KR100432303B1 - 레조르시놀 유도체의 제조방법 - Google Patents

레조르시놀 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-치환된 레조르시놀 유도체의 개선된 제조방법, 이러한 레조르시놀 유도체를 제조하는데 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

레조르시놀 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING RESORCINOL DERIVATIVES}
본 발명은 4-치환된 레조르시놀 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
레조르시놀 유도체는 다양한 목적에 유용한 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 화장품 분야에서, 레조르시놀 유도체는 피부 미백제로서 사용되어 왔다. 피부 미백제로서의 레조르시놀 유도체의 용도는 1999년 3월 31일자로 공개된 유럽 특허출원 EP 904,774 호; 1995년 11월 21일자로 허여된 미국 특허 제 5,468,472 호; 1995년 3월 21일자로 허여된 미국 특허 제 5,399,785 호; 1994년 11월 9일자로 공개된 유럽 특허 출원 EP 623,339 호; 1993년 1월 14일자로 공개된 JP 5-4905 호; 및 1989년 11월 15일자로 공개된 유럽 특허 출원 EP 341,664 호에 기술되어 있다.
레조르시놀 유도체는 또한 비듬 조절제(1992년 6월 17일자로 공개된 JP 4-169516 호); 여드름 치료제(1992년 6월 17일자로 공개된 JP 4-169511 호); 항균성 화합물의 포텐시에이터(potentiator)(1984년 10월 2일자로 허여된 미국 특허 제 4,474,748 호); 식품용 갈변방지제(anti-browning agent)(1994년 4월 19일자로 허여된 미국 특허 제 5,304,679 호)로서 사용되고; 사진촬영용 염료 이미지의 제조(1973년 9월 4일자로 허여된 미국 특허 제 3,756,818 호)에 사용되어 왔다.
본 발명은 4-치환된 레조르시놀 유도체의 개선된 제조방법을 제공하고 있다. 본 발명은 이러한 레조르시놀 유도체의 제조에 유용한 중간체 화합물 뿐만 아니라 상기 중간체 화합물의 제조방법을 추가로 제공하고 있다. 본 발명의 개선된 제조방법은 대량생산에 있어서 레조르시놀 유도체의 표준 제조방법보다 용이하게 사용된다. 또한, 본 발명의 개선된 방법은 표준 방법들보다 높은 수율로 최종 생성물을 생산한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 레조르시놀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서,
점선은 그 위치에서 선택적 이중결합을 나타내고,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐 및 (C2-C12)알키닐로부터 선택되거나, 또는 X 및 Y는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C4-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리를 형성하되, 여기서, (C4-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
(C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는, 본 발명의 제조방법이 특정 치환된 레조르시놀 유도체를 제조하는데 사용될 수 있는 치환가능한 임의의 치환기로 이루어진 군 Z로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
바람직한 양태에서, Z는 시아노; 할로; (C1-C6)알킬; 아릴; (C2-C9)헤테로사이클로알킬; (C2-C9)헤테로아릴; 아릴(C1-C6)알킬-; =O; =CHO(C1-C6)알킬; 아미노; 하이드록시; (C1-C6)알콕시; 아릴(C1-C6)알콕시-; (C1-C6)아실; (C1-C6)알킬아미노-; 아릴(C1-C6)알킬아미노-; 아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시-CO-NH-; (C1-C6)알킬아미노-CO-; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 하이드록시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬-; 니트로; 시아노(C1-C6)알킬-; 할로(C1-C6)알킬-; 니트로(C1-C6)알킬-; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬-; (C1-C6)아실아미노-; (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노-; 아미노(C1-C6)아실-; 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬-; (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실-; ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실-; -CO2R2; -(C1-C6)알킬-CO2R2; -C(O)N(R2)2; -(C1-C6)알킬-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON=(C1-C6)알킬-; R2ON=CR2(C1-C6)알킬-; NR2(OR2); -(C1-C6)알킬-NR2(OR2); -C(O)(NR2OR2); -(C1-C6)알킬-C(O)(NR2OR2); -S(O)mR2(여기서, R2는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬-로부터 선택된다); R3C(O)O-(여기서, R3은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬-이다); R3C(O)O-(C1-C6)알킬-; R4R5N-C(O)O-; R4R5NS(O)2-; R4R5NS(O)2(C1-C6)알킬-; R4S(O)2R5N-; R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬(여기서, m은 0, 1 또는 2이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된다); -C(=NR6)(N(R4)2); -(C1-C6)알킬-C(=NR6)(N(R4)2)(여기서, R6은 OR2또는 R2이되, R2는 상기 정의된 바와 같다); -OC(O)아릴(C1-C6)알킬; -NH(C1-C6)알킬; 아릴(C1-C6)알킬-HN-; 및 케탈로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 이런 제조방법에 유용한 다수의 중간체 화합물 및 그의 제조방법을 제공하고 있다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 화학식 6의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
W는 수소 또는 보호기이고,
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐 및 (C2-C12)알키닐로부터 선택되거나, 또는 X 및 Y는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C4-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리를 형성하되, 여기서, (C4-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 방향족이 아니고,
(C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C4-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 상기 정의된 바와 같은 군 Z로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고,
Q는 할로이다.
바람직한 양태에서, Q는 브로모, 요오도 또는 클로로, 더욱 바람직하게는 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 브로모이다.
본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 화학식 7의 화합물의 제조방법을 추가로 제공하고 있다.
화학식 5
상기 식에서,
Q, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조된다.
상기 식에서,
W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고,
할로겐은 화학식 5의 화합물에서의 Q에 해당한다.
