JPH0840936A - 経口投与薬物のための製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 有効成分の充分な生物学的利用能を可能にす
る、経口投与により医療用化合物を運搬するための新規
製剤の提供。 【構成】 本発明製剤は、実質的に水に不溶な薬物を含
有し、該薬物は、長鎖遊離脂肪酸可溶化剤、薬学的に許
容し得る油、及び界面活性剤からなるキャリヤー中にて
可溶化する。本発明製剤は、医療用化合物の溶解度を増
加し、全身的運搬を改善する。
る、経口投与により医療用化合物を運搬するための新規
製剤の提供。 【構成】 本発明製剤は、実質的に水に不溶な薬物を含
有し、該薬物は、長鎖遊離脂肪酸可溶化剤、薬学的に許
容し得る油、及び界面活性剤からなるキャリヤー中にて
可溶化する。本発明製剤は、医療用化合物の溶解度を増
加し、全身的運搬を改善する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物及び医療用化合物
の経口投与製剤に関する。
の経口投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】歴史的に、経口投与は常習的な薬物治療
のためには最も好ましいものとされてきた。しかし、あ
る種の薬物については、経口投与では少量の有効成分し
か血流に到達しないという結果をもたらす。これは典型
的には、胃や小腸での酵素による分解と腸管からの不十
分な吸収によるものである。酵素による分解からの薬物
の保護及び／又は腸管からの吸収を増強する製剤の使用
によって、腸の吸収を高めようという試みがなされてき
た。
のためには最も好ましいものとされてきた。しかし、あ
る種の薬物については、経口投与では少量の有効成分し
か血流に到達しないという結果をもたらす。これは典型
的には、胃や小腸での酵素による分解と腸管からの不十
分な吸収によるものである。酵素による分解からの薬物
の保護及び／又は腸管からの吸収を増強する製剤の使用
によって、腸の吸収を高めようという試みがなされてき
た。
【０００３】国際特許出願ＪＰ８９／００７４８号は、
生理学的に活性なタンパク質又はペプチドを含む腸溶性
製剤を教唆している。この製剤では、固形のタンパク質
の薬物は、非イオン性界面活性剤、及び十二指腸液及び
揮発性の有機溶媒に可溶な薬学的に許容し得る腸溶性物
質と混合されている。好ましい腸溶性物質は、錠剤に腸
溶性コーティングを形成するために使用する重合性物
質、及びそれに類似するものである。
生理学的に活性なタンパク質又はペプチドを含む腸溶性
製剤を教唆している。この製剤では、固形のタンパク質
の薬物は、非イオン性界面活性剤、及び十二指腸液及び
揮発性の有機溶媒に可溶な薬学的に許容し得る腸溶性物
質と混合されている。好ましい腸溶性物質は、錠剤に腸
溶性コーティングを形成するために使用する重合性物
質、及びそれに類似するものである。
【０００４】ヨーロッパ特許出願９２３０２４８７．１
号は、界面活性剤、コーティング剤、増粘剤、充填剤、
及び安定化剤、着色料、香料などのその他の製剤素材を
含むオーレオバシジンのための固形製剤を教唆してい
る。この特許出願は、この製剤の経口投与により、抗真
菌性活性のような薬学的作用を生むに十分な、オーレオ
バシジンの血中濃度がもたらされることを示している。
号は、界面活性剤、コーティング剤、増粘剤、充填剤、
及び安定化剤、着色料、香料などのその他の製剤素材を
含むオーレオバシジンのための固形製剤を教唆してい
る。この特許出願は、この製剤の経口投与により、抗真
菌性活性のような薬学的作用を生むに十分な、オーレオ
バシジンの血中濃度がもたらされることを示している。
【０００５】Ｓｔｅｌｌａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．Ｖｏｌ．６７，ＮＯ．１０，ｐ．１３７５（１９７
８）は、軟質ゼラチンカプセル内に、オレイン酸ととも
に製剤化した際の抗マラリア性疎水性アミン化合物の生
物学的利用能について教唆している。抗マラリア性化合
物は溶解度が非常に低いため、生物学的利用能が低い。
そのため、有効血中レベルを達成するためには大用量の
未製剤の薬物を必要とする。Ｓｔｅｌｌａらは、軟質ゲ
ルカプセル内に溶剤としてオレイン酸を用いる抗マラリ
ア性化合物の製剤に関する有望な結果を報告している。
ｉ．Ｖｏｌ．６７，ＮＯ．１０，ｐ．１３７５（１９７
８）は、軟質ゼラチンカプセル内に、オレイン酸ととも
に製剤化した際の抗マラリア性疎水性アミン化合物の生
物学的利用能について教唆している。抗マラリア性化合
物は溶解度が非常に低いため、生物学的利用能が低い。
そのため、有効血中レベルを達成するためには大用量の
未製剤の薬物を必要とする。Ｓｔｅｌｌａらは、軟質ゲ
ルカプセル内に溶剤としてオレイン酸を用いる抗マラリ
ア性化合物の製剤に関する有望な結果を報告している。
【０００６】同様に、Ｔｏｋｕｍｕｒａら，Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．４，ｐ．２８６
（Ａｐｒｉｌ １９８７）は、オレイン酸及びリノール
酸中で可溶化することにより、シンナリジンの生物学的
利用能が増強されることを教唆している。Ｔｏｋｕｍｕ
