JP6488129B2 - 優れた広域スペクトル抗微生物活性および高い選択性を有するカチオン性ペプチド多糖類 - Google Patents
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Description
本出願は、「優れた広域スペクトル抗微生物活性を示し、高い選択性を記録するカチオン性ペプチド多糖類」と題し、2011年10月3日に出願された米国特許仮出願第61/542,321号明細書に対して、35 U.S.C.§119(e)の下に優先権の利益を主張し、そのすべての開示は、あらゆる目的で参照により、完全に本明細書に組み込まれる。
式中、各Rが、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、(CH2)jOR1、(CH2)jC(O)R1、(CH2)jC(O)OR1、(CH2)jOC(O)R1、(CH2)jNR2R3、(CH2)jC(O)NR2R3、(CH2)jOC(O)NR2R3、(CH2)jC(NR4)NR2R3、(CH2)jNR4C(O)R1、(CH2)jNR4C(O)OR1、(CH2)jNR4C(O)NR2R3、(CH2)jNR4C(O)NR2R3、(CH2)jNR4C(NH)NR2R3、(CH2)jSH、(CH2)jS(O)kCH3、(CH2)jNR4S(O)kCH3、(CH2)jS(O)kNR2R3および(CH2)jNR4S(O)kNR2R3から選択され、jが、独立して、0〜6から選択される整数であり、kが、独立して、0〜2から選択される整数であり、各R基が、場合により、独立して、1〜3個の置換基で置換され、各置換基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
R1、R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択され、各R1、R2、R3およびR4基が、場合により、独立して、1〜3個の置換基で置換され、各置換基が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され;
mが、独立して、1〜100,000から選択される整数であり;
nが、独立して、1〜100,000から選択される整数であり;かつ
xが、独立して、1〜5,000から選択される整数である。
特に定義がない限り、本開示に関連して使用される科学および技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上異なる解釈が必要とならない限り、単数形の用語は、複数のものを含むものとし、複数形の用語は、単数のものを含むものとする。一般的に、本明細書に記載されている細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴ−またはポリヌクレオチド化学、ならびにハイブリダイゼーションに関連して用いられる命名および技術は、当業界で周知であり、一般的に使用されている。標準的な技術は、組み換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養、および形質転換(例えば、電気穿孔法、リポフェクション)に使用されている。酵素反応および精製技術は、製造者の検定規定に従って、または当業界で一般的に達成されるように、または本明細書に記載されているように実行される。本明細書に記載されている、分析化学、合成有機化学、ならびに創薬化学および薬化学に関連して用いられる命名、実験手順および技術は、当業界で周知であり、一般的に使用される。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬調製、製剤、および医薬送達、および患者の処置に使用される。
から選択される基を意味し:
から選択される少なくとも1つの置換基で置換され:
(a)および(b)が、オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換される。
から選択され、
低分子量(4.5×104g mol−1、脱アセチル化90%)および高分子量(1.1×106g mol−1、脱アセチル化80%)のキトサン、Nε−ベンジルオキシカルボニル−L−リジン、L−フェニルアラニン、トリホスゲン、テトラヒドロフラン(THF)、無水フタル酸、トリフェニルクロロメタン、ヒドラジン溶液、臭化水素(酢酸中に33%)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ピリジン、トリフルオロ酢酸(TFA)、水酸化ナトリウム(NaOH)、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、2−メルカプトエタノール、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グラミシジンD、グルタルアルデヒドおよび四酸化オスミウムを、Sigma−Aldrich Corp.(St Louis、US)から購入した。トリス緩衝液を、Vivantis Biochemical Company(Subang Jaya、Malaysia)から購入した。LIVE/DEAD BacLight bacterial viability kit L13152をInvitrogen(Carlsbad、US)から購入した。すべての細菌および真菌株:大腸菌(ATCC8739)、緑膿菌(ATCC9027)、黄色ブドウ球菌(ATCC6538)、カンジダ・アルビカンス(ATCC10231)ならびにフザリウム・ソラニ(ATCC36031)を、ATCCから得た。すべてのブロスおよび寒天を、Becton Dickinson Company (Franklin Lakes、US)から購入した。
