의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, E가 화학식 4로 표시되는 기이며, Y가 산소이며, R3 및 R4는 동일한 알킬이며, Z가 카르복시인 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물〔1〕 중에서 바람직한 화합물은 구체적으로 하기 (1)∼(14)의 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
(1) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]프로피온산;
(2) c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
(3) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-4-헥시닐옥시]프로피온산;
(4) 2-이소부틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
(5) 2-에틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복 실산;
(6) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
(7) 2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-3-부테닐]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
(8) c-5-{4-[2-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
(9) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로판올;
(10) 2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산;
(11) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
(12) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
(13) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(m-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산; 및
(14) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산.
본 발명에 있어서, 「알킬」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼7의 것, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸을 들 수 있다. 특히, 직쇄형의 탄소수 1∼3의 것이 바람직하며, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필을 들 수 있다.
「할로알킬」, 「트리할로알킬」, 「알콕시」, 「알콕시카르보닐」, 「N-알킬카르바모일」, 「N,N-디알킬카르바모일」, 「1-알킬-5-테트라졸릴」 및 「2-알킬-5-테트라졸릴」의 알킬 부분으로서는 상기한 알킬을 들 수 있다.
「시클로알킬」로서는 탄소수 4∼8의 것, 예컨대, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다. 특히, 탄소수 5∼7의 것이 바람직하다.
「알킬렌」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼10의 것, 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌을 들 수 있다. 탄소수 3∼10의 것이 바람직하며, 특히 탄소수 3∼7의 것이 바람직하다.
「알케닐렌」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼10의 것, 예컨대, 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 4-메틸-3-펜테닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 1-헵테닐렌, 2-헵테닐렌, 3-헵테닐렌, 4-헵테닐렌, 5-헵테닐렌, 6-헵테닐렌, 1-옥테닐렌, 2-옥테닐렌, 3-옥테닐렌, 4-옥테닐렌, 5-옥테닐렌, 6-옥테닐렌, 7-옥테닐렌, 1-노네닐렌, 2-노네닐렌, 3-노네닐렌, 4-노네닐렌, 5-노네닐렌, 6-노네닐렌, 7-노네닐렌, 8-노네닐렌, 1-데세닐렌, 2-데세닐렌, 3-데세닐렌, 4-데세닐렌, 5-데세닐렌, 6-데세닐렌, 7-데세닐 렌, 8-데세닐렌, 9-데세닐렌을 들 수 있다. 탄소수 3∼10의 것이 바람직하며, 특히 탄소수 3∼7의 것이 바람직하다.
「알키닐렌」으로서는 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼10의 것, 예컨대, 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 1-펜티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌, 4-펜티닐렌, 2-메틸-3-펜티닐렌, 1-헥시닐렌, 2-헥시닐렌, 3-헥시닐렌, 4-헥시닐렌, 5-헥시닐렌, 1-헵티닐렌, 2-헵티닐렌, 3-헵티닐렌, 4-헵티닐렌, 5-헵티닐렌, 6-헵티닐렌, 1-옥티닐렌, 2-옥티닐렌, 3-옥티닐렌, 4-옥티닐렌, 5-옥티닐렌, 6-옥티닐렌, 7-옥티닐렌, 1-노니닐렌, 2-노니닐렌, 3-노니닐렌, 4-노니닐렌, 5-노니닐렌, 6-노니닐렌, 7-노니닐렌, 8-노니닐렌, 1-데시닐렌, 2-데시닐렌, 3-데시닐렌, 4-데시닐렌, 5-데시닐렌, 6-데시닐렌, 7-데시닐렌, 8-데시닐렌, 9-데시닐렌을 들 수 있다. 탄소수 3∼10의 것이 바람직하며, 특히 탄소수 3∼7의 것이 바람직하다.
「아릴」로서는 탄소수 6∼10의 것, 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다. 페닐이 바람직하다.
「방향족 복소환기」로서는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개까지의 헤테로 원자를 갖는 5∼6원의 방향환기, 또는 이들의 벤젠 축합 고리기를 들 수 있다. 예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-인돌릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 3-벤조푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 3-벤조티에닐, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-테트라졸-5-일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리딘-1-옥사이드-2-일, 피리딘-1-옥사이드-3-일, 피리딘-1-옥사이드-4-일, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일을 들 수 있다.
「2가의 방향족 복소환기」로서는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개까지의 헤테로 원자를 갖는 5∼6원의 방향환기, 또는 이들의 벤젠 축합 고리기를 들 수 있다. 예컨대, 피롤릴렌, 인돌릴렌, 푸라닐렌, 벤조푸라닐렌, 티에닐렌, 벤조티에닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 벤조티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 벤조이미다졸릴렌, 1H-1,2,4-트리아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌, 1,3,5-트리아지닐렌을 들 수 있다.
「할로겐」으로서는 예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다.
「할로알킬」, 「트리할로알킬」의 할로겐 부분으로서는 상기한 할로겐을 들 수 있다.
「트리할로알킬」로서 구체적으로는 예컨대, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸을 들 수 있다.
본 발명의 화합물〔1〕은 예컨대 후술하는 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 A
E가 화학식 3으로 표시되는 기이며, Z가 알콕시카르보닐인 본 발명의 화합물 〔1a〕는 화합물〔11〕과 화합물〔22〕를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00012
상기 식 중, R1, Het, D, Y, p, R3은 상기와 동일한 의미이다. R11은 알킬을 나타낸다.
본 반응은 통상, 적당한 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 극성 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, n-헥산 등의 탄화수소계 용매, 또는 이들의 혼합 용매) 중, 루이스산(예컨대, 삼불화붕소에테르 착염)의 존재하에, -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔11〕 및 화합물〔22〕의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 화합물〔22〕의 사용량은 화합물〔11〕에 대하여 1∼5배 몰량이 바람직하다.
제법 B
E가 화학식 4로 표시되는 기이며, Z가 카르복시인 본 발명의 화합물〔1b〕는 화합물〔12〕와 화합물〔13〕을 반응시키고, 계속해서 산 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00013
상기 식 중, R1, Het, Y, R3, R4는 상기와 동일한 의미이다. L은 할로겐, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기를 나타낸다. T는 할로겐을 나타낸다. R13 및 R14는 동일하거나 또는 다르며 알킬을 나타낸다. D1은 D보다 탄소수가 1개 적은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌을 나타낸다(D는 상기와 동일한 의미이다.).〕
화합물〔14〕는 통상, 비양성자성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 극성 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, n-헥산 등의 탄화수소계 용매 또는 이들의 혼합 용매) 중, 화합물〔13〕을 부틸리튬 또는 마그네슘 등의 금속 시약으로 처리하고, 다음에 화합물〔12〕와 요드화구리 또는 브롬화구리의 존재하에, -80∼150℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔12〕, 화합물〔13〕 및 금속 시약의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 금속 시약 및 화합물〔12〕의 사용량은 화합물〔13〕에 대하여 1∼1.2배 몰량이 바람직하다.
화합물〔1b〕는 통상, 알콜 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올) 중, -80∼80℃에서 5분∼24시간, 산(예컨대, 염산) 처리함으로써 제조할 수 있다.
제법 C
D가, 불포화 결합 부분이 Het에 인접하는, 알케닐렌인 본 발명의 화합물〔1c〕는 화합물〔15〕와 화합물〔16〕을 이용하는 Wittig 반응에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00014
상기 식 중, R1, Het, E, T는 상기와 동일한 의미이다. Ph는 페닐을 나타낸다. D2는 D보다 탄소수가 2개 적은 알케닐렌 또는 상기 화학식 2로 표시되는 기를 나타낸다(D는 상기와 동일한 의미이다.).〕
본 반응은 통상, 상기한 제법 A와 동일한 용매 중, 염기(예컨대, 수소화나트륨) 존재하, -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔15〕 및 화합물〔16〕의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 화합물〔16〕의 사용량은 화합물〔15〕에 대하여 1∼1.2배 몰량이 바람직하다.
제법 D
Het가 하기 화학식 5a로 표시되는 기이며, E가 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 기이며, Z가 알콕시카르보닐인 본 발명의 화합물〔1d〕는 화합물〔17〕과 옥시염화인, 염화티오닐, 오산화인, Davy 시약 메틸(2,4-비스(메틸티오)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드), 로손 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드), 암모니아 또는 알킬아민을 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 옥시염화인, 염화티오닐 또는 오산화인을 이용하면 옥사졸 유도체를 얻을 수 있고, Davy 시약 메틸 또는 로손 시약을 이용하면 티아졸 유도체를 얻을 수 있으며, 암모니아 또는 알킬아민을 이용하면 이미다졸 유도체를 얻을 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00015
상기 식 중, X, R15는 상기와 동일한 의미이다.
Figure 112002039034780-pct00016
상기 식 중, R1, D, R15는 상기와 동일한 의미이다. E1은 하기 화학식 31 또는 화학식 41로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112002039034780-pct00017
상기 식 중, R3, R4, R11, Y, p는 상기와 동일한 의미이다.
본 반응은 통상, 적당한 용매(벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 극성 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산 또는 이들의 혼합 용매) 중, -10∼200℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 이용하는 시약(예컨대, 옥시염화인, 로손 시약, 알킬아민)의 종류, 화합물〔17〕의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 옥시염화인, 염화티오닐, 오산화인, Davy 시약 메틸, 로손 시약, 암모니아 또는 알킬아민의 사용량은 화합물〔17〕에 대하여 1∼10배 몰량이 바람직하다.
제법 E
Het가 상기 화학식 5a이며, E가 화학식 4로 표시되는 기이며, Z가 알콕시카르보닐인 본 발명의 화합물〔1e〕는 화합물〔18〕과 화합물〔19〕를 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00018
상기 식 중, R1, R3, R4, R11, R15, X, Y, L, D 1은 상기와 동일한 의미이다.
본 반응은 통상, 상기한 제법 A와 동일한 용매 중, 염기(예컨대, 수소화나트륨, 탄산나트륨)의 존재하에, -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔18〕 및 화합물〔19〕의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 화합물〔19〕의 사용량은 화합물〔18〕에 대하여 1∼1.2배 몰량이 바람직하다.
제법 F
Het가 상기 화학식 5a인 본 발명의 화합물〔1d〕는 화합물〔20〕과 화합물〔21〕을 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00019
상기 식 중, R1, R15, D, E1, X는 상기와 동일한 의미이다. L1은 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본 반응은 통상, 무용매 또는 상기한 제법 A와 동일한 용매 중, 염기(예컨대, 수소화나트륨, 탄산나트륨)의 존재 또는 비존재하에, -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔20〕 및 화합물〔21〕의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 화합물〔21〕의 사용량은 화합물〔20〕에 대하여 1∼1.2배 몰량이 바람직하다.
제법 G
Z가 알콕시카르보닐인 본 발명의 화합물〔1g〕를 가수 분해함으로써 Z가 카르복시인 본 발명의 화합물〔1h〕를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물〔1h〕를 알콜〔73〕과 축합시키거나, 또는 알킬화제와 반응시킴으로써 본 발명의 화합물〔1g〕를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물〔1h〕를 화합물〔82〕즉, 암모니아, 히드록실아민, 알킬아민 또는 디알킬아민과 반응시킴으로써 Z가 카르바모일, N-히드록시카르바모일, N-알킬카르바모일, 또는 N,N-디알킬카르바모일인 본 발명의 화합물〔1i〕를 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00020
상기 식 중, R1, R11, Het, D, E1은 상기와 동일한 의미이다. R7 이 수소를 나타내는 경우 R8은 수소, 히드록시 또는 알킬을 나타내고, R7이 알킬을 나타내는 경우 R8은 알킬을 나타낸다. E2는 하기 화학식 32 또는 화학식 42로 표시되는 기를 나타내고, E3은 하기 화학식 33 또는 화학식 43으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112002039034780-pct00021
상기 식 중, R3, R4, R7, R8, Y, p는 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔1g〕의 가수 분해는 통상, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부틸알콜 등의 알콜계 용매와 물의 혼합 용매 중, 산(예컨대, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산) 또는 염기(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨)의 존재하에, -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔1g〕의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 산 또는 염기의 사용량은 화합물〔1g〕에 대하여 1∼20배 몰량이 바람직하다.
화합물〔1h〕와 알콜〔73〕과의 축합은 통상, 이러한 알콜을 용매로서 이용하여, 산(예컨대, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산)의 존재하에, -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔1h〕 및 알콜의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 산의 사용량은 화합물〔1h〕에 대하여 0.1∼1.2배 몰량이 바람직하다.
또한, 이러한 축합 반응은 상기한 제법 A와 동일한 용매 중, 축합제(예컨대, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸)의 존재하에 -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔1g〕, 알콜 및 축합제의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 축합제의 사용량은 화합물〔1h〕에 대하여 1∼1.2배 몰량이 바람직하다.
화합물〔1h〕와 알킬화제(예컨대, 트리메틸실릴디아조메탄/메탄올, 요오드화메틸)와의 반응은 상기한 제법 A와 동일한 용매 중, -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔1h〕, 알킬화제의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 알킬화제의 사용량은 화합물〔1h〕에 대하여 1∼2배 몰량이 바람직하다.
화합물〔1h〕와 화합물〔82〕와의 반응은 상기 화합물〔1h〕와 알콜〔73〕과의 축합 반응과 동일하게 행할 수 있다. 또한 화합물〔1h〕의 반응성 유도체와 화합물〔82〕를 공지의 방법에 의해 반응시키는 것에 의해서도 본 발명의 화합물〔1i〕를 제조할 수 있다. 반응성 유도체로서는 예컨대, 산할라이드(산염화물, 산브롬화물 등), 혼합 산무수물, 활성아미드 등, 아미드화에 통상 이용되는 것을 들 수 있다.
반응성 유도체로서 예컨대, 산할라이드를 이용하는 경우, 반응은 비양성자성 용매(예컨대, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 극성 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 벤젠, 톨루엔, n-헥산 등의 탄화수소계 용매 등 또는 이들의 혼합 용매) 중, 염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨등)의 존재하에 -20∼100℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 산할라이드 및 화합물〔82〕의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 화합물〔82〕의 사용량은 산할라이드에 대하여 1∼1.2배 몰량이 바람직하다.
제법 H
D가 알케닐렌이고, 그의 불포화 결합 부분이 Het에 인접하는, 본 발명의 화합물〔1k〕는 D가 알킬렌인 본 발명의 화합물〔1j〕를 탈수소하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물〔1k〕는 D가 알키닐렌이고, 그의 불포화 결합 부분이 Het에 인접하는 본 발명의 화합물〔1m〕을 수소 첨가하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물〔1j〕는 본 발명의 화합물〔1k〕를 수소 첨가하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00022
상기 식 중, R1, Het, D2, E1은 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔1j〕의 탈수소는 통상, 상기한 제법 A와 동일한 용매 중, N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 N-클로로숙신이미드(NCS)와 -20∼150℃에서 반응시키고, 다음에 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 중, 염기(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨) 과 반응시킴으로써 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔1j〕의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. NBS, NCS, 염기의 사용량은 화합물〔1j〕에 대하여 1∼1.2배 몰량이 바람직하다.
화합물〔1m〕의 수소 첨가는 통상, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 중, 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐탄소칼슘, 팔라듐탄소) 존재하에 -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔1m〕의 종류, 팔라듐 촉매, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 팔라듐 촉매의 사용량은 화합물〔1m〕에 대하여 0.05∼0.5몰량이 바람직하다.
화합물〔1k〕의 수소 첨가는 통상, 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 중, 팔라듐 촉매(예컨대, 팔라듐탄소) 존재하에 -20∼150℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔1k〕의 종류, 팔라듐 촉매, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 팔라듐 촉매의 사용량은 화합물〔1k〕에 대하여 0.05∼0.2몰량이 바람직하다.
제법 I
Z가 히드록시메틸인 본 발명의 화합물〔1n〕은 Z가 알콕시카르보닐인 본 발명의 화합물〔1g〕를 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00023
상기 식 중, R1, Het, D, E1은 상기와 동일한 의미이다. E4는 하기 화학식 34 또는 화학식 44로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112002039034780-pct00024
상기 식 중, R3, R4, Y, p는 상기와 동일한 의미이다.
본 반응은 환원제(예컨대, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화디 이소부틸알루미늄리튬)를 이용하여 적당한 용매(예컨대, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 극성 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜계 용매, 또는 이들의 혼합 용매) 중, -20∼100℃에서 행할 수 있다. 반응 시간은 화합물〔1g〕및 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 환원제의 사용량은 화합물〔1g〕에 대하여, 0.5∼2배 몰량이 바람직하다.
제법 J
E가 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 기이며, Z가 시아노인 본 발명의 화합물〔1q〕는 Z가 카르바모일 혹은 N-히드록시카르바모일인 본 발명의 화합물〔1p〕로부터 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00025
상기 식 중, R1, Het, D는 상기와 동일한 의미이다. E5는 하기 화학식 35 또는 화학식 45로 표시되는 기를 나타내며, E6은 하기 화학식 36 또는 화학식 46으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112002039034780-pct00026
상기 식 중, R3, R4, Y, p는 상기와 동일한 의미이다. R12는 수소 또는 히드록시를 나타낸다.
원료로서 Z가 카르바모일인 화합물, 즉 R12가 수소인 화합물을 이용하는 경우 통상, 무용매 또는 상기한 제법 A와 동일한 용매 중, 탈수제(예컨대, 오산화인, 염화티오닐, 무수트리플루오로아세트산, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드)로 처리함으로써 행할 수 있다. 반응 온도는 -20∼200℃에서 행해지고, 반응 시간은 화합물〔1p〕, 탈수제의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 30분∼24시간이 적당하다. 탈수제의 사용량은 화합물〔1p〕에 대하여 1∼5배 몰량이 바람직하다.
원료로서 Z가 N-히드록시카르바모일인 화합물, 즉 R12가 히드록시인 화합물을 이용하는 경우는 A. Liguori 등의 방법(Synthesis, 168(1987).) 에 준하여 행할 수 있다.