ｒａらは、シンナリジンがオレイン酸の溶液として投与
されると、オレイン酸と胆汁酸とシンナリジンの複合ミ
セルが胃腸管において形成されると仮定した。このミセ
ルの形成により、シンナリジンの吸収が増強された。
ｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．４，ｐ．２８６
（Ａｐｒｉｌ １９８７）は、オレイン酸及びリノール
酸中で可溶化することにより、シンナリジンの生物学的
利用能が増強されることを教唆している。Ｔｏｋｕｍｕ
ｒａらは、シンナリジンがオレイン酸の溶液として投与
されると、オレイン酸と胆汁酸とシンナリジンの複合ミ
セルが胃腸管において形成されると仮定した。このミセ
ルの形成により、シンナリジンの吸収が増強された。
【０００７】Ｋａｒａｒｌｉら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．
Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．７，ｐ．８８８（１９９２）は、エ
マルジョン製剤を用いる、生物学的利用能の低いレニン
阻害化合物の経口投与を教唆している。生物学的利用能
増強の試みとして、オレイン酸及びグリセリドを用いて
レニン阻害剤を油に溶解し、油と水のエマルジョンを形
成した。このエマルジョンを胆汁酸系に混合して使用す
ることでレニン阻害剤の溶解度は増大した。
Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．７，ｐ．８８８（１９９２）は、エ
マルジョン製剤を用いる、生物学的利用能の低いレニン
阻害化合物の経口投与を教唆している。生物学的利用能
増強の試みとして、オレイン酸及びグリセリドを用いて
レニン阻害剤を油に溶解し、油と水のエマルジョンを形
成した。このエマルジョンを胆汁酸系に混合して使用す
ることでレニン阻害剤の溶解度は増大した。
【０００８】米国特許４，３８８，３０７号は、天然硬
化植物油トリグリセリド及びポリアルキレン及びポリオ
ール、飽和脂肪酸トリグリセリド、及びモノグリセリド
又はジグリセリドからなるキャリヤーを含有するシクロ
スポリン製剤を教唆している。さらに、この特許４，３
８８，３０７号は、可溶化剤としてのエタノールの使用
とキャリヤーとしての植物油の使用を教唆している。こ
のような製剤は、シクロスポリンの生物学的利用能と吸
収を増強するであろうと示唆している。これら従来技術
は、結果は有望であることを示しているが、これらの従
来技術を使用して、多くの薬物の治療有効量を実際に効
果的に経口投与することはできない。
化植物油トリグリセリド及びポリアルキレン及びポリオ
ール、飽和脂肪酸トリグリセリド、及びモノグリセリド
又はジグリセリドからなるキャリヤーを含有するシクロ
スポリン製剤を教唆している。さらに、この特許４，３
８８，３０７号は、可溶化剤としてのエタノールの使用
とキャリヤーとしての植物油の使用を教唆している。こ
のような製剤は、シクロスポリンの生物学的利用能と吸
収を増強するであろうと示唆している。これら従来技術
は、結果は有望であることを示しているが、これらの従
来技術を使用して、多くの薬物の治療有効量を実際に効
果的に経口投与することはできない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医療
用化合物の経口投与による運搬のための新規製剤を提供
することであって、これは製剤中の有効成分の充分な生
物学的利用能を可能にするものである。この製剤は、実
質的に水に不溶な薬物を含んでいるものである。この医
療用化合物は、長鎖遊離脂肪酸可溶化剤、薬学的に許容
し得る油、界面活性剤を含有するキャリヤーに可溶化す
る。この製剤により、医療用化合物の溶解度は増大し、
全身的運搬が改善される。
用化合物の経口投与による運搬のための新規製剤を提供
することであって、これは製剤中の有効成分の充分な生
物学的利用能を可能にするものである。この製剤は、実
質的に水に不溶な薬物を含んでいるものである。この医
療用化合物は、長鎖遊離脂肪酸可溶化剤、薬学的に許容
し得る油、界面活性剤を含有するキャリヤーに可溶化す
る。この製剤により、医療用化合物の溶解度は増大し、
全身的運搬が改善される。
【００１０】本発明のさらなる目的は、特に、水に実質
的に不溶で吸収されにくい環状ペプチドに対して適用で
きる製剤を提供することである。本発明の別の目的は、
製剤中の成分の特性を医療用化合物に最も適するように
調整できる、前述の一般的な経口投与製剤を提供するこ
とである。長鎖遊離脂肪酸可溶化剤の特性は、製剤に含
まれる特定の医療用化合物によって変更及び調節でき
る。特に、遊離脂肪酸の不飽和度及び鎖長は変更でき
る。薬学的に許容し得る油は、溶解度を高めるために脂
肪酸の組成及び鎖長を幾らか変更することができる。そ
の他の賦形剤も僅かな変化で特性を有利にできる場合も
ある。
的に不溶で吸収されにくい環状ペプチドに対して適用で
きる製剤を提供することである。本発明の別の目的は、
製剤中の成分の特性を医療用化合物に最も適するように
調整できる、前述の一般的な経口投与製剤を提供するこ
とである。長鎖遊離脂肪酸可溶化剤の特性は、製剤に含
まれる特定の医療用化合物によって変更及び調節でき
る。特に、遊離脂肪酸の不飽和度及び鎖長は変更でき