当業界で知られている方法により、NCAモノマーを合成した。簡潔には、無水THF100mlにアミノ酸10gを懸濁し、混合物を50℃に加熱し、続いて、3分の1当量のトリホスゲンを付加し、3時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液をヘキサン300mlに注ぎ、−20℃で24時間保存して生成物を完全に沈殿させた。次いで、再結晶化したNCAモノマーを、濾過し、ヘキサンを用いて洗浄し、50℃で一晩真空乾燥させた。
キトサン−g−NCAコポリマーを、Yuらにより報告されているものと同様の方法により調製した。無水DMF50mlに、6−O−トリフェニルメチルキトサンを分散させ、NCAモノマーを溶解し、室温で5日間撹拌し、その後生成物をアセトンに沈殿させ、真空中で乾燥させた。最終コポリマーを得るために、6−O−トリフェニルメチルキトサン−g−NCAコポリマーを、HBrで脱保護した。典型的には、コポリマー1.0gをTFA15ml中に溶解し、HBr(酢酸に33%)10mlを、混合物に加え、氷浴中で4時間撹拌した。アセトンを用いて生成物を沈殿させ、次いで、濾過し、蒸留水に溶解させ、NaOH(1M)を用いてpHを7に調整した。その後、セルロース膜(Sigma、M.W.10334)を用いて生成物を透析し、次いで、凍結乾燥させた。
Bruker Avance DPX 300を用いて、合成した生成物のNMRスペクトルを得た。PL−アクアゲル−OH GPCカラムおよび酢酸ナトリウム緩衝液(0.2M、pH4.05)を使用する、屈折率検出器(RID)を備えたShimadzu LC−20ADを使用して、分子量および多分散性を測定した。流量1.0ml 分−1で溶離液を用いて、40℃で試料を分析した。
細菌細胞を、MHブロスにおいて37℃で中間対数期に一晩成長させ、104〜105CFU ml−1に希釈した。MHブロスにおける生成物の溶液100μl(真菌であるカンジダ・アルビカンスおよびフザリウム・ソラニに対するYMブロス)の2倍の希釈系列を、96ウェルマイクロプレート上で作成し、続いて、細菌懸濁液100μl(104〜105CFU ml−1)を付加した。37℃で18〜24時間プレートをインキュベートし(真菌に対して28℃、36〜48時間)し、マイクロプレートリーダー(BIO−RAD、US)を用いて600nmでの吸光度を測定した。陽性対照は生成物なしで、陰性対照は細菌/真菌接種材料なしであった。MICを、細胞増殖を90%超阻害する最低濃度として確定した。
MIC濃度でCS−g−K16を用いた15分間の処理の後で、CS−g−K16により誘導される微生物の形態変化を、FE−SEMを用いて試験した。インキュベーションの後、病原菌を、直ちにグルタルアルデヒド(2.5%、5ml)溶液で4時間固定した。続いて、段階的なエタノール系列(20%〜100%)中で脱水し、窒素流下で乾燥させ、試料を白金でコーティングし、病原菌の形態変化について、FESEM(JEOL JSM−6700F)を用いて画像化した。
大腸菌に対して、CS−g−K16を使用してLIVE/DEADアッセイを実行した。PBS中の大腸菌の懸濁液(108CFU ml−1)を調製して、続いて、MIC濃度のCS−g−K16を付加した;混合物を37℃で15分間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を遠心分離により収集し、BacLight bacterial viability kit L13152(Invitrogen)を用いて、室温で30分間染色した。次いで、細胞を、蛍光顕微鏡検査法(Carl Zeiss、Germany)で画像化した。
中間対数期で採取した細菌を、グルコース20mMおよびHEPES5mM(pH7.4)の緩衝溶液で3回洗浄した。KCl0.1Mを付加して、細菌を洗浄緩衝液中で再懸濁し、次いで、DiSC3(5)(20nM)を用いて、細胞膜に組み込まれるまでインキュベートした。100μg ml−1の濃度でCS−g−K16を加え、蛍光性を、蛍光分光計(PerkinElmer LS55、U.S.)を用いて、λex=620nmおよびλem=670nmで観測した。最終的に、グラミシジンD0.2nMを加えて、色素の完全な放出を達成した。
小型押出機(Avanti Polar lipids−Mini Extruder、U.S.)を使用して、POPC:POPG(モル比、4:1)小単層リポソームを調製した。リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)20mMに、CS−g−K1650μg ml−1を溶解し、室温でリポソーム0.5および500μMを添加し、円偏光二色性分光計(Chirascan(登録商標)、Applied Photophysics、UK)を使用してCDスペクトルを測定した。
健常人ドナー(25歳、男性)から、新鮮なヒトの血液(5ml)を収集した。遠心分離により、1000rpmで10分間赤血球を分離し、トリス緩衝液(トリス10mM、NaCl150mM、pH7.2)で3回洗浄し、最終濃度(5%、v/v)に希釈した。抗微生物溶液50μlを異なる濃度で赤血球株50μlと混合し、96ウェルマイクロプレートに加え、37℃で1時間インキュベートし、150rpmで振とうした。1,000rpmで10分間マイクロプレートを遠心分離した。次いで、上澄み80μlのアリコートを、新しい96ウェルマイクロプレートに移し、別のトリス緩衝液80μlで希釈した。マイクロプレートリーダー(BIO−RAD、US)を用いて、溶血を吸光度として540nmで測定した。トリス緩衝液中で、Triton x−100 0.1%を加えて、陽性対照として完全な溶血を確定し、一方、トリス緩衝液を、陰性対照として使用した。以下の式を使用して、溶血の割合(H)を算出した:溶血=[(Op−Ob)/(Ot−Ob)]×100%、式中、Opは、所定の抗微生物剤濃度の密度であり、Obは、緩衝液の密度であり、Otは、陽性対象であるTriton x−100の密度である。
平滑筋細胞(SMC)を用いて、生体適合性研究を実行した。96ウェルプレートにおいて、各ウェルで1×105細胞の最初の接種材料からSMCを培養した。培地において、CS−g−K16溶液の段階的な濃度系列を調製し、その200μlをSMC培養物に加えた。細胞を37℃で所望の時間インキュベートし、次いで、加えられる新鮮なDMEMおよびMTT溶液20μl(PBS中に5mg ml−1)で、CS−g−K16を有する培地を変化させた。もう一度4時間インキュベーションした後、MTT媒体を除去した。DMSO100μlを加え、100rpmで15分間皿を振とうした。各ウェルの吸光度により、490nmで細胞生存能力を測定した。
96ウェルプレートにおいて、各ウェルで1×105細胞の接種材料からSMCを培養し、いかなる抗生物質も含まない培地で、37℃で24時間インキュベートした。1×105細胞の大腸菌をSMC培養ウェルにシーディングした。次いで、CS−g−K16をSMC、および100μg ml−1の濃度で大腸菌共培養ウェルに加えた。CS−g−K16を伴わないウェルを、対照として使用した。倒立光学顕微鏡(Carl Zeiss、Germany)を使用して共培養を画像化した。
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Claims (14)
- 式I:
mが、独立して、10〜5,000から選択される整数であり;
nが、独立して、10〜5,000から選択される整数であり;
xが、独立して、1〜100から選択される整数である)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Rが、アミノで置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Rが、(CH2)4NH2 である、請求項1または2に記載の化合物。
- 式Iの化合物が、
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物、および薬学的に許容される担体を含む、微生物による感染症を防除する治療用組成物であって、
前記防除は、式Iの化合物を1日につき、0.001mg/kgから約100mg/kgの範囲で投与することを含み、
前記微生物が、細菌および真菌から選択される、組成物。 - 微生物を防除する防除用組成物であって、該組成物が、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物、および許容できる担体を含む防除用組成物であって、
前記防除は、式Iの化合物を1日につき、0.001mg/kgから約100mg/kgの範囲で投与することを含み、
前記微生物が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌から選択される、組成物。 - 微生物により対象に生じる感染症を予防する必要がある対象を処置する請求項5に記載の治療有効量の医薬組成物であって、
前記式Iの化合物は、1日につき、0.001mg/kgから約100mg/kgの範囲で投与され、
前記微生物が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌から選択される、医薬組成物。 - 有効量の組成物を物品の表面に適用するステップを含む、物品の表面を消毒する方法であって、該組成物が、請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物を含む方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の有効量の式Iの化合物、および場合により許容できる担体を含む消毒液。
- 式I:
a)式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて、式IVの化合物を得るステップ;
b)式IVの化合物を脱保護して、式Iの化合物を得るステップ:
式中:
各PGが、保護基であり;
各Rが、アミノアルキルであり;
mが、独立して、10〜5,000から選択される整数であり;
nが、独立して、10〜5,000から選択される整数であり;
xが、独立して、1〜100から選択される整数である、
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を調製する方法。 - PGが、トリフェニルメチル保護基であり;
Rが、アミノで置換された(C1〜C6)アルキルである、請求項11に記載の方法。 - Rが、(CH2)4NH2 である、請求項11または12に記載の方法。
- 式Iの化合物が、
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