JPH08325250A - 新規置換フェノール誘導体 - Google Patents
新規置換フェノール誘導体Info
- Publication number
- JPH08325250A JPH08325250A JP13346295A JP13346295A JPH08325250A JP H08325250 A JPH08325250 A JP H08325250A JP 13346295 A JP13346295 A JP 13346295A JP 13346295 A JP13346295 A JP 13346295A JP H08325250 A JPH08325250 A JP H08325250A
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- JP
- Japan
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- phenyl
- ethoxy
- methyl
- oxazolyl
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）
【化１】
で示される新規な置換フェノール誘導体、またはそれら
の塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの
製法（但し、式中、Ａは含Ｎヘテロ環式基、Ｗは酸素ま
たはカルボニル基、Ｒ1は水酸基またはエステル酸基も
しくは各種置換アミド基、Ｘ−Ｙは、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ2、またはＮＨ−ＣＨ2を表す。］ 【効果】 この化合物は安全性が高く、優れた血糖低下
作用剤ならびに血中脂質低下作用剤として有用である。
の塩、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの
製法（但し、式中、Ａは含Ｎヘテロ環式基、Ｗは酸素ま
たはカルボニル基、Ｒ1は水酸基またはエステル酸基も
しくは各種置換アミド基、Ｘ−Ｙは、ＣＨ2−ＣＨ2、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ2、またはＮＨ−ＣＨ2を表す。］ 【効果】 この化合物は安全性が高く、優れた血糖低下
作用剤ならびに血中脂質低下作用剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規置換フェノール誘導
体に関するものであり、詳しくは血糖低下作用および血
中脂質低下作用を有し、糖尿病および高脂血症等の予防
並びに治療薬として有用な新規置換フェノール誘導体お
よびそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
体に関するものであり、詳しくは血糖低下作用および血
中脂質低下作用を有し、糖尿病および高脂血症等の予防
並びに治療薬として有用な新規置換フェノール誘導体お
よびそれらの医薬的に許容し得る塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】インスリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿
病）の治療には、一般に食事療法、運動療法に加えてイ
ンスリンや経口血糖降下剤（スルホニルウレア剤、ビグ
アニド剤）が投与される。しかし、スルホニルウレア剤
の投与は、その強力な血糖低下作用から重篤な低血糖を
引き起こすことが知られている。また、スルホニルウレ
ア剤は、長期にわたって使用した場合、その効果が次第
に弱くなる二次無効という現象が見られることがある。
さらにビグアニド剤は、乳酸アシドーシスを引き起こす
ことがあり、その投与にあたっては十分な注意が必要と
されている。
病）の治療には、一般に食事療法、運動療法に加えてイ
ンスリンや経口血糖降下剤（スルホニルウレア剤、ビグ
アニド剤）が投与される。しかし、スルホニルウレア剤
の投与は、その強力な血糖低下作用から重篤な低血糖を
引き起こすことが知られている。また、スルホニルウレ
ア剤は、長期にわたって使用した場合、その効果が次第
に弱くなる二次無効という現象が見られることがある。
さらにビグアニド剤は、乳酸アシドーシスを引き起こす
ことがあり、その投与にあたっては十分な注意が必要と
されている。
【０００３】近年、インスリン非依存型糖尿病の原因の
一つである末梢組織におけるインスリンの抵抗性、を改
善することにより血糖を低下させる、新しい糖尿病治療
薬が注目されている。このようなタイプの糖尿病治療薬
の例として、特開昭６１−８５３７２号公報には［５−
［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキザ
ゾリル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジン
ジオン］等が、また特開昭６０−５１１８９号公報には
［（±）−５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシベンジ
ル］−２，４−チアゾリジンジオン］等のチアゾリジン
ジオン誘導体が血糖降下作用を有する事が記載されてい
る。
一つである末梢組織におけるインスリンの抵抗性、を改
善することにより血糖を低下させる、新しい糖尿病治療
薬が注目されている。このようなタイプの糖尿病治療薬
の例として、特開昭６１−８５３７２号公報には［５−
［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキザ
ゾリル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チアゾリジン
ジオン］等が、また特開昭６０−５１１８９号公報には
［（±）−５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシベンジ
ル］−２，４−チアゾリジンジオン］等のチアゾリジン
ジオン誘導体が血糖降下作用を有する事が記載されてい
る。
【０００４】一方、チアゾリジンジオンまたはその類縁
官能基を持たない有効化合物の例として、ＷＯ９１／１
９７０２には、次式
官能基を持たない有効化合物の例として、ＷＯ９１／１
９７０２には、次式
【化２０】 （式中、Ａはベンゼン環を含む２環式縮合環であり、Ｘ
１はＯ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ2を表す）で表される血糖
降下作用を示す化合物が開示されている。
１はＯ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ2を表す）で表される血糖
降下作用を示す化合物が開示されている。
【０００５】また、ＷＯ９３／２１１６６には、式 Ａ1−Ｘ−（ＣＨ2)ｎ−Ｏ−Ａ2−Ａ3−ＣＯＲ2 （式中、Ａ1は芳香性ヘテロ環、Ａ2は置換基を有するベ
ンゼン環であり、Ａ3は−（ＣＨ2)ｍ−ＣＨＲ1−で、Ｒ
1はハロゲン原子あるいはｐが０乃至２の式Ｓ(Ｏ)ｐＡ4
で示される基である）で表される血糖降下作用を有する
化合物が開示されている。
ンゼン環であり、Ａ3は−（ＣＨ2)ｍ−ＣＨＲ1−で、Ｒ
1はハロゲン原子あるいはｐが０乃至２の式Ｓ(Ｏ)ｐＡ4
で示される基である）で表される血糖降下作用を有する
化合物が開示されている。
【０００６】さらに、ＷＯ９４／０１４２０には、式 Ａ1−Ｘ−（ＣＨ2)ｎ−Ｏ−Ａ2−Ａ3−ＹＲ2 （式中、Ａ1、Ａ2は上記と同じであり、Ａ3は−（Ｃ
Ｈ2)ｍ−ＣＨ（ＯＲ1）−である）で表される血糖降下
作用を有する化合物が開示されている。
Ｈ2)ｍ−ＣＨ（ＯＲ1）−である）で表される血糖降下
作用を有する化合物が開示されている。
【０００７】また、ＷＯ９４／１３６５０には、式 Ａ1−Ｘ−(ＣＨ2)−Ｏ−Ａ2−ＣＨＲ1−ＣＲ2Ｒ3Ｒ4 （式中、Ａ1、Ａ2は上記と同じであり、Ｒ1、Ｒ2は独立
して水素を表すかまたはＲ1とＲ2が結合を表す。Ｒ3と
Ｒ4は独立してニトリル基あるいは−ＣＯＲ5を表す）で
表される血糖降下作用を有する化合物が開示されてい
る。
して水素を表すかまたはＲ1とＲ2が結合を表す。Ｒ3と
Ｒ4は独立してニトリル基あるいは−ＣＯＲ5を表す）で
表される血糖降下作用を有する化合物が開示されてい
る。
【０００８】さらに、ＷＯ９４／２９３０２には、式 Ａ1−Ｘ−(ＣＨ2)ｎ−Ｏ−Ａ2−(ＣＨ2)ｍ−ＣＨＲ1(Ｃ
ＯＲ2) （式中、Ａ1、Ａ2は上記と同じであり、Ｒ1はＮで結合
した置換あるいは無置換の芳香族ヘテロ５員環を表す、
但しこの環は適宜１〜３の窒素原子を含む）で表される
血糖降下作用を有する化合物が開示されている。これら
の既知化合物は、特に末端カルボニルのα位炭素に結合
している置換基のバリエーションを検討されたものであ
るが、満足し得る結果を得るに至っていない。
ＯＲ2) （式中、Ａ1、Ａ2は上記と同じであり、Ｒ1はＮで結合
した置換あるいは無置換の芳香族ヘテロ５員環を表す、
但しこの環は適宜１〜３の窒素原子を含む）で表される
血糖降下作用を有する化合物が開示されている。これら
の既知化合物は、特に末端カルボニルのα位炭素に結合
している置換基のバリエーションを検討されたものであ
るが、満足し得る結果を得るに至っていない。
【０００９】さらには、ＷＯ９４／２９２８５には、式 Ａ1−Ｘ−(ＣＨ2）−Ｏ−Ａ2−(ＣＨ2)ｍ−ＣＨＮＲ1Ｒ
2(ＣＯＲ3) （式中、Ａ1、Ａ2は上記と同じであり、Ｒ1は水素また
はアルキル基を表し、特にＲ2がアリール基である）で
表される化合物が血糖降下作用を有するとして開示され
ている。
2(ＣＯＲ3) （式中、Ａ1、Ａ2は上記と同じであり、Ｒ1は水素また
はアルキル基を表し、特にＲ2がアリール基である）で
表される化合物が血糖降下作用を有するとして開示され
ている。
【００１０】しかし、これらの糖尿病治療薬は、肝心の
作用が弱いか、副作用があるなどの理由で、医薬として
の実用化には未だ満足出来るものではなく、これらの難
点のない、有効化合物の開発が望まれている。
作用が弱いか、副作用があるなどの理由で、医薬として
の実用化には未だ満足出来るものではなく、これらの難
点のない、有効化合物の開発が望まれている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、糖尿病
ならびに高脂血症の治療薬として有用な新規な化合物を
提供すべく鋭意検討した結果、血糖低下作用ならびに血
中脂質低下作用が強力で、なおかつ毒性が極めて少ない
新規置換フェノール誘導体を見い出し、本発明を完成す
るに至った。
ならびに高脂血症の治療薬として有用な新規な化合物を
提供すべく鋭意検討した結果、血糖低下作用ならびに血
中脂質低下作用が強力で、なおかつ毒性が極めて少ない
新規置換フェノール誘導体を見い出し、本発明を完成す
るに至った。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
一般式（Ｉ）で示される新規置換フェノール誘導体およ
びそれらの医薬的に許容し得る塩である。
一般式（Ｉ）で示される新規置換フェノール誘導体およ
びそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【化２１】 ［式中、Ｒ1は水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低
級アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノまたは
ジ低級ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルフォリノ基、３個以下のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、また
はベンゼンスルホニルアミノ基を表す。Ｒ2は、水酸
基、チオール基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル
基、シアノ基、３個以下のハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルコキシ基、ＮＲ3Ｒ4で表
されるアミノ基、ＳＯ2Ｒ5で表される基、または−Ｑ
（ＣＨ2）ｎＺＲ6で表される基を表す。ここで、Ｒ3、
Ｒ4は各々独立して水素、低級アルキル基、アラルキル
基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニトロ基やハ
ロゲン原子で置換されたベンゾイル基、または３個以下
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンス
ルホニル基を表し、Ｒ5は３個以下のハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキル基、または低級アルキ
ル置換または非置換フェニル基を表す。Ｑは存在しない
か、または酸素または硫黄原子またはカルボニル基を表
し、Ｚは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ6は、水素、水
酸基または低級アルキル基、または低級アルコキシ基を
表し、ｎは１、２または３を表す。Ｘ−ＹはＣＨ2−Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ2、またはＮＨ−ＣＨ2を表
し、ｍは０、１または２を表す。Ａは式（II）、（II
I）、または（IＶ）
級アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノまたは
ジ低級ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルフォリノ基、３個以下のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、また
はベンゼンスルホニルアミノ基を表す。Ｒ2は、水酸
基、チオール基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル
基、シアノ基、３個以下のハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルコキシ基、ＮＲ3Ｒ4で表
されるアミノ基、ＳＯ2Ｒ5で表される基、または−Ｑ
（ＣＨ2）ｎＺＲ6で表される基を表す。ここで、Ｒ3、
Ｒ4は各々独立して水素、低級アルキル基、アラルキル
基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニトロ基やハ
ロゲン原子で置換されたベンゾイル基、または３個以下
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンス
ルホニル基を表し、Ｒ5は３個以下のハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキル基、または低級アルキ
ル置換または非置換フェニル基を表す。Ｑは存在しない
か、または酸素または硫黄原子またはカルボニル基を表
し、Ｚは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ6は、水素、水
酸基または低級アルキル基、または低級アルコキシ基を
表し、ｎは１、２または３を表す。Ｘ−ＹはＣＨ2−Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ2、またはＮＨ−ＣＨ2を表
し、ｍは０、１または２を表す。Ａは式（II）、（II
I）、または（IＶ）
【化２２】 で表される芳香ヘテロ環式基を表し、ここでＬは酸素、
窒素または硫黄原子を表し、Ｒ7、Ｒ8は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、フリル
基を表す。Ｒ9は水素、または低級アルキル基を表
す。］
窒素または硫黄原子を表し、Ｒ7、Ｒ8は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、フリル
基を表す。Ｒ9は水素、または低級アルキル基を表
す。］
【００１３】本明細書において、低級アルコキシ基と
は、炭素数８以下の直鎖状または分枝したアルコキシ基
を意味し、フェニル低級アルコキシ基とは、低級アルコ
キシ部分が上記と同一の意味を有するフェニルアルコキ
シ基を意味し、３個以下のハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルカンスルホニル基ま
たは低級アルカンスルホニルアミノ基とは、炭化水素部
分が炭素数８以下の直鎖状または分枝したアルキルであ
り、それらは３個以下のハロゲン原子で置換されていて
もよいことを意味し、例えば、トリフルオロメチル基、
メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、メ
タンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニル
アミノ基などを意味する。低級アルカノイル基または低
級アルカノイルオキシ基とは、炭化水素部分が炭素数７
以下の直鎖状または分枝したアルカノイル基またはアル
カノイルオキシ基を意味し、低級アルキル基とは、炭素
数８以下の直鎖状または分枝したアルキル基を意味し、
モノまたはジ低級アルキルアミノ基とは、各低級アルキ
ル基が上記と同じ意味を有するモノアルキルアミノ基ま
たはジアルキルアミノ基を意味し、低級アルキル置換ま
たは非置換のベンゼンスルホニル基とは、低級アルキル
基が上記と同じ意味を有するモノ置換ベンゼンスルホニ
ル基を意味し、−Ｑ（ＣＨ2）ｎＺＲ6で示される基と
は、式 −（ＣＨ2）ｎＯＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）ｎＯＲ6、 −（ＣＨ2）ｎＳＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）ｎＳＲ6、 −Ｓ（ＣＨ2）ｎＯＲ6、−Ｓ（ＣＨ2）ｎＳＲ6 −（ＣＨ2）ｎＣＯＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）ｎＣＯＲ6、 −Ｓ（ＣＨ2）ｎＣＯＲ6 などで示される基であって、Ｒ6が水素または低級アル
キル基、ｎが１、２または３である基を表す。
は、炭素数８以下の直鎖状または分枝したアルコキシ基
を意味し、フェニル低級アルコキシ基とは、低級アルコ
キシ部分が上記と同一の意味を有するフェニルアルコキ
シ基を意味し、３個以下のハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルカンスルホニル基ま
たは低級アルカンスルホニルアミノ基とは、炭化水素部
分が炭素数８以下の直鎖状または分枝したアルキルであ
り、それらは３個以下のハロゲン原子で置換されていて
もよいことを意味し、例えば、トリフルオロメチル基、
メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、メ
タンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニル
アミノ基などを意味する。低級アルカノイル基または低
級アルカノイルオキシ基とは、炭化水素部分が炭素数７
以下の直鎖状または分枝したアルカノイル基またはアル
カノイルオキシ基を意味し、低級アルキル基とは、炭素
数８以下の直鎖状または分枝したアルキル基を意味し、
モノまたはジ低級アルキルアミノ基とは、各低級アルキ
ル基が上記と同じ意味を有するモノアルキルアミノ基ま
たはジアルキルアミノ基を意味し、低級アルキル置換ま
たは非置換のベンゼンスルホニル基とは、低級アルキル
基が上記と同じ意味を有するモノ置換ベンゼンスルホニ
ル基を意味し、−Ｑ（ＣＨ2）ｎＺＲ6で示される基と
は、式 −（ＣＨ2）ｎＯＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）ｎＯＲ6、 −（ＣＨ2）ｎＳＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）ｎＳＲ6、 −Ｓ（ＣＨ2）ｎＯＲ6、−Ｓ（ＣＨ2）ｎＳＲ6 −（ＣＨ2）ｎＣＯＲ6、−Ｏ（ＣＨ2）ｎＣＯＲ6、 −Ｓ（ＣＨ2）ｎＣＯＲ6 などで示される基であって、Ｒ6が水素または低級アル
