CN113735693A - 一种白藜芦醇三甲醚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种白藜芦醇三甲醚的合成方法，包括以下步骤：A)将白藜芦醇、溶剂和相转移催化剂混合，得到初始混合物；B)将初始混合物与甲基化试剂在碱性环境下，反应，提纯后得到白藜芦醇三甲醚。本申请提供的合成方法以白藜芦醇为起始原料，经一步甲基化反应得到白藜芦醇三甲醚，合成工艺简单，条件温和，收率98.5％以上，质量好，含量大于99.5％。本发明提供合成白藜芦醇三甲醚的方法既节省了成本又易于工业化生产。

Description

一种白藜芦醇三甲醚的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种白藜芦醇三甲醚的合成方法。
背景技术
白藜芦醇三甲醚是白藜芦醇的三甲基化衍生物，与白藜芦醇类似具有抗炎作用，两者均能改善骨关节炎的病情；其既具有明显的抗新血管生成、抗有丝***作用，又具有抗敏、保护胃粘膜损伤以及抗衰老作用；其会更显著引起微管分解和微管蛋白解聚，可作为治疗抗肿瘤的药物。
白藜芦醇三甲醚还可作为很多抗菌药、减肥药、抗癌药物以及辅助剂的重要合成原料，例如制备具有抗癌作用的H-PGDS抑制剂、Rho-激酶抑制剂、KSP抑制剂、CSF-1R抑制剂和肾素抑制剂等。因此，开发一种合成白藜芦醇三甲醚的方法具有现实意义。
白藜芦醇三甲醚的合成有不同的工艺，目前主要工艺路线主要有两条：1)将对甲氧基苄基溴与三苯基膦反应生成对甲氧基苄基三苯基溴化鏻，再与3,5-二甲氧基苯甲醛经Wittig反应生成消旋的异构的三甲氧基二苯乙烯，最后经柱层析等方法得到反式-3,4′氧基二苯乙烯白藜芦醇三甲醚；2)将3,5-二甲氧基苄基溴与亚磷酸三乙酯反应生成3,5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯，再与对甲氧基苯甲醛经Wittig-Horner反应制得反式白藜芦醇三甲醚。上述方法存在工艺复杂、反应条件苛刻、所用原料对环境危害大，收率低和成本高的缺点。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种白藜芦醇三甲醚的合成方法，本申请提供的合成方法工艺简单，条件温和，且收率较高。
有鉴于此，本申请提供了一种白藜芦醇三甲醚的合成方法，包括以下步骤：
A)将白藜芦醇、溶剂和相转移催化剂混合，得到初始混合物；
B)将初始混合物与甲基化试剂在碱性环境下，反应，提纯后得到白藜芦醇三甲醚。
优选的，所述相转移催化剂选自季铵盐，所述季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵或十六烷基三丁基溴化铵；所述相转移催化剂为所述白藜芦醇的0.1～0.5wt％。
优选的，所述碱性环境为pH为11～12。
优选的，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
优选的，所述得到初始混合物的过程具体为：
在保护性气氛下，将白藜芦醇和溶剂混合，再加入相转移催化剂，搅拌20～30min；所述溶剂为浓度为10～20wt％的乙醇水溶液。
优选的，所述反应的过程具体为：
在所述初始混合物中滴加碱性溶液和甲基化试剂，控制体系pH至11～12，反应至白藜芦醇剩余量≤0.1％，最后加入酸液中和pH至5～6。
优选的，所述滴加的温度为30～40℃，时间为20～50min；所述反应的温度为30～40℃，时间为2～5h。
优选的，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述酸液为稀硫酸。
优选的，所述提纯的步骤具体为：
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095至-0.097Mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；用冷水快速降温至15～20℃，保持15～20℃搅拌45～60min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干在真空下经35～40℃烘干5～6h。
本申请提供了一种白藜芦醇三甲醚的合成方法，其具体为：首先将白藜芦醇、溶剂和相转移催化剂混合，得到初始混合物；再将初始混合物与甲基化试剂在碱性环境下，反应，提纯后得到白藜芦醇三甲醚。本发明以白藜芦醇作为起始原料，经一步甲基化反应得到白藜芦醇三甲醚，该种合成工艺简单，合成工艺条件温和，收率在98.5％以上，且质量好，含量大于99.5％。
附图说明
图1为实施例1制备的白藜芦醇三甲醚的检测数据图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
在细胞工厂中实现了酶转化葡萄糖合成得到白藜芦醇，已形成规模化生产；本申请以市场易得到的白藜芦醇为起始原料，经一步甲基化反应得到白藜芦醇三甲醚，合成工艺简单，收率高，为98.5％以上，质量好，含量大于99.5％。具体的，本发明实施例公开了一种白藜芦醇三甲醚的合成方法，包括以下步骤：
A)将白藜芦醇、溶剂和相转移催化剂混合，得到初始混合物；
B)将初始混合物与甲基化试剂在碱性环境下，反应，提纯后得到白藜芦醇三甲醚。
在得到初始混合物的过程中，所述溶剂选自乙醇，其具体为10～20％的乙醇水溶液，所述白藜芦醇和所述乙醇的水溶液的质量比为1：(3～5)，更具体地，所述白藜芦醇和所述乙醇的水溶液的质量比为1：(4～4.5)。所述相转移催化剂选自季铵盐，更具体地，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵和十六烷基三丁基溴化铵中的一种或多种；所述相转移催化剂为所述白藜芦醇的0.1～0.5wt％，更具体地，所述相转移催化剂为所述白藜芦醇的0.2～0.4wt％。所述白藜芦醇按照本领域技术人员熟知的方法合成即可，本申请没有特别的限制。