바람직한 양태에서, Q는 브로모이고, 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물을 N-브로모숙신이미드와 같은 브롬화제와 반응시킴으로써 제조된다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
상기 식에서,
W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 전술한 바와 같이 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 화학식 5의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 5
화학식 4
상기 식에서,
Q, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.
화학식 2
화학식 3
상기 식에서,
W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 화학식 4의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 4
화학식 2
화학식 3
상기 식에서,
W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 (a) 및 (b) 또는 (c) 단계들을 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
상기 식에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 5
화학식 6
상기 식에서,
Q는 할로이고,
W는 수소 또는 보호기이고,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(b) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물(여기서, W는 H이다)을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
(c) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물(여기서, W는 보호기이다)을 환원시키고 보호기를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.
바람직한 양태에서, 화학식 6의 화합물은 루이스산의 존재하에서 트리에틸실란과 반응하거나, 또는 다르게는 표준 조건하에서 수소화함으로써 환원되어 화학식 1a의 화합물이 제조된다.
본 발명은 하기 (a) 및 (b) 또는 (c) 단계들을 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 1a
상기 식에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 5
화학식 7
상기 식에서,
Q는 할로이고,
W는 수소 또는 보호기이고,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(b) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 H이다)을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
(c) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 보호기이다)을 수소화시키고 보호기를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.
본 발명은 하기 (a), (b) 및 (c) 또는 (d) 단계들을 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 1a
상기 식에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
화학식 5
화학식 6
상기 식에서,
Q는 할로이고,
W는 수소 또는 보호기이고,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(b) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 7
(c) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 H이다)을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
(d) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 보호기이다)을 수소화시키고 보호기를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.
본 발명은 하기 (a), (b) 및 (c) 또는 (d) 단계들을 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 1a
상기 식에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
화학식 5
화학식 6
상기 식에서,
Q는 할로이고,
W는 수소 또는 보호기이고,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(b) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 7
(c) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 H이다)을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
(d) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 보호기이다)로부터 보호기를 제거하여 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하고, 이렇게 형성된 화학식 1b의 화합물을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.
본 발명은 하기 (a) 및 (b) 또는 (c) 단계들을 포함하는 화학식 1a의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 1a
상기 식에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 5
화학식 7
상기 식에서,
Q는 할로이고,
W는 수소 또는 보호기이고,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(b) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 H이다)을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
(c) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 보호기이다)로부터 보호기를 제거하여 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하고, 이렇게 형성된 화학식 1b의 화합물을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계.
화학식 1b
본 발명은 하기 (a) 및 (b) 또는 (c) 단계들을 포함하는 화학식 1b의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 1b
상기 식에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
화학식 5
화학식 6
상기 식에서,
Q는 할로이고,
W는 수소 또는 보호기이고,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(b) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시켜 W가 H일 때는 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(c) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시켜 W가 보호기일 때는 하기 화학식 7의 화합물을 제조하고, 화학식 7의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계.
화학식 7
본 발명은 하기 (a) 또는 (b) 단계를 포함하는 화학식 1b의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
화학식 1b
상기 식에서,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 W가 H일 때는 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 5의 화합물을 염기와 반응시켜 W가 보호기일 때는 하기 화학식 7의 화합물을 제조하고, 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물로부터 보호기를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계.
화학식 5
화학식 7
상기 식에서,
Q는 할로이고,
W는 수소 또는 보호기이고,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1에서 설명된 바와 같이, W가 H인 경우, 화학식 5의 화합물은 하기와 같이 화학식 5j의 화합물과 평형 상태로 존재할 수 있고, W가 H인 경우, 화학식 5j의 화합물은 화학식 4의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다. 본원에 기술된 모든 방법에서, W가 H이고 화학식 5의 화합물이 사용되는 경우, 화학식 5j의 화합물은 예컨대 화학식 6 또는 화학식 7의 화합물을 제조하는 것과 동일한 반응 조건하에서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 4의 화합물(여기서, W는 H이다)의 화합물을 할로겐화제로 처리함으로써 화학식 5j의 화합물을 제조하는 화학식 5j의 화합물의 제조방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 방법이 하기 제시되는 반응식 1에 인용되고 있다.
바람직한 비제한적인 양태에서, X 및 Y는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 하기 식의 구조를 갖는 (C5-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리(여기서, 이들 고리는 선택적으로 치환된다)를 형성한다.
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
점선은 그 위치에서 선택적 이중결합을 나타낸다.
비제한적인 양태에서, (C5-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 상기 정의된 바와 같은 군 Z중에서 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기에 의해 치환된다.
바람직한 양태에서, X 및 Y는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로헥실 고리 또는 사이클로헥세닐 고리, 가장 바람직하게는 사이클로헥실 고리를 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, X 및 Y는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로펜틸 고리 또는 사이클로펜테닐 고리, 가장 바람직하게는 사이클로펜틸 고리를 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, (C5-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 치환되지 않는다.
추가의 바람직한 양태에서, (C5-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 일치환된다. 더욱 바람직하게는 X 및 Y는, 이들이 부착된 탄소와함께, 일치환된 사이클로헥실 고리 또는 일치환된 사이클로펜틸 고리를 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, (C5-C8)사이클로알킬 고리 또는 (C5-C8)사이클로알케닐 고리는 이치환된다. 더욱 바람직하게는 X 및 Y는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 이치환된 사이클로헥실 고리 또는 이치환된 사이클로펜틸 고리를 형성한다.