キル基、ｎが１、２または３である基を表す。
【００１４】好ましい本発明の化合物群は、上記一般式
（Ｉ）において、Ｒ1は水酸基、炭素数１〜３のアルコ
キシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、
炭素数１〜４のモノまたはジアルキルアミノ基、ピロリ
ジノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基、メタンスルホ
ニルアミノ基、またはベンゼンスルホニルアミノ基であ
り、Ｒ2は、水酸基、チオール基、ニトロ基、ハロゲン
原子、ホルミル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、
炭素数１〜５のアルカノイル基、炭素数１〜５のアルカ
ノイルオキシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ＮＲ3
Ｒ4で表されるアミノ基、ＳＯ2Ｒ5で表される基、また
は−Ｑ（ＣＨ2）ｎＺＲ6で表される基を表し、ここで、
Ｒ3、Ｒ4は各々独立して水素、炭素数１〜５のアルキル
基、アラルキル基、炭素数１〜５のアルカノイル基、ベ
ンゾイル基、ニトロ基やハロゲン原子で置換されたベン
ゾイル基、メタンスルホニル基、またはトリフルオロメ
タンスルホニル基を表す。Ｒ5は炭素数１〜５のアルキ
ル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、またはｐ−
メチルフェニル基を表し、Ｒ6は、水素または炭素数１
〜５のアルキル基を表し、Ｑおよびｎは前記と同一の意
味を有する。ｍおよびＸ−Ｙは前記と同一の意味を有
し、Ａは式（II）、（III）、または（IＶ）
（Ｉ）において、Ｒ1は水酸基、炭素数１〜３のアルコ
キシ基、ベンジルオキシ基、フェノキシ基、アミノ基、
炭素数１〜４のモノまたはジアルキルアミノ基、ピロリ
ジノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基、メタンスルホ
ニルアミノ基、またはベンゼンスルホニルアミノ基であ
り、Ｒ2は、水酸基、チオール基、ニトロ基、ハロゲン
原子、ホルミル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、
炭素数１〜５のアルカノイル基、炭素数１〜５のアルカ
ノイルオキシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、ＮＲ3
Ｒ4で表されるアミノ基、ＳＯ2Ｒ5で表される基、また
は−Ｑ（ＣＨ2）ｎＺＲ6で表される基を表し、ここで、
Ｒ3、Ｒ4は各々独立して水素、炭素数１〜５のアルキル
基、アラルキル基、炭素数１〜５のアルカノイル基、ベ
ンゾイル基、ニトロ基やハロゲン原子で置換されたベン
ゾイル基、メタンスルホニル基、またはトリフルオロメ
タンスルホニル基を表す。Ｒ5は炭素数１〜５のアルキ
ル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、またはｐ−
メチルフェニル基を表し、Ｒ6は、水素または炭素数１
〜５のアルキル基を表し、Ｑおよびｎは前記と同一の意
味を有する。ｍおよびＸ−Ｙは前記と同一の意味を有
し、Ａは式（II）、（III）、または（IＶ）
【化２３】 で表されるヘテロ環式基からなり、ここでＬは前記と同
一の意味を有し、Ｒ7、Ｒ8は各々独立して水素、炭素数
１〜４のアルキル基、フェニル基、チエニル基、フリル
基を表す。Ｒ9は水素、炭素数１〜４のアルキル基であ
る新規置換フェノール誘導体またはそれらの医薬的に許
容し得る塩である。
一の意味を有し、Ｒ7、Ｒ8は各々独立して水素、炭素数
１〜４のアルキル基、フェニル基、チエニル基、フリル
基を表す。Ｒ9は水素、炭素数１〜４のアルキル基であ
る新規置換フェノール誘導体またはそれらの医薬的に許
容し得る塩である。
【００１５】ここで、炭素数１〜３のアルコキシ基とは
具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロピル
オキシ基、イソプロピルオキシ基であり、好ましくはエ
トキシ基である。炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは
具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ノルマル
プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ノルマルブ
チルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミ
ノ基、tert−ブチルアミノ基であり、好ましくはメチル
アミノ基、エチルアミノ基である。同様に炭素数１〜４
のジアルキルアミノ基とは具体的にはジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジノルマルプロピルアミノ基、
ジイソプロピルアミノ基、ジノルマルブチルアミノ基、
ジイソブチルアミノ基、ジ−sec−ブチルアミノ基、ジ
−tert−ブチルアミノ基であり、好ましくはジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基である。ハロゲン原子とはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、
塩素である。炭素数１〜５のアルカノイル基とは具体的
にはホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノ
イル基、ペンタノイル基、イソプロパノイル基、イソブ
タノイル基であり、好ましくはホルミル基、アセチル
基、プロパノイル基、ブタノイル基である。炭素数１〜
５のアルカノイルオキシ基とは具体的にはホルミルオキ
シ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタ
ノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、イソプロパノ
イルオキシ基、イソブタノイルオキシ基であり、好まし
くはホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイ
ルオキシ基、ブタノイルオキシ基である。炭素数１〜５
のアルキル基とは具体的にはメチル基、エチル基、ノル
マルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチル
基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマル
プロピル基、イソプロピル基である。アラルキル基とは
具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプ
ロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、チエ
ニルメチル基、チエニルエチル基、フリルメチル基、フ
リルエチル基、キノニルメチル基等を示し、好ましくは
ベンジル基である。
具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロピル
オキシ基、イソプロピルオキシ基であり、好ましくはエ
トキシ基である。炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは
具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ノルマル
プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ノルマルブ
チルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミ
ノ基、tert−ブチルアミノ基であり、好ましくはメチル
アミノ基、エチルアミノ基である。同様に炭素数１〜４
のジアルキルアミノ基とは具体的にはジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジノルマルプロピルアミノ基、
ジイソプロピルアミノ基、ジノルマルブチルアミノ基、
ジイソブチルアミノ基、ジ−sec−ブチルアミノ基、ジ
−tert−ブチルアミノ基であり、好ましくはジメチルア
ミノ基、ジエチルアミノ基である。ハロゲン原子とはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、
塩素である。炭素数１〜５のアルカノイル基とは具体的
にはホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノ
イル基、ペンタノイル基、イソプロパノイル基、イソブ
タノイル基であり、好ましくはホルミル基、アセチル
基、プロパノイル基、ブタノイル基である。炭素数１〜
５のアルカノイルオキシ基とは具体的にはホルミルオキ
シ基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタ
ノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、イソプロパノ
イルオキシ基、イソブタノイルオキシ基であり、好まし
くはホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイ
ルオキシ基、ブタノイルオキシ基である。炭素数１〜５
のアルキル基とは具体的にはメチル基、エチル基、ノル
マルプロピル基、ノルマルブチル基、ノルマルペンチル
基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマル
プロピル基、イソプロピル基である。アラルキル基とは
具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプ
ロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、チエ
ニルメチル基、チエニルエチル基、フリルメチル基、フ
リルエチル基、キノニルメチル基等を示し、好ましくは
ベンジル基である。
【００１６】本発明の好ましい化合物群は、上記一般式
（Ｉ）において、ｍが２であり、Ｒ1が水酸基、または
炭素数８以下の直鎖状または分枝した低級アルコキシ
基、殊に炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｘ−Ｙが
ＣＨ2−ＣＨ2、またはＣＨ＝ＣＨで表される基である置
換フェノール誘導体またはそれらの医薬的に許容し得る
塩である。
（Ｉ）において、ｍが２であり、Ｒ1が水酸基、または
炭素数８以下の直鎖状または分枝した低級アルコキシ
基、殊に炭素数１〜３のアルコキシ基であり、Ｘ−Ｙが
ＣＨ2−ＣＨ2、またはＣＨ＝ＣＨで表される基である置
換フェノール誘導体またはそれらの医薬的に許容し得る
塩である。
【００１７】さらに好ましい化合物群は、一般式（Ｉ）
において、Ａが式（II）
において、Ａが式（II）
【化２４】 ［式中、Ｌは酸素、窒素または硫黄原子を表し、Ｒ7、
Ｒ8は各々独立して水素、炭素数８以下の直鎖状または
分枝した低級アルキル基、殊に炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表
す。］で示される基である新規置換フェノール誘導体ま
たはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
Ｒ8は各々独立して水素、炭素数８以下の直鎖状または
分枝した低級アルキル基、殊に炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表
す。］で示される基である新規置換フェノール誘導体ま
たはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００１８】さらに別の好ましい化合物群は、一般式
（Ｉ）において、Ａが式（III）
（Ｉ）において、Ａが式（III）
【化２５】 ［式中、Ｒ9は水素、炭素数８以下の直鎖状または分枝
した低級アルキル基、殊に炭素数１〜４のアルキル基を
表す。］で示される基である新規置換フェノール誘導体
またはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
した低級アルキル基、殊に炭素数１〜４のアルキル基を
表す。］で示される基である新規置換フェノール誘導体
またはそれらの医薬的に許容し得る塩である。
【００１９】さらに別の好ましい化合物群は、一般式
（Ｉ）において、Ａが式（IＶ）
（Ｉ）において、Ａが式（IＶ）
【化２６】 ［式中、Ｌは酸素、窒素または硫黄原子を表し、Ｒ9は
水素、炭素数８以下の直鎖状または分枝した低級アルキ
ル基、殊に炭素数１〜４のアルキル基を表す。］で示さ
れる基である上記新規置換フェノール誘導体またはそれ
らの医薬的に許容し得る塩である。
水素、炭素数８以下の直鎖状または分枝した低級アルキ
ル基、殊に炭素数１〜４のアルキル基を表す。］で示さ
れる基である上記新規置換フェノール誘導体またはそれ
らの医薬的に許容し得る塩である。
【００２０】さらに特に好ましい化合物群は、上記一般
式（Ｉ）において、Ｌが酸素原子、Ｒ7がフェニル基、
Ｒ8がメチル基である新規置換フェノール誘導体または
それらの医薬的に許容し得る塩である。
式（Ｉ）において、Ｌが酸素原子、Ｒ7がフェニル基、
Ｒ8がメチル基である新規置換フェノール誘導体または
それらの医薬的に許容し得る塩である。
【００２１】さらに特に好ましい化合物群は、上記一般
式（Ｉ）において、Ｌが酸素原子、Ｒ9がメチル基であ
る新規置換フェノール誘導体またはそれらの医薬的に許
容し得る塩である。
式（Ｉ）において、Ｌが酸素原子、Ｒ9がメチル基であ
る新規置換フェノール誘導体またはそれらの医薬的に許
容し得る塩である。
【００２２】さらに特に優れた本発明の化合物を列挙す
れば下記のとおりである。３−｛４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２
−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛２−クロロ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸
エチルエステル；３−｛２−ブロモ−４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−フル
オロ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−アセトキ
シ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエス
テル；３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−シアノ−４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；
３−｛２−アセチル−４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アク
リル酸エチルエステル；３−｛２−メトキシ−４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；
れば下記のとおりである。３−｛４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２
−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛２−クロロ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸
エチルエステル；３−｛２−ブロモ−４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−フル
オロ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−アセトキ
シ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエス
テル；３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−シアノ−４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；
３−｛２−アセチル−４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アク
リル酸エチルエステル；３−｛２−メトキシ−４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；
【００２３】３−｛２−エトキシ−４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フ
ェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］−２−トリフルオロメチルフェニル｝アクリル酸
エチルエステル；３−｛２−アミノ−４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−メチ
ルアミノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチ
ルエステル；３−｛２−エチルアミノ−４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−
メタンスルホニル−４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリ
ル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニル｝アクリル酸エチ
ルエステル；３−｛２−メトキシメトキシ−｛４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］−２−エトキシメトキシフェニル｝
アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−
２−メチルチオメトキシフェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フ
ェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］−２−トリフルオロメチルフェニル｝アクリル酸
エチルエステル；３−｛２−アミノ−４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−メチ
ルアミノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチ
ルエステル；３−｛２−エチルアミノ−４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−
メタンスルホニル−４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリ
ル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニル｝アクリル酸エチ
ルエステル；３−｛２−メトキシメトキシ−｛４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］−２−エトキシメトキシフェニル｝
アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−
２−メチルチオメトキシフェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；
