CZ298690B6 - Bioadhezivní farmaceutická kompozice, dávková forma a suchý zpusob prípravy tablet - Google Patents
Bioadhezivní farmaceutická kompozice, dávková forma a suchý zpusob prípravy tablet Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298690B6 CZ298690B6 CZ0199298A CZ199298A CZ298690B6 CZ 298690 B6 CZ298690 B6 CZ 298690B6 CZ 0199298 A CZ0199298 A CZ 0199298A CZ 199298 A CZ199298 A CZ 199298A CZ 298690 B6 CZ298690 B6 CZ 298690B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- composition
- tablets
- lubricant
- hydrophilic matrix
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Bioadhezivní farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky úcinné množství úcinné látky, od 80 do 98,8 % hmotn. predželatinovaného škrobu a od 1 do 10 % hmotn. polymeru tvorícího hydrofilní matrici, která dále obsahuje od 0,2 do 5 % hmotn. alkalického C.sub.16-22.n.alkylfumarátu, jako mazadla. Pevné dávkové formy s obsahem této kompozice, jako jsou tablety, které jsou vhodné pro orální, nazální, rektální a vaginální podání. Suchý zpusob prípravy takových tablet, který zahrnuje kroky: dokonalé promíchání v suchém stavu úcinné složky, predželatinovaného škrobu a polymeru tvorícího hydrofilnímatrici; kompaktování takto získané smesi na list; rozdrobnení listu na granulát; mísení granulátu s mazadlem a poprípade kluzným cinidlem a lisovánísmesi do tablet.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká bioadhezivních farmaceutických kompozic a pevných dávkových forem z nich připravených, které mají profil pravidelného a prodlouženého uvolňování pro místně působící složku a také pro systematicky působící léčivo, a které jsou vhodné pro orální, nazální, rektální a vaginální podání. Také se týká suchého způsobu přípravy tablet.
Dosavadní stav techniky
Známé bioadhezivní pevné dávkové formy jsou popsány například v GB 2 042 888 (Teijin). Tyto dávkové formy obsahují účinnou složku, 50 až 95 % ethercelulózy a 50 až 5 % vysokomolekulámí zesítěné polyakrylové kyseliny (karboxyvinylpolymer, karbomer, karbopol). Běžně dostupné bioadhezivní dávkové formy jsou často dvojvrstvé (vícevrstvé) přípravky s jednou adhezivní vrstvou a alespoň jednou neadhezivní vrstvou (např. Aftach(R) Teijina, Triamcinolon-acetonidové sádrové tablety).
Zlepšená bioadhezivní pevná dávková forma obsahující směs 5 % kyseliny polyakrylové (Carbopol 934) s předželatinovaným škrobem (bubnově sušený voskový kukuřičný) byla popsána v EP 0 451 433 a v Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43: 137-140. Její hlavní výhodou byly vynikající bioadheze a úplná absence dráždivosti kůže. Vývoj bukálních tablet v průmyslovém měřít25 ku použitím těchto řešení se ukázal být neproveditelný vzhledem k nemožnosti získání průmyslově významných množství mazadla benzoátu sodného v mikronizované formě (tedy s velmi vysokým specifickým povrchem). Všechny pokusy o přípravu bukálních tablet s nemikronizovaným mazadlem nebo bez mazadla zklamaly. Ukázalo se, že mazadlo je důležité z důvodů lisování tablet z granulátu. Bez něj se tablety lepí na použitých průbojnících a formách. Nemikronizované mazadlo tedy má nevýhodu, že se musí používat nepřijatelně velká množství, a tu, že jejich výsledkem je ovlivnění takových vlastností, jako je biodostupnost, charakteristiky uvolňování, chuť a pocit v ústech.
V důsledku toho bylo požadováno jiné mazadlo s přijatelnými vlastnostmi. Za prvé, bylo zjiště35 no, že dva problémy, chuť a pocit v ústech, by mohly být vyřešeny omezením použitého mazadla na mazadlo rozpustné ve vodě. Ve vodě slabě rozpustná mazadla, jako je stearát hořečnatý, v kombinaci s bioadhezivním nosičem zanechávají v ústech chuť podobnou mýdlu. Všechny problémy lze úspěšně vyřešit použitím ve vodě rozpustného alkalického Ci6_22 alkylfumarátu jako mazadla, zejména stearylfumarátu sodného. Překvapivým zjištěním bylo, že mazadlo nevykazuje žádné ztráty v bioadhezi a neovlivňuje negativně uvolňovací charakteristiky tablety. Během dalšího přizpůsobování postupu vlhké granulace použitého právě pro přípravu tablet z nové bioadhezivní kompozice, je potřeba počítat s ještě dalším problémem, konkrétně dezintegrací granulátu během jeho sušení, příkladně v sušičce s fluidní vrstvou. Tento problém byl nyní vyřešen suchým zhutněním některých složek před lisováním.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je bioadhezivní farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky účinné množství účinné látky, od 80 do 98,8 % hmotnostních předželatinovaného škrobu a od 1 do 10 % hmotnostních polymeru tvořícího hydrofilní matrici, jejíž podstata spočívá v tom, že dále obsahuje od 0,2 do 5 % hmotnostních alkalického C16-22 alkylfumarátu jako mazadla.
