JP3591514B2 - 複素環誘導体 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は、新規な複素環誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。
本発明化合物は、血中トリグリセリド低下作用、及び低比重リポ蛋白質コレステロール（以下、ＬＤＬ−Ｃという）低下作用を有し、さらに血糖低下作用、血中インスリン低下作用、又は高比重リポ蛋白質コレステロール（以下、ＨＤＬ−Ｃという）増加作用若しくは動脈硬化指数〔非高比重リポ蛋白質コレステロールとＨＤＬ−Ｃの比であり、（総コレステロール値−ＨＤＬ−Ｃ値）／ＨＤＬ−Ｃ値で算出する。〕低下作用を有しており、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、又は糖尿病等の予防又は治療に有用である。
背景技術
虚血性心疾患発症率の高いマルチリスク群として、糖・脂質代謝異常及び高血圧症を併発したインスリン抵抗性症候群が注目されている。インスリン抵抗性症候群は、肥満やインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）患者の多くが呈する病態である。ここで認められる脂質代謝異常は、主としてカイロミクロンや超低比重リポ蛋白質及びそれらの中間代謝物であるレムナントリポ蛋白質の増加による血中トリグリセリド値の増加及びＨＤＬ−Ｃ値の低下である（Diabetes，37，1595-1607(1988)；Arch．Intern．Med．，149，1514-1520(1989)；Diabetes Care，14，173-194(1991)）。
血中トリグリセリド値が動脈硬化性疾患の重要な危険因子である可能性は、以前より多く論じられてきたが、明確な関連性は確立されていない。しかしながら、最近の動脈造影法を用いた成績により虚血性心疾患の独立した危険因子であるという報告がなされている（Circulation，90，2230-2235(1994)）。
ＨＤＬ−Ｃ値が虚血性心疾患の発症頻度と逆相関することは、多くの疫学的研究によりよく知られている（Circulation，79，8-15(1989)）。高比重リポ蛋白質は肝外組織から肝へのコレステロール逆転送を行うと考えられており、動物実験においてその抗動脈硬化作用が示されている（J.Clin.Invest.，85，1234-1241(1990)；Nature，353，265-267(1991)）。
血中総コレステロール値、とりわけＬＤＬ−Ｃ値が虚血性心疾患の発症頻度と正相関し、かつこれらを低下させることにより発症率が低減することが大規模介入試験により確認されている（Lipid Research Clinics Program：JAMA；251，351(1984)；Lipid Research Clinics Program：JAMA，251，365(1984)）。
従って、血中トリグリセリド値及びＬＤＬ−Ｃ値を低下させ、かつＨＤＬ−Ｃ値を増加させる若しくは動脈硬化指数を低下させる化合物は、抗動脈硬化剤とりわけ虚血性心疾患の予防又は治療剤として有用である。さらに、インスリン抵抗性を改善する化合物は、血糖値及び血中インスリン値を低下させて動脈硬化性疾患の危険因子となる他の合併症である糖尿病、高インスリン血症、高血圧症、肥満等の病態を改善することにより、効果的な動脈硬化の予防又は治療作用を示すと考えられる。
これまで、本発明化合物に類似する、一般式（Ａ）で表される２−アリール−５−アルキルオキサゾール誘導体又は２−アリール−５−アルキルチアゾール誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用を有することが知られている。
Figure 0003591514
〔式中、環Ａｒ１はアリールを表す。Ｖは酸素又は硫黄を表す。Ａｋ１は水素、アルキル又はハロアルキルを表す。Ａｋ２はアルキレンを表す。Ａｋ３はアルコキシ、アルコキシカルボニル、アシルチオ、アシルアミノ、又はアリールなどで置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを表す。Ｑはカルボキシ、２，４−オキサゾリンジオン−５−イル、２，４−チアゾリンジオン−５−イル又は１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イルを表す。環Ａｒ２は次の式〔Ｂ１〕又は式〔Ｂ２〕基で表される基である。〕
Figure 0003591514
例えば、米国特許第5532256号、国際公開96/05186号、特開平7-188227号、特開昭61-85372号、米国特許第5401761号には、上記一般式（Ａ）に含まれる２，４−チアゾリジンジオン誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用を有する旨が記載されている。
特開平9-124623号、国際公開95/18125号、特開平7-165735号、米国特許第5468762号、特開平8-92228号には、上記一般式（Ａ）に含まれる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用を有する旨が記載されている。
米国特許第5510360号、米国特許第5480896号には、上記一般式（Ａ）に含まれる１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用を有する旨が記載されている。
国際公開99/462325号、国際公開98/00137号、国際公開97/31907号、国際公開96/38415号、特開平9-323982号、特開平8-325264号、特開平5-507920号、米国特許第5510360号、米国特許第5480896号には、上記一般式（Ａ）に含まれるカルボン酸誘導体が血中脂質低下作用又は血糖低下作用を有する旨が記載されている。
上記一般式（Ａ）で表される化合物は、（１）一方の末端に２−アリール−５−アルキルオキサゾール環又は２−アリール−５−アルキルチアゾール環を有すること、（２）他方の末端にカルボキシ、２，４−オキサゾリンジオン−５−イル、２，４−チアゾリンジオン−５−イル又は１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イルを有すること、及び（３）分子中に環Ａｒ２で表されるベンゼンなどの芳香環を有することを特徴としている。
また、欧州特許公開公報第220573号には、一般式（Ｂ）で表されるオキサゾール誘導体が抗関節炎活性を有する旨が記載されている。
Figure 0003591514
〔式中、Ａｒ３は置換されたフェニル又はチエニルを表す。Ｒ２３は、水素又はアルキルを表す。Ａｋ４炭素数１〜２のアルキレンを表す。Ｒ２４、Ｒ２５は各々アルキルを表す。Ｑ１はカルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、またはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルを表す。〕
発明の開示
本発明の目的は、血中トリグリセリド低下作用、及びＬＤＬ−Ｃ低下作用を有し、さらに、血糖低下作用、血中インスリン低下作用、又はＨＤＬ−Ｃ増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用を併せ持つ、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧、及び肥満等の優れた予防又は治療剤を提供することにある。
本発明者らは、かかる化合物を求め研究を重ねてきた。その結果、本発明者らは、下記の式〔１〕で表される複素環誘導体が上記目的を達成できることを見出して本発明を完成した。
したがって、本発明は、次の式〔１〕で表される複素環誘導体、及びその薬学的に許容される塩、並びにそれらのいずれかを有効成分として含有する医薬組成物である。
Figure 0003591514
式中、Ｒ１はアリール、芳香族複素環基又はシクロアルキルを表す。かかるアリール又は芳香族複素環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン又はニトロで置換されていてもよい。
Ｈｅｔは二価の芳香族複素環基を表す。かかる芳香族複素環基は、アルキル又はトリハロアルキルで置換されていてもよい。
Ｄはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又は次の式〔２〕で表される基を表す。
Figure 0003591514
ＷはＣＨ又は窒素を表す。ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは０〜９の整数を表す。但し、ｍ＋ｎは１〜１０の範囲内である整数を表す。
Ｅは次の式〔３〕又は式〔４〕で表される基を表す。
Figure 0003591514
Ｙは酸素又は硫黄を表す。Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なって水素又はアルキルを表す。ｐは０〜２の整数を表す。Ｚはカルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、シアノ、１Ｈ−５−テトラゾリル、１−アルキル−５−テトラゾリル、又は２−アルキル−５−テトラゾリルを表す。
但し、Ｄが式〔２〕で表される基であり、かつＥが式〔４〕で表される基である複素環誘導体を除く。
上記の式〔１〕で表される複素環誘導体の中で、Ｈｅｔが次の式〔５ｚ〕
Figure 0003591514
であり、Ｒ２２が水素、アルキル又はトリハロアルキルであり、Ｄが炭素数１〜２のアルキレンであり、Ｅが式〔４〕であり、Ｙが酸素である化合物には、公知の化合物も含まれる。しかし、式〔１〕で表される化合物が血中トリグリセリド低下作用、及びＬＤＬ−Ｃ低下作用を有し、さらに血糖低下作用、血中インスリン低下作用、又はＨＤＬ−Ｃ増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用を併せ持つことは、本発明者らによって初めて見出された。
上記の式〔１〕で表される複素環誘導体の中で、Ｈｅｔが式〔５ｚ〕であり、Ｄが炭素数１〜２のアルキレンであり、Ｒ２２が水素、アルキル又はトリハロアルキルであり、Ｅが式〔４〕であり、Ｙが酸素である化合物を除く化合物は、いずれの文献にも開示されていない新規化合物である。
本発明にかかる化合物〔１〕の中で好ましい化合物は、一つには、Ｄが炭素数３〜１０のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンである化合物であり、また一つには、Ｈｅｔが次の式〔５〕で表される二価の芳香族複素環基である化合物である。
Figure 0003591514
〔式中、Ｘは酸素、硫黄又はＮＲ６を表し、Ｒ６は水素又はアルキルを表し、Ｒ２は水素、アルキル又はトリハロアルキルを表す。〕
本発明にかかる化合物〔１〕の中で、より好ましい化合物は、Ｈｅｔが式〔５〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素、硫黄又はＮＲ６であり、Ｒ６が水素又はアルキルであり、Ｒ２が水素、アルキル又はトリハロアルキルであり、Ｄが炭素数３〜１０のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンである化合物である。
本発明にかかる化合物〔１〕の中で、さらに好ましい化合物は、Ｒ１が１〜２個のアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが次の式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｄが炭素数３〜７のアルキレン又はアルケニレンである化合物である。
Figure 0003591514
〔式中、Ｘは前記と同義である。Ｒ１５はアルキル又はトリハロアルキルを表す。〕
本発明にかかる化合物〔１〕の中で、さらにまた好ましい化合物は、一つには、Ｒ１が１〜２個のアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素、硫黄、又はＮＲ６であろ。Ｒ６が水素又はアルキルであり、
Ｒ１５がアルキル又はトリハロアルキルであり、Ｄが炭素数３〜５のアルキレン又はアルケニレンであり、Ｅが式〔３〕で表される基であり、ｐが１であり、Ｙが酸素であり、Ｒ３が水素又はアルキルであり、Ｚがカルボキシ又はアルコキシカルボニルである化合物であり、また一つには、Ｒ１が１〜２個のアルキル、ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素、硫黄又はＮＲ６であり、Ｒ６が水素又はアルキルであり、Ｒ１５がアルキル又はトリハロアルキルであり、Ｄが炭素数５〜７のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり、Ｅが式〔４〕で表される基であり、Ｙが酸素であり、Ｒ３、Ｒ４が同一又は異なって水素又はアルキルであり、Ｚがカルボキシ又はアルコキシカルボニルである化合物である。
本発明にかかる化合物〔１〕の中で、特に好ましい化合物は、一つにはＲ１が１〜２個のアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素であり、Ｒ１５がアルキルであり、Ｄが炭素数３〜５のアルキレンであり、Ｅが式〔３〕で表される基であり、ｐが１であり、Ｙが酸素であり、Ｒ３がアルキルであり、Ｚがカルボキシである化合物であり、
また一つには、Ｒ１が１〜２個のアルキル、ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素であり、Ｒ１５がアルキルであり、Ｄが炭素数５〜７のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり、Ｅが式〔４〕で表される基であり、Ｙが酸素であり、Ｒ３、Ｒ４が同一のアルキルであり、Ｚがカルボキシルである化合物である。
本発明にかかる化合物〔１〕の中で好ましい化合物は、具体的には次の(1)〜(14)の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
(1) ２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−４−ヘキセニルオキシ］プロピオン酸
(2) ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(3) ２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−４−ヘキシニルオキシ］プロピオン酸
(4) ２−イソブチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(5) ２−エチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(6) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(7) ２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−３−ブテニル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(8) ｃ−５−｛４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(9) ２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］プロパノール
(10) ２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸
(11) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(12) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(13) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
(14) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
本発明において、「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜７のもの、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、イソヘプチルが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数１〜３のものが好ましく、例えば、メチル、エチル、n-プロピルが挙げられる。
「ハロアルキル」、「トリハロアルキル」、「アルコキシ」、アルコキシカルボニル」、「Ｎ−アルキルカルバモイル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」、「１−アルキル−５−テトラゾリル」、及び「２−アルキル−５−テトラゾリル」のアルキル部分としては、前記のアルキルが挙げられる。
「シクロアルキル」としては、炭素数４〜８のもの、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。特に、炭素数５〜７のものが好ましい。
「アルキレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜１０のもの、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンが挙げられる。炭素数３〜１０のものが好ましく、特に炭素数３〜７のものが好ましい。
「アルケニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜１０のもの、例えば、エテニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレン、１−ヘプテニレン、２−ヘプテニレン、３−ヘプテニレン、４−ヘプテニレン、５−ヘプテニレン、６−ヘプテニレン、１−オクテニレン、２−オクテニレン、３−オクテニレン、４−オクテニレン、５−オクテニレン、６−オクテニレン、７−オクテニレン、１−ノネニレン、２−ノネニレン、３−ノネニレン、４−ノネニレン、５−ノネニレン、６−ノネニレン、７−ノネニレン、８−ノネニレン、１−デセニレン、２−デセニレン、３−デセニレン、４−デセニレン、５−デセニレン、６−デセニレン、７−デセニレン、８−デセニレン、９−デセニレンが挙げられる。炭素数３〜１０のものが好ましく、特に炭素数３〜７のものが好ましい。
「アルキニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜１０のもの、例えば、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン、４−ペンチニレン、２−メチル−３−ペンチニレン、１−ヘキシニレン、２−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン、４−ヘキシニレン、５−ヘキシニレン、１−ヘプチニレン、２−ヘプチニレン、３−ヘプチニレン、４−ヘプチニレン、５−ヘプチニレン、６−ヘプチニレン、１−オクチニレン、２−オクチニレン、３−オクチニレン、４−オクチニレン、５−オクチニレン、６−オクチニレン、７−オクチニレン、１−ノニニレン、２−ノニニレン、３−ノニニレン、４−ノニニレン、５−ノニニレン、６−ノニニレン、７−ノニニレン、８−ノニニレン、１−デシニレン、２−デシニレン、３−デシニレン、４−デシニレン、５−デシニレン、６−デシニレン、７−デシニレン、８−デシニレン、９−デシニレンが挙げられる。炭素数３〜１０のものが好ましく、特に炭素数３〜７のものが好ましい。
「アリール」としては、炭素数６〜１０のもの、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルが挙げられる。フェニルが好ましい。
「芳香族複素環基」としては、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個から４個までのヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環基、又はそれらのベンゼン縮合環基が挙げられる。例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、３−ベンゾフラニル、２−チエニル、３−チエニル、３−ベンゾチエニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリジン−１−オキシド−２−イル、ピリジン−１−オキシド−３−イル、ピリジン−１−オキシド−４−イル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イルが挙げられる。
「二価の芳香族複素環基」としては、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個から４個までのヘテロ原子を有する５〜６員の芳香環基、又はそれらのベンゼン縮合環基が挙げられる。例えば、ピロリレン、インドレリン、フラニレン、ベンゾフラニレン、チエニレン、ベンゾチエニレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、イミダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、１，３，５−トリアジニレンが挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「ハロアルキル」、「トリハロアルキル」のハロゲン部分としては、前記のハロゲンが挙げられる。
「トリハロアルキル」として具体的には、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルが挙げられる。
本発明化合物〔１〕は、例えば次に記載した方法又は実施例に記載した方法により製造することができる。
製法Ａ
Ｅが式〔３〕で表される基であり、Ｚがアルコキシカルボニルである本発明化合物〔１ａ〕は、化合物〔１１〕と化合物〔２２〕とを反応させることにより製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｄ、Ｙ、ｐ、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ１１はアルキルを表す。〕
本反応は、通常、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、又はこれらの混合溶媒）中、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯塩）の存在下に、-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１１〕及び化合物〔２２〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。化合物〔２２〕の使用量は化合物〔１１〕に対して1〜5倍モル量が好ましい。
製法Ｂ
Ｅが式〔４〕で表される基であり、Ｚがカルボキシである本発明化合物〔１ｂ〕は、化合物〔１２〕と化合物〔１３〕とを反応させ、つづいて酸処理することにより製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である。Ｌはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表す。Ｔはハロゲンを表す。Ｒ１３、Ｒ１４は同一又は異なってアルキルを表す。Ｄ１はＤよりも炭素数が１個少ない、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを表す（Ｄは前記と同義である。）。〕
化合物〔１４〕は、通常、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒又はこれらの混合溶媒）中、化合物〔１３〕をブチルリチウム又はマグネシウムなどの金属試薬と処理し、次に化合物〔１２〕とヨウ化銅又は臭化銅の存在下に、−80〜150℃で反応させることにより製造できる。反応時間は、化合物〔１２〕、化合物〔１３〕及び金属試薬の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。金属試薬及び化合物〔１２〕の使用量は化合物〔１３〕に対して1〜1.2倍モル量が好ましい。
化合物〔１ｂ〕は、通常、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール）中、-80〜80℃で5分〜24時間、酸（例えば、塩酸）処理することにより製造できる。
製法Ｃ
Ｄが、不飽和結合部分がＨｅｔに隣接する、アルケニレンである本発明化合物〔１ｃ〕は、化合物〔１５〕と化合物〔１６〕を用いるＷｉｔｔｉｇ反応によっても製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｅ、Ｔは前記と同義である。Ｐｈはフェニルを表す。Ｄ２はＤよりも炭素数が２個少ないアルケニレン又は上記の式〔２〕で表される基を表す（Ｄは前記と同義である。）。〕
本反応は、通常、上記の製法Ａと同様の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）存在下、-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１５〕及び化合物〔１６〕の種類、反応温度によって異なるが、通常30分〜24時間が適当である。化合物〔１６〕の使用量は化合物〔１５〕に対して1〜1.2倍モル量が好ましい。
製法Ｄ
Ｈｅｔが次の式〔５ａ〕
Figure 0003591514
〔式中、Ｘ、Ｒ１５は前記と同義である。〕
で表される基であり、Ｅが式〔３〕又は〔４〕で表される基であり、Ｚがアルコキシカルボニルである本発明化合物〔１ｄ〕は、化合物〔１７〕とオキシ塩化リン、塩化チオニル、五酸化リン、Ｄａｖｙ試薬メチル（２，４−ビス（メチルチオ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）、ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）、アンモニア又はアルキルアミンとを反応させることによっても製造できる。オキシ塩化リン、塩化チオニル又は五酸化リンを用いるとオキサゾール誘導体が得られ、Ｄａｖｙ試薬メチル又はローソン試薬を用いるとチアゾール誘導体が得られ、アンモニア又はアルキルアミンを用いるとイミダゾール誘導体が得られる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｄ、Ｒ１５は前記と同義である。Ｅ１は次の式〔３１〕又は式〔４１〕で表される基を表す。
Figure 0003591514
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｙ、ｐは前記と同義である。〕
本反応は、通常、適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸又はこれらの混合溶媒）中、-10〜200℃で行うことができる。反応時間は、用いる試薬（例えば、オキシ塩化リン、ローソン試薬、アルキルアミン）の種類、化合物〔１７〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。オキシ塩化リン、塩化チオニル、五酸化リン、Ｄａｖｙ試薬メチル、ローソン試薬、アンモニア又はアルキルアミンの使用量は化合物〔１７〕に対して1〜１０倍モル量が好ましい。
製法Ｅ
Ｈｅｔが上記式〔５ａ〕であり、Ｅが式〔４〕で表される基であり、Ｚがアルコキシカルボニルである本発明化合物〔１ｅ〕は、化合物〔１８〕と化合物〔１９〕とを反応させることによっても製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｄ１は前記と同義である。〕
本反応は、通常、上記の製法Ａと同様の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム）の存在下に、-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１８〕及び化合物〔１９〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。化合物〔１９〕の使用量は化合物〔１８〕に対して1〜1．2倍モル量が好ましい。
製法Ｆ
Ｈｅｔが上記式〔５ａ〕である本発明化合物〔１ｄ〕は、化合物〔２０〕と化合物〔２１〕とを反応させることによっても製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｒ１５、Ｄ、Ｅ１、Ｘは前記と同義である。Ｌ１は塩基又は臭素を表す。〕