X 및 Y가, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로헥실 고리 또는 사이클로헥세닐 고리를 형성하는 경우, 고리는 바람직하게는 3- 또는 4-위치에서, 더욱 바람직하게는 4-위치에서 치환된다.
X 및 Y가, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로펜틸 고리 또는 사이클로펜테닐 고리를 형성하는 경우, 고리는 바람직하게는 3-위치에서 치환된다.
추가의 바람직한 양태에서, X 및 Y는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 상기 정의된 바와 같은 군 Z중에서 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 하기 식의 구조를 형성한다.
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이다.
추가의 바람직한 양태에서, n은 0 또는 1이다.
추가의 바람직한 양태에서, n은 0이고, 점선은 그 위치에서 이중결합을 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, n은 1이다.
추가의 바람직한 양태에서, X 및 Y가 부착된 탄소와 함께 상기 X 및 Y에 의해 형성된 고리는 OH, =O, =NOH, CH2OH 또는, 또는 그의 조합물에 의해 치환된다.
추가의 바람직한 양태에서, n은 0이고, X 및 Y가 부착된 탄소와 함께 상기 X 및 Y에 의해 형성된 고리는 =NOH에 의해 치환되고, 점선은 그 위치에서 이중결합을 나타낸다.
추가의 바람직한 양태에서, n은 1이고, X 및 Y가 부착된 탄소와 함께 상기 X 및 Y에 의해 형성된 고리는 OH, =O, =NOH, CH2OH 또는, 또는 그의 조합물에 의해 치환된다.
Z가 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 치환기인 경우, 하기 식의 구조의 군인 것이 바람직하다.
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고,
Q는 CH2, NR2, O, S, SO 또는 SO2이다.
추가의 바람직한 양태에서, X 및 Y는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로헥실 고리, 사이클로헥세닐 고리, 사이클로펜틸 고리 또는 사이클로펜테닐 고리(이는 OH, R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬-로 이루어진 군(여기서, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)으로부터 선택된 Z로 일치환된다)를 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, X 및 Y는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸 고리(이는 OH, R3C(O)O-, R3C(O)O-(C1-C6)알킬-, R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬-, R2ON=CR2(C1-C6)알킬-, -NR2(OR2), R4S(O)2R5N- 및 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬-로 이루어진 군(여기서, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)으로부터 선택된 Z로 일치환된다)를 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, Z는 OH이다.
추가의 바람직한 양태에서, Z는 R3C(O)O-이다.
추가의 바람직한 양태에서, Z는 R3C(O)O-(C1-C6)알킬-이다.
추가의 바람직한 양태에서, Z는 R2ON=, R2ON=(C1-C6)알킬- 또는 R2ON=CR2(C1-C6)알킬-이다.
추가의 바람직한 양태에서, Z는 R2ON=이다.
추가의 바람직한 양태에서, Z는 -NR2(OR2)이다.
추가의 바람직한 양태에서, Z는 R4S(O)2R5N-이다.
추가의 바람직한 양태에서, Z는 R4S(O)2R5N(C1-C6)알킬-이다.
비제한적인 양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용될 수 있다.
4-사이클로헥실 레조르시놀,
4-사이클로펜틸 레조르시놀,
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사놀,
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논,
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논 옥심,
O-메틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논 옥심,
O-벤질-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논 옥심,
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로헥센-1-온,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논,
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로헥센-1-온 옥심,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논 옥심,
(±)-4-[3-(1-피페라지닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
(±)-4-[3-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-4-[3-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
시스/트랜스-4-[4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
시스/트랜스-4-(4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-1,3-벤젠디올,
(±)-O-메틸-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논 옥심,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-1-메틸사이클로헥사놀,
(±)-O-벤질-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논 옥심,
3-(2,4-디하이드록시페닐)-2-사이클로펜테논 옥심,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜타논,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로펜타논 옥심,
4-(2,4-디하이드록시페닐)-3-사이클로헥센-1-온,
시스/트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트아미드,
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]-1-부탄설폰아미드,
트랜스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
시스-N-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메탄설폰아미드,
4-[4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
시스/트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트,
트랜스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트,
시스-메틸[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세테이트,
트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산,
시스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산,
시스/트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트산,
시스/트랜스-[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세토니트릴,
시스/트랜스-4-[4-(2-아미노에틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-4-(3,3-디플루오로사이클로헥실)-1,3-벤젠디올,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산카복스아미드,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-N-하이드록시사이클로헥산카복스아미드,
(±)-3-(2,4-디하이드록시페닐)-N-에틸사이클로헥산카복스아미드,
(±)-4-[3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
(±)-N-[3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]아세트아미드,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)벤조에이트,
시스/트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥산카복실산,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 에틸카바메이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 사이클로헥실카바메이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-3급-부틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-플루오로벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-트리플루오로메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-메톡시벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 4-클로로벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 3,4-디메틸벤조에이트,
트랜스-4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실 3,4-디클로로벤조에이트,
트랜스-4-[4-(페닐설파닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
트랜스-4-[4-(페닐설포닐)사이클로헥실]-1,3-벤젠디올,
[4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥실]메틸 프로피오네이트,
에틸-4-(2,4-디하이드록시페닐)-1-하이드록시사이클로헥산 카복실레이트,
시스/트랜스-4-[4-(하이드록시아미노)사이클로헥실]-3,4-벤젠디올, 및
트랜스-4-[4-(메톡시아미노)사이클로헥실]-3,4-벤젠디올.