【００２４】３−｛２−エチルチオメトキシ−４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛−２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−メトキシメ
チル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−クロロ−
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛２−ブロモ−４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸エチルエステル；３−｛２−フルオロ−４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−アセトキ
シ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエ
ステル；３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛−２−ヒドロキシメチル−４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−メトキシメ
チル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−クロロ−
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛２−ブロモ−４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸エチルエステル；３−｛２−フルオロ−４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−アセトキ
シ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエ
ステル；３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；
【００２５】３−｛−２−シアノ−４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フ
ェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−アセ
チル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチル
エステル；３−｛２−メトキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−エトキ
シ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエ
ステル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメ
チルフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２
−アミノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エ
チルエステル；３−｛２−メチルアミノ−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛２−エチルアミノ−４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロ
ピオン酸エチルエステル；３−｛２−メタンスルホニル
−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエス
テル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメタ
ンスルホニルフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；
３−｛２−メトキシメトキシ−４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フ
ェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−アセ
チル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチル
エステル；３−｛２−メトキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−エトキ
シ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエ
ステル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメ
チルフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２
−アミノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エ
チルエステル；３−｛２−メチルアミノ−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛２−エチルアミノ−４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロ
ピオン酸エチルエステル；３−｛２−メタンスルホニル
−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエス
テル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメタ
ンスルホニルフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；
３−｛２−メトキシメトキシ−４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；
【００２６】３−｛２−エトキシメトキシ−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］−２−メチルチオメトキシフェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−エチルチ
オメトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
エチルエステル；３−｛２−ヒドロキシメチル−４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸；３−｛２−
ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸；３
−｛２−シアノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル
酸；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル
フェニル｝アクリル酸；３−｛２−メトキシメトキシ−
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸；
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］−２−メチルチオメトキシフェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−エチルチ
オメトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
エチルエステル；３−｛２−ヒドロキシメチル−４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸；３−｛２−
ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸；３
−｛２−シアノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル
酸；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル
フェニル｝アクリル酸；３−｛２−メトキシメトキシ−
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸；
【００２７】３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェ
ニル｝プロピオン酸；３−｛２−ホルミル−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸；３−｛２−シアノ−４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸；３−｛４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］−２−トリフルオロメチルフェニル｝プ
ロピオン酸；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−メトキシメ
トキシフェニル｝プロピオン酸；３−｛４−［２−（２
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］−２
−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛−２−ホルミル−４−［２−（２−ベンゾオキサゾリ
ルメチルアミノ）エトキシ）］フェニル｝アクリル酸エ
チルエステル；３−｛−２−シアノ−４−［２−（２−
ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］フェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（２
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］−２
−トリフルオロメチルフェニル｝アクリル酸エチルエス
テル；３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ）エトキシ）］−２−メトキシメトキシフェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（２
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］−２
−ニトロフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェ
ニル｝プロピオン酸；３−｛２−ホルミル−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸；３−｛２−シアノ−４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸；３−｛４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］−２−トリフルオロメチルフェニル｝プ
ロピオン酸；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−メトキシメ
トキシフェニル｝プロピオン酸；３−｛４−［２−（２
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］−２
−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛−２−ホルミル−４−［２−（２−ベンゾオキサゾリ
ルメチルアミノ）エトキシ）］フェニル｝アクリル酸エ
チルエステル；３−｛−２−シアノ−４−［２−（２−
ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］フェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（２
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］−２
−トリフルオロメチルフェニル｝アクリル酸エチルエス
テル；３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ）エトキシ）］−２−メトキシメトキシフェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（２
−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］−２
−ニトロフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；
【００２８】３−｛２−ホルミル−４−［２−（２−ベ
ンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛−２−シアノ
−４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）
エトキシ）］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミ
ノ）エトキシ）］−２−トリフルオロメチルフェニル｝
プロピオン酸エチルエステル；３−｛４−［２−（２−
ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］−２−
メトキシメトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェノキシ｝酢酸
エチルエステル；｛４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェ
ニルアミノ｝酢酸エチルエステルから選ばれる新規置換
フェノール誘導体またはそれらの医薬的に許容し得る
塩。
ンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛−２−シアノ
−４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）
エトキシ）］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；
３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミ
ノ）エトキシ）］−２−トリフルオロメチルフェニル｝
プロピオン酸エチルエステル；３−｛４−［２−（２−
ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］−２−
メトキシメトキシフェニル｝プロピオン酸エチルエステ
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キサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェノキシ｝酢酸
エチルエステル；｛４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェ
ニルアミノ｝酢酸エチルエステルから選ばれる新規置換
フェノール誘導体またはそれらの医薬的に許容し得る
塩。
【００２９】医薬的に許容し得る塩とは、上記一般式
（Ｉ）で示される置換フェノール誘導体と無毒性の塩を
形成するものであればいかなるものであってもよい。例
えば置換フェノール誘導体の酸性官能基と塩を形成する
例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩、リジン
塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩があげられる。一方、
置換フェノール誘導体の塩基性官能基と塩を形成する例
として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸の塩、酢酸塩、こはく酸塩、クエン酸塩、リンゴ
酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
等の有機酸塩があげられる。しかし、上記のいずれの塩
についてもこれらに限定されない。
（Ｉ）で示される置換フェノール誘導体と無毒性の塩を
形成するものであればいかなるものであってもよい。例
えば置換フェノール誘導体の酸性官能基と塩を形成する
例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン塩、ピコリン塩等の有機塩基塩、リジン
塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩があげられる。一方、
置換フェノール誘導体の塩基性官能基と塩を形成する例
として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸の塩、酢酸塩、こはく酸塩、クエン酸塩、リンゴ
酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
等の有機酸塩があげられる。しかし、上記のいずれの塩
についてもこれらに限定されない。
【００３０】本発明化合物は、強い血糖低下作用ならび
に血中脂質低下作用を持ち、糖尿病および高脂血症の予
防および治療薬として有用であるばかりでなく、動脈硬
化の予防薬としての用途も期待できる。一般式（Ｉ）で
示される本発明化合物または医薬上許容しうる塩類を有
効成分としてなる医薬製剤として用いる場合には、通常
それ自体が公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳
化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解
補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物油、エタ
ノール、またはベンジルアルコールのようなアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等のような炭水
化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、
ワセリン等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、座
剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、
エアゾール剤、エキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤
等の形態により経口または非経口的に投与する事が出来
る。投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物な
らびに投与経路、患者の年齢、性別、体重等により変わ
り得るが、経口投与の場合、通常、成人１日当たり化合
物（Ｉ）を０.１〜１０００mg特に１〜１００mgを投与
するのが好ましい。
に血中脂質低下作用を持ち、糖尿病および高脂血症の予
防および治療薬として有用であるばかりでなく、動脈硬
化の予防薬としての用途も期待できる。一般式（Ｉ）で
示される本発明化合物または医薬上許容しうる塩類を有
効成分としてなる医薬製剤として用いる場合には、通常
それ自体が公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳
化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解
補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物油、エタ
ノール、またはベンジルアルコールのようなアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等のような炭水
化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、
ワセリン等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、座
剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、
エアゾール剤、エキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤
等の形態により経口または非経口的に投与する事が出来
る。投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物な
らびに投与経路、患者の年齢、性別、体重等により変わ
り得るが、経口投与の場合、通常、成人１日当たり化合
物（Ｉ）を０.１〜１０００mg特に１〜１００mgを投与
するのが好ましい。
【００３１】一般式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘ−Ｙ
がＣＨ＝ＣＨを表すとき、Ｘに続くベンゼン環とＹに続
くカルボキシル相当官能基が形成するＥ体、Ｚ体の幾何
異性体が存在する。そのいずれか一方の異性体および
Ｅ，Ｚ両異性体の任意の比率の混合物も本発明の範囲に
属するものである。
がＣＨ＝ＣＨを表すとき、Ｘに続くベンゼン環とＹに続
くカルボキシル相当官能基が形成するＥ体、Ｚ体の幾何
異性体が存在する。そのいずれか一方の異性体および
Ｅ，Ｚ両異性体の任意の比率の混合物も本発明の範囲に
属するものである。
【００３２】本発明の化合物は、例えば一般式（Ｉ）に
おいて、Ｘ−ＹがＣＨ＝ＣＨあるいはＣＨ２−ＣＨ２の
場合に下記の方法によって製造する事が出来る。しか
し、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるもの
でないことはもちろんである。
おいて、Ｘ−ＹがＣＨ＝ＣＨあるいはＣＨ２−ＣＨ２の
場合に下記の方法によって製造する事が出来る。しか
し、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるもの
でないことはもちろんである。
【００３３】本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、下記数
種のルートにより製造することができる。 製造ルート１ 式（Ｂ）
種のルートにより製造することができる。 製造ルート１ 式（Ｂ）
【化２７】 で示される４−ヒドロキシ−２−置換ベンズアルデヒド
化合物（Ｂ）を式Ａ−（ＣＨ2）ｍ−Ｒ11で示されるＡ
−（ＣＨ2）ｍ基導入アルキル化試薬（Ｔ）と反応させ
るか、または、対応する４−ハロゲン−２−置換ベンズ
アルデヒド化合物（Ｄ）を式Ａ−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨで
示されるアルカノール誘導体（Ｓ）と反応させて、一般
式（Ｃ）
化合物（Ｂ）を式Ａ−（ＣＨ2）ｍ−Ｒ11で示されるＡ
−（ＣＨ2）ｍ基導入アルキル化試薬（Ｔ）と反応させ
るか、または、対応する４−ハロゲン−２−置換ベンズ
アルデヒド化合物（Ｄ）を式Ａ−（ＣＨ2）ｍ−ＯＨで
示されるアルカノール誘導体（Ｓ）と反応させて、一般
式（Ｃ）
【化２８】 で表される２,４−ジ置換ベンズアルデヒド化合物と
し、このアルデヒド化合物（Ｃ）をさらに式ＰＰh3＝Ｃ
ＯＲで示されるウィッティッヒ試薬と反応させることに
より、一般式（Ｅ）
し、このアルデヒド化合物（Ｃ）をさらに式ＰＰh3＝Ｃ
ＯＲで示されるウィッティッヒ試薬と反応させることに
より、一般式（Ｅ）
【化２９】 で示される、アクリル酸型（Ｘ−ＹがＣＨ＝ＣＨであ
る）目的置換フェノール誘導体が、また、さらにこのア
クリル酸型生成物（Ｅ）中のアクリル酸部分の二重結合
を還元することにより、一般式（Ｆ）
る）目的置換フェノール誘導体が、また、さらにこのア
クリル酸型生成物（Ｅ）中のアクリル酸部分の二重結合
を還元することにより、一般式（Ｆ）
【化３０】 で示される、プロピオン酸型（Ｘ−ＹがＣＨ2−ＣＨ2で
ある）目的置換フェノール誘導体が得られる。［但し、
式中、Ｒ11は水酸基、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の求核反
応の際の良い脱離基となる官能基を表し、他の記号は前
記と同一の意味を有する。］
ある）目的置換フェノール誘導体が得られる。［但し、
式中、Ｒ11は水酸基、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の求核反
応の際の良い脱離基となる官能基を表し、他の記号は前
記と同一の意味を有する。］
【００３４】これをさらに詳しく説明すると、一般式
（Ｉ）に含まれる目的置換フェノール誘導体（Ｅ）或い
は（Ｆ）は以下に説明する工程によって製造出来る。
（Ｉ）に含まれる目的置換フェノール誘導体（Ｅ）或い
は（Ｆ）は以下に説明する工程によって製造出来る。
【化３１】 （工程ａ）例えば、対応するベンズアルデヒド誘導体
（Ａ）（Ｒ10はエチル、メチル等の低級アルキル基）を
例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、クロロホルム、塩化メチレン、メタノール、
エタノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、水等を溶媒とし
て室温乃至加温下に、臭化水素ー酢酸、塩酸、ヨウ化ト
リメチルシリル、トリフッ化ホウ素−エーテル、塩化リ
チウムと反応させて加水分解して得られる４−ヒドロキ
シ−ベンズアルデヒド化合物（Ｂ）を調製し、 （工程ｂ）この化合物（Ｂ）とアルキル化試薬化合物
（Ｔ）を、Ｒ11が水酸基の場合には、光延反応の条件
〔オーガニック・リアクションズ（Organic Reaction
s）、４２巻、３３５頁〕で、例えば、原料化合物の塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の
溶液に各々１〜３当量のトリフェニルホスフィン、アゾ
ビスカルボン酸ジアルキル（ジメチル、ジエチル、ジイ
ソプロピル）あるいはアゾビスカルボン酸アミドおよび
アルキル化試薬を−５０℃〜室温で加え、そのままの温
度かあるいは溶媒の沸点相当温度において反応させる。
またＲ11が脱離性官能基の場合には水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に
例えば、水、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエ
ン等を溶媒として、−３０℃〜各溶媒の沸点相当温度で
反応して４−アルコキシ−ベンズアルデヒド化合物
（Ｃ）を得ることが出来る。
（Ａ）（Ｒ10はエチル、メチル等の低級アルキル基）を
例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、クロロホルム、塩化メチレン、メタノール、
エタノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、水等を溶媒とし
て室温乃至加温下に、臭化水素ー酢酸、塩酸、ヨウ化ト
リメチルシリル、トリフッ化ホウ素−エーテル、塩化リ
チウムと反応させて加水分解して得られる４−ヒドロキ
シ−ベンズアルデヒド化合物（Ｂ）を調製し、 （工程ｂ）この化合物（Ｂ）とアルキル化試薬化合物
（Ｔ）を、Ｒ11が水酸基の場合には、光延反応の条件
〔オーガニック・リアクションズ（Organic Reaction
s）、４２巻、３３５頁〕で、例えば、原料化合物の塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の
溶液に各々１〜３当量のトリフェニルホスフィン、アゾ
ビスカルボン酸ジアルキル（ジメチル、ジエチル、ジイ
ソプロピル）あるいはアゾビスカルボン酸アミドおよび
アルキル化試薬を−５０℃〜室温で加え、そのままの温
度かあるいは溶媒の沸点相当温度において反応させる。
またＲ11が脱離性官能基の場合には水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に
例えば、水、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエ
ン等を溶媒として、−３０℃〜各溶媒の沸点相当温度で
反応して４−アルコキシ−ベンズアルデヒド化合物
（Ｃ）を得ることが出来る。
【００３５】（工程ｃ）また、この化合物（Ｃ）は、４
−ハロゲノ−ベンズアルデヒド化合物（Ｄ）(式中ｈal
はフッ素、臭素、塩素等のハロゲン原子を表す）とアル
キル化試薬（Ｓ）を例えば、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン等を溶媒にして、水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の
塩基の存在下に、−３０℃〜各溶媒の沸点相当温度で反
応しても得ることが出来る。
−ハロゲノ−ベンズアルデヒド化合物（Ｄ）(式中ｈal
はフッ素、臭素、塩素等のハロゲン原子を表す）とアル
キル化試薬（Ｓ）を例えば、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン等を溶媒にして、水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の
塩基の存在下に、−３０℃〜各溶媒の沸点相当温度で反
応しても得ることが出来る。
【００３６】（工程ｄ）このようにして得た化合物
（Ｃ）は、炭素炭素二重結合を生成するような反応試
薬、例えば式（Ｕ）で示されるようなウィッティッヒ反
応試薬、例えばカルボエトキシメチレントリフェニルホ
スホランと反応させることにより、目的のアクリル酸型
置換フェノール誘導体（Ｅ）を得ることが出来る。
（Ｃ）は、炭素炭素二重結合を生成するような反応試
薬、例えば式（Ｕ）で示されるようなウィッティッヒ反
応試薬、例えばカルボエトキシメチレントリフェニルホ
スホランと反応させることにより、目的のアクリル酸型
置換フェノール誘導体（Ｅ）を得ることが出来る。
【００３７】（工程ｅ）この化合物（Ｅ）を、さらに例
えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等を溶
媒として、パラジウム炭素、パラジウム、酸化白金、ラ
ネーニッケル等の還元触媒の存在下に、常圧〜５気圧の
水素雰囲気で接触還元反応により目的のプロピオン酸型
置換フェノール誘導体（Ｆ）を得ることが出来る。また
この化合物（Ｆ）は、〔アンゲバンテ・ヘミー、国際版
（Angewante, Chemie.,International Edition），４
巻，２７１頁（１９６５）〕に記載されているジイミド
による還元反応、例えば水とアセトニトリルの混液中で
ヒドロキシルアミン硫酸塩の存在下にヒドロキシルアミ
ン−Ｏ−スルホン酸と水酸化ナトリウムとの反応で発生
するジイミドによる還元反応によっても化合物（Ｅ）か
ら得ることが出来る。
えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等を溶
媒として、パラジウム炭素、パラジウム、酸化白金、ラ
ネーニッケル等の還元触媒の存在下に、常圧〜５気圧の
水素雰囲気で接触還元反応により目的のプロピオン酸型
置換フェノール誘導体（Ｆ）を得ることが出来る。また
この化合物（Ｆ）は、〔アンゲバンテ・ヘミー、国際版
（Angewante, Chemie.,International Edition），４
巻，２７１頁（１９６５）〕に記載されているジイミド
による還元反応、例えば水とアセトニトリルの混液中で
ヒドロキシルアミン硫酸塩の存在下にヒドロキシルアミ
ン−Ｏ−スルホン酸と水酸化ナトリウムとの反応で発生
するジイミドによる還元反応によっても化合物（Ｅ）か
ら得ることが出来る。
【００３８】上記製造ルート１においてＲ2が−ＯＨ、
−ＳＨの場合には、一般式（Ｉ）に含まれる化合物
（Ｇ）、（Ｈ）は以下のように製造出来る。 製造ルート２ 前記方法により得られるアクリル酸型（Ｅ）またはプロ
ピオン酸型（Ｆ）生成物中のＲ2が水酸基またはチオー
ル基である場合、それらの生成物をさらに基Ｒ12の導入
試薬と反応させて基Ｒ2を基ＺＲ12に変換することによ
り、一般式（Ｇ）または（Ｈ）で表される目的の置換フ
ェノール誘導体が得られる。［但し、式中、Ｒ12は低級
アルカノイル、低級アルキル、−（ＣＨ2）ｎＺＲ6を表
し、他の記号は前記と同一の意味を有する。］
−ＳＨの場合には、一般式（Ｉ）に含まれる化合物
（Ｇ）、（Ｈ）は以下のように製造出来る。 製造ルート２ 前記方法により得られるアクリル酸型（Ｅ）またはプロ
ピオン酸型（Ｆ）生成物中のＲ2が水酸基またはチオー
ル基である場合、それらの生成物をさらに基Ｒ12の導入
試薬と反応させて基Ｒ2を基ＺＲ12に変換することによ
り、一般式（Ｇ）または（Ｈ）で表される目的の置換フ
ェノール誘導体が得られる。［但し、式中、Ｒ12は低級
アルカノイル、低級アルキル、−（ＣＨ2）ｎＺＲ6を表
し、他の記号は前記と同一の意味を有する。］
【００３９】これを更に詳しく説明すると、一般式
（Ｉ）に含まれる化合物（Ｅ）、（Ｆ）のＲ2基は以下
のように変換して製造できる。
（Ｉ）に含まれる化合物（Ｅ）、（Ｆ）のＲ2基は以下
のように変換して製造できる。
【化３２】 （工程ｆ）Ｒ2が−ＯＨか−ＳＨの場合、アクリル酸型
置換フェノール誘導体（Ｅ）を例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ベンゼン、トルエン、アセトン、ピリジン、
水、あるいはこれらの混液を溶媒にして、トリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在
下に、−３０℃〜各溶媒沸点相当温度において、基Ｒ12
の導入試薬、例えばハライドの様な活性試薬と反応させ
ることにより、基Ｒ2が基ＺＲ12に置き換わった化合物
（Ｇ）を得ることが出来る。
置換フェノール誘導体（Ｅ）を例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ベンゼン、トルエン、アセトン、ピリジン、
水、あるいはこれらの混液を溶媒にして、トリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在
下に、−３０℃〜各溶媒沸点相当温度において、基Ｒ12
の導入試薬、例えばハライドの様な活性試薬と反応させ
ることにより、基Ｒ2が基ＺＲ12に置き換わった化合物
（Ｇ）を得ることが出来る。
【００４０】（工程ｇ）対応するＺＲ12置換プロピオン
酸型化合物（Ｈ）は、化合物（Ｆ）から上記工程ｆと同
様の手順で得ることが出来る。 （工程ｈ）化合物（Ｈ）はまた前記ＺＲ12に置換アクリ
ル酸型化合物（Ｇ）を上記製造例１の工程ｅに記載した
のと同様の手順で還元しても得ることが出来る。
酸型化合物（Ｈ）は、化合物（Ｆ）から上記工程ｆと同
様の手順で得ることが出来る。 （工程ｈ）化合物（Ｈ）はまた前記ＺＲ12に置換アクリ
ル酸型化合物（Ｇ）を上記製造例１の工程ｅに記載した
のと同様の手順で還元しても得ることが出来る。
【００４１】製造ルート３ 前記製造ルート１における工程ｂと工程ｄを逆にしても
同様に目的の置換フェノール誘導体（Ｅ）および（Ｆ）
を得ることが出来る。また目的のプロピオン酸型置換フ
ェノール誘導体（Ｆ）は、中間体化合物（Ｊ）を加水分
解していったん遊離の４−ヒドロキシ−フェニルアクリ
ル酸（Ｋ）とし、次いで、アクリル酸部分の二重結合を
還元し（Ｌ）、再びエステル化またはアミド化してカル
ボキシ基に基Ｒ1を導入（Ｍ）したのち、式Ａ−（Ｃ
Ｈ2）ｍＲ11で示されるＡ−（ＣＨ2）ｍ基導入アルキル
化試薬と反応させても得ることが出来る。
同様に目的の置換フェノール誘導体（Ｅ）および（Ｆ）
を得ることが出来る。また目的のプロピオン酸型置換フ
ェノール誘導体（Ｆ）は、中間体化合物（Ｊ）を加水分
解していったん遊離の４−ヒドロキシ−フェニルアクリ
ル酸（Ｋ）とし、次いで、アクリル酸部分の二重結合を
還元し（Ｌ）、再びエステル化またはアミド化してカル
ボキシ基に基Ｒ1を導入（Ｍ）したのち、式Ａ−（Ｃ
Ｈ2）ｍＲ11で示されるＡ−（ＣＨ2）ｍ基導入アルキル
化試薬と反応させても得ることが出来る。
【００４２】これを更に詳しく説明すると、一般式
（Ｉ）に含まれるアクリル酸型置換フェノール誘導体
（Ｅ)、およびプロピオン酸型置換フェノール誘導体
（Ｆ)、は、以下のようにして製造できる。
（Ｉ）に含まれるアクリル酸型置換フェノール誘導体
（Ｅ)、およびプロピオン酸型置換フェノール誘導体
（Ｆ)、は、以下のようにして製造できる。
【化３３】 （工程ｉ）中間体化合物（Ｊ）は先に記載した工程ｄと
同様の手順により化合物（Ｂ）とウィッティッヒ反応試
剤（Ｕ）とから得ることが出来る。 （工程ｊ）アクリル酸型化合物（Ｅ）は先に記載した工
程ｂと同様の手順により中間体化合物（Ｊ）とアルキル
化試薬（Ｔ）から得ることが出来る。 （工程ｋ）プロピオン酸型化合物（Ｆ）は先に記載した
工程ｅと同様の手順により化合物（Ｅ）から得ることが
出来る。
同様の手順により化合物（Ｂ）とウィッティッヒ反応試
剤（Ｕ）とから得ることが出来る。 （工程ｊ）アクリル酸型化合物（Ｅ）は先に記載した工
程ｂと同様の手順により中間体化合物（Ｊ）とアルキル
化試薬（Ｔ）から得ることが出来る。 （工程ｋ）プロピオン酸型化合物（Ｆ）は先に記載した
工程ｅと同様の手順により化合物（Ｅ）から得ることが
出来る。
【００４３】（工程ｌ）化合物（Ｋ）は、上記中間体化
合物（Ｊ）を例えばメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸エチル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、水等あるいはこれらの混合
液を溶媒として、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
等の塩基の水溶液を加え、室温乃至加温下に反応させて
得ることが出来る。また、Ｒ1がベンジルオキシ基の場
合には工程ｅに記載したような還元反応条件で化合物
（Ｋ）を得ることも出来る。
合物（Ｊ）を例えばメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、酢酸、トリフルオロ酢酸、酢酸エチル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、水等あるいはこれらの混合
液を溶媒として、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
等の塩基の水溶液を加え、室温乃至加温下に反応させて
得ることが出来る。また、Ｒ1がベンジルオキシ基の場
合には工程ｅに記載したような還元反応条件で化合物
（Ｋ）を得ることも出来る。
【００４４】（工程ｍ）化合物（Ｌ）は、先に記載した
工程ｅと同様の手順により化合物（Ｋ）を還元して得る
ことが出来る。 （工程ｎ）化合物（Ｍ）は、化合物（Ｌ）を常法に従っ
てエステル化あるいはアミド化することにより得ること
が出来る。 （工程ｏ）かくして得た化合物（Ｍ）は、さらに先に記
載した工程ｂと同様にアルキル化試薬（Ｔ）と反応させ
ることにより、目的のプロピオン酸型置換フェノール誘
導体を得ることが出来る。
工程ｅと同様の手順により化合物（Ｋ）を還元して得る
ことが出来る。 （工程ｎ）化合物（Ｍ）は、化合物（Ｌ）を常法に従っ
てエステル化あるいはアミド化することにより得ること
が出来る。 （工程ｏ）かくして得た化合物（Ｍ）は、さらに先に記
載した工程ｂと同様にアルキル化試薬（Ｔ）と反応させ
ることにより、目的のプロピオン酸型置換フェノール誘
導体を得ることが出来る。
【００４５】さらに、一般式（Ｉ）においてＲ1が水酸
基である遊離カルボン酸型の目的置換フェノール遊離
は、以下の製造ルート４〜６によっても製造できる。 製造ルート４
基である遊離カルボン酸型の目的置換フェノール遊離
は、以下の製造ルート４〜６によっても製造できる。 製造ルート４
【化３４】 （工程ｐ）アクリル酸型化合物（Ｅ）を先に記載した工
程ｌと同様の手順で加水分解して対応する遊離カルボン
酸化合物（Ｎ）を得ることが出来る。 （工程ｑ）また、この化合物（Ｎ）は、先に記載した工
程ｂと同様の手順で化合物（Ｋ）とアルキル化試薬