Množství mazadel pod 0,2 % nejsou považována za účinná, zatímco jejich použití v množstvích v přebytku 5 % nezlepšují další postup lisování na tablety, ale naopak vedou k získání nežádou-1 CZ 298690 B6 cích vlastností formulací. Za optimální je považováno množství asi 2 %. Výhodně je uvedeným mazadle stearylfumarát sodný, který je komerčně dostupný v miktonizované formě (Pruv(R) a k tomu je ve vodě rozpustný a prakticky bez chuti.
Množství polymeru tvořícího hydrofilní matrici v bioadhezivních kompozicích podle předloženého vynálezu je obvykle v rozmezí od 2,5 % do 7,5 % (hmotn./hmotn.), a ještě výhodněji je kolem 5 % (hmotn./hmotn.). Příklady hydrofilní matrici tvořících polymerů jsou kyselina polyakrylová (carbamer), hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza, polyvinylalkohol a jejich směsi. Polyalkrylová kyselina a konío krétně carbomer 974P je výhodná, neboť zajišťuje, že dávkové formy připravené z bioadhezivních kompozicí mají formu řádného a prodlouženého uvolňování účinné látky. Proto je preferovaným polymerem tvořícím hydrofilní matrici u bioadhezivních kompozicí podle předloženého vynálezu.
Aby se zabránilo abrazi granulátu během lisování tablet, obsahuje dále kompozice podle předloženého vynálezu výhodně kluzné činidlo (klouzadlo). Příkladem takového klouzadla je koloidní bezvodá silika. Množství klouzadla může být v rozmezí od 0 do asi 1 % (hmotn./hmotn.) a výhodně je asi 0,2 %.
Výhodně kompozice podle předloženého vynálezu, hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost, obsahuje:
od 0,01 do 10 % účinné látky;
od 80 do 98,8 % předželatinovaného škrobu;
od 1 do 10 % polymeru tvořícího hydrofilní matrici;
od 0,2 do 5 % stearylfumarátu sodného; a od 0 do 1 % klouzadla.
Vhodnými účinnými látkami jsou ty, které uplatňují lokální fyziologický účinek, stejně jako fy, které uplatňují systémový účinek, buď sledováním penetrace sliznice, nebo - v případě orálního podání - sledují transport do gastrointestinálního traktu se slinami. Bioadhezivní dávkové formy připravené z kompozicí podle předloženého vynálezu jsou zejména vhodné pro aktivní látky, které uplatňují svou aktivitu během prodlouženého časového období. Jejich příklady jsou: analgetika a protizánětlivá léčiva (NSAID, kyselina acefylsalicylová, diclofenac sodný, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, meclofenamat sodný, kyselina mefenamová, naproxen sodný, parace35 tamol, piroxicam, tolmetin sodný); antiarytmická léčiva (procainamid HCI, guanidinsulfát, verapamil HCI); antibakteriální látky (amoxicilin, ampicilin, benzathin penicilin, benzylpenicilin, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, chloramfenicol, ciproflaxin, kyselina klavulánová, Clindamycin HCI, doxycyclin HCI, erythromycin, flucloxacilin, kanamycin sulfát, lincomycin HCI, minocyclin HCI, nafcillin sodný, nalidixová kyselina, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, oxacilin, feno40 xymethyl-penicilin draselný); antikoagulanty (warfarin); antidepresivní látky (amitroptylin HCI, amoxapin, butriptylin HCI, clomiprdamin HCL, desipramin HCI, dothiepin HCI, doxepin HCI, fluoxetin, gepiron, imipramin, uhličitan lithný, mianserin HCI, milnacipran, nortriptylin HCI, peroxetin HCI); antidiabetická léčiva (glibenclamid); antifungální látky (amfotericin, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucytosin, griseofulvin, itraconazol, ketoconazol, miconazol nitrát, nysta45 tin); antihistaminika (astemizol, cinnarizin, cyproheptadin HCI, flunarizin, oxatomid, promethazin, terfenadin); antihypertenzní léčiva (captopril, enalapril, ketanserin, lisinopril, minoxidil, prazosin HCI, ramipril, reserpin); antimuskurinní látky (atropin sulfát, hyoscin); antivirální látky (acyclovir, AZT, ddC, ddl, ganciclovir, lovirid, tivirapin, 3TC, delavirdin, indinavir, nelfinavir, ritanavir, saquinavir); sedativa (alprazolam, buspiron HCI, chlordiazepoxid HCI, chlorpromazin, clozapin, diazepam, flupenthixol HCI, fluphenazin, flurazepam, lorazepam, mazapeertin, olanzapin, oxazepam, pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, seroquel, sulpirid, tamazepam, thiothixen, triazolam, trifluperidol, ziprasidon); látky proti mrtvici (lubeluzol, lubeluzol oxid, riluzol, aptiganel, elipordil, remacemid); léčiva proti migréně (alniditan, sumatriptan); beta-adrenoceptor blokující látky (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propano-2CZ 298690 B6 lol); kardiální inotropní látky (digitoxin, digoxin, milrinon); kortikosteroidy (beclomethason dipropionat, betamethason, dexamethason, hydrokortison, methylprednisol, prednisolon, prednison, triamcinolon); desinfekční látky (chlorhexidin); diuretika (acetazolamid, flusemid, hydrochlorothiazid, isosorbid); léčiva proti Parkinsonově nemoci (bromocryptin mesylat, levodopa, selegilin HC1); enzymy, esenciální oleje (anethol, anýzový olej, kmín, kardamon, kasiový olej, cineol, skořicový olej, hřebíčkový olej, koriandrový olej, dementolovaný mátový olej, koprový olej, eukalyptový olej, eugenol, zázvor, citrónový olej, hořčičný olej, nerolový olej, olej z muškátového ořechu, pomerančový olej, peprmint, šalvěj, máta pepmá, terpineol, tymián); gastrointestinální látky (cimetidin, cisaprid, cleboprid, difenoxylat HC1, domperidon, fematidin, lansopazol, loperamid HC1, loperamid oxid, mesalazin, metoclopramid HC1, mosaprid, olsalazin, omeprazol, ranitidin, rabeprazol, ridogrel, sulfasalazin); hemistatika (kyselina aminokaproová); látky regulující lipidy (lovastatin, pravastatin, probucol, simvastatin); lokální anestetika (benzocain, lignocain); opioidní analgetika (buprenorfin HC1, kodein, dextromoramid, dihydrokodein); parasympatomimetika (galantamin, neostigmin, physostymin, tacrin, donepezin, ENA 713 (exe15 Ion), xenomelin); vazodilatátory (amlodipin, buflomedil, amylnitrit, diltiazem, dipyridamol, glyceryl trinitrat, isosorbid dinitrat, lidoflazin, molsidomin, nicardipin, nifedipin, oxpenrifýlin, pentaerythritol tetranitrat).