る。薬学的に許容し得る油は、溶解度を高めるために脂
肪酸の組成及び鎖長を幾らか変更することができる。そ
の他の賦形剤も僅かな変化で特性を有利にできる場合も
ある。
【００１１】さらに、本発明の目的は、抗真菌化合物オ
ーレオバシジンＡを可溶化する経口製剤を提供すること
であり、この製剤を経口投与すると、動物における血漿
中濃度が他の経口製剤に比べて高くなる。本製剤は、伝
染病に対するこの化合物の効力の改善につながる、好ま
しい薬物動力学的プロファイルを提供する。本製剤は、
（１）液剤として、（２）適当な水性媒質と混合して、
又は希釈してエマルジョンを形成させて、（３）カプセ
ル充填された化合物として、又は（４）固体マトリック
スに吸収させた脂質として投与することが望ましい。本
発明の目的は、不快な味覚を伴うことなく有効成分量を
効果的に運搬する経口製剤を提供することである。
ーレオバシジンＡを可溶化する経口製剤を提供すること
であり、この製剤を経口投与すると、動物における血漿
中濃度が他の経口製剤に比べて高くなる。本製剤は、伝
染病に対するこの化合物の効力の改善につながる、好ま
しい薬物動力学的プロファイルを提供する。本製剤は、
（１）液剤として、（２）適当な水性媒質と混合して、
又は希釈してエマルジョンを形成させて、（３）カプセ
ル充填された化合物として、又は（４）固体マトリック
スに吸収させた脂質として投与することが望ましい。本
発明の目的は、不快な味覚を伴うことなく有効成分量を
効果的に運搬する経口製剤を提供することである。
【００１２】本発明製剤を使用することの利点は多い。
最も重要なことは、動物の血流へ有効量の有効成分を運
搬する製剤を提供することである。この有効成分は、一
般的に水溶液には溶解しないので、従来はこのような運
搬は困難であった。さらに、本発明の別の利点は、有効
成分を患者に運搬する効果的な方法を提供することであ
る。この製剤は経口投与用として提供されるので、非経
口投与を必要とすることなく患者が取り込むことがで
き、患者の同意が得られやすい。本発明の別の利点は、
現存する物質から容易に製剤することができる製剤を提
供することである。即ち、本発明は、新規な抗真菌剤及
びその他の実用的で有効な化合物の製剤を提供する。さ
らに、本発明の目的と利点は、本発明の好ましい態様と
請求項の記載を参照すれば明らかとなろう。
最も重要なことは、動物の血流へ有効量の有効成分を運
搬する製剤を提供することである。この有効成分は、一
般的に水溶液には溶解しないので、従来はこのような運
搬は困難であった。さらに、本発明の別の利点は、有効
成分を患者に運搬する効果的な方法を提供することであ
る。この製剤は経口投与用として提供されるので、非経
口投与を必要とすることなく患者が取り込むことがで
き、患者の同意が得られやすい。本発明の別の利点は、
現存する物質から容易に製剤することができる製剤を提
供することである。即ち、本発明は、新規な抗真菌剤及
びその他の実用的で有効な化合物の製剤を提供する。さ
らに、本発明の目的と利点は、本発明の好ましい態様と
請求項の記載を参照すれば明らかとなろう。
【００１３】
【課題を解決するための手段】既述したように、水に実
質的に不溶な物質は、経口投与では動物の血流へ運搬す
ることが非常に困難であった。本発明者はここに、この
ような運搬を増強する製剤を開発した。驚くべきこと
に、公知の成分を適正な比率で組み合せると、実質的に
不溶な物質の生物学的利用能が増大する。
質的に不溶な物質は、経口投与では動物の血流へ運搬す
ることが非常に困難であった。本発明者はここに、この
ような運搬を増強する製剤を開発した。驚くべきこと
に、公知の成分を適正な比率で組み合せると、実質的に
不溶な物質の生物学的利用能が増大する。
【００１４】一般的に、本発明製剤は、水に実質的に不
溶な化合物に関し、この化合物は、油性キャリヤー中で
可溶化される。このキャリヤーは、少なくとも次の３成
分を含む：１）長鎖遊離脂肪酸可溶化剤、２）薬学的に
許容し得る油、３）界面活性剤。 好ましい態様として
は、長鎖遊離脂肪酸可溶化剤は、オレイン酸を含有す
る。オレイン酸は、好ましい可溶化剤であるが、他の遊
離脂肪酸も使用できる。これらの遊離脂肪酸は、鎖長Ｃ
１２〜Ｃ２２が好ましい。このような遊離脂肪酸には、
リノール酸及びリノレン酸が含まれる。長鎖遊離脂肪酸
可溶化剤の好ましい特性は、トリグリセリドキャリヤー
に溶解することである。特に好ましい態様としては、可
溶化剤成分は、経口製剤の約５％〜９５％容量である。
溶な化合物に関し、この化合物は、油性キャリヤー中で
可溶化される。このキャリヤーは、少なくとも次の３成
分を含む：１）長鎖遊離脂肪酸可溶化剤、２）薬学的に
許容し得る油、３）界面活性剤。 好ましい態様として
は、長鎖遊離脂肪酸可溶化剤は、オレイン酸を含有す
る。オレイン酸は、好ましい可溶化剤であるが、他の遊
離脂肪酸も使用できる。これらの遊離脂肪酸は、鎖長Ｃ
１２〜Ｃ２２が好ましい。このような遊離脂肪酸には、
リノール酸及びリノレン酸が含まれる。長鎖遊離脂肪酸
可溶化剤の好ましい特性は、トリグリセリドキャリヤー
に溶解することである。特に好ましい態様としては、可
溶化剤成分は、経口製剤の約５％〜９５％容量である。
【００１５】本発明の薬学的に許容し得る油は、好まし