本反応は、通常、無溶媒又は上記の製法Ａと同様の溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム）の存在又は非存在下に、-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔２０〕及び化合物〔２１〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、30〜24時間が適当である。化合物〔２１〕の使用量は化合物〔２０〕に対して1〜1．2倍モル量が好ましい。
製法Ｇ
Ｚがアルコキシカルボニルである本発明化合物〔１ｇ〕を加水分解することにより、Ｚがカルボキシである本発明化合物〔１ｈ〕を製造することができる。
また、本発明化合物〔１ｈ〕をアルコール〔７３〕と縮合させるか、又はアルキル化剤と反応させることにより、本発明化合物〔１ｇ〕を製造することができる。
さらに、本発明化合物〔１ｈ〕を化合物〔８２〕すなわち、アンモニア、ヒドロキシルアミン、アルキルアミン又はジアルキルアミンと反応させることにより、Ｚがカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、又はＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルである本発明化合物〔１ｉ〕を製造することができる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｈｅｔ、Ｄ、Ｅ１は前記と同義である。Ｒ７が水素を表す場合、Ｒ８は水素、ヒドロキシ又はアルキルを表し、Ｒ７がアルキルを表す場合、Ｒ８はアルキルを表す。Ｅ２は次の式〔３２〕又は式〔４２〕で表される基を表し、Ｅ３は次の式〔３３〕又は式〔４３〕で表される基を表す。
Figure 0003591514
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｙ、ｐは前記と同義である。〕
化合物〔１ｇ〕の加水分解は、通常、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒と水の混合溶媒中、酸（例えば、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の存在下に、-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１ｇ〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。酸又は塩基の使用量は化合物〔１ｇ〕に対して1〜20倍モル量が好ましい。
化合物〔１ｈ〕とアルコール〔７３〕との縮合は、通常、かかるアルコールを溶媒として用い、酸（例えば、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下に、-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１ｈ〕及びアルコールの種類、反応温度によって異なるが、通常、30〜24時間が適当である。酸の使用量は化合物〔１ｈ〕に対して0.1〜1.2倍モル量が好ましい。
また、かかる縮合反応は、上記の製法Ａと同様の溶媒中、縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール）の存在下に-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１ｈ〕、アルコール及び縮合剤の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。縮合剤の使用量は化合物〔１ｈ〕に対して1〜1.2倍モル量が好ましい。
化合物〔１ｈ〕とアルキル化剤（例えば、トリメチルシリルジアゾメタン／メタノール、ヨウ化メチル）との反応は、上記の製法Ａと同様の溶媒中、-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１ｈ〕、アルキル化剤の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。アルキル化剤の使用量は化合物〔１ｈ〕に対して1〜2倍モル量が好ましい。
化合物〔１ｈ〕と化合物〔８２〕との反応は、上記の化合物〔１ｈ〕とアルコール〔７３〕との縮合反応と同様に行うことができる。また化合物〔１ｈ〕の反応性誘導体と化合物〔８２〕を、公知の方法により反応させることによっても本発明化合物〔１ｉ〕を製造することができる。反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（酸クロリド、酸プロミド等）、混合酸無水物、活性アミド等、アミド化に通常用いられるものがあげられる。
反応性誘導体として、例えば、酸ハライドを用いる場合、反応は非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒など又はこれらの混合溶媒）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなど）の存在下に-20〜100℃で行なうことができる。反応時間は、酸ハライド及び化合物〔８２〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。化合物〔８２〕の使用量は酸ハライドに対して1〜1．2倍モル量が好ましい。
製法Ｈ
Ｄがアルケニレンであって、その不飽和結合部分がＨｅｔに隣接する、本発明化合物〔１ｋ〕は、Ｄがアルキレンである本発明化合物〔１ｊ〕を脱水素することによっても製造することができる。
また、本発明化合物〔１ｋ〕は、Ｄがアルキニレンであって、その不飽和結合部分がＨｅｔに隣接する本発明化合物〔１ｍ〕を水素添加することによっても製造することができる。
さらに、本発明化合物〔１ｊ〕は、本発明化合物〔１ｋ〕を水素添加することによっても製造することができる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｄ２、Ｅ１は前記と同義である。〕
化合物〔１ｊ〕の脱水素は、通常、上記の製法Ａと同様の溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と-20〜150℃で反応させ、次にメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）と反応させることにより行うことができる。反応時間は、化合物〔１ｊ〕の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。ＮＢＳ、ＮＣＳ、塩基の使用量は化合物〔１ｊ〕に対して1〜1.2倍モル量が好ましい。
化合物〔１ｍ〕の水素添加は、通常、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素）存在下に-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１ｍ〕の種類、パラジウム触媒、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。パラジウム触媒の使用量は化合物〔１ｍ〕に対して0.05〜0.5モル量が好ましい。
化合物〔１ｋ〕の水素添加は、通常、メタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中、パラジウム触媒（例えば、パラジウム炭素）存在下に-20〜150℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１ｋ〕の種類、パラジウム触媒、反応温度によって異なるが、通常、30〜24時間が適当である。パラジウム触媒の使用量は化合物〔１ｋ〕に対して0.05〜0.2モル量が好ましい。
製法Ｉ
Ｚがヒドロキシメチルである本発明化合物〔１ｎ〕は、Ｚがアルコキシカルボニルである本発明化合物〔１ｇ〕を還元することにより製造することができる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｄ、Ｅ１は前記と同義である。Ｅ４は次の式〔３４〕又は式〔４４〕で表される基を表す。
Figure 0003591514
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐは前記と同義である。〕
本反応は、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムリチウム）を用いて、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、又はこれらの混合溶媒）中、-20〜100℃で行うことができる。反応時間は、化合物〔１ｇ〕及び反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。還元剤の使用量は化合物〔１ｇ〕に対して0.5〜2倍モル量が好ましい。
製法Ｊ
Ｅが式〔３〕又は〔４〕で表わされる基であり、Ｚがシアノである本発明化合物〔１ｑ〕は、Ｚがカルバモイル或いはＮ−ヒドロキシカルバモイルである本発明化合物〔１ｐ〕から製造することができる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｄは前記と同義である。Ｅ５は次の式〔３５〕又は式〔４５〕で表される基を表し、Ｅ６は次の式〔３６〕又は式〔４６〕で表される基を表す。
Figure 0003591514
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐは前記と同義である。Ｒ１２は水素又はヒドロキシを表す。〕
原料としてＺがカルバモイルである化合物、すなわちＲ１２が水素である化合物を用いる場合、通常、無溶媒又は上記の製法Ａと同様の溶媒中、脱水剤（例えば、五酸化リン、塩化チオニル、無水トリフルオロ酢酸、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）で処理することにより行うことができる。反応温度は、-20〜200℃で行われ、反応時間は、化合物〔１ｐ〕、脱水剤の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分〜24時間が適当である。脱水剤の使用量は化合物〔１ｐ〕に対して1〜5倍モル量が好ましい。
原料としてＺがＮ−ヒドロキシカルバモイルである化合物、すなわちＲ１２がヒドロキシである化合物を用いる場合は、A.Liguoriらの方法（Synthesis，168(1987).）に準じて行うことができる。
製法Ｋ
Ｅが式〔３〕又は〔４〕で表わされる基であり、Ｚが１Ｈ−５−テトラゾリルである本発明化合物〔１ｒ〕は、Ｚがシアノである本発明化合物〔１ｑ〕をアジ化物と反応させることにより製造することができる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｄ、Ｅ６は前記と同義である。Ｅ７は次の式〔３７〕又は式〔４７〕で表される基を表す。
Figure 0003591514
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐは前記と同義である。〕
本反応は、通常、適当な溶媒（メタノール、エタノール、メトキシエタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒或いはこれらの混合溶媒）中、アジ化物（例えば、アジ化ナトリウム、アジドトリメチルシラン、アジドトリメチル錫）存在下に、0〜200℃で行うことができる。また添加物として塩化リチウムや塩化アンモニウムなどを共存させることもできる。反応時間は化合物〔１ｑ〕、アジ化物の種類、反応温度によって異なるが通常30分〜100時間が適当である。
製法Ｌ
Ｅが式〔３〕又は〔４〕で表わされる基であり、Ｚが１−アルキル−５−テトラゾリル又は２−アルキル−５−テトラゾリルである本発明化合物〔１ｓ〕は、Ｚが１Ｈ−５−テトラゾリルである本発明化合物〔１ｒ〕をアルキル化剤と反応させることにより製造することができる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｄ、Ｅ７、Ｌは前記と同義である。Ｒ２０はアルキルを表す。Ｅ８は次の式〔３８〕又は式〔４８〕で表される基を表す。
Figure 0003591514
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐ、Ｒ２０は前記と同義である。〕
本反応は、例えば、上記の製法Ａと同様の溶媒中、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート）及び塩基の存在下に、0〜150℃で行うことができる。使用される塩基は、有機アミン（例えばピリジン、トリエチルアミン）、金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、無機塩基（例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム）などがあげられる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常30分〜100時間が適当である。用いるハロゲン化剤および塩基の使用量は、化合物〔１ｒ〕に対して1〜10倍モル量、好適には、1〜5倍モル量である。
本発明化合物には互変異性体が存在する場合がある。各互変異性体も本発明に含まれる。
本発明化合物には、二重結合の存在に基づく幾何異性体が存在する場合がある。各幾何異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。
本発明化合物には、不斉炭素の存在に基づく立体異性体が存在する場合がある。各立体異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。
該立体異性体は、混合物よりシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して得ることができる。
また、該立体異性体は、混合物より光学活性体分離用カラム（例えば、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ）を用いた液体クロマトグラフィーを使用して得ることができる。
本発明化合物がカルボキシを有する場合、公知の方法により薬学的に許容される塩を形成させることができる。塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、及び有機アミン（トリエチルアミン、リジン、アルギニンなど）の塩などを挙げることができる。例えば、本発明化合物のアルカリ金属塩は、本発明化合物に、好ましくはアルコール系溶媒中で、１当量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを加えることにより得ることができる。
本発明化合物のアルカリ土類金属塩は、前記方法により製造したアルカリ金属塩を水、メタノール、エタノール又はそれらの混合溶媒に溶解し、１当量の塩化カルシウムなどを加えることにより得ることができる。
本発明化合物が塩基性である場合、公知の方法により薬学的に許容される塩を形成させることができる。塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸との塩、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物に、好ましくはアルコール系溶媒中で、１当量の塩酸を加えることにより得ることができる。
本発明化合物又はその塩は、前記の反応混合物から通常の分離精製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることにより単離精製される。
本発明化合物の製造に出発原料として用いられる化合物は、公知化合物であるか、例えば次に記載した方法は参考例に記載した方法により製造することができる。
化合物〔１１ａ〕及び化合物〔１１ｂ〕の製造
製法Ａで原料として用いられる化合物〔１１〕において、
ＤがＣＨ２−Ｄ１であってＹが酸素である化合物〔１１ａ〕及びＹが硫黄である化合物〔１１ｂ〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｈｅｔ、Ｄ１、ｐ、Ｔ、Ｌは前記と同義である。〕
化合物〔５０〕とアセトンを適当な溶媒（例えば、ベンゼン）中、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）存在下に脱水縮合させて化合物〔５１〕を得ることができる。
化合物〔５１〕に適当な溶媒（例えば、乾燥テトラヒドロフラン）中、トリ−ｎ−ブチルホスフィンとヨウ化銅を加え、-60℃以下で化合物〔１２〕と反応させて化合物〔５２〕を得ることができる。トリ−ｎ−ブチルホスフィンとヨウ化銅の替わりにマグネシウムを用いてもよい。
化合物〔５２〕を適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノール）中、酸性条件下（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム添加）に、0〜100℃で処理して化合物〔１１ａ〕を得ることができる。
化合物〔１１ａ〕と臭化剤（トリフェニルホスフィン／四臭化炭素、三臭化リン）を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン）中で反応させて臭化体とし、続いてチオ尿素と-20〜100℃で反応させることにより化合物〔１１ｂ〕を得ることができる。
化合物〔５０ａ〕の製造
上記の化合物〔１１ａ〕の製造で原料として用いられる化合物〔５０〕において、ｐが１である化合物〔５０ａ〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｄ１、Ｔは前記と同義である。Ｒ１８はアルキルを表す。〕
化合物〔５３〕とマロン酸ジエステル〔５４〕を適当な溶媒（例えば、乾燥テトラヒドロフラン）中、塩基触媒（例えば、水素化ナトリウム）存在下に-50〜100℃で反応させて化合物〔５５〕を得ることができる。
化合物〔５５〕を上記の製法Ｉと同様に反応させて化合物〔５０ａ〕を得ることができる。
化合物〔５０ｂ〕の製造
上記の化合物〔１１ａ〕の製造で原料として用いられる化合物〔５０〕において、ｐが０である化合物〔５０ｂ〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｄ１、Ｔは前記と同義である。〕
化合物〔５６〕を適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、酸化剤（例えば、四酸化オスミウム）と-20〜50℃で反応させて化合物〔５０ｂ〕を得ることができる。
化合物〔５０ｃ〕の製造
上記の化合物〔１１ａ〕の製造で原料として用いられる化合物〔５０〕において、ｐが２である化合物〔５０ｃ〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｄ１、Ｔ、Ｒ１８は前記と同義である。〕
化合物〔５５〕と化合物〔５８〕を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシドなどのナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウム）存在下、-20℃〜室温で反応させて化合物〔５９〕を得ることができる。
化合物〔５９〕を上記の製法Ｇと同様にして加水分解した後、無溶媒又は適当な溶媒（例えば、キシレン、トルエン、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒）中、50〜150℃に加熱することにより脱炭酸反応させて、化合物〔６０〕を得ることができる。
化合物〔６０〕を上記の製法Ｉと同様に還元させて化合物〔６０ｃ〕を得ることができる。
また、化合物〔６０〕を常法によってエステル化した後に、上記と同様に還元させて化合物〔５０ｃ〕を得ることもできる。
化合物〔１１ｃ〕及び化合物〔１１ｄ〕の製造
製法Ａで原料として用いられる化合物〔１１〕において、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される基であり、ＤがＤ１−ＣＨ２であり、ｐが１であり、Ｙが酸素である化合物〔１１ｃ〕及びＹが硫黄である化合物〔１１ｄ〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｄ１、Ｘ、Ｌは前記と同義である。〕
化合物〔１８〕とマロン酸ジアルキルを適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシドなどのナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウム）存在下、-20℃〜室温で反応させて化合物〔８１〕を得ることができる。
化合物〔８１〕を製法Ｉと同様に反応させて化合物〔１１ｃ〕を得ることができる。
化合物〔１１ｃ〕を、化合物〔１１ａ〕から化合物〔１１ｂ〕への反応と同様に反応させて化合物〔１１ｄ〕を得ることができる。
化合物〔１３〕の製造
製法Ｂで原料として用いられる化合物〔１３〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｄ１、Ｙ、Ｔは前記と同義である。〕
化合物〔１９〕と化合物〔５３〕を製法Ｅと同様に反応させて化合物〔６１〕を得ることができる。
化合物〔６１〕を上記の製法Ｇの加水分解と同様に処理して、化合物〔６２〕を得ることができる。
化合物〔６２〕と化合物〔６３〕を適当な溶媒（例えば、トルエン）中、90〜150℃で反応させて化合物〔１３〕を得ることができる。
化合物〔１６〕の製造
製法Ｃで原料として用いられる化合物〔１６〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｅ、Ｄ２、Ｔ、Ｐｈは前記と同義である。〕
化合物〔６４〕とトリフェニルホスフィンを上記の製法Ａと同様の溶媒中、-20〜150℃で反応させて化合物〔１６〕を得ることができる。
化合物〔１７〕の製造
製法Ｄで原料として用いられる化合物〔１７〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｅ１、Ｅ２、Ｄ、Ｔは前記と同義である。〕
化合物〔６５〕と化合物〔６６〕を上記の製法Ａと同様の溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン）存在下に-20〜150℃で反応させて化合物〔６７〕を得ることができる。
化合物〔６７〕と化合物〔６８〕から、上記の化合物〔５９〕の製法と同様にして、化合物〔６９〕を得ることができる。
化合物〔６９〕から、上記の化合物〔６０〕の製法と同様にして、化合物〔７０〕を得ることができる。
化合物〔７０〕と化合物〔７１〕を適当な溶媒（例えば、ピリジン）中、50〜110℃で反応させた後、水を加えて30〜100℃で反応させることにより化合物〔７２〕を得ることができる。
化合物〔７２〕を上記の製法Ｇにおける化合物〔１ｈ〕から化合物〔１ｇ〕の製法と同様に反応させて、化合物〔１７〕を得ることができる。
化合物〔６８ａ〕の製造
上記の化合物〔１７〕の製造で原料として用いられる化合物〔６８〕において、Ｅ１が式〔３１〕で表される基である化合物〔６８ａ〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｄ、Ｔ、Ｙ、ｐ、Ｒ３、Ｒ１１は前記と同義である。〕
化合物〔５０〕と同様にして得られる化合物〔７４〕と化合物〔２２〕を上記の製法Ａと同様に反応させて化合物〔６８ａ〕を得ることができる。
化合物〔６８ｂ〕の製造
上記の化合物〔１７〕の製造で原料として用いられる化合物〔６８〕において、Ｅ１が式〔４１〕で表される基である化合物〔６８ｂ〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｄ、Ｔ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１は前記と同義である。〕
化合物〔１９〕と化合物〔７５〕を上記の化合物〔６１〕の製法と同様に反応させて化合物〔６８ｂ〕を得ることができる。
化合物〔１８〕の製造
製法Ｅで原料として用いられる化合物〔１８〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｘ、Ｄ１、Ｌは前記と同義である。〕
上記の製法Ｄと同様にして得られた化合物〔７６〕から、上記の製法Ｉと同様にして、化合物〔７７〕を得ることができる。
化合物〔７７〕と臭化剤（例えば、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素）又はスルホン酸ハライド（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド）とを上記の製法Ａと同様の溶媒中、-20〜150℃で反応させて化合物〔１８〕を得ることができる。
化合物〔２１〕の製造
製法Ｆで原料として用いられる化合物〔２１〕は、次の方法によって製造できる。
Figure 0003591514
〔式中、Ｒ１５、Ｄ、Ｅ１、Ｌ１は前記と同義である。〕
化合物〔７８〕を適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）と-10℃〜室温で反応させて化合物〔７９〕を得ることができる。
化合物〔７９〕を適当な溶媒（例えば、乾燥テトラヒドロフラン）中、塩化リチウム又は臭化リチウムと室温で反応させて化合物〔８０〕を得ることができる。
化合物〔８０〕を適当な溶媒（例えば、アセトン）中、Ｊｏｎｅｓ試薬（例えば、濃硫酸と酸化クロム（VI））と室温で反応させて化合物〔２１〕を得ることができる。
本発明化合物は、血中トリグリセリド低下作用、及びＬＤＬ−Ｃ低下作用を有するので、高い血中トリグリセリド値又は高い血中総コレステロール値を原因とする高脂血症などの疾患の予防又は治療に有効である。
本発明化合物は、高トリグリセリド血症、高血糖及び高インスリン血症を呈するＮＩＤＤＭモデル動物であるKK-Ayマウスにおいて、血中トリグリセリド低下作用、並びに超低比重リポ蛋白質コレステロール（以下、ＶＬＤＬ−Ｃという）及びＬＤＬ−Ｃ低下作用を示し、さらに血糖低下作用、血中インスリン低下作用、又はＨＤＬ−Ｃ増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用を示すことから、公知化合物と比較して特に優れた動脈硬化症の予防または治療剤になると期待される。また、本発明化合物の毒性は有効量に比べて充分低い。
これらのことから、本発明化合物及び本発明医薬組成物は、高脂血症に起因する動脈硬化症の予防及び治療に有効であるほか、例えば、心筋梗塞、経皮経管冠動脈拡張術（ＰＴＣＡ；Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty）処理後の再閉塞を含む冠動脈疾患、冠動脈疾患を原因とする狭心症及び虚血性心疾患、皮質枝梗塞及び穿通枝梗塞を含む脳梗塞、血栓及びこれを原因とする動脈硬化症等の予防又は治療にも適用することができる。
さらに、本発明化合物及び本発明医薬組成物は、肥満、高血圧、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の予防又は治療にも適用することができる。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば0.1〜99.5％、好ましくは0.5〜90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与される。
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与が特に好ましい。
動脈硬化症の予防用又は治療用医薬組成物としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、１日あたり、0.1〜100mg／ヒトの範囲、好ましくは0.5〜20mg／ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。
糖尿病及びその他の疾患の予防用又は治療用医薬組成物としても、前記に準じた用量を用いて適用することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明化合物に係る参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
（４−クロロブチル）マロン酸ジエチル
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４５８ｍｌに６０％水素化ナトリウム１３．４ｇを加え、氷冷撹拌下でマロン酸ジエチル１６０．６ｇを滴下した。滴下後、１５分間撹拌した後１−ブロモ−４−クロロブタン５７．３ｇを加えて室温で５０時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、希塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物を減圧蒸留して、目的化合物の無色油状物２６．８ｇを得た。
沸点 １２７〜１３０℃（５ｍｍＨｇ）
参考例１と同様にして次の化合物を製造した。