Kompozice podle předloženého vynálezu jsou nejlépe prezentovány jako dávkové formy vhodné pro orální, nazální, rektální nebo vaginální podání. Pro tyto účely jsou tvarovány jako tablety, přednostně s plochou povrchu vhodnou k zajištění účinné bioadheze ke sliznici. Zejména výhodné jsou ploché tablety ve tvaru disku.
Pro orální aplikaci byla vyvinuta řada bukálních tablet. Jako napodobenina miconazolové tablety poprvé v Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 43:137-140 byla připravena podobná miconazolová tableta použitím stearylfumarátu sodného, ale - jak je popsáno dále - nyní i v průmyslovém měřítku, uvedená tablety obsahuje: hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, obsahuje:
% mikrojemného miconazol nitrátu:
82,8 % bubnově sušeného voskového kukuřičného škrobu;
2 % stearylfumarátu sodného;
% carbomeru 974 P; a 0,2 % koloidní bezvodé siliky.
Byly připraveny dvě tablety obsahující 1 až 5 % účinné látky miconazol nitrátu, a 91,8% a
87,8 % bubnově sušeného voskového kukuřičného škrobu.
Rovněž byla připravena bukální tableta obsahující triamcinolon (v napodobení Aftach(R) od Teijin). Tato tableta hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, obsahuje:
% mikrojemného triamcinolonu;
91,8 % bubnově sušeného voskového kukuřičného škrobu;
% stearylfumarátu sodného;
% carbomeru 974 P; a
0,2 % koloidní bezvodé siliky.
Kompozice podle předloženého vynálezu může být připravena v malém měřítku postupem mokré granulace, která obsahuje kroky
- dokonalé míchání účinné látky, předgelovatělého škrobu, a popřípadě polymeru tvořícího hydrofilní matrici ve vhodném mixeru až do homogenity,
- zvlhčení takto získané směsi farmaceuticky přijatelným nevodným rozpouštědlem,
- protlačení mokré směsi přes síto, které mají otvory v rozmezí od 1 do 1,8 mm,
- sušení granulátu, a
- míšení sušeného granulátu se stearylfumarátem sodným, a popřípadě klouzadlem.
-3 CZ 298690 B6
Tento postup však není schopný produkce v širokém měřítku vzhledem k dezintegraci granulátu během sušicího postupu např. na sušičce s fluidním ložem. Tablety však lze připravit suchým postupem, který obsahuje kroky:
- dokonalé míchání účinné složky, předgelovatělého škrobu a polymeru tvořícího hydrofilní matrici v suchém stavu;
- stlačování takto získané směsi na fólie;
- sekání fólie na granulát;
- prosívání granulí;
- smísení granulátu s mazadlem a popřípadě klouzadlem; a
- lisování směsi do tablet.
V tomto postupu mohou být k roky míšení prováděny v ze stavu techniky běžných planetárních mísičích. Obdobně, suché stlačování se v dosavadním stavu techniky běžně provádí v lisovacích zařízeních silou v rozmezí od 4 do 15 kN, výhodně v rozmezí od 6 do 8 kN. Závěrečný krok liso15 vání se provádí při tlacích v rozmezí od 1500 do 3000 kg.cm'2, a zejména v rozmezí od 1600 do 2000 kg.cm’2.
Předložený vynález zahrnuje výrobky připravitelné uvedeným postupem.
Předložený vynález se také týká použití 0,2 až 5 % (hmotn./hmotn.) stearylfumarátu sodného jako mazadla a 80 až 98,8 % (hmotn./hmotn.) předželatinovaného škrobu, 1 až 10 % polymeru tvořícího hydrofilní matrici pro výrobu bioadhezivní dávkové formy.
Bukální tablety podle předloženého vynálezu mohou být podávány následovně. Tableta je vlo25 žena do dásně, výhodně do oblasti horních Špičáků, a je fixována jemně tlakem na tvář po 1 mnutu. Tableta je potom výhodně jazykem navlhčena, aby se zabránilo přilepení tablety na tvář.
