CN100462075C - 一种硝酸咪康唑纳米乳液药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硝酸咪康唑纳米乳液药物,由表面活性剂、油、硝酸咪康唑、二甲基亚砜和蒸馏水组成的。制备方法:称取一定质量的表面活性剂单独使用或与助表面活性复配,计算该体系的HLB值,根据其HLB值,选择油相,调其比例,使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB相近。按规律改变表面活性剂相和油相的比例,在20℃~25℃充分搅拌,然后缓慢加入溶有硝酸咪康唑的二甲基亚砜充分搅拌,再缓慢加入蒸馏水搅拌,直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的淡黄色或无色的O/W型纳米乳状液。本发明的纳米乳液增强了皮肤渗透性且不污染衣物,增强硝酸咪康唑的溶解度,延缓其代谢时间,提高生物利用度,有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,涉及一种外用广谱抗真菌药物硝酸咪康唑的新剂型,特别涉及一种硝酸咪康唑纳米乳液药物及其制备方法。
背景技术
硝酸咪康唑属咪唑类衍生物,是一种广谱的抗真菌药。对皮肤真菌、念珠菌、酵母菌及其他藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用,同时对革兰氏阳性球菌和杆菌也有很好的抗菌效果。因此临床上常用作由皮肤真菌、酵母菌及其他真菌引起的皮肤、指甲、趾甲感染及口角炎、外耳炎和念珠菌、革兰氏阳性菌引起的***感染和继发性感染。目前临床上硝酸咪康唑的外用剂型有软膏和栓剂等。在配制软膏时,由于硝酸咪康唑不溶于油相,所以影响了其生物利用度。目前采用的方法:一是将主药与较大量的甘油混合,共同加热至120℃,使之溶解,然后趁热立即加到水相的其它成份中。此法的不足之处是温度不易控制,乳化时间稍长,又容易析出结晶,且工艺烦琐,不适于大批量生产;二是将主药与PEG40制成混悬液,加进软膏基质中,此法配制出来的软膏主药粒度过粗,达不到要求;三是将主药先进行微晶化,再与基质配成软膏。此法增加处理工序,增加设备,增加生产成本,不易在大批量生产中推广。
发明内容
针对上述现有技术的缺点与不足,本发明的目的在于提供一种溶解度高、生物利用度高、对皮肤渗透性好且生产工艺简单的硝酸咪康唑纳米乳液药物。
实现上述发明目的的技术方案是水硝酸咪康唑纳米乳液药物,它是由下述重量配比的原料组成:
表面活性剂 35.0%~45.0%
油 5.0%~10.0%
硝酸咪康唑 0.1%~2.0%
二甲基亚砜 5.0%~10.0%
蒸馏水 44%~52%
总组分为100%。
在表面活性剂的选择上,本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定,不易受强电解质、无机盐类的影响,也不易受酸碱的影响,并且与其他表面活性剂的相容性好,溶血作用较小。理论上,0/W型微乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于8~18之间,考虑到制备工艺的简单性,即微乳的易形成性和制备出来的微乳的稳定性,本发明选用HLB介于10~15之间的液态非离子型表面活性剂,或者与一种HLB<10的非离子表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有:月桂酸聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚(如EL-40)、烷基酚聚氧乙烯醚(如TX-8,TX-10)、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚(如RH-40)中的任一种或几种的混合物。
本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂的HLB与表面活性剂相近时,所形成的乳状液稳定的原则,选用的油脂有肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、蛇油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油中的任一种或几种的混合物。这些油常温下呈液态、无不良气味。
本发明的另一目的是提供一种硝酸咪康唑纳米乳液药物的制备方法,步骤如下:
(1)表面活性剂相的配制按配方比例称取表面活性剂,单独使用或与助表面活性按比例复配,计算该体系的HLB值,充分搅拌均匀。常见乳化剂的HLB值可以在一些化工手册中查到,如化工出版社的《化学产品手册》。由于表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值具有加合性,可用质量平均法求出表面活性剂的HLB值。例如,两种表面活性剂A、B混合后,其混合表面活性剂的亲水亲油平衡HLBAB值为
HLBAB=(WAHLBA+WBHLBB)/(WA+WB)
式中WA,WB——混合物表面活性剂A、B的质量;
HLBA,HLBB——表面活性剂A、B的HLB值。
(2)油相的配制 根据表面活性剂相的HLB值,选择一种或几种油,调其比例,使其乳化所需的HLB值与表面活性剂相的HLB相近。
(3)按9:1~1:9的规律改变表面活性剂相和油相的比例,在20℃~25℃充分搅拌,然后缓慢加入溶解有硝酸咪康唑的二甲基亚砜,充分搅拌,再缓慢加入蒸馏水搅拌,直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的淡黄色或无色的O/W型硝酸咪康唑纳米乳液药物。
本发明经透射电子显微镜检测,液滴直径分布在10~100nm之间,外观为透明淡黄色或无色液体,具有很好的稳定性:
1、经时稳定性