（Ｔ）とを反応させて得ることも出来る。
程ｌと同様の手順で加水分解して対応する遊離カルボン
酸化合物（Ｎ）を得ることが出来る。 （工程ｑ）また、この化合物（Ｎ）は、先に記載した工
程ｂと同様の手順で化合物（Ｋ）とアルキル化試薬
（Ｔ）とを反応させて得ることも出来る。
【００４６】製造ルート５
【化３５】 （工程ｒ）プロピオン酸型化合物（Ｆ）を、先に記載し
た工程ｌと同様の手順で加水分解して対応する遊離カル
ボン酸型化合物（Ｏ）を得ることが出来る。 （工程ｓ）また、この化合物（Ｏ）は、先に記載した工
程ｂと同様の手順で化合物（Ｌ）とアルキル化試薬
（Ｔ）を反応させて得ることも出来る。
た工程ｌと同様の手順で加水分解して対応する遊離カル
ボン酸型化合物（Ｏ）を得ることが出来る。 （工程ｓ）また、この化合物（Ｏ）は、先に記載した工
程ｂと同様の手順で化合物（Ｌ）とアルキル化試薬
（Ｔ）を反応させて得ることも出来る。
【００４７】製造ルート６
【化３６】 （工程ｔ）アクリル酸型化合物（Ｇ）を、先に記載した
工程ｌと同様の手順で加水分解して対応する遊離カルボ
ン酸型化合物（Ｐ）を得ることが出来る。 （工程ｕ）また、プロピオン酸型化合物（Ｈ）を、先に
記載した工程ｌと同様の手順で加水分解すれば、対応す
る遊離カルボン酸型化合物（Ｑ）を得ることが出来る。
これらの各工程で得られる化合物は公知の分離精製手
段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶
またはクロマトグラフィー等により、単離精製すること
が出来る。
工程ｌと同様の手順で加水分解して対応する遊離カルボ
ン酸型化合物（Ｐ）を得ることが出来る。 （工程ｕ）また、プロピオン酸型化合物（Ｈ）を、先に
記載した工程ｌと同様の手順で加水分解すれば、対応す
る遊離カルボン酸型化合物（Ｑ）を得ることが出来る。
これらの各工程で得られる化合物は公知の分離精製手
段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶
またはクロマトグラフィー等により、単離精製すること
が出来る。
【００４８】
【実施例】以下、実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。 実施例１ （Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル （工程１）４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］−２−ヒドロキシベンズア
ルデヒドの合成 ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
エタノール ２.０３g（１０mM）、２，４−ジヒドロキ
シベンズアルデヒド １.３８g（１０mM）とトリフェニ
ルフォスフィン２.７９g（１０.７mM）をテトラハイド
ロフラン１００mlに溶かし、アゾジカルボン酸ジメチル
１.５７g（１０.７mM）を滴下した。室温で一晩攪拌し
た後、溶媒を減圧留去して得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
により精製し、下記性状を有する標記化合物を白色結晶
物として２.２g（収率６５％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）２.３８（ｓ，３Ｈ）３.０
２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）４.３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６.９３）７.０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９１）７.４１−
７.４５（ｍ，３Ｈ）７.８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５
７）７.９５−７.９９（ｍ，２Ｈ）９.８７（ｓ，１
Ｈ）
的に説明する。 実施例１ （Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル （工程１）４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］−２−ヒドロキシベンズア
ルデヒドの合成 ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
エタノール ２.０３g（１０mM）、２，４−ジヒドロキ
シベンズアルデヒド １.３８g（１０mM）とトリフェニ
ルフォスフィン２.７９g（１０.７mM）をテトラハイド
ロフラン１００mlに溶かし、アゾジカルボン酸ジメチル
１.５７g（１０.７mM）を滴下した。室温で一晩攪拌し
た後、溶媒を減圧留去して得られた油状物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
により精製し、下記性状を有する標記化合物を白色結晶
物として２.２g（収率６５％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）２.３８（ｓ，３Ｈ）３.０
２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）４.３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６.９３）７.０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９１）７.４１−
７.４５（ｍ，３Ｈ）７.８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５
７）７.９５−７.９９（ｍ，２Ｈ）９.８７（ｓ，１
Ｈ）
【００４９】（工程２）（Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ
−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステ
ルの合成 ４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２.８g（８.２mM）とカルボエトキシメチレントリフェ
ニルホスホラン３.４８g（１０mM）をトルエン１００ml
に溶かし、室温で一晩攪拌した。析出してきた個体を濾
別し、下記性状を有する標記化合物を白色結晶として
２.６g（収率８１％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）１.２３（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７.１Ｈｚ）２.３７（ｓ，３Ｈ）２.９３（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）４.１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ）４.２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）６.４７−６.
４１（ｍ，３Ｈ）７.５３−７.４７（ｍ，４Ｈ）７.７
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ）７.９３−７.８９
（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；３９３ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７０４，１６１０，１２９
９，１１８４，１１３０
−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステ
ルの合成 ４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２.８g（８.２mM）とカルボエトキシメチレントリフェ
ニルホスホラン３.４８g（１０mM）をトルエン１００ml
に溶かし、室温で一晩攪拌した。析出してきた個体を濾
別し、下記性状を有する標記化合物を白色結晶として
２.６g（収率８１％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）１.２３（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７.１Ｈｚ）２.３７（ｓ，３Ｈ）２.９３（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）４.１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈ
ｚ）４.２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）６.４７−６.
４１（ｍ，３Ｈ）７.５３−７.４７（ｍ，４Ｈ）７.７
７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ）７.９３−７.８９
（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；３９３ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７０４，１６１０，１２９
９，１１８４，１１３０
【００５０】実施例２ ３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例１の化合物）
２.９g（７.３mM）をテトラハイドロフラン２００mlに
溶かし、１０％パラジウム炭素７００mgを加えた。水素
下（３気圧）、室温で６時間攪拌した後、１０％パラジ
ウム炭素を濾別して得られた濾液から溶媒を減圧留去し
て、下記性状を有する標記化合物を白色結晶として２.
７g（収率９４％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ）２.３７（ｓ，３Ｈ）２.６５（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝５.９Ｈｚ）２.８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）
２.９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）４.１３（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７.２６Ｈｚ）４.１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.７
６Ｈｚ）６.４８−６.４０（ｍ，２Ｈ）６.９４（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）７.３８−７.４４（ｍ，３
Ｈ）７.５１（ｂｒ，１Ｈ）７.９５−７.９９（ｍ，２
Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；３９５ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７４１，１６１８，１１６
８，１１１８
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プ
ロピオン酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例１の化合物）
２.９g（７.３mM）をテトラハイドロフラン２００mlに
溶かし、１０％パラジウム炭素７００mgを加えた。水素
下（３気圧）、室温で６時間攪拌した後、１０％パラジ
ウム炭素を濾別して得られた濾液から溶媒を減圧留去し
て、下記性状を有する標記化合物を白色結晶として２.
７g（収率９４％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.３Ｈｚ）２.３７（ｓ，３Ｈ）２.６５（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝５.９Ｈｚ）２.８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ）
２.９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）４.１３（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７.２６Ｈｚ）４.１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.７
６Ｈｚ）６.４８−６.４０（ｍ，２Ｈ）６.９４（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ）７.３８−７.４４（ｍ，３
Ｈ）７.５１（ｂｒ，１Ｈ）７.９５−７.９９（ｍ，２
Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；３９５ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７４１，１６１８，１１６
８，１１１８
【００５１】実施例３ （Ｅ）−３−｛２−アセトキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例１の化合物）
１g（２.５mM）をジクロロメタン１００mlに溶かし、無
水酢酸０.５ml、ピリジン０.５mlを加えて室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え酢酸エチルで抽
出、１Ｎ 塩酸溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた油状物を
ヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、下記性状を有する
標記化合物を白色結晶として２５０mg（収率２３％）得
た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.３）２.３５（ｓ，３Ｈ）２.３６（ｓ，３Ｈ）２.９
８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）４.２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７.３）４.２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）６.３１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１５.８）６.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６）
６.８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３＆８.６）７.３９−
７.４５（ｍ，３Ｈ）７.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６）
７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.２）７.９５−７.９９
（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４３５ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７６２，１７１４，１２９
６，１２１１，１１７８
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例１の化合物）
１g（２.５mM）をジクロロメタン１００mlに溶かし、無
水酢酸０.５ml、ピリジン０.５mlを加えて室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え酢酸エチルで抽
出、１Ｎ 塩酸溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた油状物を
ヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、下記性状を有する
標記化合物を白色結晶として２５０mg（収率２３％）得
た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.３）２.３５（ｓ，３Ｈ）２.３６（ｓ，３Ｈ）２.９
８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）４.２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７.３）４.２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）６.３１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１５.８）６.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６）
６.８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３＆８.６）７.３９−
７.４５（ｍ，３Ｈ）７.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６）
７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.２）７.９５−７.９９
（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４３５ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７６２，１７１４，１２９
６，１２１１，１１７８
【００５２】実施例４ （Ｅ）−３−｛２−アセトキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛２−アセトキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例３の化合物）
を、実施例２と同様に接触還元し、下記性状を有する標
記化合物の白色結晶（収率７７％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.２６）２.３０（ｓ，３Ｈ）２.３６（ｓ，３Ｈ）２.
５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.５９）２.７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７.３）３.００（ｔ，２Ｈ，６.６２）４.１１（ｑ，
２Ｈ，７.２３）６.６０（ｄ，１Ｈ，２.３）６.７３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６５＆８.５９）７.１２（ｄ，
１Ｈ，８.５６）７.３９−７.４３（ｍ，３Ｈ）７.９５
−７.９９（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４３７ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７３９，１５０６，１２２
８，１２０９，１１５３，１１０５
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛２−アセトキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例３の化合物）
を、実施例２と同様に接触還元し、下記性状を有する標
記化合物の白色結晶（収率７７％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.２６）２.３０（ｓ，３Ｈ）２.３６（ｓ，３Ｈ）２.