본원에 사용한 바와 같은 "레조르시놀 유도체"라는 용어는 상기 정의된 바와 같이 4-위치에서 일치환된 레조르시놀 고리를 포함하는 화합물을 지칭하며, 화학식 1의 구조식으로 나타낸다.
본원에 사용한 바와 같은 "알킬"이라는 용어는 다른 지시가 없는 한 직선의, 분지된 또는 사이클릭 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼을 포함하며, 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 상기 알킬 기상의 임의의 치환기 또는 작용기는 치환이 가능한 알킬 기상의 어느 곳에서도 치환될 수 있다.
본원에 사용한 바와 같은 "아릴"이라는 용어는, 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-((C1-C6)알킬)아미노, 니트로, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 본원에 지적한 바와 같이, 상기 아릴 기상의 임의의 치환기 또는 작용기는 아릴 기상의 어느 곳에서도 치환될 수 있다.
본원에 사용한 바와 같은 "하나 이상의 치환기"란 용어는 이용가능한 결합 부위의 수를 기초로 하여 1개 내지 가능한 치환기의 최대수와 동일한 치환기의 수를 지칭한다.
본원에 사용한 바와 같은 "할로"란 용어는 할로겐을 지칭하며, 다른 지시가 없는 한, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도가 포함된다.
본원에 사용한 바와 같은 "아실"이라는 용어는 다른 지시가 없는 한 식 RCO(여기서, R은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알킬옥시이고, "알킬" 또는 "아릴"이라는 용어는 상기 정의한 바와 같다)의 라디칼을 포함한다.
본원에 사용한 바와 같은 "아실옥시"라는 용어는 "아실"이 상기 정의한 바와 같은 O-아실 기를 포함한다.
본원에 사용한 바와 같은 (C2-C9)헤테로사이클로알킬로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐 등이 포함된다. 당해 분야의 숙련자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 연결이 가능한 장소인 탄소원자 또는 질소 헤테로원자를 통해 연결될 수 있음을 알 것이다.
본원에 사용한 바와 같은 (C2-C9)헤테로아릴로는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사지닐 등이 포함된다. 당해 분야의 숙련자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리가 연결이 가능한 장소인 탄소원자 또는 질소 헤테로원자를 통해 연결될 수 있음을 알 것이다.
화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 포함할 수 있으므로, 상이한 거울상이성체 및 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성체, 입체이성체 및 호변이성체, 및 이들의 혼합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 정의된 바와 같은, 화학식 1은 하나 이상의 수소, 탄소 또는 기타 원자가 그의 동위원소에 의해 치환된 사실을 제외하고는 나타낸 화합물과 동일한 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사 약물 동력학적 연구 및 결합 검정에서 탐구 및 진단 도구로서 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 임의의 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 및 염기 부가 염의 제조방법에 관한 것이다. 전술한 본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것이다.
본 발명은 다양한 레조르시놀 유도체의 제조에 유용한 다양한 중간체 화합물을 또한 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 4의 중간체 화합물을 제공한다.
화학식 4
상기 식에서,
W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 4의 중간체 화합물은 하기 화학식 4a의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
W는 상기 정의된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 4의 중간체 화합물은 하기 화학식 4b 또는 4c의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
W는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 4의 중간체 화합물은 하기 화학식 4d의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
W 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 4의 중간체 화합물은 하기 화학식 4e 또는 4f의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
W 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 4의 중간체 화합물은 하기 화학식 4g의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
W 및 각각의 Z는 상기 정의된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 4의 중간체 화합물은 하기 화학식 4h 또는 4i의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
W 및 각각의 Z는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 5의 중간체 화합물을 추가로 제공한다.
화학식 5
상기 식에서,
Q, W, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 5의 중간체 화합물은 하기 화학식 5a의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q 및 W는 상기 정의된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 5의 중간체 화합물은 하기 화학식 5b 또는 5c의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q 및 W는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 5의 중간체 화합물은 하기 화학식 5d의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q, W 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 5의 중간체 화합물은 하기 화학식 5e 또는 5f의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q, W 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 5의 중간체 화합물은 하기 화학식 5g의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q, W 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 5의 중간체 화합물은 하기 화학식 5h 또는 5i의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q, W 및 각각의 Z는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 5j의 중간체 화합물을 추가로 제공한다.
상기 식에서,
Q, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 화학식 5j의 중간체 화합물은 하기 화학식 5ja의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q는 상기 정의된 바와 같고,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 5j의 중간체 화합물은 하기 화학식 5jb 또는 5jc의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 5j의 중간체 화합물은 하기 화학식 5jd 또는 5je의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 5j의 중간체 화합물은 하기 화학식 5jf또는 5jg의 구조를 갖는다.
상기 식에서,
Q 및 각각의 Z는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 및 논의에서 기술되고 있다.