经时稳定性是指纳米乳药物液在室温自然变化条件下贮藏时,纳米乳液外观随时间延长而发生变化的程度。该硝酸咪康唑纳米乳液药物持久透明,未发现浑浊或沉淀,则说明经时稳定性好。这是评价纳米乳液的一个重要指标。
2、热贮稳定性
该硝酸咪康唑纳米乳液药物置于试管,密封,置于37℃恒温水浴箱中贮存14天,该液热贮后外观仍透明。
3、抗冷冻稳定性
将该硝酸咪康唑纳米乳液药物在冰箱中—4℃保存一周后。恢复至室温。如果纳米乳液在—4℃成固体,恢复至室温,恢复至透明,且放置一周后继续透明,则认为抗冷冻性好。
4、加速稳定性
将本发明的硝酸咪康唑纳米乳液药物置于试管,密封,在15000r/min的转速下离心20分钟,没有分层,仍澄清透明。
本发明的硝酸咪康唑纳米乳液药物具有更好的皮肤渗透性,能增强硝酸咪康唑的溶解度,提高硝酸咪康唑的生物利用度,而且具有缓释性,延长了药物在体内的代谢时间,使药效发挥充分。硝酸咪康唑纳米乳液药物是一种广谱的抗真菌药,对皮肤真菌、念珠菌、酵母菌及其他藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用,同时对革兰氏阳性球菌和杆菌也有很好的抗菌效果。因此临床上常用作由皮肤真菌、酵母菌及其他真菌引起的皮肤、指甲、趾甲感染及口角炎、外耳炎和念珠菌、革兰氏阳性菌引起的***感染和继发性感染的治疗。一日早晚各1次涂抹于患处;花斑癣,一日1次,症状消失后应继续用药5天,以防复发。
本发明的硝酸咪康唑纳米乳液药物与现有技术相比,具有以下优点:
1)热力学稳定性高,制备时操作比较简单,不分相、不沉淀,贮存稳定性提高;
2)透光性好,任何不均匀性或沉淀物的存在易被发现,感观品质提;
3)防腐性能提高,因为分散相液体比较小,能防止细菌的侵入,同时增加一些有效成份的溶解度;
4)具有良好的增溶作用,能提高硝酸咪康唑的溶解性,延缓硝酸咪康唑的消退时间,从而提高了硝酸咪康唑的生物利用度:
5)清爽干净,不污染衣物;
6)方法工艺简单,适合规模化生产。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述硝酸咪康唑纳米乳药物的良好品质和有益效果,这些试验例包括了本发明药物对动物刺激性试验、抗菌活性试验和药效对比试验。
试验例1动物刺激性试验
新西兰塔兔8只,分2组,一组进行皮肤刺激试验,分别采用0.5%、1%、1.5%、2%的硝酸咪康唑纳米乳液药物各0.3ml对其一组点眼观察,24h后未出现明显的刺激性,再分别采用0.5%、1%、1.5%、2%的硝酸咪康唑纳米乳液药物各3ml对另一组进行皮肤刺激性试验,于试验前24h将动物背部脊柱两侧毛脱去,脱毛范围为3cm×3cm,一侧进行试验,一侧为对照,24h后与对照侧比较未出现明显的刺激性。
试验例2抗菌活性试验
取6只体重无明显差异的新西兰塔兔,在皮肤上分别感染黄癣菌、白色念珠菌、花斑癣菌、羊毛样小孢子菌、金黄色葡萄球菌及李氏杆菌(以上菌种均由我校微生物实验室提供),用0.5%、1%、1.5%、2%的硝酸咪康唑纳米乳液药物进行体外的抗菌活性对比试验,试验结果如表1所示:
表1 体外抗菌活性试验
表1的结果清楚表明硝酸咪康唑的有效抑菌浓度在1%~2%,而且对以上菌均呈较好的抗菌活力,而且浓度越高抗菌效果越好。
试验例3 硝酸咪康唑纳米乳液药物与其他制剂的药效学对比试验
选取临床上有趾甲感染的患者24例,平均分为三组,第一组用本发明的硝酸咪康唑纳米乳药物治疗,外用涂搽于洗净的患处,一日早晚各1次;第二组用常熟星海制药有限公司生产的2%(含硝酸咪康唑0.2g)的国药准字H19983185硝酸咪康唑软膏,外用涂搽于洗净的患处,一日早晚各1次;第三组用上海世康特制药有限公司生产的国药准字H31022700夫即康(硝酸咪康唑溶液),外用,洗净患处,擦干,喷涂,一日2--3次。经过一段相同时间的时间的治疗,第一组治愈率为88%,第二组治愈率为62%,第三组为75%。明显可见硝酸咪康唑纳米乳疗效优于硝酸咪康唑软膏和夫即康。
下面结合申请人给出的具体实验例和实施例作进一步详细描述。
实施例1
精确称取氢化蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g,蛇油0.5g,二甲基亚砜0.5g(其中溶解硝酸咪康唑0.01g),在20℃室温条件下,手动搅拌将其充分混合均匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加水边手动搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系会变黏稠,此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳,继续滴加并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明硝酸咪康唑纳米乳液药物,称其重量为10.0g。
实施例2
精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚4.0g,棕榈酸异辛酯1.0g,二甲基亚砜0.6(其中溶解硝酸咪康唑0.05),在22℃室温条件下,手动搅拌将其充分混合均匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加水边手动搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系会变黏稠,此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳,继续滴加并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型淡黄色透明硝酸咪康唑纳米乳液药物,称其重量为10.00g。
实施例3
精确称取氢化蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g,橄榄0.5g,二甲基亚砜0.7g(其中溶解硝酸咪康唑0.1g),在24℃室温条件下,手动搅拌将其充分混合均匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加水边手动搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系会变黏稠,此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳,继续滴加并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明硝酸咪康唑纳米乳液药物,称其重量为10.0g。
实施例4
精确称取氢化蓖麻油聚氧乙烯醚4.5g,肉豆蔻异丙酯0.5g,二甲基亚砜1.0g(其中溶解硝酸咪康唑0.15g),在22℃室温条件下,手动搅拌将其充分混合均匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加水边手动搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系会变黏稠,此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳,继续滴加并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明硝酸咪康唑纳米乳液药物,称其重量为10.00g。
实施例5
精确称取氢化蓖麻油聚氧乙烯醚4.0g,蓖麻油1.0g,二甲基亚砜1.0g(其中溶解硝酸咪康唑0.18g),在24℃室温条件下,手动搅拌将其充分混合均匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加水边手动搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系会变黏稠,此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳,继续滴加并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明硝酸咪康唑纳米乳液药物,称其重量为10.0g。
实施例6
精确称取烷基酚聚氧乙烯醚4.0g,杏仁油1.0g,二甲基亚砜0.3g(其中溶解硝酸咪康唑0.08g),在23℃室温条件下,手动搅拌将其充分混合均匀,加水量为然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加水边手动搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系会变黏稠,此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳,继续滴加并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型无色透明硝酸咪康唑纳米乳液药物,称其重量为10.00g。
实施例7
精确称取蓖麻油聚氧乙烯醚4.0g,棕榈酸异丙酯1.0g,二甲基亚砜1.0g(其中溶解硝酸咪康唑0.2g),在25℃室温条件下,手动搅拌将其充分混合均匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加水边手动搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系会变黏稠,此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳,继续滴加并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是O/W型淡黄色透明硝酸咪康唑纳米乳液药物,称其重量为10.0g。
实施例8
精确称取月桂酸聚氧乙烯醚4.0g,杏仁油1.0g,二甲基亚砜0.8g(其中溶解硝酸咪康唑0.13g),在23℃室温条件下,手动搅拌将其充分混合均匀,然后向其中缓慢加入蒸馏水,边加水边手动搅拌,开始时体系黏度较小,随着水量的增加,体系会变黏稠,此时体系可能会出现液晶态或油包水型纳米乳,继续滴加并不断搅拌,当体系突然变稀时,此时产生的即是0/W型无色透明硝酸咪康唑纳米乳液药物,称其重量为10.00g。
Claims (2)
1.一种水包油型硝酸咪康唑纳米乳液药物,其特征在于它是由下述重量配比的原料组成:35.0%~45.0%表面活性剂、5.0%~10.0%油、0.1%~2.0%硝酸咪康唑、5.0%~10.0%二甲基亚砜、44%~52%蒸馏水,总组分为100%;
所述的表面活性剂是月桂酸聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚、烷基酚聚氧乙烯醚中的任一种或几种的混合物;
所述的油是肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异辛酯、蛇油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油的任一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的水包油型硝酸咪康唑纳米乳液药物,其特征在于:所述的硝酸咪康唑纳米乳液药物的粒径为10nm~100nm。
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Formation and stability of nano-emulsions. Tharwat Tadrosa, P. Izquierdo, J. Esquenab, C. Solans.Advances in Colloid and Interface Science,Vol.108 No.109. 2004 |
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