제법 K
E가 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 기이며, Z가 1H-5-테트라졸릴인 본 발명의 화합물〔1r〕은 Z가 시아노인 본 발명의 화합물〔1q〕를 아지드화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00027
상기 식 중, R1, Het, D, E6은 상기와 동일한 의미이다. E7은 하기 화학식 37 또는 화학식 47로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112002039034780-pct00028
상기 식 중, R3, R4, Y, p는 상기와 동일한 의미이다.
본 반응은 통상, 적당한 용매(메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올 등의 알콜계 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드 등의 극성 용매, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르계 용매 혹은 이들 혼합 용매) 중, 아지드화물(예컨대, 아지드화 나트륨, 아지드트리메틸실란, 아지드트리메틸주석) 존재하에, 0∼200℃에서 행할 수 있다. 또한 첨가물로서 염화리튬이나 염화암모늄 등을 공존시킬 수도 있다. 반응 시간은 화합물〔1q〕, 아지드화물의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만 통상 30분∼100시간이 적당하다.
제법 L
E가 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 기이며, Z가 1-알킬-5-테트라졸릴 또는 2-알킬-5-테트라졸릴인 본 발명의 화합물〔1s〕는 Z가 1H-5-테트라졸릴인 본 발명의 화합물〔1r〕을 알킬화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00029
상기 식 중, R1, Het, D, E7, L은 상기와 동일한 의미이다. R20은 알킬을 나타낸다. E8은 하기 화학식 38 또는 화학식 48로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112002039034780-pct00030
상기 식 중, R3, R4, Y, p, R20은 상기와 동일한 의미이다.
본 반응은 예컨대, 상기한 제법 A와 동일한 용매 중, 알킬화제(예컨대, 할로겐화알킬, 알킬메실레이트, 알킬토실레이트) 및 염기의 존재하에, 0∼150℃에서 행할 수 있다. 사용되는 염기는 유기아민(예컨대, 피리딘, 트리에틸아민), 금속 수소화물(예컨대, 수소화나트륨), 무기염기(예컨대, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨) 등을 들 수 있다. 반응 시간은 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 30분∼100시간이 적당하다. 이용하는 할로겐화제 및 염기의 사용량은 화합물〔1r〕에 대하여 1∼10배 몰량, 적합하게는 1∼5배 몰량이다.
본 발명의 화합물에는 호변 이성질체가 존재하는 경우가 있다. 각 호변 이성질체도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물에는 이중 결합의 존재에 기초하는 기하 이성질체가 존재하는 경우가 있다. 각 기하 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물에는 비대칭 탄소의 존재에 기초하는 입체 이성질체가 존재하는 경우가 있다. 각 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
상기 입체 이성질체는 혼합물로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 얻을 수 있다.
또한, 상기 입체 이성질체는 혼합물로부터 광학 활성체 분리용 컬럼(예컨대, 다이셀사 제조 CHIRALCEL(등록상표) OD, CHIRALCEL(등록상표) OF)을 이용한 액체 크로마토그래피를 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물이 카르복시를 갖는 경우 공지의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염을 형성시킬 수 있다. 염으로서는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 및 유기아민(트리에틸아민, 리신, 아르기닌 등)의 염 등을 들 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 알칼리 금속염은 본 발명의 화합물에 바람직하게는 알콜계 용매 중에서, 1당량의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 가함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 알칼리토류 금속염은 상기 방법에 의해 제조한 알칼리 금속염을 물, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매에 용해하여, 1당량의 염화칼슘 등을 가함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우 공지의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염을 형성시킬 수 있다. 염으로서는 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 염산염은 본 발명의 화합물에 바람직하게는 알콜계 용매 중에서, 1당량의 염산을 가함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 염은 상기한 반응 혼합물로부터 통상의 분리 정제 수단, 예컨대, 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 수단을 이용함으로써 단리 정제된다.
본 발명의 화합물의 제조에 출발 원료로서 이용되는 화합물은 공지 화합물이거나, 예컨대 다음에 기재한 방법 또는 참고예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물〔11a〕 및 화합물〔11b〕의 제조
제법 A에서 원료로서 이용되는 화합물〔11〕에 있어서,
D가 CH2-D1이고 Y가 산소인 화합물〔11a〕 및 Y가 황인 화합물〔11b〕는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00031
상기 식 중, R1, Het, D1, p, T, L은 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔50〕과 아세톤을 적당한 용매(예컨대, 벤젠) 중, 산 촉매(예컨대, p-톨루엔술폰산) 존재하에 탈수축합시켜 화합물〔51〕을 얻을 수 있다.
화합물〔51〕에 적당한 용매(예컨대, 무수 테트라히드로푸란) 중, 트리-n-부틸포스핀과 요오드화구리를 가하고, -60℃ 이하에서 화합물〔12〕와 반응시켜 화합물〔52〕를 얻을 수 있다. 트리-n-부틸포스핀과 요오드화구리를 대신하여 마그네슘을 이용해도 좋다.
화합물〔52〕를 적당한 용매(예컨대, 에탄올, 메탄올) 중, 산성 조건하(예컨대, p-톨루엔술폰산피리디늄 첨가)에, 0∼100℃에서 처리하여 화합물〔11a〕를 얻을 수 있다.
화합물〔11a〕와 브롬화제(트리페닐포스핀/사브롬화탄소, 삼브롬화인)를 적당한 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 벤젠) 중에서 반응시켜 브롬화체로 하고, 계속해서 티오요소와 -20∼100℃에서 반응시킴으로써 화합물〔11b〕를 얻을 수 있다.
화합물〔50a〕의 제조
상기 화합물〔11a〕의 제조에서 원료로서 이용되는 화합물〔50〕에 있어서 p가 1인 화합물〔50 a〕는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00032
상기 식 중, D1, T는 상기와 동일한 의미이다. R18은 알킬을 나타낸다.
화합물〔53〕과 말론산디에스테르〔54〕를 적당한 용매(예컨대, 무수 테트라히드로푸란) 중, 염기 촉매(예컨대, 수소화나트륨) 존재하에 -50∼100℃에서 반응시켜 화합물〔55〕를 얻을 수 있다.
화합물〔55〕를 상기한 제법 I과 같이 반응시켜 화합물〔50a〕를 얻을 수 있다.
화합물〔50b〕의 제조
상기 화합물〔11a〕의 제조에서 원료로서 이용되는 화합물〔50〕에 있어서 p 가 0인 화합물〔50b〕는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00033
상기 식 중, D1, T는 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔56〕을 적당한 용매(예컨대, 디에틸에테르) 중, 산화제(예컨대, 사산화오스뮴)과 -20∼50℃에서 반응시켜 화합물〔50b〕를 얻을 수 있다.
화합물〔50c〕의 제조
상기 화합물〔11a〕의 제조에서 원료로서 이용되는 화합물〔50〕에 있어서 p가 2인 화합물〔50c〕는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00034
상기 식 중, D1, T, R18은 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔55〕와 화합물〔58〕을 적당한 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 에탄올) 중, 염기(예컨대, 나트륨에톡시드 등의 나트륨알콕시드, 수소화나트륨) 존재하, -20℃∼실온에서 반응시켜 화합물〔59〕를 얻을 수 있다.
화합물〔59〕를 상기한 제법 g과 동일한 방법으로 가수 분해한 후, 무용매 또는 적당한 용매(예컨대, 크실렌, 톨루엔, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합 용매) 중, 50∼150℃에서 가열함으로써 탈탄산 반응시켜 화합물〔60〕을 얻을 수 있다.
화합물〔60〕을 상기한 제법 I와 같이 환원시켜 화합물〔50c〕를 얻을 수 있다.
또한, 화합물〔60〕을 통상법에 의해서 에스테르화한 후에, 상기와 같이 환원시켜 화합물〔50c〕를 얻을 수도 있다.
화합물〔11c〕 및 화합물〔11d〕의 제조
제법 A에서 원료로서 이용되는 화합물〔11〕에 있어서 Het가 화학식 5a로 표시되는 기이며, D가 D1-CH2이며, p가 1이며, Y가 산소인 화합물〔11c〕 및 Y가 황인 화합물〔11d〕는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00035
상기 식 중, R1, R15, R18, D1, X, L은 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔18〕과 말론산디알킬을 적당한 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 에탄올) 중, 염기(예컨대, 나트륨에톡시드 등의 나트륨알콕시드, 수소화나트륨) 존재하, -20℃∼실온에서 반응시켜 화합물〔81〕을 얻을 수 있다.
화합물〔81〕을 제법 I과 같이 반응시켜 화합물〔11c〕를 얻을 수 있다.
화합물〔11c〕를 화합물〔11a〕로부터 화합물〔11b〕로의 반응과 같이 반응시켜 화합물〔11d〕를 얻을 수 있다.
화합물〔13〕의 제조
제법 B에서 원료로서 이용되는 화합물〔13〕은 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00036
상기 식 중, R3, R4, R11, R13, R14, D1, Y, T는 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔19〕와 화합물〔53〕을 제법 E와 같이 반응시켜 화합물〔61〕을 얻을 수 있다.
화합물〔61〕을 상기한 제법 G의 가수 분해와 같이 처리하여 화합물〔62〕를 얻을 수 있다.
화합물〔62〕와 화합물〔63〕을 적당한 용매(예컨대, 톨루엔) 중, 90∼150℃에서 반응시켜 화합물〔13〕을 얻을 수 있다.
화합물〔16〕의 제조
제법 C에서 원료로서 이용되는 화합물〔16〕은 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00037
상기 식 중, E, D2, T, Ph는 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔64〕와 트리페닐포스핀을 상기한 제법 A와 같은 용매 중, -20∼150℃에서 반응시켜 화합물〔16〕을 얻을 수 있다.
화합물〔17〕의 제조
제법 D에서 원료로서 이용되는 화합물〔17〕은 하기 방법으로 제조할 수 있 다.
Figure 112002039034780-pct00038
상기 식 중, R1, R11, R15, R18, E1, E2, D, T는 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔65〕와 화합물〔66〕을 상기한 제법 A와 같은 용매 중, 염기(예컨대, 트리에틸아민, 디메틸아닐린) 존재하에 -20∼150℃에서 반응시켜 화합물〔67〕을 얻을 수 있다.
화합물〔67〕과 화합물〔68〕로부터 상기 화합물〔59〕의 제법과 동일한 방법으로 화합물〔69〕를 얻을 수 있다.
화합물〔69〕로부터 상기 화합물〔60〕의 제법과 동일한 방법으로 화합물〔70〕을 얻을 수 있다.
화합물〔70〕과 화합물〔71〕을 적당한 용매(예컨대, 피리딘) 중, 50∼110℃에서 반응시킨 후, 물을 가하여 30∼100℃에서 반응시킴으로써 화합물〔72〕를 얻 을 수 있다.
화합물〔72〕를 상기한 제법 G에서의 화합물〔1h〕로부터 화합물〔1g〕의 제법과 같이 반응시켜 화합물〔17〕을 얻을 수 있다.
화합물〔68a〕의 제조
상기 화합물〔17〕의 제조에서 원료로서 이용되는 화합물〔68〕에 있어서, E1이 화학식 31로 표시되는 기인 화합물〔68a〕는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00039
상기 식 중, D, T, Y, p, R3, R11은 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔50〕과 동일한 방법으로 얻어지는 화합물〔74〕와 화합물〔22〕를 상기한 제법 A와 같이 반응시켜 화합물〔68a〕를 얻을 수 있다.
화합물〔68b〕의 제조
상기 화합물〔17〕의 제조에서 원료로서 이용되는 화합물〔68〕에 있어서, E1이 화학식 41로 표시되는 기인 화합물〔68b〕는 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00040
상기 식 중, D, T, Y, R3, R4, R11은 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔19〕와 화합물〔75〕를 상기 화합물〔61〕의 제법과 같이 반응시켜 화합물〔68b〕를 얻을 수 있다.
화합물〔18〕의 제조
제법 E에서 원료로서 이용되는 화합물〔18〕은 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00041
상기 식 중, R1, R11, R15, X, D1, L은 상기와 동일한 의미이다.
상기한 제법 D와 동일한 방법으로 얻어진 화합물〔76〕으로부터 상기한 제법 I와 동일한 방법으로 화합물〔77〕을 얻을 수 있다.
화합물〔77〕과 브롬화제(예컨대, 트리페닐포스핀/사브롬화탄소) 또는 술폰산할라이드(예컨대, p-톨루엔술폰산 염화물)를 상기한 제법 A와 같은 용매 중, -20∼150℃에서 반응시켜 화합물〔18〕을 얻을 수 있다.
화합물〔21〕의 제조
제법 F에서 원료로서 이용되는 화합물〔21〕은 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112002039034780-pct00042
상기 식 중, R15, D, E1, L1은 상기와 동일한 의미이다.
화합물〔78〕을 적당한 용매(예컨대, 염화메틸렌) 중, 산화제(예컨대, m-클로로퍼벤조산)와 -10℃∼실온에서 반응시켜 화합물〔79〕를 얻을 수 있다.
화합물〔79〕를 적당한 용매(예컨대, 무수 테트라히드로푸란) 중, 염화리튬 또는 브롬화리튬과 실온에서 반응시켜 화합물〔80〕을 얻을 수 있다.
화합물〔80〕을 적당한 용매(예컨대, 아세톤) 중, Jones 시약(예컨대, 진한 황산 및 산화크롬(VI))과 실온에서 반응시켜 화합물〔21〕을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈중 트리글리세라이드 저하 작용, 및 LDL-C 저하 작용을 갖기 때문에, 높은 혈중 트리글리세라이드 수치 또는 높은 혈중 총 콜레스테롤 수치를 원인으로 하는 고지혈증 등의 질환의 예방 또는 치료에 유효하다.
본 발명의 화합물은 고트리글리세라이드 혈증, 고혈당 및 고인슐린 혈증을 나타내는 NIDDM 모델 동물인 KK-Ay 마우스에 있어서, 혈중 트리글리세라이드 저하 작용, 및 초저밀도 지단백질 콜레스테롤(이하, VLDL-C라 함) 및 LDL-C 저하 작용을 나타내고, 또한 혈당 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 또는 HDL-C 증가 작용 혹은 동맥 경화 지수 저하 작용을 나타내기 때문에, 공지 화합물과 비교하여 특히 우수한 동맥 경화증의 예방제 또는 치료제가 될 것이라 기대된다. 또한, 본 발명의 화합물의 독성은 유효량에 비해 충분히 낮다.
이것으로부터, 본 발명의 화합물 및 본 발명 의약 조성물은 고지혈증에 기인하는 동맥 경화증의 예방 및 치료에 유효한 것 외, 예컨대, 심근경색, 경피경관 관상동맥 확장술(PTCA; Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) 처리 후의 재폐색을 포함하는 관동맥 질환, 관동맥 질환을 원인으로 하는 협심증 및 허혈성 심장질환, 피질지경색 및 천통지경색를 포함하는 뇌경색, 혈전 및 이것을 원인으로 하는 동맥 경화증 등의 예방 또는 치료에도 적용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명 의약 조성물은 비만, 고혈압, 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병의 예방 또는 치료에도 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 투여할 경우, 본 발명의 화합물은 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성 또한 불활성 담체 중에, 예컨대 0.1∼99.5%, 바람직하게는 0.5∼90% 함유하는 의약 조성물로서 사람을 포함하는 동물에게 투여한다.
담체로서는 고형, 반고형 또는 액형의 희석제, 충전제 및 그 밖의 처방용 조제 일종 이상이 이용된다. 의약 조성물은 투여 단위 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 의약 조성물은 정맥내 투여, 경구 투여, 조직내 투여, 국소 투여(경 피 투여 등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들의 투여 방법에 알맞은 제형으로 투여하는 것은 물론이다. 경구 투여가 특히 바람직하다.
동맥 경화증의 예방용 또는 치료용 의약 조성물로서의 용량은 연령, 체중 등의 환자의 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등을 고려한 뒤에 설정하는 것이 바람직하지만, 통상은, 성인에 대하여 본 발명의 유효 성분량으로서 하루에, 0.1∼100 mg/사람의 범위, 바람직하게는 0.5∼20 mg/사람의 범위이다. 경우에 따라서는, 이 이하로 족하거나, 또한 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한 1일 2∼3회에 분할하여 투여할 수도 있다.
당뇨병 및 그 밖의 질환의 예방용 또는 치료용 의약 조성물로서도 상기에 준한 용량을 이용하여 적용할 수 있다.
이하에 본 발명의 화합물에 따른 참고예, 실시예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
(4-클로로부틸)말론산디에틸
무수 테트라히드로푸란(THF) 458 ml에 60% 수소화나트륨 13.4 g을 가하고, 빙냉 교반하에 말론산디에틸 160.6 g을 적가하였다. 적가 후, 15분간 교반한 후 1-브로모-4-클로로부탄 57.3 g을 가하여 실온에서 50시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 희석 염산으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 감압 증 류하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 26.8 g을 얻었다.
