KR100297541B1

KR100297541B1 - 방출제어형약학적제형의제조방법및이방법에의해제조된약학적제형

Info

Publication number: KR100297541B1
Application number: KR1019950702632A
Authority: KR
Inventors: 기우스페모타
Original assignee: 마티에우 디올라이티; 사이텍 에스 알 엘
Priority date: 1992-12-13
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 2001-11-26
Also published as: DK0675710T3; CA2151396A1; DE69326163T2; US5662935A; ES2138070T3; EP0675710B1; DE69326163D1; GR3031936T3; ATE183641T1; AU683044B2; EP0675710A1; WO1994014421A3; CA2151396C; JPH08504807A; AU6043494A; BR9307736A; WO1994014421A2; RU2128499C1; JP3459421B2; KR960700043A

Abstract

정제, 매트릭스 또는 단일 또는 다층막을 얻기 위하여 하나 이상의 부형제와, 서로 그리고 상기 부형제와 상존가능한 하나이상의 활성성분을 포함하는 혼합물을 기계적 또는 전자기계적 작용에 잘 설정된 시간동안 그리고 넓은 범위의 주파수에서 노출시키는 것을 포함하는 조절된 방출 약제학적 형태를 제조하기 위한 개선된 방법. 이용된 부형제에 따라, 활성 성분의 지연된 또는 빠른 그러나 항상 조절가능한 방출이 얻어질 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

방출 제어형 약학적 제형의 제조 방법 및 이 방법에 의해 제조된 약학적 제형

[기술분야]

본 발명은 활성 성분의 방출 제어성을 갖는 약학적 제형을 제조하는 개선된 방법 및 이 방법에 의해 제조된 약학적 제형에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 활성 성분의 서방성 또는 속방성을 갖는 약학적 제형의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 서방성 또는 속방성 방출 제어는 적절한 부형제를 선택하여 약제와 혼합하고 그 수득된 혼합물을 잘 설정된 기간동안 그리고 넓은 범위의 주파수에서 기계적 또는 전자기계적 작용으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 본 발명은 또한 이렇게 형성된 약학적 제형에 관한 것으로, 경구, 국부 또는 비경구 경로로 투여될 수 있으며, 수의학 분야에, 성장 호르몬, 제초제, 방향제, 방부제를 방출하는 경우에, 농업분야에 또한 이용될 수 있다.

[배경기술]

활성성분을 함유하는 약학적 제형으로부터 활성 성분을 방출 제어형하는 것은 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 이 시스템은 붕해제로서 또는 용해제, 습윤제등으로서 방출 작용을 조절하는 하나 이상의 부형제 및/또는 방출을 한정하고 치료제의 방출 속도를 조절할 수 있는 부형제 또는 배리어(barrier)로서 작용하는 하나 이상의 중합성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 이론적으로 활성성분 및 투여 부위에 부합되어야 하며, 작용 부위에서 안정해야 하고, 활성 성분 및 생물학적 유체와 상호 반응하여 바라는 방출 제어성을 제공해야 한다. 또한 부형제는 쉽게 이용가능하고 값이 싸야 한다. 따라서, 상이한 요구 조건에 항상 더욱 부합하고 적응할 수 있는 부형제에 대한 연구가 현재까지 계속되고 있다. 이것은 사용되는 약제의 다양성과 때로는 복잡성 그리고 더욱 정교하고 신뢰할 만한 약학적 제형을 수득코자하는 바램 모두에 기인한다.

따라서, 미국 특허 제2,828,206호에서는 별개의 자유 유동성 입자를 기술하고 있는데, 이때 각각은 지용성 비타민 물질의 하나 이상의 내부 코어를 포함하며, 상기 코어는 단백질, 검, 카보하이드레이트 및 펙틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 불지용성 물질의 쉘로 피복된 후 45 내지 95℃의 융점을 갖는 지방 및 왁스로 구성되는 그룹의 일원으로 피복된다.

영국 특허 제1,044,572호는 분자당 12 내지 22개의 탄소원자를 갖는 포화 지방산 또는 포화 지방산의 혼합물을 포함하는 지방산 코팅물로 랜덤하게 피복된 다수의 의약 펠릿을 포함하는, 위장에서 약제의 지속적 방출을 제공하는 약학적 조성물을 청구하고 있는데, 이때 상기 피복물은 별도의 연속 피복을 통해 채널 또는 기공을 형성하는 작용을 하는 불활성 분말에 의해 개질된다.

미국 특허 제4,341,759호에는 약학적 활성 물질 및 하나 이상의 약학적 불활성 방출 제어 성분을 함유하는 과립이 기술되어 있는데, 이때 상기 과립은 코어와 외부층을 가지며, 상기 외부층은 이 단일 층이 각 코어상에 0.3 내지 2mm의 과립 크기를 제공하기 충분한 기간동안 하나 이상의 불활성 방출 제어 물질과 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.

미국 특허 제4,572,833호는 약학적 경구 방출 제어형 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이때 각각의 유닛은, 활성 물질을 포함하는 유닛상에 용매, 용매에 용해된 필름-형성 물질 및 필름-코팅 혼합물에 실질적으로 미세 분산된 소수성 물질을 포함하는 필름-코팅 혼합물을 용융되었지만 비용해된 상태로 도포하는 것을 포함하는 실질적 불수용성, 물-분산성 방출 제어 코팅물로 유닛을 피복하는 결과로서 방출 제어 처리되는 활성 물질 유닛을 포함하며, 상기 필름-코팅 혼합물은 소수성 물질의 융점 이상의 온도에 적용된다.