반응식 1을 참고하면, 화학식 2의 화합물은 시판중인 화합물(1)(알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))로부터 출발하여 제조될 수 있다. 적합한 보호기는 당해 분야의 숙련자에게 자명한 것으로 선택될 수 있다. 적합한 보호기의 예로는 벤질이 있다. 화학식 2의 화합물은 표준 조건하에서 전환될 수 있다. 예를 들면, 보호기가 벤질인 경우, 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 제거하면서, 화합물(1)과 벤질 알콜 사이에서 축합반응을 일으킬 수 있다. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 축합반응은 표준 방법을 사용하여 일으킬 수 있는데, 예컨대 화학식 2의 화합물을 에테르성 용매중에서 염기(예: 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드)로 처리한 후, 화학식 3의 화합물을 첨가하여 화학식 4의 화합물을 수득하게 된다. W가 H인 경우, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 축합반응은, 적합한 보조 용매(예: 헥사메틸포스포르아미드)와 함께, 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 2당량 이상의 적합한 염기(예: 리튬 디이소프로필아미드)의 사용을 필요로 한다. 화학식 4의 화합물을 약 실온에서 염소화 용매(예: 디클로로메탄 또는 클로로포름)중에서 N-브로모숙신이미드와 같은 적합한 할로겐화제로 처리하면 화학식 5의 화합물(여기서, Q는 할로, 바람직하게는 브로모이다)을 수득할 수 있다. W가 H인 경우, 화학식 5의 화합물은 화학식 5j의 화합물과 평형 상태로 존재할 수 있다. 다르게는, W가 H인 경우, 화학식 5j의 화합물은 화학식 4의 화합물을 적합한 할로겐화제로 처리함으로써 화학식 4의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다. 본 발명의 제조방법에는 이들 각각의 다양한 합성 경로들이 포함된다.
이어서, 화학식 6의 화합물이 적합한 조건에서 화학식 5 또는 5j의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 조건은 화학식 5 또는 5j의 화합물을 약 실온에서 적합한 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)중에서 염기(예: 1,8-디아조비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 1a의 화합물은 표준 기법을 사용하여 생성될 수 있는데, 예컨대 화학식 6의 화합물을 염소화 용매중에서 루이스산(예: 보론 트리플루오라이드)의 존재하에 트리에틸실란으로 처리하고 보호기를 제거하는 적합한 조건을 수행하거나, 또는 표준 조건하에서 화학식 6의 화합물을 수소화하여 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 7의 화합물은 적합한 반응 조건하에서 화학식 5, 5j 또는 6의 화합물로부터 생성될 수 있다. 이러한 조건들은 화학식 5, 5j 또는 6의 화합물을 약 140 ℃에서 적합한 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)중에서 염기(예: 1,8-디아조비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 톨루엔 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 다른 용매도 또한 상기 목적에 유용할 수 있다. 화학식 7의 화합물에 표준 수소화 조건(예: 에탄올중의 수소 기체 및 숯상의 팔라듐)을 수행하면, 보호기가 벤질인 화학식 1a의 화합물을 수득하게 된다. W가 보호기인 경우, 화학식 1b의 화합물은 화학식 7의 화합물을 당해 분야의 숙련자에게 분명한 표준 조건하에서 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 1b의 화합물은 다시 전술한 바와 같이 표준 수소화 조건에 의해 화학식 1a의 화합물로 전환될 수 있다. 화합물(Ia 및 Ib)은 화학식 1의 범주내에 속한다.
더욱 구체적인 반응식의 예로서 반응식 2를 참고하면, 화학식 8의 화합물은 시판중인 화합물(1)(알드리치 케미칼 캄파니)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 8의 화합물은 표준 조건하에서 전환될 수 있는데, 예컨대 보호기가 벤질인 경우, 물을 딘-스타크 장치를 사용하여 제거하면서, 화합물(1)과 벤질 알콜 사이의 축합반응을 일으킬 수 있다. 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물의 축합반응은 표준 방법을 사용하여 일으킬 수 있는데, 예컨대 화학식 8의 화합물을 에테르성 용매중에서 염기(예: 리튬 디이소프로필아미드)로 처리한 후, 화학식 9의 화합물을 첨가하여 화학식 10의 화합물을 수득하게 된다. 화학식 10의 화합물을 약 실온에서 염소화 용매중에서 N-브로모숙신이미드와 같은 적합한 할로겐화제로 처리하면 화학식 11의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 12의 화합물은 적합한 반응조건에서 화학식 11의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 조건은 화학식 11의 화합물을 약 140 ℃에서 적합한 용매(예: N,N-디메틸포름아미드)중에서 염기(예: 1,8-디아조비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)로 처리하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 12의 화합물에 표준 수소화 조건(예: 에탄올/테트라하이드로푸란 혼합물중의 수소 기체 및 숯상의 팔라듐)을 실시하면, 보호기가 벤질인 화학식 1c의 화합물을 수득하게 된다. 화학식 1d의 화합물은 화학식 1c의 화합물을 산성 조건하에서 처리함으로써 수득될 수 있다. 화학식 1c 및 화학식 1d의 화합물은 모두 화학식 1의 범주내에 속한다.
당해 분야의 숙련자는 전술한 방법에서 중간체 화합물의 작용기가 보호될 필요가 있음을 이해할 것이다. 보호기의 사용에 대해서는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 특히 본원에 그 전체가 참고로 인용되고 있는 문헌 "Protecting Groups in Organic Chemistry, J. W. F. McOmie, (ed.), 1973, Plenum Press" 및 "Protecting Groups in Organic Synthesis, 2ndedition, T. W. Greene P. G. M. Wutz, 1991, Wiley-Interscience"중에 상세히 기술되어 있다.