在上述原料充分混合的基础上，滴加碱液、甲基化试剂，反应，提纯后即可得到白藜芦醇三甲醚。在此过程中，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；所述甲基化试剂与所述白藜芦醇的摩尔比为(3～4)：1，更具体地，所述甲基化试剂与所述白藜芦醇的摩尔比为(3.45～3.75)：1。上述过程中，反应体系的pH保持在11～12，更具体地为11～11.5，该种碱性环境有利于反应的进行。上述反应过程具体为：
在所述初始混合物中滴加碱性溶液和甲基化试剂，控制体系pH至11～12，反应至白藜芦醇剩余量≤0.1％，最后加入酸液中和pH至5～6。
在上述过程中，所述滴加的温度为30～40℃，时间为20～50min；所述反应的温度为30～40℃，时间为2～5h；更具体地，所述滴加的温度为30～35℃，时间为30～40min，所述反应的时间为30～35℃，时间为3.5h。所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述酸液为稀硫酸。
本申请最后进行提纯，以得到纯度高的白藜芦醇三甲醚；所述提纯的步骤具体为：
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095至-0.097Mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；用冷水快速降温至15～20℃，保持15～20℃搅拌45～60min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干在真空下经35～40℃烘干5～6h。
本申请合成白藜芦醇三甲醚的反应式具体为：
Figure BDA0003312496020000041
针对目前白藜芦醇三甲醚合成工艺复杂、所用化学原料多和收率低成本高的问题，本发明该方法以市场易得到的白藜芦醇为起始原料，经一步甲基化反应得到白藜芦醇三甲醚，合成工艺简单，合成工艺条件温和，收率高为98.5％以上，质量好，含量大于99.5％。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的白藜芦醇三甲醚的合成方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
在氮气保护下，将白藜芦醇22.8g加入到250ml烧瓶中，然后加入15％乙醇水溶液92g，再加入催化剂十六烷基三丁基溴化铵50mg，搅拌保持25min；然后同时滴加30％氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯45.81，控制滴加温度在30～35℃，滴加过程中保持反应体系pH＝11～11.3，滴加时间30min，滴加完毕后，保持温度在30～35℃继续反应3.5h，取样中控检测，白藜芦醇剩余量0.09％，然后向体系中加20％稀硫酸中和至体系pH＝5.5；开启真空，保持真空度-0.095至-0.097Mpa，水浴温度设定40～45℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；用冷水快速降温至15～20℃，保持15～20℃搅拌45min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到白藜芦醇三甲醚湿品，然后在真空下经35～40℃烘干5.5h，得到如下所示的白藜芦醇三甲醚产品26.76g，收率98.91％，HPLC含量99.8％。
Figure BDA0003312496020000051
经检测，上述制备的白藜芦醇三甲醚的熔点为55～59℃；
核磁(H-NMR)表征采用型号为ADVANCE2B/400MHZ的400兆核磁共振仪(瑞士BRUKER公司)；检测结果如图1所示，数据为：1H NMR(DMSO-d6):3.77(s,9H),6.39(s,1H),6.74(s,2H),6.94(d,2H,J＝8.4Hz),7.02(d,1H,J＝16.4Hz),7.21(d,1H,J＝16.4Hz),7.53(d,2H,J＝8.4Hz)。由此可证明，本申请上述方法得到了白藜芦醇三甲醚。
实施例2
在氮气保护下，将白藜芦醇22.8g加入到250ml烧瓶中，然后加入15％乙醇水溶液97g，再加入催化剂苄基三甲基氯化铵92mg，搅拌保持30min；然后同时滴加30％氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯43.98g，控制滴加温度在30～35℃，滴加过程中保持反应体系pH＝11～11.5，滴加时间35min，滴加完毕后，保持温度在30～35℃继续反应4h，取样中控检测，白藜芦醇剩余量0.085％，然后向体系中加20％稀硫酸中和至体系pH＝5.7；开启真空，保持真空度-0.095至-0.097Mpa，水浴温度设定40～45℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；用冷水快速降温至15～20℃，保持15～20℃搅拌50min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到白藜芦醇三甲醚湿品，然后在真空下经35～40℃烘干5.5h，得到白藜芦醇三甲醚产品26.75g，收率98.68％，HPLC含量99.6％。
实施例3
在氮气保护下，将白藜芦醇22.8g加入到250ml烧瓶中，然后加入15％乙醇水溶液92g，再加入催化剂十六烷基三丁基溴化铵70mg，搅拌保持25min；然后同时滴加30％氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯46.59g，控制滴加温度在30～35℃，滴加过程中保持反应体系pH＝11～11.5，滴加时间30min，滴加完毕后，保持温度在30～35℃继续反应3.0h，取样中控检测，白藜芦醇剩余量0.08％，然后向体系中加20％稀硫酸中和至体系pH＝5.7；开启真空，保持真空度-0.095至-0.097Mpa，水浴温度设定40～45℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；用冷水快速降温至15～20℃，保持15～20℃搅拌45min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到白藜芦醇三甲醚湿品，然后在真空下经35～40℃烘干5.5h，得到白藜芦醇三甲醚产品26.77g，收率98.85％，HPLC含量99.7％。
对比例1
在氮气保护下，将白藜芦醇22.8g加入到250ml烧瓶中，然后加入15％乙醇水溶液92g，再加入催化剂十六烷基三丁基溴化铵50mg，搅拌保持25min；然后同时滴加30％氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯45.81，控制滴加温度在20～25℃，滴加过程中保持反应体系pH＝11～11.3，滴加时间30min，滴加完毕后，保持温度在30～35℃继续反应3.5h，取样中控检测，白藜芦醇剩余量0.5％，然后向体系中加20％稀硫酸中和至体系pH＝5.5；开启真空，保持真空度-0.095至-0.097Mpa，水浴温度设定40～45℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；用冷水快速降温至15～20℃，保持15～20℃搅拌45min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到白藜芦醇三甲醚湿品，然后在真空下经35～40℃烘干5.5h，得到白藜芦醇三甲醚产品26.49g，收率97.23％，HPLC含量99.1％。
对比例2
在氮气保护下，将白藜芦醇22.8g加入到250ml烧瓶中，然后加入15％乙醇水溶液92g，再加入催化剂十六烷基三丁基溴化铵50mg，搅拌保持25min；然后同时滴加30％氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯45.81，控制滴加温度在30-35℃，滴加过程中保持反应体系pH＝10～10.5，滴加时间30min，滴加完毕后，保持温度在30～35℃继续反应3.5h，取样中控检测，白藜芦醇剩余量0.8％，然后向体系中加20％稀硫酸中和至体系pH＝5.5；开启真空，保持真空度-0.095至-0.097Mpa，水浴温度设定40～45℃，减压蒸馏出乙醇水，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；用冷水快速降温至15～20℃，保持15～20℃搅拌45min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干得到白藜芦醇三甲醚湿品，然后在真空下经35～40℃烘干5.5h，得到白藜芦醇三甲醚产品26.43g，收率96.91％，HPLC含量99.0％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种白藜芦醇三甲醚的合成方法，包括以下步骤：
A)将白藜芦醇、溶剂和相转移催化剂混合，得到初始混合物；
B)将初始混合物与甲基化试剂在碱性环境下，反应，提纯后得到白藜芦醇三甲醚。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自季铵盐，所述季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵或十六烷基三丁基溴化铵；所述相转移催化剂为所述白藜芦醇的0.1～0.5wt％。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碱性环境为pH为11～12。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述得到初始混合物的过程具体为：
在保护性气氛下，将白藜芦醇和溶剂混合，再加入相转移催化剂，搅拌20～30min；所述溶剂为浓度为10～20wt％的乙醇水溶液。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的过程具体为：
在所述初始混合物中滴加碱性溶液和甲基化试剂，控制体系pH至11～12，反应至白藜芦醇剩余量≤0.1％，最后加入酸液中和pH至5～6。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述滴加的温度为30～40℃，时间为20～50min；所述反应的温度为30～40℃，时间为2～5h。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述酸液为稀硫酸。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述提纯的步骤具体为：
将反应后的体系开启真空装置，保持真空度-0.095至-0.097Mpa，水浴温度为40～45℃，减压蒸馏，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；用冷水快速降温至15～20℃，保持15～20℃搅拌45～60min，然后进行过滤，滤饼用纯化水淋洗，压实抽干在真空下经35～40℃烘干5～6h。
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