미국 특허 제3,078,216호는 실질적으로 거의 모두가 12 내지 80 메쉬 크기를 갖는 다수의 의약 과립을 포함하는 지속 방출을 갖는 경구 약학적 제조에 대해 기술하고 있는데, 과립 각각은 불수용성의 부분적으로 분해가능한 소수성 물질 층으로 피복되고, 코팅 두께는 입자의 크기에 따라 직접적으로 변화함으로써 경구 사용시 매우 미세한 과립은 의약을 빠르게 방출하고 입자 크기가 증가함에 따라 과립은 더욱 느리게 의약을 방출한다.

미국 특허 제3,922,339호는 서방성 약학 제제의 의약을 제조하는 방법을 기술하고 있는데, 이러한 방법은 (1) 의약을 바라는 불활성 물질과 혼합하고, (2) 압착(compacting)시 결합제로서 작용하도록 충분한 액체 물질로 혼합물을 습윤시키고, (3) 스파게티형 물질을 형성하도록 압출에 의해 습윤된 혼합물을 압착시키고, (4) 바라는 입자 크기로 압출된 물질을 건조, 분쇄 및 스크린하고, (5) 필름-형성물질 용액으로 입자를 분무하고, (6) 분무된 입자를 분말로 만들어 건조하여 입자상에 밀봉을 형성하고, (7) 밀봉된 입자를 부형제 용액으로 피복하여 밀봉된 입자상에 장내 용해성 코팅을 형성하는 것을 포함한다.

미국 특허 제3,432,593호에 착화된 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트상에 흡수된 활성 의약을 갖는 캡슐 또는 정제가 공지되어 있다. 각개의 과립에는 예정된 기간의 지속을 제공하는 하나 이상의 적합한 지연 코팅이 추가로 제공될 수 있다.

방출 제어성 활성 물질을 갖는 약학적 제형의 제조에 관한 추가의 상세한 설명이, 예를 들어, 미국 특허 제3,137,630호 및 제3,492,397호 및 유럽 특허 제123,470호에 개시되어 있다.

상기한 바로부터, 방출 제어 기술은 널리 사용되고 연구되어 오고 있지만, 이에 대한 새로운 개선을 얻기 위한 시도들이 계속되고 있음을 분명히 알 수 있다. 일반적으로, 활성 성분을 구형화하는 적합한 매트릭스에 유용한 방법은 압력에 의한 압착, 과립화, 압출 및 필름-형성 과정이다.

그러나, 상기한 방법 각각은 많은 결점을 갖는다. 상기 건식 압착은 적합한 물질에 의해서만 가능하고, 가능한 치료 용도와 항상 부합되지 않는 특정의 부형제를 사용할 것을 요구하고, 아주 복잡하며, 다소 값이 비싼 장치를 필요로 한다. 습식 과립화는 약제 및 부형제를 해로운 물 및 열 작용에 노출시키며, 시간이 오래 걸리고 값이 비싸며 약제의 생체 처리를 방해할 수 있는 결합제를 사용해야만 한다.

또한, 필름-형성 과정은 활성 성분 및 부형제를 열, 물 또는 기타 용매의 해로운 작용에 노출시키며, 장시간을 필요로 하며, 값이 비싸다. 다음, 압출은 열로의 가소성 점조도가 가능한 물질로만 가능하고 따라서 활성 성분 및 부형제를 오랫동안 궁극적으로는 해로운 가열에 의해 처리해야 한다.

방출 제어형 약학적 제형에 있어서, 방출 키네틱(kinetic)이 항상 적절한 것은 아니다. 종종 상기 방출은 사실상 너무 느리거나 너무 빨라 조절되지 않는다. 따라서, 이런 투여 형태는 이들이 높은 투여비를 필요로 하고 약제가 에마틱 및 조직 농도에서 큰 변동을 일으키고 과투여로 인한 독성 효과 및 심한 부작용의 위험성을 갖는다는 점에서 여러 문제로부터 자유로울 수 없다. 다른 어떤 경우에는, 부적절한 방출 키네틱에 의해, 또는 사용자의 낮은 컴플라언스(compliance), 즉 약제의 섭취가 너무 잦아 약제가 흡수되지 않거나 환자에게 불유쾌하거나 약제의 에마틱 농도의 높은 부정적인 부작용 때문에 부족한 치료 효과가 관측될 수 있다.

마침내, 이러한 모든 문제를 초음파 에너지를 사용하여 적어도 부분적으로 해결하려는 시도가 있었다. 유럽 특허 제0,467,743호에는, 비(非)열가소성 생성물을 열가소성 생성물과 혼합하고, 수득된 혼합물을 압력과 함게 초음파 에너지로 처리하는 분말 혼합물의 압착 공정을 기술하고 있다. 향수가 혼입되어 있고 피부에 도포될 수 있는 흡수성 정제가 생성되거나 약제가 혼입되어 있는 흡수성 스트립이 제조되었다.

