CZ2001930A3 - Způsob přípravy derivátů resorcinolu - Google Patents

Způsob přípravy derivátů resorcinolu Download PDF

Info

Publication number
CZ2001930A3
CZ2001930A3 CZ2001930A CZ2001930A CZ2001930A3 CZ 2001930 A3 CZ2001930 A3 CZ 2001930A3 CZ 2001930 A CZ2001930 A CZ 2001930A CZ 2001930 A CZ2001930 A CZ 2001930A CZ 2001930 A3 CZ2001930 A3 CZ 2001930A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
compound
acyl
Prior art date
Application number
CZ2001930A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart Edward Bradley
John Kitchin
Graham Michael Wynne
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2001930A3 publication Critical patent/CZ2001930A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
    • C07C37/07—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation with simultaneous reduction of C=O group in that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Způsob přípravy derivátů resorcinolu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy 4-substituovaných derivátů resorcinolu.
Dosavadní stav techniky w Je známé, že deriváty resorcinolu jsou použitelné k různým účelům. Například v kosmetice se deriváty resorcinolu • používají jako prostředky pro zesvětlení kůže. Použití derivátů resorcinolu jako prostředků pro zesvětlení kůže je popsané v evropské patentové přihlášce EP 904,774, publikované 31. března 1999; v U.S. patentu č.5,468,472 udělenému k 21.listopadu 1995; v U.S. patentu č.5,399,785 udělenému k 21.března 1995; v evropské patentové přihlášce EP 623,339, publikované 9.listopadu 1994; v JP 5-4905, publikovaném 14.ledna 1993; a v evropské patentové přihlášce EP 341,664, publikované 15. listopadu 1989.
t Deriváty resorcinolu se rovněž používají jako prostředky proti lupům (JP 4-169516, publikovaný 17.června 1992); jako » prostředky proti akné (JP 4-169511, publikovaný 17.června
1992); jako potenciátory antimikrobiálních prostředků (U.S.patent č.4,474,748, udělený k 2.říjnu 1984); jako ’’ prostředky proti hnědnutí potravin (U.S.patent č.5,304,679 udělený k 19.dubnu 1994); a při přípravě vývojek pro barevnou fotografii (U.S.patent č.3,756,818, udělený k 4.září 1973).
Předložený vynález poskytuje zlepšený způsob přípravy
4-substituovaných derivátů resorcinolu. Vynález dále poskytuje sloučeniny, které jsou vhodné jako meziprodukty při přípravě
Φ Φ · · · · φ · ·· · · · • · * ···· · · · · • · · ···· · · ♦ • * · φ ♦ ·· · · ♦ φ· • · φ · φφφφ ··· *· · φ φφ ·· ····· uvedených derivátů resorcinolu a rovněž způsoby přípravy uvedených meziproduktových sloučenin. Zlepšený způsob přípravy podle vynálezu umožňuje snadnější provedení při přípravě derivátu resorcinolu ve velkých množstvích než umožňují standardní způsoby. Kromě toho se uvedeným zlepšeným způsobem dosáhne vyššího výtěžku než při použití standardních způsobů.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje obecného vzorce (I):
způsob přípravy derivátu resorcinolu
nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, kde přerušovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu v uvedené poloze, a X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C12) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5Ce)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8)cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cs) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh; a kde uvedená (Cx-C^) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená každý substituent kterým je možné uvedené skupiny substituovat jestliže způsob podle vynálezu je možné použít k přípravě takto konkrétně substituovaného derivátu resorcinolu.
·· · · · · 9· · · ·’ • · · · · · · ·
Ve výhodném provedeni vynálezu Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen; (Ci~C6)alkyl; aryl;
(C2—Cg) heterocykloalkyl; (C2-Cg) heteroaryl; aryl (Ci-Cg) alkyl-;
=0; =CHO (Ci-C6) alkyl; amino; hydroxy; (Οχ-Οβ) alkoxy ;
aryl (Ci-C6) alkoxy-; Ci-C6)acyl; (0χ-06) alkylamino-;
aryl (0χ-06) alkylamino-; amino (Ci~C6) alkyl-;
(Ci~Cg) alkoxy-CO-NH-; (Cx-Cg) alkylamino-CO-; (C2-Cg) alkenyl;
(C2—Cg) alkinyl; hydroxy (Οχ-Cg) alkyl-; (Cj-Cg) alkoxy (Ci-Cg) alkyl; (Ci-C6) acyloxy (Ci-C6) alkyl-; nitro; kyan (Cx-Cg) alkyl-;
halogen (Ci~C6) alkyl-; nitro (Cx-Cg) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Οχ-Cg) alkyl-; (Cx-Cg) acylamino-;
(Οχ-Cg) acylamino (Cx~C6) alkyl-; (Οχ-Cg) alkoxy (Ci~C6) acylamino; amino (Οχ-Cg) acyl-; amino (Cx-Cg) acyl (Οχ-Cg) alkyl-;
(Οχ-Cg) alkylamino (Cx-C6) acyl-; ( (Οχ-Cg) alkyl)2amino (Οχ-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Ci-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Οχ-Cg) alkyl-C (0)N (R2)2; R2ON=; R2ON=(Ci-C6)alkyl-;
R2ON=CR2 (Ci-Cg) alkyl-; NR2 (OR2) ; - (Οχ-Cg) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C(0) (NR2OR2) ; - (Ci-C6) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Οχ-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Cx-Cg) alkyl-; R3C(O)O~, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Οχ-Ο6) alkyl-;
R3C (O) O- (Οχ-Cg) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (O) 2 (Ci-C6) alkyl-; R4S (O) 2R5N-; R4S (O) 2R5N (Οχ-Cg) alkyl-; kde m znamená O, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Οχ-Cg)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Οχ-Cg) alkyl-0 (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Οχ-Cg) alkyl-; -NH (Οχ-Cg) alkyl-; aryl (Cj-Cg) alkyl-HN-; a ketal.
Vynález zahrnuje rovněž různé sloučeniny které jsou vhodné jako meziprodukty k použití ve'způsobu podle vynálezu a
způsoby jejich přípravy. Specificky vynález zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (6)
kde W znamená vodík nebo chránící skupinu;
kde X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Cx-Ci2) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4—C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh; a kde uvedená (Ci-Ci2) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-Ci2) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená má výše uvedený význam;
zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
kde Q znamená halogen, s baží za vzniku sloučeniny obecného vzorce (6). Ve výhodném provedeni Q znamená brom, jod, nebo chlor; ještě výhodněji Q znamená brom nebo jod; a nejvýhodněji Q znamená brom.
• · · ·
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (7)
kde W, X a Y mají význam uvedený výše;
zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
kde Q má výše uvedený význam, s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7).
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce (5) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (4)
kde W, X a Y mají výše uvedený význam, s halogenačním prostředkem, kde halogen odpovídá Q ve sloučenině obecného vzorce (5). Ve výhodném provedení Q znamená brom a sloučenina obecného vzorce (5) se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (4) s bromačním prostředkem jako je např. N-bromsukcinimid.
Podle dalšího výhodného provedení se sloučenina obecného vzorce (4) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (2)
se sloučeninou obecného vzorce (3)
kde W, X a Y mají význam uvedený výše, v přítomnosti baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce (4).
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (5)
kde Q, W, X a Y mají výše uvedený význam, zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce (4)
s halogenačnim prostředkem jak je popsané výše za tvorby sloučeniny obecného vzorce (5).
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce (4) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (3)
(2)
kde W, X a Y máji výše uvedený význam, v přítomnosti baze, kde uvedená reakce vede k tvorbě sloučeniny obecného vzorce (4) .
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (4)
kde W, X a Y máji výše uvedený význam;
zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce (2)
se sloučeninou obecného vzorce (3)
v přítomnosti baze, za tvorby sloučeniny obecného vzorce (4) .
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(a)
kde X a Y máji výše uvedený význam, který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají význam uvedený výše, s baží, za tvorby sloučeniny obecného vzorce (6); a
b) pokud W znamená H, redukci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) na sloučeninu obecného vzorce I(a); nebo
c) pokud W znamená chránící skupinu, redukci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) a sejmutí chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(a).
Ve výhodném provedení se redukce sloučeniny obecného vzorce (6) na sloučeninu obecného vzorce I(a) provede reakcí s triethylsilanem v přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo alternativním způsobem s použitím hydrogenace za standardních podmínek.
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(a)
kde X a Y mají výše uvedený význam;
který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají význam uvedený výše, s baží, za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7); a
b) pokud W znamená H, hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) na sloučeninu obecného vzorce I(a); nebo
c) pokud W znamená chránící skupinu, hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) a sejmutí chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(a).
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(a)
♦ · ♦ ·
kde X a Y mají výše uvedený význam; který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají význam uvedený výše, s baží, za tvorby sloučeniny obecného vzorce (6);
b) reakci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7); a
c) pokud W znamená H, hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) na sloučeninu obecného vzorce I(a); nebo • · · · · · ♦ ♦ · · · *· · • · · · · · · ♦ · « · • · · · » ·· · · · • · ··* · · · · · · * ···· · · · · · · · • · · · · * ·· ·* · · ·
d) pokud W znamená chránící skupinu, hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) a sejmutí chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(a).
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (a)
kde X a Y mají výše uvedený význam; který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají význam uvedený výše, s baží, za tvorby sloučeniny obecného vzorce (6);
b) reakci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7); a
(7)
c) pokud W znamená H, hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) na sloučeninu obecného vzorce I(a); nebo
d) pokud W znamená chránící skupinu, sejmutí chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (7) za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(b)
HO OH
Kb) a hydrogenaci vzniklé sloučeniny I(b) na sloučeninu obecného vzorce I(a).
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(a)
HO^^ OH l(a) kde X a Y mají výše uvedený význam; který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
WO (5) kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají význam uvedený výše, s baží, za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7); a ·· · · · ·
(7)
b) pokud W znamená H, hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) na sloučeninu obecného vzorce I (a); nebo
c) pokud W znamená chránící skupinu, sejmutí chránící skupiny ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) za tvorby sloučeniny I(b)
a hydrogenaci vzniklé sloučeniny I(b) na sloučeninu obecného vzorce I(a).
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(b)
kde X a Y mají výše uvedený význam; který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
(5) ·· ·· ·· ·· 9 9 · · · · ♦ 9 ··· ···· 99 • 9 · 9 9 ·9 «·9 9 ···· ·»·· ·· ·· 99 99 ·· ·· 9 •9 99·· kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají význam uvedený výše, s baží, za tvorby sloučeniny obecného vzorce (6);
b) reakci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce I (b) v případě kdy W znamená H a sloučeniny obecného vzorce (7) v případě kdy W znamená chránící skupinu; a
c) pokud W znamená chránící skupinu, sejmutí chránící skupiny z vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I(b).
Vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(b)
kde X a Y mají výše uvedený význam; který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5)
kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají význam uvedený výše, s baží, za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(b) v případě kdy W znamená H a sloučeniny obecného vzorce (7) v případě kdy W znamená chránící skupinu; a
b) pokud W znamená chránící skupinu, tak sejmutí chránící skupiny ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I(b).
Jak je níže objasněno v popisu schématu 1, pokud W znamená H může sloučenina obecného vzorce (5) existovat v následující rovnováze se sloučeninou obecného vzorce (5') .
kde pokud W znamená H může sloučenina obecného vzorce (5') vzniknout přímo ze sloučeniny obecného vzorce (4). Ve všech způsobech přípravy uvedených v tomto popisu kde W znamená H a kde se používá sloučenina vzorce (5), lze místo ní použít sloučeninu vzorce (5') za stejných podmínek, tj . použít ji k přípravě sloučenin obecných vzorců (6) nebo (7). Vynález • ♦· · · • · · · ♦ · • · ·♦ · • · · ·· · · ·
tedy rovněž poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (5') zpracováním sloučeniny obecného vzorce (4) kde W znamená H s halogenačním prostředkem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (5') .
Různé způsoby podle vynálezu popsané výše jsou zahrnuté ve schématu 1 uvedeném níže.
Ve výhodném provedení, které však vynález nijak neomezuje, X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoři (C5-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh následující struktury:
kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3, kde uvedený (C5—C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh je případně substituovaný a kde přerušovaná linie znamená případnou dvojnou vazbu v dané poloze. V provedení, které však vynález nijak neomezuje, je (C5-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5~C8)cykloalkenylový kruh substituovaný jedním až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z má význam uvedený výše.
Ve výhodném provedení X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh, nejvýhodněji cyklohexylový kruh.
V dalším výhodném provedení X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh, nejvýhodněji cyklopentylový kruh.