（３−クロロプロピル）マロン酸ジエチル
（３−クロロペンチル）マロン酸ジエチル
参考例２
（５−ヘキセニル）マロン酸ジエチル
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１２０ｍｌに６０％水素化ナトリウム４．９ｇを加え、氷冷撹拌下でマロン酸ジエチル２９．５ｇを滴下した。滴下後、１５分間撹拌した後６−ブロモ−１−ヘキセン１０ｇを加えて、２１時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、希塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、目的化合物の微黄色油状物１４．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23〜1.47(10H,m)，1.84〜2.11(4H,m)，3.28〜3.37(1H,m)，4.14〜4.25(4H,m)，4.91〜5.05(2H,m)，5.69〜5.90(1H,m)
参考例３
６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘキサノール
乾燥エーテル２１４ｍｌに水素化リチウムアルミニウム８ｇを加えて、氷冷撹拌下で４−クロロブチルマロン酸ジエチル２６．７ｇ／乾燥エーテル５３ｍｌの溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、氷水で冷却しテトラヒドロフラン１７３ｍｌ／水１４．７ｍｌを少しずつ滴下した。次に、１Ｎ水酸化ナトリウム１４．７ｍｌと水３５ｍｌを加えて１５分間撹拌した後、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮して、目的化合物の無色油状物１８．２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22〜1.38(2H,m)，1.42〜1.58(2H,m)，1.68〜1.88(1H,m)，2.36〜2.44(2H,m)，3.55(2H,t)，3.61〜3.72(2H,m)，3.77〜3.88(2H,m)
参考例３と同様にして次の化合物を製造した。
５−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１−ペンタノール、
７−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘプタノール、
２−ヒドロキシメチル−７−オクテン−１−オール
参考例４
ｃ−５−（４−クロロブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
アセトニトリル２７０ｍｌに６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１−ヘキサノール１８ｇ及びピルビン酸メチル４４ｇを加えた。その混合溶液に、室温撹拌下三フッ化ホウ素エーテル錯塩（約４７％）６５．２ｇを加えて、１４時間撹拌した。反応液を重曹の氷水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、目的化合物の微黄色油状物１４．８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99〜1.11(2H,m)，1.37〜1.55(5H,m)，1.68〜1.82(2H,m)，1.95〜2.09(1H,m)，3.41(2H,t)，3.48〜3.60(2H,m)，3.83(3H,s)，3.92〜4.00(2H,m)
参考例４と同様にして次の化合物を製造した。
ｃ−５−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−（５−クロロペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
参考例５
［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−（Ｚ）−２−ブテニル］マロン酸ジエチル
２−［４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニルオキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１００ｇを乾燥テトラヒドロフラン２０００ｍｌ／乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍｌに溶かし、マロン酸ジエチル１００ｇを加え、氷冷撹拌下で６０％水素化ナトリウム２５ｇを添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、目的化合物の油状物６５．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H,t)，1.50〜1.90(6H,m)，2.67(2H,t)，3.39(1H,t)，3.45〜3.60(1H,m)，3.80〜3.95(1H,m)，4.05〜4.35(6H,m)，4.61(1H,dd)，5.45〜5.75(2H,m)
参考例６
２−ヒドロキシメチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−（Ｚ）−４−ヘキセン−１−オール
［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−（Ｚ）−２−ブテニル］マロン酸ジエチル６５．５ｇを乾燥テトラヒドロフラン６５０ｍｌに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム１５．１ｇを加え、加熱還流撹拌下メタノール１１０ｇ／テトラヒドロフラン２７５ｍｌの溶液を少しずつ滴下した。次に、塩化リチウム１３．１８ｇと水酸化ホウ素ナトリウム１１ｇを加え、１．５時間還流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム）で精製して、目的化合物の油状物２２．８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40〜1.90(7H,m)，2.20(2H,br)，2.26(2H,ddd)，3.46〜3.90(6H,m)，4.10〜4.30(2H,m)，4.68(1H,dd)，5.50〜5.80(2H,m)
参考例７
ｃ−５−［４−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
２−ヒドロキシメチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−（Ｚ）−４−ヘキセン−１−オール２１．７９ｇ、アセトニトリル４３０ｍｌ及びピルビン酸メチル３８．５７ｇの溶液に、三フッ化ホウ素エテール錯塩（約４７％）２６．８ｇを氷冷下で滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液を重曹の氷水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製して、目的化合物の油状物５．３６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(3H,s)，1.85(2H,dd)，1.95〜2.20(1H,m)，3.43(2H,dd)，3.84(3H,s)，3.95(2H,dd)，4.14(2H,dd)，5.44(1H,ddd)，5.70(1H,ddd)
参考例８
ｃ−５−［４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
ｃ−５−［４−ヒドロキシ−（Ｚ）−２−ブテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル５３８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌに溶かし、２，４，６−トリメチルピリジン１．１３ｇと塩化リチウム３９６ｍｇを加え、塩化メタンスルホニル１．０７ｇを氷冷下で滴下した後、室温で９時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、０．５Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、目的化合物の油状物５６１ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(3H,s)，1.89(2H,dd)，2.00〜2.20(1H,m)，3.45(2H,dd)，3.85(3H,s)，3.95(2H,dd)，4.00(2H,dd)，5.53(1H,ddd)，5.72(1H,ddd)
参考例９
ｃ−５−［４−ヨード−（Ｅ）−２−ブテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
アセトン５ｍｌにｃ−５−［４−クロロ−（Ｚ）−２−ブテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル３００ｍｇを溶解し、ヨウ化ナトリウム１．８ｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、目的化合物の油状物３５３ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(3H,s)，1.79(2H,dd)，2.00〜2.20(1H,m)，3.41(2H,dd)，3.81(2H,dd)，3.84(3H,t)，3.93(2H,dd)，5.48〜5.93(2H,m)
参考例１０
ｃ−５−（４−ヨードブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
アセトン１４８ｍｌにｃ−５−（４−クロロブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル１４．８ｇを溶解し、ヨウ化ナトリウム４４．２ｇを加えて、４０℃で２２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、目的化合物の油状物１９．９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99〜1.10(2H,m)，1.30〜1.45(2H,m)，1.51(3H,s)，1.72〜1.86(2H,m)，1.97〜2.08(1H,m)，3.16(2H,t)，3.40(2H,t)，3.83(3H,s)，3.92〜4.00(2H,m)
参考例１０と同様にして次の化合物を製造した。
ｃ−５−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、及び
ｃ−５−（５−ヨードペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
参考例１１
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ヘキシン
アルゴン気流下、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピン１３．４６ｇを脱水テトラヒドロフラン１３５ｍｌに溶解し、内温を−１０℃で撹拌しながら、１．６Ｎのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液６０ｍｌを２０分間を要して滴下し、１時間同温度で撹拌した。更に室温で１時間撹拌後、内温−３℃にして、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）１６．７ｍｌを加えた後、室温を−１０℃で１，３−ジブロモプロパン５８．１４ｇを一気に加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物を減圧蒸留して、目的化合物の無水油状物１２．０ｇを得た。
沸点１２１〜１２６℃（５mmHg）
参考例１２
２−（６−ブロモヘキシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍｌに、６０％水素化ナトリウム４．０ｇを加え、２−ヒドロキシイソ酪酸メチル１１．８１ｇを氷冷撹拌下で滴下し、１０分間撹拌した。次に１，６−ジブロモヘキサン１２２ｇを加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、目的化合物の微黄色油状物６．２５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42〜1.65(12H,m)，1.80〜1.94(2H,m)，3.32〜3.45(4H,m)，3.73(3H,s)
参考例１２と同様にして次の化合物を製造した。
２−（５−ブロモペンチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（７−ブロモヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（８−ブロモオクチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−メチル−２−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ヘキシニルオキシ］プロピオン酸エチル、
２−（６−ブロモヘキシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、及び
２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−４−ヘキセニルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル
参考例１３
２−(６−ヒドロキシ−４−ヘキシニルオキシ)−２−メチルプロピオン酸エチル
２−メチル−２−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−ヘキシニルオキシ］プロピオン酸エチル３．７２ｇをエタノール３７ｍｌに溶かし、アンバーリスト（登録商標）１５ ３７２ｍｇを加え、５５〜６０℃で１時間撹拌した。冷却後濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：１）で精製して、目的化合物の淡黄色油状物１．９８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H,t)，1.42(6H,s)，1.70〜1.83(2H,m)，2.30〜2.39(2H,m)，3.44〜3.50(2H,m)，4.14〜4.26(4H,m)
参考例１４
２−メチル−２−（８−ノネニルオキシ）プロピオン酸メチル
乾燥N，N−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに、６０％水素化ナトリウム１７ｇを加え、２−ヒドロキシイソ酪酸メチル４８ｇを氷冷撹拌下で滴下し、１０分間撹拌した。次に、９−ブロモ−１−ノネン（純度６３．４％）１００ｇを加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物を減圧蒸留し、目的化合物の微黄色油状物２９．９ｇを得た。
沸点：１２４〜１２７℃（８ｍｍHg）
参考例１４と同様にして次の化合物を製造した。
２−（６−ヘプテニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−メチル−２−（７−オクテニルオキシ）プロピオン酸メチル、及び
２−（９−デセニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル
参考例１５
２−（８，９−エポキシノニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル
２−メチル−２−（８−ノネニルオキシ）プロピオン酸メチル４０ｇを塩化メチレン３２０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下で７０％３−クロロ過安息香酸４０．８ｇを添加し、室温で１５時間撹拌した。反応液を濾過し不溶物を除き、濾液を濃縮して、残留物をｎ−ヘキサンに溶かし、１０％炭酸カリウム水溶液で４回洗浄、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して目的化合物の無色油状物４３．２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25〜1.70(18H,m)，2.44〜2.48(1H,m)，2.72〜2.77(1H,m)，2.85〜2.97(1H,m)，3.34(2H,t)，3.73(3H,s)
参考例１５と同様にして次の化合物を製造した。
２−（６，７−エポキシヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（７，８−エポキシオクチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（９，１０−エポキシデシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、及び
ｃ−５−（５，６−エポキシヘキシル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
参考例１６
２−（９−クロロ−８−ヒドロキシノニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル
２−（８，９−エポキシノニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル２６ｇを乾燥テトラヒドロフラン２６０ｍｌに溶かし、塩化リチウム６．８ｇと酢酸７ｇを加えて、室温で２２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和重曹水溶液で洗浄、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し目的化合物の油状物３１．７ｇを得た。
参考例１６と同様にして次の化合物を製造した。
２−（７−クロロ−６−ヒドロキシヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（８−クロロ−７−ヒドロキシオクチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（１０−クロロ−９−ヒドロキシデシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、及び
ｃ−５−（６−クロロ−５−ヒドロキシヘキシル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
参考例１７
２−（９−クロロ−８−オキソノニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル
２−（９−クロロ−８−ヒドロキシノニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル３１ｇをアセトン４６５ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下で、水４５ｍｌに濃硫酸１０．２ｍｌと酸化クロム（VI）１２ｇを加えて調製したＪｏｎｅｓ試薬４６ｍｌを滴下した。室温で３時間撹拌した後、イソプロピルアルコールを加えて過剰のＪｏｎｅｓ試薬を分解し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７．５：１）で精製して、目的化合物の油状物１８．１６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24〜1.40(6H,m)，1.41(6H,s)，1.45〜1.75(4H,m)，2.58(2H,t)，3.34(2H,t)，3.73(3H,s)，4.07(2H,s)
参考例１７と同様にして次の化合物を製造した。
２−（７−クロロ−６−オキソヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（８−クロロ−７−オキソオクチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（１０−クロロ−９−オキソデシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、及び
ｃ−５−（６−クロロ−５−オキソヘキシル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
参考例１８
ｐ−トルオイルアミノマロン酸ジエチル
アミノマロン酸ジエチル塩酸塩２０．５ｇを塩化メチレン１８０ｍｌに懸濁し、氷水冷却下でトリエチルアミン２９．４ｇを加えて３０分間撹拌後、塩化ｐ−トルオイル１５ｇを滴下し、室温で２４時間撹拌した。反応液を水洗、次に希塩酸で洗浄し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にイソプロピルエーテルを加えて、結晶を濾取、乾燥して、目的化合物の白色結晶２５．９ｇを得た。融点１０１〜１０２℃
参考例１８と同様にして次の化合物を製造した。
ベンゾイルアミノマロン酸ジエチル、
（４−クロロベンゾイル）アミノマロン酸ジエチル、
（４−フルオロベンゾイルアミノ）マロン酸ジエチル、
（４−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチル、
（４−tert−ブチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチル、及び
（４−エチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチル
参考例１９
ｃ−５−［５，５−ビス（エトキシカルボニル）−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル
乾燥エタノール２７ｍｌに２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液６．６ｇとｐ−トルオイルアミノマロン酸ジエチル５．４ｇを加えて、室温で３０分撹拌した。次にｃ−５−（４−ヨードブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル６．３ｇ／乾燥エタノール５．４ｇｍｌの溶液を滴下し、５０〜６０℃で１５時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的化合物の微黄色結晶４．３４ｇを得た。融点６０〜６３℃
参考例１９と同様にして次の化合物を合成した
ｃ−５−（４−ベンゾイルアミノ−４，４−ビス（エトキシカルボニル）ブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
ｃ−５−（５−ベンゾイルアミノ−５，５−ビス（エトキシカルボニル）ペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
ｃ−５−（６−ベンゾイルアミノ−６，６−ビス（エトキシカルボニル）ヘキシル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
ｃ−５−［５，５−ビス（エトキシカルボニル）−５−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
ｃ−５−［５，５−ビス（エトキシカルボニル）−５−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
ｃ−５−［５−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）−５，５−ビス（エトキシカルボニル）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
ｃ−５−［５−ベンゾイルアミノ−５，５−ビス（エトキシカルボニル）−（Ｅ）−２−ペンテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
５−（５−ベンゾイルアミノ−５，５−ビス（エトキシカルボニル）ペンチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、
ｃ−５−［５，５−ビス（エトキシカルボニル）−５−（４−クロロベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
ｃ−５−［６，６−ビス（エトキシカルボニル）−６−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘキシル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、
ｃ−５−［５，５−ビス（エトキシカルボニル）−５−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル、及び
ｃ−５−［５，５−ビス（エトキシカルボニル）−５−（４−エチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル
参考例２０
２−（７−ベンゾイルアミノ−７，７−ビス（エトキシカルボニル）ヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル
乾燥エタノール５ｍｌに２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液６７５ｍｇとベンゾイルアミノマロン酸ジエチル６９８ｍｇを加えて、室温で３０分撹拌した。次に６−ブロモヘキシルオキシ−２−メチルプロピオン酸メチル９１４ｍｇ／乾燥エタノール４ｍｌの溶液を滴下し、５０〜６０℃で１５時間撹拌した。反応液を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的化合物の微黄色油状物６４２ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10〜1.37(15H,m)，1.38(6H,s)，1.42〜1.60(2H,m)，2.41〜2.49(2H,m)，3.30(2H,t)，4.11〜4.33(6H,m)，7.40〜7.60(4H,m)，7.81〜7.86(2H,m)
参考例２０と同様にして次の化合物を製造した。
２−メチル−２−［７−（ｐ−トルオイルアミノ）−７，７−ビス（エトキシカルボニル）ヘプチルオキシ］プロピオン酸エチル、
２−［７−ベンゾイルアミノ−７，７−ビス（エトキシカルボニル）−４−ヘプチルニオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、
２−［７−（４−クロロベンゾイルアミノ）−７，７−ビス（エトキシカルボニル）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、
２−［７，７−ビス（エトキシカルボニル）−７−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、
２−［７−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）−７，７−ビス（エトキシカルボニル）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、
２−［６−ベンゾイルアミノ−６，６−ビス（エトキシカルボニル）ヘキシルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、
２−［８−ベンゾイルアミノ−８，８−ビス（エトキシカルボニル）オクチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル、
５−ベンゾイルアミノ−５，５−ビス（エトキシカルボニル）ペンタン酸エチル、
６−ベンゾイルアミノ−６，６−ビス（エトキシカルボニル）ヘキサン酸エチル、
５，５−ビス（エトキシカルボニル）−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンタン酸エチル、及び
５−（ベンゾイルアミノ）−１−ブロモ−５，５−ビス（エトキシカルボニル）−（Ｅ）−２−ペンテン
参考例２１
ｃ−５−［５−カルボキシ−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
ｃ−５−［５，５−ビス（エトキシカルボニル）−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル４．２ｇをエタノール３３．６ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム２．０ｇ／水８．４ｍｌの溶液を加えて、５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて、塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して微黄色油状物３．２３ｇを得た。得られた油状物を１３０℃で３０分間撹拌し、目的化合物の白色結晶３．１ｇを得た。融点１５２〜１５６℃