본원에 기술된 방법에 따라 제조되는 레조르시놀 유도체는 이들 유형의 화합물에 대해 이미 기술된 모든 목적에 유용하다. 예를 들면, 피부-미백제로서 또는 다른 화장품용으로 유용한 레조르시놀 유도체는 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 레조르시놀 유도체가 피부-미백제로서 유용한 경우, 이들은 일광 흑자(lentigine) 및 단순 흑자(노화성 반점/간반점을 포함함), 기미/간반 및 염증후 과색소침착을 비롯한 인간 색소침착의 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은, 멜라닌이 구조적으로 생성되든지 UV 광선(예: 일광 노출)에 반응하여 생성되든지 간에 멜라닌의 생성을 저해시키고, 전형적으로 효소 티로시나제를 저해시킴으로써 피부 멜라닌 농도를 감소시킨다. 본 발명에 따라 제조된 활성 피부-미백 화합물은 비병인성 상태로 피부 멜라닌 함량을 감소시키는데 사용되어 사용자가 원하는 밝은 피부 톤을 유도하거나, 또는 UV 광선에 노출된 피부에의 멜라닌 축적을 방지하는데 사용될 수 있다. 이들은 또한 피부 박피제(글리콜산 또는 트리클로로아세트산 안면 박피제를 포함함)와 함께 사용되어 피부 톤을 밝게 하고 색소재침착을 방지할 수 있다. 적절한 투여 요법, 투여된 각각의 투여량, 및 활성 화합물의 투여간의 특정 간격은 사용되는 특정 활성 화합물, 치료할 환자의 상태, 및 치료할 질병 또는 상태의 특성 및 심중도에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 활성 화합물은 치료할 질병 또는 상태를 목적대로 치료하거나 개선시키는 양 및 간격으로 투여된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 활성 화합물은 차광제(UVA 또는 UVB 차단제)와 함께 사용되어 색소재침착을 방지하거나, 일광을 차단하거나, UV-유발된 피부 암화를 막거나, 피부 멜라닌을 감소시키는 능력 및 피부 표백 활성을 향상시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 활성 화합물은 또한 레틴산 수용기와 상호작용하여 피부 멜라닌을 감소시키는 본 발명의 화합물의 능력 및 피부 표백 활성을 촉진하거나 향상시키는 레틴산, 그의 유도체, 또는 임의의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 활성 화합물은 또한 4-하이드록시아니솔과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 활성 화합물은 피부 멜라닌을 감소시키는 능력 및 피부 표백 활성을 촉진하거나 향상시키는 아스코브산, 그의 유도체 및 아스코브산계 생성물(예: 마그네슘 아스코베이트) 또는 항산화 기작과의 기타 생성물(예: 레스베라트롤(resveratrol))과 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 피부-미백 활성 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 일반적으로 국부 투여에 적합하도록 고체 또는 액체 비히클, 또는 희석제를 이용하는 통상의 방식으로, 용액, 겔, 크림, 젤리, 페이스트, 로션, 연고, 살브(salve), 에어로졸 등의 형태로 제형화된다.
본 발명의 활성 화합물의 적용을 위한 비히클의 예로는 수용액 또는 물-알콜 용액, 수중유적형 또는 유중수적형의 유화액, 유화된 겔 또는 2상 시스템이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 로션, 크림, 밀크, 겔, 마스크, 마이크로스피어(microsphere) 또는 나노스피어(nanosphere)의 형태 또는 소포형 분산액이다. 소포형 분산액의 경우, 비히클이 제조되는 지질은 이온성 또는 비이온성 유형, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 레조르시놀 유도체를 포함하는 피부-미백 조성물에서, 레조르시놀 유도체의 농도는 조성물의 총량을 기준으로 하여 일반적으로는 0.01 내지 10 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 %이다.
본 발명에 따라 제조된 피부-미백 레조르시놀 유도체는 하기에 기술되는 바와 같이, 임의의 표준 검정에 의해 측정하여, 효소 티로시나제를 저해하는 능력에 따라 편리하게 규정될 수 있다.
1. 세포 용해물을 사용한 티로시나제(DOPA 옥시다제) 검정
인간 흑색종(melanoma) 세포주, SKMEL 188(메모리얼 슬로언-케터링(Memorial Sloan-Kettering)로부터 인가됨)을 세포 용해물 검정 및 선별에 사용한다. 검정시, 화합물 및 L-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA)(100 ㎍/㎖)을 405 ㎚에서 플레이트를 판독하기 전에 8 시간 동안 인간 티로시나제를 함유한 세포 용해물과 함께 배양한다. DOPA 옥시다제 검정에서의 화합물의 효능은 기질로서3H-티로신을 사용한 티로신 하이드록실라제 검정에서의 효능과 매우 관련되어 있다.
2. 인간 제 1 멜라닌세포에서의 멜라닌 검정
화합물을 2 내지 3일 동안 α-멜라닌세포 자극 호르몬(α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)의 존재하에서 인간 제 1 멜라닌세포와 함께 배양한다. 이어서, 세포를 수산화나트륨 및 나트륨 도데실 설페이트(SDS)로 용해시키고, 멜라닌 신호를 405 ㎚에서 판독한다. 다르게는,14C-DOPA를 티로시나제 저해제와 함께 세포에 첨가하고, 산-불용성14C-멜라닌을 섬광 계수기에 의해 정량화한다. IC50은 α-MSH에 의해 자극을 받는 신규한 멜라닌 합성에서의 화합물의 저해 효능을 반영한다.
3. 티로신 키나제 검정(TK)
TK 검정은 c-met, erb-B2 또는 IGF-r의 정제된 티로신 키나제 도메인을 사용하여 수행할 수 있다. 포스포릴화 티로신 잔기에 대한 특정 항체를 상기 검정에 사용한다. 비색계 신호는 양고추냉이 퍼록시다제에 의해 발생되며, 항체에 공액결합되어 있다.
4. 인간 피부 등가 모델
인간 멜라닌세포와 각질형성세포(keratinocyte)의 혼합물을 공기-액체 중간상에서 성장시킨다. 이런 조직 배양물은 인간 피부 표피와 조직학적으로 미세하게 닮은 3차원 구조를 형성한다. 시험 화합물을 국부 약물 투여와 유사하게 세포의 상부에 첨가한다. 3 일 동안 화합물(10 μM)로 배양한 후, 세포를 전체적으로 세척하고 DOPA 옥시다제 검정을 위해 용해시킨다.