５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.５９）２.７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７.３）３.００（ｔ，２Ｈ，６.６２）４.１１（ｑ，
２Ｈ，７.２３）６.６０（ｄ，１Ｈ，２.３）６.７３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６５＆８.５９）７.１２（ｄ，
１Ｈ，８.５６）７.３９−７.４３（ｍ，３Ｈ）７.９５
−７.９９（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４３７ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７３９，１５０６，１２２
８，１２０９，１１５３，１１０５
【００５３】実施例５ （Ｅ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−メトキシメトキ
シフェニル｝プロピオン酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ］−
フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（実施例２の生
成化合物）０.５０g（１.３mM）とクロロメチルメチル
エーテル０.１０g（１.３mM）をジクロロメタン３０ml
に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１
３g（１.３mM）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に
水を加え酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し
た後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下
記性状を有する標記化合物を白色結晶として０.３５g
（収率６３％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.３）２.３７（ｓ，３Ｈ）２.５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.８）２.８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.８）２.９６（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６.６）３.４７（ｓ，３Ｈ）４.１１（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７.０）４.２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）５.
１７（ｓ，２Ｈ）６.４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３＆
８.２）６.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３）７.０３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８.６）７.４０−７.４３（ｍ，３Ｈ）７.９
５（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ； ４３９ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７２８，１１８２，１１２
２，１０７０，１０２８
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−メトキシメトキ
シフェニル｝プロピオン酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ］−
フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（実施例２の生
成化合物）０.５０g（１.３mM）とクロロメチルメチル
エーテル０.１０g（１.３mM）をジクロロメタン３０ml
に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１
３g（１.３mM）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に
水を加え酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し
た後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下
記性状を有する標記化合物を白色結晶として０.３５g
（収率６３％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.３）２.３７（ｓ，３Ｈ）２.５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.８）２.８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.８）２.９６（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６.６）３.４７（ｓ，３Ｈ）４.１１（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７.０）４.２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）５.
１７（ｓ，２Ｈ）６.４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３＆
８.２）６.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３）７.０３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８.６）７.４０−７.４３（ｍ，３Ｈ）７.９
５（ｍ，２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ； ４３９ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７２８，１１８２，１１２
２，１０７０，１０２８
【００５４】実施例６ （Ｅ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメ
チルフェニル｝アクリル酸エチルエステル （工程１）４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチ
ル−ベンズアルデヒドの合成 ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
エタノール ０.９６g（５.０mM）をジメチルホルムア
ミド５０mlに溶かし、０℃まで冷却し、水素化ナトリウ
ム（オイル中６０％）を加えた。反応液中で、水素の発
生が終了するまで１時間、 ０℃で攪拌した後、４−フ
ルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを０
℃で滴下した。反応液を室温まで戻し一晩攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出水洗後、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られ
た油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝９：１）で精製し、さらに、ヘキサン／酢
酸エチルから結晶化し、下記性状を有する標記化合物を
０.７０g（収率３７％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）２.３９（ｓ，３Ｈ）３.０
３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.6)4.３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.
６）７.１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０＆８.９）７.２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３）７.４１−７.４５（ｍ，３
Ｈ）７.９５−７.９９（ｍ，３Ｈ）８.１０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８.６）１０.２４（ｓ.１Ｈ）
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメ
チルフェニル｝アクリル酸エチルエステル （工程１）４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）−エトキシ］−２−トリフルオロメチ
ル−ベンズアルデヒドの合成 ２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
エタノール ０.９６g（５.０mM）をジメチルホルムア
ミド５０mlに溶かし、０℃まで冷却し、水素化ナトリウ
ム（オイル中６０％）を加えた。反応液中で、水素の発
生が終了するまで１時間、 ０℃で攪拌した後、４−フ
ルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを０
℃で滴下した。反応液を室温まで戻し一晩攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出水洗後、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られ
た油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝９：１）で精製し、さらに、ヘキサン／酢
酸エチルから結晶化し、下記性状を有する標記化合物を
０.７０g（収率３７％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）２.３９（ｓ，３Ｈ）３.０
３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.6)4.３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.
６）７.１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０＆８.９）７.２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３）７.４１−７.４５（ｍ，３
Ｈ）７.９５−７.９９（ｍ，３Ｈ）８.１０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８.６）１０.２４（ｓ.１Ｈ）
【００５５】（工程２）（Ｅ）−３−｛４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］−２−トリフルオロメチルフェニル｝アクリル酸エ
チルエステルの合成 工程１で得たアルデヒド化合物０.７０g（１.９mM）と
カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン０.６
４g（１.９mM）をトルエン５０mlに溶かし、一晩還流煮
沸した。反応液を冷却後溶媒を減圧留去して得られた油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）により精製し、さらにヘキサン／酢酸
エチルから結晶化し、下記性状を有する標記化合物を白
色結晶として０.３０g（３６％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.１０）２.３９（ｓ，３Ｈ）３.０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６.８）４.２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６.９）４.３２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８）６.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５.８）７.０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.６）７.
２０（ｄ，２Ｈ，２.６）７.４０−７.４５（ｍ.３Ｈ）
７.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９）７.９４−８.００
（ｍ.３Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４４５ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７１０，１３０５，１１５
９，１１１４
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］−２−トリフルオロメチルフェニル｝アクリル酸エ
チルエステルの合成 工程１で得たアルデヒド化合物０.７０g（１.９mM）と
カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン０.６
４g（１.９mM）をトルエン５０mlに溶かし、一晩還流煮
沸した。反応液を冷却後溶媒を減圧留去して得られた油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）により精製し、さらにヘキサン／酢酸
エチルから結晶化し、下記性状を有する標記化合物を白
色結晶として０.３０g（３６％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.１０）２.３９（ｓ，３Ｈ）３.０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６.８）４.２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６.９）４.３２
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８）６.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５.８）７.０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.６）７.
２０（ｄ，２Ｈ，２.６）７.４０−７.４５（ｍ.３Ｈ）
７.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９）７.９４−８.００
（ｍ.３Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４４５ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７１０，１３０５，１１５
９，１１１４
【００５６】実施例７ ３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメチルフェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメ
チルフェニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例６の
生成化合物）を実施例２と同様に接触還元して、下記性
状を有する標記化合物を得た。（収率９７％）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.１）２.３８（ｓ，３Ｈ）２.５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.９）２.９５−３.０７（ｍ，４Ｈ）４.１３（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７.３）４.２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８）６.９
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.３）７.１４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２.６）７.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６）７.３
９−７.４７（ｍ，３Ｈ）７.９５−７.９９（ｍ，２
Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４４７ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７２２，１５０４，１４２
９，１３３０，１３１５，１２９６，１２３０，１１５
５，１１１２
キサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメチルフェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル （Ｅ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメ
チルフェニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例６の
生成化合物）を実施例２と同様に接触還元して、下記性
状を有する標記化合物を得た。（収率９７％）1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.１）２.３８（ｓ，３Ｈ）２.５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.９）２.９５−３.０７（ｍ，４Ｈ）４.１３（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７.３）４.２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８）６.９
９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.３）７.１４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２.６）７.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６）７.３
９−７.４７（ｍ，３Ｈ）７.９５−７.９９（ｍ，２
Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４４７ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７２２，１５０４，１４２
９，１３３０，１３１５，１２９６，１２３０，１１５
５，１１１２
【００５７】実施例８ （Ｅ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル （工程１）（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロ
−フェニル）アクリル酸エチルエステルの合成 ４−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから実施
例の工程２と同様にウィッティッヒ試薬と反応、処理し
て、下記性状を有する標記化合物を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.２６）４.２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.２６）６.２７
（ｄ，１Ｈ，１５.８）７.１０（ｄｄ，１Ｈ，２.０＆
８.６）７.４７−７.５２（ｍ，２Ｈ）７.９９（ｄ，１
Ｈ，１５.８）９.６（Ｂr，１Ｈ）
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル （工程１）（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロ
−フェニル）アクリル酸エチルエステルの合成 ４−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドから実施
例の工程２と同様にウィッティッヒ試薬と反応、処理し
て、下記性状を有する標記化合物を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.２６）４.２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.２６）６.２７
（ｄ，１Ｈ，１５.８）７.１０（ｄｄ，１Ｈ，２.０＆
８.６）７.４７−７.５２（ｍ，２Ｈ）７.９９（ｄ，１
Ｈ，１５.８）９.６（Ｂr，１Ｈ）
【００５８】（工程２）（Ｅ）−３−｛４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル
の合成 上記工程１で得た（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−
ニトロ−フェニル）アクリル酸エチルエステル０.８０g
（３.４mM）、２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エタノール０.６９g（３.４mM）とトリ
フェニルホスフィン１.０４g（４mM）を溶かし、アゾジ
カルボン酸ジメチル０.５７g（４mM）を滴下した後、一
晩攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝９９：１）で精製し、下記性状を有する標記
化合物を白色結晶物として１.２g（収率８４％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６.９）２.３９（ｓ，３Ｈ）３.０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６.６）４.２７（ｑ，２Ｈ.Ｊ＝６.９）４.３５（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６.６）６.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.０）
７.１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.９）７.４１−
７.４５（ｍ，３Ｈ）７.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６
２）７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９）７.９５−７.９７
（ｍ，２Ｈ）８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.７） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４２２ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７０９ １５２９ １２６９
１２５３
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル
の合成 上記工程１で得た（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−
ニトロ−フェニル）アクリル酸エチルエステル０.８０g
（３.４mM）、２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エタノール０.６９g（３.４mM）とトリ
フェニルホスフィン１.０４g（４mM）を溶かし、アゾジ
カルボン酸ジメチル０.５７g（４mM）を滴下した後、一
晩攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた
油状物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝９９：１）で精製し、下記性状を有する標記
化合物を白色結晶物として１.２g（収率８４％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６.９）２.３９（ｓ，３Ｈ）３.０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６.６）４.２７（ｑ，２Ｈ.Ｊ＝６.９）４.３５（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝６.６）６.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.０）
７.１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.９）７.４１−
７.４５（ｍ，３Ｈ）７.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６
２）７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.９）７.９５−７.９７
（ｍ，２Ｈ）８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.７） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４２２ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７０９ １５２９ １２６９
１２５３
【００５９】実施例９ （Ｅ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）−エトキシ］−２−ニトロフェニ
ル｝アクリル酸 実施例８の生成化合物（Ｅ）−３−｛４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル２.
４g（５.７mM）をメタノール１００mlに溶かし、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１０mlを加え、４時間還流煮沸し
た。反応液に０.５Ｎ塩酸水溶液を１００ml加え、析出
してくる固体を濾別し、下記性状を有する標記化合物を
白色結晶として２.２g（収率９８％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）２.３７（ｓ，３Ｈ）
２.９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）４.３７（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝６.６）６.４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５.５）７.３１
−７.５９（ｍ，５Ｈ）７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.
８）７.８９−７.９２（ｍ，３Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；３９４ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１６９５，１６１０，１５３
５，１３５９，１２２６
−４−オキサゾリル）−エトキシ］−２−ニトロフェニ
ル｝アクリル酸 実施例８の生成化合物（Ｅ）−３−｛４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
−２−ニトロフェニル｝アクリル酸エチルエステル２.
４g（５.７mM）をメタノール１００mlに溶かし、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１０mlを加え、４時間還流煮沸し
た。反応液に０.５Ｎ塩酸水溶液を１００ml加え、析出
してくる固体を濾別し、下記性状を有する標記化合物を
白色結晶として２.２g（収率９８％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）２.３７（ｓ，３Ｈ）
２.９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）４.３７（ｔ，２Ｈ，
Ｊ＝６.６）６.４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５.５）７.３１
−７.５９（ｍ，５Ｈ）７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５.
８）７.８９−７.９２（ｍ，３Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；３９４ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１６９５，１６１０，１５３
５，１３５９，１２２６
【００６０】実施例１０ ３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロピ
オン酸エチルエステル （工程１）（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロ
−フェニル）アクリル酸の合成 実施例８の工程１で得た（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ
−２−ニトロ−フェニル）アクリル酸エチルエステル
１.２g（５.１mM）をメタノール５０mlに溶かし、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液８mlを加えて、３時間還流煮沸
した。反応液に０.５Ｎ塩酸水溶液を加え、ジクロロメ
タンで抽出水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、下記性状を有する標記化合物を黄
色結晶として０.９５g（９２％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）６.４２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５.５）７.１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.
６）７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３）７.６３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５.８）７.８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９）
キサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロピ
オン酸エチルエステル （工程１）（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロ
−フェニル）アクリル酸の合成 実施例８の工程１で得た（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ
−２−ニトロ−フェニル）アクリル酸エチルエステル
１.２g（５.１mM）をメタノール５０mlに溶かし、２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液８mlを加えて、３時間還流煮沸
した。反応液に０.５Ｎ塩酸水溶液を加え、ジクロロメ
タンで抽出水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、下記性状を有する標記化合物を黄
色結晶として０.９５g（９２％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ）６.４２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５.５）７.１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.