♦ · ··♦·
V dalším výhodném provedení (C5—Cg)cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh není substituovaný.
V dalším výhodném provedení (C5-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh je monosubstituovaný. Ještě výhodněji X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří monosubstituovaný cyklohexylový kruh nebo monosubstituovaný cyklopentylový kruh.
V dalším výhodném provedení je (C5-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh disubstituovaný. Ještě výhodněji X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří disubstituovaný cyklohexylový kruh nebo disubstituovaný cyklopentylový kruh.
Pokud X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoři cyklohexylový kruh nebo cyklohexenylový kruh, je uvedený kruh výhodně substituovaný v poloze 3- nebo v poloze 4-, a nejvýhodněji v poloze 4-.
Pokud X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cyklopentylový kruh nebo cyklopentenylový kruh, je uvedený kruh výhodně substituovaný v poloze 3-.
V dalším výhodném provedení X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu:
která je substituovaná jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z má výše uvedený význam; a ·· ···· kde n znamená O, 1 nebo 2.
V dalším výhodném provedení n znamená 0 nebo 1.
V dalším výhodném provedení n znamená 0; a přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu v uvedené poloze.
V dalším výhodném provedení n znamená 1.
V dalším výhodném provedení je kruh vzniklý z X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené substituovaný OH, =0, =NOH, CH2OH nebo .OH nebo jejich kombinací.
V dalším výhodném provedení n znamená 0; kruh vzniklý z X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené je substituovaný =NOH; a přerušovaná linie znamená dvojnou vazbu v uvedené poloze.
V dalším výhodném provedení n znamená 1; kruh vzniklý z X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené je substituovaný OH, =0, =NOH, CH2OH nebo .OH nebo jejich kombinací.
Jestliže Z znamená (C2-Cg) heterocykloalkylovou skupinu, výhodně znamená skupinu obecného vzorce:
kde m znamená O, 1 nebo 2 a
Q znamená CH2, NR2, O, S, SO nebo SO2.
V dalším výhodném provedeni X a Y společně s atom uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cyklohexylový, cyklohexenylový, cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh který je monosubstituovaný Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující OH, R3C(O)O-, R3C (0) 0- (Ci-C6) alkyl-, R2ON=, R2ON=(Ci-C6) alkyl-, R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-, -NR2(OR2), R4S(O)2R5N-, a R4S (O)2R5N(C1-C6) alkyl; kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam.
V dalším výhodném provedení X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří cyklohexylový nebo cyklopentylový kruh který je monsubstituovaný Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující OH, R3C(O)O-, R3C(O)O-(Ci-C6) alkyl-, R2ON=, R2ON= (Ci-C6) alkyl-, R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-, -NR2(OR2), R4S(O)2R5N-, a R4S (0) 2R5N (Ci-Cs) alkyl; kde R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam.
V dalším výhodném provedení Z znamená OH.
V dalším výhodném provedení Z znamená R3C(0)0-.
V dalším výhodném provedení Z znamená
R3C (0) 0- (Cx-Cg) alkyl- .
«0 ♦»<·
V dalším výhodném provedení Z znamená R2ON=,
R2ON= (Ci-C6) alkyl, nebo R2ON=CR2 (Cx-C6) alkyl-.
V dalším výhodném provedení Z znamená R2ON=.
V dalším výhodném provedení Z znamená -NR2(OR2).
V dalším výhodném provedení Z znamená R4S(O)2R5N~.
V dalším výhodném provedení Z znamená
R4S (O) 2R5N (Ci-Cg) alkyl-.
Podle dalšího provedení, které však vynález nijak neomezuje, lze způsob podle vynálezu použít k přípravě sloučeniny ze skupiny zahrnující:
4-cyklohexylresorcinol;
4-cyklopentylresorcinol;
4-(2,4-dihydrofenyl)cyklohexanol;
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon;
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
O-methyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
O-benzyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon;
3-(2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklohexen-l-on-oxim;
(±) -3- (2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
(±) —4—[3— (1-piperazinyl) cyklohexyl]-l, 3-benzendiol;
(±) -N-[3- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljmethansulfonamid; ( + ) -4-[3- (hydroxymethyl) cyklohexyl]-l, 3-benzendiol;
(+) —4—[3— (hydroxyamino) cyklohexyl]-l, 3-benzendiol;
cis/trans-4-[4- (hydroxymethyl) cyklohexylj-l, 3-benzendiol;
9·
• 9·<
• 9 ·· • · · · ·· • ·»···· 9 · · 9 · »·
99 9«·« • · • · ·* cis/trans-4-(4-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-1,3-benzendiol;
(+)-0-methyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
(±) -3-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-methylcyklohexanol;
(±)-0-benzyl-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon-oxim;
3- (2,4-dihydroxyfenyl)-2-cyklopentenon-oxim;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklopentanon-oxim;
4- (2,4-dihydroxyfenyl)-3-cyklohexen-l-on; cis/trans-N-[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljacetamid; cis-N-[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyl]-l-
-butansulfonamid;
trans-N-[4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyljmethansulfonamid;
cis-N-[4- (2, 4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljmethansulfonamid;
4—[4— (4-hydroxyfenyl) cyklohexyl]-l, 3-benzendiol; cis/trans-methyl[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljacetát; trans-methyl[4- (2, 4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljacetát; cis-methyl[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljacetát; trans-[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljoctová kyselina; cis-[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljoctová kyselina; cis/trans-[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljoctová kyselina;
cis/trans-[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljacetonitril; cis/trans-4-[4- (2-aminoethyl) cyklohexylj-l, 3-benzendiol; (±)-4-(3,3-difluorcyklohexyl)-1,3-benzendiol;
(+)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexankarboxamid;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-hydroxycyklohexankarboxamid;
(±)-3-(2,4-dihydroxyfenyl)-N-ethylcyklohexankarboxamid;
(±) -4-[3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) cyklohexylj-l, 3
-benzendiol;
4· ····
9· ··
4·
9 9·
9999 • 4 ·· ·· · • · 9 4 « ··· • · ·· · · · • « · 4 · · *· • 444 4 · · ·· ·· *-·· (+) -Ν-[3- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljacetamid;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl)-4-(dimethylamino)benzoát;
cis/trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexankarboxylová kyselina;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-ethylkarbamát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-cyklohexylkarbamát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-terc.butylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-fluorbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-trifluormethylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-methoxybenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-methylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-4-chlorbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-3,4-dimethylbenzoát;
trans-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexyl-3,4-dichlorbenzoát;
trans-4-[4- (fenylsulfanyl) cyklohexyl]-l, 3-benzendiol;
trans-4-[4-fenylsulfonyl) cyklohexyl]-l, 3-benzendiol;
[4- (2,4-dihydroxyfenyl) cyklohexyljmethylpropionát;
ethyl-4-(2,4-dihydroxyfenyl)-1-hydroxycyklohexankarboxylát;
cis/trans-4-[4- (hydroxyamino) cyklohexyl]-l, 3-benzendiol;
trans-4-[4- (methoxyamino) cyklohexyl]-l, 3-benzendiol;
a její farmaceuticky přijatelné soli.
Výraz derivát resorcinolu použitý v tomto textu znamená resorcinolový kruh substituovaný v poloze 4-, který je znázorněný obecným vzorcem (I).
·· ···· *· • 9 99
• · • 9 · 9 9 9 9 •
• · • • · 99 9 9
• · 9 9 • · 9 9 9 9 9
4 · • 9 • · 9 9 9 9
• 4 99 ·· • · ♦ · •
Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, jednomocné uhlovodíkové radikály s přímými, rozvětvenými nebo cyklickými řetězci nebo s jejich kombinacemi, které mohou nebo nemusí být substituované. Veškeré substituenty nebo funkční skupiny na alkylové skupině, pokud se uvádí v tomto popisu, mohou být v kterékoli poloze alkylové skupiny, kde tato substituce je možná.
Výraz aryl použitý v tomto textu znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty, výhodně žádnou až dvěma substitučními skupinami, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, OH, (Ci~C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, amino, (Cj.-C5) alkylamino, di-( (Οχ-Οδ)alkyl))amino, nitro, kyan a trifluormethyl. Všechny substituenty nebo funkční skupiny na arylové skupině mohou být v kterékoli poloze arylové skupiny.
Výraz jeden nebo více substituentů použitý v tomto textu znamená počet substituentů od jednoho až do maximálního možného počtu podle počtu dostupných vazebných míst.
Výraz halogen použitý v tomto textu zahrnuje halogen a pokud není uvedeno jinak zahrnuje chlor, fluor, brom a jod.
Výraz acyl použitý v tomot textu znamená, pokud není uvedeno jinak, radikál obecného vzorce RCO, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl nebo arylalkyloxy a výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam.
Výraz acyloxy použitý v tomto textu znamená skupinu
O-acyl, kde acyl má výše uvedený význam.
Výraz (C2-Cg) heterocykloalkyl použitý v tomto textu znamená skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxyl, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl,
1.3- thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl,
1.3- pyrazolidin-l-yl, piperidyl, thiomorfolin,
1.2- tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl,
1.3- tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl, atd. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že uvedený (C2-C9)heterocykloalkylový kruh může být připojen přes atom uhlíku nebo tam kde je to možné přes heterocýklický dusíkový atom.
Výraz (C2-C9)heteroaryl použitý v tomto textu znamená skupinu ze skupinyzahrnující furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl,
1.2.4- oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl,
1.2.3- thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl,
1.3.5- triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl·, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6, 7-dihydro-5H[l]pyridyl, benzo[b]thienyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuryl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chonoxalinyl, chinazolinyl, • · • · · ·
benzoxazinyl, atd. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že uvedené (C2-C9)heteroarylové kruhy mohou být připojené přes atom uhlíku nebo tam kde je to možné přes heterocyklický dusíkový atom.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat chirální centra a mohou proto existovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález zahrnuje přípravu všech optických isomerů, stereoisomerů a tautomerů sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsí.
Výše uvedený obecný vzorec (I) rovněž zahrnuje sloučeniny znázorněné tímto vzorcem ale s tím rozdílem, že jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo dalších atomů je nahrazeno jejich isotopy. Tyto sloučeniny mohou být vhodné jako prostředky mající použití ve výzkumu a diagnostice v metabolických studiích, farmakokinetických studiích a ve studiích vazby.
Vynález rovněž zahrnuje přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí výše uvedených sloučenin obecného vzorce (I) s kyselinami a s bázemi. Kyseliny vhodné k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s bazickými sloučeninami podle vynálezu zahrnují kyseliny, tvořící netoxické adiční soli, tj. soli tvořící farmakologicky přijatelné anionty jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran, hydrogensíran, fosfát, kyselý fosfát, acetát, laktát, citrát, kyselý citrát, vínan, kyselý vínan, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, ethansulfonát, benzensulfoňát, p-toluensulfonát a pamoát (tj. 1,1-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoát)).
• · • ·
Vynález rovněž zahrnuje různé sloučeniny které se používají jako meziprodukty při přípravě různých derivátů resorcinolu.
Vynález poskytuje meziproduktovou sloučeninu obecného vzorce (4), kde W, X a Y mají výše uvedený význam.
Ve výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (4) strukturu odpovídající obecnému vzorci (4a),
kde W má výše uvedený význam a n znamená 0, 1, 2 nebo 3.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (4) strukturu odpovídající obecnému vzorci (4b) nebo (4c),
kde W má výše uvedený význam.
• 99
99 • ·· • 9 9·
99 9
9 ··
99 ·9
99··
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (4) strukturu odpovídající obecnému vzorci (4d),
(4d) kde W a Z mají výše uvedený význam a n znamená 0, 1, 2, nebo 3.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (4) strukturu odpovídající obecnému vzorci (4e) nebo (4f),
(4e)
(4f) kde W a Z mají výše uvedený význam.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (4) strukturu odpovídající obecnému vzorci (4g),
(4g) kde W a každý substituent znamená 0, 1, 2 nebo 3.
Z mají výše uvedený význam a n • · ·· · · • ·
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina *
obecného vzorce (4) strukturu odpovídající obecnému vzorci (4h) nebo (41),
(4i) kde W a každý substituent Z mají výše uvedený význam.
Vynález dále poskytuje meziproduktovou sloučeninu obecného vzorce (5)
kde Q, W, X a Y mají výše uvedený význam.
Ve výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce strukturu odpovídající obecnému vzorci (5a)
(5a) kde Q a W mají výše uvedený význam, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5) strukturu odpovídající obecnému vzorci (5b) nebo (5c) • · · ·
kde Q a W mají výše uvedený význam.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5) strukturu odpovídající obecnému vzorci (5d)
(5d) kde Q, W a Z mají výše uvedený význam a n znamená 0, 1,
2, nebo 3.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5) strukturu odpovídající obecnému vzorci (5e) nebo (5f)
kde Q,
W a Z mají výše uvedený význam.