参考例２１と同様にして次の化合物を製造した
ｃ−５−（４−ベンゾイルアミノ−４−カルボキシブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−（５−ベンゾイルアミノ−５−カルボキシペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−（６−ベンゾイルアミノ−６−カルボキシヘキシル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［５−カルボキシ−５−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［５−カルボキシ−５−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［５−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）−５−カルボキシペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［５−ベンゾイルアミノ−５−カルボキシ−（Ｅ）−２−ペンテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
５−（５−ベンゾイルアミノ−５−カルボキシペンチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、
２−［７−ベンゾイルアミノ−７−カルボキシヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸、
２−［７−カルボキシ−７−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−（７−ベンゾイルアミノ−７−カルボキシ−４−ヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸、
２−［７−カルボキシ−７−（４−クロロベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−［７−カルボキシ−７−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−［７−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）−７−カルボキシヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−（８−ベンゾイルアミノ−８−カルボキシオクチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸、
２−（６−ベンゾイルアミノ−６−カルボキシヘキシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸、
５−ベンゾイルアミノ−５−カルボキシペンタン酸、
６−ベンゾイルアミノ−６−カルボキシヘキサン酸、
ｃ−５−［５−カルボキシ−５−（４−クロロベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［６−カルボキシ−６−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘキシル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
５−カルボキシ−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンタン酸、
ｃ−５−［５−カルボキシ−５−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、及び
ｃ−５−［５−カルボキシ−５−（４−エチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
参考例２２
ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
ｃ−５−［５−カルボキシ−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸３．１ｇをピリジン１５．５ｍｌに溶かし、無水酢酸１０．２ｍｌを加えて９０℃で１時間撹拌した。次に水１０．２ｍｌを滴下した後９０℃で３０分間撹拌した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、目的化合物の微黄色油状物２．２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99〜1.10(2H,m)，1.15〜1.45(4H,m)，1.54(3H,s)，1.50〜1.82(1H,m)，1.84〜2.15(2H,m)，2.27(3H,s)，2.40(3H,s)，3.47(2H,dd)，3.89〜4.04(2H,m)，4.82〜4.92(1H,m)，7.01(1H,d)，7.22〜7.27(2H,m)，7.68〜7.74(2H,m)
参考例２２と同様にして次の化合物を製造した。
ｃ−５−（４−アセチル−４−ベンゾイルアミノブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−（５−アセチル−５−ベンゾイルアミノペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−（６−アセチル−６−ベンゾイルアミノヘキシル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
ｃ−５−［５−アセチル−５−ベンゾイルアミノ−（Ｅ）−２−ペンテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
５−（５−アセチル−５−ベンゾイルアミノペンチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、
２−（７−アセチル−７−ベンゾイルアミノヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸、
２−［７−アセチル−７−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−（７−アセチル−７−ベンゾイルアミノ−４−ヘプチニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸、
２−［７−アセチル−７−（４−クロロベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−［７−アセチル−７−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−［７−アセチル−７−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸、
２−（８−アセチル−８−ベンゾイルアミノオクチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸、
２−（６−アセチル−６−ベンゾイルアミノヘキシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸、
５−アセチル−５−ベンゾイルアミノペンタン酸、
６−アセチル−６−ベンゾイルアミノヘキサン酸、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−クロロベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［６−アセチル−６−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘキシル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンタン酸、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−エチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸、及び
７−アセチル−７−（ベンゾイルアミノ）−（Ｅ）−４−ヘプテン酸
参考例２３
ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸２．１ｇにベンゼン４４ｍｌとメタノール４．２ｍｌを加えて溶かし、氷冷撹拌下で２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液４．２ｍｌを滴下し、１時間撹拌した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２．５：１）で精製して目的化合物の微黄色油状物０．８５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90〜1.08(2H,m)，1.10〜1.40(4H,m)，1.50(3H,s)，1.55〜1.80(1H,m)，1.85〜2.16(2H,m)，2.27(3H,s)，2.40(3H,s)，3.36(2H,dd)，3.82(3H,s)，3.92(2H,dd)，4.80〜4.89(1H,m)，6.89(1H,d)，7.25(2H,d)，7.70(2H,d)
参考例２３と同様にして次の化合物を製造した。
ｃ−５−（４−アセチル−４−ベンゾイルアミノブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−（５−アセチル−５−ベンゾイルアミノペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−（６−アセチル−６−ベンゾイルアミノヘキシル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、及び
ｃ−５−［５−アセチル−５−ベンゾイルアミノ−（Ｅ）−２−ペンテニル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
参考例２４
ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸２０ｇをアセトニトリル１４０ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル１４．５ｇ及び炭酸カリウム１４．１ｇを加え３時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、目的化合物の微黄色油状物１０．３ｇを得た。
参考例２４と同様にして次の化合物を製造した。
ｃ−５−（５−アセチル−５−ベンゾイルアミノペンチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−クロロベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［６−アセチル−６−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘキシル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、及び
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−エチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
参考例２５
６−アセチル−６−ベンゾイルアミノヘキサン酸メチル
６−アセチル−６−ベンゾイルアミノヘキサン酸４．３５ｇをメタノール１００ｍｌに溶かし、濃硫酸０．５ｍｌを加えて、２．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、微黄色結晶４．４ｇを得た。
融点５９〜６０℃
参考例２５と同様にして次の化合物を製造した。
２−（７−アセチル−７−ベンゾイルアミノヘプチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−［７−アセチル−７−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（７−アセチル−７−ベンゾイルアミノ−４−ヘプチニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−［７−アセチル−７−（４−クロロベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−［７−アセチル−７−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−［７−アセチル−７−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）ヘプチルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（８−アセチル−８−ベンゾイルアミノオクチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−（６−アセチル−６−ベンゾイルアミノヘキシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル、
５−アセチル−５−ベンゾイルアミノペンタン酸メチル、
５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンタン酸メチル、及び
７−アセチル−７−（ベンゾイルアミノ）−（Ｅ）−４−ヘプテン酸メチル
参考例２６
（３−ブロモベンジル）マロン酸ジエチル
６０％水素化ナトリウム１．６ｇを乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ／乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに懸濁し、氷冷下でマロン酸ジエチル７．６ｍｌを滴下して１５分撹拌した。次に臭化３−ブロモベンジル５ｇ／乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液を加えて、氷冷下で１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、エーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、目的化合物の無色油状物５．４１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(6H,t)，3.81(2H,d)，3.61(1H,t)，4.17(4H,q)，7.10〜7.20(2H,m)，7.29〜7.40(2H,m)
参考例２６と同様にして次の化合物を製造した。
（４−ブロモベンジル）マロン酸ジエチル
参考例２７
（４−ブロモフェニル）マロン酸ジエチル
アルゴン気流下、炭酸ジエチル１０．８５ｇをベンゼン６０ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム２．７５ｇを加えて加熱還流した。その中に４−ブロモフェニル酢酸エチル５．５８ｇ／ベンゼン２０ｍｌの溶液を１時間で滴下した後、１時間還流した。反応液を冷却し、氷水をゆっくりと滴下した後、有機層を分液し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、目的化合物の無色油状物６．４５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H,t)，4.21(4H,q)，4.56(1H,s)，7.29(2H,d)，7.50(2H,d)
参考例２７と同様にして次の化合物を製造した。
（３−ブロモフェニル）マロン酸ジエチル
参考例２８
２−（３−ブロモベンジル）−１，３−プロパンジオール
１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液９４ｍｌを氷冷し、アルゴン気流下で、（３−ブロモベンジル）マロン酸ジエチル５．４１ｇを内温１５℃以下で滴下し、氷冷下で30分撹拌後、室温に上昇させ２時間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノール２１ｍｌをゆっくりと滴下後、２Ｎ塩酸４１ｍｌを滴下し、室温で20分撹拌した。不溶物を濾過して除き、酢酸エチルで抽出、飽和重曹水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、目的化合物の白色結晶１．９６ｇを得た。融点６１〜６３℃
参考例２８と同様にして次の化合物を製造した。
２−（４−ブロモベンジル）−１，３−プロパンジオール、
２−（４−ブロモフェニル）−１，３−プロパンジオール、及び
２−（３−ブロモフェニル）−１，３−プロパンジオール
参考例２９
５−（３−ブロモベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
２−（３−ブロモベンジル）−１，３−プロパンジオール１．８５ｇをアセトン８ｍｌ／ベンゼン１８ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物７０ｍｇを加えた。ディーンスターク（Dean-Stark）の装置を用いて１時間共沸脱水した後、飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的化合物の無色油状物１．４７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(6H,d)，1.90〜2.10(１H,m)，2.60(2H,d)，3.61(2H,dd)，3.86(2H,dd)，7.05〜7.20(2H,m)，7.30〜7.40(2H,m)
参考例２９と同様にして次の化合物を製造した。
５−（４−ブロモベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、
５−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン、及び
５−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
参考例３０
２，２−ジメチル−５−｛３−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジオキサン
アルゴン気流下で５−（３−ブロモベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン１．４５ｇを乾燥テトラヒドロフラン７ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミン０．９ｍｌを加え、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）を−６０℃以下で滴下した。10分撹拌後トリ−ｎ−ブチルホスフィン１．０３ｇとヨウ化銅０．９７ｇ／乾燥テトラヒドロフラン７ｍｌの懸濁液を加え10分間撹拌した。次に、４−ヨードメチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾール１．５２ｇ／乾燥テトラヒドロフラン７ｍｌの溶液を−６０℃以下で滴下し、そのまま15分間撹拌後、浴をはずし1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加えた後、水で薄めて、エーテルで抽出、不溶物を濾過して除き、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的化合物の白色結晶
０．３４ｇを得た。融点８５〜８７℃
参考例３０と同様にして次の化合物を製造した。
２，２−ジメチル−５−｛４−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジオキサン、
２，２−ジメチル−５−｛４−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］フェニル｝−１，３−ジオキサン、及び
２，２−ジメチル−５−｛３−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］フェニル｝−１，３−ジオキサン
参考例３１
５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−１−ペンタノール
乾燥エーテル１７ｍｌに水素化リチウムアルミニウム５５０ｍｇを加えて、氷冷撹拌下で５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−１−ペンタン酸メチル３．３ｇ／乾燥エーテル１０ｍｌを滴下した。室温で１時間撹拌した後、氷水で冷却しテトラヒドロフラン１２ｍｌ／水０．７ｍｌを少しずつ滴下した。次に、１Ｎ水酸化ナトリウム０．７ｍｌと水２．５ｍｌを加えて１５分間撹拌した後、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮して、目的化合物の微黄色結晶２．９ｇを得た。融点４０〜４２℃
参考例３１と同様にして次の化合物を製造した。
４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−１−ブタノール、
４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］−１−ブタノール、
４−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］−１−ブタノール、
６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］−１−ヘキサノール、及び
６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−４−ヘキセン−１−オール
参考例３２
４−（５−ブロモペンチル）−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
乾燥エーテル６２ｍｌに５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−１−ペンタノール２．９ｇを加えて溶かし、四臭化炭素８．４ｇを加えて、氷冷撹拌下でトリフェニルホスフィン６．６ｇを少しずつ添加した。添加後室温で２．５時間撹拌し、反応液を濾過して不溶物を除き、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、目的化合物の微黄色油状物２．６１ｇを得た。
参考例３２と同様にして次の化合物を製造した。
４−（４−ブロモブチル）−５−メチル−２−フェニルオキサゾール、
２−（６−ブロモ−４−ヘキシニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル、
４−（４−ブロモブチル）−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール、
４−（４−ブロモブチル）−２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール、
４−（６−ブロモヘキシル）−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール、及び
４−［６−ブロモ−（Ｅ）−２−ヘキセニル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
参考例３３
［５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ペンチル］マロン酸ジエチル
乾燥テトラヒドロフラン３５ｍｌに６０％水素化ナトリウム６５０ｍｇを加え、氷冷撹拌下でマロン酸ジエチル３．９ｇを滴下した。滴下後、１０分間撹拌した後４−（４−ブロモペンチル）−５−メチル−２−フェニルオキサゾール２．５ｇを加えて室温で１０分間撹拌した後、１２時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、希塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、目的化合物の無色油状物２．７５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H,t)，1.32〜1.43(4H,m)，1.55〜1.75(2H,m)，1.82〜2.00(2H,m)，2.31(3H,s)，2.47(2H,t)，3.31(1H,t)，4.19(4H,q)，7.37〜7.47(3H,m)，7.95〜8.00(2H,m)
参考例３３と同様にして次の化合物を製造した。
［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］マロン酸ジエチル、
｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝マロン酸ジエチル、
｛４−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝マロン酸ジエチル、及び
［５−（ベンゾイルアミノ）−５，５−ビス（エトキシカルボニル）−（Ｅ）−２−ペンテニル］マロン酸ジエチル
参考例３４
４−［６，６−ビス（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
乾燥エーテル１５ｍｌに水酸化リチウムアルミニウム６３７ｍｇを加えて、氷冷撹拌下で［５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ペンチル］マロン酸ジエチル２．６ｇ／乾燥エーテル１０ｍｌを滴下した。室温で２時間撹拌した後、氷水で冷却しテトラヒドロフラン１４ｍｌ／水０．８ｍｌを少しずつ滴下した。次に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８ｍｌと水２．３ｍｌを加えて１５分間撹拌した後、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮して、目的化合物の白色結晶２．０ｇを得た。融点７１〜７４℃
参考例３４と同様にして次の化合物を製造した。
４−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール、
４−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール、
４−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］−２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール、及び
４−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］−５−エチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール
参考例３５
４−｛３−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］ベンジル｝−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
２，２−ジメチル−５−｛３−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジオキサン３２０ｍｇ、エタノール２１ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）２１ｍｇの混合液を５５〜６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム）で精製して、目的化合物の無色油状物３０５ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90〜2.15(1H,m)，2.29(3H,s)，2.35(2H,br)，2.60(2H,d)，3.64(2H,dd)，3.78(2H,dd)，3.85(2H,s)，6.90〜7.50(7H,m)，7.85〜8.05(2H,m)
参考例３５と同様にして次の化合物を製造した。
４−｛４−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］ベンジル｝−５−メチル−２−フェニルオキサゾール、
４−｛４−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−２−フェニルオキサゾール、
４−｛３−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）メチル］ベンジル｝−５−メチル−２−フェニルオキサゾール、及び