６）７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.３）７.６３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１５.８）７.８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.９）
【００６１】（工程２）３−（４−ヒドロキシ−２−ニ
トロフェニル）プロピオン酸の合成 工程１で得た（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ニト
ロ−フェニル）アクリル酸０.９５g（４.５mM）、ヒド
ロキシアミン−Ｏ−スルホン酸２５.７g（２２７.０m
M）とヒドロキシアミン硫酸塩１８.９g（１１３.５mM）
を水５０mlとアセトニトリル５０mlの混合液に溶かし、
４０％水酸化ナトリウムで反応液を中和した後、室温で
一晩攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：
１）で精製し、下記性状を有する標記化合物を黄色結晶
物として０.５０g（５２％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）２.５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.６）２.９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６）７.０５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.６）７.２７−７.３３（ｍ，
２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；２０２
トロフェニル）プロピオン酸の合成 工程１で得た（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−２−ニト
ロ−フェニル）アクリル酸０.９５g（４.５mM）、ヒド
ロキシアミン−Ｏ−スルホン酸２５.７g（２２７.０m
M）とヒドロキシアミン硫酸塩１８.９g（１１３.５mM）
を水５０mlとアセトニトリル５０mlの混合液に溶かし、
４０％水酸化ナトリウムで反応液を中和した後、室温で
一晩攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：
１）で精製し、下記性状を有する標記化合物を黄色結晶
物として０.５０g（５２％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）２.５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.６）２.９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６）７.０５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆８.６）７.２７−７.３３（ｍ，
２Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；２０２
【００６２】（工程３）３−（４−ヒドロキシ−２−ニ
トロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成 工程２で得た３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸０.5g（２.５mM）をエタノール５０ｍ
ｌに溶かし、濃硫酸０.１mlを加えて一晩還流煮沸し
た。反応液の溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチル
で抽出水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、下記性状を有する標記化合物を
褐色油状物として０.５２g（収率８８％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６.９）２.７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３）３.１６（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７.３）４.１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.０）６.
０４（ｂｒ，１Ｈ）６.９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆
８.６）７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２）７.４１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２.６） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；２３９
トロフェニル）プロピオン酸エチルエステルの合成 工程２で得た３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸０.5g（２.５mM）をエタノール５０ｍ
ｌに溶かし、濃硫酸０.１mlを加えて一晩還流煮沸し
た。反応液の溶媒を減圧留去し、水を加え、酢酸エチル
で抽出水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、下記性状を有する標記化合物を
褐色油状物として０.５２g（収率８８％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６.９）２.７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.３）３.１６（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７.３）４.１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.０）６.
０４（ｂｒ，１Ｈ）６.９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６＆
８.６）７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２）７.４１（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２.６） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；２３９
【００６３】（工程４）３−｛４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−
ニトロフェニル｝プロピオン酸エチルエステルの合成 工程３で得た３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸エチルエステル０.５０g（２.１m
M）、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エタノール０.４３g（２.１mM）とトリフェニル
ホスフィン０.６６g（２.４mM）を溶かし、アゾジカル
ボン酸ジエチル０.４４ｇ（２.４mM）を滴下した後、室
温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキ酸：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記性状を
有する標記化合物を白色結晶物として０.７０g（収率８
１％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.３）２.３８（ｓ，３Ｈ）２.６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.６）２.９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）３.１４（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７.５）４.１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.２）４.
２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８）７.０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２.６＆８.５）７.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６）７.
３９−７.４８（ｍ，４Ｈ）７.９５−７.９９（ｍ，２
Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４２４ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７１８，１５３１，１３４
８，１２４４，１２０７
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−
ニトロフェニル｝プロピオン酸エチルエステルの合成 工程３で得た３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸エチルエステル０.５０g（２.１m
M）、２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エタノール０.４３g（２.１mM）とトリフェニル
ホスフィン０.６６g（２.４mM）を溶かし、アゾジカル
ボン酸ジエチル０.４４ｇ（２.４mM）を滴下した後、室
温で一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキ酸：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記性状を
有する標記化合物を白色結晶物として０.７０g（収率８
１％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７.３）２.３８（ｓ，３Ｈ）２.６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７.６）２.９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.６）３.１４（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７.５）４.１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.２）４.
２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６.８）７.０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２.６＆８.５）７.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６）７.
３９−７.４８（ｍ，４Ｈ）７.９５−７.９９（ｍ，２
Ｈ） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４２４ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１７１８，１５３１，１３４
８，１２４４，１２０７
【００６４】実施例１１ ３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミ
ノ）エトキシ）］−２−ニトロフェニル｝プロピオン酸
エチルエステル ２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エタノー
ル０.４１g（２.１mM）と実施例１０の工程３で得た３
−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）プロピオン
酸エチルエステル０.５１g（２.１mM）を実施例１０の
工程４と同様にアルキル化試薬と反応させ、下記性状を
有する標記化合物の白色結晶（収率８０％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６.９）２.６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４）３.１４（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７.４）３.３５（ｓ，３Ｈ）３.９７（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５.３）４.１１（ｑ，２Ｈ，７.Ｊ＝７.３）
４.３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.３）６.９９−７.３８
（ｍ，６Ｈ）７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４１３ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ−１）１７２４，１５８３，１３７
７，１１９７，１１４５
ノ）エトキシ）］−２−ニトロフェニル｝プロピオン酸
エチルエステル ２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エタノー
ル０.４１g（２.１mM）と実施例１０の工程３で得た３
−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）プロピオン
酸エチルエステル０.５１g（２.１mM）を実施例１０の
工程４と同様にアルキル化試薬と反応させ、下記性状を
有する標記化合物の白色結晶（収率８０％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ）１.２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
６.９）２.６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４）３.１４（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝７.４）３.３５（ｓ，３Ｈ）３.９７（ｔ，
２Ｈ，Ｊ＝５.３）４.１１（ｑ，２Ｈ，７.Ｊ＝７.３）
４.３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.３）６.９９−７.３８
（ｍ，６Ｈ）７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.６） ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；４１３ ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ−１）１７２４，１５８３，１３７
７，１１９７，１１４５
【００６５】本発明化合物の薬理学的試験 試験例 実験には、個別ゲージに入れたインスリン非依存型の糖
尿病マウス「ＫＫ−Ａy／Ｔa Ｊcl」（雄性、日本クレ
ア、１０週齢、１群＝３匹）を用いた。マウスは、試験
開始５日前から粉末飼料「ＣＥ−２」（日本クレア）で
自由摂取により飼育した。試験第１日目の午前９時から
午後１時まで絶食とし、その後尾静脈より血液をヘパリ
ン採取（５０μＬ）し、体重を測定した。血液は氷中に
維持し、遠心分離（１００００回転、５分）後、得られ
た血漿中のグルコース及びトリグリセライド濃度を各
々、グルコースＣ−IIテストワコー及びトリグリセライ
ドＥテストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いて測
定した。各群の平均血糖値（約４００mg／dＬ）が等し
くなるように群分けした後、本発明化合物を粉末飼料
［ＣＥ−２」に０.０２０％あるいは０.００５％の割合
で混ぜた混餌飼料で４日間飼育した。マウスの体重およ
び摂餌量から推定投与量（mg／kg／日）を算出した。試
験第５日目に第１日目と同様に血液を採取し、血漿中の
グルコース及びトリグリセライド濃度を測定した。尚、
本発明化合物を含まない飼料で飼育した群を対照群と
し、また陽性対照化合物として式（Ｎ）で示されるピオ
グリタゾン（混餌割合：０.０２０％）を用いた。各群
の血糖及び血中トリグリセライド値の変化率（％）は下
式で算出し、その結果は表１に示すとおりである。
尿病マウス「ＫＫ−Ａy／Ｔa Ｊcl」（雄性、日本クレ
ア、１０週齢、１群＝３匹）を用いた。マウスは、試験
開始５日前から粉末飼料「ＣＥ−２」（日本クレア）で
自由摂取により飼育した。試験第１日目の午前９時から
午後１時まで絶食とし、その後尾静脈より血液をヘパリ
ン採取（５０μＬ）し、体重を測定した。血液は氷中に
維持し、遠心分離（１００００回転、５分）後、得られ
た血漿中のグルコース及びトリグリセライド濃度を各
々、グルコースＣ−IIテストワコー及びトリグリセライ
ドＥテストワコー（和光純薬工業株式会社）を用いて測
定した。各群の平均血糖値（約４００mg／dＬ）が等し
くなるように群分けした後、本発明化合物を粉末飼料
［ＣＥ−２」に０.０２０％あるいは０.００５％の割合
で混ぜた混餌飼料で４日間飼育した。マウスの体重およ
び摂餌量から推定投与量（mg／kg／日）を算出した。試
験第５日目に第１日目と同様に血液を採取し、血漿中の
グルコース及びトリグリセライド濃度を測定した。尚、
本発明化合物を含まない飼料で飼育した群を対照群と
し、また陽性対照化合物として式（Ｎ）で示されるピオ
グリタゾン（混餌割合：０.０２０％）を用いた。各群
の血糖及び血中トリグリセライド値の変化率（％）は下
式で算出し、その結果は表１に示すとおりである。
【００６６】
【数１】
【化３７】
【００６７】
【表１】
【００６８】急性毒性試験 実験には、「Ｊcｌ／ＩＣＲ」マウス（雄性、日本クレ
ア、６週齢、１群＝５匹）を用いた。これらに表１に示
す本発明化合物２５０mg／kgを腹腔内投与して１週間観
察したが、いずれも生存した。
ア、６週齢、１群＝５匹）を用いた。これらに表１に示
す本発明化合物２５０mg／kgを腹腔内投与して１週間観
察したが、いずれも生存した。
【００６９】上記試験結果（表１）から明かな通り、本
発明化合物は、陽性対照化合物と比較しても優れた血糖
低下作用及び血中トリグリセライド低下作用を示した。
尚、本発明化合物は乳酸アシドーシスを引き起こすこと
もなく、かつ過度の低血糖を引き起こすこともなかっ
た。このことから、本発明化合物は糖尿病の治療に有用
であるばかりでなく、糖尿病の各種合併症及び血中脂質
低下剤としても有用である。しかもいずれも有効量に比
し毒性の低い、安全性の高い化合物である。
発明化合物は、陽性対照化合物と比較しても優れた血糖
低下作用及び血中トリグリセライド低下作用を示した。
尚、本発明化合物は乳酸アシドーシスを引き起こすこと
もなく、かつ過度の低血糖を引き起こすこともなかっ
た。このことから、本発明化合物は糖尿病の治療に有用
であるばかりでなく、糖尿病の各種合併症及び血中脂質
低下剤としても有用である。しかもいずれも有効量に比
し毒性の低い、安全性の高い化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 一弘 大阪府大阪市中央区北浜４丁目５番33号 住友金属工業株式会社内
Claims (20)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低
級アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノまたは
ジ低級ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルフォリノ基、３個以下のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、また
はベンゼンスルホニルアミノ基を表す。Ｒ2は、水酸
基、チオール基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル
基、シアノ基、３個以下のハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルコキシ基、ＮＲ3Ｒ4で表
されるアミノ基、ＳＯ2Ｒ5で表される基、または−Ｑ
（ＣＨ2）ｎＺＲ6で表される基を表す。ここで、Ｒ3、
Ｒ4は各々独立して水素、低級アルキル基、アラルキル
基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニトロ基やハ
ロゲン原子で置換されたベンゾイル基、または３個以下
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンス
ルホニル基を表し、Ｒ5は３個以下のハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキル基、または低級アルキ
ル置換または非置換フェニル基を表す。Ｑは存在しない
か、または酸素または硫黄原子を表し、Ｚは酸素または
硫黄原子またはカルボニル基を表し、Ｒ6は、水素、水
酸基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表
し、ｎは１、２または３を表す。Ｘ−ＹはＣＨ2−Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ2、またはＮＨ−ＣＨ2を表
し、ｍは０、１または２を表す。Ａは式（II）、（II
I）、または（IＶ） 【化２】 で表される芳香ヘテロ環式基を表し、ここでＬは酸素、
窒素または硫黄原子を表し、Ｒ7、Ｒ8は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、フリル
基を表す。Ｒ9は水素、または低級アルキル基を表
す。］で表される新規置換フェノール誘導体またはそれ
らの医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 ｍが２であり、Ｒ1が水酸基、または低
級アルコキシ基であり、Ｘ−ＹがＣＨ2−ＣＨ2、または
ＣＨ＝ＣＨである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ａが式（II） 【化３】 ［式中、Ｌは酸素、窒素または硫黄を表し、Ｒ7、Ｒ8は
各々独立して水素、低級アルキル基、フェニル基、チエ
ニル基、またはフリル基を表す。］で示される基であ
る、請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ａが式（III） 【化４】 ［式中、Ｒ9は水素、または低級アルキル基を表す。］
で示される基である、請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】 Ａが式（IＶ） 【化５】 ［式中、Ｌは酸素、窒素または硫黄原子を表し、Ｒ9は