V dalším výhodném provedeni má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5) strukturu odpovídající obecnému vzorci (5g) *· ····
(5g) kde Q, W a Z mají výše uvedený význam a n znamená 0, 1,
2, nebo 3.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5) strukturu odpovídající obecnému vzorci (5h) nebo (5i)
kde Q, W a mají výše uvedený význam.
Vynález dále poskytuje meziproduktovou sloučeninu obecného vzorce (5') , kde Q, X a Y mají
V dalším výhodném
výše uvedený význam.
provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5') strukturu odpovídající obecnému vzorci (5'a)
(5‘a) • · • · · ♦
kde Q má výše uvedený význam a n znamená O, 1, 2 nebo 3.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5’) strukturu odpovídající obecnému vzorci (5'b) nebo (5'c) ,
kde Q má výše uvedený význam.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5') strukturu odpovídající obecnému vzorci (5'd) nebo (5'e)
kde Q a Z mají výše uvedený význam.
V dalším výhodném provedení má meziproduktová sloučenina obecného vzorce (5') strukturu odpovídající obecnému vzorci (5'f) nebo (5'g)
(5'f)
(5’g) • · · ·♦ · * ♦ kde Q a každý substituent Z máji výše uvedený význam.
Podrobný popis vynálezu
Způsob podle vynálezu je dále popsán následujícími reakčními schématy a připojeným popisem.
Schéma 1
··· · • «
··· ·
Podle schématu 1 je sloučeniny obecného vzorce (2) možné připravit ze sloučeniny vzorce (1) jako z výchozí složky která je obchodně dostupná (Aldrich Chemical Co.). Volba vhodné chránící skupiny bude pracovníkům v oboru zřejmá. Příkladem chránící skupiny je benzylová skupina. Konverzi na sloučeniny obecného vzorce (2) lze provést za standardních podmínek. Například je-li chránící skupina benzylová skupina, lze kondenzaci sloučeniny (1) s benzylkalkoholem provést za odstraňování vody pomocí Dean-Starkova odlučovače. Kondenzace sloučenin obecného vzorce (2) se sloučeninami obecného vzorce (3) může probíhat s použitím standardních způsobů, například zpracováním sloučenin obecného vzorce (2) s baží, jako je diisopropylamid lithný nebo hexamethyldisilazid lithný, v etherovém rozpouštědle s následným přídavkem sloučeniny obecného vzorce (3) za tvorby sloučenin obecného vzorce (4). Jestliže W znamená H, je pro kondenzaci sloučenin obecného vzorce (2) se sloučeninami obecného vzorce (3) nutné použít nejméně dva ekvivalenty vhodné baze jako je diisopropylamid lithný ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, společně s vhodným korozpouštědlem jako je hexamethyfosforamid. Sloučeniny obecného vzorce (5), kde Q znamená halogen, výhodně brom, lze připravit zpracováním sloučenin obecného vzorce (4) s vhodným halogenačním prostředkem jako je například N-bromsukcinimid v chlorovaném rozpouštědle jako je dichlormethan nebo chloroform při teplotě místnosti. V případech kde W znamená H může sloučenina obecného vzorce (5) existovat v rovnováze se sloučeninou obecného vzorce (5') . Alternativně je tedy možné, pokud W znamená H, připravit sloučeniny obecného vzorce (5') přímo ze sloučenin obecného vzorce (4) zpracováním sloučeniny obecného vzorce (4) s vhodným halogenačním prostředkem. Způsob podle vynálezu tak zahrnuje každý z uvedených způsobů syntézy.
• * 4 · ·
9 ·
•4 ♦· •· «4
Sloučeniny obecného vzorce (6) lze potom připravit se sloučenin obecného vzorce (5) nebo (5') za vhodných podmínek. Uvedené vhodné podmínky mohou zahrnovat zpracování sloučenin obecného vzorce (5) nebo (5') s baží jako je např.
1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-en ve vhodném rozpouštědle jako je N, N-dimethylformamid při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce I(a) lze připravit s použitím standardních způsobů, např. zpracováním sloučenin obecného vzorce (6) s triethylsilanem v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je fluorid boritý v chlorovaném rozpouštědle, následným odstraněním chránící skupiny za vhodných podmínek, nebo hydrogenací sloučenin obecného vzorce (6 za standardních podmínek, kde uvedené způsoby vedou k tvorbě sloučenin obecného vzorce I(a). Sloučeniny obecného vzorce (7) lze připravit ze sloučenin obecného vzorce (5), (5') nebo (6) s použitím vhodných reakcí. Ty mohou zahrnovat zpracování sloučenin obecného vzorce (5) nebo (5') nebo (6) s baží jako je například 1,8-diazobicyklo[5.4.0)undec-7-en ve vhodném rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid při asi 140 °C. Pro výše uvedený účel mohou být vhodná i další rozpouštědla jako toluen nebo N-methylpyrrolidinon. Zpracováním.sloučenin obecného vzorce (7) hydrogenací za standardních podmínek např. s použitím plynného vodíku a palladia na aktivním uhlí v ethanolu vede k tvorbě sloučenin obecného vzorce I(a) kde chránící skupinou byla benzylová skupina. V případech, kde W znamená chránící skupinu, lze připravit sloučeniny obecného vzorce I)b) zpracováním sloučenin obecného vzorce (7) standardními způsoby známými pracovníkům v oboru. Sloučeniny obecného vzorce I(b) lze naopak převést na sloučeniny obecného vzorce I(a) hydrogenací za standardních podmínek jak je popsané výše. Sloučeniny obecných vzorců I(a) a I(b) jsou sloučeniny v rámci sloučenin obecného vzorce (I).
• ·
Podle schématu 2, které je příkladem specifičtějšího schématu provedení je sloučeniny obecného vzorce (8) možné připravit ze sloučeniny vzorce (1) jako z výchozí složky která je obchodně dostupná (Aldrich Chemical Co.). Konverzi na sloučeniny obecného vzorce (8) lze provést za standardních podmínek. Například je-li chránící skupina benzylová skupina, lze kondenzaci sloučeniny (1) s benzylkalkoholem provést za odstraňování vody pomocí Dean-Starkova odlučovače. Kondenzace sloučenin obecného vzorce (8) se sloučeninami obecného vzorce (9) může probíhat s použitím standardních způsobů, například zpracováním sloučenin obecného vzorce (8) s baží, jako je diisopropylamid lithný v etherovém rozpouštědle s následným přídavkem sloučeniny obecného vzorce (9) za tvorby sloučenin obecného vzorce (10). Sloučeniny obecného vzorce (11) lze připravit zpracováním sloučenin obecného vzorce (10) s vhodným bromačním prostředkem jako je například N-bromsukcinimid v chlorovaném rozpouštědle při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce (12) lze potom připravit se sloučenin obecného vzorce (11) za vhodných podmínek. Uvedené vhodné podmínky mohou zahrnovat zpracování sloučenin obecného vzorce (11) s baží jako je např. 1, 8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-en ve vhodném rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid při teplotě asi 140 °C. Zpracováním sloučenin obecného vzorce (12) hydrogenaci za standardních podmínek např. s použitím plynného vodíku a palladia na aktivním uhlí ve směsi ethanol/tetrahydrofuran vede k tvorbě sloučenin obecného vzorce I(c) kde chránící skupinou byla benzylová skupina. Sloučeniny obecného vzorce I(d) lze pak připravit podrobením sloučenin obecného vzorce I(c) kyselému prostředí. Sloučeniny obecných vzorců I(c) a I(d) jsou sloučeniny v rámci sloučenin obecného vzorce (I) .
·· ··*· • ·
Pracovníkům v oboru bude jistě zřejmé, že ve výše uvedených způsobech přípravy může být potřebné, aby funkční skupiny meziproduktů byly chráněné. Použití chránících skupin je v oboru dobře známé a je dokonale popsané mezi jinými pracemi v: Protecting Groups in Organic Chemistry,
J.W.F.McOmie, (ed), 1973, Plenům Press; a v Protecting Groups in Organic Syňthesis, 2.vydání', T.W.Greene a P.G.M.Wutz, 1991, Wiley-Interscience, které jsou plně včleněné do tohoto textu odkazem.
Deriváty resorcinolu připravené způsobem podle vynálezu jsou vhodné pro všechny účely popsané výše s použitím těchto typů sloučenin. Například deriváty resorcinolu vhodné jako prostředky pro zesvětlení kůže nebo pro jiné kosmetické účely je možné připravit způsobem podle vynálezu.
Jestliže deriváty resorcinolu připravené způsobem podle vynálezu jsou vhodné jako prostředky pro zesvětlení kůže, je možné je použít k léčbě poruch pigmentace u lidí, zahrnujících skvrny solárního původu, lentigo simplex (včetně stařeckých/jaterních skvrn), skvrn typu melasma/chloasma a hyperpigmentace následkem zánětu. Uvedené sloučeniny snižují obsahu melaninu v kůži inhibici jeho tvorby ať již k jeho tvorbě dochází na základě konstituce nebo odezvou na ozáření UV paprsky (jako je expozice slunečním zářením), a typicky inhibici enzymu, tyrosinasy. Sloučeniny s účinky vyvolávajícími zesvětlení kůže připravené způsobem podle vynálezu lze použít k redukci obsahu melaninu u nepatologických stavů a vyvolat tak světlejší odstín kůže podle požadavku žadatele, nebo zabránit akumulaci melaninu v kůži vystavené UV záření. Uvedené sloučeniny je možné rovněž použít v kombinaci s prostředky pro odlupování kůže (peeling) (zahrnujících prostředky pro použití na obličej obsahující • ·
kyselinu glykolovou nebo kyselinu trichloroctovou) k zesvětleni kůže a prevenci repigmentace. Vhodný dávkový režim, velikost každé podané dávky a specifické intervaly podávání dávek účinné sloučeniny budou záviset na konkrétní použité účinné sloučenině, stavu léčeného pacienta a podstatě a závažnosti choroby nebo stavu určeného k léčbě. Výhodně se účinná sloučenina podává v takovém množství a v takových intervalech aby byl dosažen požadovaný výsledek léčby nebo aby došlo ke zlepšení léčeného stavu nebo choroby.
Účinnou sloučeninu připravenou způsobem podle vynálezu je také možné použít v kombinaci se slunečními filtry (blokátory UVA nebo UVB) k prevenci repigmentace, k ochraně vůči zhnědnutí kůže vyvolanému slunečním nebo UV zářením nebo ke zvýšení schopnosti těchto prostředků redukovat obsah melaninu v kůži a podpoře jejich bělícího účinku. Účinnou sloučeninu připravenou podle vynálezu je rovněž možné použít v kombinaci s kyselinou retinoovou nebo s jejími'deriváty nebo se sloučeninami které interagují s receptory kyseliny retinoové a urychlují schopnost sloučeniny podle vynálezu redukovat obsah melaninu v kůži a podporují účinek vedoucí k zesvětleni kůže nebo podporují schopnost sloučeniny podle vynálezu bránit akumulaci melaninu v kůži. Účinnou sloučeninu-připravenou způsobem podle vynálezu lze také použít v kombinaci s 4-hydroxyanisolem.
Účinné sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu lze použít v kombinaci s kyselinou askorbovou, jejími deriváty a s prostředky odvozenými od kyseliny askorbové (jako je askorbát hořečnatý) nebo s dalšími prostředky majícími antioxidační účinky (jako je resveratrol), které urychlují nebo podporují schopnost sloučenin podle vynálezu redukovat obsah melaninu v kůži a tím podporovat jejich účinky na zesvětlení kůže.
Sloučeniny účinné pro zesvětlení kůže připravené způsobem podle vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutických kompozic obsahujících nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce (i) a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo ředidlo, uvedené kompozice se obvykle zpracují běžným způsobem s použitím pevného nebo tekutého vehikula nebo ředidla vhodného pro topické podání do formy roztoků, gelů, krémů, želé, past, omývadel, mastí, balzámů, aerosolů a podobně.
Příklady nosičů pro aplikaci aktivních sloučenin podle vynálezu zahrnují vodný nebo vodně-alkoholový roztok, emulzi typu olej ve vodě nebo voda v olej, emulgovaný gel nebo dvoufázový nosný systém. Výhodně jsou kompozice podle vynálezu ve formě omývadel, krémů, mlék, gelů, masek, mikrosfér nebo nanosfér nebo vesikulárních disperzí. V případě vesikulárních disperzí mohou být vesikula připravená z lipidů iontového nebo neiontového typu, nebo z jejich směsi.