미국 특허 제4,657,543호는 필요에 따라 생물학적 활성 물질을 운반하는 공정에 대해 기술하고 있는데, 상기 공정은 생물학적 활성 물질을 생부합성 중합성 조성물과 혼합물로서 조합하고, 상기 혼합물을 형상화된 고형 중합성 매트릭스로 형성하고, 상기 고형 중합체 매트릭스를 예정된 부위에서 생체 내에 주입하여 상기 주입된 고형 매트릭스를 액체 환경에 있게 하고, 상기 주입된 고형 중합체 매트릭스를 예정된 시간동안 초음파 에너지에 노출시켜 상기 고형 중합체 매트릭스를 둘러싸고 있는 액체 또는 고체의 후속적 팽창으로 빠른 압축(compression)에 의해 상기 고형 중합체 매트릭스를 공동화(cavitation)하여 방출 속도가 특정 기간 동안 변하도록 특정 기간에 걸쳐 상기 매트릭스로부터 생물학적 활성 물질의 방출 속도를 제어하는 단계를 포함한다.

미국 특허 제4,779,806호에는 필요에 따라 조성물을 운반하는 공정을 기술하고 있는데, 이 공정은 상기 조성물을 중합성 매트릭스에 혼입하고 상기 조성물 및 중합성 매트릭스를 액체 매체로 둘러싸고, 상기 중합성 매트릭스를 예정된 시간동안 어떤 주파수로 초음파 에너지에 노출시켜 상기 중합성 매트릭스를 공동화하여 상기 조성물을 상기 매트릭스로부터 제어된 방식으로 특정 기간에 걸쳐 방출하는 것을 포함한다.

상기한 모든 문헌에 있어서, 약제의 방출 제어는 약제가 신체에 천천히 방출토록하는 방출인 서방성 방출을 항상 의미해 왔다. 마지막에 언급된 두 미국 특허에서 중합성 매트릭스의 공동화를 위해 초음파 에너지를 사용하고 있지만 이러한 경우에 서방성 방출이 달성되고 매트릭스를 생체에 주입하고 바라는 방출을 위해 매트릭스를 분해할 필요가 있었다. 또한, 공동화 공정이 몇 개의 단점이 있다는 것이 알려져 있는데, 이러한 단점중 중요한 것은 역가(효율)의 손실과 건강의 위험성이다.

[발명의 개시]

본 발명의 목적은 상기한 단점을 극복하고 방출 제어된 활성 성분을 갖는 약학적 제형을 형성하는 향상된 공정을 제공하는데 있다. 특히, 본 발명의 목적은 활성 성분이 부형제의 선택에 따라 서방성이거나 속방성이지만 제어된 방식으로 방출될 수 있고 용매를 사용하거나 장기간의 가열 없이 간단한 방식으로 제조될 수 있으며 표준 조성물 및 방출 제어형 조성물 모두에 현재 이용되고 있는 모든 약제와 함게 사용할 수 있는 약학적 제형을 제공하는데 있다.

상기와 같은 본 발명의 목적은 놀랍게도 투여 경로에 적합한 제형을 수득하는 방식으로 선택된 하나 이상의 부형제와 활성 성분을 포함하는 혼합물상에 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 및 전자기계적 작용을 적용함으로써 달성될 수 있다.

따라서, 본 발명은 방출 제어성 활성 성분을 갖는 경구, 국부 또는 비경구 투여용 약학적 제형을 제조하는 향상된 방법에 관한 것으로, 상기 제형은 선택된 부형제와, 이 부형제와 부합되고 또한 서로 부합되는 하나 이상의 활성 성분으로 구성되는 혼합물을 포함하며, 이때 하나 이상의 부형제가 상기 부형제와 또한 서로 부합되는 하나 이상의 활성성분과 혼합되고, 수득된 혼합물이 잘 설정된 기간동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수의 기계적 또는 전자기계적 작용에 노출되어 활성 성분을 위에, 장에, 또는 피부와 접촉하여 또는 신체 유액에 서방성으로 또는 속방성이지만 제어된 방식으로 방출할 수 있는 매트릭스, 정제 또는 단층 또는 다층 필름을 수득하는 것을 특징으로 한다.

필요에 따라, 상기 매트릭스, 정제 또는 단층 또는 다층 필름은 상용의 방법에 따라 분쇄되어 2.5mm 이하의 직경을 갖는 펠릿 또는 과립을 제조하고 그 다음 상용의 캡슐에 주입되고 그런 경우 이것들은 서방성 또는 속방성이지만 항상 제어된 방식으로 거기에 함유된 활성 성분을 방출할 수 있는 펠릿 또는 과립이 된다.

또한, 본 발명의 목적은 이렇게 수득된 약학적 제형 및 경구, 국부적 또는 비경구적 투여용의 인간 또는 수의학적 분야 또는 예를 들어 제초제, 성장 호르몬 및 향기 등을 방출 제어하는 농업 분야에 사용하는 상기 제형의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 실시를 위해 이용되는 기계적 또는 전자기계적 작용을 위한 주파수는 일반적으로 1kHz 내지 2MHz이다.

기계적 및 전자기계적 작용은 짧은 기간동안, 일반적으로 1/10 내지 20초 동안 인가된다. 시간 및 주파수에 기초하여 정제 또는 매트릭스는 2 내지 15mm의 직경을 갖거나, 단층 또는 다층 필름은 4mm 내지 30cm의 크기인데, 이런 모든 제형에 있어서 두께는 0.1 내지 10mm이다. 상기 두께는 활성 약제, 바라는 방출 시간 및 사용되는 부형제에 따라 달라진다. 상술한 바와 같이, 정제, 매트릭스 또는 단층 또는 다층 필름은 궁극적으로 추가의 크기 감소 처리(분쇄)에 수반되어 2.5mm이하의 직경을 갖는 과립으로 형성된 후 경 젤라틴 캡슐 또는 블리스터(blister)에 주입되어 활성 성분을 서방성 또는 속방성으로 방출하지만, 동일한 약제를 함유한 상용의 분말보다 더욱 가용성이고 용량 한계를 제시하지 않는다. 과립 또는 분말 형태의 약학적 조성물은 제조자에 의해 상이한 형태의 약학적 제형(예를 들어, 정제, 캡슐, 현탁액 등)을 형성코자 하는 모든 사람에게 공급할 수 있다는 큰 장점을 갖는다.

경 젤라틴에의 도입에 추가하여, 분말 및 과립은 본 기술분야의 숙련자에게 공지된 상이한 조성물을 제조하기 위해 가공 처리될 수 있으며, 최종 비용에 큰 부담을 주지 않는다.

본 발명의 약학적 제형의 도움으로 달성된 개선점이 뛰어나다는 것은 분명하다. 사실상, 약제의 바람직한 방출을 얻기 위해 습식 또는 건식 과립화, 필름-형성 등과 같은 상용의 방법을 사용할 필요가 없다. 본 발명의 방법과 관련하여, 활성 성분을 선택한 후 그 전체를 기계적 또는 전자기계적 작용에 노출시키는 것만으로 사실상 충분하다. 이러한 경우에 있어서, 압축 효과란 활성 성분 및 부형제 격자의 부피 밀도의 감소, 일시적인 가열, 변화 또는 투과를 제공할 수 있는 처리 면에 주로 수직(반드시 그러한 것은 아니지만)하는 것을 의미한다. "기계적 또는 전자기계적 작용" 용어에는 초음파 에너지와 같이 에너지를 주파수로 제공할 수 있는 처리와 상기 언급된 주파수 범위 이외에서도 또한 작동케 할 수 있는 모든 압축 및 압착을 포함한다. 상술한 바와 같이, 이렇게 수득된 생성물은 최종적으로 분말 또는 과립 형태로 파쇄되어 사용될 수 있다.

사용된 부형제에 의거하여, 약제를 서방성 또는 속방성이지만 방출 제어형으로 할 수 있다는 것을 알게 되었다. 따라서, 예를 들어, 잘 공지된 중합체를 사용하여 서방성 방출을 얻을 수 있는 반면, 또 다른 부형제를 선택하여 더욱 빠른 속방성 방출을 얻을 수 있다. 속방성 방출을 가능하게 하는 부형제의 대표적인 보기로서 고체 슈가 및 사이클로덱스트린을 들 수 있다. 바람직한 슈가는 예를 들어, 락토오즈, 프락토즈, 말토오즈, 아라비노즈 및 샤카로즈이며, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린,-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.

기계적 또는 전자기계적 작용을 사용하는 매트릭스에 균일하게 분포할 수 있는 생물학적 활성 물질의 보기로서 비타민, 효소, 항생제(예, 테트라사이클린, 페니실린, 세팔로스포린), 이뇨제, 진정제, 진통제, 기관지 확장제, 카로티노이드, β-차단제, 소염제, 항우울제, 항당뇨병제, 지질, 항고혈압제, 혈관확장제, 혈관수축제, 호르몬, 스테로이드, 항히스타민제, 진해제, 알카로이드, 아미노산, 해열제, 항균제, 암페타민, 수면제, 신경안정제, 교감신경 흥분제, 바르비투르제, 항파킨슨제, 항말라리아제, 진경제, 수 개의 국소 안약등을 들 수 있다. 또한, 인터페론, 항원, 항체, 다당류, 성장 인자, 항암제, 식물 호르몬, 제초제, 페르몬, 방향 또는 방부제등이 있다.

적합한 약제의 전형적인 예로서는, 덱사메타손, 프레드니솔론, 이소프로테레놀, 프로파놀론, 코데인, 아트로핀, 히오스시아민, 모르핀, 스트렙토마이신, 코티손, 이소소르비드-5-모노니트레이트, 아모바르비탈, 스코포라민, 테오필린, 에페드린, 우라피딜, 케노프로펜, 파라세타몰, 인도메타신, 딜티아젬, 디아세레인, 페닐프로판올아민 및 담즙산이 있다.

매트릭스를 제조하는데 유용한 중합체 또는 공중합체(단독으로 또는 이것의 임의 혼합물로 사용가능)에는, 셀룰로즈 및 그의 유도체, 폴리아미드, 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리비닐알콜, 미리스틸 알콜 및 스테아릴 알콜 중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리부타디엔, 폴리비닐 포르말, 폴리비닐부티랄, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 공중합체 및 이들의 임의 혼합물과 같은 방출 제어형 약학 조성물에 이미 사용되는 모든 것들을 포함한다.

본 발명의 신규 제형의 효율(역가)을 평가하기 위해, 각각 적합한 수용성 물질 및 불수용성 약제를 함유하는 6mm 직경 및 4mm의 두께를 갖는 정제를 제조하였다. 먼저, 활성 성분의 분해가 발생하는지를 확인하기 위해 다음과 같이 시험을 실시하였다. 즉, 부형제/약제 혼합물을 기계적 또는 전자기계적 작용에 노출시켜 수득된 정제를 수용성 매체에서 생체내 방출 속도에 대해 시험하였다. 평가된 모든 경우에 있어서, 활성 성분이 절대적으로 변화지 않는다는 것이 밝혀졌다. 매트릭스 중의 약제의 균일한 분포를 더욱 상세히 확인하기 위해 현미경 조사하였다. 또한, 결정학적 및 열적 시험으로 제약 분야에서 일반적으로 사용된 다른 압착 과정으로얻을 수 없었던 물리-화학적 상호작용과 망상 동시 침투를 확인할 수 있었다. 유사한 작용이 이러한 과정을 사용하여 얻어진 다른 분압체 대부분에서 또한 인지되었다.

본 발명에 따른 신규 제형의 효율을 추가로 평가하기 위해, 각각 적합한 수용성 부형제 및 상이한 물-용해도를 갖는 활성성분들을 함유한 11mm 직경 및 4mm 두께를 갖는 정제들을 제조하였다. 다음, 정제를 파쇄하여 0.9 내지 1.2mm의 직경을 갖는 펠릿을 수득하였다. 먼저, 활성 성분의 변화가 있었는지를 다음과 같이 확인하였다: 이런 목적을 위해 전자 비팅(eletro-beating) 작용에 의해 수득된 분말을 수용성 매체에서 생체 내의 방출 속도에 대해 조사하였다. 활성성분이 모든 시험 시료에서 완전히 변하지 않은 것으로 나타났고, 이것은 99.5% 정도이었다. 그 후, 전자현미경 평가에 의해 매트릭스에서 약제가 간극 분포되었음을 확인할 수 있었다(제 5 도). 표준 정제에서 약제의 분포 비교로서 더욱 분명하였다(제6도).

또한, 방출 속도가 활성 성분/부형제의 혼합물에 조성물의 친수성-친지성을 개질시킬 수 있는 소량의 물질을 첨가함으로써 의도대로 변화시킬 수 있다는 것이 입증되었다. 상기 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 및 그의 염, 활석, 파라핀, 왁스, 수소화 지방, 젤라틴, 아라비아 검, 아가, 알부민, 글루텐 및 트리글리세라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 기계적 또는 전자기계적 작용하에서 상기 첨가제는 둘러싸고 있는 고형의 매트릭스를 용융시키고 젖게 하여 물 침투 속도, 용해 속도 및 약제의 생체 이용성을 크게 개질시킨다.

이론상, 매트릭스를 얻기 위해 사용된 중합체 물질 및/또는 부형제의 양 및/또는 성질을 변화시켜 의도대로 방출 키네틱을 조절할 수 있다. 기계적 또는 전자 기계적 작용에 노출되는 조성물의 상대 비율은 투여되는 활성 성분은 또는 바라는 효과에 따라 넓은 범위에 걸쳐 변화될 수 있다. 일반적으로 활성 성분은 예정된 바라는 속도에 따라 조절된 기간에 걸쳐 방출되는 양으로 존재할 수 있는데, 이런 속도는 매트릭스에서의 활성 성분의 초기 농도 및 처리되는 기계적 또는 전자기계적 작용의 양에 따라 달라진다. 본 발명의 목적에 적합한 비율은 최종 시스템이 100 중량%가 되도록 활성 성분 약 30 내지 75중량% 및 부형제 약 70 내지 25중량%이다.

본 기술의 숙련자들은 합성 매트릭스를 위해 또 다른 약제 또는 상이한 물질을 이용하여 본 발명을 분명히 개질시킬 수 있다. 따라서, 상기와 같은 변화 또는 개질도 본 발명에 속하며, 이후 기술되는 청구범위와 다른 것으로 간주되지 않는다.

사용된 방법의 효율을 보기 위해, 신규의 약학적 제형과 통상의 압착에 의해 수득된 제형사이의 비교 실험이 실시되었다. 그 결과가 하기 실시예 및 수반된 도면에 기술되어 있다. 도면에서, 제 1 도 내지 제 4 도는 실시예에 설명되어 있으며, 제 5 도는 부형제 및 활성 성분을 함유한 정제(코르쉬(Korsch) 장치, 압축력 5000kg/㎠)의 단면에 대한 현미경 사진이고, 제 6 도는 제 5 도의 조성물과 동일하지만 본 발명에 따라 압착 처리된 조성물의 현미경 사진이다.

본 발명의 제형은 하기 실시예에 예시되어 있다. 이러한 실시예는 예시적 목적을 갖는 것으로, 이로써 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 모든 "%"는 특별한 언급이 없는 한 중량%이다.

[실시예 1]

본 실시예는 고형의 경구 제형에 함유된 활성 성분의 용해 속도의 증가를 보여주는 것이다.

68%의 분무 건조된 자유 유동성 락토오스(직접적으로 압축될 수 있음), 30%의 인도메타신(입자 직경: 60% < 85㎛; 98% < 105㎛), 1%의 활석 및 1%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 혼합물을 터블러(Turbula T2C^R) 혼합기에서 균일하게 혼합하였다.

다음, 상기 혼합물을 두 부분으로 나누는데, 이중 하나는 또 다른 코르쉬 (Korsch) EKO^R장치를 사용하여 35000N/㎠의 압축력으로 압축시켜 11mm 직경 및 350㎎의 무게를 갖는 정제를 제조하였다(정제 A). 다른 부분은 본 발명에 따라 압착하였다(정제 B, 주파수 30kHz, 에너지 400J). 몬산토(Monsanto) 장치로 측정된 강도는 정제 A에 대해 5㎏이고, 정제 B에 대해 7.5㎏이었다.

두 정제 A 및 B를 개방 회로에서 작동하고 용해 매체로서 pH 7.4의 완충제 용액을 사용하여 라미나 유동 칼럼 용해기(유동 속도 = 12.5ml/분, 37℃)에서 실험 실내 용해 시험을 실시하였다.

제 1 도의 곡선 a 및 b는 정제 A 및 B 각각에 대해 용액 중의 인도메티신 양(㎎) 대 시간(상기 그래프의 각 점은 5번의 시험에서 얻어진 평균 값이다)을 보여준다. 상기 그래프로부터, 본 발명에 따라 압착된 제형에서 100 배이상의 용해 속도(100% 더 빠름)가 산출됨을 분명히 알 수 있다.

[실시예 2]

본 실시예에서는 지속 방출성 과립의 제조를 기술하고 있다. 68%의 유드래기트(Eudragit RPL^R), 30%의 무수 테오필린 및 1%의 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 혼합물을 터블러(Turbula T2C)에서 처리한 후 두 개의 동일한 부분으로 나누었다. 제 1 부분은 또 다른 코르쉬(Korsch) EKO 장치를 사용하여 40000N/㎠의 압착력으로 압착시켜 11mm 직경 및 400㎎ ±4.5%의 무게를 갖는 정제를 제조하였다(정제 A).

제 2 부분은 본 발명에 따라 400J의 에너지로 압축하였는데 각 정제는 직경이 11mm이고, 무게가 400㎎ ±3%이었다(정제 B).

상기 실시예 1에 기술된 방법에 따라 강도를 측정하였다(5kg ±2%).

상기 정제 A 및 B를 분리하여 건식 에르웨카(Erweka) TG II S 과립기에 의해 과립 형태로 전환시키고, 두 과립물을 진동 스크린으로 분류하여 직경이 100 및 150㎛인 분획물을 모아 각각 과립 A 및 B로 명명하였다.

제 2 도는 개방 회로에서 작동하고 용해 매체로서 pH 7.4의 완충제 용액을 사용하여 라미나 유동 칼럼 용해기(유동 속도 = 12.5ml/분, 37℃)에서 측정시, 각각 과립 A(곡선 a) 및 B(곡선 b)에 대한 용해 곡선(방출된 테오필린 축적율%)을 도시한 것이다.

용해 속도는 과립 B에서 분명히 더욱 느렸고, 이러한 용해 속도의 유사한 차이를 또 다른 장치에서 과립 A 및 B의 압착에 의해 얻어진 정제에 대해 확인할 수 있었다.

[실시예 3]

본 실시예는 지속 방출성 모노리틱 분압체의 제조에 관한 것이다. 먼저, 동량의 유드래기트(Eudragit) RS 및 유드래기트 RLP(이 두 물질은 직접적 압축에 사용될 수 있다)를 포함하는 혼합물을 제조하고 이것을 10분동안 터불러(Turbula T2C) 혼합기에서 처리하여 균일하게 하였다. 이러한 합성 분말을 이후 분말 A로서 지칭하였다.

다음, 하기 혼합물을 제조하였다:

- 30% 무수 테오필린, 68% 분말 A, 1%씩의 활석 및 마그네슘 스테아레이트(혼합물 B);

- 50% 무수 테오필린, 48% 분말 A, 1%씩의 활석 및 마그네슘 스테아레이트(혼합물 C);

- 75% 무수 테오필린, 23% 분말 A, 1%씩의 활석 및 마그네슘 스테아레이트(혼합물 D);

이렇게 얻어진 혼합물 각각을 터불러(Turbula T2C) 혼합기에서 처리하고, 11 mm의 직경 및 400㎎의 중량을 갖는 정제 각각을 400J의 에너지(주파수 30kHz)에 처리함으로써 본발명에 따라 압착하였다. 이렇게 하여 정제 Bm, Cm 및 Dm이 산출되었다.

혼합물 B의 일정량을 3500N/㎠에서 작동하는 또 다른 코르쉬(Korsch) EKO 장치에서 압착하여 직경이 11mm인 400㎎의 정제를 제조하였다(정제 Bk).

제 3 도 및 제 4 도는 pH 1(제 5 도) 및 pH 7.4(제 6 도) 및 개방 회로에서 작동하는 라미나 유동 칼럼 용해기(12.5ml/분, 37℃)에서 정제 Bm, Cm, Dm 및 Bk에 대한 용해 속도 대 시간(테오필린 ㎎)을 도시한 것이다.

본 발명의 공정에 따라 제조된 정제는 Cm 및 Bk 정제의 실험실 내 방출과 동일하게 분명히 더욱 느린 서방성 방출 속도를 보여 주지만, 이러한 정제들은 높은 수용성 테오필린 함량에서는 약 100% 다르다. 본 발명의 공정은 직접적인 압축을 위해서는 적합하지 않았던 무수 테오필린 함량을 갖는 혼합물을 용이하게 압착할 수 있게 한다.

Claims

30 내지 75중량%의 활성 성분 및 70 내지 25중량%의 하나 이상의 부형제를 함유하는 혼합물을 1/10 내지 20초 동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 초음파 에너지를 사용하여 압착하여 2 내지 15mm의 직경 및 0.1 내지 10mm의 두께를 갖는 정제를 수득하는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 정제를 펠릿화하여 2.5mm이하의 직경을 가지며 활성 성분의 방출 제어성이 유지되는 펠릿을 수득하는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 기계적 또는 전자기계적으로 발생된 초음파 에너지의 주파수가 30kHz인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 부형제가 셀룰로즈 및 그의 유도체, 폴리아미드, 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리비닐알콜, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐포르말, 폴리비닐아세테이트, 폴리부타디엔, 폴리비닐부티랄 또는 그의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 중합체 또는 공중합체인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 부형제가 슈가, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 또는 이것의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 슈가는 락토오즈, 말토오즈, 샤카로즈, 프락토즈, 아라비노즈 또는 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, 사이클로덱스트린은 알파-사이클로덱스트린, β--사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 이들의 유도체 또는 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, 제형의 친수성/친지성에 영향을 주고 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 및 그의 염, 활석, 젤라틴, 아라비아검, 수소화 지방, 아가, 알부민, 글루텐 및 트리글레세라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물질을 부형제 및 활성 성분의 혼합물에 첨가하여 방출 속도를 변화시키는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 기계적 또는 전자기계적으로 발생된 에너지에 의해 압착되는 혼합물은 서로 부합되는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 정제 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
30 내지 75중량%의 활성성분 및 70 내지 25중량%의 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 1/10 내지 20초동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 초음파 에너지 및 압력에 의해 압착하여 수득하는 것을 특징으로 하는, 경구, 국부 또는 비경구 투여용이 활성성분 방출 제어를 위한 정제 형태의 약학적 제형.
제 10 항에 있어서, 활성성분 및 서로 부합하는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 에너지 및 압력에 의해 압착함으로써 수득되며, 상기 초음파 에너지의 주파수는 30kHz인 것을 특징으로 하는 정제 형태의 약학적 제형.
제 10 항에 있어서, 상기 정제의 직경은 2 내지 15mm이고, 두께는 0.1 내지 10mm 인 것을 특징으로 하는 정제 형태의 약학적 제형.
30 내지 75중량%의 활성성분 및 70 내지 25중량%의 서로 부합되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 1/10 내지 20초동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 에너지 및 압력에 의해 압착하여 제조된 정제를 파쇄함으로써 수득되고, 그대로 사용되거나 경젤라틴 캡슐에 삽입되는 2.5 mm 이하의 입자 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 활성성분의 방출 제어를 위한 펠릿 형태의 약학적 제형.
제 10 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 수의학적 분야에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
제 10 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 농업학적 분야에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
제 10 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 활성성분과 부합되고 또한 서로 부합되는 하나 이상의 중합체 또는 공중합체를 서방성 부형제로 함유하며, 활성성분과 부합되고 또한 서로 부합되는 하나 이상의 속방성 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
제 16 항에 있어서, 상기 속방성 부형제가 락토오즈, 푸락토즈, 말토오즈, 아라비노즈, 샤카로즈, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 이들의 유도체 또는 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
제 16 항에 있어서, 상기 서방성 부형제가 셀룰로즈 및 그의 유도체, 폴리아미드, 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리비닐알콜, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐포르말, 폴리비닐아세테이트, 폴리부타디엔, 폴리비닐부티랄 또는 그의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
제 10 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 제형의 친수성/친지성에 영향을 주고 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 및 그의 염, 활석, 젤라틴, 아라비아 검, 수소화 지방, 아가, 알부민, 글루텐 및 트리글리세라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물질을 부형제 및 활성 성분의 혼합물에 첨가하여 방출 속도를 변화시키는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
30 내지 75중량%의 활성 성분 및 70 내지 25중량%의 하나 이상의 부형제를 함유하는 혼합물을 1/10 내지 20초 동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 초음파 에너지를 사용하여 압착하여 2 내지 15mm의 직경 및 0.1 내지 10mm의 두께를 갖는 매트릭스를 수득하는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 매트릭스를 펠릿화하여 2.5mm 이하의 직경을 가지며 활성 성분의 방출 제어성이 유지되는 펠릿을 수득하는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 20 항에 있어서, 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 초음파 에너지의 주파수가 30kHz인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스의 제조 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 부형제가 셀룰로즈 및 그의 유도체, 폴리아미드, 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리비닐알콜, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐포르말, 폴리비닐아세테이트, 폴리부타디엔, 폴리비닐부티랄 또는 그의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 중합체 또는 공중합체인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 20 항에 있어서, 상기 부형제가 슈가, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 또는 이것의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 슈가는 락토오즈, 말토오즈, 샤카로즈, 프락토즈, 아라비노즈 또는 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 24 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 알파-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 이들의 유도체 또는 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 20 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서, 제형의 친수성/친지성에 영향을 주고 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 및 그의 염, 활석, 젤라틴, 아리비아 검, 수소화 지방, 아가, 알부민, 글루텐 및 트리글리세라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물질을 부형제/활성성분 혼합물에 첨가하여 방출 속도를 변화시키는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스의 제조 방법.
제 20 항에 있어서, 기계적 또는 전자기계적으로 발생된 에너지에 의해 압착되는 혼합물은 서로 부합되는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 매트릭스 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
30 내지 75중량%의 활성 성분 및 70 내지 25중량%의 하나 이상의 부형제를 함유하는 혼합물을 1/10 내지 20초 동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 초음파 에너지를 사용하여 압착하여 4mm 내지 30cm의 크기 및 0.1 내지 10mm의 두께를 갖는 단층 또는 다층 필름을 수득하는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 필름을 펠릿화하여 2.5mm 이하의 직경을 가지며 활성 성분의 방출 제어성이 유지되는 펠릿을 수득하는 것을 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 29 항에 있어서, 기계적 또는 전자기계적으로 발생된 초음파 에너지의 주파수가 30kHz인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 부형제가 셀룰로즈 및 그의 유도체, 폴리아미드, 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리비닐알콜, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐포르말, 폴리비닐아세테이트, 폴리부타디엔, 폴리비닐부티랄 또는 그의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 중합체 또는 공중합체인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 29 항에 있어서, 상기 부형제가 슈가, 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체 또는 이것의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 33 항에 있어서, 상기 슈가는 락토오즈, 말토오즈, 샤카로즈, 프락토즈, 아라비노즈 또는 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 33 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 알파-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 이들의 유도체 또는 혼합물인 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 29 항 내지 제 35 항중 어느 한 항에 있어서, 제형의 친수성/친지성에 영향을 주고 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 및 그의 염, 활석, 젤라틴, 아라비아 검, 수소화 지방, 아가, 알부민, 글루텐 및 트리글리세라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물질을 부형제/활성성분 혼합물에 첨가하여 방출 속도를 변화시키는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
제 29 항에 있어서, 기계적 또는 전자기계적으로 발생된 에너지에 의해 압착되는 혼합물은 서로 부합되는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방출 제어형 필름 형태의 약학적 제형의 제조 방법.
30 내지 75중량%의 활성성분 및 70 내지 25중량%의 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 1/10 내지 20초동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 초음파 에너지 및 압력에 의해 압착하여 수득하는 것을 특징으로 하는, 경구, 국부 또는 비경구 투여용의 활성성분 방출 제어를 위한 매트릭스 형태의 약학적 제형.
제 38 항에 있어서, 활성성분 및 서로 부합하는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 에너지 및 압력에 의해 압착함으로서 수득되며, 상기 초음파 에너지의 주파수는 30kHz인 것을 특징으로 하는 매트릭스 형태의 약학적 제형.
제 38 항에 있어서, 상기 매트릭스의 직경은 2 내지 15mm이고, 두께는 0.1 내지 10mm인 것을 특징으로 하는 매트릭스 형태의 약학적 제형.
30 내지 75중량%의 활성성분 및 70 내지 25중량%의 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 1/10 내지 20초동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 초음파 에너지 및 압력에 의해 압착하여 수득하는 것을 특징으로 하는, 경구, 국부 또는 비경구 투여용의 활성성분 방출 제어를 위한 단일 또는 다층 필름 형태의 약학적 제형.
제 41 항에 있어서, 활성성분 및 서로 부합하는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 에너지 및 압력에 의해 압착함으로써 수득되며, 상기 초음파 에너지의 주파수는 30kHz인 것을 특징으로 하는 단일 또는 다층 필름 형태의 약학적 제형.
제 41 항에 있어서, 상기 필름의 크기는 4mm 내지 30cm이고, 두께는 0.1 내지 10mm인 것을 특징으로 하는 단일 또는 다층 필름 형태의 약학적 제형.
30 내지 75중량%의 활성성분 및 70 내지 25중량%의 서로 부합되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 1/10 내지 20초동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 에너지 및 압력에 의해 압착하여 제조된 매트릭스를 파쇄함으로써 수득되고, 그대로 사용되거나 경젤라틴 캡슐에 삽입되는 2.5mm 이하의 입자 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 활성성분의 방출 제어를 위한 펠릿 형태의 약학적 제형.
30 내지 75중량%의 활성성분 및 70 내지 25중량%의 서로 부합되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 1/10 내지 20초동안 1kHz 내지 2MHz의 주파수를 갖는 기계적 또는 전자기계적으로 발생하는 에너지 및 압력에 의해 압착하여 제조된 필름을 파쇄함으로써 수득되고, 그대로 사용되거나 경젤라틴 캡슐에 삽입되는 2.5mm 이하의 입자 직경을 갖는 것을 특징으로 하는, 활성성분의 방출 제어를 위한 펠릿 형태의 약학적 제형.
제 38 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 있어서, 수의학 분야 또는 농업분야에 사용되는 약학적 제형.
제 38 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 있어서, 활성성분과 부합되고 또한 서로 부합되는 하나 이상의 중합체 또는 공중합체를 서방성 부형제로 함유하며, 활성성분과 부합되고 또한 서로 부합되는 하나 이상의 속방성 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
제 47 항에 있어서, 상기 속방성 부형제가 락토오즈, 푸락토즈, 말토오즈, 아라비노즈, 샤카로즈, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 이들의 유도체 또는 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
제 47 항에 있어서, 상기 서방성 부형제가 셀룰로즈 및 그의 유도체, 폴리아미드, 아크릴 중합체, 폴리에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리스티렌, 폴리비닐알콜, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐포르말, 폴리비닐아세테이트, 폴리부타디엔, 폴리비닐부티랄 또는 그의 혼합물로 구성되는 그룹으로 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
제 38 항 내지 제 45 항중 어느 한 항에 있어서, 제형의 친수성/친지성에 영향을 주고 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 및 그의 염, 활석, 젤라틴, 아라비아 검, 수소화 지방, 아가, 알부민, 글루텐 및 트리글리세라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물질을 부형제/활성 성분 혼합물에 첨가하여 방출 속도를 변화시키는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.