水素、または低級アルキル基を表す。］で示される基で
ある、請求項２記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｌが酸素原子、Ｒ7がフェニル基、Ｒ8が
メチル基である、請求項３記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｌが酸素原子、Ｒ9がメチル基である、
請求項５記載の化合物。 - 【請求項８】 ３−｛４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフ
ェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−クロロ
−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステ
ル；３−｛２−ブロモ−４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝ア
クリル酸エチルエステル；３−｛２−フルオロ−４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝ア
クリル酸エチルエステル；３−｛２−アセトキシ−４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；
３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アク
リル酸エチルエステル；３−｛２−シアノ−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２
−アセチル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エ
チルエステル；３−｛２−メトキシ−４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−エト
キシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメ
チルフェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−
アミノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチル
エステル；３−｛２−メチルアミノ−４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−エチ
ルアミノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチ
ルエステル；３−｛２−メタンスルホニル−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］−２−トリフルオロメタンスルホニルフ
ェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−メトキ
シメトキシ−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸
エチルエステル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−エトキ
シメトキシフェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］−２−メチルチオメトキシフェニ
ル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛２−エチルチオ
メトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチ
ルエステル；３−｛−２−ヒドロキシメチル−４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−
｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝ア
クリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２
−ニトロフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛２−クロロ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン
酸エチルエステル；３−｛２−ブロモ−４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２
−フルオロ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸
エチルエステル；３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛２−アセトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピ
オン酸エチルエステル；３−｛２−ホルミル−４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛−２−シアノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオ
ン酸エチルエステル；３−｛２−アセチル−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛２−メトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオ
ン酸エチルエステル；３−｛２−エトキシ−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメチルフェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−アミノ−
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛２−メチルアミノ−４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−エチルア
ミノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチル
エステル；３−｛２−メタンスルホニル−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメタンスルホニ
ルフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−
メトキシメトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピ
オン酸エチルエステル；３−｛２−エトキシメトキシ−
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］−２−メチルチオメトキシ
フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛２−エ
チルチオメトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロピ
オン酸エチルエステル；３−｛２−ヒドロキシメチル−
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸エチルエステ
ル；３−｛２−メトキシメチル−４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］−２−ニトロフェニル｝アクリル酸；３−｛２−
ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸；３
−｛２−シアノ−４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝アクリル
酸；３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリフルオロメチル
フェニル｝アクリル酸；３−｛２−メトキシメトキシ−
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸；３−｛４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロピオン酸；
３−｛２−ホルミル−４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル｝プロ
ピオン酸；３−｛２−シアノ−４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル｝プロピオン酸；３−｛４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−トリ
フルオロメチルフェニル｝プロピオン酸；３−｛４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］−２−メトキシメトキシフェニル｝プロ
ピオン酸；３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾリル
メチルアミノ）エトキシ）］−２−ニトロフェニル｝ア
クリル酸エチルエステル；３−｛−２−ホルミル−４−
［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキ
シ）］フェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛−
２−シアノ−４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチ
ルアミノ）エトキシ）］フェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメ
チルアミノ）エトキシ）］−２−トリフルオロメチルフ
ェニル｝アクリル酸エチルエステル；３−｛４−［２−
（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）］
−２−メトキシメトキシフェニル｝アクリル酸エチルエ
ステル；３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメ
チルアミノ）エトキシ）］−２−ニトロフェニル｝プロ
ピオン酸エチルエステル；３−｛２−ホルミル−４−
［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキ
シ）］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−
｛−２−シアノ−４−［２−（２−ベンゾオキサゾリル
メチルアミノ）エトキシ）］フェニル｝プロピオン酸エ
チルエステル；３−｛４−［２−（２−ベンゾオキサゾ
リルメチルアミノ）エトキシ）］−２−トリフルオロメ
チルフェニル｝プロピオン酸エチルエステル；３−｛４
−［２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エト
キシ）］−２−メトキシメトキシフェニル｝プロピオン
酸エチルエステル；｛４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−２−ニトロフ
ェノキシ｝酢酸エチルエステル；｛４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−
２−ニトロフェニルアミノ｝酢酸エチルエステルから選
ばれる、請求項１記載の新規置換フェノール誘導体また
はそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ） 【化６】 で表される置換フェノール誘導体またはそれらの医薬的
に許容し得る塩の製法であって、一般式（Ｃ） 【化７】 で表される２,４−ジ置換ベンズアルデヒド化合物を、
式ＰＰｈ3＝ＣＯＲ1で示されるウィッティッヒ試薬と反
応させてアクリル酸型生成物とするか、またはさらにこ
の生成物のアクリル酸部分の二重結合を還元して対応す
るプロピオン酸型生成物とし、さらに必要に応じて上記
生成物を常法によりそれらの医薬的に許容し得る塩に変
えることを特徴とする方法。［式中、Ｒ1は水酸基、低
級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、フェノキ
シ基、アミノ基、モノまたはジ低級ジアルキルアミノ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基、３
個以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
カンスルホニルアミノ基、またはベンゼンスルホニルア
ミノ基を表す。Ｒ2は、水酸基、チオール基、ニトロ
基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、３個以下の
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級
アルコキシ基、ＮＲ3Ｒ4で表されるアミノ基、ＳＯ2Ｒ5
で表される基、または−Ｑ（ＣＨ2）ｎＺＲ6で表される
基を表す。ここで、Ｒ3、Ｒ4は各々独立して水素、低級
アルキル基、アラルキル基、低級アルカノイル基、ベン
ゾイル基、ニトロ基やハロゲン原子で置換されたベンゾ
イル基、または３個以下のハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルカンスルホニル基を表し、Ｒ5は３個
以下のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、または低級アルキル置換または非置換フェニル基
を表す。Ｑは存在しないか、または酸素または硫黄原子
を表し、Ｚは酸素または硫黄原子またはカルボニル基を
表し、Ｒ6は、水素、水酸基、低級アルキル基、または
低級アルコキシ基を表し、ｎは１、２または３を表す。
Ｘ−ＹはＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ2、また
はＮＨ−ＣＨ2を表し、ｍは０、１または２を表す。Ａ
は式（II）、（III）、または（IＶ） 【化８】 で表される芳香ヘテロ環式基を表し、ここでＬは酸素、
窒素または硫黄原子を表し、Ｒ7、Ｒ8は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、フリル
基を表す。Ｒ9は水素、または低級アルキル基を表
す。］ - 【請求項１０】 一般式（Ｃ）で示される２，４−ジ置
換ベンズアルデヒド化合物が、対応する４−ヒドロキシ
−２−置換ベンズアルデヒド化合物（Ｂ）を式Ａ−（Ｃ
Ｈ2）ｍ−Ｒ11で示されるＡ−（ＣＨ2）ｍ基導入アルキ
ル化試薬と反応させるか、または、対応する４−ハロゲ
ン−２−置換ベンズアルデヒド化合物（Ｄ）を式Ａ−
（ＣＨ2）ｍ−ＯＨで示されるアルカノール誘導体と反
応させて得られるものである、請求項９記載の製法。
［式中、Ｒ11は求核反応の際の脱離基となる官能基を表
し、他の記号は前記と同一の意味を有する。］ - 【請求項１１】 請求項９または１０の方法で得られた
アクリル酸型またはプロピオン酸型生成物中のＲ2が水
酸基またはチオール基である場合、それらの生成物をさ
らに基Ｒ12の導入試薬と反応させて、基Ｒ2を基ＺＲ12
に変換することを特徴とする請求項９または１０に従う
方法。［式中、Ｚは酸素または硫黄原子を表し、Ｒ12は
低級アルカノイル、低級アルキル、または−（ＣＨ2）
ｎＺＲ6を表し、他の記号は前記と同一の意味を有す
る。］ - 【請求項１２】 一般式（Ｉ） 【化９】 で表される置換フェノール誘導体またはそれらの医薬的
に許容し得る塩の製法であって、一般式（Ｂ）で示され
る４−ヒドロキシ−２−置換ベンズアルデヒド化合物
（Ｂ） 【化１０】 を、式ＰＰｈ3＝ＣＯＲ1で示されるウィッティッヒ試薬
と反応させて式（Ｊ）で示される中間体４−ヒドロキシ
−２−置換フェニルアクリル酸化合物 【化１１】 とし、この中間化合物（Ｊ）を式Ａ−（ＣＨ2）ｍＲ11
で示されるＡ−（ＣＨ2）ｍ基導入アルキル化試薬と反
応させてアクリル酸型生成物（Ｅ）とするか、または、
さらにこの生成物（Ｅ）のアクリル酸部分の二重結合を
還元して対応するプロピオン酸型生成物（Ｆ）とする
か、または、前記中間体化合物（Ｊ）を加水分解してカ
ルボキシ基を遊離とし、次いでアクリル酸部分の二重結
合を還元し、さらに、エステル化またはアミド化してカ
ルボキシ基に基Ｒ1を再導入したのち、上記Ａ−（Ｃ
Ｈ2）ｍ基導入アルキル化試薬と反応させて、プロピオ
ン酸型生成物（Ｆ）とし、さらに必要に応じてこれらの
生成物（Ｅ）、（Ｆ）を常法によりそれらの医薬的に許
容し得る塩に変えることを特徴とする方法。［式中、記
号は前記と同一の意味を有する］ - 【請求項１３】 一般式（Ｉ−ＯＨ） 【化１２】 で示される置換フェノール誘導体またはそれらの医薬的
に許容し得る塩の製法であって、一般式（Ｅ)、（Ｆ)、
（Ｇ)または（Ｈ) 【化１３】 で示される化合物を加水分解するか、一般式（Ｋ）また
は（Ｌ） 【化１４】 で示される化合物を式Ａ−（ＣＨ2）ｍＲ11で示される
Ａ−（ＣＨ2）ｍ基導入アルキル化試薬と反応させ、さ
らに必要に応じて生成物を常法によりそれらの医薬的に
許容し得る塩に変えることを特徴とする方法。［式中、
記号は前記と同一の意味を有する］ - 【請求項１４】 一般式（Ｉ） 【化１５】 ［式中、Ｒ1は水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低
級アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、モノまたは
ジ低級ジアルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルフォリノ基、３個以下のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい低級アルカンスルホニルアミノ基、また
はベンゼンスルホニルアミノ基を表す。Ｒ2は、水酸
基、チオール基、ニトロ基、ハロゲン原子、ホルミル
基、シアノ基、３個以下のハロゲン原子で置換されてい
てもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルカノイルオキシ基、低級アルコキシ基、、ＮＲ3Ｒ4で
表されるアミノ基、ＳＯ2Ｒ5で表される基、または−Ｑ
（ＣＨ2）ｎＺＲ6で表される基を表す。ここで、Ｒ3、
Ｒ4は各々独立して水素、低級アルキル基、アラルキル
基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ニトロ基やハ
ロゲン原子で置換されたベンゾイル基、または３個以下
のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンス
ルホニル基を表し、Ｒ5は３個以下のハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキル基、または低級アルキ
ル置換または非置換フェニル基を表す。Ｑは存在しない
か、または酸素または硫黄原子を表し、Ｚは酸素または
硫黄原子またはカルボニル基を表し、Ｒ6は、水素、水
酸基、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を表
し、ｎは１、２または３を表す。Ｘ−ＹはＣＨ2−Ｃ
Ｈ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ−ＣＨ2、またはＮＨ−ＣＨ2を表
し、ｍは０、１または２を表す。Ａは式（II）、（II
I）、または（IＶ） 【化１６】 で表される芳香ヘテロ環式基を表し、ここでＬは酸素、
窒素または硫黄原子を表し、Ｒ7、Ｒ8は各々独立して水
素、低級アルキル基、フェニル基、チエニル基、または
フリル基を表す。Ｒ9は水素、または低級アルキル基を
表す。］で示される置換フェノール誘導体またはそれら
の医薬的に許容し得る塩の有効量を含有して成る、糖尿
病および／または高脂血症予防治療用医薬組成物。 - 【請求項１５】 ｍが２であり、Ｒ1が水酸基または低
級アルコキシ基であり、Ｘ−ＹがＣＨ2−ＣＨ2またはＣ
Ｈ＝ＣＨで表される基である、請求項１４記載の医薬組
成物。 - 【請求項１６】 Ａが式（II） 【化１７】 ［式中、Ｌは酸素、窒素または硫黄を表し、Ｒ7、Ｒ8は
各々独立して水素、低級アルキル基、フェニル基、チエ
ニル基、またはフリル基を表す。］で示される基であ
る、請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１７】 Ａが式（III） 【化１８】 ［式中、Ｒ9は水素、低級アルキル基を表す。］で示さ
れる基である、請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１８】 Ａが式（IＶ） 【化１９】 ［式中、Ｌは酸素、窒素または硫黄原子を表し、Ｒ9は
水素、または低級アルキル基を表す。］で示される基で
ある、請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１９】 Ｌが酸素原子、Ｒ7がフェニル基、Ｒ8
がメチル基である、請求項１４記載の組成物。 - 【請求項２０】 Ｌが酸素原子、Ｒ9がメチル基であ
る、請求項１４記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13346295A JPH08325250A (ja) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | 新規置換フェノール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13346295A JPH08325250A (ja) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | 新規置換フェノール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325250A true JPH08325250A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=15105354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13346295A Pending JPH08325250A (ja) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | 新規置換フェノール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08325250A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1995
- 1995-05-31 JP JP13346295A patent/JPH08325250A/ja active Pending
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