V kompozicích pro zesvětlování kůže obsahujících derivát resorcinolu připravený způsobem podle vynálezu je obecně koncentrace derivátu resorcinolu v rozmezí 0,01 až 10 %, výhodně je v rozmezí 0,1 až 10 % vztažených na celkovou hmotnost kompozice.
Derivát resorcinolu působící zesvětlení kůže připravený způsobem podle vynálezu lze vhodně hodnotit na základě jeho schopnosti inhibovat enzym tyrosinasu, kterou lze zjistit každým standardním způsobem tohoto stanovení zahrnujícím způsoby popsané níže.
1. Stanovení aktivity tyrosinasy (DOPA oxidasy) s použitím buněčného lyzátů:
V testu hodnocení sloučenin s použitím buněčného lyzátů se použijí buňky lidské melanomové buněčné linie SKMEL 188 (s povolením Memoriál Sloan-Kettering). V tomto stanoveni se hodnocené sloučeniny a L-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) (100 pg/ml) inkubuji s buněčným lyzátem obsahujícím lidskou tyrosinasu a po osmi hodinách se provede vyhodnocení destiček při 405 nm. Účinnost sloučenin získaná v tomto stanovení s DOPA oxidasou velmi dobře koreluje s výsledky získanými s tyrosin-hydroxylasou s použitím 3H-tyrosinem jako substrátem.
2. Stanovení melaninu v primárních, lidských melanocytech:
Hodnocené sloučeniny se inkubuji s primárními lidskými melanocyty 2-3 dny v přítomnosti hormonu stimulujícího melanocyty (α-MSH). Pak se buňky převedou na lyzát pomocí hydroxidu sodného a dodecylsíranu sodného (SDS) a odečtou se hodnoty odpovídající melaninu při 405 nm. Alternativně se k buňkám přidá 14C-DOPA společně s inhibitory tyrosinasy a v kyselině nerozpustný 14C-melanin se kvantitativně stanoví scintilačním počítačem. Zjištěné hodnoty IC50 odrážející inhibiční účinnost sloučenin v nové syntéze melaninu byly stejné jako při provedení stimulovaném a-MSH.
3. Stanovení s tyrosin-kinasou (TK) :
TK stanovení se provede s použitím přečištěným tyrosinkinasových domén c-met, erb-B2, nebo IGF-r. V tomto stanovení se použije specifická protilátka proti fosforylovanému tyrosinovému zbytku. Kolorimetrické signály se generují pomocí křenové peroxidasy která se konjuguje na protilátku.
9* 99·9 • ·
Μ
4. Test na modelu ekvivalentním lidské kůži
Směs lidských melanocytů a keratinocytů se nechá růst ve fázovém rozhraní vzduch-tekutina. Tato tkáňová kultura tvoří třírozměrnou strukturu která je histologicky a mikroskopicky podobná epidermis lidské kůže. Hodnocené sloučeniny se nanesou na horní okraj buněčné kultury aby se napodobila topická aplikace. Po inkubaci sloučenin (10 μΜ) s buňkami po dobu 3 dnů se buňky důkladně promyji a převedou se na lyzát pro stanovení DOPA oxidasy.
5. Stanovení IL-1 (interleukinu-1) :
K hodnocení účinku sloučenin na sekreci IL-1 na modelu který je ekvivalentní lidské kůži se použije stanovení IL-la metodou ELISA (R & D systém). IL-la je prozánětlivý cytokin mající svoji úlohu v zánětech kůže indukovaných UV zářením.
6. Studie in vivo
V této studii se použijí černá nebo tmavohnědá morčata s homogenním zbarvením kůže. Zvířatům se aplikuje roztok hodnocené sloučeniny obecného vzorce (I) (5% v ethanolupropylenglykolu, v poměru 70:30) a kontrolní roztok samotného vehikula a to dvakrát denně, 5 dní týdně po 4-8 týdnů. Depigmentace se v tomto stanovení zjistí z rozdílu hodnot odrazu světla neošetřené a ošetřené kůže.
Vynález je dále objasněn následujícími příklady. Tyto příklady je však nutné pochopit tak, že vynález není omezen specifickými podrobnostmi které jsou v nich uvedené. Teploty tání jsou nekorigované. Spektra protonové magnetické rezonance
···« • · * • · · · ·· • 9 9 9 ·
42 • · · • · · • · · · a· ·· • · ·· » · · · · e · · · A« ·· • Ci • 9 9 9 9 99 • • ·*·
(400 MHz, 1H NMR) jsou změřena v roztocích d6-DMSO, CDCI3 nebo d4-MeOH, a polohy píků jsou uvedené v ppm (per parts million) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS). Tvary piku jsou označené následovně: s, singlet; d, duplet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široký.
Následující příklady jsou pouze ilustrativní a nijak rozsah vynálezu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Meziprodukt 1
3-(benzyloxy)-2-cyklohexen-l-on
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem a Dean-Starkovou aparaturou se vnese 1,3-cyklohexandion (70,0 g, 624 mmol), toluen (500 ml), monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (1,68 g, 8,83 mmol) a benzylalkohol (65,6 g, 606 mmol). Získaná směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a promyje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (4 x 50 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá hnědý olej který stáním krystalizuje. Surový krystalický produkt se uvede do kaše s isopropyletherem (100 ml) a míchá se 2 hodiny při 0 °C. Pak se směs zfiltruje a krystalická hmota se promyje·chladným isopropyletherem (3 x 100 ml) a potom chladným petroletherem (100 ml). Vysušením získané pevné hmoty přes noc za sníženého tlaku se získá titulní sloučenina (85,3 g, 68 %) ; m/z (ES+) 203 (M+H+) .
Meziprodukt 2
0*
4··· *· • · •·
Φ ·· ·· • Φ *·
3· •· •Φ
Φ· »1· (±)-3-(benzyloxy)-6-(8-hydroxy-l,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-cyklohexen-l-on
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým michadlem se vnese bezvodý tetrahydrofuran (600 ml) a diisopropylamin (38,1 ml, 272 mmol). Míchaný roztok se ochladí na -78 °C a injekční stříkačkou se po kapkách po 20 ml podílech přidá butyllithium (113,4 ml, 272 mmol, 2,4 M v hexanech). Získaný žlutý roztok se míchá 35 minut při -78 °C a pak se přidá roztok
3-(benzyloxy)-2-cyklohexen-l-onu (50,0 g, 248 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Získaný roztok se míchá 1 hodinu a pak se přidá roztok cyklohexan-1,4-dion-monoethylenketalu (38,7 g, 248 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) Roztok se míchá 2 hodiny při -78 °C a pak se pomalu během 1 hodiny nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného (80 ml), potom dichlormethan (700 ml) a směs se míchá až nejsou patrné tuhé zbytky. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a pak se zahustí ve vakuu. Triturací získané pevné hmoty s methanolem se získá titulní sloučenina (78,4 g, 88 %); m/z (ES+) 359 (M+H+) .
Meziprodukt 3 (±)-1-(benzyloxy)-6-brom-3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxabicyklo[2.2.2]oktan-5-on
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým michadlem se vnese (±)-3-(benzyloxy)-6-(8-hydroxy-l,4-dioxaspiro[4.5]dec-8yl)-2-cyklohexen-l-on (78,4 g, 219 mmol) a dichlormethan (600 ml). K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce
N-bromsukcinimid a potom vodná kyselina bromovodiková (3 kapky
48% roztoku). Získaný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě • ·
místnosti a pak se vlije do dělící nálevky obsahující vodný roztok pyrosiřičitanu sodného (150 ml) a dichlormethan (200 ml) a nálevka se intenzivně protřepe. Pak se vrstvy oddělí, organická vrstva se promyje solným roztokem (200 ml), vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním ve vakuu se získá pevná hmota. Triturači s methanolem (500 ml) se ve formě bílé tuhé hmoty získá titulní sloučenina (82,8 g, 86 %); m/z (ES+) 437 a 439 (1:1), (M+H+) .
Meziprodukt 4
5-(benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)fenol
Do baňky s kulovým dnem se vnese (±)-1-(benzyloxy)-6-brom-3- (1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl) -2-oxabicyklo[2.2.2]oktan-5-on (36 g, 82,4 mmol) a bezvodý N,N-dimethylformamid (300 ml). K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (13,6 ml, 90,6 mmol) a reakční směs se intenzivně míchá 19 hodin při 140 °C. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbylý olej se rozdělí mezi dichlormethan (500 ml) a vodu (100 ml) a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou (2 x 100 ml) a potom solným roztokem (100 ml). Pak se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahusti se ve vakuu na hnědý tuhý zbytek který se naabsorbuje na silikagel. Přečištěním rychlou chromatografii (SiO2, dichlormethan a pak ethylacetát/petrolether 3:7 (obj./obj.))se získá špinavě bílá tuhá hmota, která se převede na kaši pomoci methanolu (150 ml). Kaše se míchá 20 minut, zfiltruje se a promyje se methanolem (50 ml). Odstraněním přebytku rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě bílé tuhé hmoty získá titulní sloučenina; m/z (ES+) 339 (M+H+) .
Příklad- 1
4- (1, -dioxaspiro[4.5]dec-8-yl) -1,3-benzendiol
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetických míchadlem se vnese 5-(benzyloxy)-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)fenol a tetrahydrofuran (50 ml). Míchaná směs se mírně zahřeje aby vznikl roztok a pak se nechá vychladnout'na teplotu místnosti. Pak se postupně přidá ethanol (100 ml) a palladium (4,54 g, 10% na aktivním uhlí). Reakční nádobka se evakuuje, zavede se atmosféra vodíku a obsah se intenzivně 24 hodin promíchává. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu Celitu za promývání ethylacetátem. Zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá špinavě bílá tuhá hmota. Surový tuhý produkt se uvede do kaše s dichlormethanem (200 ml) a následným oddělením na filtru ze slinutého skla se získá ve formě bílé tuhé hmoty titulní sloučenina (10,2 g, 95 %); m/z (ES+) 251 (M+H+) .
Příklad 2
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon
Do baňky s kulovým dnem opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-1,3-benzendiol (11,3 g, 45,2 mmol), aceton (250 ml) a voda (50 ml). K míchanému roztoku se přidá v jedné dávce pyridinium-p-toluensulfonát (1,14 g,. 4,52 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 8 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se většina acetonu odstraní ve vakuu a zbylá směs se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (30 ml) , vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu na špinavě bílý prášek. Promytím prášku dichlormethanem (100 ml) a odstraněním přebytku rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě špinavě bílého prášku získá titulní sloučenina (9,30 g, 100 %); m/z (ES+) 207 (M+H+) ; δΗ (CD3OD) 1,84-1,97 (2H, m) , 2,15-2,23 (2H,
m), 2,36-2,45 (2H, m) , 2,58-2,68 (2H, m), 3,39 (1H, tt) , 6,26 (1H, dd) , 6,34 (1H, d) , 6,96 (1H, d) .
Všechny patenty, patentové přihlášky a publikace citované výše jsou plně včleněny do tohoto popisu odkazem.
Rozsah vynálezu není omezený popsanými specifickými provedeními, které jsou myšlené jako jednotlivá znázornění jednotlivých aspektů vynálezu a vynález zahrnuje funkčně ekvivalentní způsoby a složky. Z předchozího popisu budou pracovníkům v oboru kromě znázorněných provedení zřejmé i různé modifikace. Rozumí se, že tyto modifikace jsou v rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (4)

1, 2
Sloučenina obecného strukturního vzorce kde W a Z mají výše uvedený význam.
Sloučenina podle nároku 36, obecného strukturního vzorce
WO (4g)
O
4 4 4 ·
4 4 kde W a Z máji výše uvedený význam a n znamená O, 1, 2 nebo 3.