４−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール
参考例３６
５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ペンタン酸メチル
トルエン８７ｍｌに６−アセチル−６−ベンゾイルアミノヘキサン酸メチル４．３５ｇを溶かし、オキシ塩酸化リン２．９ｍｌを加えて、５０分加熱還流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、重曹水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、目的化合物の微黄色油状物３．４０ｇを得た。
参考例３６と同様にして次の化合物を製造した。
４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブタン酸メチル、
４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブタン酸メチル、
６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキサン酸エチル、及び
６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−４−ヘキセン酸メチル
参考例３７
１−ブロモ−３−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（ｐ−トルオイルアミノ）エチル］ベンゼン
乾燥エタノール１００ｍｌに２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液２１．４５ｇとｐ−トルオイルアミノマロン酸ジエチル１７．６１ｇを加えて、アルゴン雰囲気下室温で３０分撹拌した。次に臭化３−ブロモベンジル１５．００ｇを滴下し、５５℃で８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物２９．８２ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(6H,t)，2.41(3H,s)，3.74(2H,s)，4.30(4H,q)，6.90〜7.40(7H,m)，7.60〜7.70(2H,m)
参考例３８
１−ブロモ−３−［２−カルボキシ−２−（ｐ−トルオイルアミノ）エチル］ベンゼン
１−ブロモ−３−［２，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（ｐ−トルオイルアミノ）エチル］ベンゼン２８．９３ｇをエタノール２００ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム９．６ｇ／水６０ｍｌの溶液を加えて、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して無色油状物２４．１９ｇを得た。得られた油状物を酢酸エチル５０ｍｌに溶かし、キシレン１５０ｍｌを加えて、１３０℃で１５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物１７．２２ｇを無色結晶として得た。
融点１９６〜１９７℃
参考例３９
１−［２−アセチル−２−（ｐ−トルオイルアミノ）エチル］−３−ブロモベンゼン
１−ブロモ−３−［２−カルボキシ−２−（ｐ−トルオイルアミノ）エチル］ベンゼン１６．８４ｇをピリジン８５ｍｌに溶かし、無水酢酸５５ｍｌを加えて、アルゴン雰囲気下９０〜９５℃で３時間撹拌した。次に水５５ｍｌを最高温度が１００℃以下になるようにゆっくり滴下した後、６０〜７０℃で２０分間撹拌した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。１０％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物１３．３１ｇを微褐色結晶として得た。
融点１０６〜１０７℃
参考例４０
１−ブロモ−３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンゼン
トルエン２６０ｍｌに１−［２−アセチル−２−（ｐ−トルオイルアミノ）エチル］−３−ブロモベンゼン１３．２６ｇを溶かし、オキシ塩化リン６．８ｍｌを加えて、３時間加熱還流した。反応液を冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的化合物の微黄色結晶１０．８６ｇを得た。
融点７４〜７５℃
参考例４１
３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンズアルデヒド
１−ブロモ−３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンゼン９．４８ｇ、ギ酸ナトリウム２．８３ｇ及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）０．９７ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを加え、一酸化炭素を通気しながら１１０℃で９時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、不溶物を濾去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的化合物の無色結晶３．５８ｇを得た。
融点９８〜９９℃
参考例４２
３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジルアルコール
３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンズアルデヒド３．５４ｇをメタノール３５ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌下水素化ほう素ナトリウム２３０ｍｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物の無色結晶３．５４ｇを得た。
融点９７〜９９℃
参考例４３
３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジルブロミド
３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジルアルコール３．５２ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶かし、トリフェニルホスフィン３．７７ｇ及び四臭化炭素５．１７ｇを加え、室温で３０分攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的化合物の無色結晶３．９６ｇを得た。
融点１０１〜１０２℃
参考例４４
３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジルマロン酸ジエチル
乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに６０％水素化ナトリウム０．８８ｇを加え、氷冷撹拌下でマロン酸ジエチル４．４０ｇを滴下した。滴下後１５分間撹拌した後、３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジルブロミド３．９３ｇ／乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌの溶液を加えて、氷冷下１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的化合物の無色油状物３．９５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H,t)，2.25(3H,s)，2.38(3H,s)，3.18(2H,d)，3.62(1H,t)，4.07(2H,s)，4.12(4H,q)，7.00〜7.30(6H,m)，7.80〜7.90(2H,m)
参考例４５
２−［３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジル］−１，３−プロパンジオール
乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム８５４ｍｇを加え、氷冷撹拌下で３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジルマロン酸ジエチル３．９４ｇ／乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌを滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、氷水で冷却し、水０．８５ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．８５ｍｌ、水２．５ｍｌを順次滴下して１５分間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を一旦濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、目的化合物の無色結晶２．３２ｇを得た。
融点１１４〜１１５℃
参考例４６
（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノマロン酸ジエチル
３−フルオロ−４−メチル安息香酸１０．１ｇ及びアミノマロン酸ジエチル塩酸塩１５．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２００ｍｌに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９．７ｇ、トリエチルアミン２３ｍｌ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３．８ｇを順次添加し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、１０％塩酸、水、飽和炭素水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、目的化合物１５．１ｇを無色結晶として得た。
融点１０２〜１０３℃
参考例４７
１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−３−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］プロパン
Ｋａｗａｓｅらの文献（Chem．Pharm．Bull.，46，749-756(1998)）に準じて合成した３−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］−１−プロパノール６．４０ｇをジクロロメタン３５ｍｌに溶かし、４−（ジメチルアミノ）ピリジン２９３ｍｇ、トリエチルアミン４．７ｍｌ及び塩化ｐ−トルエンスルホニル５．１３ｇを順次添加し、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物１０．０８ｇを淡褐色結晶として得た。
融点５７〜５８℃
参考例４８
４−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］ブタンニトリル
１−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−３−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］プロパン１０．０８ｇをジメチルスルホキシド４０ｍｌに溶かし、シアン化ナトリウム１．１６ｇを加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加えてジエチルエーテルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物６．３５ｇを淡褐色結晶として得た。
融点４１〜４２．５℃
参考例４９
４−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］ブタン酸メチル
４−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］ブタンニトリル５．２８ｇをメタノール４０ｍｌに溶かし、塩化水素ガスを通気しながら氷冷下で１０分間攪拌した。通気をやめて室温に昇温し、さらに３０分攪拌した。反応液に水５ｍｌを加えて３０分攪拌し、室温で一晩放置した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、目的化合物の無色結晶５．６３ｇを得た。
融点４４．５〜４５℃
参考例５０
４−（フルオロメチル）安息香酸メチル
４−（ブロモメチル）安息香酸メチル２５．００ｇ、ふっ化カリウム１９．０２ｇ及びふっ化カルシウム９．５１ｇに乾燥アセトニトリル１５０ｍｌを加え、３日間加熱還流した。反応液を一旦濃縮し、アセトニトリル２００ｍｌを加えて不溶物を濾去後、再度濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ・ＧＥＬ（登録商標）ＳＩＬ−６０−２３０／７０、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）で精製後、減圧蒸留を行い、目的化合物の無色油状物１４．４５ｇを得た。
沸点１１８．５〜１１９℃／１８ｍｍＨｇ
1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H,s)，5.44(2H,d)，7.40〜7.46(2H,m)，8.03〜8.09(2H,m)
参考例５１
４−（フルオロメチル）安息香酸
４−（フルオロメチル）安息香酸メチル８．６８ｇをメタノール２００ｍｌに溶かし、氷冷攪拌下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７７ｍｌを滴下し、室温で３．５ｇ時間攪拌した。１Ｎ塩酸で酸性とした後、析出晶を濾集し、濾液については濃縮した。析出晶と濾液濃縮残留物を合わせて水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物７．４７ｇを無色結晶として得た。
融点１９２〜１９４℃
参考例５２
４−（フルオロメチル）ベンゾイルクロリド
４−（フルオロメチル）安息香酸６．２０ｇをベンゼン３０ｍｌに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌを加えた後、塩化チオニル４．４ｍｌを滴下し、４０℃で１時間攪拌した後、さらに１時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物６．７０ｇを淡黄色油状物として得た。
参考例５３
６−クロロ−２−エトキシカルボニル−２−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘキサン酸エチル
エタノール３９０ｍｌにナトリウム６．４２ｇを加え、室温で溶かした。ｐ−トルオイルアミノマロン酸ジエチル７８．０ｇを加え、加熱還流下、１−ブロモ−４−クロロブタン４７．９ｇを滴下し、２０時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで洗浄した。１０％塩酸、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、目的化合物の無色油状物５５．７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(6H,t)，1.26〜1.42(2H,m)，1.72〜1.86(2H,m)，2.41(3H,s)，2.44〜2.52(2H,m)，3.51(2H,t)，4.28(4H,q)，7.24〜7.28(2H,m)，7.48(1H,s)，7.71〜7.75(2H,m)
参考例５４
６−クロロ−２−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘキサン酸
６−クロロ−２−エトキシカルボニル−２−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘキサン酸エチル１０３．２ｇをメタノール４１２ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム２４．５ｇ／水９８ｍｌの溶液を加えて、１６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、無水ガム状物質８０．０ｇを得た。得られたガム状物質に酢酸７５ｍｌを加えて、１０時間加熱還流した。攪拌放冷後、析出した結晶を酢酸エチルで洗浄し、さらに酢酸から再結晶させて、目的化合物２６．０ｇを無色結晶として得た。
融点１７７〜１８１℃
参考例５５
８−クロロ−４−（ｐ−トルオイルアミノ）−３−オクタノン
６−クロロ−２−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘキサン酸１０．０ｇを乾燥ピリジン１５ｍｌに溶かし、無水プロピオン酸１５ｍｌを加えて、９０℃で２．５時間撹拌した。次に水１５ｍｌを最高温度が８５℃以下になるようにゆっくり滴下した後、８０℃で２０分間撹拌した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。１０％塩酸、飽和炭素水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１）で精製して、目的化合物６．０ｇを無色結晶として得た。
融点８５〜８６℃
参考例５６
４−（４−クロロブチル）−５−エチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール
トルエン１５０ｍｌに８−クロロ−４−（ｐ−トルオイルアミノ）−３−オクタノン６．５ｇを溶かし、オキシ塩化リン４．１ｍｌを加えて、１．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製して、目的化合物の微黄色結晶５．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H,t)，1.78〜1.87(4H,m)，2.38(3H,s)，2.52(2H,t)，2.67(2H,q)，3.57(2H,t)，7.23(2H,d)，7.84〜7.89(2H,m)
参考例５７
４−［５−エチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチルマロン酸ジエチル
２１％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液３２．８ｍｌに、加熱還流下で、マロン酸ジエチル１６．７ｍｌを加え、次に４−（４−クロロブチル）−５−エチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール５．０ｇ／エタノール５ｍｌを滴下し、アルゴン雰囲気下で７時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、目的化合物２．６５ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(6H,t)，1.29(3H,t)，1.35〜1.46(2H,m)，1.65〜1.73(2H,m)，1.88〜1.99(2H,m)，2.39(3H,s)，2.48(2H,t)，2.66(2H,q)，3.32(1H,t)，4.13〜4.26(4H,m)，7.22(2H,d)，7.87(2H,d)
参考例５８
後記する実施例６と同様にして次の化合物を製造した。
２，２−ジメチル−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン
４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）酢酸メチル、及び
３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオン酸メチル
参考例５９
１−（ｏ−トルオイルアミノ）−２−プロパノール
１−アミノ−２−プロパノール５．８３ｇのトルエン溶液１００ｍｌにトリエチルアミン１８．０ｍｌを添加し、氷冷攪拌下、塩化ｏ−トルオイル１０．００ｇのトルエン溶液１０ｍｌをゆっくり滴下した。３０分攪拌後、氷浴をはずし室温でさらに１時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％溶液、氷水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、目的化合物７．２５ｇを無色結晶として得た。
融点７８〜８１℃
参考例５９と同様にして次の化合物を製造した。
１−（４−フルオロメチルベンゾイルアミノ）−２−プロパノール、
１−（ｍ−トルオイルアミノ）−２−プロパノール、及び
１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）−２−プロパノール
参考例６０
１−（ｏ−トルオイルアミノ）−２−プロパノン
１−（ｏ−トルオイルアミノ）−２−プロパノール７．１３ｇ及びけいそう土濾過助剤１５．９１ｇのジクロロメタン懸濁液１４３ｍｌに、攪拌下クロロクロム酸ピリジニウム１５．９１ｇを添加し、室温で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム）で精製後、減圧下溶媒を留去した。溶出物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的化合物５．７３ｇを無色結晶として得た。
融点６５〜６６℃
参考例６０と同様にして次の化合物を製造した。
１−（２，４−ジメチルベンゾイルアミノ）−２−プロパノン、
１−（４−フルオロメチルベンゾイルアミノ）−２−プロパノン、
１−（ｍ−トルオイルアミノ）−２−プロパノン、
１−（３，４−ジメチルベンゾイルアミノ）−２−プロパノン、
１−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−２−プロパノン、及び
１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）−２−プロパノン
参考例６１
ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｏ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム１．１８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液４０ｍｌをドライアイス−アセトン浴にて−２５℃に冷却後、１−（ｏ−トルオイルアミノ）−２−プロパノン５．６５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌをゆっくり滴下した。１時間攪拌後、ｃ−５−（４−ヨードブチル）−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル１０．０９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５ｍｌをゆっくり滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸１ｍｌを添加した後、水を加えてジエチルエーテルで抽出した。０．５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物６．３８ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01〜1.08(2H,m)，1.22〜1.39(4H,m)，1.51(3H,s)，1.62〜1.71(2H,m)，1.97〜2.09(1H,m)，2.28(3H,s)，2.44(3H,s)，3.39(2H,t)，3.83(3H,s)，3.94(2H,dd)，4.84(1H,q)，6.49(1H,d)，7.22〜7.42(4H,m)
参考例６１と同様にして次の化合物を製造した。
ｃ−５−［５−アセチル−５−（２，４−ジメチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−フルオロメチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（ｍ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（３，４−ジメチルベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（４−メトキシベンゾイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−［５−アセチル−５−（２−テノイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、及び
ｃ−５−［５−アセチル−５−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
参考例６２
１−（３，４−ジメチルベンゾイルアミノ）−２−プロパノール
３，４−ジメチル安息香酸５．００ｇ及び１−アミノ−２−プロパノール２．７５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．９５ｇ、トリエチルアミン６．９６ｍｌ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７．０２ｇを順次添加し、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、１０％塩酸、氷水、飽和炭素水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物６．２８ｇを無色結晶として得た。
融点７７〜７８℃
参考例６２と同様にして次の化合物を製造した。
１−（２，４−ジメチルベンゾイルアミノ）−２−プロパノール、及び
１−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−２−プロパノール
参考例６３
２−（２−テノイルアミノ）酢酸メチル
２−アミノ酢酸メチル塩酸塩１２．５６ｇのジクロロメタン懸濁液２５０ｍｌにトリエチルアミン２０．２４ｇを添加し、室温で３０分攪拌した。氷冷後、塩化２−テノイル１４．６６ｇのジクロロメタン溶液２０ｍｌをゆっくり滴下し、氷浴をはずし室温で１４時間攪拌した。析出した結晶を濾集し、ジクロロメタンで洗浄した。一方の濾液は、減圧化溶媒を留去し、残留物にｔ−ブチルメチルエーテルを加えて結晶化させた。両者を合わせ、目的化合物１７．２０ｇを微褐色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ3.80(3H,s)，4.23(2H,d)，6.62(1H,br)，7.09(1H,dd)，7.50(1H,dd)，7.57(1H,dd)
参考例６４
２−（２−テノイルアミノ）酢酸ナトリウム
２−（２−テノイルアミノ）酢酸メチル１６．７０ｇのメタノール溶液２００ｍｌに、水酸化ナトリウム４．０２ｇの水溶液２０ｍｌを添加し、３０分加熱還流した。減圧化溶媒を留去し、残留物にイソプロパノールを加えて結晶化させ、目的化合物１８．０３ｇを淡黄色結晶として得た。
参考例６５
１−（２−テノイルアミノ）−２−プロパノン
２−（２−テノイルアミノ）酢酸ナトリウム１６．７０ｇのβ−ピコリン懸濁液４４．０ｍｌに無水酢酸４２．７ｍｌを添加し、室温で３時間攪拌した。氷冷後、エタノール２６．３ｍｌ、水１２９．７ｍｌ及び濃塩酸４５．２ｍｌを順次ゆっくり滴下し、そのまま１５分間、氷浴をはずし室温でさらに１５分間攪拌した。水２５０ｍｌを添加し、析出した結晶を濾集、水洗した。水３７．０ｍｌを添加して１時間加熱還流し、さらに塩化ナトリウム１４．０ｇを添加して１時間還流を続けた。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭（強力白鷺（登録商標）ＭＯＩＷＹ４３３）を加えて室温で３０分攪拌した。減圧化溶媒を留去し、残留物にｔ−ブチルメチルエーテルを加えて結晶化させ、目的化合物７．１５ｇを淡褐色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ2.27(3H,s)，4.34(2H,d)，6.80(1H,br)，7.09(1H,dd)，7.50(1H,dd)，7.57(1H,dd)
参考例６６
４−［５，５−ビス（ブロモメチル）ペンチル］−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール
４−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール２．２５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌに、γ−コリジン３．９２ｍｌ、臭化リチウム２．５７ｇ及び塩化メタンスルホニル２．３ｍｌを順次添加し、８０℃で２．５時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的化合物１．４５ｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30〜1.55(2H,m)，1.60〜1.85(4H,m)，1.95〜2.15(1H,m)，2.31(3H,s)，2.38(3H,s)，2.49(2H,t)，2.82〜3.05(4H,m)，7.38〜7.45(2H,m)，7.94〜8.01(2H,m)
参考例６７
４−［５，５−ビス（アセチルチオメチル）ペンチル］−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール
４−［５，５−ビス（ブロモメチル）ペンチル］−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール９２３ｍｇのポリエチレングリコール＃２００溶液４ｍｌにチオール酢酸カリウム１．１８ｇを添加し、８０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的化合物８３０ｍｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35〜1.50(4H,m)，1.55〜1.70(2H,m)，1.75〜1.95(1H,m)，2.32(3H,s)，2.33(6H,s)，2.38(3H,s)，2.47(2H,t)，2.82〜3.05(4H,m)，7.20〜7.25(2H,m)，7.84〜7.89(2H,m)
参考例６７と同様にして次の化合物を製造した。
５−メチル−４−（６−アセチルチオヘキシル）−２−（ｐ−トリル）オキサゾール
参考例６８
４−[５，５−ビス（メルカプトメチル）ペンチル]−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール
４−[５，５−ビス（アセチルチオメチル）ペンチル]−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール８３０ｍｇのメタノール溶液８ｍｌに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８ｍｌを添加し、１時間加熱還流した。反応液を１Ｎ塩酸で酸性とした後、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物６３５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25〜195(9H,m)，2.31(3H,s)，2.38(3H,s)，2.48(2H,t)，2.55〜2.85(4H,m)，7.16〜7.24(2H,m)，7.81〜7.89(2H,dd)
参考例６９
６−ヨードヘキサン酸エチル
６−ブロモヘキサン酸エチル１３．３８ｇのアセトン溶液１１２ｍｌにヨウ化ナトリウム２６．９７ｇを添加し、１８時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾去し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、目的化合物１６．２１を赤黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H,t)，1.39〜1.51(2H,m)，1.58〜1.73(2H,m)，1.78〜1.92(2H,m)，2.31(2H,t)，3.19(2H,t)，4.13(2H,q)
参考例７０
７−アセチル−７−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘプタン酸エチル
６０％水素化ナトリウム２．６４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液１００ｍｌを氷−食塩浴にて−１８℃に冷却後、１−（ｐ−トルオイルアミノ）−２−プロパノン１２．６２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３１ｍｌをゆっくり滴下した。１時間攪拌後、６−ヨードヘキサン酸エチル１６．２１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３１ｍｌをゆっくり滴下し、氷浴をはずし室温でさらに１８時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的化合物１３．１３ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20〜1.45(4H,m)，1.24(3H,t)，1.54〜1.77(3H,m)，2.01〜2.08(1H,m)，2.23〜2.31(2H,t)，2.40(3H,s)，2.78(3H,s)，4.11(2H,q)，4.18〜4.90(1H,m)，6.90(1H,d)，7.25(2H,d)，7.71(2H,d)
参考例７１
２−（６−ヨードヘキシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル
２−（６−プロモヘキシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル１２．１６ｇのアセトン溶液７６ｍｌにヨウ化ナトリウム１８．５２ｇを添加し、１８時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾去し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、目的化合物１４．４６ｇを赤黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H,t)，1.37〜1.40(4H,m)，1.41(6H,s)，1.55〜1.62(2H,m)，1.80〜1.87(2H,m)，3.19(2H,t)，3.56(2H,t)，4.12(2H,q)
参考例７２
２−[７−アセチル−７−（ｐ−トルオイルアミノ）ヘプチルオキシ]−２−メチルプロピオン酸エチル
６０％水素化ナトリウム１．８１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液７０ｍｌを氷−食塩浴にて−１８℃に冷却後、１−（ｐ−トルオイルアミノ）−２−プロパノン８．６７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２１ｍｌをゆっくり滴下した。１時間攪拌後、２−（６−ヨードヘキシルオキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル１４．１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２１ｍｌをゆっくり滴下し、氷浴をはずし室温でさらに１８時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的化合物１２．２０ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23〜1.41(6H,m)，1.27(3H,t)，1.39(6H,s)，1.51〜1.57(2H,m)，1.71〜1.74(1H,m)，2.01〜2.08(1H,m)，2.27(3H,s)，2.40(3H,s)，3.32(2H,t)，4.17(2H,q)，4.80〜4.90(1H,m)，6.89(1H,d)，7.25(2H,d)，7.71(2H,d)
参考例７３
７−（ベンゾイルアミノ）−７−カルボキシ−（Ｅ）−４−ヘプテン酸
［５−（ベンゾイルアミノ）−５，５−ビス（エトキシカルボニル）−（Ｅ）−２−ペンテニル］マロン酸ジエチル８．５０ｇのエタノール溶液１７０ｍｌに、水酸化ナトリウム５．５３ｇの水溶液３４ｍｌを添加し、２０時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して淡黄色油状物６．５７ｇを得た。得られた油状物を酢酸エチル９０ｍｌに溶かし、キシレン９０ｍｌを加えて、１３０℃で１５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物４．５２ｇを無色結晶として得た。
融点１３８℃
実施例１
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
アセトニトリル４３２ｍｌに４−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］−５−メチル−２−フェニルオキサゾール３６ｇを溶かし、ピルビン酸メチル２５．４ｇを加えた。その混合物に、室温撹拌下三フッ化ホウ素エーテル錯塩（約４７％）３５．３ｇを加えて、２時間還流した。反応液を冷却し、重曹の氷水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７．５：１）で精製して、先に溶出した画分を濃縮し、目的化合物の無色油状物１６．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00〜1.12(2H,m)，1.22〜1.40(2H,m)，1.55〜1.70(5H,m)，1.90〜2.20(1H,m)，2.30(3H,s)，2.45(2H,t)，3.39(2H,t)，3.82(3H,s)，3.95(2H,dd)，7.37〜7.47(3H,m)，7.92〜8.03(2H,m)
実施例２
２−メチル−ｔ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
実施例１の後画分を集めて濃縮し、残留物１１ｇを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７．５：１）で精製して、目的化合物の無色油状物０．８３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33〜1.44(3H,m)，1.51(3H,s)，1.63〜1.78(4H,m)，2.33(3H,s)，2.51(2H,t)，3.75〜3.81(2H,m)，3.83(3H,s)，3.91〜3.99(2H,m)，7.38〜7.45(3H,m)，7.96〜8.01(2H,m)
実施例１及び２と同様にして次の化合物を製造した。
ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｔ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−エチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−イソブチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２，５−ジメチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２，５−ジメチル−ｔ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
５−エチル−２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
５−エチル−２−メチル−ｔ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｔ−５−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］フェニル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛３−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］フェニル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−エチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、及び
２−エチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸エチル
実施例３
２−メチル−ｃ−５−［４−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
アセトニトリル５ｍｌに４−［５，５−ビス（ヒドロキシメチル）ペンチル］−２−フェニルオキサゾール１．２５ｇを溶かし、ピルビン酸メチル９２７ｍｇを加えた。その混合物に、室温撹拌下三フッ化ホウ素エーテル錯塩（約４７％）１．３ｇを加えて、３０時間室温で撹拌した。反応液を重曹の氷水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：イソプロピルエーテル＝１：１）で精製して、先に溶出した画分を濃縮し、目的化合物の白色結晶４５０ｍｇを得た。
融点７１〜７４℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01〜1.12(2H,m)，1.27〜1.43(2H,m)，1.51(3H,s)，1.59〜1.74(2H,m)，1.90〜2.20(1H,m)，2.56(2H,t)，3.39(2H,t)，3.83(3H,s)，3.96(2H,dd)，7.41〜7.47(4H,m)，7.99〜8.05(2H,m)
実施例４
２−メチル−ｔ−５−［４−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
実施例３の後画分を集めて濃縮し、残留物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：イソプロピルエーテル＝１：１）で精製して、目的化合物の無色油状物１１０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25〜1.48(2H,m)，1.51(3H,s)，1.63〜1.80(5H,m)，2.62(2H,t)，3.76〜3.86(5H,m)，3.92〜4.00(2H,m)，7.41〜7.47(4H,m)，8.00〜8.05(2H,m)
実施例５
２−メチル−５−｛３−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸メチル
アセトニトリル５ｍｌに４−｛３−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］ベンジル｝−５−メチル−２−フェニルオキサゾール２９７ｍｇ及びピルビン酸メチル３６９ｍｇを加えた。その混合物に、室温撹拌下三フッ化ホウ素エーテル錯塩（約４７％）５４４ｍｇを加えて、室温で１４時間撹拌した。反応液を重曹の氷水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、cis：trans＝２．５：１（ＮＭＲの積分値より）の混合物の無色油状物１８５ｍｇを得た。
実施例６
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
トルエン１７ｍｌにｃ−５−［５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル］−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル０．８５ｇを溶かし、オキシ塩化リン６４４ｍｇを加えて、２．５時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、重曹水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して目的化合物の白色結晶０．４２ｇを得た。
融点９２〜９４℃
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:68.07 H:7.43 N:3.65
実施例６と同様にして次の化合物を製造した。
２−メチル−ｃ−５−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−［５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ペンチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
ｃ−５−｛４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−２−ブテニル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］プロピオン酸メチル、
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸メチル、
２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−４−ヘキシニルオキシ］プロピオン酸メチル、
２−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−｛６−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−｛６−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−メチル−２−［７−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘプチルオキシ］プロピオン酸メチル、
２−メチル−２−［５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ペンチルオキシ］プロピオン酸メチル、
２−［６−（５−エチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（４−ピリジル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸メチル、
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（３−ピリジル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛５−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ペンチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−エチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（２，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［２−（４−フルオロメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、
２−メチル−ｃ−５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル、及び
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸エチル
実施例７
２−メチル−２−［６−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］プロピオン酸メチル
ベンズアミド９５６ｍｇと２−（８−クロロ−７−オキソオクチルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル１．１ｇを１２０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水溶液を加えて戦場、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、目的化合物の無色油状物６５８ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36〜1.50(10H,m)，1.55〜1.80(4H,m)，2.54〜2.63(2H,m)，3.35(2H,t)，3.73(3H,s)，7.41〜7.47(4H,m)，7.99〜8.05(2H,m)
実施例７と同様にして次の化合物を製造した。
２−メチル−２−［７−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘプチルオキシ］プロピオン酸メチル、
２−｛７−［２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル］ヘプチルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル］ヘプチルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチル、
２−｛６−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸メチル、及び
２−メチル−２−［８−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）オクチルオキシ］プロピオン酸メチル
実施例８
２−メチル−２−［７−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ヘプチルオキシ］プロピオン酸メチル
チオベンズアミド７８３ｍｇと２−（９−クロロ−８−オキソノニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル１．０ｇを１２０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水溶液を加えて洗浄し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、目的化合物の淡黄色油状物９６３ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36〜1.39(6H,m)，1.42(6H,s)，1.54〜1.61(2H,m)，1.72〜1.80(2H,m)，2.78〜2.86(2H,m)，3.31〜3.38(2H,m)，3.73(3H,s)，6.87(1H,s)，7.39〜7.46(3H,m)，7.91〜7.96(2H,m)
実施例８と同様にして次の化合物を製造した。
２−メチル−２−［８−（２−フェニルチアゾール−４−イル）オクチルオキシ］プロピオン酸メチル
実施例９
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル１５．７６ｇをメタノール２１５ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム２．５３ｇ／水２８ｍｌの溶液を加えて、４時間還流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をトルエン／ｎ−ヘキサンに加熱溶解し、放冷後、析出物を濾取して目的物１３．５２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00〜1.15(2H,m)，1.25〜1.45(2H,m)，1.50〜1.70(5H,m)，1.90〜2.20(1H,m)，2.32(3H,s)，2.52(2H,t)，3.49(2H,dd)，3.99(2H,dd)，7.40〜7.50(3H,m)，7.90〜8.05(2H,m)，9.70(1H,br)
元素分析（C２０H２５NO５として）
計算値（％）C:66.84 H:7.01 N:3.90
実測値（％）C:66.76 H:7.09 N:3.82
実施例１０
２−メチル−ｃ−５−｛３−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
２−メチル−５−｛３−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸メチル（cis：trans＝３：１の混合物）１８５ｍｇをメタノール５ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍｌを加えて、１時間還流した。反応液を冷却し氷水に注ぎ、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にエーテルを加えて、析出結晶を濾取、アセトニトリルから再結晶し、乾燥して目的化合物の白色結晶１０９ｍｇを得た。融点１４７〜１４９℃
元素分析（C２４H２５NO５として）
計算値（％）C:70.75 H:6.18 N:3.44
実測値（％）C:70.85 H:6.26 N:3.33
実施例１１
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル２５０ｍｇをメタノール２．５ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム５１ｍｇ／水０．６ｍｌの溶液を加えて、１時間還流した。反応液を冷却し氷水に注ぎ、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物にエーテルを加えて、析出物を濾取した。析出物をアセトニトリルに加熱溶解し、放冷後、析出物を濾取し、乾燥して目的化合物１９６ｍｇを得た。
元素分析（C２１H２７NO５として）
計算値（％）C:67.54 H:7.29 N:3.75
実測値（％）C:67.57 H:7.25 N:3.76
実施例１１と同様にして実施例１２〜５２の化合物を製造した。
実施例１２
２−メチル−ｔ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１３５〜１４０℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.50(3H,m)，1.56(3H,s)，1.60-1.80(4H,m)，2.33(3H,s)，2.54(2H,t)，3.79(2H,dd)，4.03(2H,dd)，7.20(1H,br)，7.40〜7.50(3H,m)，7.90〜8.10(2H,m)
元素分析（C２０H２５NO５として）
計算値（％）C:66.84 H:7.01 N:3.90
実測値（％）C:67.35 H:7.00 N:3.77
実施例１３
２−メチル−ｃ−５−［５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ペンチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１３５〜１３７℃
元素分析（C２１H２７NO５として）
計算値（％）C:67.54 H:7.29 N:3.75
実測値（％）C:67.44 H:7.34 N:3.77
実施例１４
２−メチル−ｃ−５−［４−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C１９H２３NO５として）
計算値（％）C:66.07 H:6.71 N:4.06
実測値（％）C:66.09 H:6.75 N:4.03
実施例１５
ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１１９〜１２１℃
元素分析（C１９H２３NO５として）
計算値（％）C:66.07 H:6.71 N:4.06
実測値（％）C:66.02 H:6.87 N:4.18
実施例１６
ｔ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１０３〜１０５℃
元素分析（C１９H２３NO５として）
計算値（％）C:66.07 H:6.71 N:4.06
実測値（％）C:66.07 H:6.99 N:4.04
実施例１７
２−メチル−ｔ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１２０〜１２２℃
元素分析（C２１H２７NO５として）
計算値（％）C:67.54 H:7.29 N:3.75
実測値（％）C:67.61 H:7.35 N:3.74
実施例１８
ｃ−５−｛４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C２４H３３NO５として）
計算値（％）C:69.37 H:8.00 N:3.37
実測値（％）C:69.26 H:7.96 N:3.43
実施例１９
ｃ−５−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１３８〜１３９．５℃
元素分析（C２０H２４FNO５として）
計算値（％）C:63.65 H:6.41 N:3.71
実測値（％）C:63.62 H:6.58 N:3.69
実施例２０
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C２１H２４F３NO５として）
計算値（％）C:59.01 H:5.66 N:3.28
実測値（％）C:59.14 H:5.83 N:3.29
実施例２１