くは、鎖長Ｃ６〜Ｃ２２の長鎖脂肪酸からなり、製剤の
約５％〜９５％容量である。さらに好ましくは、この長
鎖脂肪酸は、鎖長Ｃ１２〜Ｃ２０である。特に好ましい
態様としては、薬学的に許容し得る油はトリグリセリド
である。このようなトリグリセリドの例は、コーン油、
オリーブ油、大豆油、ピーナッツ油、サフラワ油であ
る。特に好ましい態様では、薬学的に許容し得る油とし
てコーン油を使用する。
くは、鎖長Ｃ６〜Ｃ２２の長鎖脂肪酸からなり、製剤の
約５％〜９５％容量である。さらに好ましくは、この長
鎖脂肪酸は、鎖長Ｃ１２〜Ｃ２０である。特に好ましい
態様としては、薬学的に許容し得る油はトリグリセリド
である。このようなトリグリセリドの例は、コーン油、
オリーブ油、大豆油、ピーナッツ油、サフラワ油であ
る。特に好ましい態様では、薬学的に許容し得る油とし
てコーン油を使用する。
【００１６】本発明製剤はまた、界面活性剤を含有して
いる。適当な界面活性剤には、イオン性及び非イオン性
界面活性剤の両者が含まれる。界面活性剤は、トリグリ
セリドに溶解する非イオン性界面活性剤が好ましい。こ
のような界面活性剤には、ポリグリコール化グリセリ
ド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン（ＰＯＥ）誘導体、エトキシ化脂肪酸エステル、
それらのモノグリセリド及びエトキシ化誘導体、それら
のジグリセリド及びポリオキシエチレン誘導体が含まれ
る。適切なイオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ドキュセイトナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ ｓ
ｏｄｉｕｍ）、コール酸及びそれらの塩及び誘導体、レ
シチン及びリン脂質である。特に好ましい態様では、界
面活性剤がラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ） Ｍ１９
９４ＣＳの商品名で市販されているペグリコール−５−
オレエートである。界面活性剤は、重量パーセントで製
剤の０．１％〜５０％が好ましい。
いる。適当な界面活性剤には、イオン性及び非イオン性
界面活性剤の両者が含まれる。界面活性剤は、トリグリ
セリドに溶解する非イオン性界面活性剤が好ましい。こ
のような界面活性剤には、ポリグリコール化グリセリ
ド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレン（ＰＯＥ）誘導体、エトキシ化脂肪酸エステル、
それらのモノグリセリド及びエトキシ化誘導体、それら
のジグリセリド及びポリオキシエチレン誘導体が含まれ
る。適切なイオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ドキュセイトナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ ｓ
ｏｄｉｕｍ）、コール酸及びそれらの塩及び誘導体、レ
シチン及びリン脂質である。特に好ましい態様では、界
面活性剤がラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ） Ｍ１９
９４ＣＳの商品名で市販されているペグリコール−５−
オレエートである。界面活性剤は、重量パーセントで製
剤の０．１％〜５０％が好ましい。
【００１７】本発明は、多くの薬物の運搬に有効である
が、好ましい態様は、抗真菌化合物、特に抗真菌化合物
オーレオバシジンＡに向けられるものである。オーレオ
バシジンＡは、ＮＫ２０４（日本化薬）、Ｒ１０６−Ｉ
（宝酒造）として公知の化合物である。オーレオバシジ
ンＡの合成は、米国特許５，０５７，４９３号及びヨー
ロッパ特許出願９２３０２４８７．１号に記載されてい
る。
が、好ましい態様は、抗真菌化合物、特に抗真菌化合物
オーレオバシジンＡに向けられるものである。オーレオ
バシジンＡは、ＮＫ２０４（日本化薬）、Ｒ１０６−Ｉ
（宝酒造）として公知の化合物である。オーレオバシジ
ンＡの合成は、米国特許５，０５７，４９３号及びヨー
ロッパ特許出願９２３０２４８７．１号に記載されてい
る。
【００１８】薬物がオーレオバシジンＡである、本発明
の好ましい最終製剤の例は次の組成のものである。 オーレオバシジンＡ 約１７．５（ｗ／ｖ）％ オレイン酸 約１７．１（ｖ／ｖ）％ ラブラフィル Ｍ１９９４ＣＳ 約０．４３（ｗ／ｖ）％ コーン油 約 ６８（ｖ／ｖ）％
の好ましい最終製剤の例は次の組成のものである。 オーレオバシジンＡ 約１７．５（ｗ／ｖ）％ オレイン酸 約１７．１（ｖ／ｖ）％ ラブラフィル Ｍ１９９４ＣＳ 約０．４３（ｗ／ｖ）％ コーン油 約 ６８（ｖ／ｖ）％
【００１９】
【実施例】実施例１ 医療用化合物の経口製剤は、次の工程に従って製造され
る。液体の賦形剤を、重量又は容量のいずれかにより計
量する。使用する前に、その成分の比重を測定しておく
ことにより、容量で計量したものを重量に換算しても良
い。界面活性剤、長鎖脂肪酸可溶化剤及び薬学的に許容
し得る油を一緒にし、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ（商品名）ミキ
サーのような単純なプロペラミキサーを用いて充分に混
合する。機械で撹拌している間、医療用化合物を賦形剤
混合物中に徐々に加え、完全な溶液になるまで混合す
る。薬剤の必要容量あるいは必要重量をガラス瓶に充填
する。充填は手で行うか、適当なピペット又は自動充填
装置の使用により行っても良い。
る。液体の賦形剤を、重量又は容量のいずれかにより計
量する。使用する前に、その成分の比重を測定しておく
ことにより、容量で計量したものを重量に換算しても良
い。界面活性剤、長鎖脂肪酸可溶化剤及び薬学的に許容
し得る油を一緒にし、Ｌｉｇｈｔｎｉｎ（商品名）ミキ
サーのような単純なプロペラミキサーを用いて充分に混
合する。機械で撹拌している間、医療用化合物を賦形剤
混合物中に徐々に加え、完全な溶液になるまで混合す
る。薬剤の必要容量あるいは必要重量をガラス瓶に充填
する。充填は手で行うか、適当なピペット又は自動充填
装置の使用により行っても良い。
【００２０】実施例２ 実施例１の方法により、次の賦形剤を含むオーレオバシ
ジンＡ経口液剤１ｍｌを調製する。 成 分 用 量 ２５ｍｇ／ｍｌ １７５ｍｇ／ｍｌ オーレオバシジンＡ ２５．０００ｍｇ １７５．０００ｍｇ ペグリコール−５−オレエート ４．８９７ｍｇ ４．２８０ｍｇ オレイン酸（食品用） ０．１９６ｍｌ ０．１７１ｍｌ コーン油、ＮＦ ０．７７８ｍｌ ０．６８０ｍｌ
ジンＡ経口液剤１ｍｌを調製する。 成 分 用 量 ２５ｍｇ／ｍｌ １７５ｍｇ／ｍｌ オーレオバシジンＡ ２５．０００ｍｇ １７５．０００ｍｇ ペグリコール−５−オレエート ４．８９７ｍｇ ４．２８０ｍｇ オレイン酸（食品用） ０．１９６ｍｌ ０．１７１ｍｌ コーン油、ＮＦ ０．７７８ｍｌ ０．６８０ｍｌ
【００２１】実施例３−４ オーレオバシジンＡ製剤の薬物動力学的パラメーター及
び生物学的利用能を試験した。オーレオバシジンＡの用
量２０ｍｇ／ｋｇ（薬物重量／患者の体重）を雌性ビー
グル犬に本発明経口製剤として投与した。比較のため、
リノール酸のみを含むオーレオバシジンＡ製剤も試験し
た。投与した犬から血液標本を採取し、血液中のオーレ
オバシジンＡの濃度をＨＰＬＣにより測定した。この試
験の結果を次に示す。 製剤 用量 投与経路 曲線下面積0-∞ 生物学的利用能 （ｍｇ／ｋｇ） （μｇ＊ｈｒ／ｍｌ） （％） （実施例３） 製剤 ２０ 経口 11.205±1.430 ２８．３５ ラブラフィル オレイン酸 コーン油 （実施例４） 製剤 ２０ 経口 1.667±0.061 ４．２２ リノール酸
び生物学的利用能を試験した。オーレオバシジンＡの用
量２０ｍｇ／ｋｇ（薬物重量／患者の体重）を雌性ビー
グル犬に本発明経口製剤として投与した。比較のため、
リノール酸のみを含むオーレオバシジンＡ製剤も試験し
た。投与した犬から血液標本を採取し、血液中のオーレ
オバシジンＡの濃度をＨＰＬＣにより測定した。この試
験の結果を次に示す。 製剤 用量 投与経路 曲線下面積0-∞ 生物学的利用能 （ｍｇ／ｋｇ） （μｇ＊ｈｒ／ｍｌ） （％） （実施例３） 製剤 ２０ 経口 11.205±1.430 ２８．３５ ラブラフィル オレイン酸 コーン油 （実施例４） 製剤 ２０ 経口 1.667±0.061 ４．２２ リノール酸
【００２２】本発明の製剤は、液剤として投与すること
が好ましい。しかし、本発明により、他の剤型にするこ
とも考えられる。このような剤型には、エマルジョン、
カプセルに充填されている製剤、又は固形マトリックス
上に薬物を吸着させた製剤などが含まれる。エマルジョ
ンは、前述の液剤を水性の希釈剤と混合するか又は該希
釈剤で希釈して形成する。ある状況では、エマルジョン
により薬物の生物学的利用能がさらに増大し、有益に作
用することもある。さらにエマルジョンには、口に合う
製剤の製造のために希釈剤の風味付けが可能であるとい
う利点がある。
が好ましい。しかし、本発明により、他の剤型にするこ
とも考えられる。このような剤型には、エマルジョン、
カプセルに充填されている製剤、又は固形マトリックス
上に薬物を吸着させた製剤などが含まれる。エマルジョ
ンは、前述の液剤を水性の希釈剤と混合するか又は該希
釈剤で希釈して形成する。ある状況では、エマルジョン
により薬物の生物学的利用能がさらに増大し、有益に作
用することもある。さらにエマルジョンには、口に合う
製剤の製造のために希釈剤の風味付けが可能であるとい
う利点がある。
【００２３】本製剤はまた、カプセルに充填することも
できる。充填は、軟質ゼラチンに前述の液剤を充填する
方法が好ましい。この充填方法は、当業者にはよく知ら
れている方法である。本発明はまた、マイクロカプセル
に製剤することもできる。噴霧乾燥、凍結乾燥、エマル
ジョン乾燥などのマイクロカプセル充填の方法は、当業
者にはよく知られている方法であり、本発明に応用でき
る。
できる。充填は、軟質ゼラチンに前述の液剤を充填する
方法が好ましい。この充填方法は、当業者にはよく知ら
れている方法である。本発明はまた、マイクロカプセル
に製剤することもできる。噴霧乾燥、凍結乾燥、エマル
ジョン乾燥などのマイクロカプセル充填の方法は、当業
者にはよく知られている方法であり、本発明に応用でき
る。
【００２４】さらに、薬物を固形マトリックスに吸着さ
せる方法は、本発明のさらなる剤型を提供するものであ
る。このような吸着固形製剤は、持続性運搬システムと
しても有益なものであろう。（Ｂｅｒｔｈｏｄら，”Ｄ
ｒｙ Ａｄｓｏｒｂｅｄ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ：Ａｎ
Ｏｒａｌ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙ
ｓｔｅｍ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．７
７，Ｎｏ．３，ｐ．２１６（１９８８）を参照） なお、上記記載及び実施例は、本発明の例示を意味する
ものであり、本発明を限定するものではない。
せる方法は、本発明のさらなる剤型を提供するものであ
る。このような吸着固形製剤は、持続性運搬システムと
しても有益なものであろう。（Ｂｅｒｔｈｏｄら，”Ｄ
ｒｙ Ａｄｓｏｒｂｅｄ Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ：Ａｎ
Ｏｒａｌ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙ
ｓｔｅｍ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．７
７，Ｎｏ．３，ｐ．２１６（１９８８）を参照） なお、上記記載及び実施例は、本発明の例示を意味する
ものであり、本発明を限定するものではない。
Claims (22)
- 【請求項１】 １）実質的に水に不溶な薬物、及び２）
該薬物を可溶化する非水性キャリヤーであって、長鎖脂
肪酸可溶化剤、薬学的に許容し得る油及び界面活性剤を
含有するキャリヤー、を含有する該薬物の経口投与のた
めの実質的な非水性製剤。 - 【請求項２】 可溶化剤がキャリヤーの約５％〜約９５
％である請求項１の製剤。 - 【請求項３】 薬学的に許容し得る油がキャリヤーの約
５％〜約９５％である請求項１の製剤。 - 【請求項４】 界面活性剤がキャリヤーの約０．０１％
〜約５０％である請求項１の製剤。 - 【請求項５】 薬物が環状ペプチドである請求項１の製
剤。 - 【請求項６】 環状ペプチドが抗真菌剤である請求項５
の製剤。 - 【請求項７】 抗真菌剤がオーレオバシジンＡである請
求項６の製剤。 - 【請求項８】 長鎖脂肪酸可溶化剤がオレイン酸、リノ
ール酸及びリノレン酸の群から選択され、薬学的に許容
し得る油がコーン油、オリーブ油、ピーナッツ油、大豆
油、サフラワ油、及びそれらの混合物からなる群から選
択され、界面活性剤がポリグリコール化グリセリド、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
（ＰＯＥ）誘導体、エトキシ化脂肪酸エステル、それら
のモノグリセリド及びエトキシ化誘導体、それらのジグ
リセリド及びポリオキシエチレン誘導体、ラウリル硫酸
ナトリウム、ドキュセイトナトリウム、コール酸及びそ
れらの塩及び誘導体、レシチン及びリン脂質の群から選
択される請求項１の製剤。 - 【請求項９】 可溶化剤が、トリグリセリドに溶解する
鎖長Ｃ１２〜Ｃ２２の遊離脂肪酸であって、オレイン
酸、リノール酸、リノレン酸又はそれらの混合物からな
る群から選択される請求項１の製剤。 - 【請求項１０】 界面活性剤が、トリグリセリドに溶解
する非イオン性界面活性剤であって、ポリグリコール化
グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマ
ー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体、エトキシ化脂肪酸
エステル、それらのモノグリセリド及びエトキシ化誘導
体、及びそれらのジグリセリド及びポリオキシエチレン
誘導体からなる群から選択される請求項１の製剤。 - 【請求項１１】 可溶化剤が鎖長Ｃ１２〜Ｃ２２の遊離
脂肪酸からなる請求項１の製剤。 - 【請求項１２】 可溶化剤がトリグリセリドに溶解する
請求項１１の製剤。 - 【請求項１３】 可溶化剤がオレイン酸からなる請求項
１２の製剤。 - 【請求項１４】 薬学的に許容し得る油が鎖長Ｃ６〜Ｃ
２０である請求項１の製剤。 - 【請求項１５】 薬学的に許容し得る油がトリグリセリ
ドからなる請求項１４の製剤。 - 【請求項１６】 薬学的に許容し得る油がコーン油から
なる請求項１４の製剤。 - 【請求項１７】 界面活性剤が非イオン性界面活性剤か
らなる請求項１の製剤。 - 【請求項１８】 界面活性剤がペグリコール−５−オレ
エートからなる請求項１７の製剤。 - 【請求項１９】 製剤が液剤である請求項１の製剤。
- 【請求項２０】 製剤がカプセルに入れられている請求
項１の製剤。 - 【請求項２１】 ゼラチンカプセル中に液剤を充填する
ことによりカプセル充填される請求項２０の製剤。 - 【請求項２２】 以下の成分を含有する、請求項１の経
口投与のための実質的な抗真菌非水性製剤： １）薬物が１５〜２０％であって、この薬物がオーレオ
バシジンＡであり、２）可溶化剤が１５〜２０％であっ
て、この可溶化剤がオレイン酸であり、３）薬学的に許
容し得る油が６５〜７１％であって、この油がコーン油
であり、４）界面活性剤が０．１〜５％であって、この
界面活性剤がペグリコール−５−オレエートである。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20342494A | 1994-03-01 | 1994-03-01 | |
| US203424 | 1994-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840936A true JPH0840936A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=22753951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7039892A Pending JPH0840936A (ja) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | 経口投与薬物のための製剤 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0670166A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0840936A (ja) |
| KR (1) | KR950031039A (ja) |
| CN (1) | CN1114588A (ja) |
| AU (1) | AU1354495A (ja) |
| BR (1) | BR9500754A (ja) |
| CA (1) | CA2138607A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ51995A3 (ja) |
| HU (1) | HUT75252A (ja) |
| IL (1) | IL112745A0 (ja) |
| NO (1) | NO950134L (ja) |
| NZ (1) | NZ270145A (ja) |
| PE (1) | PE10396A1 (ja) |
| PL (1) | PL307469A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA95936B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100425755B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2004-04-03 | 주식회사 원진신약 | 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법 |
| KR100435141B1 (ko) * | 2000-12-28 | 2004-06-09 | 한미약품 주식회사 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| JP2012509339A (ja) * | 2008-11-20 | 2012-04-19 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | ピラゾロン誘導体製剤 |
| JP2022533837A (ja) * | 2019-05-20 | 2022-07-26 | ポビバ コーポレーション | 生物活性物質と胆汁酸塩を含む組成物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9705813D0 (en) * | 1997-03-20 | 1997-05-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| WO2000040220A1 (en) * | 1999-01-06 | 2000-07-13 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Method of preparing pharmaceutical active ingredient comprising water-insoluble drug and pharmaceutical composition for oral administration comprising the same |
| KR100455216B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-11-09 | 한미약품 주식회사 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US20050058670A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | Jong-Soo Woo | Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same |
| US7659310B2 (en) | 2004-04-27 | 2010-02-09 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of agents |
| US7345093B2 (en) | 2004-04-27 | 2008-03-18 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of compounds |
| US10143652B2 (en) | 2009-09-23 | 2018-12-04 | Curirx Inc. | Methods for the preparation of liposomes |
| US9402812B2 (en) | 2009-09-23 | 2016-08-02 | Indu JAVERI | Methods for the preparation of liposomes |
| WO2018102345A1 (en) * | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Agrobiologics Llc | Use of the antifungal aureobasidin a in agriculture |
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|---|---|---|---|---|
| SE445174B (sv) * | 1978-03-07 | 1986-06-09 | Sandoz Ag | Farmaceutisk komposition innehallande en cyklosporin och en berarsubstans |
| JPH04305534A (ja) * | 1991-04-02 | 1992-10-28 | Takara Shuzo Co Ltd | オーレオバシジン類製剤 |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| JPH0672890A (ja) * | 1992-06-26 | 1994-03-15 | Nippon Kayaku Co Ltd | オーレオバシジン類の乳化製剤 |
-
1994
- 1994-12-15 NZ NZ270145A patent/NZ270145A/en unknown
- 1994-12-20 CA CA002138607A patent/CA2138607A1/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-01-13 NO NO950134A patent/NO950134L/no unknown
- 1995-02-06 ZA ZA95936A patent/ZA95936B/xx unknown
- 1995-02-23 EP EP95102558A patent/EP0670166A3/en not_active Withdrawn
- 1995-02-23 BR BR9500754A patent/BR9500754A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-23 IL IL11274595A patent/IL112745A0/xx unknown
- 1995-02-27 CZ CZ95519A patent/CZ51995A3/cs unknown
- 1995-02-27 PE PE1995262772A patent/PE10396A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-02-28 HU HU9500618A patent/HUT75252A/hu unknown
- 1995-02-28 PL PL95307469A patent/PL307469A1/xx unknown
- 1995-02-28 JP JP7039892A patent/JPH0840936A/ja active Pending
- 1995-02-28 KR KR1019950003982A patent/KR950031039A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-28 AU AU13544/95A patent/AU1354495A/en not_active Abandoned
- 1995-02-28 CN CN95101780A patent/CN1114588A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| KR100435141B1 (ko) * | 2000-12-28 | 2004-06-09 | 한미약품 주식회사 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR100425755B1 (ko) * | 2001-08-27 | 2004-04-03 | 주식회사 원진신약 | 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법 |
| JP2012509339A (ja) * | 2008-11-20 | 2012-04-19 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | ピラゾロン誘導体製剤 |
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|---|---|---|---|
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