42. Sloučenina podle nároku 41, obecného strukturního vzorce (4h) nebo (4i) (4i) kde W a Z mají výše uvedený význam.
43. Sloučenina obecného strukturního vzorce (5)
kde X o-Uy WO q' H 0 (5) Q znamená halogen; W znamená vodík nebo chránící skupinu; a
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~C12) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (C1-C12) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo
9 · 9 ·9 9 • · ·9 • 9♦· • «9· • 9 9· •9 •9 •9 • ♦ substituované jednou kde Z znamená
9 99 r» -I · ··
81 · ♦♦· ♦· · · (C5-Cg) cykloalkenylový kruh jsou připadne až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci-C6) alkyl; aryl; (C2-Cg)heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Οχ-Οβ) alkyl-; =0; =CHO (Cx-Cg) alkyl; amino; hydroxy;
(Cx-C6) alkoxy; aryl (Cx-C6) alkoxy-; (Cx-C6)acyl;
(Οχ-Οβ) alkylamino-; aryl (Cx-Cg) alkylamino-; amino (Cx-Cg) alkyl-; (C1-C6) alkoxy-CO-NH-; (Cx-C6) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
(C2-C6) alkinyl; hydroxy (Cx-Cg) alkyl-; (Cx~C6) alkoxy (Cx-Cg) alkyl; (Cx-Cg) acyloxy (Cx-Cg) alkyl-; nitro; kyan (Cx~Cg) alkyl-;
halogen (Cx-Cg) alkyl-; nitro (Cx-Cg) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Cx-C6) alkyl-; (Cx-Cg) acylamino-;
(Cx-Cg) acylamino (Cx-Cg) alkyl-; (Cx-C6) alkoxy (Οχ-Cg) acylamino-;
amino (Cx-C6) acyl-; amino (Cx-C6) acyl (Cx-C6) alkyl-;
(Cx-Cg) alkylamino (Οχ-Cg) acyl-; ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Cx-C6) acyl-; -CO2R2; - (Cx-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
-(Ci-C6) alkyl-C (O) N(R2)2; R2ON=; R2ON= (Cx-Cg) alkyl-;
R2ON=CR2 (Cx-Cg) alkyl-; NR2(OR2); - (Cx-C6) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C (O) (NR2OR2) ; - (Cx-Cg) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)ffiR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Cx-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Cx-Cg) alkyl-;, R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Cx-Cg) alkyl, aryl,. nebo aryl (Οχ-Cg) alkyl-;
R3C (O) O-(Cx-Cg) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (O) 2 (Cx-Cg) alkyl-; R4S (O)2R5N-; R4S (0) 2R5N (Cx-C6) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Cx-C6) alkyl; -C(-NR6) (N(R4)2) ; - (Cx-Cg) alkyl-C (=NR6) (N(R4)2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Cx-C6) alkyl; -NH (Cx-Cg) alkyl-;, aryl (Cx-C6) alkyl-HN-; a ketal.
• * ♦·♦ · • ·
44. Sloučenina podle nároku 43, obecného strukturního vzorce (5a) kde Q a W má výše uvedený význam a n znamená 0, 1, 2 nebo
45. Sloučenina podle nároku 44, obecného strukturního vzorce (5b) nebo (5c) (5b) (5c) kde Q a W má výše uvedený význam.
46. Sloučenina podle nároku 43, obecného strukturního vzorce (5d) Z 1 0- ó Jn WO-{ (5d) >- Q 0
kde Q, W a Z má výše uvedený význam a n znamená 0, 1, 2 nebo 3.
47. Sloučenina podle nároku 46, obecného strukturního vzorce (5e) nebo (5f)
Q (5f) • φ φ φ • φφ •φ φφφφ kde Q, W a Z mají výše uvedený význam.
48. Sloučenina podle nároku 43, obecného strukturního vzorce (5g) kde Q, W a Z mají výše nebo 3.
uvedený význam a n znamená 0, 1, 2
49. Sloučenina podle nároku 48, obecného strukturního vzorce (5h) nebo (5i) ,z Λ7ΥΖ í ) \ A 0-3 XZ /° \ * (5h) WO( Γ (5i) WO1 / M. z Q xo Q 0
kde Q, W a Z mají výše uvedený význam.
50. Sloučenina podle nároku 43, kde Q znamená' brom, jod, nebo chlor.
51. Sloučenina podle nároku 43, kde Q znamená brom.
52. Sloučenina obecného strukturního vzorce (5')
Y
X
Q (δ') φ φ • φ φ φ φφφ* φ • φφφ φφ φ » φ φφφ φφφφ φ «φ φφ ·· φ · φφφφ
ΦΦ φ φ φφφ kde
Q znamená halogen; a
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-C12) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-CX2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (Ci~Ci2) alkylová, (C2-CX2) alkenylová, (C2-Cx2) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cs)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Cx-Cg) alkyl; aryl; (C2-Cg) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Ci-Cg) alkyl-; =0; =CHO (Cx-C6) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci-C6) alkoxy; aryl (Cx-C6) alkoxy-; (Cx-C6)acyl;
(Ci-Cé) alkylamino-; aryl (Cx-C6) alkylamino-; amino (Cx-Cg) alkyl-; (Ci-Cg) alkoxy-CO-NH-; (Cx-Cg) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
(C2-C6) alkinyl; hydroxy (Cx-C6) alkyl-; (Cx-C6) alkoxy (Ci~C6) alkyl; (Cx-C6) acyloxy (Cx-C6) alkyl-; nitro; kyan (Cx-C6) alkyl-;
halogen (Cx-C6) alkyl-; nitro (Cx-Cg) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Cx-Cg) alkyl-; (Cx-C5) acylamino-;
(Cx-C6) acylamino (Cx-Cg) alkyl-; (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) acylamino-; amino (Cx-C6) acyl-; amino (Cx-Cg) acyl (Cx-C6) alkyl-;
(Cx-C6) alkylamino (Cx-C6) acyl-; ( (Cx-C6) alkyl)2amino (Cx-C6) acyl-; -CO2R2; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
-(Ci-C5) alkyl-C (O)N(R2)2; R20N=; R2ON= (Cx-C6) alkyl-; R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-; NR2(OR2); - (Cx-C5) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C(0) (NR2OR2) ;-(Ci-C6) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý •4 4···
4 4
4 ·· « 4·
4 ♦·
4 4 4·
44>4
4 4 4 4 • 4·· • 4 4· • 4 4·
44»· • 4· • · · · •· ·
1, 2 nebo 3.
38.
(4b)
39.
(4d)
Sloučenina podle nároku 37, obecného strukturního (4b) (4c) vzorce kde W má výše uvedený význam.
Sloučenina kde W a Z nebo 3.
40.
(4e) nebo (4f)
41.
(4g) podle nároku 36, obecného strukturního má výše uvedený vzorce (4d) význam a n znamená 0,
1 v y z n a nebo chlor.
t i m , že
1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (6) kde
WO OH (6)
W znamená vodík nebo chránící skupinu;
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~Ci2) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (Ci~Ci2) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5—C8)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Cj-Cg) alkyl; aryl; (C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Οχ-Cg) alkyl-; =0; =CHO (Οχ-Cg) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci~C6) alkoxy; aryl (0χ-06) alkoxy-; (Ci-Cg)acyl;
(Οχ-Cg) alkylamino-; aryl (Οχ-Cg) alkylamino-; amino (Οχ-Cg) alkyl-;
(Οχ-Cg) alkoxy-CO-NH-; (Οχ-Οδ) alkylamino-CO-; (C2-Cg) alkenyl;
(C2—Cg) alkinyl; hydroxy (Ci-Cg) alkyl-; (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkyl;
(Ci~Cg) acyloxy (Cx~Cg) alkyl-; nitro; kyan (Cx-Cg) alkyl-;
halogen (Οχ-Cg) alkyl-; nitro (Οχ-Cg) alkyl-; trifluormethyl;
• · trif luormethyl (Cx~C6) alkyl-; (Ci-C6) acylamino-;
(Ci~C6) acylamino (Cx-Cg) alkyl-; (Cx~Cg) alkoxy (Ci~C6) acylamino-; amino (Ci~C6) acyl-; amino (Cý-Cg) acyl (Ci-C6) alkyl-;
(Ci-C6) alkylamino (Ci~C6) acyl-; ( (Cx-C6) alkyl)2amino (Cx-C6) acyl-; -CO2R2; - (Ci-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
-(Cx-C6) alkyl-C (O) N (R2) 2;. R2ON=; R2ON= (Cx-C6) alkyl-;
R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-; NR2(OR2); - (Ci-C6) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C (O) (NR2OR2) ; - (Ci-Ce) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Cý-Cg) alkyl-; RC(O)O-, kde R znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Cx-C6) alkyl-;
R3C(O)O-(Ci-Cg) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (O) 2 (Cx-Cg) alkyl-; R4S (O) 2R5N-; R4S (O) 2R5N (Cx~C6) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Cx-Cg)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Cx~Cg) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Cx-C6) alkyl; -NH (Cx-C6) alkyl-; aryl (Cx-C6) alkyl-HN-;
a ketal;
sloučeniny načuj ící obecného vzorce se tím, že zahrnuje reakci (5) nebo (5' kde Q znamená halogen a W, X a Y mají výše uvedený význam s baží, kde uvedenou reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce (6) .
ΦΦ ·· φ φ φ · φ φ ΦΦ φ φ · · φ φ · · φφ ·♦ φ
φ
2.
Způsob podle nároku
Q znamená brom, jod
3.
že
Způsob podle nároku
Q znamená brom.
4Í9
Φ Φ • φφφφ φ Φ φφφ φφ φφ φφ jící jící
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (7) kde
W znamená vodík nebo chránící skupinu;
skupiny ze
X a Υ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou zahrnující vodík, (C1-C12) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-Cg) cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg) cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-Cg) cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (C1-C12) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4-Cg) cykloalkylový kruh nebo (C5—Cg)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci-Cď) alkyl; aryl; (C2-C9) heterocykloalkyl; (C2~C9) heteroaryl; aryl (Ci~C6) alkyl-; =0; =CHO (Ci-Cg) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci~C6) alkoxy; aryl (Ci-C6) alkoxy-; (Ci-C6)acyl;
(C1-C6) alkylamino-; aryl (Ci~C6) alkylamino-; amino (Οι-Οθ) alkyl-; (Ci-Cé) alkoxy-CO-NH-; (Ci-C^) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
• « · · »· ♦<·♦· ·· · (C2-C6) alkinyl; hydroxy (Cx~C6) alkyl-; (Cx-C6) alkoxy (Ci-Cg) alkyl;
(Ci~C6) acyloxy (Ci~C6) alkyl-; nitro; kyan (Οχ-ϋβ) alkyl-;
halogen (Ci~C6) alkyl-; nitro (Cx-C6) alkyl-; trifluormethyl;
trif luormethyl (Ci-C6) alkyl-; (Ci-C6) acylamino-;
(Ci~C6) acylamino (Ci-Cg) alkyl-; (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) acylamino-; amino (Ci-C6) acyl-; amino (Ci-C6) acyl (Ci-C6) alkyl-;
(Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) acyl-; ( (Ci~C6) alkyl) 2amino (Ci-C6) acyl-;
-CO2R2; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ch-Ce) alkyl-C (O)N (R2)2; R2ON=; R2ON= (Ci~C6) alkyl-;
R2ON=CR2 (Cx-Ce) alkyl-; NR2(OR2); - (Cx-C6) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C(O) (NR2OR2) ; - (Cí-Cé) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Οχ-Οβ) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci~C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Cx-Cg) alkyl-;
R3C (O) O- (Ci-C6) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-; R4S (0) 2R5N-; R4S. (O) 2R5N (Cx-C6) alkyl-; kde m znamená O, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Ci-C6)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Οχ-Ο6) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (C1-C6) alkyl; -NH (Οχ-Οβ) alkyl-; aryl (Οχ-Οβ) alkyl-HN-;
a ketal;
vyznačující se tím že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (5') •4 ·Μ· * · kde Q znamená halogen a W, • ♦ · s:i : \ • · · · ·· ··
X a Y mají výše uvedený význam s baží kde uvedenou reakci vzniká sloučenina obecného vzorce
5. Způsob podle nároku 4vy značuj ící se tím, že Q znamená brom, jod nebo chlor.
6. Způsob podle nároku 4vyznačujíci se tím, že Q znamená brom.
7. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 4vyznačuj ící se t i m , že sloučenina obecného vzorce (5) se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (4) kde W, X a Y mají výše uvedený význam, s halogenačním prostředkem kde uvedenou reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce (5) .
8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že halogenační prostředek je bromační prostředek.
9. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že bromační prostředek je N-bromsukcinimid.
10. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (4) se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (3) kde W, X a Y mají výše uvedený význam, v přítomnosti baze, kde uvedenou reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce
11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (5) kde
Q znamená halogen;
W znamená chránící skupinu;
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Ci2) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5~C8) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
• ♦ ♦ · • · · a kde uvedená (C1-C12) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-Ci2) alkinylová skupina, (Cí-Cg) cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg) cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Οχ-Cg) alkyl; aryl; (C2-Cg) heterocykloalkyl; (C2-Cg) heteroaryl;
aryl (Οχ-Cg) alkyl-; =0; =CH0 (Cx-Cg) alkyl; amino; hydroxy;
(Οχ-Cg) alkoxy; aryl (Οχ-Cg) alkoxy-; (Cx-Cg)acyl;
(Cx-Ce) alkylamino-; aryl (Cx-Cg) alkylamino-; amino (Οχ-Cg) alkyl-; (Cx-Cg) alkoxy-CO-NH-; (Cx-Cg) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
(C2—Cg) alkinyl; hydroxy (Cx-C6) alkyl-; (Cx-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkyl; (Οχ-Οδ) acyloxy (Οχ-Οβ) alkyl-; nitro; kyan (Ci~C6) alkyl-; halogen (Οχ-Ος) alkyl-; nitro (Οχ-Cg) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Cx~C6) alkyl-; (Οχ-Cg) acylamino-;
(Οχ—Cg) acylamino (Οχ-Cg) alkyl-.; (Οχ-Cg) alkoxy (Cx-Cg) acylamino-; amino (Cx-Cg) acyl-; amino (Οχ-Cg) acyl (Cx-Cg) alkyl-;
(Οχ—Cg) alkylamino (Οχ-Cg) acyl-; ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Οχ-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Cx-C6) alkyl-C (0) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Οχ-Cg) alkyl-; R2ON=CR2 (Cx-Cg) alkyl-; NR2 (OR2) ; - (Οχ-Cg) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C (0) (NR2OR2) ; - (Cx-Cg) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Οχ-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Οχ-Cg) alkyl-; R3C(O)O~, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Cx-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Οχ-Cg) alkyl-;
R3C (0)0- (Cx-Cg) alkyl-; R4R5N-C (0)-0-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (0) 2 (Οχ-Cg) alkyl-; R4S (0) 2R5N-; R4S (0) 2R5N (Οχ-Cg) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Cx-Cg) alkyl; -C(.=NR6) (N(R4)2) ; - (Cx-Cg) alkyl-C (=NR6) (N(R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (0) aryl (Οχ-Cg) alkyl; -NH (Οχ-Cg) alkyl-; aryl (Οχ-Cg) alkyl-HN-; a ketal;
φ φ vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (4) kde W, X a Y mají výše uvedený význam s halogenačním prostředkem, kde uvedenou reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce (5).
12. Způsob podle nároku 11 vyznačuj ící se tím, že halogenační prostředek je bromační prostředek.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačuj ící že bromační prostředek je N-bromsukcinimid. .
se tím,
14. Způsob podle nároku 11 vyznačuj ící se tím, že sloučenina obecného vzorce (4) se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (3) kde W, X a Y mají výše uvedený význam, v přítomnosti baze, kde touto reakci vzniká uvedená sloučenina obecného vzorce (4).
15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (5') • · kde
Q znamená halogen
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C12) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-Cg) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-Cg) cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (Ci~Ci2) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-CX2) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci~C6) alkyl; aryl; (C2-Cg) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Ci-C6) alkyl-; =0; =CHO (Ci-C6) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci~C6) alkoxy; aryl (Ci-Cg) alkoxy-; (Ci-C6)acyl;
(Ci-Cď) alkylamino-; aryl (C1-C5) alkylamino-; amino (Ci-Cg) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy-CO-NH-; (Ci~C6) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
(C2-C6) alkinyl; hydroxy (Ci~C6) alkyl-; (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkyl;
(Ci-C6) acyloxy (Ci~C6) alkyl-; nitro; kyan (Ci-C6) alkyl-;
halogen (Ci-Cg) alkyl-; nitro (Ci-C6) alkyl-; trifluormethyl;
trif luormethyl (Ci-C6) alkyl-; (Ci-C6) acylamino-;
(Ci-C6) acylamino (Ci-C6) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy (Ci~C6) acylamino-;
amino (Ci-C6) acyl-; amino (Οχ-Οβ) acyl (Ci-C6) alkyl-;
·· ···· (Ci—Cg) alkylamino (Ci-C6) acyl-; ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (Ci—Cg) acyl-; -CO2R2; - (Ci-Cg) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (C1-C6)alkyl-C(O)N(R2)2; R2ON=; R2ON= (Οχ-Cg) alkyl-;
R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-; NR2 (OR2) ; -(Cx-C6)alkyl-NR2(OR2);
-C(O) (NR2OR2) ; - (Ci-C6) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Cj-Ce) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci~C6) alkyl-; R3C(O)O~, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl(Ci~C6)alkyl-;
R3C (O) 0-(C1-C6) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (O) 2 (Οχ-Cg) alkyl-; R4S (O) 2R5N-; R4S (O) 2R5N (Ci-C6) alkyl-; kde m znamená O, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Cx-Cg) alkyl ; -C(=NR6) (N(R4)2) ; - (Ci-Cg) alkyl-C (=NR6) (N(R4)2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Cx-C6) alkyl; -NH (Ci-C6) alkyl-; aryl (Οχ-Cg) alkyl-HN-; a ketal;
vyznačuj ící s e tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (4) HO. X WO' O (4)
kde W znamená H a X a Y mají výše uvedený význam s halogenačním prostředkem, kde touto reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce (5') .
16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že halogenační prostředek je bromační prostředek.
17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že bromační prostředek je N-bromsukcinimid.
18. Způsob podle nároku 15 vyznačuj ící se tím, že sloučenina obecného vzorce (4) se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (3) kde W, X a Y mají význam uvedený výše, v přítomnosti baze, kde uvedenou reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce
19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (4) kde
W znamená vodík nebo chránící skupinu;
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C!-C12) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2)alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-C9)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že • · (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (C1-C12) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C3) cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci-Cg) alkyl; aryl; (C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-Cg) heteroaryl; aryl (C1-C6) alkyl-; =0; =CHO (Ci~C6) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci~C6) alkoxy; aryl (Ci-C6) alkoxy-; (C!-C6)acyl;
(Ci-C6) alkylamino-; aryl (Ci~C6) alkylamino-; amino (Ci-C6) alkyl-; (Ci-C6) alkoxy-CO-NH-; (Ci-C6) alkylamino-CO-; (C2-Ce) alkenyl;
(C2-Cg) alkinyl; hydroxy (Ci-C6) alkyl-; (Ci-C6) alkoxy (Ci~C6) alkyl; (Ci-C6) acyloxy (Ci-C6) alkyl-; nitro; kyan (Ci-C6) alkyl-;
halogen (Ci~C6) alkyl-; nitro (Ci-C6) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Ci~C6) alkyl-; (Ci~C6) acylamino-;
(Ci-C6) acylamino (Ci~C6) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy (Ci-C6) acylamino-; amino (Ci~C6) acyl-; amino (Ci-C6) acyl (Ci-C6) alkyl-;
(Ci~C6) alkylamino (Ci~C6) acyl-; ( (Ci~C6) alkyl) 2amino (Ci~C6) acyl-; -CO2R2; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ci-C6) alkyl-C (0) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Ci~C6) alkyl-; R2ON=CR2 (Cx-Cg) alkyl-; NR2(OR2); -(C1-C5)alkyl-NR2(OR2);
-C (0) (NR2OR2) ; - (Ci-C6) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci~C6) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (C1-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci-Cg) alkyl-;
R3C(O)O- (C1-C6) alkyl-; R4R5N-C (0)-0-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-; R4S (0) 2R5N-; R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-;
kde m znamená 0, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Ci-C6)alkyl;
-C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Ci-Cg) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená
OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Ci~C6) alkyl; -NH (Ci~Cg) alkyl-; aryl (Ci-Cg) alkyl-HN-;
a ketal;
vyznačující se tím,že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (3) kde X a Y mají výše uvedený význam, v přítomnosti baze, kde touto reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce (4).
20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (a) kde
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoři (C^-Cg)cykloalkylový kruh nebo (C5—Cg)cykloa1kenylový kruh s tou výhradou, že (C4—Cg) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
• · · · • · · a kde uvedená (C1-C12) alkylová, (C2-Cx2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cs)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci-Cg) alkyl; aryl; (C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl;
aryl (Cx-Οβ) alkyl-; =0; =CHO (Ci~C6) alkyl; amino; hydroxy;
(C!-C6) alkoxy; aryl (Ci~C6) alkoxy-; (Ci-C6)acyl;
(Ci~C6) alkylamino-; aryl (Ci~Ce) alkylamino-; amino (Cx~C6) alkyl-; (Οχ-Οβ) alkoxy-CO-NH-; (Cx-C6) alkylamino-CO-; (C2-Cb) alkenyl;
(C2-C6) alkinyl; hydroxy (Cx-C6) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl; (Cx-Cé) acyloxy (Cx-C6) alkyl-; nitro; kyan (Cx-Ce) alkyl-;
halogen (Οχ-Οβ) alkyl-; nitro (Cx~C6) alkyl-; trifluormethyl; trif luormethyl (Cx-C6) alkyl-; (Cx-Ce) acylamino-;
(Cx-C6) acylamino (Cx-Ce) alkyl-; (Cx~C6) alkoxy (Cx-C6) acylamino-; amino (Cx-C6) acyl-; amino (Cx~C6) acyl (Cx-C5) alkyl-;
(Cx-Ce) alkylamino (Cx-C6) acyl-; ( (Cx-Ce) alkyl) 2amino (Cx-Ce) acyl·-; -CO2R2; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Cx-C6) alkyl-C (O) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Ci~C6) alkyl-; R2ON=CR2 (Cx-Cs) alkyl-; NR2(OR2); - (Ci~C6) alkyl-NR2 (OR2) ;
—C (O) (NR2OR2) ; - (Cx-C6) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Cx-Ce) alkyl, aryl, nebo aryl (Οχ-Οβ) alkyl-;
o o
RC(O)O-, kde R znamena skupinu ze skupiny zahrnující (Cx-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Cx~C6) alkyl-;
R3C (O) O- (Cx-C6) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (O) 2 (Ci-C6) alkyl-; R4S (O) 2R5N-; R4S (O) 2R5N (Cx-C6) alkyl-; kde m znamená O, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Ci~Ce)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (C1-C6) alkyl-C (=NR6) (N(R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Cx-Ce) alkyl; -NH (Ci-C6) alkyl-; aryl (Ci-Ce) alkyl-HN-; a ketal;
·*
R · • · • · • · • · • · ·· • · • · · « · • · * • · • · ·* ·* • *
vyznačující se tím že zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (5')
X HO v 1 ο-\-γ ρΛχ wo-AJ >---Ná q 0 Q (5) (5*) kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící
skupinu a X a Y mají výše uvedený význam s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (6); a
b) v případě kdy W znamená H, redukci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) na sloučeninu obecného vzorce I(a)); nebo
c) v případě kdy W znamená chránící skupinu, redukci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) a odstranění chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce I (a).
21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(a) kde
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~Ci2) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, .
·« ·“*· • · (C2-Ci2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4~C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-Ca) cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (Ci-Ci2) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-Ci2) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci-C6) alkyl; aryl; (C2-C9) hetérocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Ci-Cg) alkyl-; =0; =CHO (Ci-Cg) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci-Cs) alkoxy; aryl (Cj-Cg) alkoxy-; (Ci-Cg)acyl;
(Ci-Cg) alkylamino-; aryl (Ci-C6) alkylamino-; amino (Ci-Cg) alkyl-; (Ci-Cé) alkoxy-CO-NH-; (Ci~C6) alkylamino-CO-; (C2-Cg) alkenyl ;
(C2—Cg) alkinyl; hydroxy (Ci-Cg) alkyl-; (Ci-Cg) alkoxy (Ci~Cg) alkyl; (Ci-C6) acyloxy (Ci~C6) alkyl-; nitro; kyan (Ci~C6) alkyl-;
halogen (Cx-Cg) alkyl-; nitro (Ci-Cé) alkyl-; trifluormethyl; trif luormethyl (Cj-Cg) alkyl-; (Ci~Cg) acylamino-;
(Ci-Cg) acylamino (Ci-C6) alkyl-; (Ci~Cg) alkoxy (Ci-Cg) acylamino-; amino (Ci-Cg) acyl-; amino (Ci-Cg) acyl (Ci-C6) alkyl-;
(Ci~Cg) alkylamino (Ci-C6) acyl-; ( (Ci~Cg) alkyl) 2amino (Ci-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ci-Cg) alkyl-C (0) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Ci-C6) alkyl-; R2ON=CR2 (Ci-Cg) alkyl-; NR2(OR2); - (Ci-C6) alkyl-NR2 (OR2) ; -C(0) (NR2OR2) ; - (Ci-Cg) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý o substituent R znamena skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci~Cg) alkyl-;
R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci~Cg) alkyl-;
R3C(O)O-(Ci-C6) alkyl-; R4R5N-C(0)-0-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (0) 2 (Ci-Cg) alkyl-; R4S (0) 2R5N-; R4S (0) 2R5N (Ci-C6) alkyl-;
a · kde m znamená O, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (C1-C5)alkyl; -C (=NR5) (N (R4) 2) ; - (Ci-C6) alkyl-C (=NR6) (N(R4)2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Ci-C6) alkyl; -NH (Ci-Cg) alkyl-; aryl (Ci-C6.) alkyl-HN-; nebo ketal;
vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (5') kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají výše uvedený význam s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7); a
b) v případě kdy W znamená H, hydrogenaci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) na sloučeninu obecného vzorce I (a)); nebo
22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(a)
c) v případě kdy W znamená chránící skupinu, hydrogenaci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) a odstranění chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(a).