비점 127∼130℃(5 mmHg)
참고예 1과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
(3-클로로프로필)말론산디에틸
(5-클로로펜틸)말론산디에틸
참고예 2
(5-헥세닐)말론산디에틸
무수 테트라히드로푸란(THF) 120 ml에 60% 수소화나트륨 4.9 g을 가하고, 빙냉 교반하에 말론산디에틸 29.5 g을 적가하였다. 적가 후, 15분간 교반 한 후 6-브로모-1-헥센 10 g을 가하고, 21시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 희석 염산으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산: 아세트산에틸= 0:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 14.5 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.23∼1.47(10H, m), 1.84∼2.11(4H, m), 3.28∼3.37(1H, m), 4.14∼4.25(4H, m), 4.91∼5.05(2H, m), 5.69∼5.90(1H, m)
참고예 3
6-클로로-2-히드록시메틸-1-헥사놀
무수 에테르 214 ml에 수소화리튬알루미륨 8 g을 가하고, 빙냉 교반하에 4- 클로로부틸말론산디에틸 26.7 g/무수 에테르 53 ml의 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙수로 냉각하고 테트라히드로푸란 173 ml/물 14.7 ml를 조금씩 적가하였다. 다음에, 1N 수산화나트륨 14.7 ml와 물 35 ml를 가하여 15분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고, 목적 화합물인 무색 유상물질 18.2 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.22∼1.38(2H, m), 1.42∼1.58(2H, m), 1.68∼1.88(3H, m), 2.36∼2.44(2H, m), 3.55(2H, t), 3.61∼3.72(2H, m), 3.77∼3.88(2H, m)
참고예 3과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
5-클로로-2-히드록시메틸-1-펜타놀,
7-클로로-2-히드록시메틸-1-헵타놀,
2-히드록시메틸-7-옥텐-l-올
참고예 4
c-5-(4-클로로부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
아세토니트릴 270 ml에 6-클로로-2-히드록시메틸-1-헥사놀 18 g 및 피루브산메틸 44 g을 가하였다. 그 혼합 용액에 실온 교반하에 삼불화붕소에테르착염(약 47%) 65.2 g을 가하고, 14시간 교반하였다. 반응액을 중탄산나트륨 빙수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산: 아세트산에틸= 10:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 14.8 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99∼1.11(2H, m), 1.37∼1.55(5H, m), 1.68∼1.82(2H, m), 1.95∼2.09(1H, m), 3.41(2H, t), 3.48∼3.60(2H, m), 3.83(3H, s), 3.92∼4.00(2H, m)
참고예 4와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
c-5-(3-클로로프로필)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-(5-클로로펜틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
참고예 5
[4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-(Z)-2-부테닐]말론산에틸
2-[4-클로로-(Z)-2-부테닐옥시]테트라히드로-2H-피란 100 g을 무수 테트라히드로푸란 2000 ml/무수 N,N-디메틸포름아미드 600 ml에 용해하고, 말론산디에틸 100 g을 가하고, 빙냉 교반하에 60% 수소화나트륨 25 g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 목적 화합물인 유상물질 65.5 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.27(6H, t), 1.50∼1.90(6H, m), 2.67(2H, t), 3.39(1H, t), 3.45∼3.60(1H, m), 3.80∼3.95(1H, m), 4.05∼4.35(6H, m), 4.61(1H, dd), 5.45∼5.75(2H, m)
참고예 6
2-히드록시메틸-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-(Z)-4-헥센-1-올
[4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-(Z)-2-부테닐]말론산디에틸 65.5 g을 무수 테트라히드로푸란 650 ml에 용해하고, 수소화붕소나트륨 15.1 g을 가하고, 가열 환류 교반하에 메탄올 110 g/테트라히드로푸란 275 ml의 용액을 조금씩 적가하였다. 다음에, 염화리튬 13.18 g과 수소화붕소나트륨 11 g을 가하고, 1.5시간 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름)로 정제하여, 목적 화합물인 유상물질 22.8 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40∼1.90(7H, m), 2.20(2H, br), 2.26(2H, ddd), 3.46∼3.90(6H, m), 4.10∼4.30(2H, m), 4.68(1H, dd), 5.50∼5.80(2H, m)
참고예 7
c-5-[4-히드록시-(Z)-2-부테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
2-히드록시메틸-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-(Z)-4-헥센-1-올 21.79 g, 아세토니트릴 430 ml 및 피루브산메틸 38.57 g의 용액에 삼불화붕소에테르착염 (약 47%) 26.8 g을 빙냉하에 적가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 중탄산나트륨 빙수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=7:1)로 정제하여, 목적 화합물인 유상물질 5.36 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.51(3H, s), 1.85(2H, dd), 1.95∼2.20(1H, m), 3.43(2H, dd), 3,84(3H, s), 3.95(2H, dd), 4.14(2H, dd), 5.44(1H, ddd), 5.70(1H, ddd)
참고예 8
c-5-[4-클로로-(Z)-2-부테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
c-5-[4-히드록시-(Z)-2-부테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 538 mg을 N,N-디메틸포름아미드 12 ml에 용해하고, 2,4,6-트리메틸피리딘 1.13 g과 염화리튬 396 mg을 가하고, 염화메탄술포닐 1.07 g을 빙냉하에 적가한 후, 실온에서 9시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 0.5N 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 목적 화합물인 유상물질 561 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52(3H, s), 1.89(2H, dd), 2.00∼2.20(1H, m), 3.45(2H, dd), 3,85(3H, s), 3.95(2H, dd), 4.00(2H, dd), 5.53(1H, ddd), 5.72(1H, ddd)
참고예 9
c-5-[4-요오드-(E)-2-부테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
아세톤 5 ml에 c-5-[4-클로로-(Z)-2-부테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 300 mg을 용해하고, 요오드화나트륨 1.8 g을 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 목적 화합물인 유상물질 353 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.51(3H, s), 1.79(2H, dd), 2.00∼2.20(1H, m), 3.41(2H, dd), 3.81(2H, dd), 3.84(3H, t), 3.93(2H, dd), 5.48∼5.93(2H, m)
참고예 10
c-5-(4-요오드부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
아세톤 148 ml에 c-5-(4-클로로부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 14. 8 g을 용해하고, 요드화나트륨 44.2 g을 가하고, 40℃에서 22.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 목적 화합물인 유상물질 19.9 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99∼1.10(2H, m), 1.30∼1.45(2H, m), 1.51(3H, s), 1.72∼1.86(2H, m), 1.97∼2.08(1H, m), 3.16(2H, t), 3.40(2H, t), 3.83(3H, s), 3.92∼4.00(2H, m)
참고예 10과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
c-5-(3-요오드프로필)-2-카르복실산메틸, 및
c-5-(5-요오드펜틸)-2-카르복실산메틸
참고예 11
6-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-2-헥신
아르곤 기류하, 3-(테트라히드로-2 H-피란-2-일옥시)-1-프로핀 13.46 g을 탈수 테트라히드로푸란 135 ml에 용해하고, 내부 온도을 -10℃에서 교반하면서, 1.6N의 n-부틸리튬헥산 용액 60 ml를 20분간에 걸쳐 적가하고, 1시간 동일한 온도에서 교반하였다. 또 실온에서 1시간 교반 후, 내부 온도를 -3℃로 변화시키고, 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA) 16.7 ml를 가한 후, 내부 온도 -10℃에서 1,3-디브로모프로판 58.14 g을 일제히 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 에테르로 추출하고, 수세, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 감압 증류하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 12.0, g을 얻었다.
비점 121∼126℃(5 mmHg)
참고예 12
2-(6-브로모헥실옥시)-2-메틸프로피온산메틸
무수 N,N-디메틸포름아미드 120 ml에, 60% 수소화나트륨 4.0 g을 가하고, 2-히드록시이소부티르산메틸 11.81 g을 빙냉 교반하에 적가하고, 10분간 교반하였다. 다음에 1,6-디브로모헥산 122 g을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물 질 6.25 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.42∼1.65(12H, m), 1.80∼1.94(2H, m), 3.32∼3.45(4H, m), 3.73(3H, s)
참고예 12와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-(5-브로모펜틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(7-브로모헵틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(8-브로모옥틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-메틸-2-[6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4-헥시닐옥시]프로피온산에틸
2-(6-브로모헥실옥시)-2-메틸프로피온산에틸, 및
2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]-2-메틸프로피온산메틸
참고예 13
2-(6-히드록시-4-헥시닐옥시)-2-메틸프로피온산에틸
2-메틸-2-[6-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4-헥시닐옥시]프로피온산에틸 3.72 g을 에탄올 37 ml에 용해하고, 앰버리스트(등록상표) 15 372 mg을 가하고, 55∼60℃에서 1시간 교반하였다. 냉각 후 여과하여, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1∼3:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 1.98 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29(3H, t), 1.42(6H, s), 1.70∼1.83(2H, m), 2.30∼2.39(2H, m), 3.44∼3.50(2H, m), 4.14∼4.26(4H, m)
참고예 14
2-메틸-2-(8-노네닐옥시)프로피온산메틸
무수 N,N-디메틸포름아미드 500 ml에 60% 수소화나트륨 17 g을 가하고, 2-히드록시이소부티르산메틸 48 g을 빙냉 교반하에 적가하고, 10분간 교반하였다. 다음에, 9-브로모-1-노넨(순도 63.4%) 100 g을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 감압 증류하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 29.9 g을 얻었다. 비점:124∼127℃(8 mmHg)
참고예 14와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-(6-헵테닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-메틸-2-(7-옥테닐옥시)프로피온산메틸, 및
2-(9-데세닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸
참고예 15
2-(8,9-에폭시노닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸
2-메틸-2-(8-노네닐옥시)프로피온산메틸 40 g을 염화메틸렌 320 ml에 용해하고, 빙냉 교반하에 70% 3-클로로퍼벤조산 40.8 g을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 감소하여 여과액을 농축하고, 잔류물을 n-헥산에 용해하고, 10% 탄산칼륨 수용액으로 4회 세정, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고 목적 화합물인 무색 유상물질 43.2 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25∼1.70(18H, m), 2.44∼2.48(1H, m), 2.72∼2.77(1H, m), 2.85∼2.97(1H, m), 3.34(2H, t), 3.73(3H, s)
참고예 15와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-(6,7-에폭시헵틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(7,8-에폭시옥틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(9,10-에폭시데실옥시)-2-메틸프로피온산메틸, 및
c-5-(5,6-에폭시헥실)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
참고예 16
2-(9-클로로-8-히드록시노닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸
2-(8,9-에폭시노닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸 26 g을 무수 테트라히드로푸란 260 ml에 용해하고, 염화리튬 6.8 g과 아세트산 7 g을 가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고 목적 화합물인 유상물질 31.7 g을 얻었다.
참고예 16과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-(7-클로로-6-히드록시헵틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(8-클로로-7-히드록시옥틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(10-클로로-9-히드록시데실옥시)-2-메틸프로피온산메틸, 및
c-5-(6-클로로-5-히드록시헥실)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
참고예 17
2-(9-클로로-8-옥소노닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸
2-(9-클로로-8-히드록시노닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸 31 g을 아세톤 465 ml에 용해하고, 빙냉 교반하에 물 45 ml에 진한 황산 10.2 ml와 산화크롬(VI) 12 g을 가하여 조제한 Jones 시약 46 ml를 적가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 이소프로필알코올을 가하여 과잉 Jones 시약을 분해하고, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=7.5:1)로 정제하여, 목적 화합물인 유상물질 18.16 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.24∼1.40(6H, m), 1.41(6H, s), 1.45∼1.75(4H, m), 2.58(2H, t), 3.34(2H, t), 3.73(3H, s), 4.07(2H, s)
참고예 17과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-(7-클로로-6-옥소헵틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(8-클로로-7-옥소옥틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(10-클로로-9-옥소데실옥시)-2-메틸프로피온산메틸, 및
c-5-(6-클로로-5-옥소헥실)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
참고예 18
p-톨루오일아미노말론산디에틸
아미노말론산디에틸염산염 20.5 g을 염화메틸렌 180 ml에 현탁하고, 빙수 냉 각하에서 트리에틸아민 29.4 g을 가하여 30분간 교반 후, 염화 p-톨루오일 15 g을 적가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 수세, 다음에 희석 염산으로 세정하고, 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔류물에 이소프로필에테르를 가하고, 결정을 여과, 건조하여, 목적 화합물인 백색 결정 25.9 g을 얻었다. 융점 101∼102℃
참고예 18과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
벤조일아미노말론산디에틸,
(4-클로로벤조일)아미노말론산디에틸,
(4-플루오로벤조일아미노)말론산디에틸,
(4-트리플루오로메틸벤조일)아미노말론산디에틸,
(4-tert-부틸벤조일)아미노말론산디에틸, 및
(4-에틸벤조일)아미노말론산디에틸
참고예 19
c-5-[5,5-비스(에톡시카르보닐)-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸
무수 에탄올 27 ml에 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액 6.6 g과 p-톨루오일아미노말론산디에틸 5.4 g을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 다음에 c-5-(4-요오드부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 6.3 g/무수 에탄올 5.4 ml의 용액을 적가하고, 50∼60℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 결정 4.34 g을 얻었다. 융점 60∼63℃
참고예 19와 동일한 방법으로 하기 화합물을 합성하였다.
c-5-(4-벤조일아미노-4,4-비스(에톡시카르보닐)부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸,
c-5-(5-벤조일아미노-5,5-비스(에톡시카르보닐)펜틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸,
c-5-(6-벤조일아미노-6,6-비스(에톡시카르보닐)헥실)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸,
c-5-[5,5-비스(에톡시카르보닐)-5-(4-플루오로벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸,
c-5-[5,5-비스(에톡시카르보닐)-5-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸,
c-5-[5-(4-tert-부틸벤조일아미노)-5,5-비스(에톡시카르보닐)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸,
c-5-[5-벤조일아미노-5,5-비스(에톡시카르보닐)-(E)-2-펜테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸,
5-(5-벤조일아미노-5,5-비스(에톡시카르보닐)펜틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산,
c-5-[5,5-비스(에톡시카르보닐)-5-(4-클로로벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3- 디옥산-r-2-카르복실산에틸,
c-5-[6,6-비스(에톡시카르보닐)-6-(p-톨루오일아미노)헥실]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸,
c-5-[5,5-비스(에톡시카르보닐)-5-(3-플루오로-4-메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸, 및
c-5-[5,5-비스(에톡시카르보닐)-5-(4-에틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸
참고예 20
2-(7-벤조일아미노-7,7-비스(에톡시카르보닐)펜틸옥시)-2-메틸프로피온산에틸
무수 에탄올 5 ml에 20% 나트륨에톡시드에탄올 용액 675 mg과 벤조일아미노말론산디에틸 698 mg을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 다음에 6-브로모헥실옥시-2-메틸프로피온산메틸 914 mg/무수 에탄올 4 ml의 용액을 적가하고, 50∼60℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 빙수 용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 642 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10∼1.37(15H, m), 1.38(6H, s), 1.42∼1.60(2H, m), 2.41∼2.49(2H, m), 3.30(2H, t), 4.11∼4.33(6H, m), 7.40∼7.60(4H, m), 7.81∼7.86(2H, m)
참고예 20과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-메틸-2-[7-(p-톨루오일아미노)-7,7-비스(에톡시카르보닐)헵틸옥시]프로피온산에틸,
2-[7-벤조일아미노-7,7-비스(에톡시카르보닐)-4-헵티닐옥시]-2-메틸프로피온산에틸,
2-[7-(4-클로로벤조일아미노)-7,7-비스(에톡시카르보닐)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산에틸,
2-[7,7-비스(에톡시카르보닐)-7-(4-플루오로벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산에틸,
2-[7-(4-tert-부틸벤조일아미노)-7,7-비스(에톡시카르보닐)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산에틸,
2-[6-벤조일아미노-6,6-비스(에톡시카르보닐)헥실옥시]-2-메틸프로피온산에틸,
2-[8-벤조일아미노-8,8-비스(에톡시카르보닐)옥틸옥시]-2-메틸프로피온산에틸,
5-벤조일아미노-5,5-비스(에톡시카르보닐)펜탄산에틸,
6-벤조일아미노-6,6-비스(에톡시카르보닐)헥산산에틸,
5,5-비스(에톡시카르보닐)-5-(p-톨루오일아미노)펜탄산에틸, 및
5-(벤조일아미노)-1-브로모-5,5-비스(에톡시카르보닐)-(E)-2-펜텐
참고예 21
c-5-[5-카르복시-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
c-5-[5,5-비스(에톡시카르보닐)-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸 4.2 g을 에탄올 33.6 ml에 용해하고, 수산화나트륨 2.0 g/물 8.4 ml의 용액을 가하고, 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 염산으로 산성화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고 담황색 유상물질 3.23 g을 얻었다. 얻어진 유상물을 130℃에서 30분간 교반하여, 목적 화합물인 백색 결정 3.1 g을 얻었다. 융점 152∼156℃
참고예 21과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
c-5-(4-벤조일아미노-4-카르복시부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-(5-벤조일아미노-5-카르복시펜틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-(6-벤조일아미노-6-카르복시헥실)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-카르복시-5-(4-플루오로벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-카르복시-5-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-(4-tert-부틸벤조일아미노)-5-카르복시펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-벤조일아미노-5-카르복시-(E)-2-펜테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
5-(5-벤조일아미노-5-카르복시펜틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산,
2-(7-벤조일아미노-7-카르복시헵틸)-2-메틸프로피온산,
2-[7-카르복시-7-(p-톨루오일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산,
2- (7-벤조일아미노-7-카르복시-4-헵티닐옥시)-2-메틸프로피온산,
2-[7-카르복시-7-(4-클로로벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산,
2-[7-카르복시-7-(4-플루오로벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산,
2-[7-(4-tert-부틸벤조일아미노)-7-카르복시헵틸옥시]-2-메틸프로피온산,
2-(8-벤조일아미노-8-카르복시옥틸옥시)-2-메틸프로피온산,
2-(6-벤조일아미노-6-카르복시헥실옥시)-2-메틸프로피온산,
5-벤조일아미노-5-카르복시펜탄산,
6-벤조일아미노-6-카르복시헥산산,
c-5-[5-카르복시-5-(4-클로로벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[6-카르복시-6-(p-톨루오일아미노)헥실]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
5-카르복시-5-(p-톨루오일아미노)펜탄산,
c-5-[5-카르복시-5-(3-플루오로-4-메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산, 및
c-5-[5-카르복시-5-(4-에틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
참고예 22
c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
c-5-[5-카르복시-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산 3.1 g을 피리딘 15. 5 ml에 용해하고, 무수아세트산 10.2 ml를 가하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 다음에 물 10.2 ml를 적가한 후 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 2.2 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.99∼1.10(2H, m), 1.15∼1.45(4H, m), 1.54(3H, s), 1.50∼1.82(1H, m), 1.84∼2.15(2H, m), 2.27(3H, s), 2.40(3H, s), 3.47(2H, dd), 3.89∼4.04(2H, m), 4.82∼4.92(1H, m), 7.01(1H, d), 7.22∼7.27(2H, m), 7.68∼7.74(2H, m)
참고예 22와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
c-5-(4-아세틸-4-벤조일아미노부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-(5-아세틸-5-벤조일아미노펜틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-(6-아세틸-6-벤조일아미노헥실)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-아세틸-5-(4-플루오로벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-아세틸-5-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-아세틸-5-(4-tert-부틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-아세틸-5-벤조일아미노-(E)-2-펜테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
5-(5-아세틸-5-벤조일아미노펜틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산,
2-(7-아세틸-7-벤조일아미노헵틸옥시)-2-메틸프로피온산,
2-[7-아세틸-7-(p-톨루오일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로핀온산,
2-(7-아세틸-7-벤조일아미노-4-헵티닐옥시)-2-메틸프로피온산,
2-[7-아세틸-7-(4-클로로벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산,
2-[7-아세틸-7-(4-플루오로벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산,
2-[7-아세틸-7-(4-tert-부틸벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산,
2-(8-아세틸-8-벤조일아미노옥틸옥시)-2-메틸프로피온산,
2-(6-아세틸-6-벤조일아미노헥실옥시)-2-메틸프로피온산,
5-아세틸-5-벤조일아미노펜탄산,
6-아세틸-6-벤조일아미노헥산산,
c-5-[5-아세틸-5-(4-클로로벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[6-아세틸-6-(p-톨루오일아미노)헥실]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜탄산,
c-5-[5-아세틸-5-(3-플루오로-4-메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산,
c-5-[5-아세틸-5-(4-에틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산, 및
7-아세틸-7-(벤조일아미노)-(E)-4-헵텐산
참고예 23
c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산 2.1 g에 벤젠 44 ml와 메탄올 4.2 ml를 가하여 용해하고, 빙냉 교반하에 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄헥산 용액 4.2 ml를 적가하고, 1시간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=2.5:1)로 정제하여 목적 화합물인 담황색 유상물질 0.85 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.90∼1.08(2H, m), 1.10∼1.40(4H, m), 1.50(3H, s), 1.55∼1.80(1H, m), 1.85∼2.16(2H, m), 2.27(3H, s), 2.40(3H, s), 3.36(2H, dd), 3.82(3H, s), 3.92(2H, dd), 4.80∼4.89(1H, m), 6.89(1H, d), 7.25(2H, d), 7.70(2H, d)
참고예 23과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
c-5-(4-아세틸-4-벤조일아미노부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-(5-아세틸-5-벤조일아미노펜틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-(6-아세틸-6-벤조일아미노헥실)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(4-플루오로벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(4-tert-부틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸, 및
c-5-[5-아세틸-5-벤조일아미노-(E)-2-펜테닐]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
참고예 24
c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산멘틸
c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산 20 g을 아세토니트릴 140 ml에 용해하고, 요오드화메틸 14.5 g 및 탄산칼륨 14.1 g을 가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 10.3 g을 얻었다.