２−エチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C２１H２７NO５として）
計算値（％）C:67.54 H:7.29 N:3.75
実測値（％）C:67.05 H:7.24 N:3.60
実施例２２
２−イソブチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１２６〜１３０℃
元素分析（C２３H３１NO５として）
計算値（％）C:68.80 H:7.78 N:3.49
実測値（％）C:68.72 H:7.88 N:3.45
実施例２３
２，５−ジメチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１４７〜１５０℃
元素分析（C２１H２７NO５として）
計算値（％）C:67.54 H:7.29 N:3.75
実測値（％）C:68.17 H:7.76 N:3.46
実施例２４
２，５−ジメチル−ｔ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１４２〜１４４℃
元素分析（C２１H２７NO５として）
計算値（％）C:67.54 H:7.29 N:3.75
実測値（％）C:67.35 H:7.37 N:3.44
実施例２５
５−エチル−２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１５５〜１５８℃
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:68.18 H:7.59 N:3.49
実施例２６
５−エチル−２−メチル−ｔ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１２６〜１３０℃
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:67.77 H:7.57 N:3.47
実施例２７
２−メチル−ｃ−５−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１３１〜１３４℃
元素分析（C１９H２３NO５として）
計算値（％）C:66.07 H:6.71 N:4.06
実測値（％）C:65.59 H:6.69 N:3.92
実施例２８
２−メチル−ｔ−５−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１６４〜１６６℃
元素分析（C１９H２３NO５として）
計算値（％）C:66.07 H:6.71 N:4.06
実測値（％）C:65.64 H:6.70 N:3.91
実施例２９
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−２−ブテニル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１４８〜１５０℃
元素分析（C２０H２３NO５として）
計算値（％）C:67.21 H:6.49 N:3.92
実測値（％）C:67.26 H:6.36 N:3.82
実施例３０
２−メチル−５−｛４−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］ベンジル｝−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸
cis：trans＝４：１（ＮＭＲの積分値より）の混合物を得た。
元素分析（C２４H２５NO５として）
計算値（％）C:70.75 H:6.18 N:3.44
実測値（％）C:70.69 H:6.23 N:3.45
実施例３１
２−メチル−ｃ−５−｛４−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］フェニル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点２１５〜２１６℃
元素分析（C２３H２３NO５として）
計算値（％）C:70.21 H:5.89 N:3.56
実測値（％）C:70.02 H:5.88 N:3.35
実施例３２
２−メチル−ｃ−５−｛３−［（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル］フェニル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１２２〜１２４℃
元素分析（C２３H２３NO５として）
計算値（％）C:70.21 H:5.89 N:3.56
実測値（％）C:70.05 H:6.08 N:3.51
実施例３３
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３−ピリジル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１２６〜１２９℃
元素分析（C２９H２４N２O５として）
計算値（％）C:63.32 H:6.71 N:7.77
実測値（％）C:63.16 H:6.73 N:7.57
実施例３４
２−メチル−２−［５−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ペンチルオキシ］プロピオン酸
融点６６〜６８℃
元素分析（C２９H２５NO４・H２Oとして）
計算値（％）C:65.31 H:7.79 N:4.01
実測値（％）C:65.20 H:7.84 N:4.03
実施例３５
２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］プロピオン酸
元素分析（C２０H２７NO４として）
計算値（％）C:69.54 H:7.88 N:4.05
実測値（％）C:69.12 H:7.86 N:4.11
実施例３６
２−メチル−２−［７−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘプチルオキシ］プロピオン酸
融点７０〜７１℃
元素分析（C２１H２９NO４として）
計算値（％）C:70.17 H:8.13 N:3.90
実測値（％）C:70.03 H:8.15 N:3.90
実施例３７
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ］プロピオン酸
元素分析（C２１H２９NO４として）
計算値（％）C:70.17 H:8.13 N:3.90
実測値（％）C:70.07 H:8.07 N:3.92
実施例３８
２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−４−ヘキシニルオキシ］プロピオン酸
元素分析（C２０H２３NO４として）
計算値（％）C:70.36 H:6.79 N:4.10
実測値（％）C:70.24 H:6.51 N:3.90
実施例３９
２−｛６−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸
元素分析（C２０H２６ClNO４として）
計算値（％）C:63.24 H:6.90 N:3.69
実測値（％）C:63.17 H:6.82 N:3.82
実施例４０
２−｛６−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸
融点６４〜６７℃
元素分析（C２０H２６FNO４として）
計算値（％）C:66.10 H:7.21 N:3.85
実測値（％）C:66.18 H:7.30 N:4.06
実施例４１
２−｛６−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸
融点８９〜９１℃
元素分析（C２４H３５NO４として）
計算値（％）C:71.79 H:8.79 N:3.49
実測値（％）C:71.79 H:8.81 N:3.52
実施例４２
２−［６−（５−エチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
融点８８．５〜８９℃
元素分析（C２１H２９NO４として）
計算値（％）C:70.17 H:8.13 N:3.90
実測値（％）C:70.36 H:8.07 N:3.90
実施例４３
２−メチル−２−［６−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］プロピオン酸
融点７５〜７７℃
元素分析（C１９H２５NO４として）
計算値（％）C:68.86 H:7.60 N:4.23
実測値（％）C:68.89 H:7.62 N:4.27
実施例４４
２−メチル−２−［７−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘプチルオキシ］プロピオン酸
融点７２〜７５℃
元素分析（C２０H２７NO４として）
計算値（％）C:69.54 H:7.88 N:4.05
実測値（％）C:69.67 H:7.89 N:4.06
実施例４５
２−メチル−２−［８−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）オクチルオキシ］プロピオン酸
融点５９〜６１℃
元素分析（C２１H２９NO４として）
計算値（％）C:70.17 H:8.13 N:3.90
実測値（％）C:70.02 H:8.30 N:3.91
実施例４６
２−｛７−［２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル］ヘプチルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸
融点９１〜９３℃
元素分析（C２０H２６ClNO４として）
計算値（％）C:63.24 H:6.90 N:3.69
実測値（％）C:63.39 H:6.98 N:3.72
実施例４７
２−｛７−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル］ヘプチルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸
融点６７〜７４℃
元素分析（C２０H２６FNO４として）
計算値（％）C:66.10 H:7.21 N:3.85
実測値（％）C:65.90 H:7.06 N:3.84
実施例４８
２−｛６−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル］ヘプチルオキシ｝−２−メチルプロピオン酸
融点８０〜８３℃
元素分析（C１９H２４FNO４として）
計算値（％）C:65.31 H:6.92 N:4.01
実測値（％）C:65.15 H:6.77 N:3.91
実施例４９
２−メチル−２−［７−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ヘプチルオキシ］プロピオン酸
融点７１〜７２℃
元素分析（C２０H２７NO３Sとして）
計算値（％）C:66.45 H:7.53 N:3.87
実測値（％）C:66.46 H:7.57 N:3.98
実施例５０
２−メチル−２−［８−（２−フェニルチアゾール−４−イル）オクチルオキシ］プロピオン酸
融点６４〜７０℃
元素分析（C２１H２９NO３S・H２Oとして）
計算値（％）C:64.09 H:7.94 N:3.56
実測値（％）C:64.67 H:7.89 N:3.83
実施例５１
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（４−ピリジル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸
融点９１〜９３℃
元素分析（C１９H２６N２O４として）
計算値（％）C:65.88 H:7.56 N:8.09
実測値（％）C:65.79 H:7.52 N:8.03
実施例５２
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（３−ピリジル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.50(10H,m)，1.55-1.75(4H,m)，2.34(3H,s)，2.50(2H,t)，3.45(2H,t)，7.35-7.42(1H,m)，8.26-8.30(1H,m)，8.62-8.66(1H,m)，9.21-9.22(1H,m)
実施例５３
２−メチル−ｃ−５−[４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−３−ブテニル]−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル７．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶かし、氷冷攪拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）３．５７ｇ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの溶液を滴下した。滴下後３０分撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製して、油状物２１５ｍｇを得た。得られた油状物をメタノール３ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム７０ｍｇと水０．８ｍｌを加えて、２．５時間還流した後、濃縮した。残留物に氷を入れ、１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、酢酸エチル）で精製し、目的物３０ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(2H,ddd)，1.65(3H,s)，2.00-2.30(3H,m)，2.38(3H,s)，3.51(2H,dd)，4.02(2H,dd)，4.20(1H,br)，6.15-6.40(2H,m)，7.40-7.60(3H,m)，7.90-8.20(2H,m)
実施例５４
２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−４−ヘキセニルオキシ］プロピオン酸カリウム
２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−４−ヘキセニルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル９２０ｍｇのメタノール溶液２０ｍｌに水酸化ナトリウム２０６ｍｇの水溶液２ｍｌを添加し、２０時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に氷水を加えた後、１０％塩酸で酸性とした。酢酸エチルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム）で精製し、２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−４−ヘキセニルオキシ］−２−メチルプロピオン酸６７０ｍｇを無色油状物として得た。得られた油状物のうち１００ｍｇを水酸化カリウムにてカリウム塩とし、イソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取して、目的化合物８８ｍｇを得た。
元素分析（C２０H２４NO４K・1/2H２Oとして）
計算値（％）C:61.51 H:6.45 N:3.59
実測値（％）C:61.56 H:6.24 N:3.53
実施例５５
２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］プロパノール
乾燥エーテル２１４ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１．３５ｇを加えて、氷冷撹拌下で２−メチル−２−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ヘキシルオキシ］プロピオン酸メチル１０．７ｇ／乾燥エーテル４０ｍｌの溶液を滴下し、１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン４３ｍｌ／水１．７ｍｌを滴下した後、水６．３ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．７ｍｌを加えて、１５分間撹拌した後、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、目的化合物８．４４ｇを得た。
元素分析（C２０H２９NO３・1/2H２Oとして）
計算値（％）C:70.55 H:8.88 N:4.11
実測値（％）C:70.95 H:8.67 N:4.21
実施例５５と同様にして実施例５６〜５８の化合物を製造した。
実施例５６
２−｛６−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝−２−メチルプロパノール
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(6H,s)，1.34-1.43(11H,m)，1.45-1.75(6H,m)，1.95-2.10(1H,m)，2.31(3H,s)，2.47(2H,t)，3.30-3.41(4H,m)，7.41-7.45(2H,m)，7.88-7.92(2H,m)
元素分析（C２４H３７NO３・H２Oとして）
計算値（％）C:71.07 H:9.69 N:3.45
実測値（％）C:70.89 H:9.32 N:3.20
実施例５７
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（３−ピリジル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロパノール
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(6H,s)，1.34-1.40(4H,m)，1.45-1.85(4H,m)，1.95-2.10(1H,m)，2.34(3H,s)，2.45(2H,t)，3.31-3.40(4H,m)，7.27-7.36(1H,m)，8.22-8.23(1H,m)，8.61-8.64(1H,m)，9.20-9.21(1H,m)
元素分析（C１９H２８N２O３・H２Oとして）
計算値（％）C:65.12 H:8.63 N:7.99
実測値（％）C:65.24 H:8.40 N:7.73
実施例５８
ｒ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン
融点５８〜５９℃
元素分析（C２１H２９NO４として）
計算値（％）C:70.17 H:8.13 N:3.90
実測値（％）C:69.97 H:8.05 N:3.88
実施例５９
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（４−ピリジル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロパノールメタンスルホン酸塩
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（４−ピリジル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸メチル２１０ｍｇを乾燥エーテル２０ｍｌに溶かし、水素化リチウムアルミニウム４４ｍｇを加えて、氷冷下で30分間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン５ｍｌ／水０．３３ｍｌを滴下し、１５分間撹拌した後、不溶物を濾過して除き、濾液を濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、メタンスルホン酸５９ｍｇ／エーテル１ｍｌを加えて、析出結晶を濾取し、エーテルで洗浄、乾燥して目的物の淡黄色結晶１９５ｍｇを得た。
融点１２８〜１３０℃
元素分析（C１９H２８N２O３・CH４O３S・H２Oとして）
計算値（％）C:53.79 H:7.67 N:6.27
実測値（％）C:53.87 H:7.28 N:6.17
実施例６０
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボヒドロキサム酸
２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸３５０ｍｇをテトラヒドロフラン７．５ｍｌに溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール１７４ｍｇを加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮した後メタノール３ｍｌを加えて溶かし、塩化ヒドロキシルアンモニウム１９０ｍｇ／メタノール６ｍｌとトリエチルアミン３３６ｍｇの混合溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和重曹水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、目的物の白色結晶５３．８ｍｇを得た。
融点１１５〜１１６℃
元素分析（C２０H２６N２O５・1/4H２Oとして）
計算値（％）C:63.39 H:7.05 N:7.39
実測値（％）C:63.35 H:6.85 N:7.37
実施例１１と同様にして実施例６１〜７７の化合物を製造した。
実施例６１
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１４５〜１４６℃
元素分析（C２０H２４ClNO５として）
計算値（％）C:60.99 H:6.14 N:3.56
実測値（％）C:60.75 H:6.25 N:3.36
実施例６２
２−メチル−ｃ−５−｛５−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ペンチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１１８〜１１９℃
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:68.20 H:7.53 N:3.60
実施例６３
２−エチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１２３〜１２６℃
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:69.22 H:7.53 N:3.21
実施例６４
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C２１H２６FNO５として）
計算値（％）C:64.44 H:6.69 N:3.58
実測値（％）C:64.49 H:6.68 N:3.90
実施例６５
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−エチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１４７℃
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:67.99 H:7.50 N:3.76
実施例６６
２−メチル−ｃ−５−｛４−［２−（ｐ−トリル）−５−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１３０〜１３１℃
元素分析（C２１H２４F３NO５として）
計算値（％）C:59.01 H:5.66 N:3.28
実測値（％）C:59.11 H:5.67 N:3.16
実施例６７
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（２，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１３０−１３１℃
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:68.25 H:7.53 N:3.65
実施例６８
２−メチル−ｃ−５−｛４−［２−（４−フルオロメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１４４〜１４５℃
元素分析（C２１H２６FNO５として）
計算値（％）C:64.44 H:6.69 N:3.58
実測値（％）C:64.35 H:6.69 N:3.52
実施例６９
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−エチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１６０〜１６１℃
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:68.15 H:7.52 N:3.56
実施例７０
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）チアゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C２１H２７NO４Sとして）
計算値（％）C:64.76 H:6.99 N:3.60
実測値（％）C:64.68 H:6.97 N:3.64
実施例７１
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C２１H２７NO５として）
計算値（％）C:67.54 H:7.29 N:3.75
実測値（％）C:67.57 H:7.22 N:3.80
実施例７２
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｏ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１２１〜１２２℃
元素分析（C２１H２７NO５として）
計算値（％）C:67.54 H:7.29 N:3.75
実測値（％）C:67.47 H:7.29 N:3.71
実施例７３
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C２２H２９NO５として）
計算値（％）C:68.20 H:7.54 N:3.61
実測値（％）C:68.31 H:7.53 N:3.65
実施例７４
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C２１H２７NO６として）
計算値（％）C:64.77 H:6.99 N:3.60
実測値（％）C:64.80 H:7.13 N:3.57
実施例７５
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
元素分析（C１８H２３NO５Sとして）
計算値（％）C:59.16 H:6.34 N:3.83
実測値（％）C:59.45 H:6.32 N:3.76
実施例７６
２−メチル−ｃ−５−｛４−［２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１１８〜１２１℃
元素分析（C２０H３１NO５として）
計算値（％）C:65.73 H:8.55 N:3.83
実測値（％）C:65.75 H:8.57 N:3.80
実施例７７
２−メチル−ｃ−５−｛４−［１，５−ジメチル−２−（ｐ−トリル）イミダゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
融点１９２〜１９４℃（分解）
元素分析（C２２H３０N２O４・1H２Oとして）
計算値（％）C:65.32 H:7.97 N:6.93
実測値（％）C:65.36 H:7.58 N:6.75
実施例７８
２−メチル−ｃ−５−［３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
アセトニトリル３８ｍｌに２−［３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジル］−１，３−プロパンジオール２．２９ｇを溶かし、ピルビン酸メチル２．６５ｇを加えた。その混合物に、室温撹拌下三フッ化ホウ素エーテル錯塩（約４７％）３．６９ｇを加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、先に溶出した画分を濃縮し、目的化合物の無色油状物７５２ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H,s)，2.20〜2.35(3H,m)，2.25(3H,s)，2.38(3H,s)，3.48(2H,t)，3.80〜3.95(4H,m)，3.38(3H,s)，6.92〜7.24(6H,m)，7.80〜7.90(2H,m)
実施例７９
２−メチル−ｔ−５−［３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
実施例７８の後画分を集めて濃縮し、目的化合物の無色油状物２９４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(3H,s)，2.20〜2.35(1H,m)，2.25(3H,s)，2.38(3H,s)，2.98(2H,d)，3.70〜3.88(4H,m)，3.82(3H,s)，3.93(2H,dd)，7.00〜7.30(6H,m)，7.87(2H,d)
実施例８０
２−メチル−ｃ−５−［３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
２−メチル−ｃ−５−［３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル９６８ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．３ｍｌを加えて、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は１Ｎ塩酸で酸性とした後、ジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて結晶化させ、イソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物７３３ｍｇを無色結晶として得た。
融点１５１〜１５２℃
元素分析（C２５H２７NO５として）
計算値（％）C:71.24 H:6.46 N:3.32
実測値（％）C:71.50 H:6.42 N:3.48
実施例８１
２−メチル−ｔ−５−［３−｛［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］メチル｝ベンジル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
実施例８０と同様にして製造した。
元素分析（C２５H２７NO５として）
計算値（％）C:71.24 H:6.46 N:3.32
実測値（％）C:71.18 H:6.34 N:3.31
実施例８２
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジチアン−ｒ−２−カルボン酸
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジチアン−ｒ−２−カルボン酸メチル１２４ｍｇのメタノール溶液２ｍｌに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを添加し、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えて、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は１Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、ｎ−ヘキサンで洗浄し、目的化合物８８ｍｇを無色結晶として得た。
融点１５７〜１５９℃
元素分析（C２１H２７NO３S２として）
計算値（％）C:62.19 H:6.71 N:3.45
実測値（％）C:61.93 H:6.70 N:3.40
実施例８３
２−メチル−ｔ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジチアン−ｒ−２−カルボン酸
実施例８２と同様にして目的化合物を製造した。
融点１６２〜１６４℃
元素分析（C２１H２７NO３S２として）
計算値（％）C:62.19 H:6.71 N:3.45
実測値（％）C:61.75 H:6.66 N:3.42
実施例８４
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルチオ｝プロピオン酸
アルゴン雰囲気下、４−（６−アセチルチオヘキシル）−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール１００ｍｇのアセトン溶液２ｍｌに粉砕した水酸化ナトリウム２４ｍｇを添加し、室温で２時間攪拌した。反応液に水２０μｌを加えた後、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール０．５水和物（クロレトン）１１３ｍｇを添加し、粉砕水酸化ナトリウム９６．５ｍｇを３０分間隔で３回に分けて加え、室温でさらに１８時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物に水を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、洗液は１Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、さらに得られた結晶をｎ−ヘキサンで洗浄し、目的化合物２８．０ｍｇを淡黄色結晶として得た。
融点１１１℃
元素分析（C２１H２９NO３Sとして）
計算値（％）C:67.17 H:7.78 N:3.73
実測値（％）C:67.33 H:7.85 N:3.67
実施例８５
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオノニトリル
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオノヒドロキサム酸４．９０ｇのベンゼン溶液９４ｍｌに三臭化リン６．７７ｇを添加し、４時間加熱還流した。反応液を冷却後、氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、目的化合物３．３２ｇを無水結晶として得た。
融点３６℃
元素分析（C２１H２８N２O２・1/5H２Oとして）
計算値（％）C:73.31 H:8.32 N:8.14
実測値（％）C:73.21 H:8.27 N:7.88
実施例８６
５−［１−メチル−１−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝エチル］テトラゾール
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオノニトリル２．７０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液２７ｍｌに、アジ化ナトリウム４．１２ｇ及び塩化アンモニウム２．９７ｇを添加し、１２０℃で１．５時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール＝１００：１〜５０：１）で精製後、イソプロピルエーテルより再結晶し、目的化合物１．６９ｇを無色結晶として得た。
融点８７℃
元素分析（C２１H２９N５O２として）
計算値（％）C:65.77 H:7.62 N:18.26
実測値（％）C:65.67 H:7.65 N:17.97
実施例８７
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボキシアミド
アルゴン雰囲気下、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸３．００ｇのテトラヒドロフラン溶液４５ｍｌを氷冷し、トリエチルアミン１．１２ｍｌ次いでクロロぎ酸エチル９５９ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下した。４５分攪拌後、アンモニア飽和のテトラヒドロフラン４５ｍｌを滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物２．８１ｇを無色結晶として得た。
融点１４６〜１４７℃
元素分析（C２１H２８N２O４として）
計算値（％）C:67.72 H:7.58 N:7.52
実測値（％）C:67.26 H:7.54 N:7.39
実施例８８
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボキシアミド２．２７ｇのテトラヒドロフラン溶液３４ｍｌにトリエチルアミン２．０４ｍｌを滴下した。氷冷下１０分攪拌後、無水トリフルオロ酢酸１．５３ｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌをゆっくり滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に水を加えてジエチルエーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的化合物２．０７ｇを無色結晶として得た。
融点７９〜８０℃
元素分析（C２１H２６N２O３として）
計算値（％）C:71.16 H:7.39 N:7.90
実測値（％）C:71.01 H:7.42 N:7.90
実施例８９
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジチアン−ｒ−２−カルボン酸メチル
４−［５，５−ビス（メルカプトメチル）ペンチル］−５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール６３５ｍｇのアセトニトリル溶液２０ｍｌに、ピルビン酸メチル０．３４４ｍｌ及び三フッ化ホウ素エーテル錯塩（約４７％）０．４８ｍｌを添加し、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、先に溶出した画分を濃縮し、目的化合物の無色結晶１２４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25〜1.55(4H,m)，1.69(3H,s)，1.70〜1.90(3H,m)，2.31(3H,s)，2.38(3H,s)，2.40〜2.60(4H,m)，3.54(2H,m)，3.77(3H,s)，7.22(2H,s)，7.86(2H,s)
実施例９０
２−メチル−ｔ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジチアン−ｒ−２−カルボン酸メチル
実施例８９の後画分を集めて濃縮し、目的化合物の無色油状物１２４ｍｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30〜1.50(4H,m)，1.55〜1.90(7H,m)，2.31(3H,s)，2.38(3H,ｓ)，2.47(2H,t)，2.58(2H,dd)，3.07(2H,dd)，3.11(2H,s)，7.23(2H,d)，7.87(2H,d)
実施例９１
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオノヒドロキサム酸
２−メチル−２−｛６−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ヘキシルオキシ｝プロピオン酸エチル４．８４ｇのメタノール溶液２０ｍｌに塩化ヒドロキシルアンモニウム３．４７ｇを添加し、次に氷冷攪拌下で５Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液１２．５ｍｌをゆっくり滴下し、氷冷をはずして室温で３６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を５０％酢酸水溶液で酸性とした後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物にトルエンを加えて濃縮し、さらにエタノールを加えて濃縮し、目的化合物４．９０ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36〜1.41(4H,m)，1.38(6H,s)，1.53〜1.70(4H,m)，2.31(3H,s)，2.38(3H,s)，2.48(2H,t)，3.37(2H,t)，7.23(2H,d)，7.87(2H,d)
実施例９２
２−メチル−ｃ−５−｛４−[１，５−ジメチル−２−（ｐ−トリル）イミダゾール−４−イル]ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
ｃ−５−[５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル]−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル０．８０ｇのキシレン溶液２０ｍｌに、２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液１．５ｍｌ及び酢酸０．８４ｍｌを添加し、ディーンスターク（Dean-Stark）の装置を用いて２時間共沸脱水した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的化合物６３４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97〜1.10(2H,m)，1.20〜1.40(2H,m)，1.50(3H,s)，1.54〜1.70(2H,m)，1.90〜2.15(1H,m)，2.18(3H,s)，2.38(3H,s)，2.51(2H,t)，3.38(2H,t)，3.53(3H,s)，3.83(3H,s)，3.95(2H,dd)，7.23(2H,dd)，7.45(2H,dd)
実施例９３
２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）チアゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル
ｃ−５−[５−アセチル−５−（ｐ−トルオイルアミノ）ペンチル]−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸メチル１．０１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かし、２，４−ビス（メチルチオ）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｄａｖｙ試薬メチル）１．４２ｇを加えて、５０〜５５℃で３時間、さらに７０〜７５℃で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（登録商標）Ｃ−２００、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的化合物３８４ｍｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00〜1.15(2H,m)，1.23〜1.40(2H,m)，1.51(3H,s)，1.60〜1.77(2H,m)，1.92〜2.14(1H,m)，2.37(6H,s)，2.66(2H,t)，3.39(2H,t)，3.83(3H,s)，3.95(2H,dd)，7.20(2H,d)，7.75(2H,d)
試験例１
KK-A y マウスの糖・脂質代謝に及ぼす影響
被験薬物として、実施例記載の化合物、及び対照薬物であるトログリタゾン（Troglitazone、５−[４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル]−２，４−チアゾリジンジオン）を用いた。
ＮＩＤＤＭモデル動物であるKK-Ayマウス（10週齢、雄性）に、所定の含量の被験薬物を４日間経口投与した。最終投与の翌日に非絶食条件で、尾血管より採血してヘパリン加血漿を調製し、この後ペントバルビタール麻酔下で腹部大静脈より採血して血清を調製した。血漿中の血糖（ＢＧ)値、トリグリセリド（ＴＧ）値、インスリン（Ｉｎｓ）値を、それぞれグルコースCII-テストワコー（和光純薬製）、クリンテックTG-S（ヤトロン製）あるいはトリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬製）、ラットインスリン測定キット（森永側）あるいはレビスインスリン-マウス-Ｔ（シバヤギ製）で測定した。また、血清中のＶＬＤＬ−Ｃ値とＬＤＬ−Ｃ値の合計〔以下、（Ｖ）ＬＤＬ−Ｃ値という〕値、総コレステロール（ＴＣ）値及びＨＤＬ−Ｃ値を、リポ蛋白コレステロール測定用高速液体クロマトグラフィーシステム（東ソー製）を用いて測定した。なお、（Ｖ）ＬＤＬ−Ｃ値を測定したのは、ＶＬＤＬ−ＣとＬＤＬ−Ｃを分離して測定できないためである。動脈硬化数（ＡＩ）は、次の式により算出した。
ＡＩ＝〔（ＴＣ値）−（ＨＤＬ−Ｃ値）〕／（ＨＤＬ−Ｃ値）
結果を表１に示す。
Figure 0003591514
本発明化合物は、優れた血中トリグリセリド低下作用、及び（Ｖ）ＬＤＬ−Ｃ低下作用を示した。さらに、本発明化合物は、血糖低下作用、血中インスリン低下作用、又はＨＤＬ−Ｃ増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用を示した。本発明化合物が動脈硬化症等の予防又は治療剤として有用であるのが明白である。
製剤例１
錠剤（内服錠）
処方１錠200mg中
実施例７１の化合物 20mg
トウモロコシ澱粉 88mg
結晶セルロース 80mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg
軽質無水ケイ酸 1mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
この比率の混合末を打錠成形し内服錠とする。
製剤例２
錠剤（内服錠）
処方１錠120mg中
実施例１１の化合物 1mg
乳糖 60mg
トウモロコシ澱粉 30mg
結晶セルロース 20mg
ヒドロキシプロピルセルロース 7mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
この比率の混合末を打錠成形し内服錠とする。
製剤例３
錠剤（内服錠）
処方１錠180mg中
実施例７３の化合物 100mg
乳糖 45mg
トウモロコシ澱粉 20mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 9mg
ポリビニルアルコール（部分ケン化物） 5mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
この比率の混合末を打錠成形し内服錠とする。
産業上の利用可能性
以上に示したように、本発明化合物は、優れた血中トリグリセリド低下作用、及び（Ｖ）ＬＤＬ−Ｃ低下作用を有し、さらに、血糖低下作用、血中インスリン低下作用、又はＨＤＬ−Ｃ増加作用若しくは動脈硬化指数低下作用を併せ持つので、冠動脈疾患、脳梗塞、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、高血圧及び肥満等の予防及び治療に有効である。

Claims (18)

  1. 次の式〔１〕で表される複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする高脂血症の予防又は治療剤。
    Figure 0003591514
    式中、Ｒ1はアリール、芳香族複素環基又はシクロアルキルを表す。かかるアリール又は芳香族複素環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン又はニトロで置換されていてもよい。
    Ｈｅｔは次の式〔５〕で表される二価の芳香族複素環基を表す。
    Figure 0003591514
    Ｘは酸素、硫黄又はＮＲ6を表し、Ｒ6は水素又はアルキルを表し、Ｒ2は水素、アルキル又はトリハロアルキルを表す。
    Ｄはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン又は次の式〔２〕で表される基を表す。
    Figure 0003591514
    ＷはＣＨ又は窒素を表す。ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは０〜９の整数を表す。但し、ｍ＋ｎは１〜１０の範囲内である整数を表す。
    Ｅは次の式〔３〕で表される基を表す。
    Figure 0003591514
    Ｙは酸素又は硫黄を表す。Ｒ3は同一又は異なって水素又はアルキルを表す。ｐは０〜２の整数を表す。Ｚはカルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、シアノ、１Ｈ−５−テトラゾリル、１−アルキル−５−テトラゾリル、又は２−アルキル−５−テトラゾリルを表す。
  2. Ｄが炭素数３〜１０のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンである請求項１に記載の高脂血症の予防又は治療剤。
  3. Ｒ1が１〜２個のアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが次の式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｄが炭素数３〜７のアルキレン又はアルケニレンである請求項２に記載の高脂血症の予防又は治療剤。
    Figure 0003591514
    式中、Ｘは酸素、硫黄又はＮＲ6を表し、Ｒ6は水素又はアルキルを表す。Ｒ15はアルキル又はトリハロアルキルを表す。
  4. Ｒ1が１〜２個のアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素、硫黄又はＮＲ6であり、Ｒ6が水素又はアルキルであり、Ｒ15がアルキル又はトリハロアルキルであり、Ｄが炭素数３〜５のアルキレン又はアルケニレンであり、Ｅが式〔３〕で表される基であり、ｐが１であり、Ｙが酸素であり、Ｒ3が水素又はアルキルであり、Ｚがカルボキシ又はアルコキシカルボニルである請求項３に記載の高脂血症の予防又は治療剤。
  5. Ｒ1が１〜２個のアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素であり、Ｒ15がアルキルであり、Ｄが炭素数３〜５のアルキレンであり、Ｅが式〔３〕で表される基であり、ｐが１であり、Ｙが酸素であり、Ｒ3がアルキルであり、Ｚがカルボキシである請求項４に記載の高脂血症の予防又は治療剤。
  6. 次の(1)〜(10)の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の高脂血症の予防又は治療剤。
    (1) ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (2) ２−イソブチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (3) ２−エチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (4) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (5) ２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−３−ブテニル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (6) ｃ−５−｛４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (7) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (8) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (9) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (10) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
  7. 請求項２〜６記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  8. 請求項１〜６記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする動脈硬化症の予防又は治療剤。
  9. 請求項１〜６記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする虚血性心疾患の予防又は治療剤。
  10. 請求項１〜６記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳梗塞疾患の予防又は治療剤。
  11. 請求項１〜６記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするＰＴＣＡ術後の再狭窄の予防又は治療剤。
  12. 請求項１〜６記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の予防又は治療剤。
  13. 請求項１記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｄが炭素数３〜１０のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンである請求項１３に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ1が１〜２個のアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが次の式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｄが炭素数３〜７のアルキレン又はアルケニレンである請求項１４に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0003591514
    式中、Ｘは酸素、硫黄又はＮＲ6を表し、Ｒ6は水素又はアルキルを表す。Ｒ15はアルキル又はトリハロアルキルを表す。
  16. Ｒ1が１〜２個のアルキル、ハロゲン、トリハロアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素、硫黄又はＮＲ6であり、Ｒ6が水素又はアルキルであり、Ｒ15がアルキル又はトリハロアルキルであり、Ｄが炭素数３〜５のアルキレン又はアルケニレンであり、Ｅが式〔３〕で表される基であり、ｐが１であり、Ｙが酸素であり、Ｒ3が水素又はアルキルであり、Ｚがカルボキシ又はアルコキシカルボニルである請求項１５に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ1が１〜２個のアルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルであり、Ｈｅｔが式〔５ａ〕で表される二価の芳香族複素環基であり、Ｘが酸素であり、Ｒ15がアルキルであり、Ｄが炭素数３〜５のアルキレンであり、Ｅが式〔３〕で表される基であり、ｐが１であり、Ｙが酸素であり、Ｒ3がアルキルであり、Ｚがカルボキシである請求項１６に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
  18. 次の(1)〜(10)の化合物からなる群から選択される請求項１３に記載の複素環誘導体又はその薬学的に許容される塩。
    (1) ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (2) ２−イソブチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (3) ２−エチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (4) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (5) ２−メチル−ｃ−５−［４−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）−（Ｅ）−３−ブテニル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (6) ｃ−５−｛４−［２−（４−tert−ブチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］ブチル｝−２−メチル−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (7) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｐ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (8) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (9) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（ｍ−トリル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
    (10) ２−メチル−ｃ−５−｛４−［５−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イル］ブチル｝−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸
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