• · • ·
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~C12) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoři (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cs) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (C1-C12) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cs)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(C1-C6) alkyl; aryl; (C2-Cg) heterocykloalkyl; (C2-Cg) heteroaryl;
aryl (Ci-C6) alkyl-; =0; =CHO (Ci~C6) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci-Cg) alkoxy; aryl (Ci-Cg) alkoxy-; (Ci-C6)acyl;
(Ci-C6) alkylamino-; aryl (Ci~C6) alkylamino-; amino (Ci~C6) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy-CO-NH-; (C!-C6) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
(C2-C6) alkinyl; hydroxy (Ci~C6) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy (Ci-C6) alkyl; (Ci~C6) acyloxy (Ci-Cg) alkyl-; nitro; kyan (Cx-Cg) alkyl-;
halogen (Ci~C6) alkyl-; nitro (Ci~C6) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Ci-C6) alkyl-; (Ci-Ce) acylamino-;
(C1-C6) acylamino (Ci-C6) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy (Ci~C6) acylamino-; amino (Ci-C6) acyl-; amino (Ci~C6) acyl (Ci-C6) alkyl-;
(Ci—C6) alkylamino (Ci-C6) acyl-; ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (Ci~C6) acyl-; -CO2Rz; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ci-C6) alkyl-C (0) N (R2) 2; R2ON=; R20N= (Ci~C6) alkyl-;
• · · · · ·
R2ON=CR2(C!-C6) alkyl-; NR2(OR2); - (Οχ-Cg) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C (O) (NR2OR2) ; - (Ci-C6) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Οχ-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Οχ-Cg) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Cx-Cg) alkyl-;
R3C (0) 0- (Οχ-Cg) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (0) 2 (C1-C6) alkyl-; R4S (O) 2R5N-; R4S (O) 2R5N (Οχ-Ο6) alkyl-; kde m znamená O, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Ci-C6)alkyl; -C (—NR6) (N (R4) 2) ; - (Οχ-Cg) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR nebo R , kde R má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Οχ-Cg) alkyl; -NH (Οχ-Cg) alkyl-; aryl (Cx-C6) alkyl-HN-; a ketal;
vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (5’) kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají výše uvedený význam s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (6); a
b) reakci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7); a • ·
c) v případě kdy W znamená H, hydrogenaci vzniklé sloučeniny (7) na sloučeninu obecného vzorce I(a); nebo
d) v případě kdy W znamená chránící skupinu, hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) a odstranění chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(a).
23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(a) kde
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Ci2) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (Ci-Ci2) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylóvá skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo • · ·· ···· (C5-C8) cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci~Cg) alkyl; aryl; (C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Ci-C6) alkyl-; =0; =CHO (Ci~C6) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci-C6) alkoxy; aryl (Cx-C6) alkoxy-; (Ci-C6)acyl;
(Cx-C6) alkylamino-; aryl (Cx-Cg) alkylamino-; amino (Ci-C6) alkyl-;
(Ci~C5) alkoxy-CO-NH-; (Ci~C6) alkylamino-CO-; (C2-Cg) alkenyl;
(C2—Cg) alkinyl; hydroxy (Ci-C6) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy (Cx-C6) alkyl;
(Ci~C6) acyloxy (Cx-Cg) alkyl-; nitro; kyan (Ci-Cg) alkyl-;
halogen (Ci~C6) alkyl-; nitro (Ci-C6) alkyl-; trifluormethyl;
trifluormethyl (Cx-Cg) alkyl-; (Ci-Cg) acylamino-;
(Ci-Cg) acylamino (Cx-Cg) alkyl-; (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) acylamino-; amino (Ci-Cg) acyl-; amino (Cx-Cg) acyl (Cx-Cg) alkyl-;
(Cx-Cg) alkylamino (Ci~Cg) acyl-; ( (Ci~Cg) alkyl)2amino (Ci-C6) acyl-; -CO2R2; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ci-Cg) alkyl-C (O) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Ci~C6) alkyl-;
R2ON=CR2 (Ci-Cg) alkyl-; NR2(OR2); - (Ci-C6) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C(0) (NR2OR2) ; - (Ci-C6) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci-C6) alkyl-; R3C(O)O~, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci-C6) alkyl-;
R3C (O) O- (Ci-C6) alkyl-; R4R5N-C (O)-0-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (O) 2 (Ci-Cg) alkyl-; R4S (O) 2R5N-; R4S (O) 2R5N (Ci~C6) alkyl-; kde m znamená O, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Cx-Cg)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Ci-Cg) alkyl-C (=NR5) (N(R4)2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Ci-Cg) alkyl; -NH (Οχ-Cg) alkyl-; aryl (Ci-Cg) alkyl-HN-; a ketal;
vyznačující se tím, že zahrnuje:
·· ♦···
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (5')
X HO Xx WO 1 A ty Ό q' ;—A , v 0 1 Q (5) (5·) kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící
skupinu a X a Y máji výše uvedený význam s bázi za tvorby sloučeniny obecného vzorce (6) ; a
b) reakci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) s bázi za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7); a
c) v případě kdy W znamená H, hydrogenací vzniklé sloučeniny (7) na sloučeninu obecného vzorce I(a); nebo
d) v případě kdy W znamená chránící skupinu, odstranění chránící skupiny z vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(b)
HO l(b) «· ··*♦ a hydrogenaci vzniklé sloučeniny I (b) na sloučeninu obecného vzorce I(a).
24. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(a)
X a Y každý 'nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-Ci2) alkyl, (C2-Ci2) alkenyl, (C2-Ci2) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5-Cg)cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (Ci-Ci2) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-Ci2) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cs)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci-Ce) alkyl; aryl; (C2-C9)heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (C1-C5) alkyl-; =0; =CHO (Ci-C6) alkyl; amino; hydroxy;
(C1-C6) alkoxy; aryl (Ci-C6) alkoxy-; (Ci-C6)acyl;
(Ci-Cg) alkylamino-; aryl (Ci~C6) alkylamino-; amino (Ci-C6) alkyl-; (Cx-Cg) alkoxy-CO-NH-; (Ci~C6) alkylamino-CO-; (C2-Cg) alkenyl;
(C2—Cg) alkinyl; hydroxy (Ci~C6) alkyl-; (Ci-C6) alkoxy (Ci~Cg) alkyl; (Ci-C6) acyloxy (Ci-C6) alkyl-; nitro; kyan (Ci-Cg) alkyl-;
halogen (Cx-C6) alkyl-; nitro (Ci~C6) alkyl-; trifluormethyl; trif luormethyl (Ci-C6) alkyl-; (Ci-C6) acylamino-;
• 4t
4 ·» ?7o:. :
44·· (Ci-C6) acylamino (Ci-Cg) alkyl-; (Ci~Cg) alkoxy (Ci~Cg) acylamino-; amino (Ci-Cg) acyl-; amino (Ci-C6) acyl (Ci-C6) alkyl-;
(Ci-C6) alkylamino (Ci~Cg) acyl-; ( (Ci-C6) alkyl)2amino (Ci-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Ci-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ci-C6) alkyl-C (O) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Ci-C6) alkyl-;
R2ON=CR2 (Ci-Cg) alkyl-; NR2(OR2); - (Ci-Cg) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C(O) (NR2OR2) ; - (Ci-Cg) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci~C6) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci—Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci~C6) alkyl-;
R3C (O) O- (Ci-Cg) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2~;
R4R5NS (O) 2 (Ci-Cg) alkyl-; R4S (O) 2R5N-; R4S (O) 2R5N (Ci-C6) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Cx-Cg)alkyl; -C(=NR6) (N(R4)2) ; - (Ci-Cg) alkyl-C (=NR5) (N(R4)2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Ci-Cg) alkyl; -NH (Ci-C6) alkyl-; aryl (Ci~C6) alkyl-HN-; a ketal;
vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (5') kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají výše uvedený význam s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (7); a <· ·** • · ·9
9 999 • · ·9 « · 99
99·*
b) v případě kdy W znamená H hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) na sloučeninu obecného vzorce I(a); nebo
c) v případě kdy W znamená chránící skupinu, odstranění chránící z vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I(b) a hydrogenaci vzniklé sloučeniny obecného vzorce I(b) na sloučeninu obecného vzorce I(a).
25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (b) kde
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8)cykloalkylový kruh nebo (C5~Cg)cykloa1kenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
·· · · · · a kde uvedená (Ci-C12) alkylová, (C2-C12) alkenylová, (C2-Ci2) alkinylová skupina, (CJ-Cs) cykloalkylový kruh nebo (C5—Cg)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Cx-Cg) alkyl; aryl; (C2-Cg) heterocykloalkyl; (C2-Cg) heteroaryl; aryl· (Cx-Cg) alkyl-; =0; =CHO (Οχ-Οβ) alkyl; amino; hydroxy;
(Οχ-Cg) alkoxy; aryl (Cx~Ce) alkoxy-; (Cx~Ce)acyl;
(Οχ-Οβ) alkylamino-; aryl (Οχ-Cg) alkylamino-; amino (Cx-Cg) alkyl-; (Οχ—Cg) alkoxy—CO—NH—; (Οχ-Cg) alkylamino-CO-; (C2-Cg) alkenyl; (C2-C6) alkinyl; hydroxy (Cx-C6) alkyl-; (0χ-06) alkoxy (0χ-06) alkyl; (Οχ-Cg) acyloxy (Οχ-Cg) alkyl-; nitro; kyan (Cx-Cg) alkyl-;
halogen (Οχ-Οβ) alkyl-; nitro (Οχ-Cg) alkyl-; trifluormethyl; trif luormethyl (Cx-C6) alkyl-; (0χ-06) acylamino-;
(Οχ-Cg) acylamino (0χ-06) alkyl-; (Οχ-Cg) alkoxy (Cx~C6) acylamino-; amíno(Cx-Cg) acyl-; amino (Cx-Cg) acyl (Ci~C6) alkyl-;
(Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cs) acyl-; ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino (Ci-Cg) acyl-; -CO2R2; - (Cx-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ci-C6) alkyl-C (0) N (R2) 2; R2ON=; R20N= (0χ-06) alkyl-; R2ON=CR2 (Οχ-Cg) alkyl-; NR2 (OR2) ; - (0χ-06) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C(0) (NR2OR2) ; - (Cx-Cg) alkyl-C (0) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Οχ-Cg) alkyl, aryl, nebo aryl (Οχ-Cg) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Οβ) alkyl, aryl, nebo aryl (Cx-C6) alkyl-;
R3C(O)O-(Cx-C6) alkyl-; R4R5N-C (0)-0-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (0) 2 (Οχ—Cg) alkyl-; R4S (0) 2R5N-; R4S (0) 2R5N (0χ-06) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Οχ-Cg)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Οχ-Οβ) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-0C (0) aryl (Cx-Cg) alkyl; -NH (Οχ-Cg) alkyl-; aryl (0χ-06) alkyl-HN-;
• · • · a ketal;
vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (5') kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají výše uvedený význam s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce (6); a
b) reakci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (6) s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(b) jestliže W znamená H a sloučeniny obecného vzorce (7) jestliže W znamená chránící skupinu; a
c) v případě kdy W znamená chránící skupinu, odstraněni chránící skupiny z vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(b).
26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I(b) • · · · • · kde
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (C1-C12) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci-Cg) alkyl; aryl; (C2-Cg) heterocykloalkyl; (C2-Cg) heteroaryl; aryl (Cx~C8) alkyl-; =0; =CHO (0χ-08) alkyl; amino; hydroxy;
(Ci~C6) alkoxy; aryl (Ci~C6) alkoxy-; (Ci~C8)acyl;
(Cx-C5) alkylamino-; aryl (Cx-Ce) alkylamino-; amino (Ci-C8) alkyl-; (Ci-Ce) alkoxy-CO-NH-; (Cx-C8) alkylamino-CO-; (C2-C8) alkenyl ; (C2-C6) alkinyl; hydroxy (0χ-08) alkyl-; (Cx-C6) alkoxy (Ci-C8) alkyl; (Cx-C6) acyloxy (Cx~C6) alkyl-; nitro; kyan (Cx~C8) alkyl-;
halogen (Οχ-Οε) alkyl-; nitro (Ci~C8) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Ci-C8) alkyl-; (Ci-C8) acylamino-;
(Οχ—C8) acylamino (0χ-08) alkyl-; (Ci-C8) alkoxy (Ci~C8) acylamino-; amino (Cx-C8) acyl-; amino (Ci-C8) acyl (0χ-08) alkyl-;
(Ci~C6) alkylamino (Ci-C8) acyl-; ((0χ-08) alkyl) 2amino (Cx-C8) acyl-; -CO2R2; - (Cx-C6) alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Cx-C8) alkyl-C (0) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Cx-C6) alkyl-; R2ON=CR2(Ci-C6) alkyl-; NR2(OR2); - (0χ-08) alkyl-NR2 (OR2) ;
λ a · ♦··· · ·· * a ··· · · ··· · * π c, 1 · Z 9 · ·· · · ·· ' ° .. .· .....
-C (O) (NR2OR2) ; - (C1-C6) alkyl-C(O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci-C6) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci~C6) alkyl-;
R3C (0)0- (C1-C6) alkyl-; R4R5N-C (O)-0-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (O) 2 (Ci-C6) alkyl-; R4S (O) 2R5N-; R4S (O) 2R5N (Ci-C6) alkyl-; kde m znamená O, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Ci-C6)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Cx-C6) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Ci-C6) alkyl; -NH (Ci-C6) alkyl-; aryl (Ci-C6) alkyl-HN-; a ketal;
vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) reakci sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (5') X HO v 70A~Y ΓΎΧχ woAJ /—N Q , O 1 Q (5) (5·)
kde Q znamená halogen, W znamená vodík nebo chránící skupinu a X a Y mají výše uvedený význam s baží za tvorby sloučeniny obecného vzorce I(b) pokud W znamená H a sloučeniny obecného vzorce (7) pokud W znamená chránící skupinu; a (7) • ·
b)’ pokud W znamená chránící skupinu, odstranění chránící skupiny z vzniklé sloučeniny obecného vzorce (7) za tvorby sloučeniny I(b).
27. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh, který je případně substituovaný.
28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že (C4-C8) cykloalkylový nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh je substituovaný jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z.
29. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že X a Y společně s atomem ke kterému jsou připojené tvoří cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh.
30. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že X a Y společně s atomem uhlíku ke kterému'jsou připojené tvoří cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh.
31. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že (C4-C8) cykloalkylový nebo (Cg-Cg) cykloalkenylový kruh není substituovaný.
32. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že (C4-C8) cykloalkylový nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh je monosubstituovaný.
33. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že (C4-C8) cykloalkylový nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh je disubstituovaný.
• ·
34. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že cyklohexylový nebo cyklohexenylový kruh je monosubstituovaný v poloze 3- nebo 4-.
35. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že cyklopentylový nebo cyklopentenylový kruh je monosubstituovaný v poloze 3-.
36. Sloučenina obecného strukturního vzorce (4) kde
W znamená vodík nebo chránící skupinu; a
X a Y každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (C1-C12) alkyl, (C2-C12) alkenyl, (C2-C12) alkinyl, nebo X a Y společně s uhlíkem ke kterému jsou připojené tvoří (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (C5-C8) cykloalkenylový kruh s tou výhradou, že (C4-C8) cykloalkylový kruh nebo (Cs-Cg) cykloalkenylový kruh není aromatický kruh;
a kde uvedená (Ci-C12) alkylová, (C2-Ci2) alkenylová, (C2-C12) alkinylová skupina, (C4~C8) cykloalkylový kruh nebo (C5—Ce)cykloalkenylový kruh jsou případně substituované jednou až třemi nezávisle zvolenými skupinami Z, kde Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyan; halogen;
(Ci~C6) alkyl; aryl; (C2-C9) heterocykloalkyl; (C2-C9) heteroaryl; aryl (Ci-Cé) alkyl-; =0; =CHO (Ci-C6) alkyl; amino; hydroxy;
• ·
9 · · 9
9 · (Ci-C6) alkoxy; aryl (Ci~C6) alkoxy-; (Cj-Cg)acyl;
(Ci-Ce) alkylamino-; aryl (Ci-C6) alkylamino-; amino (Ci-Cg) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy-CO-NH-; (Ci~C6) alkylamino-CO-; (C2-C6) alkenyl;
(C2—Cg) alkinyl; hydroxy (Ci-C6) alkyl-; (Cx-C6) alkoxy (Ci-Ce) alkyl; (Ci-C6) acyloxy (Ci-C6) alkyl-; nitro; kyan (Ci~C6) alkyl-;
halogen (Ci-C6) alkyl-; nitro (Οχ-Cg) alkyl-; trifluormethyl; trifluormethyl (Οχ-Οβ) alkyl-; (Cx-C6) acylamino-;
(Cx-Ce) acylamino (Cx-Cg) alkyl-; (Ci~C6) alkoxy (Ci~C6) acylamino-;
amino (Cx~C6) acyl-; amino (Ci-C6) acyl (Cx~C6) alkyl-;
(Ci-C6) alkylamino (Cx-Cg) acyl-; ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (Cx-Cg) acyl-; -CO2R2; - (C!-C6)alkyl-CO2R2; -C(O)N(R2)2;
- (Ci-C6) alkyl-C (O) N (R2) 2; R2ON=; R2ON= (Ci~C6) alkyl-;
R2ON=CR2 (Ci-C6) alkyl-; NR2(OR2); - (Cx-C6) alkyl-NR2 (OR2) ;
-C (0) (NR2OR2) ; - (Cx-Cg) alkyl-C (O) (NR2OR2) ; -S(O)mR2; kde každý substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Cx-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci~Cg) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Cx-C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Cx-C6) alkyl-;
R3C (O) 0- (Ci-C6) alkyl-; R4R5N-C (O)-O-; R4R5NS(O)2~;
R4R5NS (0) 2 (Ci-C6) alkyl-; R4S (0) 2R5N-; R4S (0) 2R5N (Cx~C6) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Cx~C6)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Cx-Cg) alkyl-C (=NR6) (N(R4) 2) , kde R6 znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (0) aryl (Οχ-Cg) alkyl; -NH (Ci—Cg) alkyl-; aryl (Cx-C6) alkyl-HN-; a ketal.
37. Sloučenina podle nároku 36, obecného strukturního vzorce (4a)
WO • ΦΦΦ • φ φ φ kde W má výše uvedený význam a n znamená 0,
4 44 4 4 substituent R2 znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, (Ci~C6) alkyl, aryl, nebo aryl (Ci-Cg) alkyl-; R3C(O)O-, kde R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci~Cg) alkyl, aryl, nebo aryl(Ci-C6)alkyl-;
R3C(O)O-(Ci-C6) alkyl-; R4R5N-C (O)-0-; R4R5NS(O)2-;
R4R5NS (O)2(Ci-C6)alkyl-; R4S(O)2R5N-; R4S (O) 2R5N (Ci-Cg) alkyl-; kde m znamená 0, 1 nebo 2, a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík nebo (Ci-Cg)alkyl; -C (=NR6) (N (R4) 2) ; - (Ci~Cg) alkyl-C (=NR6) (N (R4) 2) , kde R6 'znamená OR2 nebo R2, kde R2 má výše uvedený význam;
-OC (O) aryl (Ci~Cg) alkyl; -NH (Ci-Cg) alkyl-; aryl (Cx-Cs) alkyl-HN-;
t a ketal.
CZ2001930A 2000-03-15 2001-03-14 Způsob přípravy derivátů resorcinolu CZ2001930A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18970400P 2000-03-15 2000-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001930A3 true CZ2001930A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=22698426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001930A CZ2001930A3 (cs) 2000-03-15 2001-03-14 Způsob přípravy derivátů resorcinolu

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6504037B2 (cs)
EP (1) EP1134207A1 (cs)
JP (1) JP2001294549A (cs)
KR (1) KR100432303B1 (cs)
CN (1) CN1325838A (cs)
AR (1) AR030055A1 (cs)
AU (1) AU782397B2 (cs)
BR (1) BR0100982A (cs)
CA (1) CA2340486A1 (cs)
CZ (1) CZ2001930A3 (cs)
HK (1) HK1040987A1 (cs)
ID (1) ID29673A (cs)
IL (1) IL141915A0 (cs)
IN (1) IN192530B (cs)
PL (1) PL346463A1 (cs)
RU (1) RU2213087C2 (cs)
YU (1) YU18601A (cs)
ZA (1) ZA200102070B (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828460B2 (en) * 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US6863897B2 (en) * 2002-03-22 2005-03-08 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Stabilization of resorcinol derivatives in cosmetic compositions
JP4228605B2 (ja) 2002-07-02 2009-02-25 住友化学株式会社 改変型還元酵素、その遺伝子及びそれらの利用
JP4228606B2 (ja) 2002-07-03 2009-02-25 住友化学株式会社 改変型還元酵素、その遺伝子及びそれらの利用
US6852310B2 (en) 2002-08-23 2005-02-08 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US7163327B2 (en) * 2002-12-02 2007-01-16 3M Innovative Properties Company Illumination system using a plurality of light sources
US6875425B2 (en) 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
US7524485B2 (en) 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US7338979B2 (en) 2003-02-11 2008-03-04 Warner-Lambert Company Depigmentation agents
US7300646B2 (en) * 2004-02-27 2007-11-27 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US20060062865A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Nebojsa Ilic Tyrosinase inhibitor and method for preparation
US20060210498A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives for skin
US20060210497A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives
US7270805B1 (en) 2006-03-30 2007-09-18 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US7250158B1 (en) 2006-03-30 2007-07-31 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US7247294B1 (en) 2006-03-30 2007-07-24 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
MX355430B (es) 2013-03-08 2018-04-18 Unilever Nv Compuestos de resorcinol para uso dermatologico.
EP3471692B1 (en) 2016-06-15 2019-10-30 Unilever N.V. Method and cosmetic composition for enhanced transdermal delivery of alkyl substituted resorcinol
CN111909012B (zh) * 2020-08-24 2022-10-21 浙江工业大学台州研究院 一种高选择性、高转化制备1,3-环己二酮的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
IL144850A0 (en) * 1999-03-22 2002-06-30 Pfizer Resorcinol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU18601A (sh) 2003-07-07
US6504037B2 (en) 2003-01-07
AU2647701A (en) 2001-09-20
CN1325838A (zh) 2001-12-12
IL141915A0 (en) 2002-03-10
BR0100982A (pt) 2001-12-04
KR20010096608A (ko) 2001-11-07
CA2340486A1 (en) 2001-09-15
ZA200102070B (en) 2002-09-13
ID29673A (id) 2001-09-20
AR030055A1 (es) 2003-08-13
PL346463A1 (en) 2001-09-24
HK1040987A1 (zh) 2002-06-28
US20050143594A1 (en) 2005-06-30
JP2001294549A (ja) 2001-10-23
AU782397B2 (en) 2005-07-21
RU2213087C2 (ru) 2003-09-27
US20030088113A1 (en) 2003-05-08
US6861564B2 (en) 2005-03-01
IN192530B (cs) 2004-04-24
US20020032352A1 (en) 2002-03-14
EP1134207A1 (en) 2001-09-19
KR100432303B1 (ko) 2004-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001930A3 (cs) Způsob přípravy derivátů resorcinolu
KR100373996B1 (ko) 레소르시놀 유도체를 포함하는 약학 조성물
US6828460B2 (en) Resorcinol derivatives
JP3637055B2 (ja) 光保護フィルターとしてのベンズイミダゾール誘導体の使用
CA2444024A1 (fr) Hiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete
CA2423262A1 (en) Resorcinol derivatives
JP3927772B2 (ja) レゾルシノール誘導体
CA2500974A1 (en) Nuclear hormone receptor compounds, products and methods employing same
CN1512879A (zh) 新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途
EP0174242B1 (fr) Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation
MXPA01002687A (en) Process for preparing resorcinol derivatives
JP3635087B2 (ja) ケトトリシクロ［５．２．１．０］デカン誘導体
FR2756288A1 (fr) Nouveaux derives de filtres silicies sur leur partie ester, compositions cosmetiques photoprotectrices les contenant et utilisations
CN100334061C (zh) 紫外线防御化合物
MXPA01009549A (en) Resorcinol derivatives
KR20010073945A (ko) 스틸벤 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 미백 화장료 조성물