5. IL-1 검정(인터류킨-1 검정)
IL-1α ELISA 검정(RD 시스템)을 사용하여 인간 피부 등가 모델에서 IL-1 분비에 미치는 화합물의 효과를 평가할 수 있다. IL-1α는 염증전 사이토카인이며, UV-유발된 피부 염증에 주로 관여한다.
6. 세포내 연구
균일한 피부색을 갖는 흑색 또는 짙은 갈색의 기니 피그를 본 연구에 사용할 수 있다. 화학식 1의 시험 화합물의 용액(에탄올/프로필렌 글리콜(70:30)중의 5 %) 및 비히클 대조군을 4 내지 8주 동안 매주 5일간 하루에 2회씩 동물에게 적용한다. 본 검정을 사용하여, 치료한 피부의 광 반사율로부터 치료하지 않은 피부의 광 반사율을 뺌으로써 탈색도를 측정할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예의 구체적인 세부내용으로 국한되지 않는 것으로 이해될 것이다. 융점은 교정하지 않았다. 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(400 MHz1H NMR)으로 d6-DMSO, CDCl3또는 d4-MeOH중의 용해도를 측정했고, 피크 위치를 테트라메틸실란으로부터의 ppm(parts per million) 다운필드(downfield)로 표기한다. 피크 형상은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; b, 폭넓음으로 표기한다.
하기 실시예는 단지 예시하기 위함이고 본 발명의 범주를 한정하려는 것이 아니다.
실시예
중간체 1
3-(벤질옥시)-2-사이클로헥센-1-온
자석 교반기 및 딘 스타크 장치가 구비된 환저 플라스크에 1,3-사이클로헥산디온(70.0 g, 624 밀리몰), 톨루엔(500 ㎖), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(1.68 g, 8.83 밀리몰) 및 벤질 알콜(65.6 g, 606 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 수용액(4 × 50 ㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 방치시 결정화되는 갈색 오일을 수득한다. 조질의 결정질 물질을 이소프로필 에테르(100 ㎖)중에 슬러리화시키고, 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 결정질 물질을 얼음같이 차가운 이소프로필 에테르(3 × 100 ㎖)로 세척한 후, 차가운 석유 에테르(100 ㎖)로 세척하였다. 생성된 고형물을 감압하에서 밤새도록 건조시켜 표제 화합물(85.3 g, 68 %)을 수득하였다. m/z (ES+) 203 (M + H+).
중간체 2
(±)-3-(벤질옥시)-6-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-2-사이클로헥센-1-온
자석 교반기가 구비된 환저 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란(600 ㎖) 및 디이소프로필아민(38.1 ㎖, 272 밀리몰)을 첨가하였다. 교반된 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬(113.4 ㎖, 272 밀리몰, 헥산중의 2.4 M)을 20 ㎖씩 나누어 주사기를 통해 적가하였다. 생성된 황색 용액을 -78 ℃에서 35 분 동안 교반한 후, 3-(벤질옥시)-2-사이클로헥센-1-온(50.0 g, 248 밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란(100 ㎖)중의 용액으로서 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란(100 ㎖)중의 용액으로서 사이클로헥산-1,4-디온 모노에틸렌 케탈(38.7 g, 248 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온시켰다. 포화 수성 염화암모늄(80 ㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄(700 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 고형물이 남지 않을 때까지 교반하였다. 층분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물(78.4 g, 88 %)을 수득하였다. m/z (ES+) 359 (M + H+).
중간체 3
(±)-1-(벤질옥시)-6-브로모-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-5-온
자석 교반기가 구비된 환저 플라스크를 (±)-3-(벤질옥시)-6-(8-하이드록시-1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-2-사이클로헥센-1-온(78.4 g, 219 밀리몰) 및 디클로로메탄(600 ㎖)으로 채웠다. 교반된 용액을 N-브로모숙신이미드(40.9 g, 230 밀리몰)을 한번에 첨가한 후, 수성 브롬화수소산(3방울, 48 %의 수용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 메타비설파이트 수용액(150 ㎖) 및 디클로로메탄(200 ㎖)을 함유하는 분리형 깔때기내에 붓고, 깔대기를 격렬하게 흔들었다. 층분리하고, 유기 층을 염수(200 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 고형물을 수득하였다. 메탄올(500 ㎖)로 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물(82.8 g, 86 %)을 수득하였다. m/z (ES+) 437 및 439 [(1:1), M + H+].
중간체 4
5-(벤질옥시)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)페놀
환저 플라스크를 (±)-1-(벤질옥시)-6-브로모-3-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-5-온(36 g, 82.4 밀리몰) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(300 ㎖)로 채웠다. 교반된 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(13.6 ㎖, 90.6 밀리몰)을 한번에 첨가한 후, 격렬히 교반하면서 19 시간 동안 140 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 대부분의 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여 오일은 디클로로메탄(500 ㎖)과 물(100 ㎖)로 분배하고, 층분리하였다. 유기 상을 물(2 × 100 ㎖)로 세척한 후, 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득하고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄, 이후에 에틸 아세테이트/석유 에테르, 3:7, v/v)를 통해 정제하여 메탄올(150 ㎖)중에서 슬러리화된 회백색 고형물을 수득하였다. 슬러리를 20 분 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올(50 ㎖)로 세척하였다. 감압하에서 과량의 용매를 제거한 후, 백색 고형물로서 표제 화합물(18.2 g, 65 %)을 단리시켰다. m/z (ES+) 339 (M + H+).
실시예 1
4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-벤젠디올
자석 교반기가 구비된 환저 플라스크를 5-(벤질옥시)-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)페놀(14.5 g, 42.8 밀리몰) 및 테트라하이드로푸란(50 ㎖)으로 채웠다. 교반중인 혼합물을 용액이 형성될 때까지 서서히 가열하고, 이후에 실온으로 냉각시켰다. 에탄올(100 ㎖) 및 팔라듐(4.54 g, 활성탄상 10 %)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 비우고, 수소 분위기하에 놓고, 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에서 농축시켜 회백색 고형물을 수득하였다. 조질의 고형물을 디클로로메탄(200 ㎖)중에 슬러리화시킨 후, 신터에서 수집하여 백색 고형물로서 표제 화합물(10.2 g, 95 %)을 수득하였다. m/z (ES+) 251 (M + H+).
실시예 2
4-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로헥사논
자석 교반기가 구비된 환저 플라스크를 4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-1,3-벤젠디올(11.3 g, 45.2 밀리몰), 아세톤(250 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 채웠다. 교반된 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.14 g, 4.52 밀리몰)을 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 아세톤을 진공하에서 제거하고, 잔여 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(50 ㎖)로 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 × 50 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 회백색 분말을 수득하였다. 디클로로메탄(100 ㎖)으로 분말을 세척하고 감압하에서 과량의 용매를 제거한 후, 회백색 분말로서 표제 화합물(9.30 g, 100 %)을 수득하였다. m/z (ES+) 207 (M + H+); δH(CD3OD) 1.84 - 1.97 (2H, m), 2.15 - 2.23 (2H, m), 2.36 - 2.45 (2H, m), 2.58 - 2.68 (2H, m), 3.39 (1H, tt), 6.26 (1H, dd), 6.34 (1H, d), 6.96 (1H, d).
상기 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개문헌은 본원에 그 전체가 참고로 인용되고 있다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 양태에 의해 범주가 한정되는 것이 아니라, 본 발명의 개별 양태의 단순한 예로서 여겨지며, 기능적으로 동일한 방법 및 성분들은 본 발명의 범주내에 속하는 것이다. 실제로, 본원에 제시되고 기술된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명을 통해 당해 분야의 숙련자에게 자명하게 될 것이다. 이러한 변형은 하기 특허청구범위의 범주내에 속하는 것이다.
본 발명에 따르면, 4-치환된 레조르시놀 유도체 및 상기 유도체의 제조에 유용한 중간체 화합물을 보다 효율적으로 높은 수율로 제조할 수 있다.

Claims (52)

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  20. (a) 하기 화학식 5 또는 5j의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물(여기서, W는 H이다)을 환원시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
    (c) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물(여기서, W는 보호기이다)을 환원시키고 보호기를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    화학식 5
    화학식 5j
    화학식 6
    상기 식에서,
    X 및 Y는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C4-C8)사이클로알킬 고리를 형성하되,
    (C4-C8)사이클로알킬 고리는 C(O)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
    Q는 할로이고,
    W는 수소 또는 보호기이다.
  21. (a) 하기 화학식 5 또는 5j의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 H이다)을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
    (c) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 보호기이다)을 수소화시키고 보호기를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    화학식 5
    화학식 5j
    화학식 7
    상기 식에서,
    X 및 Y는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C4-C8)사이클로알킬 고리를 형성하되,
    (C4-C8)사이클로알킬 고리는 C(O)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
    Q는 할로이고,
    W는 수소 또는 보호기이다.
  22. (a) 하기 화학식 5 또는 5j의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 H이다)을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
    (d) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 보호기이다)을 수소화시키고 보호기를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    화학식 5
    화학식 5j
    화학식 6
    화학식 7
    상기 식에서,
    X 및 Y는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C4-C8)사이클로알킬 고리를 형성하되,
    (C4-C8)사이클로알킬 고리는 C(O)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
    Q는 할로이고,
    W는 수소 또는 보호기이다.
  23. (a) 하기 화학식 5 또는 5j의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 이렇게 형성된 화학식 6의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 H이다)을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
    (d) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 보호기이다)로부터 보호기를 제거하여 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하고, 이렇게 형성된 화학식 1b의 화합물을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    화학식 5
    화학식 5j
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 1b
    상기 식에서,
    X 및 Y는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C4-C8)사이클로알킬 고리를 형성하되,
    (C4-C8)사이클로알킬 고리는 C(O)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
    Q는 할로이고,
    W는 수소 또는 보호기이다.
  24. (a) 하기 화학식 5 또는 5j의 화합물을 염기와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 H이다)을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하거나; 또는
    (c) 이렇게 형성된 화학식 7의 화합물(여기서, W는 보호기이다)로부터 보호기를 제거하여 하기 화학식 1b의 화합물을 제조하고, 이렇게 형성된 화학식 1b의 화합물을 수소화시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1a의 화합물의 제조방법:
    화학식 1a
    화학식 5
    화학식 5j
    화학식 7
    화학식 1b
    상기 식에서,
    X 및 Y는 이들이 부착된 탄소와 함께 (C4-C8)사이클로알킬 고리를 형성하되,
    (C4-C8)사이클로알킬 고리는 C(O)에 의해 선택적으로 치환될 수 있고,
    Q는 할로이고,
    W는 수소 또는 보호기이다.
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