Dáseň se zdá být nej lepším místem pro aplikaci vzhledem k dlouhé době přilnavosti (asi 9 hodin) a pomalé rychlosti mizení s ústní dutiny.
Příklady provedení
Příklad 1 Miconazol nitrát 10 mg - bukální tableta s prodlouženým uvolňováním
Složení ze stavu techniky (Eur. J. Clin, Pharmacol, (1992) 43: 137-140) miconazol nitrát 10 mg bubnově sušená vosková kukuřice 82,8 mg
Carbopol 934 5 mg oxid křemičitý 0,2 mg benzoát sodný 2 mg
Prášky se mísily 10 min v Turbula mísiči a přímo byly lisovány do tablet s celkovou hmotností 100 mg.
Zlepšené složení:___ miconazol nitrát (mikrojemný) 10 mg bubnově sušený vosková kukuřice 82,8 mg
Carbopol 974 P 5 mg koloidní bezvodá silika 0,2 mg stearylfumarát sodný 2 mg ethylalkohol* dle potřeby
-4CZ 298690 B6 * ethylalkohol se používá pouze při způsobu přípravy tablet granulací za mokra a není zjevný v konečném produktu (přibližně 0,1 g ethanolu se použije na každý gram sušeného výsledného složení).
Postup granulace za mokra (malé měřítko)
Miconazol nitrát, bubnově sušená vosková kukuřice a Carbopol 974 P se smísí v planetovém mísiči až do homogennosti a potom se zvlhčí ethylalkoholem. Pasta podobná těstu se protlačuje přes síto (otvory ok 1,8 mm) a ponechá se schnout při teplotě v tlaku okolí. Když se usuší, míchá ío se granulát s koloidní bezvodou silikou a mazadlem, až je homogenní. Potom se granulát lisuje do tablet, které mají celkovou hmotnost 100 mg, na Korsch lisovacím stroji vybaveném 6,5 mm mělkými průbojníky.
Stlačování za sucha (průmyslové měřítko)
Jeden kg miconazol nitrátu (mikrojemný), 8,28 kg bubnově sušené voskové kukuřice a 0,5 kg polykarbofilu (Carbopol 974P) se mísí do homogennosti v planetovém mísiči. Potom se směs přenese do válcovacího stlačovacího stroje a lisuje se do fólií. Získané fólie se lámou a kalibrují na vibračním sítu (otvory ok 1 mm). Takto získané granule se potom spojí a mísí se s 20 g kolo20 idní bezvodé siliky (Aerosil 200) a 200g stearylfumarátu sodného, až do homogennosti. Směs se lisuje do 100 000 plochých tablet s jmenovitou hmotností 100 mg na Korsch lisovacím stroji vybaveném 6,5 mm mělkými průbojníky.
Příklad 2
Postupem granulace za mokra podle příkladu 1 byly připraveny dva další typy bukálních tablet s prodlouženým uvolňováním, jejich složení jsou uvedena dále:
mg tablety_5 mg tablety
miconazol nitrát (mikrojemný) | 1 mg | 5 mg |
bubnově sušený voskový kukuřičný škrob | 91,8 mg | 87,8 mg |
Carbopol 974 P | 5 mg | 5 mg |
koloidní bezvodá silika | 0,2 mg | 0,2 mg |
stearylfumarát sodný | 2 mg | 2 mg |
ethylalkohol* | q.s. | q.s. |
* ethanol není zjevný v konečném produktu (přibližně 0,1 g ethanolu se použije na každý gram sušeného výsledného složení).
Příklad 3
Bukální tablety 1 mg triamcinolonu s prodlouženým uvolňováním mikrojemný triamcinolon 1 mg bubnově sušený voskový kukuřičný škrob 91,8 mg stearylfumarát sodný 2 mg carbomer 974 P 5 mg koloidní bezvodá silika 0,2 mg
Podle postupu granulace za mokra v malém měřítku a průmyslového postupu suchého stlačování z předchozího příkladu byly připraveny dávky 1 mg triamcinolonu v bukálních tabletách s prod45 louženým uvolňováním.
-5CZ 298690 B6
Příklad 4
Koncentrace miconazolu ve slinách zdravých dobrovolníků po jednom a opakovaných orálních podáních (μΐ/ml)
1 jLéčení | -p j den j | doba | -r středový j | hlavní | — S.D, | - n 1 |
ί A | i 1 1 1 | O h | NQ 1 | NQ | - | 1 12 | |
i | i i | 15 min | 2,5 f | 5,6 | 7,5 | 12 J |
I | i i | 30 min | 3.6 | | 14,2 | 25, 5 | 12 Í |
i | i | 45 min | 20,5 j | 20,8 | 20,8 | 12 i |
1 | i | 60 min | 12. 1 | | 18,7 | 28,6 | 12 | |
f 1 | i | 90 min | 22,4 i | 28, 1 | 25, 5 | 12 | |
i | i i | 2 h | 21,8 | | 24,0 | 15, 1 | 12 | |
1 | ! i | 3 h | 33,9 | | 35, 3 | 20,5 | 12 | |
i | i | 4 h | 37,8 1 | 36,3 | 16,9 | 12 | |
i | i | 6 h | 24,7 i | 25,3 | 16,0 | 12 | |
1 | i | 8 h | 7,3 j | 14, 7 | 16,3 | 12 | |
l | í | 12 h | NQ i | NQ | - | 12 | |
i | 8 i | 0 h | NQ | | NQ | * | 12 | |
i | 1 | 15 min | NQ í | 4,2 | 6,7 | 12 i |
i | 1 | 30 min | 4.7 | | 16,6 | 34,7 | 12 | |
1 | 1 | 45 min | 7.2 i | 20, 4 | 32,9 í | 12 | |
i | 1 | 60 min | 8.0 í | 24, 5 | 32, 8 | 12 | |
i | i | 90 min | 13,8 ) | 31,2 | 34,2 | 12 | |
1 | i | 2 h | 23,0 1 | 29. 7 | 18,7 | 12 | |
i | i | 3 h | 33,9 | | 35, 7 | 19, 5 | 12 1 |
i | 4 h | 17,8 | | 24, 3 | 18, 1 | 12 | | |
1 | 6 h | 14, 0 i | 15,9 | 16,6 | 12 | | |
1 | 1 | 8 h | 13, 1 j | 16,9 | 18,4 j | 12 J |
:l | 12 h | NQ | | NQ |
-6CZ 298690 B6
1-Γ j Léčen í J | 1 den | | doba | 1 i | Γ středový | | hlavní | S D. | 1 n 1 | |
i B | » 1 | l 1 i | O h | 1 1 | NQ | | NQ | - | 1 12 í |
i | i | 5 min | i | 41,3 | | 60, 2 | 53, 2 | i | |
i | i | 15 min | 1 | 6,2 | | 8,3 | 9.8 | 12 i | |
i | i | 30 min | i | 1,5 i | 1,9 | 1.8 | 12 1 | |
i | í | i | 45 min | 1 | NQ í | NQ | - | 12 Í |
i | i | 60 min | 1 | NQ 1 | NQ | - | 12 | | |
t | 1 | 90 min | 1 | NQ i | NQ | 12 i | ||
i | i | 2 h | NQ | | NQ | 12 í | |||
1 | i | 3 h | i | NQ | | NQ | - | 12 | | |
i | i | 4 h | i | NQ | | NQ | - | 12 j | |
i | í | 8 í | 0 h | i | NQ | | NQ | 12 | | |
i | i | i | 5 min | i | 56,9 | | 75, 9 | 64, 6 | i 12 | |
i | i | 15 min | í | 3,2 j | 5.3 | 4,4 | 12 | | |
i | i | 30 min | i | 1.1 1 | 1,7 | i 2, 3 | i 12 Í | |
í | i | i | 45 min | i | NQ | | NQ | Ϊ 12 1 | |
1 | i | 60 min | i | NQ | | NQ | 1 12 f | ||
i | i | 90 min | i | NQ í | NQ | í 12 | | ||
i | i | i | 2 h | i | NQ 1 | NQ | 1 12 i | |
1 | i | i | 3 h | 1 | NQ i | NQ | 12 | | |
i 1- | 1 1 | i L | 4 h | NQ | ± | NQ | 12 i 1_í |
Léčení A: 10 mg miconazol nitrátu (zlepšené složení z příkladu 1 připravené mokrou granu5 lácí) jako bioadhezivní bukální tablety o.d. po 8 dní.
Léčení B: 60 mg miconazolu jako 3 gramy orální dávky (20 mg/g) q.i.d. po 8 dní NQ: nestanovitelné GC-metodou (<l,0 pg/ml) ío Příklad 5
Studie disolucí in vitro se prováděly s tabletami se zlepšeným složením z příkladu 1. Prostředím bylo 600 ml směsi 2-propanolu/vody (60/40) při 37 °C v zařízení 2 (USP 23, <711> Dissolution, str. 1791-1793) (lopatky, 50 ot/min).
V každém testu disoluce byly použity tři tablety 10 mg (poskytující celkovou dávku 30 mg) miconazol nitrátu; v pravidelných intervalech byl odebírán vzorek 3 ml z disolučního prostředí a koncentrace v něm rozpuštěného miconazolu byla stanovena měřením absorbance UV o vlnové délce v rozmezí: 260 až 300 mm.
V následujících tabletách jsou množství miconazolu rozpouštěného v prostředí vyjádřenajako (% hmotn./hmotn.) z celkové dávky.
-7CZ 298690 B6
A. Tablety připravené postupem mokré granulace
Vypočtené koncentrace (Sžhmotn/hmotn) účinné dávky | Doba |vzorek |vzorek i vzorek i vzorek |vzorek |vzorek i průměr | (min) | 1 I 2 j 3 j 4 i 5 j 6 i
0 | 1 0,00 |
15 | j 8,26 |
30 | | 16,16 |
60 | 1 21,54 |
120 | i 31,41 |
180 | í 37,70 |
240 | i 49,37 |
360 | i 55,65 |
480 | [ 64,62 |
1440 | j 95,14 |
0,00 | | 0, 00 |
8,98 [ | 9, 87 |
14,36 Í | 16, 16 |
20,64 j | 22. 44 |
31,41 I | 35, 90 |
39,49 i | 38,59 |
51,16 [ | 60,26 |
58,34 j | 60, 14 |
66,42 Í | 68, 21 |
95,14 [ | 98, 73 |
4_L
0, 00 | | [ 0,00 |
8, 89 j | | 9,87 |
13,46 | | i 15,26 |
21,54 [ | i 20,64 |
34,11 | | | 32,31 |
38,59 | | í 40,39 |
48, 47 | | | 50,26 |
58,34 | | | 58,34 |
66, 42 i | I 67,32 |
98,73 ί | | 97,83 |
o.oo I | 1 0,00 |
12,57 i | 1 9, 74 |
15,26 | | | 15,11 |
21,54 | | i 21,39 |
32,31 | | | 32,91 |
39,49 I | | 39,04 |
49,37 i | | 49,81 |
60,14 i | | 58,49 |
65,52 i | I 66,42 |
96,04 j | i 96,94 |
4_1_i
B, Tablety připravené postupem suchého lisování |i Vypočtené koncentrace (Sžhmotn/hmotn) účinné dávky -j-, ,-,-f,Doba (vzorek 1 vzorek [vzorek [vzorek jvzorek (vzorek (průměr (min) [ 1 j 2 i 3 [4 Í5 [ 6 J
O
180
240
I O, 00 [ 18,85 | 43,08 | 58,34 [ 83,47 [100,53
0. 00 18,85 33,21 53. 85 75, 39 85,27
0,00 17, 95 35,00 52, 06 80, 78 85,27
I 0, 00 | 15,26 [ 32,31 [ 51,16 | 83,47
O, 00 21,54 39, 49 54, 75 78,09
I 96,94 | 86,16 [
0, 00 18,76 35, 90 50, 26 76, 29 82, 57
0, 00 18, 53 36, 50 53, 40 79, 58 89, 46 io Je třeba poznamenat, že výše uvedená disoluční data byla získána v neobvyklém médiu 2-propanol/voda (60/40), aby se zvýšila rychlost disoluce. Také změnami lisovacího tlaku a sil stlačování se získají tablety, které mají nižší i vyšší rychlosti disoluce, než je uvedeno v tabulce výše. Zkráceně, výše uvedená data jsou poskytnuta pro účely znázornění vlastnosti prodlouženého uvolňování tablet připravených podle předloženého vynálezu, ale nesmí se brát jako zobrazující defini15 tivní charakteristiky, které činí rozdíly mezi postupem mokré granulace a postupem suchého stlačování.
-8CZ 298690 B6
Příklad 6 Stanovení bioadheze in vitro
Bioadheze tablet byla hodnocena dříve popsanou metodou (S. Bouckeart, J.P. Remon, In. vitro bioadhesion of buccal miconazol slow-release tablet. J. Pharm. Pharmacol. 45: 504-507 (1993)).
Odtrhávací síla a adhezní práce byly stanoveny výška a plocha pod křivkou v diagramu síly proti prodloužení. Zařízení sestávalo z testovacího zařízení napětí (typ L1000R, Lloyd Instruments, Segenworth, Fareham, UK), vybaveného 20 N nabíjecími články. Z jatek byla získána vepřová dáseň, která byla odebrána hned po porážce. Sliznice (± 100 mm2) byla uložena při -20 °C v isotonickém fyziologickém pufrovaném roztoku pH 7,4 (2,3 8 g Na2HPO4 H2O, 0,19 g KH2PO4, io 8,0 g NaCl doplněno do 1000 ml demineralizovanou vodou).
Vepřová slizniční tkáň byla připojena kyanoakrylátovým klihem (Loctite, Belgie), na spodní teflonový nosič, zatímco tableta byla připojena na horní hliníkový průbojník. Po zvlhčení sliznice 15 μΐ izotonického fyziologického fosfátového roztoku byla tablety připojena k sliznici použitím síly 0,5 N po dobu 5 min. Po původním kontaktu byla kádinka naplněna 125 ml izotonického fyziologického roztoku pufrovaného na pH 7,4. Potom byla tableta a sliznice tažena od sebe rychlostí 5 mm.min'1, dokud nedošlo k úplnému roztržení vazby tableta-sliznice.
Výsledky jsou uvedeny jako individuální a průměrné hodnoty (±SD) v následujících tabulkách:
A: 10 mg miconazolová tableta (zlepšené složení z příkladu 1, připravená postupem mokré granulace).
B: 10 mg miconazolová tableta (zlepšené složení z příkladu 1, připravená postupem suchého stlačování)
C: 1 mg triamcinolová tableta z příkladu 3, připravená postupem mokré granulace
I-1 j Odtrhávací síla (N) I
1 i i | 1 * | vzorek j 1 | vzorek 2 | vzorek 3 | vzorek 4 | vzorek 5 | průměr | SD | |
i i A | í i | 1,219 | 1,086 | 1,068 | 1,353 | 1,126 | 1,1704 | O, 176 |
i B | i | • 1,285 | 1,466 | 1,581 | 1,373 | 1,524 | 1,4458 | O,1183 |
1 c | í | 2, 08 | 2,684 | 2,998 | 3,068 | 2. 265 | 2, 619 | 0,437 |
l_i_I
1 j Adhezn í práce | ímJ) | 1 i | |||
i í | i vzorek vzorek i 1 1 2 | vzorek 3 | vzorek 4 | vzorek 5 | průměr | -1 SD | I |
i
A i | O, 092 | O, 115 | O. 131 | O, 208 | O, 122 | O,1336 | 0,044 |
B | | O, 263 | 0, 142 | 0, 116 | O, 102 | O. 158 | O, 1562 | 0,0636 |
C j | O, 570 | 0,662 | O, 658 | 0, 634 | O, 498 | O, 604 | 0.070 |
>-1-—-——.......i
Claims (5)
1 % mikrojemného triamcinolonu;
91,8 % bubnově sušeného voskového kukuřičného škrobu;
1. Bioadhezivní farmaceutická kompozice obsahující farmaceuticky účinné množství účinné látky, od 80 do 98,8 % hmotnostních předželatinovaného škrobu a od 1 do 10 % hmotnostních polymeru tvořícího hydrofilní matrici, vyznačující se tím, že dále obsahuje od 0,2 do 5 % hmotnostních alkalického Cl6-22alkylfumarátu jako mazadla.
2 % stearylfumarátu sodného;
50 5 % carbomeru 974 P; a
0,2 % koloidního bezvodého oxidu křemičitého.
-10CZ 298690 B6
11. Suchý způsob přípravy tablet podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
- dokonalé promíchání v suchém stavu účinné složky, předželatinovaného škrobu a polymeru
2 % stearylfumarátu sodného;
5 % carbomeru 974 P; a
0,2 % koloidního bezvodého oxidu křemičitého.
45 10. Bukální tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, obsahuje:
2. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že mazadlem je mikronizovaný stearylfumarát sodný.
3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od 2,5 do 7,5 %
15 hmotnostního polymeru tvořícího hydrofilní matrici.
4. Kompozice podle nároku 3,vyznačující se tím, že polymerem je polyakrylová kyselina (carbomer), hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylalkohol nebo jejich směs.
5. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje kluzné činidlo.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že kluzným činidlem je koloidní bezvodý oxid křemičitý.
7. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, obsahuje:
od 0,001 do 10 % účinné látky;
od 80 do 98,8 % předželatinovaného škrobu;
30 od 1 do 10 % polymeru tvořícího hydrofilní matrici; od 0,2 do 5 % stearylfumarátu sodného; a od 0 do 1 % kluzného činidla.
8. Dávková forma vhodná pro orální, nazální, rektální nebo vaginální podání, která obsahuje
35 kompozici podle některého z nároků 1 až 7 a je ve formě tablety.
9. Bukální tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, obsahuje:
10 % mikrojemného miconazol nitrátu;
40 82,8 % bubnově sušeného voskovitého kukuřičného škrobu;
5 tvořícího hydrofilní matrici;
- kompaktování takto získané směsi na list;
- rozdrobnění listu na granulát;
- míšení granulátu s mazadlem a popřípadě kluzným činidlem a lisování směsi do tablet.
ío 12. Použití 0,2 až 5 % hmotnostních steaiylfumarátu sodného jako mazadla a 80 až 98,8 % hmotnostních předželatinovaného škrobu a 1 až 10 % hmotnostních polymeru tvořícího hydrofilní matrici pro výrobu bioadhezivní dávkové formy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP95203649 | 1995-12-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ199298A3 CZ199298A3 (cs) | 1998-09-16 |
CZ298690B6 true CZ298690B6 (cs) | 2007-12-27 |
Family
ID=8221021
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0199298A CZ298690B6 (cs) | 1995-12-27 | 1996-12-20 | Bioadhezivní farmaceutická kompozice, dávková forma a suchý zpusob prípravy tablet |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6303147B1 (cs) |
EP (1) | EP0869772B1 (cs) |
JP (1) | JP4317264B2 (cs) |
KR (1) | KR100459029B1 (cs) |
CN (1) | CN1146401C (cs) |
AT (1) | ATE206304T1 (cs) |
AU (1) | AU713849B2 (cs) |
BR (1) | BR9612291A (cs) |
CA (1) | CA2232152C (cs) |
CY (1) | CY2269B1 (cs) |
CZ (1) | CZ298690B6 (cs) |
DE (1) | DE69615704T2 (cs) |
DK (1) | DK0869772T3 (cs) |
EA (1) | EA000818B1 (cs) |
ES (1) | ES2164940T3 (cs) |
HK (1) | HK1015680A1 (cs) |
HU (1) | HU228350B1 (cs) |
IL (1) | IL123636A (cs) |
NO (1) | NO320015B1 (cs) |
NZ (1) | NZ325844A (cs) |
PL (1) | PL186278B1 (cs) |
PT (1) | PT869772E (cs) |
SI (1) | SI0869772T1 (cs) |
SK (1) | SK283370B6 (cs) |
TR (1) | TR199800894T2 (cs) |
WO (1) | WO1997024109A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9610886B (cs) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2266542A3 (en) * | 1998-10-01 | 2013-07-31 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
CA2371940C (en) | 1999-03-31 | 2008-07-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pregelatinized starch in a controlled release formulation |
US7503493B2 (en) * | 1999-10-25 | 2009-03-17 | Silverbrook Research Pty Ltd | Method and system for digitizing freehand graphics with user-selected properties |
US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
US7198795B2 (en) * | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
EP1236466B1 (en) * | 2001-02-28 | 2011-09-21 | Axiomedic Ltd. | Solid self-adhesive compositions for topical treatment of oral mucosal disorders |
US8980334B2 (en) * | 2001-02-28 | 2015-03-17 | Axiomedic Ltd. | Double-layered absorbable solid compositions for the topical treatment of oral mucosal disorders |
FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
US20030124196A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-07-03 | Susan Weinbach | Pulsatile release compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
US20030083286A1 (en) * | 2001-08-22 | 2003-05-01 | Ching-Leou Teng | Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption |
US7709026B2 (en) * | 2001-10-29 | 2010-05-04 | Columbia Laboratories, Inc. | Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections |
US7846478B2 (en) * | 2002-01-31 | 2010-12-07 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Bioadhesive composition |
ATE464880T1 (de) | 2002-02-04 | 2010-05-15 | Elan Pharma Int Ltd | Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator |
US20040258757A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-12-23 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
PA8578501A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-02-04 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
EP1667681A4 (en) | 2003-10-03 | 2009-09-30 | Astron Res Pvt Ltd | NEW TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION SYSTEM |
EA011862B1 (ru) * | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
EP2468266A3 (en) * | 2004-04-22 | 2012-10-24 | AcuCort AB | Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy |
TWI338583B (en) * | 2004-05-20 | 2011-03-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Solid pharmaceutical formulation |
GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
SG164375A1 (en) | 2004-08-13 | 2010-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
US20070048369A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Mucosal delivery tablet |
GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
US8349120B2 (en) * | 2006-03-07 | 2013-01-08 | Ora Health Corporation | Multi-layer patch made on a sheet and enclosed in a blister |
EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
US20070248655A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-10-25 | Haley Jeffrey T | Lenticular shaped protective mouth sore discs |
US20070293587A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-12-20 | Haley Jeffrey T | Combating sinus, throat, and blood infections with xylitol delivered in the mouth |
JP5410964B2 (ja) * | 2006-05-23 | 2014-02-05 | オラヘルス コーポレーション | 付着性アカシアゴムを含む二層構造の口腔内付着錠 |
GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
US20080160065A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-07-03 | Janet Anne Halliday | Drug delivery polymer with hydrochloride salt of clindamycin |
GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
EP3620153A1 (en) | 2007-07-06 | 2020-03-11 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery |
US20120027855A1 (en) | 2007-07-06 | 2012-02-02 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery |
WO2009008006A2 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery |
EP2163240A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | Universita' Degli Studi Di Genova | A method for the production of bioadhesive compact matrices |
US8652455B2 (en) | 2010-12-20 | 2014-02-18 | E I Du Pont De Nemours And Company | Targeted perhydrolases |
AU2014224238B2 (en) * | 2013-03-06 | 2016-07-14 | Novartis Ag | Formulations of organic compounds |
CN105193768A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-12-30 | 武汉武药科技有限公司 | 一种曲安奈德口腔粘贴片及其制备工艺 |
ES2957388T3 (es) * | 2016-07-15 | 2024-01-18 | H2 Water Tech Ltd | Composición para producir agua rica en hidrógeno |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3554764A (en) * | 1967-12-21 | 1971-01-12 | Gen Foods Corp | Freeze-thaw resistant flour and starch thickener blend |
DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
EP0451433B1 (en) * | 1990-04-12 | 1996-10-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Composition of a bioadhesive sustained delivery carrier for drug administration |
US5330761A (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-19 | Edward Mendell Co. Inc. | Bioadhesive tablet for non-systemic use products |
US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
US5370878A (en) | 1993-09-30 | 1994-12-06 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition |
TW355683B (en) | 1994-02-17 | 1999-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Composition containing micronized nebivolol |
ES2082723B1 (es) * | 1994-07-20 | 1996-10-01 | Lilly Sa | Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable. |
US5656283A (en) | 1995-06-08 | 1997-08-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | In-situ lyophilization of vaginal suppository in unit dose applicator and resultant product |
-
1996
- 1996-12-20 DE DE69615704T patent/DE69615704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 NZ NZ325844A patent/NZ325844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CZ CZ0199298A patent/CZ298690B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96944692T patent/ES2164940T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 US US09/091,685 patent/US6303147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PT PT96944692T patent/PT869772E/pt unknown
- 1996-12-20 WO PCT/EP1996/005884 patent/WO1997024109A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 HU HU9802913A patent/HU228350B1/hu unknown
- 1996-12-20 EP EP96944692A patent/EP0869772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AT AT96944692T patent/ATE206304T1/de active
- 1996-12-20 BR BR9612291A patent/BR9612291A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CN CNB961978783A patent/CN1146401C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 EA EA199800350A patent/EA000818B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 TR TR1998/00894T patent/TR199800894T2/xx unknown
- 1996-12-20 DK DK96944692T patent/DK0869772T3/da active
- 1996-12-20 IL IL12363696A patent/IL123636A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 SI SI9630387T patent/SI0869772T1/xx unknown
- 1996-12-20 PL PL96326196A patent/PL186278B1/pl unknown
- 1996-12-20 JP JP52403297A patent/JP4317264B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SK SK887-98A patent/SK283370B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AU AU13085/97A patent/AU713849B2/en not_active Expired
- 1996-12-20 KR KR1019980703055A patent/KR100459029B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CA CA002232152A patent/CA2232152C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 ZA ZA9610886A patent/ZA9610886B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-09 NO NO19981027A patent/NO320015B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-20 HK HK99100697A patent/HK1015680A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-25 CY CY0200020A patent/CY2269B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298690B6 (cs) | Bioadhezivní farmaceutická kompozice, dávková forma a suchý zpusob prípravy tablet | |
US6667060B1 (en) | Pregelatinized starch in a controlled release formulation | |
KR100725833B1 (ko) | 중합체 기제 속용성 정제 및 이의 제조 방법 | |
JP2003176242A (ja) | 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161220 |