참고예 24와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
c-5-(5-아세틸-5-벤조일아미노펜틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(4-클로로벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[6-아세틸-6-(p-톨루오일아미노)헥실]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(3-플루오로-4-메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸, 및
c-5-[5-아세틸-5-(4-에틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
참고예 25
6-아세틸-6-벤조일아미노헥산산메틸
6-아세틸-6-벤조일아미노헥산산 4.35 g을 메탄올 100 ml에 용해하고, 진한 황산 0.5 ml를 가하고, 2.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 담황색 결정 4.4 g을 얻었다. 융점 59∼60℃
참고예 25와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-(7-아세틸-7-벤조일아미노헵틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-[7-아세틸-7-(p-톨루오일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산메틸,
2-(7-아세틸7-벤조일아미노-4-헵티닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-[7-아세틸-7-(4-클로로벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산메틸,
2-[7-아세틸-7-(4-플루오로벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산메틸,
2-[7-아세틸-7-(4-tert-부틸벤조일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산메틸,
2-(8-아세틸-8-벤조일아미노옥틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
2-(6-아세틸-61벤조일아미노헥실옥시)-2-메틸프로피온산메틸,
5-아세틸-5-벤조일아미노펜탄산메틸,
5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜탄산메틸, 및
7-아세틸-7-(벤조일아미노)-(E)-4-헵텐산메틸
참고예 26
(3-브로모벤질)말론산디에틸
60% 수소화나트륨 1.6 g을 무수 테트라히드로푸란 20 ml/무수 N,N-디메틸포름아미드 15 ml에 현탁하고, 빙냉하에서 말론산디에틸 7.6 ml를 적가하고 15분 교반하였다. 다음에 브롬화 3-브로모벤질 5 g/무수 테트라히드로푸란 10 ml의 용액을 가하고, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 빙수을 가하고, 에테르로 추출, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 5.41 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.22(6H, t), 3.81(2H, d), 3.61(1H, t), 4.17(4H, q), 7.10∼7.20(2H, m), 7.29∼7.40(2H, m)
참고예 26과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
(4-브로모벤질)말론산디에틸
참고예 27
(4-브로모페닐)말론산디에틸
아르곤 기류하, 탄산디에틸 10.85 g을 벤젠 60 ml에 용해하고, 60% 수소화나트륨 2.75 g을 가하여 가열 환류하였다. 그 중에 4-브로모페닐아세트산에틸 5.58 g/벤젠 20 ml의 용액을 1시간 적가한 후, 1시간 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수을 천천히 적가한 후, 유기층을 분액하여, 수세, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 6.45 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, t), 4.21(4H, q), 4.56(1H, s), 7.29(2H, d), 7.50(2H, d)
참고예 27과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
(3-브로모페닐)말론산디에틸
참고예 28
2-(3-브로모벤질)-1,3-프로판디올
1.0M 수소화디이소부틸알루미늄-톨루엔 용액 94 ml를 빙냉하고, 아르곤 기류하에서, (3-브로모벤질)말론산디에틸 5.41 g을 내부 온도 15℃ 이하에서 적가하고, 빙냉하에서 30분 교반 후, 실온으로 상승시켜 2시간 교반하여다. 반응액을 빙냉하고, 메탄올 21 ml를 천천히 적가한 후, 2N 염산 41 ml를 적가하고, 실온에서 20분 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 아세트산에틸로 추출, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 목적 화합물인 백색 결정 1.96 g을 얻었다. 융점 61∼63℃
참고예 28과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-(4-브로모벤질)-1,3-프로판디올,
2-(4-브로모페닐)-1,3-프로판디올, 및
2-(3-브로모페닐)-1,3-프로판디올
참고예 29
5-(3-브로모벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산
2-(3-브로모벤질)-1,3-프로판디올 1.85 g을 아세톤 8 ml/벤젠 18 ml에 용해하여, p-톨루엔술폰산수화물 70 mg을 가하였다. 딘 스타크(Dean-Stark)의 장치를 이용하여 1시간 공비 탈수한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하 여, 목적 화합물인 무색 유상물질 1.47 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.43(6H, d), 1.90∼2.10(1H, m), 2.60(2H, d), 3.61(2H, dd), 3.86(2H, dd), 7.05∼7.20(2H, m), 7.30∼7.40(2H, m)
참고예 29와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
5-(4-브로모벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산,
5-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산, 및
5-(3-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산
참고예 30
2,2-디메틸-5-{3-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]벤질}-1,3-디옥산
아르곤 기류하에서 5-(3-브로모벤질)-2,2-디메틸-1,3-디옥산 1.45 g을 무수 테트라히드로푸란 7 ml에 용해하고, 드라이 아이스-아세톤욕으로 냉각, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 0.9 ml를 가하고, n-부틸리튬(1.6M 헥산용액)을 -60℃ 이하에서 적가하였다. 10분 교반 후 트리-n-부틸포스핀 1.03 g과 요오드화구리 0.97 g/무수 테트라히드로푸란 7 ml의 현탁액을 가하여 10분간 교반하였다. 다음에, 4-요오드메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 1.52 g/무수 테트라히드로푸란 7 ml의 용액을 -60℃ 이하에서 적가하고, 그대로 15분간 교반 후, 욕을 해제하여 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄을 가한 후, 물로 묽게 하여, 에테르로 추출, 불용물을 여과하여 제거하고, 수세하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산 에틸=4:1)로 정제하여, 목적 화합물인 백색 결정 0.34 g을 얻었다. 융점 85∼87℃
참고예 30과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2,2-디메틸-5-{4-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]벤질1-1,3-디옥산,
2,2-디메틸-5-{4-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]페닐}-1,3-디옥산, 및
2,2-디메틸-5-{3-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]페닐}-1,3-디옥산
참고예 31
5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-1-펜타놀
건조 에테르 17 ml에 수소화리튬알루미늄 550 mg을 가하고, 빙냉 교반하에 5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-1-펜탄산메틸 3.3 g/건조 에테르 10 ml를 적가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙수로 냉각하고 테트라히드로푸란 12 ml/물 0.7 ml를 조금씩 적가하였다. 다음에, 1N 수산화나트륨 0.7 ml와 물 2.5 ml를 가하여 15분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고, 목적 화합물인 담황색 결정 2.9 g을 얻었다. 융점 40∼42℃
참고예 31과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-1-부탄올,
4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]-1-부탄올,
4- [2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]-1-부탄올,
6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]-1-헥사놀, 및
6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥센-1-올
참고예 32
4-(5-브로모펜틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸
건조 에테르 62 ml에 5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-1-펜타놀 2.9 g을 가하여 용해하고, 사브롬화탄소 8.4 g을 가하고, 빙냉 교반하에 트리페닐포스핀 6.6 g을 조금씩 첨가하였다. 첨가 후 실온에서 2.5시간 교반하여, 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 2.61 g을 얻었다.
참고예 32와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
4-(4-브로모부틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸,
2-(6-브로모-4-헥시닐옥시)-2-메틸프로피온산에틸,
4-(4-브로모부틸)-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸,
4-(4-브로모부틸)-2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸,
4-(6-브로모헥실)-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸, 및
4-[6-브로모-(E)-2-헥세닐]-5-메틸-2-페닐옥사졸
참고예 33
[5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)펜틸]말론산디에틸
무수 테트라히드로푸란 35 ml에 60% 수소화나트륨 650 mg을 가하고, 빙냉 교반하에 말론산디에틸 3.9 g을 적가하였다. 적가 후, 10 분간 교반한 후 4-(4-브로모펜틸)-5-메틸-2-페닐옥사졸 2.5 g을 가하여 실온에서 10분간 교반한 후, 12시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 희석 염산으로 중화한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 2.75 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, t), 1.32∼1.43(4H, m), 1.55∼1.75(2H, m), 1.82∼2.00(2H, m), 2.31(3H, s), 2.47(2H, t), 3.31(1H, t), 4.19(4H, q), 7.37∼7.47(3H, m), 7.95∼8.00(2H, m)
참고예 33과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]말론산디에틸,
{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}말론산디에틸,
{4-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]부틸}말론산디에틸, 및
[5-(벤조일아미노)-5,5-비스(에톡시카르보닐)-(E)-2-펜테닐]말론산디에틸
참고예 34
4-[6,6-비스(히드록시메틸)헥실]-5-메틸-2-페닐옥사졸
건조 에테르 15 ml에 수소화리튬알루미늄 637 mg을 가하고, 빙냉 교반하에 [5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)펜틸]말론산디에틸 2.6 g/건조 에테르 10 ml를 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 빙수로 냉각하고 테트라히드로푸란 14 ml/물 0.8 ml를 조금씩 적가하였다. 다음에, 1N 수산화나트륨수용액 0.8 ml와 물 2.3 ml를 가하여 15분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고, 목 적 화합물인 백색 결정 2.0 g을 얻었다. 융점 71∼74℃
참고예 34와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
4-[5,5-비스(히드록시메틸)펜틸]-5-메틸-2-페닐옥사졸,
4-[5,5-비스(히드록시메틸)펜틸]-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸,
4-[5,5-비스(히드록시메틸)펜틸]-2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸, 및
4-[5,5-비스(히드록시메틸)펜틸]-5-에틸-2-(p-톨릴)옥사졸
참고예 35
4-{3-[2,2-비스(히드록시메틸)에틸]벤질}-5-메틸-2-페닐옥사졸
2,2-디메틸-5-{3-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]벤질}-1,3-디옥산 320 mg, 에탄올 21 ml 및 p-톨루엔술폰산피리디늄(PPTS) 21 mg의 혼합액을 55∼60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 305 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.90∼2.15(1H, m), 2.29(3H, s), 2.35(2H, br), 2.60(2H, d), 3.64(2H, dd), 3.78(2H, dd), 3.85(2H, s), 6.90∼7.50(7H, m), 7.85∼8.05(2H, m)
참고예 35와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
4-{4-[2,2-비스(히드록시메틸)에틸]벤질}-5-메틸-2-페닐옥사졸,
4-{4-[1,1-비스(히드록시메틸)메틸]벤질}-5-메틸-2-페닐옥사졸,
4-{3-[1,1-비스(히드록시메틸)메틸]벤질}-5-메틸-2-페닐옥사졸, 및
4-[5,5-비스(히드록시메틸)펜틸]-5-메틸-2-페닐옥사졸
참고예 36
5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)펜탄산메틸
톨루엔 87 ml에 6-아세틸-6-벤조일아미노헥산산메틸 4.35 g을 용해하고, 옥시염화인 2.9 ml를 가하고, 50분 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하고, 목적 화합물인 담황색 유상물질 3.40 g을 얻었다.
참고예 36과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부탄산메틸,
4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부탄산메틸,
6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부탄산에틸, 및
6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥센산메틸
참고예 37
1-브로모-3-[2,2-비스(에톡시카르보닐)-2-(p-톨루오일아미노)에틸]벤젠
무수 에탄올 100 ml에 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액 21.45 g과 p-톨루오일아미노말론산디에틸 17.61 g을 가하고, 아르곤 분위기하 실온에서 30분 교반하였다. 다음에 브롬화 3-브로모벤질 15.00 g을 적가하고, 55℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 29.82 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.31(6H, t), 2.41(3H, s), 3.74(2H, s), 4.30(4H, q), 6.90∼7.40(7H, m), 7.60∼7.70(2H, m)
참고예 38
1-브로모-3-[2-카르복시-2-(p-톨루오일아미노)에틸]-벤젠
1-브로모-3-[2,2-비스(에톡시카르보닐)-2-(p-톨루오일아미노)에틸]벤젠 28.93 g을 에탄올 200 ml에 용해하고, 수산화나트륨 9.6 g/물 60 ml의 용액을 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 세정하엿다. 수층은 염산으로 산성화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고 무색 유상물질 24.19 g을 얻었다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸 50 ml에 용해하고, 크실렌 150 ml를 가하고, 130℃에서 15시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거 후, 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여, 목적 화합물 17.22 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 196∼197℃
참고예 39
1-[2-아세틸-2-(p-톨루오일아미노)에틸]-3-브로모벤젠
1-브로모-3-[2-카르복시-2-(p-톨루오일아미노)에틸]벤젠 16.84 g을 피리딘 85 ml에 용해하고, 무수아세트산 55 ml를 가하고, 아르곤 분위기하 90∼95℃에서 3시간 교반하였다. 다음에 물 55 ml를 최고 온도가 100℃ 이하가 되도록 천천히 적 가한 후, 60∼70℃에서 20분간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 10% 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거 후, 얻어진 결정을 이소프로필에테르로 세정하여, 목적 화합물 13.31 g을 미갈색 결정으로서 얻었다. 융점 106∼107℃
참고예 40
1-브로모-3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤젠
톨루엔 260 ml에 1-[2-아세틸-2-(p-톨루오일아미노)에틸]-3-브로모벤젠 13.26 g을 용해하고, 옥시염화인 6.8 ml를 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각 후, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 결정 10.86 g을 얻었다. 융점74∼75℃
참고예 41
3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤즈알데히드
1-브로모-3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤젠 9.48 g, 포름산나트륨 2.83 g 및 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.97 g에 N,N-디메틸포름아미드 30 ml를 가하고, 일산화탄소를 통기하면서 110℃에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 불용물을 여과 제거 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔( 등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 결정 3.58 g을 얻었다. 융점 98∼99℃
참고예 42
3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질알코올
3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤즈알데히드 3.54 g을 메탄올 35 ml에 현탁하고, 빙냉 교반하에 수소화붕소나트륨 230 mg을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출하여, 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물인 무색 결정 3.54 g을 얻었다. 융점 97∼99℃
참고예 43
3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질브롬화물
3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질알코을 3.52 g을 디클로로메탄 60 ml에 용해하고, 트리페닐포스핀 3.77 g 및 사브롬화탄소 5.17 g을 가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 결정 3.96 g을 얻었다. 융점 101∼102℃
참고예 44
3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질말론산디에틸
건조 트라히드로푸란 15 ml 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 7 ml에 60% 수소화나트륨 0.88 g을 가하고, 빙냉 교반하에 말론산디에틸 4.40 g을 적가하였다. 적 가 후 15분간 교반한 후, 3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질브롬화물 3.93 g/무수 테트라히드로푸란 5 ml의 용액을 가하고, 빙냉하에 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출하여, 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:5:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 3.95 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.17(6H, t), 2.25(3H, s), 2.38(3H, s), 3.18(2H, d), 3.62(1H, t), 4.07(2H, s), 4.12(4H, q), 7.00∼7.30(6H, m), 7.80∼7.90(2H, m)
참고예 45
2-[3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질]-1,3-프로판디올
무수 테트라히드로푸란 30 ml에 수소화리튬알루미늄 854 mg을 가하고, 빙냉 교반하에 3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질말론산디에틸 3.94 g/무수 테트라히드로푸란 10 ml를 적가하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 빙수로 냉각하고, 물 0.85 ml, 15% 수산화나트륨 수용액 0.85 ml, 물 2.5 ml를 순차 적가하고 15분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 일단 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸에 녹여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 결정 2.32 g을 얻었다. 융점 114∼115℃
참고예 46
(3-플루오로-4-메틸벤조일)아미노말론산디에틸
3-플루오로-4-메틸벤조산 10.1 g 및 아미노말론산디에틸염산염 15.2 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 200 ml에, 1-히드록시벤조트리아졸 9.7 g, 트리에틸아민 23 ml,1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디아미드염산염 13.8 g을 순차 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 물, 10% 염산, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 이소프로필에테르를 가하여 결정화시켜, 목적 화합물 15.1 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 102∼103℃
참고예 47
1-(p-톨루엔술포닐옥시)-3-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]프로판
Kawase의 문헌(Chem. Pharm. Bull., 46, 749-756(1998))에 준하여 합성한 3-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]-1-프로판올 6.40 g을 디클로로메탄 35 ml에 용해하고, 4-(디메틸아미노)피리딘 293 mg, 트리에틸아민 4.7 ml 및 염화 p-톨루엔술포닐 5.13 g을 순차 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 물, 10% 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 10.08 g을 담갈색 결정으로서 얻었다. 융점 57∼58℃
참고예 48
4-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]부탄니트릴
1-(p-톨루엔술포닐옥시)-3-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]프로판 10.08 g을 디메틸술폭시드 40 ml에 용해하고, 시안화나트륨 1.16 g을 가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하여, 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 6.35 g을 담갈색 결정으로서 얻었다. 융점 41∼42.5℃
참고예 49
4-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]부탄산메틸
4-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]부탄니트릴 5.28 g을 메탄올 40 ml에 용해하고, 염화수소가스를 통기하면서 빙냉하에 10분간 교반하였다. 통기를 멈추고 실온으로 승온하여, 또 30분 교반하였다. 반응액에 물 5 ml를 가하여 30분 교반하여, 실온에서 밤새 방치하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 결정 5.63 g을 얻었다. 융점 44.5∼45℃
참고예 50
4-(플루오로메틸)벤조산메틸
4-(브로모메틸)벤조산메틸 25.00 g, 불화칼륨 19.02 g 및 불화칼슘 9.51 g에 건조 아세토니트릴 150 ml를 가하고, 3일간 가열 환류하였다. 반응액을 일단 농축하고, 아세토니트릴 200 ml를 가하여 불용물을 여과 제거 후, 재차 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(YMC·GEL(등록상표) SIL-60-230/70, n-헥산:아세트산에틸=10:1∼4:1)로 정제 후, 감압 증류를 행하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 14.45 g을 얻었다. 비점 118.5∼119℃/18 mmHg
1H-NMR(CDCl3) δ3.93(3H, s), 5.44(2H, d), 7.40∼7.46(2H, m), 8.03∼8.09(2H, m)
참고예 51
4-(플루오로메틸)벤조산
4-(플루오로메틸)벤조산메틸 8.68 g을 메탄올 200 ml에 용해하고, 빙냉 교반하에 1N 수산화나트륨 수용액 77 ml를 적가하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 1N 염산으로 산성화한 후, 석출 결정을 여과 수집하고, 여과액은 농축하였다. 석출 결정과 여과액 농축 잔류물을 합쳐서 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 7.47 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 192∼194℃
참고예 52
4-(플루오로메틸)벤조일클로리드
4-(플루오로메틸)벤조산 6.20 g을 벤젠 30 ml에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드 0.3 ml를 가한 후, 염화티오닐 4.4 ml를 적가하고, 40℃에서 1시간 교반한 후, 또 1시간 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 6.70 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
참고예 53
6-클로로-2-에톡시카르보닐-2-(p-톨루오일아미노)헥산산에틸
에탄올 3.90 ml에 나트륨 6.42 g을 가하고, 실온에서 녹였다. p-톨루오일아미노말론산디에틸 78.0 g을 가하고, 가열 환류하, 1-브로모-4-클로로부탄 47.9 g을 적가하고, 20시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 10% 염산, 물로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 55.7 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.26(6H, t), 1.26∼1.42(2H, m), 1.72∼1.86(2H, m), 2.41(3H, s), 2.44∼2.52(2H, m) 3.51(2H, t), 4.28(4H, q), 7.24∼7.28(2H, m), 7.48(1H, s), 7.71∼7.75(2H, m)
참고예 54
6-클로로-2-(p-톨루오일아미노)헥산산
6-클로로-2-에톡시카르보닐-2-(p-톨루오일아미노)헥산산에틸 103.2 g을 메탄올 412 ml에 용해하고, 수산화나트륨 24.5 g/물 98 ml의 용액을 가하고, 16시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸을 가하고, 염산으로 산 성화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하고, 무색 검형 물질 80.0 g을 얻었다. 얻어진 검형 물질에 아세트산 75 ml를 가하고, 10시간 가열 환류하였다. 교반 방냉 후, 석출한 결정을 아세트산에틸로 세정하고, 또 아세트산으로부터 재결정시켜, 목적 화합물 26.0 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 177∼181℃
참고예 55
8-클로로-4-(p-톨루오일아미노)-3-옥타논
6-클로로-2-(p-톨루오일아미노)헥산산 10.0 g을 건조 피리딘 15 ml에 용해하고, 무수프로피온산 15 ml를 가하고, 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 다음에 물 15 ml를 최고 온도가 85℃ 이하가 되도록 천천히 적가한 후, 80℃에서 20분간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 10% 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=8:1∼4:1)로 정제하여, 목적 화합물 6.0 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 85∼86℃
참고예 56
4-(4-클로로부틸)-5-에틸-2-(p-톨릴)옥사졸
톨루엔 150 ml에 8-클로로-4-(p-톨루오일아미노)-3-옥타논 6.5 g을 용해하고, 옥시염화인 4.1 ml를 가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각 후, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액, 포화식염수 로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 결정 5.5 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.27(3H, t), 1.78∼1.87(4H, m), 2.38(3H, s), 2.52(2H, t), 2.67(2H, q), 3.57(2H, t), 7.23(2H, d), 7.84∼7.89(2H, m)
참고예 57
4-[5-에틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸말론산디에틸
가열 환류하면서 21% 나트륨에톡시드-에탄올 용액 32.8 ml에 말론산디에틸 16.7 ml를 가하고, 다음에 4-(4-클로로부틸)-5-에틸-2-(p-톨릴)옥사졸 5.0 g/에탄올 5 ml를 적가하고, 아르곤 분위기하에서 7시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 목적 화합물 2.65 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.25(6H, t), 1.29(3H, t), 1.35∼1.46(2H, m), 1.65∼1.73(2H, m), 1.88∼1.99(2H, m), 2.39(3H, s), 2.48(2H, t), 2.66(2H, q), 3.32(1H, t), 4.13∼4.26(4H, m), 7.22(2H, d), 7.87(2H, d)
참고예 58
후술하는 실시예 6과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2,2-디메틸-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산
4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부티르산메틸, 및
3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로피온산메틸
참고예 59
1-(o-톨루오일아미노)-2-프로판올
1-아미노-2-프로판올 5.83 g의 톨루엔 용액 100 ml에 트리에틸아민 18.0 ml를 첨가하고, 빙냉 교반하에, 염화 o-톨루오일 10.0 g의 톨루엔 용액 10 ml를 천천히 적가하였다. 30분 교반 후, 빙욕을 해제하여 실온에서 또 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 10% 염산, 빙수, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 결정화시켜, 목적 화합물 7.25 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 78∼81℃
참고예 59와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
1-(4-플루오로메틸벤조일아미노)-2-프로판올,
1-(m-톨루오일아미노)-2-프로판올, 및
1-(시클로헥실카르보닐아미노)-2-프로판올
참고예 60
1-(o-톨루오일아미노)-2-프로판올
교반하면서 1-(o-톨루오일아미노)-2-프로판올 7.13 g 및 규조토 여과 조제 15.91 g의 디클로로메탄 현탁액 143 ml에 클로로크롬산피리디늄 15.91 g을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔( 등록상표) C-200, 클로로포름)로 정제 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 용출물을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하여, 목적 화합물 5.73, g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 65∼66℃
참고예 60과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
1-(2,4-디메틸벤조일아미노)-2-프로판온,
1-(4-플루오로메틸벤조일아미노)-2-프로판온,
1-(m-톨루오일아미노)-2-프로판온,
1-(3,4-디메틸벤조일아미노)-2-프로판온,
1-(4-메톡시벤조일아미노)-2-프로판온, 및
1-(시클로헥실카르보닐아미노)-2-프로판온
참고예 61
c-5-[5-아세틸-5-(o-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
아르곤 분위기하, 60% 수소화나트륨 1.18 g의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 40 ml를 드라이 아이스-아세톤욕으로 -25℃로 냉각 후, 1-(o-톨루오일아미노)-2-프로판온 5.65 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 15 ml를 천천히 적가하였다. 1시간 교반 후, c-5-(4-요오드부틸)-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 10.09 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 5 ml를 천천히 적가하고, 또 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산 1 ml를 첨가한 후, 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 0.5% 수산화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 목적 화합물 6.38 g을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.01∼1.08(2H, m), 1.22∼1.39(4H, m), 1.51(3H, s), 1.62∼1.71(2H, m), 1.97∼2.09(1H, m), 2.28(3H, s), 2.44(3H, s), 3.39(2H, t), 3.83(3H, s), 3.94(2H, dd), 4.84(1H, q), 6.49(1H, d), 7.22∼7.42(4H, m)
참고예 61과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
c-5-[5-아세틸-5-(2,4-디메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(4-플루오로메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-l,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(m-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(3,4-디메틸벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(4-메톡시벤조일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-[5-아세틸-5-(2-테노일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산 메틸, 및
c-5-[5-아세틸-5-(시클로헥실카르보닐아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
참고예 62
1-(3,4-디메틸벤조일아미노)-2-프로판올
3,4-디메틸벤조산 5.00 g 및 1-아미노-2-프로판올 2.75 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 30 ml에, 1-히드록시벤조트리아졸 4.95 g, 트리에틸아민 6.96 ml, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 7.02 g을 순차 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 10% 염산, 빙수, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 6.28 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 77∼78℃
참고예 62와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
1-(2,4-디메틸벤조일아미노)-2-프로판올, 및
1-(4-메톡시벤조일아미노)-2-프로판올
참고예 63
2-(2-테노일아미노)아세트산메틸
2-아미노아세트산메틸염산염 12.56 g의 디클로로메탄 현탁액 250 ml에 트리에틸아민 20.24 g을 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 빙냉 후, 염화2-테노일 14.66 g의 디클로로메탄 용액 20 ml를 천천히 적가하고, 빙욕을 해제하여 실온에서 14시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 수집하여, 디클로로메탄으로 세정하였다. 한쪽의 여과액은 감압화 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 t-부틸메틸에테르를 가하여 결정화시켰다. 양자를 합쳐, 목적 화합물 17.20 g을 미갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ3.80(3H, s), 4.23(2H, d), 6.62(1H, br), 7.09(1H, dd), 7.50(1H, dd), 7.57(1H, dd)
참고예 64
2-(2-테노일아미노)아세트산나트륨
2- (2-테노일아미노)아세트산메틸 16.70 g의 메탄올 용액 200 ml에, 수산화나트륨 4.02 g의 수용액 20 ml를 첨가하고, 30분 가열 환류하였다. 감압화 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 이소프로판올을 가하여 결정화시켜, 목적 화합물 18.03 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
참고예 65
1-(2-테노일아미노)-2-프로판온
2-(2-테노일아미노)아세트산나트륨 16.70 g의 β-피콜린 현탁액 44.0 ml에 무수아세트산 42.7 ml를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 빙냉 후, 에탄올 26.3 ml, 물 129.7 ml 및 농염산 45.2 ml를 순차 천천히 적가하고, 그대로 15분간, 빙욕을 해제하여 실온에서 또 15분간 교반하였다. 물 250 ml를 첨가하고, 석출한 결정을 여과 수집, 수세하였다. 물 37.0 ml를 첨가하여 1시간 가열 환류하고, 또 염화나트륨 14.0 g을 첨가하여 1시간 환류를 계속하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하여 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 활성탄(강력 백로(등록상표) MOIWY433)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 감압화 용매를 증류 제거하여, 잔류물에 t-부틸메틸에테르를 가하여 결정화시켜, 목적 화합물 7.15 g을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ2.27(3H, s), 4.34(2H, d), 6.80(1H, br), 7.09(1H, dd), 7.50(1H, dd), 7.57(1H, dd)
참고예 66
4-[5,5-비스(브로모메틸)펜틸]-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸
4-[5,5-비스(히드록시메틸)펜틸]-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸 2.25 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 15 ml에, γ-콜리딘 3.92 ml, 브롬화리튬 2.57 g 및 염화메탄술포닐 2.3 ml를 순차 첨가하고, 80℃에서 2.5시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 목적 화합물 1.45 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.30∼1.55(2H, m), 1.60∼1.85(4H, m), 1.95∼2.15(1H, m), 2.31(3H, s), 2.38(3H, s), 2.49(2H, t), 2.82∼3.05(4H, m), 7.38∼7.45(2H, m), 7.94∼8.01(2H, m)
참고예 67
4-[5,5-비스(아세틸티오메틸)펜틸]-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸
4-[5,5-비스(브로모메틸)펜틸]-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸 923 mg의 폴리에틸렌글리콜# 200 용액4 ml에 티올아세트산칼륨 1.18 g을 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 목적 화합물 830 mg을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.35∼1.50(4H, m), 1.55∼1.70(2H, m), 1.75∼1.95(1H, m), 2.32(3H, s), 2.33(6H, s), 2.38(3H, s), 2.47(2H, t), 2.82∼3.05(4H, m), 7.20∼7.25(2H, m), 7.84∼7.89(2H, m)
참고예 67과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
5-메틸-4-(6-아세틸티오헥실)-2-(p-톨릴)옥사졸
참고예 68
4-[5,5-비스(머캅토메틸)펜틸]-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸
4-[5,5-비스(아세틸티오메틸)펜틸]-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸 830 mg의 메탄올 용액 8 ml에 1N 수산화나트륨 수용액 8 ml를 첨가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 1N 염산으로 산성화한 후, 디클로로메탄으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하여, 목적 화합물 635 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.25∼1.95(9H, m), 2.31(3H, s), 2.38(3H, s), 2.48(2H, t), 2.55∼2.85(4H, m), 7.16∼7.24(2H, m), 7.81∼7.89(2H, dd)
참고예 69
6-요오드헥산산에틸
6-브로모헥산산에틸 13.38 g의 아세톤 용액 112 ml에 요드화나트륨 26.97 g을 첨가하고, 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각 후, 불용물을 여과 제거하여, 아세톤으로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 목적 화합물 16.21 g을 적황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.26(3H, t), 1.39∼1.51(2H, m), 1.58∼1.73(2H, m), 1.78∼1.92(2H, m), 2.31(2H, t), 3.19(2H, t), 4.13(2H, q)
참고예 70
7-아세틸-7-(p-톨루오일아미노)펩탄산에틸
60% 수소화나트륨 2.64 g의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 100 ml를 빙-식염욕으로 -18℃로 냉각 후, 1-(p-톨루오일아미노)-2-프로판온 12. 62 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 31 ml를 천천히 적가하였다. 1시간 교반 후, 6-요오드헥산산에틸 16.21 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 31 ml를 천천히 적가하고, 빙욕을 해제하여 실온에서 또 18시간 교반하였다. 반응액에 빙수을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 목적 화합물 13.13 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.20∼1.45(4H, m), 1.24(3H, t), 1.54∼1.77(3H, m), 2.01∼2.08(1H, m), 2.23∼2.31(2H, t), 2.40(3H, s), 2.78(3H, s), 4.11(2H, q), 4.18∼4.90(1H, m), 6.90(1H, d), 7.25(2H, d), 7.71(2H, d)
참고예 71
2-(6-요오드헥실옥시)-2-메틸프로피온산에틸
2-(6-브로모헥실옥시)-2-메틸프로피온산에틸 12.16 g의 아세톤 용액 76 ml에 요오드화나트륨 18.52 g을 첨가하고, 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각 후, 불용물을 여과 제거하여, 아세톤으로 세정하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 목적 화합물 14.46 g을 적황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.29(3H, t), 1.37∼1.40(4H, m), 1.41(6H, s), 1.55∼1.62(2H, m), 1.80∼1.87(2H, m), 3.19(2H, t), 3.56(2H, t), 4.12(2H, q)
참고예 72
2-[7-아세틸-7-(p-톨루오일아미노)헵틸옥시]-2-메틸프로피온산에틸
60% 수소화나트륨 1.81 g의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 70 ml를 빙-식염욕 으로 -18℃로 냉각 후, 1-(p-톨루오일아미노)-2-프로판온 8.67 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 21 ml를 천천히 적가하였다. 1시간 교반 후, 2-(6-요오드헥실옥시)-2-메틸프로피온산에틸 14.10 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 21 ml를 천천히 적가하고, 빙욕을 해제하여 실온에서 또 18시간 교반하였다. 반응액에 빙수을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 목적 화합물 12.20 g을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ1.23∼1.41(6H, m), 1.27(3H, t), 1.39(6H, s), 1.51∼1.57(2H, m), 1.71∼1.74(1H, m), 2.01∼2.08(1H, m), 2.27(3H, s), 2.40(3H, s), 3.32(2H, t), 4.17(2H, q), 4.80∼4.90(1H, m), 6.89(1H, d), 7.25(2H, d), 7.71(2H, d)
참고예 73
7-(벤조일아미노)-7-카르복시-(E)-4-헵텐산
[5-(벤조일아미노)-5,5-비스(에톡시카르보닐)-(E)-2-펜테닐]말론산디에틸 8.50 g의 에탄올 용액 170 ml에, 수산화나트륨 5.53 g의 수용액 34 ml를 첨가하고, 20시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층은 염산으로 산성화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고 담황색 유상물질 6.58 g을 얻었다. 얻어진 유 상물을 아세트산에틸 90 ml에 용해하고, 크실렌 90 ml를 가하고, 130℃에서 15시간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거 후, 얻어진 결정을 이소프로필에테르로 세정하여, 목적 화합물 4.52 g을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 138℃
실시예 1
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸
아세토니트릴 432 ml에 4-[5,5-비스(히드록시메틸)펜틸]-5-메틸-2-페닐옥사졸 36 g을 용해하고, 피루브산메틸 25.4 g을 가하였다. 그 혼합물에 실온 교반하에 삼불화붕소에테르착염(약 47%) 35.3 g을 가하고, 2시간 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 중탄산나트륨 빙수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=7.5:1)로 정제하고, 먼저 용출한 분획을 농축하여 목적 화합물인 무색 유상물질 16.5 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:1.00∼1.12(2H, m), 1.22∼1.40(2H, m), 1.55∼1.70(5H, m), 1.90∼2.20(1H, m), 2.30(3H, s), 2.45(2H, t), 3.39(2H, t), 3.82(3H, s), 3.95(2H, dd), 7.37∼7.47(3H, m), 7.92∼8.03(2H, m)
실시예 2
2-메틸-t-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실 산메틸
실시예 1의 후분획을 모아 농축하고, 잔류물 11 g을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=7.5:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 0.83 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.33∼1.44(3H, m), 1.51(3H, s), 1.63∼1.78(4H, m), 2.33(3H, s), 2.51(2H, t), 3.75∼3.81(2H, m), 3.83(3H, s), 3.91∼3.99(2H, m), 7.38∼7.45(3H, m), 7.96∼8.01(2H, m)
실시예 1 및 실시예 2와 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
t-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-에틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-이소부틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2,5-디메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2,5-디메틸-t-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
5-에틸-2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카 르복실산메틸,
5-에틸-2-메틸-t-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로필]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-t-5-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로필]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]벤질}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]페닐}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{3-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]페닐}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-에틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸, 및
2-에틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산에틸
실시예 3
2-메틸-c-5-[4-(2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
아세토니트릴 5 ml에 4-[5,5-비스(히드록시메틸)펜틸]-2-페닐옥사졸 1.25 g을 용해하고, 피루브산메틸 927 mg을 가하였다. 그 혼합물에 실온 교반하에 삼불화붕소에테르착염(약 47%) 1.3 g을 가하고, 30시간 실온에서 교반하였다. 반응액을 중탄산나트륨 빙수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:이소프로필에테르=1:1)로 정제하여, 먼저 용출한 분획을 농축하고, 목적 화합물인 백색 결정 450 mg을 얻었다. 융점 71∼74℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.01∼1.12(2H, m), 1.27∼1.43(2H, m), 1.51(3H, s), 1.59∼1.74(2H, m), 1.90∼2.20(1H, m), 2.56(2H, t), 3.39(2H, t), 3.83(3H, s), 3.96(2H, dd), 7.41∼7.47(4H, m), 7.99∼8.05(2H, m)
실시예 4
2-메틸-t-5-[4-(2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
실시예 3의 후분획을 모아 농축하고, 잔류물을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:이소프로필에테르=1:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 110 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25∼1.48(2H, m), 1.51(3H, s), 1.63∼1.80(5H, m), 2.62(2H, t), 3.76∼3.86(5H, m), 3.92∼4.00(2H, m), 7.41∼7.47(4H, m), 8.00∼8.05(2H, m)
실시예 5
2-메틸-5-{3-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]벤질}-1,3-디옥산-2-카르복실산메틸
아세토니트릴 5 ml에 4-{3-[2,2-비스(히드록시메틸)에틸]벤질}-5-메틸-2-페닐옥사졸 297 mg 및 피루브산메틸 369 mg을 가하였다. 그 혼합물에 실온 교반하에 삼불화붕소에테르착염(약 47%) 544 mg을 가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 중탄산나트륨 빙수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, cis:trans=2.5:1(NMR의 적분치로부터)의 혼합물의 무색 유상물질 185 mg을 얻었다.
실시예 6
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
톨루엔 17 ml에 c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 0.85 g을 용해하고, 옥시염화인 644 mg을 가하고, 2.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C- 200, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여 목적 화합물인 백색 결정 0.42 g을 얻었다. 융점 92∼94℃
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:68.07 H:7.43 N:3.65
실시예 6과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-메틸-c-5-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로필]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-[5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)펜틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-{4-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
c-5-{4-[2-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-2-부테닐]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시-프로피온산메틸,
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산메틸,
2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-4-헥시닐옥시]프로피온산메틸,
2-{6-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산메틸,
2-{6-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산메틸,
2-{6-[2-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산메틸,
2-메틸-2-[7-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헵틸옥시]프로피온산메틸,
2-메틸-2-[5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)펜틸옥시]프로피온산메틸,
2-[6-(5-에틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]-2-메틸프로피온산메틸,
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(4-피리딜)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산메틸,
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(3-피리딜)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-클로로페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{5-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]펜틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(2,4-디메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[2-(4-플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(m-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(o-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸,
2-메틸-c-5-{4-[2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸, 및
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산에틸
실시예 7
2-메틸-2-[6-(2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로피온산메틸
벤즈아미드 956 mg과 2-(8-클로로-7-옥소옥틸옥시)-2-메틸프로피온산메틸 1.1g을 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각하고, 아세트산에틸에 용해하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하여 세정, 수세, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 목적 화합물인 무색 유상물질 658 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.36∼1.50(10H, m), 1.55∼1.80(4H, m), 2.54∼2.63(2H, m), 3.35(2H, t), 3.73(3H, s), 7.41∼7.47(4H, m), 7.99∼8.05(2H, m)
실시예 7과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-메틸-2-[7-(2-페닐옥사졸-4-일)헵틸옥시]프로피온산메틸,
2-{7-[2-(4-클로로페닐)옥사졸-4-일]헵틸옥시}-2-메틸프로피온산메틸,
2-{7-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일]헵틸옥시}-2-메틸프로피온산메틸,
2-{6-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산메틸, 및
2-메틸-2-[8-(2-페닐옥사졸-4-일)옥틸옥시]프로피온산메틸
실시예 8
2-메틸-2-[7-(2-페닐티아졸-4-일)헵틸옥시]프로피온산메틸
티오벤즈아미드 783 mg과 2-(9-클로로-8-옥소노닐옥시)-2-메틸프로피온산메틸 1.0 g을 120℃에서 2시간 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 아세트산에틸에 용해 하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하여 세정하여, 수세, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 목적 화합물인 담황색 유상물질 963 m g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.36∼1.39(6H, m), 1.42(6H, s), 1.54∼1.61(2H, m), 1.72∼1.80(2H, m), 2.78∼2.86(2H, m), 3.31∼3.38(2H, m), 3.73(3H, s), 6.87(1H, s), 7.39∼7.46(3H, m), 7.91∼7.96(2H, m)
실시예 8과 동일한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.
2-메틸-2-[8-(2-페닐티아졸-4-일)옥틸옥시]프로피온산메틸
실시예 9
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 15.76 g을 메탄올 215 ml에 용해하고, 수산화나트륨 2.53 g/물 28 ml의 용액을 가하고, 4시간 환류하였다. 반응액을 냉각하고, 빙수에 붓고, 희석 염산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔류물을 톨루엔/n-헥산에 가열 용해하여, 방냉(放冷) 후, 석출물을 여과 수취하여 목적물 13.52 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00∼1.15(2H, m), 1.25∼1.45(2H, m), 1.50∼1.70(5H, m), 1.90∼2.20(1H, m), 2.32(3H, s), 2.52(2H, t), 3.49(2H, dd), 3.99(2H, dd), 7.40∼7.50(3H, m), 7.90∼8.05(2H, m), 9.70(1H, br)
원소분석(C20H25NO5로서)
계산치(%) C:66.84 H:7.01 N:3.90
실측치(%) C:66.76 H:7.09 N:3.82
실시예 10
2-메틸-c-5-{3-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]벤질}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
2-메틸-5-{3-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]벤질}-1,3-디옥산-2-카르복실산메틸(cis:trans=3:1의 혼합물) 185 mg을 메탄올 5 ml에 용해하고, 2N 수산화나트륨 0.5 ml를 가하고, 1시간 환류하였다. 반응액을 냉각하여 빙수에 붓고, 희석 염산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔류물에 에테르를 가하고, 석출 결정을 여과 수취, 아세토니트릴로부터 재결정시키고, 건조하여 목적 화합물인 백색 결정 109 mg을 얻었다. 융점 147∼149℃
원소분석(C24H25NO5로서)
계산치(%) C:70.75 H:6.18 N:3.44
실측치(%) C:70.85 H:6.26 N:3.33
실시예 11
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 250 mg을 메탄올 2.5 ml에 용해하고, 수산화나트륨 51 mg /물 0.6 ml의 용액을 가하고, 1시간 환류하였다. 반응액을 냉각하여 빙수에 붓고, 희석 염산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔류물에 에테르를 가하고, 석출물을 여과 수취하였다. 석출물을 아세토니트릴에 가열 용해하고, 방냉 후, 석출물을 여과 수취하고, 건조하여 목적 화합물 196 mg을 얻었다.
원소분석(C21H27NO5로서)
계산치(%) C:67.54 H:7.29 N:3.75
실측치(%) C:67.57 H:7.25 N:3.76
실시예 11과 동일한 방법으로 실시예 12∼52의 화합물을 제조하였다.
실시예 12
2-메틸-t-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 135∼140℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.38-1.50(3H, m), 1.56(3H, s), 1.60-1.80(4H, m), 2.33(3H, s), 2.54(2H, t), 3.79(2H, dd), 4.03(2H, dd), 7.20(1H, br), 7.40- 7.50(3H, m), 7.90-8.10(2H, m)
원소분석(C20H25NO5로서)
계산치(%) C:66.84 H:7.01 N:3.90
실측치(%) C:67.35 H:7.00 N:3.77
실시예 13
2-메틸-c-5-[5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)펜틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 135∼137℃
원소분석(C21H27NO5로서)
계산치(%) C:67.54 H:7.29 N:3.75
실측치(%) C:67.44 H:7.34 N:3.77
실시예 14
2-메틸-c-5-[4-(2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C19H23NO5로서)
계산치(%) C:66.07 H:6.71 N:4.06
실측치(%) C:66.09 H:6.75 N:4.03
실시예 15
c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 119∼121℃
원소분석(C19H23NO5로서)
계산치(%) C:66.07 H:6.71 N:4.06
실측치(%) C:66.02 H:6.87 N:4.18
실시예 16
t-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 103∼105℃
원소분석(C19H23NO5로서)
계산치(%) C:66.07 H:6.71 N:4.06
실측치(%) C:66.07 H:6.99 N:4.04
실시예 17
2-메틸-t-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 120∼122℃
원소분석(C21H27NO5로서)
계산치(%) C:67.54 H:7.29 N:3.75
실측치(%) C:67.61 H:7.35 N:3.74
실시예 18
c-5-{4-[2-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C24H33NO5로서)
계산치(%) C:69.37 H:8.00 N:3.37
실측치(%) C:69.26 H:7.96 N:3.43
실시예 19
c-5-{4-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 138∼139.5℃
원소분석(C20H24FNO5로서)
계산치(%) C:63.65 H:6.41 N:3.71
실측치(%) C:63.62 H:6.58 N:3.69
실시예 20
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C21H24F3NO5로서)
계산치(%) C:59.01 H:5.66 N:3.28
실측치(%) C:59.14 H:5.83 N:3.29
실시예 21
2-에틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C21H27NO5로서)
계산치(%) C:67.54 H:7.29 N:3.75
실측치(%) C:67.05 H:7.24 N:3.60
실시예 22
2-이소부틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 126∼130℃
원소분석(C23H31NO5로서)
계산치(%) C:68.80 H:7.78 N:3.49
실측치(%) C:68.72 H:7.88 N:3.45
실시예 23
2,5-디메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 147∼150℃
원소분석(C21H27NO5로서)
계산치(%) C:67.54 H:7.29 N:3.75
실측치(%) C:68.17 H:7.76 N:3.46
실시예 24
2,5-디메틸-t-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르 복실산
융점 142∼144℃
원소분석(C21H27NO5로서)
계산치(%) C:67.54 H:7.29 N:3.75
실측치(%) C:67.35 H:7.37 N:3.44
실시예 25
5-에틸-2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 155∼158℃
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:68.18 H:7.59 N:3.49
실시예 26
5-에틸-2-메틸-t-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 126∼130℃
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:67.77 H:7.57 N:3.47
실시예 27
2-메틸-c-5-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로필]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 131∼134℃
원소분석(C19H23NO5로서)
계산치(%) C:66.07 H:6.71 N:4.06
실측치(%) C:65.59 H:6.69 N:3.92
실시예 28
2-메틸-t-5-[3-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)프로필]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 164∼166℃
원소분석(C19H23NO5로서)
계산치(%) C:66.07 H:6.71 N:4.06
실측치(%) C:65.64 H:6.70 N:3.91
실시예 29
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-2-부테닐]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 148∼150℃
원소분석(C20H23NO5로서)
계산치(%) C:67.21 H:6.49 N:3.92
실측치(%) C:67.26 H:6.36 N:3.82
실시예 30
2-메틸-5-{4-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)메틸]벤질}-1,3-디옥산-2-카르복실산
cis:trans=4:1(NMR의 적분치로부터)의 혼합물을 얻었다.
원소분석(C24H25NO5로서)
계산치(%) C:70.75 H:6.18 N:3.44
실측치(%) C:70.69 H:6.23 N:3.45
실시예 31
2-메틸-c-5-{4-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]페닐}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 215∼216℃
원소분석(C23H23NO5로서)
계산치(%) C:70.21 H:5.89 N:3.56
실측치(%) C:70.02 H:5.88 N:3.35
실시예 32
2-메틸-c-5-{3-[(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸]페닐}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 122∼124℃
원소분석(C23H23NO5로서)
계산치(%) C:70.21 H:5.89 N:3.56
실측치(%) C:70.05 H:6.08 N:3.51
실시예 33
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3-피리딜)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 126∼129℃
원소분석(C19H24N2O5로서)
계산치(%) C:63.32 H:6.71 N:7.77
실측치(%) C:63.16 H:6.73 N:7.57
실시예 34
2-메틸-2-[5-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)펜틸옥시]프로피온산
융점 66∼68℃
원소분석(C19H25NO4·H2O로서)
계산치(%) C:65.31 H:7.79 N:4.01
실측치(%) C:65.20 H:7.84 N:4.03
실시예 35
2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로피온산
원소분석(C20H27NO4로서)
계산치(%) C:69.54 H:7.88 N:4.05
실측치(%) C:69.12 H:7.86 N:4.11
실시예 36
2-메틸-2-[7-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헵틸옥시]프로피온산
융점 70∼71℃
원소분석(C21H29NO4로서)
계산치(%) C:70.17 H:8.13 N:3.90
실측치(%) C:70.03 H:8.15 N:3.90
실시예 37
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산
원소분석(C21H29NO4로서)
계산치(%) C:70.17 H:8.13 N:3.90
실측치(%) C:70.07 H:8.07 N:3.92
실시예 38
2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-4-헥시닐옥시]프로피온산
원소분석(C20H23NO4로서)
계산치(%) C:70.36 H:6.79 N:4.10
실측치(%) C:70.24 H:6.51 N:3.90
실시예 39
2-{6-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산
원소분석(C20H26ClNO4로서)
계산치(%) C:63.24 H:6.90 N:3.69
실측치(%) C:63.17 H:6.82 N:3.82
실시예 40
2-{6-[2-(4-플루오로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산
융점 64∼67℃
원소분석(C20H26FNO4로서)
계산치(%) C:66.10 H:7.21 N:3.85
실측치(%) C:66.18 H:7.30 N:4.06
실시예 41
2-{6-[2-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산
융점 89∼91℃
원소분석(C24H35NO4로서)
계산치(%) C:71.79 H:8.79 N:3.49
실측치(%) C:71.79 H:8.81 N:3.52
실시예 42
2-[6-(5-에틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]-2-메틸프로피온산
융점 88.5∼89℃
원소분석(C21H29NO4로서)
계산치(%) C:70.17 H:8.13 N:3.90
실측치(%) C:70.36 H:8.07 N:3.90
실시예 43
2-메틸-2-[6-(2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로피온산
융점 75∼77℃
원소분석(C19H25NO4로서)
계산치(%) C:68.86 H:7.60 N:4.23
실측치(%) C:68.89 H:7.62 N:4.27
실시예 44
2-메틸-2-[7-(2-페닐옥사졸-4-일)헵틸옥시]프로피온산
융점 72∼75℃
원소분석(C20H27NO4로서)
계산치(%) C:69.54 H:7.88 N:4.05
실측치(%) C:69.67 H:7.89 N:4.06
실시예 45
2-메틸-2-[8-(2-페닐옥사졸-4-일)옥틸옥시]프로피온산
융점 59∼61℃
원소분석(C21H29NO4로서)
계산치(%) C:70.17 H:8.13 N:3.90
실측치(%) C:70.02 H:8.30 N:3.91
실시예 46
2-{7-[2-(4-클로로페닐)옥사졸-4-일]헵틸옥시}-2-메틸프로피온산
융점 91∼93℃
원소분석(C20H26ClNO4로서)
계산치(%) C:63.24 H:6.90 N:3.69
실측치(%) C:63.39 H:6.98 N:3.72
실시예 47
2-{7-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일]헵틸옥시}-2-메틸프로피온산
융점 67∼74℃
원소분석(C20H26FNO4로서)
계산치(%) C:66.10 H:7.21 N:3.85
실측치(%) C:65.90 H:7.06 N:3.84
실시예 48
2-{6-[2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산
융점 80∼83℃
원소분석(C19H24FNO4로서)
계산치(%) C:65.31 H:6.92 N:4.01
실측치(%) C:65.15 H:6.77 N:3.91
실시예 49
2-메틸-2-[7-(2-페닐티아졸-4-일)헵틸옥시]프로피온산
융점 71∼72℃
원소분석(C20H27NO3S로서)
계산치(%) C:66.45 H:7.53 N:3.87
실측치(%) C:66.46 H:7.57 N:3.98
실시예 50
2-메틸-2-[8-(2-페닐티아졸-4-일)옥틸옥시]프로피온산
융점 64∼70℃
원소분석(C21H29NO3S·H2O로서)
계산치(%) C:64.09 H:7.94 N:3.56
실측치(%) C:64.67 H:7.89 N:3.83
실시예 51
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(4-피리딜)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산
융점 91∼93℃
원소분석(C19H26N2O4로서)
계산치(%) C:65.88 H:7.56 N:8.09
실측치(%) C:65.79 H:7.52 N:8.03
실시예 52
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(3-피리딜)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25∼1.50(10H, m), 1.55∼1.75(4H, m), 2.34(3H, s), 2.50(2H, t), 3.45(2H, t), 7.35∼7.42(1H, m), 8.26∼8.30(1H, m), 8.62∼8.66(1H, m), 9.21∼9.22(1H, m)
실시예 53
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-3-부테닐]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-옥사졸-r-2-카르복실산메틸 7.5 g을 N,N-디메틸포름아미드 30 ml에 용해하고, 빙냉 교반하에, N-브로모숙신이미드(NBS) 3.57 g/N,N-디메틸포름아미드 20 ml의 용액을 적가하였다. 적가후 30분 교반하여, 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=7:1)로 정제하여, 유상물질 215 mg을 얻었다. 얻어진 유상물질을 메탄올 3 ml에 용해하고, 수산화나트륨 70 mg과 물 0.8 ml를 가하고, 2.5시간 환류한 후, 농축하였다. 잔류물에 얼음을 넣어, 1N 염산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 아세트산에틸)로 정제하여, 목적물 30 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.22(2H, ddd), 1.65(3H, s), 2.00-2.30(3H, m), 2.38(3H, s), 3.51(2H, dd), 4.02(2H, dd), 4.20(1H, br), 6.15-6.40(2H, m), 7.40-7.60(3H, m), 7.90-8.20(2H, m)
실시예 54
2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]프로피온산칼륨
2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]-2-메틸프로피온산메틸 920 mg의 메탄올 용액 20 ml에 수산화나트륨 206 mg의 수용액 2 ml를 첨가하고, 20시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 빙수을 가한 후, 10% 염산으로 산성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출 후, 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름)로 정제하여, 2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]-2-메틸프로피온산 670 mg을 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 유상물질 중 100 mg을 수산화칼륨으로써 칼륨염으로 하여, 이소부틸에테르를 가하고, 석출물을 여과 수취하여, 목적 화합물 88 mg을 얻었다.
원소분석(C20H24NO4K·1/2H2O로서)
계산치(%) C:61.51 H:6.45 N:3.59
실측치(%) C:61.56 H:6.24 N:3.53
실시예 55
2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로판올
건조 에테르 214 ml에 수소화리튬알루미늄 1.35 g을 가하고, 빙냉 교반하에 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로피온산메틸 10.7 g/건조 에테르 40 ml의 용액을 적가하고, 1시간 교반하였다. 다음에, 테트라히드로푸란 43 ml/물 1.7 ml를 적가한 후, 물 6.3 ml와 1N 수산화나트륨 수용액 1.7 ml를 가하고, 15분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸= 3:1)로 정제하여, 목적물 8.44 g을 얻었다.
원소분석(C20H29NO3·1/2H2O로서)
계산치(%) C:70.55 H:8.88 N:4.11
실측치(%) C:70.95 H:8.67 N:4.21
실시예 55와 동일한 방법으로 실시예 56∼58의 화합물을 제조하였다.
실시예 56
2-{6-[2-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로판올
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.14(6H, s), 1.34-1.43(11H, m), 1.45-1.75(6H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.31(3H, s), 2.47(2H, t), 3.30-3.41(4H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.88-7.92(2H, m)
원소분석(C24H37NO3·H2O로서)
계산치(%) C:71.07 H:9.69 N:3.45
실측치(%) C:70.89 H:9.32 N:3.20
실시예 57
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(3-피리딜)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로판올
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15(6H, s), 1.34-1.40(4H, m), 1.45-1.85(4H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.34(3H, s), 2.45(2H, t), 3.31-3.40(4H, m), 7.27-7.36(1H, m), 8.22-8.28(1H, m), 8.61-8.64(1H, m), 9.20-9.21(1H, m)
원소분석(C19H28N2O3·H2O로서)
계산치(%) C:65.12 H:8.63 N:7.99
실측치(%) C:65.24 H:8.40 N:7.73
실시예 58
r-2-히드록시메틸-2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산
융점 58∼59℃
원소분석(C21H29NO4로서)
계산치(%) C:70.17 H:8.13 N:3.90
실측치(%) C:69.97 H:8.05 N:3.88
실시예 59
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(4-피리딜)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로판올메탄술폰산염
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(4-피리딜)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산메틸 210 mg을 건조 에테르 20 ml에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 44 mg을 가하고, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 다음에, 테트라히드로푸란 5 ml/물 0.33 ml 을 적가하고, 15분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에테르에 용해하고, 메탄술폰산 59 mg/에테르 1 ml를 가하고, 석출 결정을 여과 수취하여, 에테르로 세정, 건조하여 목적물인 담황색 결정 195 mg을 얻었다.
융점 128∼130℃
원소분석(C19H28N2O3·CH4O3S·H2 O로서)
계산치(%) C:53.79 H:7.67 N:6.27
실측치(%) C:53.87 H:7.28 N:6.17
실시예 60
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르보히드록삼산
2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산 350 mg을 테트라히드로푸란 7.5 ml에 용해하고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 174 mg을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후 메탄올 3 ml를 가하여 용해하고, 염화히드록실암모늄 190 mg/메탄올 6 ml와 트리에틸아민 336 mg의 혼합 용액을 적가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 포화식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 목적물인 백색 결정 53.8 mg을 얻었다.
융점 115∼116℃
원소분석(C20H26N2O5·1/4H2O로서)
계산치(%) C:63.39 H:7.05 N:7.39
실측치(%) C:63.35 H:6.85 N:7.37
실시예 11과 동일한 방법으로 실시예 61∼77의 화합물을 제조하였다.
실시예 61
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-클로로페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 145∼146℃
원소분석(C20H24ClNO5로서)
계산치(%)C: 60.99 H:6.14 N:3.56
실측치(%) C:60.75 H:6.25 N:3.36
실시예 62
2-메틸-c-5-{5-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]펜틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 118∼119℃
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:68.20 H:7.53 N:3.60
실시예 63
2-에틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 123∼126℃
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:69.22 H:7.53 N:3.21
실시예 64
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C21H26FNO5로서)
계산치(%) C:64.44 H:6.69 N:3.58
실측치(%) C:64.49 H:6.68 N:3.90
실시예 65
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 147℃
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:67.99 H:7.50 N:3.76
실시예 66
2-메틸-c-5-{4-[2-(p-톨릴)-5-트리플루오로메틸옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 130∼131℃
원소분석(C21H24F3NO5로서)
계산치(%) C:59.01 H:5.66 N:3.28
실측치(%) C:59.11 H:5.67 N:3.16
실시예 67
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(2,4-디메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 130-131℃
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:68.25 H:7.53 N:3.65
실시예 68
2-메틸-c-5-{4-[2-플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 144∼145℃
원소분석(C21H26FNO5로서)
계산치(%) C:64.44 H:6.69 N:3.58
실측치(%) C:64.35 H:6.69 N:3.52
실시예 69
2-메틸-c-5-{4-[5-에틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 160∼161℃
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:68.15 H:7.52 N:3.56
실시예 70
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)티아졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C21H27NO4S로서)
계산치(%) C:64.76 H:6.99 N:3.60
실측치(%) C:64.68 H:6.97 N:3.64
실시예 71
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(m-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C21H27NO5로서)
계산치(%) C:67.54 H:7.29 N:3.75
실측치(%) C:67.57 H:7.22 N:3.80
실시예 72
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(o-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 121∼122℃
원소분석(C21H27NO5로서)
계산치(%) C:67.54 H:7.29 N:3.75
실측치(%) C:67.47 H:7.29 N:3.71
실시예 73
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C22H29NO5로서)
계산치(%) C:68.20 H:7.54 N:3.61
실측치(%) C:68.31 H:7.53 N:3.65
실시예 74
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C21H27NO6으로서)
계산치(%) C:64.77 H:6.99 N:3.60
실측치(%) C:64.80 H:7.13 N:3.57
실시예 75
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(2-티에닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
원소분석(C18H23NO5S로서)
계산치(%) C:59.16 H:6.34 N:3.83
실측치(%) C:59.45 H:6.32 N:3.76
실시예 76
2-메틸-c-5-{4-[2-시클로헥실-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 118∼121℃
원소분석(C20H31NO5로서)
계산치(%) C:65.73 H:8.55 N:3.83
실측치(%) C:65.75 H:8.57 N:3.80
실시예 77
2-메틸-c-5-{4-[1,5-디메틸-2-(p-톨릴)이미다졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
융점 192∼194℃(분해)
원소분석(C22H30N2O4·1H2O로서)
계산치(%) C:65.32 H:7.97 N:6.93
실측치(%) C:65.36 H:7.58 N:6.75
실시예 78
2-메틸-c-5-[3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
아세토니트릴 38 ml에 2-[3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질]-1,3-프로판디올 2.29 g을 용해하고, 피루브산메틸 2.65 g을 가하였다. 그 혼합물에 실온. 교반하에 삼불화붕소에테르착염(약 47%) 3.69 g을 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 먼저 용출한 분획을 농축하고, 목적 화합물인 무색 유상물질 752 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.49(3H, s), 2.20∼2.35(3H, m), 2.25(3H, s), 2.38(3H, s), 3.48(2H, t), 3.80∼3.95(4H, m), 3.83(3H, s), 6.92∼7.24(6H, m), 7.80∼7.90(2H, m)
실시예 79
2-메틸-t-5-[3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
실시예 78의 후분획을 모아 농축하고, 목적 화합물인 무색 유상물질 294 mg 을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.57(3H, s), 2.20∼2.35(1H, m), 2.25(3H, s), 2.38(3H, s), 2.98(2H, d), 3.70∼3.88(4H, m), 3.82(3H, s), 3.93(2H, dd), 7.00∼7.30(6H, m), 7.87(2H, d)
실시예 80
2-메틸-c-5-[3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
2-메틸-c-5-[3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 968 mg을 메탄올 20 ml에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액 3.3 ml를 가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하 고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층은 1N 염산으로 산성화한 후, 디에틸에테르로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 결정화시키고, 이소부틸에테르로 세정하여, 목적 화합물 733 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 151∼152℃
원소분석(C25H27NO5로서)
계산치(%) C:71.24 H:6.46 N:3.32
실측치(%) C:71.50 H:6.42 N:3.48
실시예 81
2-메틸-t-5-[3-{[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]메틸}벤질]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산
실시예 80과 동일한 방법으로 제조하였다.
원소분석(C25H27NO5로서)
계산치(%) C:71.24 H:6.46 N:3.32
실측치(%) C:70.18 H:6.34 N:3.31
실시예 82
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디티안-r-2-카르복실산
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디티안-r-2-카르복 실산메틸 124 mg의 메탄올 용액 2 ml에 1N 수산화나트륨 수용액 1 ml를 첨가하고, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층은 1N 염산으로 산성화한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물에 이소부틸에테르를 가하여 결정화 결정으로서 얻었다.
융점 157∼159℃
원소분석(C21H27NO3S2로서)
계산치(%) C:62.19 H:6.71 N:3.45
실측치(%) C:61.93 H:6.70 N:3.40
실시예 83
2-메틸-t-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디티안-r-2-카르복실산
실시예 82와 동일한 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
융점 162∼164℃
원소분석(C21H27NO3S2로서)
계산치(%) C:62.19 H:6.71 N:3.45
실측치(%) C:61.75 H:6.66 N:3.42
실시예 84
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실티오}프로피온산
아르곤 분위기하, 4-(6-아세틸티오헥실)-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸 100 mg의 아세톤 용액 2 ml에 분쇄한 수산화나트륨 24 mg을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 20 ㎕를 가한 후, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로판올 0.5 수화물(클로레튼) 113 mg을 첨가하고, 분쇄 수산화나트륨 96.5 mg을 30분 간격으로 3회에 나눠 가하고, 실온에서 또 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 세액은 1N 염산으로 산성화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200,클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 또 얻어진 결정을 n-헥산으로 세정하여, 목적 화합물 28.0 mg을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점 111℃
원소분석(C21H29NO3S로서)
계산치(%) C:67.17 H:7.78 N:3.73
실측치(%) C:67.33 H:7.85 N:3.67
실시예 85
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피오니트릴
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피오노히드록삼산 4.90 g의 벤젠 용액 94 ml에 삼브롬화인 6.77 g을 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각 후, 빙수에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 가하고, 아세 트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 목적 화합물 3.32 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 36℃
원소분석(C21H28N2O2·1/5 H2O로서)
계산치(%) C:73.31 H:8.32 N:8.14
실측치(%) C:73.21 H:8.27 N:7.88
실시예 86
5-[1-메틸-1-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}에틸]테트라졸
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피오노니트릴 2.70 g의 N,N-디메틸포름아미드 용액 27 ml에, 아지드화나트륨 4.12 g 및 염화암모늄 2.97 g을 첨가하고, 120℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 빙수을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름:메탄올=100:1∼50:1)로 정제 후, 이소프로필에테르로부터 재결정하여, 목적 화합물 1.69 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 87℃
원소분석(C21H29N5O2로서)
계산치(%) C:65.77 H:7.62 N:18.26
실측치(%) C:65.67 H:7.65 N:17.97
실시예 87
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복시아미드
아르곤 분위기하, 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산 3.00 g의 테트라히드로푸란 용액 45 ml를 빙냉하고, 트리에틸아민 1.12 ml 이어서 클로로포름산에틸 959 mg의 테트라히드로푸란 용액 5 ml를 적가하였다. 45분 교반 후, 암모니아-포화 테트라히드로푸란 45 ml를 적가하고, 또 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거 후, 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여, 목적 화합물 2.81 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 146∼147℃
원소분석(C21H28N2O4로서)
계산치(%) C:67.72 H:7.58 N:7.52
실측치(%) C:67.26 H:7.54 N:7.39
실시예 88
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르보니트릴
아르곤 분위기하, 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복시아미드 2.27 g의 테트라히드로푸란 용액 34 ml에 트리에틸아민 2.04 ml를 적가하였다. 빙냉하 10분 교반 후, 무수트리플루오로아세트산 1.53 g의 테트라히드로푸란 용액 5 ml를 천천히 적가하고, 또 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 목적 화합물 2.07 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 79∼80℃
원소분석(C21H26N2O3으로서)
계산치(%) C:71.16 H:7.39 N:7.90
실측치(%) C:71.01 H:7.42 N:7.90
실시예 89
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디티안-r-2-카르복실산메틸
4-[5,5-비스(머캅토메틸)펜틸]-5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸 635 mg의 아세토니트릴 용액 20 ml에, 피루브산메틸 0.344 ml 및 삼불화붕소에테르착염(약 47%) 0.48 ml를 첨가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각 후, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 먼저 용출한 분획을 농축하고, 목적 화합물인 무색 결정 124 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25∼1.55(4H, m), 1.69(3H, s), 1.70∼1.90(3H, m), 2.31(3H, s), 2.38(3H, s), 2.40∼2.60(4H, m), 3.54(2H, m), 3.77(3H, s), 7.22 (2H, s), 7.86(2H, s)
실시예 90
2-메틸-t-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디티안-r-2-카르복실산메틸
실시예 8, 9의 후분획을 모아 농축하고, 목적 화합물인 무색 유상물질 124 mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30∼1.50(4H, m), 1.55∼1.90(7H, m), 2.31(3H, s), 2.38(3H, s), 2.47(2H, t), 2.58(2H, dd), 3.07(2H, dd), 3.11(2H, s), 7.23(2H, d), 7.87(2H, d)
실시예 91
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피오노히드록삼산
2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산에틸 4.84 g의 메탄올 용액 20 ml에 염화히드록실암모늄 3.47 g을 첨가하고, 다음에 빙냉 교 반하에 5M 수산화칼륨메탄올 용액 12.5 ml를 천천히 적가하고, 빙욕을 해제하여 실온에서 36시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 50% 아세트산 수용액으로 산성화한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물에 톨루엔을 가하여 농축하고, 또 에탄올을 가하여 농축하고, 목적 화합물 4.90 g을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.36∼1.41(4H, m), 1.38(6H, s), 1.53∼1.70(4H, m), 2.31(3H, s), 2.38(3H, s), 2.48(2H, t), 3.37(2H, t), 7.23(2H, d), 7.87(2H, d)
실시예 92
2-메틸-c-5-{4-[1,5-디메틸-2-(p-톨릴)이미다졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 0.80 g의 크실렌 용액 20 ml에, 2M 메틸아민의 테트라히드로푸란 용액 1.5 ml 및 아세트산 0.84 ml를 첨가하고, 딘 스타크(Dean-Stark) 장치를 이용하여 2시간 공비 탈수하였다. 반응액을 냉각 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하여, 목적 화합물 634 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.97∼1.10(2H, m), 1.20∼1.40(2H, m), 1.50(3H, s), 1.54∼1.70(2H, m), 1.90∼2.15(1H, m), 2.18(3H, s), 2.38(3H, s), 2.51(2H, t), 3.38(2H, t), 3.53(3H, s), 3.83(3H, s), 3.95(2H, dd), 7.23(2H, dd), 7.45(2H, dd)
실시예 93
2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)티아졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸
c-5-[5-아세틸-5-(p-톨루오일아미노)펜틸]-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산메틸 1.01 g을 테트라히드로푸란 10 ml에 용해하고, 2,4-비스(메틸티오)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드(Davy 시약 메틸) 1.42 g을 가하고, 50∼55℃에서 3시간, 또 70∼75℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 10% 염산, 물, 10% 수산화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔(등록상표) C-200, n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여, 목적 화합물 384 mg을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 1.00∼1.15(2H, m), 1.23∼1.40(2H, m), 1.51(3H, s), 1.60∼1.77(2H, m), 1.92∼2.14(1H, m), 2.37(6H, s), 2.66(2H, t), 3.39(2H, t), 3.83(3H, s), 3.95(2H, dd), 7.20(2H, d), 7.75(2H, d)
시험예 1
KK-A y 마우스의 당·지질 대사에 미치는 영향
피험 약물로서, 실시예에 기재한 화합물, 및 대조 약물인 트로글리타존(Troglitazone, 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸클로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온)을 이용하였다.
NIDDM 모델 동물인 KK-Ay 마우스(생후 10주, 수컷)에, 소정 함량의 피검약품을 4일간 경구 투여하였다. 최종 투여 다음날에 비절식 조건으로, 꼬리 혈관으로부터 채혈하여 헤파린처리한 혈장을 조제하고, 이 후 펜토바르비탈 마취하에서 복부 대정맥으로부터 채혈하여 혈청을 조제했다. 혈장 중 혈당(BG) 수치, 트리글리세라이드(TG) 수치, 인슐린(Ins) 수치를, 각각 글루코오스 CII-테스트와코(와코쥰야쿠 제조), 클린텍 TG-S(야트론 제조) 혹은 트리글리세라이드 E-테스트와코(와코쥰야쿠 제조), 래트 인슐린 측정 키트(모리나가 제조) 혹은 레비스 인슐린-마우스 T(시바 가이기 제조)로 측정하였다. 또한, 혈청 중의 VLDL-C 수치와 LDL-C 수치의 합계〔이하, (V)LDL-C 수치라 함〕수치, 총 콜레스테롤(TC) 수치 및 HDL-C 수치를, 지단백 콜레스테롤 측정용 고속 액체 크로마토그래피 시스템(도소 제조)을 이용하여 측정하였다. 또, (V)LDL-C 수치를 측정한 것은 VLDL-C과 LDL-C를 분리하여 측정할 수 없기 때문이다. 동맥 경화수(AI)는 하기 화학식에 의해 산출하였다.
AI=[(TC 수치)-(HDL-C 수치)]/(HDL-C 수치)
결과를 표 1에 나타낸다.
피험 약물 투여량 (mg/kg) 대조군에 대한 변화율(%)
TG BG Ins (V)LDL-C HDL-C AI
실시예 39 1 -56 -14 -20 -53 36 -73
실시예 14 1 -29 -22 -67 -38 19 -45
실시예 9 1 -46 -12 -36 -29 36 -49
실시예 54 1 -72 -24 -14 -77 24 -83
실시예 38 1 -50 -21 -39 -38 38 -65
실시예 21 3 -52 -18 -26 -26 5 -38
실시예 20 1 -31 -15 -44 -33 30 -44
실시예 53 3 -51 -46 -37 -49 3 -62
실시예 18 3 -43 -12 -1 -20 76 -65
실시예 55 10 -45 -22 2 -44 62 -72
실시예 37 3 -51 -5 -27 -54 33 -70
실시예 11 3 -83 -36 -16 -89 11 -91
실시예 81 1 -62 -8 -21 -76 32 -83
실시예 64 1 -53 -12 -20 -63 21 -72
실시예 70 3 -37 -15 5 -33 41 -53
실시예 71 3 -89 -51 -61 -90 1 -90
실시예 73 3 -92 -53 -68 -90 -8 -85
실시예 74 3 -46 -18 -33 -58 55 -72
실시예 75 3 -47 -23 -29 -50 37 -61
트로글리타존 300 -11 -9 -22 -26 -8 -7

본 발명의 화합물은 우수한 혈중 트리글리세라이드 저하 작용, 및 (V) LDL-C 저하 작용을 나타냈다. 또, 본 발명의 화합물은 혈당 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 또는 HDL-C 증가 작용 혹은 동맥 경화 지수 저하 작용을 나타냈다. 본 발명의 화합물이 동맥 경화증 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다는 것이 명백하다.
제제예 1
정제(내복정)
처방 1정 200 mg 중
실시예 71의 화합물 20 mg
옥수수 전분 88 mg
결정 셀룰로오스 80 mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10 mg
경질 무수규산 1 mg
스테아린산마그네슘 1 mg
이 비율의 혼합물을 타정 성형하여 내복정으로 한다.
제제예 2
정제(내복정)
처방 1정 120 mg 중
실시예 11의 화합물 1 mg
젖당 60 mg
옥수수 전분 30 mg
결정 셀룰로오스 20 mg
히드록시프로필셀룰로오스 7 mg
스테아린산마그네슘 2 mg
이 비율의 혼합물을 타정 성형하여 내복정으로 한다.
제제예 3
정제(내복정)
처방 1정 180 mg 중
실시예 73의 화합물 100 mg
젖당 45 mg
옥수수 전분 20 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 9 mg
폴리비닐알코올(부분 비누화물) 5 mg
스테아린산마그네슘 1 mg
이 비율의 혼합물을 타정 성형하여 내복정으로 한다.
이상에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 혈중 트리글리세라이드, 및 (V) LDL-C 저하 작용을 가지고, 또한, 혈당 저하 작용, 혈중 인슐린 저하 작용, 또는 HDL-C 증가 작용 혹은 동맥 경화 지수 저하 작용을 더불어 갖기 때문에, 관동맥 질환, 뇌경색, 고지혈증, 동맥 경화증, 당뇨병, 고혈압 및 비만 등의 예방 및 치료에 유효하다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 고지혈증의 예방제 또는 치료제:
    화학식 1
    Figure 712005002637755-pct00058
    상기 식 중, R1은 탄소수 6∼10개의 아릴; 티에닐 또는 탄소수 4∼8개의 시클로알킬을 나타내고, 이러한 아릴 또는 방향족 복소환기는 1∼3개의 동일하거나 또는 다른 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 할로알킬, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환되어 있어도 좋으며,
    Het는 하기 화학식 5로 표시되는 2가의 방향족 복소환기를 나타내고,
    화학식 5
    Figure 712005002637755-pct00059
    상기 식 중, X는 산소를 나타내고, R2는 수소, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬을 나타내고,
    D는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼10개의 알킬렌, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2∼10개의 알케닐렌, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 2∼10개의 알키닐렌 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고,
    화학식 2
    Figure 712005002637755-pct00060
    상기 식 중, W는 CH 또는 질소를 나타내고, m은 1∼l0의 정수를 나타내며, n은 0∼9의 정수를 나타내고, 단, m + n은 1∼10의 범위내인 정수를 나타내며,
    E는 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 기를 나타내고,
    화학식 3
    Figure 712005002637755-pct00061
    화학식 4
    Figure 712005002637755-pct00062
    Y는 산소 또는 황을 나타내고, R3, R4는 동일하거나 또는 다르며 수소 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬을 나타내고, p는 0∼2의 정수를 나타내며, Z는 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시메틸, 카르바모일, N-히드록시카르바모일, N-알킬카르바모일, N,N-디알킬카르바모일, 시아노, 1H-5-테트라졸릴, 1-알킬-5-테트라졸릴, 또는 2-알킬-5-테트라졸릴을 나타내고,
    단, D가 화학식 2로 표시되는 기이며, 또한 E가 화학식 4로 표시되는 기인 복소환 유도체는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, D가 탄소수 3∼10개의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌인 고지혈증의 예방제 또는 치료제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 할로겐, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 하기 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, D가 탄소수 3∼7개의 알킬렌 또는 알케닐렌인 고지혈증의 예방제 또는 치료제:
    화학식 5a
    Figure 112005032036340-pct00063
    상기 식 중, X는 산소를 나타내고, R15는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬을 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 할로겐, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬이며, D가 탄소수 3∼5개의 알킬렌 또는 알케닐렌이며, E가 화학식 3으로 표시되는 기이며, p가 1이며, Y가 산소이며, R3이 수소 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, Z가 카르복시 또는 알콕시카르보닐인 고지혈증의 예방제 또는 치료제.
  7. 제5항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 할로겐 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬이며, D가 탄소수 5∼7개의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, E가 화학식 4로 표시되는 기이며, Y가 산소이며, R3 및 R4가 동일하거나 또는 다르며 수소 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, Z가 카르복시 또는 알콕시카르보닐인 고지혈증의 예방제 또는 치료제.
  8. 제6항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, D가 탄소수 3∼5개의 알킬렌이며, E가 화학식 3으로 표시되는 기이며, p가 1이며, Y가 산소이며, R3이 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, Z가 카르복시인 고지혈증의 예방제 또는 치료제.
  9. 제7항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 할로겐 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, D가 탄소수 5∼7개의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, E가 화학식 4로 표시되는 기이며, Y가 산소이며, R3 및 R4가 동일한 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, Z가 카르복시인 고지혈증의 예방제 또는 치료제.
  10. 제1항에 있어서, 하기 (1)∼(l4)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 고지혈증의 예방제 또는 치료제:
    (1) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]프로피온산;
    (2) c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (3) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-4-헥시닐옥시]프로피온산;
    (4) 2-이소부틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (5) 2-에틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (6) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (7) 2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-3-부테닐]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (8) c-5-{4-[2-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (9) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로판올;
    (10) 2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산;
    (11) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (12) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (13) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(m-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산; 및
    (14) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산.
  11. 제2항 및 제5항 내지 제10항중 어느 한 항의 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  12. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항중 어느 한 항의 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 동맥 경화증의 예방제 또는 치료제.
  13. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항중 어느 한 항의 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 허혈성 심장질환의 예방제 또는 치료제.
  14. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항중 어느 한 항의 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 뇌경색 질환의 예방제 또는 치료제.
  15. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항중 어느 한 항의 복소환 유도체 또한 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 PTCA 시술후 재협착의 예방제 또는 치료제.
  16. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항중 어느 한 항의 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 당뇨병의 예방제 또는 치료제.
  17. 제1항의 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염[단, D가 탄소수 1∼6의 알킬렌이며, E가 화학식 4이며, Y가 산소인 화합물은 제외한다].
  18. 제17항에 있어서, D가 탄소수 3∼10개의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌인 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제17항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 할로겐, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 하기 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, D가 탄소수 3∼7개의 알킬렌 또는 알케닐렌인 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 5a
    Figure 112005032036340-pct00064
    상기 식 중, X는 산소를 나타내고, R15는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬을 나타낸다.
  22. 제21항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 할로겐, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬이며, D가 탄소수 3∼5개의 알킬렌 또는 알케닐렌이며, E가 화학식 3으로 표시되는 기이며, p가 1이며, Y가 산소이며, R3이 수소 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, Z가 카르복시 또는 알콕시카르보닐인 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제21항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 할로겐 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 트리할로알킬이며, D가 탄소수 7개의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, E가 화학식 4로 표시되는 기이며, Y가 산소이며, R3 및 R4가 동일하거나 또는 다르며 수소 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, Z가 카르복시 또는 알콕시카르보닐인 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제22항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, D가 탄소수 3∼5개의 알킬렌이며, E가 화학식 3으로 표시되는 기이며, p가 1이며, Y가 산소이며, R3이 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, Z가 카르복시인 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제23항에 있어서, R1이 1∼2개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬, 할로겐 또는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐이며, Het가 화학식 5a로 표시되는 2가의 방향족 복소환기이며, X가 산소이며, R15가 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, D가 탄소수 7개의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며, E가 화학식 4로 표시되는 기이며, Y가 산소이며, R3 및 R4가 동일한 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1∼7개의 알킬이며, Z가 카르복시인 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제17항에 있어서, 하기 (1)∼(10)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    (1) c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (2) 2-이소부틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (3) 2-에틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)부틸]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (4) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (5) 2-메틸-c-5-[4-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-3-부테닐]-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (6) c-5-{4-[2-(4-tert-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]부틸}-2-메틸-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (7) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (8) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산;
    (9) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(m-톨릴)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산; 및
    (10) 2-메틸-c-5-{4-[5-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)옥사졸-4-일]부틸}-1,3-디옥산-r-2-카르복실산.
  27. 하기 (1)∼(11)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    (1) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로피온산;
    (2) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로피온산메틸;
    (3) 2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산;
    (4) 2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}피로피온산 메틸;
    (5) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-4-헥시닐옥시]프로피온산;
    (6) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-4-헥시닐옥시]프로피온산 메틸;
    (7) 2-{6-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산;
    (8) 2-{6-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산 메틸;
    (9) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]프로피온산;
    (10) 2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]-2-프로피온산 메틸; 및
    (11) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로파놀.
  28. 제27항에 있어서, 하기 (1)∼(6)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로피온산;
    (2) 2-메틸-2-{6-[5-메틸-2-(p-톨릴)옥사졸-4-일]헥실옥시}프로피온산;
    (3) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-4-헥시닐옥시]프로피온산;
    (4) 2-{6-[2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일]헥실옥시}-2-메틸프로피온산;
    (5) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)-(E)-4-헥세닐옥시]프로피온산; 및
    (6) 2-메틸-2-[6-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)헥실옥시]프로파놀.
  29. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의한 복소환 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 비만증의 예방제 또는 치료제.
KR1020027016023A 2000-05-26 2001-05-25 복소환 유도체 KR100545507B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000156936 2000-05-26
JPJP-P-2000-00156936 2000-05-26
PCT/JP2001/004400 WO2001090087A1 (fr) 2000-05-26 2001-05-25 Composes heterocycliques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030019399A KR20030019399A (ko) 2003-03-06
KR100545507B1 true KR100545507B1 (ko) 2006-01-24

Family

ID=18661643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027016023A KR100545507B1 (ko) 2000-05-26 2001-05-25 복소환 유도체

Country Status (16)

Country Link
US (4) US7144906B2 (ko)
EP (2) EP1634876A3 (ko)
JP (1) JP3591514B2 (ko)
KR (1) KR100545507B1 (ko)
CN (1) CN1238347C (ko)
AU (2) AU2001258841B2 (ko)
BR (1) BR0111199A (ko)
CA (1) CA2410382A1 (ko)
HU (1) HUP0302397A3 (ko)
IL (1) IL152979A0 (ko)
MX (1) MXPA02011609A (ko)
NO (1) NO20025659D0 (ko)
RU (1) RU2259361C2 (ko)
UA (1) UA72625C2 (ko)
WO (1) WO2001090087A1 (ko)
ZA (1) ZA200209152B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004099173A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Theracarb Inc. Multivalent inhibitors of serum amyloid p component
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
CA2538425A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Crystals of a heterocyclic compound
AP2006003688A0 (en) * 2004-01-09 2006-08-31 Cadila Healthcare Ltd 1,3-dioxane derivatives and analogues thereof useful in the treatment of I.A obesity and diabetes
EP1781633A1 (en) * 2004-08-20 2007-05-09 Cadila Healthcare Limited Novel antidiabetic compounds
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
WO2007096261A2 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of dioxane derivatives
BRPI0807023A2 (pt) * 2007-01-08 2014-04-22 Seoul Nat Univ Ind Foundation Composto de tiazol como ligante de ppard e produto farmacêutico, cosmético e alimento saudável dele composto
US8497382B2 (en) 2008-12-01 2013-07-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
JP5843755B2 (ja) * 2009-05-08 2016-01-13 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ 心血管性、代謝性および炎症性疾患領域に関する疾患の処置のための多価不飽和脂肪酸
DK2483266T3 (en) * 2009-10-01 2015-06-01 Cadila Healthcare Ltd Compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
PT3573611T (pt) * 2017-01-24 2022-03-15 Alphala Co Ltd Compostos de amida e utilização dos mesmos

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1473212A (en) * 1974-02-27 1977-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Thiazolylmethyl acetic acid derivatives methods for their preparation and compositions containing them
JPS60208971A (ja) * 1984-03-30 1985-10-21 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なオキサゾ−ル誘導体
ZW19786A1 (en) * 1985-10-17 1988-05-18 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
FR2699172B1 (fr) 1992-12-11 1995-01-20 Adir Nouveaux dérivés de 4-méthyl-1,3-oxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5614544A (en) * 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
AU1506499A (en) * 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same
EP1067109B1 (en) * 1998-03-10 2009-12-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU5443499A (en) * 1998-08-27 2000-03-21 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6589969B1 (en) * 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB0031109D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0031107D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN100356917C (zh) * 2001-05-15 2007-12-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作糖尿病治疗中的PPAR－α和PPAR－γ激活剂的羧酸取代的噁唑衍生物
RS50889B (sr) * 2001-08-31 2010-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh. Derivati diaril-cikloalkila, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena u svojstvu ppar aktivatora
US6716842B2 (en) * 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU5884101A (en) 2001-12-03
ZA200209152B (en) 2004-02-11
IL152979A0 (en) 2003-06-24
HUP0302397A3 (en) 2007-02-28
AU2001258841B2 (en) 2005-06-23
UA72625C2 (uk) 2005-03-15
HUP0302397A2 (hu) 2003-11-28
JP3591514B2 (ja) 2004-11-24
US7022723B2 (en) 2006-04-04
NO20025659L (no) 2002-11-25
BR0111199A (pt) 2003-04-01
EP1634876A3 (en) 2007-03-14
KR20030019399A (ko) 2003-03-06
US20030166697A1 (en) 2003-09-04
EP1295875A1 (en) 2003-03-26
US20050009785A1 (en) 2005-01-13
CA2410382A1 (en) 2002-11-25
US20040162325A1 (en) 2004-08-19
RU2259361C2 (ru) 2005-08-27
CN1238347C (zh) 2006-01-25
EP1634876A2 (en) 2006-03-15
US6998412B2 (en) 2006-02-14
WO2001090087A1 (fr) 2001-11-29
EP1295875A4 (en) 2004-05-06
MXPA02011609A (es) 2003-03-27
US20050009892A1 (en) 2005-01-13
US7030143B2 (en) 2006-04-18
US7144906B2 (en) 2006-12-05
NO20025659D0 (no) 2002-11-25
CN1430612A (zh) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100545507B1 (ko) 복소환 유도체
EP2650287B9 (en) Thiazole Derivative and use thereof as VAP-1 Inhibitor
JPWO2007026761A1 (ja) チアゾール誘導体
HUT68370A (en) Thiazolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
JPWO2006059744A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
WO2010137350A1 (ja) 神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤
KR20120080183A (ko) 신규 페놀 유도체
KR20130099110A (ko) 치환 아미드 화합물
CZ304035B6 (cs) N-fenylarylsulfonamidová sloucenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto slouceninu jako úcinnou slozku, syntetický meziprodukt pro tuto slouceninu a zpusob jeho prípravy
FR2487350A1 (fr) Oxazolidine-2,4-diones substituees en position 5 a action hypoglycemique
JP2001072660A (ja) ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤
EA007718B1 (ru) Новые соединения гетероциклического оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JPH044312B2 (ko)
JP5973440B2 (ja) Ｎ−ヘテロ環置換アミド誘導体
JPH08325264A (ja) 新規２−芳香環置換−３−フェニルプロピオン酸またはアクリル酸誘導体
JP2004250460A (ja) 複素環誘導体
US20170305943A1 (en) Compounds for the treatment of bacterial infections
JPH08325250A (ja) 新規置換フェノール誘導体
CN113710666A (zh) 半胱天冬酶抑制剂的前药
FR2932480A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
JPH0121148B2 (ko)
JPH1135534A (ja) フェノキシ酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee