JP4157361B2 - ９−スピロフルオレン化合物の製造方法 - Google Patents
９−スピロフルオレン化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4157361B2 JP4157361B2 JP2002320031A JP2002320031A JP4157361B2 JP 4157361 B2 JP4157361 B2 JP 4157361B2 JP 2002320031 A JP2002320031 A JP 2002320031A JP 2002320031 A JP2002320031 A JP 2002320031A JP 4157361 B2 JP4157361 B2 JP 4157361B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- reaction
- fluorene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 **C1c2cccc(*)c2-c2ccccc12 Chemical compound **C1c2cccc(*)c2-c2ccccc12 0.000 description 3
- LOCGAKKLRVLQAM-UHFFFAOYSA-N Cc1c2c3ccccc3ccc2ccc1 Chemical compound Cc1c2c3ccccc3ccc2ccc1 LOCGAKKLRVLQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、機能性色素、具体的にはフォトクロミック化合物として有用なフェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物の原料となるフルオレン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物は、発色感度が高く、退色速度が早く、耐久性に優れるフォトクロミック化合物であり、(i)スピロフルオレノールから製造できること及び(ii)該スピロフルオレノールは、ヒドロキシフルオレノンと４−フェナントリルリチウム等の有機金属化合物を反応させ、酸性条件下にスピロ化することにより得られることが知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
また、上記スピロ化反応で使用する有機金属化合物は、下記の反応スキームに示されるようにフルオレンの９位にＣＨ２ＯＨ基が結合したアルコール化合物を原料として製造できることが知られている。
【０００４】
【化５】
【０００５】
（式中、Xはハロゲン原子、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉである。）
従来、このようなアルコール化合物は、下記反応式に示されるように、フルオレン化合物とフェニルリチウムを反応させた後、二酸化炭素と反応させることにより９−カルボキシルフルオレンを合成し、更にこれに塩化チオニルを反応させることによりカルボキシル基をハロホルミル基に変換後、水素化リチウムアルミニウムで還元することにより得られることが知られている（非特許文献１参照）。
【０００６】
【化６】
【０００７】
（式中、Xはハロゲン原子、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉである。）
【特許文献１】
特開２００１−１９２３７８号公報
【非特許文献１】
「ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー」（J.Org.Chem.），１９６９年，第３４巻，ｐ．１９０４−１９０６
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記非特許文献１に開示されている方法に従って、スピロ化反応時に使用する有機金属化合物の原料となるアルコール化合物を製造する場合には、工程が多いことおよびフルオレンにハロゲン原子が置換している場合においてはハロゲン原子の置換により目的とするアルコール化合物の収率が低下するという問題があった。
【０００９】
また、フェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物の直接原料であるスピロフルオレノールをヒドロキシフルオレノンと有機金属化合物とを反応させて得ようとする場合には、ヒドロキシフルオレノンにはフェノール性水酸基が存在するため、反応を完結させるためには大過剰の有機金属化合物が必要になるといった問題があった。
【００１０】
そこで、本発明は、フェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物の直接原料として有用な化合物を効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記目標を達成すべく、上記有機金属化合物の原料となるアルコール化合物を得る方法およびスピロフルオレノールの水酸基の保護基について鋭意検討を行った。
【００１２】
その結果、下記式
【００１３】
【化７】
【００１４】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）
に示す反応スキーム（スキーム１ともいう）に従って合成を試みたところ、従来の方法と比べて工程数を短縮できるばかりでなく、副反応が抑制され高収率でアルコール化合物が得られるを提供することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は、下記工程Ａ及びＢを含んでなることを特徴とする下記式（Ｉ）
【００１６】
【化８】
【００１７】
｛式中、
Ｙは、当該基が結合するベンゾ環の２つの炭素原子と共に芳香族炭化水素環基または不飽和複素環基を形成する基であり、
Ｚは水素原子又は保護基であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にアルキル基、アラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、−ＯＺ基（但し、Ｚは水素原子又は保護基である）、置換または非置換の複素環基、及び芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基よりなる群より選ばれる少なくとも１種の基であり、ｐおよびｑがそれぞれ２又は３のとき複数のＲ1およびＲ2はそれぞれ互いに異なっていてもよい。｝
で示される９−スピロフルオレン化合物の製造方法である。
【００１８】
〔工程Ａ〕
（１） 下記式（II）
【００１９】
【化９】
【００２０】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合して得られた生成物と蟻酸エステルとを反応させてフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を得、
（２）得られた該フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を還元して９−フルオレニルメタノールとし、次いで
（３）該アルコールを酸又は酸化剤と反応させて脱水転移させることにより４−ハロフェナントレンを得、更に
（４）得られた４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子をＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉに置換することにより下記式（III）
【００２１】
【化１０】
【００２２】
（式中、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉである。）
で示される有機金属化合物を製造する工程。
【００２３】
〔工程Ｂ〕
前記工程Ａで得られた前記式（III）で示される有機金属化合物と、下記式（IV）
【００２４】
【化１１】
【００２５】
｛式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびｑはそれぞれ前記式（Ｉ）におけるのと同義である。｝
で示されるフルオレノン化合物と、を反応させて前記式（Ｉ）で表される９−スピロフルオレン化合物を製造する工程。
【００２６】
上記本発明の製造方法の中でも、前記一式（Ｉ）及び（III）における保護基Ｚとして珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基を用いた場合には、通常一般的に使用されている保護基を用いた場合に比べて、保護基導入時の収率が高く、有機金属試薬との反応では保護基がはずれにくく、更には脱保護時には、収率よく反応が進行する。
【００２７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、前記式（III）で示される有機金属化合物を製造する工程Ａおよび該工程Ａで得られた有機金属化合物を用いて目的物である前記式（Ｉ）で示される９−スピロフルオレン化合物を製造する工程Ｂを含んでなる。
【００２８】
そして、該工程Ａは、下記工程（１）〜（４）よりなる。
【００２９】
工程（１）：前記式（II）で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合して得られた生成物と蟻酸エステルとを反応させてフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を得る工程
工程（２）：上記工程（１）で得られた該フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を還元して９−フルオレニルメタノールとする工程
工程（３）：上記工程（２）で得られたアルコールを酸又は酸化剤と反応させて脱水転移させることにより４−ハロフェナントレンを得る工程
工程（４）：上記工程（３）で得られた４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子をＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉに置換することにより前記式（III）で示される有機金属化合物を製造する工程。
【００３０】
上記工程（１）で使用するフルオレン化合物は、前記式（II）で示される化合物であれば、特に限定されない。なお、前記式（II）中のXは、ハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられるが、合成上の便利さから臭素が好適である。
【００３１】
該工程（１）では、先ず前記式（II）で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合して反応させる。反応溶媒としてを非プロトン性溶媒以外の溶媒を用いた場合には、反応中間体となる９位にマイナス電荷を有する陰イオン（スキーム１におけるアニオン）が安定に存在することができず、蟻酸エステルとの反応がうまく進行しない。このとき用いられる非プロトン性の溶媒は、特に限定されないが、好適に使用できるものを例示すれば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒；酢酸エチル等のエステル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族溶媒などを挙げることができる。これら溶媒の使用量は特に限定されないが、反応性の観点から上記フルオレン化合物１重量部に対して、１重量部から１００重量部、特に１０重量部から５０重量部をであるのが好適である。
【００３２】
また、工程（１）で使用するアルカリ金属水素化物としては、リチウムハイドライド、ナトリウムハイドライド、カリウムハイドライド、ルビジウムハイドライド、セシウムハイドライド、フランシウムハイドライド等を挙げることが出来るが、これらの中でも入手のし易さの点からナトリウムハイドライドを使用するのが好適である。これらアルカリ金属水素化物の使用量は特に限定されないが、反応性の観点から、上記フルオレン化合物１モル対してモル数で１〜５モル、特に１〜３モルであるのが好適である。
【００３３】
前記式（II）で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物と非プロトン性溶媒中で混合する方法は特に限定されず、反応容器内に溶媒、フルオレン化合物、アルカリ金属水素化物をほぼ同時に仕込んでもよいし、有機溶媒が仕込まれている反応容器内にアルカリ金属水素化物、フルオレン化合物を別々に同時に、或いは順次添加してもよい。このとき、撹拌を行うことが好適である。なお、アルカリ金属水素化物は水分で失活するので、上記混合は乾燥雰囲気下で行うのが好適である。系内に水分が存在する場合には、アルカリ金属水素化物の失活分を考慮して少し過剰量使用するのが好適である。また、混合時の温度は特に限定されず、常温（２５℃）付近で行うことができ、特に厳密な温度制御は特に必要ない。このようにして混合を行うことにより反応中間体となる９位にマイナス電荷を有する陰イオンが生成する。
【００３４】
工程（１）では、このようにして得られた反応中間体を蟻酸エステルとを反応させてフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を得る。このとき用いられるギ酸エステルとしては、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸n-プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸イソブチル、ギ酸-t-ブチル等が挙げられるが、入手のし易さの点という理由からギ酸エチルを使用するのが特に好適である。ギ酸エステルの使用量は、上記反応中間体との反応に十分な量であれば特に限定されないが、フルオレン化合物１モルに対して１〜５モル、特に１〜２モルであるのが好適である。
【００３５】
前記反応中間体とギ酸エステルとの反応方法はフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物との混合により反応中間体が僅かにでも生成した後にこれと蟻酸エステルとを接触させる方法であれば特に限定されず、例えばフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合した後の反応系内に蟻酸エステルを添加することにより好適に行うことができる。このとき蟻酸エステルの添加方法は特に限定されず、一度に加えても、連続的又は断続的に添加してもよく、また溶媒で希釈して添加してもよい。反応条件は特に限定されず、フルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを混合するときと同様の条件下で十分反応は進行する。このようにして得られたフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物は、反応終了後、水を加えて、有機溶媒による抽出処理の後、溶媒を留去することにより、次工程（２）に供せられる。
【００３６】
工程（２）では、上記工程（１）で得られたフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を還元して９−フルオレニルメタノールとする。フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物の還元は一般的なアルデヒドの還元試薬により９−フルオレニルメタノールへと還元できるが、取り扱いの容易さから水素化ほう素ナトリウムを使用するのが好適である。この反応は、フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物のアルコール溶液に水素化ほう素ナトリウムを加えることにより進行する。反応条件は特に限定されず、室温で混合することにより十分に反応する。水素化ほう素ナトリウムの使用量は、フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物１モルに対して１〜５モル、特に１〜３モルであるのが好適である。このとき用いられる溶媒のアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール等の脂肪族１級アルコール等が使用できるが、入手のしやすさの点からメタノールを使用するのが好適である。メタノールの使用量は、フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物の１重量部に対して、１から１００重量部、特に１から５０重量部が好適である。このようにして得られた９−フルオレニルメタノールは、反応終了後、水を加えて、有機溶媒による抽出処理の後、溶媒を留去することにより、次工程（３）に供せられる。
【００３７】
工程（３）では、上記工程（２）で得られた９−フルオレニルメタノールを酸又は酸化剤と反応させて脱水転移反応させて４−ハロフェナントレンを得る。このとき用いられる酸および酸化剤としては、５酸化２リン、リン酸、パラトルエンスルホン酸硫酸等が上げられるが、反応収率が高いことから５酸化２リンの使用が好ましい。反応は、水が存在すると５酸化２リンが失活するため脱水条件下で行う。５酸化２リンの使用量は９−フルオレニルメタノール１モルに対して１−５モル、特に１−２モルであるのが好適である。反応溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類が使用できるが、反応温度よりトルエンの使用が好ましい。反応温度は８０から１１０の間が好ましいが、特にトルエンの還流温度である１１０度が好ましい。トルエンの使用量は、９−フルオレニルメタノール１重量部に対して５−１００重量部、特に１０−５０重量部が好ましい。このため、この反応はトルエンの還流下で行う。このようにして得られた４−ハロフェナントレンは反応終了後、水を加えて、有機溶媒による抽出処理の後、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより次工程（４）に供せられる。
【００３８】
工程（４）では、上記工程（３）で得られた４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子をＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉに置換することにより前記式（III）で示される有機金属化合物を製造する。４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子の置換方法は特に限定されず、４−ハロフェナントレンを溶媒の存在下にリチウム金属、マグネシウム金属或いは有機リチウム化合物と混同するか又は４−ハロフェナントレンを溶媒の存在下にリチウム金属と混合させた後に生成物を更に銅化合物と反応させることにより好適に行うことができる。このとき使用する有機リチウム化合物としてはブチルリチウム、フェニルリチウム等が使用でき、銅化合物としてはヨウ化銅等のハロゲン化第一銅が使用できるが、収率が高いことからブチルリチウムの使用が好ましい。有機リチウム化合物は水の存在で失活するため、反応は脱水条件下で行われる。４−ハロフェナントレンの脱水溶液中に有機リチウム化合物を加えることにより反応は進行する。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族類が使用できるが、生成する有機金属化合物の安定性からヘプタンの使用が好ましい。ヘプタンの使用量は、４−ハロフェナントレンの１重量部に対して５−１００重量部、特に１０−５０重量部が好ましい。有機リチウム化合物の使用量は４−ハロフェナントレン１モルに対して１−２モル、特に１．１−１．５モルが好ましい。反応系中の水分量が多い場合は、失活するためさらに多くの量の使用が必要となる。このようにして得られた式（III）で示される有機金属化合物は単離することなく、そのまま次工程Ｂに供せられる。
【００３９】
本発明の製造方法では、工程Ｂにおいて前記工程Ａで得られた式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物を反応させて、目的物である前記式（Ｉ）で示される９−スピロフルオレン化合物を製造する。
【００４０】
前記式(IV)及び（Ｉ）において、Ｙは、当該基が結合するベンゾ環の２つの炭素原子と共に芳香族炭化水素環基または不飽和複素環基を形成する基である。このときＹ及びそれが結合するベンゾ環によって形成される芳香族炭化水素環としては、ベンゾフルオレ環やナフトフルオレン環、等が挙げられ、不飽和複素環としてはフロフルオン環やインドーロフルオレン環、等を挙げることができる。
【００４１】
前記式(IV)及び（Ｉ）におけるＺは水素原子又は保護基であるが、Ｚが水素の場合にはフェノール性水酸基が存在するために(IV)の反応を完結させるためには大過剰の有機金属化合物が必要となるという観点からＺは保護基であるのが好適である。当該保護基は一般的な水酸基の保護基として使用できるものであれば特に限定されず、メチル基、ベンジル基の他、メトキシメチル基やテトラヒドロピラニル基等のアセタール型、アセチル基やベンゾイル基等のエステル型、ベンジルオキシカルボニル基やｔ−ブトキシカルボニル基等のカーボネート型、トリメチルシリル基等のシリルエーテル型等が使用できる。これら保護基の中でも、反応中に保護基がはずれることなく、目的物である前記一般式(Ｉ)で表される９−スピロフルオレン化合物を効率よく製造することが出来るという理由から、Ｚは珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基であるのが特に好適であり、中でも保護基導入時に使用する原料化合物（シリル化剤）の入手が容易で効果も高いという理由から、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基又は２−メチル−３，３−ジメチル−２−ブチルジメチルシリルを採用するのが最も好適である。
【００４２】
また、前記式(IV)及び（Ｉ）におけるｐおよびｑはそれぞれ独立して０〜３の整数、好適には０又は１であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にアルキル基、アラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、−ＯＺ基（但し、Ｚは水素原子又は保護基である）、置換または非置換の複素環基、及び芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基よりなる群より選ばれる少なくとも１種の基である。なお、ｐおよびｑがそれぞれ２又は３のとき複数のＲ1およびＲ2はそれぞれ互いに異なっていてもよい。
【００４３】
上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が好適であり、上記アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、トリチル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基が好適であり、上記置換もしくは非置換のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アルコキシフェニル基等の炭素数６〜２０の置換もしくは非置換のアリール基が好適である。また、アルコキシ基としては、メトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が、アラルコキシ基としてはベンジルオキシ基、トリチルオキシ基等の炭素数７〜２０のアラルコキシ基が好適である。更に一置換アミノ基としては、アミノ基、メチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が、二置換アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基等が、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子基等が好適である。更にまた、置換または非置換の複素環基としては、２−オキサゾリル基、４−モルホリノ基、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジノ基等が、芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基としては２−ベンゾオキサゾリル基、１−ベンゾトリアゾリル基、９−カルバゾリル基、８−キノリル基等が好適である。
【００４４】
本発明の製法により得られる９−スピロフルオレン化合物を原料として得られるフォトクロミック化合物のフォトクロミック特性が良好であるという観点から、Ｂ工程で使用される式(IV)で示されるフルオレノン化合物としては、前記式（IV）において、Ｙが当該基が結合するベンゾ環の２つの炭素原子と共にナフトフルオレン環又はベンゾフルオレン環を形成する基であり、Ｚが珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基であり、ｐおよびｑがそれぞれ独立して０又は１であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは非置換のアリール基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数７〜２０までのアラルコキシ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、ハロゲン原子および置換または非置換の複素環基、芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基
よりなる群より選ばれる基であるのが好適である。このようなフルオレノン化合物を具体的に例示すると、３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン等を挙げることができる。
【００４５】
Ｂ工程において式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物とを反応させて目的物である９−スピロフルオレン化合物を得る方法は、先ず式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物と溶媒中で混合して反応させて対応するヒドロキシ−アリールフルオレノールを得、次いでそのまま又は該ヒドロキシ−アリールフルオレノール単離、精製した後に酸性条件下で環化してスピロ化することにより行うことができる。
【００４６】
上記前段の反応において使用する溶媒は、有機金属化合物と反応しない溶剤であれば特に限定されず、例えばヘキサン、シクロヘキサン等の非環状または環状の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の非環状または環状のエーテル等；あるいは混合溶媒が使用できる。
【００４７】
これら溶媒中で、式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物とを混合して反応させる方法は特に限定されず、例えばフルオレン化合物を溶媒の存在下に有機金属化合物を混合し、撹拌することにより好適に行うことができる。このとき式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物との量比は用いる(IV)で示されるフルオレノン化合物によっても異なるが、高収率で目的物を得るためには該フルオレン化合物１モルに対して式（III）で示される有機金属化合物１〜２モル、特に１〜１．５モルとするのが好適である。なお、式（IV）におけるＺが珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基である場合には式（III）で示される有機金属化合の使用量をフルオレン化合物１モルに対して１〜１．２モルと少なくしても高い収率で目的物を得ることができる。反応温度および反応時間も特に限定されず、反応系に応じて適宜設定すればよいが、−１０℃〜溶剤の沸点程度の温度範囲で０．５〜１０時間程度反応させればよい。反応終了後は水を添加してクエンチし、ヒドロキシ−アリールフルオレノールを得ればよい。このようにして得られたヒドロキシ−アリールフルオレノールは、定法に従って単離、精製してもよいが、該ヒドロキシ−アリールフルオレノールを含む有機層をそのまま次の反応に用いることもできる。
【００４８】
Ｂ工程の後段の反応、即ちスピロ化反応は、ヒドロキシ−アリールフルオレノールを酸性条件下溶媒中で処理することにより好適に行うことができる。このとき溶媒としては、後述する酸や脱水剤と反応しないものであれば特に限定されず、ヘキサン、シクロヘキサン等の非環状または環状の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素化炭化水素等が好適に使用できる。また、反応系を酸性条件下とするためには、硫酸、リン酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；塩化アルミニウム、四塩化チタン等の無機のルイス酸；酸性アルミナ、酸性イオン交換樹脂等の固体酸；五酸化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリルといった脱水剤を共存させればよい。これらの使用量は酸等の種類にも依り適宜決定すればよいが、通常はヒドロキシ−アリールフルオレノール１００重量部に対して１重量部〜５０重量部の範囲である。また、反応温度および反応時間も特に限定されず反応系に応じて適宜決定すればよいが、通常は室温〜溶剤の沸点程度の温度範囲で、０．５時間〜１０時間程度反応させればよい。反応終了後、反応溶液を中和、水洗した後に定法に従って単離、精製すればよい。このようにして製造された式（Ｉ）で示される９−スピロフルオレン化合物はフォトクロミック化合物の原料として使用できる。
【００４９】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの十実施例に限定されるものではない。
【００５０】
実施例１
乾燥窒素雰囲気下、４−ブロモフルオレン２．０１ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム０．４２ｇ（６０％鉱油分散品、１０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５０ｍｌを混合し、２５℃で１時間撹拌した。これに、ギ酸エチル０．６６ｇ（８．９０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２５℃で４時間撹拌した。その後、水を加え、反応溶液を中性にした後、有機層を分離した。分離した有機層を液体クロマトグラフィーで分析したところ、目的物である４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドが収率８７％で得られていた。
【００５１】
次いで、単離した４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒド１．９５ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．０２ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた後、反応液を室温で２時間撹拌した。その後、水を加え、反応溶液を２０％塩酸水溶液により中和した後、テトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、有機層を分離した。有機層を水洗後、留去することにより、４−ブロモ−９−フルオレニルメタノールを収率８２％（フルオレン−９−カルバアルデヒドを基準とした収率）で得た。
【００５２】
得られた４−ブロモ−９−フルオレニルメタノール１．６１ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）をトルエン１６ｍｌに溶解し、五酸化二燐を１．２５ｇ（８．８１ｍｍｏｌ）加え、還流温度で３０分加熱した後に室温まで冷却し、次いで５％塩水５ｍｌを加え、反応を停止した。その後、トルエン１０ｍｌを加え、有機層を分離した。有機層を水洗後、溶媒を留去することにより、４−ブロモフェナントレンを収率８４％（４−ブロモ−９−フルオレニルメタノールを基準とした収率）で得た。
【００５３】
得られた４−ブロモフェナントレン１．２６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をヘプタン２６ｍｌに溶解し、ブチルリチウム３．２ｍｌ（１．６ｍｏｌ／ｌ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えて４−リチオフェナントレンとし、−５℃まで冷却してから３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン１．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、さらにＴＨＦを０℃以下で加えてその温度で２時間攪拌した。この時の転化率を液体クロマトグラフィーで確認したところ転化率は９９％であった。反応後、１Ｎ塩酸５．１ｍｌ、水６ｍｌで洗浄し、溶媒を減圧留去て得た粗生成物を、メタノール１２ｍｌを用いて晶析し、１．５ｇ（純度９７％、収率８２％）の３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−ヒドロキシ−７−フェナントレン−１−イルベンゾ［ｃ］フルオレンを得た。
【００５４】
得られた上記３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−ヒドロキシ−７−フェナントレン−１−イルベンゾ［ｃ］フルオレン１．５ｇのうち１．０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｇに懸濁し、６０℃に加熱した。その後反応液に酢酸３．５ｇ、濃硫酸０．７ｇ、水２．１ｇからなる溶液を添加して６０℃で３時間攪拌した。この時の転化率を液体クロマトグラフィーで確認したところ転化率は９９％であった。その後、反応液を冷却してから５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４６ｍｌ及びＴＨＦ５０ｍｌを加えて洗浄し、さらに水２０ｍｌで２回洗浄してから溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を、メタノール３０ｍｌを用いて晶析して０．８７ｇ（純度９６％、収率９０％）の３’，７’−ジメトキシ−５’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシスピロ［（１Ｈ−シクロペント［ｄ，ｅ，ｆ］フェナントレン）−１，７’−ベンゾ［ｃ］フルオレン］を得た。
【００５５】
実施例２
実施例１において４−ブロモフルオレンから４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドを製造するときの溶媒をヘプタンとする他は実施例１と同様の方法で反応を行った。その結果、４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドを収率８５％得た。以降の製造結果は実施例１と同様であった。
【００５６】
比較例１〜２
実施例１において４−ブロモフルオレンから４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドを製造するときのアルカリ金属水素化物をアルキル金属、金属アルコキシドに変えた他は実施例１と同様にして反応を行った。そのときの４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドの収率を表１に示す。
【００５７】
【表１】
【００５８】
実施例３
実施例１と同様に４−リチオフェナントレンを製造した。その後、実施例１で用いた３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの代わりに３，７−ジメトキシ−５−ベンジルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンを用いる他は同様にしてヒドロキシ−アリールフルオレノールを得、それを脱水環化（スピロ化）して３’，７’−ジメトキシ−５’−ベンジルオキシスピロ［（１Ｈ−シクロペント［ｄ，ｅ，ｆ］フェナントレン）−１，７’−ベンゾ［ｃ］フルオレン］を得た。なお、ヒドロキシ−アリールフルオレノールの収率は８５％であり、最終目的物の収率は９０％であった。
【００５９】
実施例４
施例１と同様に４−リチオフェナントレンを製造した。その後、実施例１で用いた３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの代わりに３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブトキシカルボニルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンを用い同様にしてヒドロキシ−アリールフルオレノールを得、それを脱水環化（スピロ化）して３’，７’−ジメトキシ−５’−ヒドロキシスピロ［（１Ｈ−シクロペント［ｄ，ｅ，ｆ］フェナントレン）−１，７’−ベンゾ［ｃ］フルオレン］を得た。なお、ヒドロキシ−アリールフルオレノールの収率は６１％であり、最終目的物の収率は４３％であった。
【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、優れたフォトクロミック特性を有するフェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物の原料として有用な９−スピロフルオレン化合物を効率よく製造すること可能となる。具体的には、その中間原料となる９−フルオレニルメタノールの合成工程が「フルオレン化合物とフェニルリチウムを反応させた後、二酸化炭素と反応させる」従来の製法と比べて少なくなっているばかりでなく、収率も高くなっている。また、特に原料となる(IV)で示されるフルオレノン化合物としてフェノール性の水酸基が珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基で保護されたものを使用した場合には、上記効果に加えて、使用する前記式（III）でしめされる有機金属化合物の量を少なくすることができ、更に収率も高くなるという効果が得られる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、機能性色素、具体的にはフォトクロミック化合物として有用なフェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物の原料となるフルオレン化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物は、発色感度が高く、退色速度が早く、耐久性に優れるフォトクロミック化合物であり、(i)スピロフルオレノールから製造できること及び(ii)該スピロフルオレノールは、ヒドロキシフルオレノンと４−フェナントリルリチウム等の有機金属化合物を反応させ、酸性条件下にスピロ化することにより得られることが知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
また、上記スピロ化反応で使用する有機金属化合物は、下記の反応スキームに示されるようにフルオレンの９位にＣＨ２ＯＨ基が結合したアルコール化合物を原料として製造できることが知られている。
【０００４】
【化５】
（式中、Xはハロゲン原子、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉである。）
従来、このようなアルコール化合物は、下記反応式に示されるように、フルオレン化合物とフェニルリチウムを反応させた後、二酸化炭素と反応させることにより９−カルボキシルフルオレンを合成し、更にこれに塩化チオニルを反応させることによりカルボキシル基をハロホルミル基に変換後、水素化リチウムアルミニウムで還元することにより得られることが知られている（非特許文献１参照）。
【０００６】
【化６】
（式中、Xはハロゲン原子、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉである。）
【特許文献１】
特開２００１−１９２３７８号公報
【非特許文献１】
「ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー」（J.Org.Chem.），１９６９年，第３４巻，ｐ．１９０４−１９０６
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記非特許文献１に開示されている方法に従って、スピロ化反応時に使用する有機金属化合物の原料となるアルコール化合物を製造する場合には、工程が多いことおよびフルオレンにハロゲン原子が置換している場合においてはハロゲン原子の置換により目的とするアルコール化合物の収率が低下するという問題があった。
【０００９】
また、フェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物の直接原料であるスピロフルオレノールをヒドロキシフルオレノンと有機金属化合物とを反応させて得ようとする場合には、ヒドロキシフルオレノンにはフェノール性水酸基が存在するため、反応を完結させるためには大過剰の有機金属化合物が必要になるといった問題があった。
【００１０】
そこで、本発明は、フェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物の直接原料として有用な化合物を効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記目標を達成すべく、上記有機金属化合物の原料となるアルコール化合物を得る方法およびスピロフルオレノールの水酸基の保護基について鋭意検討を行った。
【００１２】
その結果、下記式
【００１３】
【化７】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）
に示す反応スキーム（スキーム１ともいう）に従って合成を試みたところ、従来の方法と比べて工程数を短縮できるばかりでなく、副反応が抑制され高収率でアルコール化合物が得られるを提供することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は、下記工程Ａ及びＢを含んでなることを特徴とする下記式（Ｉ）
【００１６】
【化８】
｛式中、
Ｙは、当該基が結合するベンゾ環の２つの炭素原子と共に芳香族炭化水素環基または不飽和複素環基を形成する基であり、
Ｚは水素原子又は保護基であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にアルキル基、アラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、−ＯＺ基（但し、Ｚは水素原子又は保護基である）、置換または非置換の複素環基、及び芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基よりなる群より選ばれる少なくとも１種の基であり、ｐおよびｑがそれぞれ２又は３のとき複数のＲ1およびＲ2はそれぞれ互いに異なっていてもよい。｝
で示される９−スピロフルオレン化合物の製造方法である。
【００１８】
〔工程Ａ〕
（１） 下記式（II）
【００１９】
【化９】
（式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合して得られた生成物と蟻酸エステルとを反応させてフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を得、
（２）得られた該フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を還元して９−フルオレニルメタノールとし、次いで
（３）該アルコールを酸又は酸化剤と反応させて脱水転移させることにより４−ハロフェナントレンを得、更に
（４）得られた４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子をＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉに置換することにより下記式（III）
【００２１】
【化１０】
（式中、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉである。）
で示される有機金属化合物を製造する工程。
【００２３】
〔工程Ｂ〕
前記工程Ａで得られた前記式（III）で示される有機金属化合物と、下記式（IV）
【００２４】
【化１１】
｛式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｐおよびｑはそれぞれ前記式（Ｉ）におけるのと同義である。｝
で示されるフルオレノン化合物と、を反応させて前記式（Ｉ）で表される９−スピロフルオレン化合物を製造する工程。
【００２６】
上記本発明の製造方法の中でも、前記一式（Ｉ）及び（III）における保護基Ｚとして珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基を用いた場合には、通常一般的に使用されている保護基を用いた場合に比べて、保護基導入時の収率が高く、有機金属試薬との反応では保護基がはずれにくく、更には脱保護時には、収率よく反応が進行する。
【００２７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、前記式（III）で示される有機金属化合物を製造する工程Ａおよび該工程Ａで得られた有機金属化合物を用いて目的物である前記式（Ｉ）で示される９−スピロフルオレン化合物を製造する工程Ｂを含んでなる。
【００２８】
そして、該工程Ａは、下記工程（１）〜（４）よりなる。
【００２９】
工程（１）：前記式（II）で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合して得られた生成物と蟻酸エステルとを反応させてフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を得る工程
工程（２）：上記工程（１）で得られた該フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を還元して９−フルオレニルメタノールとする工程
工程（３）：上記工程（２）で得られたアルコールを酸又は酸化剤と反応させて脱水転移させることにより４−ハロフェナントレンを得る工程
工程（４）：上記工程（３）で得られた４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子をＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉに置換することにより前記式（III）で示される有機金属化合物を製造する工程。
【００３０】
上記工程（１）で使用するフルオレン化合物は、前記式（II）で示される化合物であれば、特に限定されない。なお、前記式（II）中のXは、ハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられるが、合成上の便利さから臭素が好適である。
【００３１】
該工程（１）では、先ず前記式（II）で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合して反応させる。反応溶媒としてを非プロトン性溶媒以外の溶媒を用いた場合には、反応中間体となる９位にマイナス電荷を有する陰イオン（スキーム１におけるアニオン）が安定に存在することができず、蟻酸エステルとの反応がうまく進行しない。このとき用いられる非プロトン性の溶媒は、特に限定されないが、好適に使用できるものを例示すれば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族溶媒；酢酸エチル等のエステル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族溶媒などを挙げることができる。これら溶媒の使用量は特に限定されないが、反応性の観点から上記フルオレン化合物１重量部に対して、１重量部から１００重量部、特に１０重量部から５０重量部をであるのが好適である。
【００３２】
また、工程（１）で使用するアルカリ金属水素化物としては、リチウムハイドライド、ナトリウムハイドライド、カリウムハイドライド、ルビジウムハイドライド、セシウムハイドライド、フランシウムハイドライド等を挙げることが出来るが、これらの中でも入手のし易さの点からナトリウムハイドライドを使用するのが好適である。これらアルカリ金属水素化物の使用量は特に限定されないが、反応性の観点から、上記フルオレン化合物１モル対してモル数で１〜５モル、特に１〜３モルであるのが好適である。
【００３３】
前記式（II）で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物と非プロトン性溶媒中で混合する方法は特に限定されず、反応容器内に溶媒、フルオレン化合物、アルカリ金属水素化物をほぼ同時に仕込んでもよいし、有機溶媒が仕込まれている反応容器内にアルカリ金属水素化物、フルオレン化合物を別々に同時に、或いは順次添加してもよい。このとき、撹拌を行うことが好適である。なお、アルカリ金属水素化物は水分で失活するので、上記混合は乾燥雰囲気下で行うのが好適である。系内に水分が存在する場合には、アルカリ金属水素化物の失活分を考慮して少し過剰量使用するのが好適である。また、混合時の温度は特に限定されず、常温（２５℃）付近で行うことができ、特に厳密な温度制御は特に必要ない。このようにして混合を行うことにより反応中間体となる９位にマイナス電荷を有する陰イオンが生成する。
【００３４】
工程（１）では、このようにして得られた反応中間体を蟻酸エステルとを反応させてフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を得る。このとき用いられるギ酸エステルとしては、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸n-プロピル、ギ酸イソプロピル、ギ酸イソブチル、ギ酸-t-ブチル等が挙げられるが、入手のし易さの点という理由からギ酸エチルを使用するのが特に好適である。ギ酸エステルの使用量は、上記反応中間体との反応に十分な量であれば特に限定されないが、フルオレン化合物１モルに対して１〜５モル、特に１〜２モルであるのが好適である。
【００３５】
前記反応中間体とギ酸エステルとの反応方法はフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物との混合により反応中間体が僅かにでも生成した後にこれと蟻酸エステルとを接触させる方法であれば特に限定されず、例えばフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合した後の反応系内に蟻酸エステルを添加することにより好適に行うことができる。このとき蟻酸エステルの添加方法は特に限定されず、一度に加えても、連続的又は断続的に添加してもよく、また溶媒で希釈して添加してもよい。反応条件は特に限定されず、フルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを混合するときと同様の条件下で十分反応は進行する。このようにして得られたフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物は、反応終了後、水を加えて、有機溶媒による抽出処理の後、溶媒を留去することにより、次工程（２）に供せられる。
【００３６】
工程（２）では、上記工程（１）で得られたフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を還元して９−フルオレニルメタノールとする。フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物の還元は一般的なアルデヒドの還元試薬により９−フルオレニルメタノールへと還元できるが、取り扱いの容易さから水素化ほう素ナトリウムを使用するのが好適である。この反応は、フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物のアルコール溶液に水素化ほう素ナトリウムを加えることにより進行する。反応条件は特に限定されず、室温で混合することにより十分に反応する。水素化ほう素ナトリウムの使用量は、フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物１モルに対して１〜５モル、特に１〜３モルであるのが好適である。このとき用いられる溶媒のアルコールとしては、メタノール、エタノール、１−プロパノール等の脂肪族１級アルコール等が使用できるが、入手のしやすさの点からメタノールを使用するのが好適である。メタノールの使用量は、フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物の１重量部に対して、１から１００重量部、特に１から５０重量部が好適である。このようにして得られた９−フルオレニルメタノールは、反応終了後、水を加えて、有機溶媒による抽出処理の後、溶媒を留去することにより、次工程（３）に供せられる。
【００３７】
工程（３）では、上記工程（２）で得られた９−フルオレニルメタノールを酸又は酸化剤と反応させて脱水転移反応させて４−ハロフェナントレンを得る。このとき用いられる酸および酸化剤としては、５酸化２リン、リン酸、パラトルエンスルホン酸硫酸等が上げられるが、反応収率が高いことから５酸化２リンの使用が好ましい。反応は、水が存在すると５酸化２リンが失活するため脱水条件下で行う。５酸化２リンの使用量は９−フルオレニルメタノール１モルに対して１−５モル、特に１−２モルであるのが好適である。反応溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類が使用できるが、反応温度よりトルエンの使用が好ましい。反応温度は８０から１１０の間が好ましいが、特にトルエンの還流温度である１１０度が好ましい。トルエンの使用量は、９−フルオレニルメタノール１重量部に対して５−１００重量部、特に１０−５０重量部が好ましい。このため、この反応はトルエンの還流下で行う。このようにして得られた４−ハロフェナントレンは反応終了後、水を加えて、有機溶媒による抽出処理の後、溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより次工程（４）に供せられる。
【００３８】
工程（４）では、上記工程（３）で得られた４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子をＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉに置換することにより前記式（III）で示される有機金属化合物を製造する。４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子の置換方法は特に限定されず、４−ハロフェナントレンを溶媒の存在下にリチウム金属、マグネシウム金属或いは有機リチウム化合物と混同するか又は４−ハロフェナントレンを溶媒の存在下にリチウム金属と混合させた後に生成物を更に銅化合物と反応させることにより好適に行うことができる。このとき使用する有機リチウム化合物としてはブチルリチウム、フェニルリチウム等が使用でき、銅化合物としてはヨウ化銅等のハロゲン化第一銅が使用できるが、収率が高いことからブチルリチウムの使用が好ましい。有機リチウム化合物は水の存在で失活するため、反応は脱水条件下で行われる。４−ハロフェナントレンの脱水溶液中に有機リチウム化合物を加えることにより反応は進行する。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族類が使用できるが、生成する有機金属化合物の安定性からヘプタンの使用が好ましい。ヘプタンの使用量は、４−ハロフェナントレンの１重量部に対して５−１００重量部、特に１０−５０重量部が好ましい。有機リチウム化合物の使用量は４−ハロフェナントレン１モルに対して１−２モル、特に１．１−１．５モルが好ましい。反応系中の水分量が多い場合は、失活するためさらに多くの量の使用が必要となる。このようにして得られた式（III）で示される有機金属化合物は単離することなく、そのまま次工程Ｂに供せられる。
【００３９】
本発明の製造方法では、工程Ｂにおいて前記工程Ａで得られた式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物を反応させて、目的物である前記式（Ｉ）で示される９−スピロフルオレン化合物を製造する。
【００４０】
前記式(IV)及び（Ｉ）において、Ｙは、当該基が結合するベンゾ環の２つの炭素原子と共に芳香族炭化水素環基または不飽和複素環基を形成する基である。このときＹ及びそれが結合するベンゾ環によって形成される芳香族炭化水素環としては、ベンゾフルオレ環やナフトフルオレン環、等が挙げられ、不飽和複素環としてはフロフルオン環やインドーロフルオレン環、等を挙げることができる。
【００４１】
前記式(IV)及び（Ｉ）におけるＺは水素原子又は保護基であるが、Ｚが水素の場合にはフェノール性水酸基が存在するために(IV)の反応を完結させるためには大過剰の有機金属化合物が必要となるという観点からＺは保護基であるのが好適である。当該保護基は一般的な水酸基の保護基として使用できるものであれば特に限定されず、メチル基、ベンジル基の他、メトキシメチル基やテトラヒドロピラニル基等のアセタール型、アセチル基やベンゾイル基等のエステル型、ベンジルオキシカルボニル基やｔ−ブトキシカルボニル基等のカーボネート型、トリメチルシリル基等のシリルエーテル型等が使用できる。これら保護基の中でも、反応中に保護基がはずれることなく、目的物である前記一般式(Ｉ)で表される９−スピロフルオレン化合物を効率よく製造することが出来るという理由から、Ｚは珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基であるのが特に好適であり、中でも保護基導入時に使用する原料化合物（シリル化剤）の入手が容易で効果も高いという理由から、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基又は２−メチル−３，３−ジメチル−２−ブチルジメチルシリルを採用するのが最も好適である。
【００４２】
また、前記式(IV)及び（Ｉ）におけるｐおよびｑはそれぞれ独立して０〜３の整数、好適には０又は１であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にアルキル基、アラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、−ＯＺ基（但し、Ｚは水素原子又は保護基である）、置換または非置換の複素環基、及び芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基よりなる群より選ばれる少なくとも１種の基である。なお、ｐおよびｑがそれぞれ２又は３のとき複数のＲ1およびＲ2はそれぞれ互いに異なっていてもよい。
【００４３】
上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が好適であり、上記アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、トリチル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基が好適であり、上記置換もしくは非置換のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アルコキシフェニル基等の炭素数６〜２０の置換もしくは非置換のアリール基が好適である。また、アルコキシ基としては、メトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が、アラルコキシ基としてはベンジルオキシ基、トリチルオキシ基等の炭素数７〜２０のアラルコキシ基が好適である。更に一置換アミノ基としては、アミノ基、メチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が、二置換アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基等が、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子基等が好適である。更にまた、置換または非置換の複素環基としては、２−オキサゾリル基、４−モルホリノ基、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジノ基等が、芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基としては２−ベンゾオキサゾリル基、１−ベンゾトリアゾリル基、９−カルバゾリル基、８−キノリル基等が好適である。
【００４４】
本発明の製法により得られる９−スピロフルオレン化合物を原料として得られるフォトクロミック化合物のフォトクロミック特性が良好であるという観点から、Ｂ工程で使用される式(IV)で示されるフルオレノン化合物としては、前記式（IV）において、Ｙが当該基が結合するベンゾ環の２つの炭素原子と共にナフトフルオレン環又はベンゾフルオレン環を形成する基であり、Ｚが珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基であり、ｐおよびｑがそれぞれ独立して０又は１であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基、炭素数６〜２０の置換もしくは非置換のアリール基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数７〜２０までのアラルコキシ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、ハロゲン原子および置換または非置換の複素環基、芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基
よりなる群より選ばれる基であるのが好適である。このようなフルオレノン化合物を具体的に例示すると、３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン等を挙げることができる。
【００４５】
Ｂ工程において式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物とを反応させて目的物である９−スピロフルオレン化合物を得る方法は、先ず式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物と溶媒中で混合して反応させて対応するヒドロキシ−アリールフルオレノールを得、次いでそのまま又は該ヒドロキシ−アリールフルオレノール単離、精製した後に酸性条件下で環化してスピロ化することにより行うことができる。
【００４６】
上記前段の反応において使用する溶媒は、有機金属化合物と反応しない溶剤であれば特に限定されず、例えばヘキサン、シクロヘキサン等の非環状または環状の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の非環状または環状のエーテル等；あるいは混合溶媒が使用できる。
【００４７】
これら溶媒中で、式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物とを混合して反応させる方法は特に限定されず、例えばフルオレン化合物を溶媒の存在下に有機金属化合物を混合し、撹拌することにより好適に行うことができる。このとき式（III）で示される有機金属化合物と前記式(IV)で示されるフルオレノン化合物との量比は用いる(IV)で示されるフルオレノン化合物によっても異なるが、高収率で目的物を得るためには該フルオレン化合物１モルに対して式（III）で示される有機金属化合物１〜２モル、特に１〜１．５モルとするのが好適である。なお、式（IV）におけるＺが珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基である場合には式（III）で示される有機金属化合の使用量をフルオレン化合物１モルに対して１〜１．２モルと少なくしても高い収率で目的物を得ることができる。反応温度および反応時間も特に限定されず、反応系に応じて適宜設定すればよいが、−１０℃〜溶剤の沸点程度の温度範囲で０．５〜１０時間程度反応させればよい。反応終了後は水を添加してクエンチし、ヒドロキシ−アリールフルオレノールを得ればよい。このようにして得られたヒドロキシ−アリールフルオレノールは、定法に従って単離、精製してもよいが、該ヒドロキシ−アリールフルオレノールを含む有機層をそのまま次の反応に用いることもできる。
【００４８】
Ｂ工程の後段の反応、即ちスピロ化反応は、ヒドロキシ−アリールフルオレノールを酸性条件下溶媒中で処理することにより好適に行うことができる。このとき溶媒としては、後述する酸や脱水剤と反応しないものであれば特に限定されず、ヘキサン、シクロヘキサン等の非環状または環状の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素化炭化水素等が好適に使用できる。また、反応系を酸性条件下とするためには、硫酸、リン酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；塩化アルミニウム、四塩化チタン等の無機のルイス酸；酸性アルミナ、酸性イオン交換樹脂等の固体酸；五酸化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリルといった脱水剤を共存させればよい。これらの使用量は酸等の種類にも依り適宜決定すればよいが、通常はヒドロキシ−アリールフルオレノール１００重量部に対して１重量部〜５０重量部の範囲である。また、反応温度および反応時間も特に限定されず反応系に応じて適宜決定すればよいが、通常は室温〜溶剤の沸点程度の温度範囲で、０．５時間〜１０時間程度反応させればよい。反応終了後、反応溶液を中和、水洗した後に定法に従って単離、精製すればよい。このようにして製造された式（Ｉ）で示される９−スピロフルオレン化合物はフォトクロミック化合物の原料として使用できる。
【００４９】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの十実施例に限定されるものではない。
【００５０】
実施例１
乾燥窒素雰囲気下、４−ブロモフルオレン２．０１ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム０．４２ｇ（６０％鉱油分散品、１０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５０ｍｌを混合し、２５℃で１時間撹拌した。これに、ギ酸エチル０．６６ｇ（８．９０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２５℃で４時間撹拌した。その後、水を加え、反応溶液を中性にした後、有機層を分離した。分離した有機層を液体クロマトグラフィーで分析したところ、目的物である４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドが収率８７％で得られていた。
【００５１】
次いで、単離した４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒド１．９５ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．０２ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた後、反応液を室温で２時間撹拌した。その後、水を加え、反応溶液を２０％塩酸水溶液により中和した後、テトラヒドロフラン５０ｍｌを加え、有機層を分離した。有機層を水洗後、留去することにより、４−ブロモ−９−フルオレニルメタノールを収率８２％（フルオレン−９−カルバアルデヒドを基準とした収率）で得た。
【００５２】
得られた４−ブロモ−９−フルオレニルメタノール１．６１ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）をトルエン１６ｍｌに溶解し、五酸化二燐を１．２５ｇ（８．８１ｍｍｏｌ）加え、還流温度で３０分加熱した後に室温まで冷却し、次いで５％塩水５ｍｌを加え、反応を停止した。その後、トルエン１０ｍｌを加え、有機層を分離した。有機層を水洗後、溶媒を留去することにより、４−ブロモフェナントレンを収率８４％（４−ブロモ−９−フルオレニルメタノールを基準とした収率）で得た。
【００５３】
得られた４−ブロモフェナントレン１．２６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をヘプタン２６ｍｌに溶解し、ブチルリチウム３．２ｍｌ（１．６ｍｏｌ／ｌ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えて４−リチオフェナントレンとし、−５℃まで冷却してから３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オン１．３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）を加え、さらにＴＨＦを０℃以下で加えてその温度で２時間攪拌した。この時の転化率を液体クロマトグラフィーで確認したところ転化率は９９％であった。反応後、１Ｎ塩酸５．１ｍｌ、水６ｍｌで洗浄し、溶媒を減圧留去て得た粗生成物を、メタノール１２ｍｌを用いて晶析し、１．５ｇ（純度９７％、収率８２％）の３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−ヒドロキシ−７−フェナントレン−１−イルベンゾ［ｃ］フルオレンを得た。
【００５４】
得られた上記３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−ヒドロキシ−７−フェナントレン−１−イルベンゾ［ｃ］フルオレン１．５ｇのうち１．０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｇに懸濁し、６０℃に加熱した。その後反応液に酢酸３．５ｇ、濃硫酸０．７ｇ、水２．１ｇからなる溶液を添加して６０℃で３時間攪拌した。この時の転化率を液体クロマトグラフィーで確認したところ転化率は９９％であった。その後、反応液を冷却してから５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液４６ｍｌ及びＴＨＦ５０ｍｌを加えて洗浄し、さらに水２０ｍｌで２回洗浄してから溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を、メタノール３０ｍｌを用いて晶析して０．８７ｇ（純度９６％、収率９０％）の３’，７’−ジメトキシ−５’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシスピロ［（１Ｈ−シクロペント［ｄ，ｅ，ｆ］フェナントレン）−１，７’−ベンゾ［ｃ］フルオレン］を得た。
【００５５】
実施例２
実施例１において４−ブロモフルオレンから４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドを製造するときの溶媒をヘプタンとする他は実施例１と同様の方法で反応を行った。その結果、４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドを収率８５％得た。以降の製造結果は実施例１と同様であった。
【００５６】
比較例１〜２
実施例１において４−ブロモフルオレンから４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドを製造するときのアルカリ金属水素化物をアルキル金属、金属アルコキシドに変えた他は実施例１と同様にして反応を行った。そのときの４−ブロモフルオレン−９−カルバアルデヒドの収率を表１に示す。
【００５７】
【表１】
実施例３
実施例１と同様に４−リチオフェナントレンを製造した。その後、実施例１で用いた３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの代わりに３，７−ジメトキシ−５−ベンジルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンを用いる他は同様にしてヒドロキシ−アリールフルオレノールを得、それを脱水環化（スピロ化）して３’，７’−ジメトキシ−５’−ベンジルオキシスピロ［（１Ｈ−シクロペント［ｄ，ｅ，ｆ］フェナントレン）−１，７’−ベンゾ［ｃ］フルオレン］を得た。なお、ヒドロキシ−アリールフルオレノールの収率は８５％であり、最終目的物の収率は９０％であった。
【００５９】
実施例４
施例１と同様に４−リチオフェナントレンを製造した。その後、実施例１で用いた３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンの代わりに３，７−ジメトキシ−５−ｔ−ブトキシカルボニルオキシベンゾ［ｃ］フルオレン−７−オンを用い同様にしてヒドロキシ−アリールフルオレノールを得、それを脱水環化（スピロ化）して３’，７’−ジメトキシ−５’−ヒドロキシスピロ［（１Ｈ−シクロペント［ｄ，ｅ，ｆ］フェナントレン）−１，７’−ベンゾ［ｃ］フルオレン］を得た。なお、ヒドロキシ−アリールフルオレノールの収率は６１％であり、最終目的物の収率は４３％であった。
【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、優れたフォトクロミック特性を有するフェナントレン型スピロインデノナフトピラン化合物の原料として有用な９−スピロフルオレン化合物を効率よく製造すること可能となる。具体的には、その中間原料となる９−フルオレニルメタノールの合成工程が「フルオレン化合物とフェニルリチウムを反応させた後、二酸化炭素と反応させる」従来の製法と比べて少なくなっているばかりでなく、収率も高くなっている。また、特に原料となる(IV)で示されるフルオレノン化合物としてフェノール性の水酸基が珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基で保護されたものを使用した場合には、上記効果に加えて、使用する前記式（III）でしめされる有機金属化合物の量を少なくすることができ、更に収率も高くなるという効果が得られる。
Claims (2)
- 下記工程Ａ及びＢを含んでなることを特徴とする下記式（Ｉ）
Ｙは、当該基が結合するベンゾ環の２つの炭素原子と共に芳香族炭化水素環基または不飽和複素環基を形成する基であり、
Ｚは水素原子又は保護基であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にアルキル基、アラルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、アルコキシ基、アラルコキシ基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、−ＯＺ基（但し、Ｚは水素原子又は保護基である）、置換または非置換の複素環基、及び芳香族炭化水素環または複素環が縮環した置換または非置換の縮合複素環基よりなる群より選ばれる少なくとも１種の基であり、ｐおよびｑがそれぞれ２又は３のとき複数のＲ1およびＲ2はそれぞれ互いに異なっていてもよい。｝
で示される９−スピロフルオレン化合物の製造方法。
〔工程Ａ〕
（１） 下記式（II）
で示されるフルオレン化合物とアルカリ金属水素化物とを非プロトン性溶媒中で混合して得られた生成物と蟻酸エステルとを反応させてフルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を得、
（２）得られた該フルオレン−９−カルバアルデヒド化合物を還元して９−フルオレニルメタノールとし、次いで
（３）該アルコールを酸又は酸化剤と反応させて脱水転移させることにより４−ハロフェナントレンを得、更に
（４）得られた４−ハロフェナントレンの４位のハロゲン原子をＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＣｕＬｉに置換することにより下記式（III）
で示される有機金属化合物を製造する工程
〔工程Ｂ〕
前記工程Ａで得られた前記式（III）で示される有機金属化合物と、下記式（IV）
で示されるフルオレノン化合物と、を反応させて前記式（Ｉ）で表される９−スピロフルオレン化合物を製造する工程 - 前記一式（Ｉ）及び（IV）におけるＺが、珪素原子に結合する置換基の炭素数の合計が５〜１２である置換シリル基からなる保護基である請求項１に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002320031A JP4157361B2 (ja) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | ９−スピロフルオレン化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002320031A JP4157361B2 (ja) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | ９−スピロフルオレン化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004155659A JP2004155659A (ja) | 2004-06-03 |
| JP4157361B2 true JP4157361B2 (ja) | 2008-10-01 |
Family
ID=32801076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002320031A Expired - Fee Related JP4157361B2 (ja) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | ９−スピロフルオレン化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4157361B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100718104B1 (ko) * | 2004-01-15 | 2007-05-14 | 삼성에스디아이 주식회사 | 스피로사이클로펜타페난트렌플루오렌계 화합물 및 이를이용한 유기 전계 발광 소자 |
| JP2006265176A (ja) * | 2005-03-24 | 2006-10-05 | Jsr Corp | スピロ化合物の製造法 |
| JP5320722B2 (ja) * | 2007-11-06 | 2013-10-23 | 東ソー株式会社 | ベンゾフルオレノン誘導体及びその製造方法 |
-
2002
- 2002-11-01 JP JP2002320031A patent/JP4157361B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004155659A (ja) | 2004-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2567430B2 (ja) | カルビノール誘導体及びその製造方法 | |
| JP4157361B2 (ja) | ９−スピロフルオレン化合物の製造方法 | |
| US7087798B2 (en) | Process for preparation of spirofluorenols | |
| IE51211B1 (en) | Process for introducing alkyl radicals into nitrile compounds | |
| JP5207516B2 (ja) | ２，３−ジシアノナフタレン誘導体の製造方法 | |
| JP5448572B2 (ja) | アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法 | |
| US10562834B2 (en) | Process for preparing substituted crotonic acids | |
| JP4667593B2 (ja) | ２−アルキル−２−アダマンチル（メタ）アクリレート類の製造法 | |
| JP2021176823A (ja) | ジベンゾ［ｇ，ｐ］クリセン誘導体の製造方法および新規なジベンゾ［ｇ，ｐ］クリセン誘導体 | |
| KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| JP4399885B2 (ja) | ４−メチルテトラフルオロベンジルアルコール誘導体の製造法 | |
| WO2005110968A1 (en) | An improved process for the preparation of terbinafine hydrochloride | |
| CN1167756A (zh) | 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法 | |
| JP2003095993A (ja) | アントラセン類の製造方法 | |
| JPH0761979A (ja) | ビスフェノール誘導体及びその製造方法 | |
| KR20240069893A (ko) | 고순도 9-페닐카바졸 유도체의 신규한 제조방법 | |
| JPS59222430A (ja) | フルオロシクロプロパン誘導体 | |
| JP3012933B1 (ja) | ジチアナフタレノファン化合物とその製造方法 | |
| JPS58162545A (ja) | 化合物１−デシロキシ−４−〔（７−オキサ−４−オクチニル）オキシ〕ベンゼンの製造方法 | |
| JP2002308815A (ja) | ラバンジュラールの製造方法 | |
| CN111072565A (zh) | 一种3-烷基吡唑及其制备方法 | |
| JP2002097181A (ja) | Ｎ−（ビニルフェニル）カルバゾール類縁体の製造方法 | |
| JP2000007605A (ja) | インダニル誘導体 | |
| JPS62226950A (ja) | ｐ−アルコキシジフエニルアミン類の製造方法 | |
| JP2007519629A (ja) | Ｎ−アセチルコルヒノールを調製する工程及びこのような工程で使用される中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050328 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080602 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080616 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080711 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110718 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140718 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |