KR100258657B1 - 피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure kpo00099
상기 식에서,
A는 수소, 하이드록시 또는 OY(이때, Y는 하이드록시 보호기임)이고;
Ar은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
X는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 1-테트랄론-6-일, C1-C4알킬렌디옥시, 피리딜, 푸릴 및 티엔일(이들 기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, NO2, CF3및 SO2CH3중에서 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고;
R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이다.
이러한 화합물 및 이들을 함유하는 약학 조성물은 포유동물, 특히 인간 치료에 있어서, 진통제, 소염제, 이뇨제, 마취제 또는 신경보호제; 또는 발작 또는 기능성 장 질환(예: 복통)의 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 하이드록삼산 화합물 및 이들의 화학식 II의 중간체 화합물의 제조 방법을 포함한다.

Description

[발명의 명칭]
피롤리딘일 하이드록삼산 화합물 및 그의 제조방법
[기술분야]
본 발명은 신규한 하이드록삼산 유도체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 조성물은 포유동물, 특히 인간 치료에 있어서, 진통제, 소염제, 이뇨제, 마취제 또는 신경보호제; 또는 발작 또는 기능성 장 질환(예 : 복통)의 치료제로서 유용하다.
[배경기술]
모르핀과 같은 아편성 진통제는 치료학적으로 유용하나, 이들의 투여는 약물 중독과 같은 부작용 때문에 엄격하게 제한된다. 그러므로, 유용성이 높고 약물 중독을 일으키는 경향이 감소된 진통제가 요구된다. 약리학 및 생화학적으로 상당한 연구가 진행되어 아편성 펩티드 및 아편양제제 수용체를 발견했고, 인간을 비롯한 다양한 종의 말초 신경에서 아편양제제 수용체의 하위 유형(d: μ, δ, κ)의 발견은 신규한 진통제의 개발을 위한 시발점이 되었다. 모르핀과 같은 아편성 진통제는 μ-수용체 작동약으로 작용하는 것으로 생각되기 때문에, μ-수용체 작동약에 기반을 둔 작용과 κ-수용체 작동약에 기반을 둔 작용을 구별하는 것이 연구되었다. 최근에 κ-선택성 작용약이 상기의 관점에서 보고된 바 있고, EMD-60400을 예로 들 수 있다(바버(A. Baber) 등의 문헌[Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol., 345(증보판): 초록 456]참조). 이들 중의 일부는 임상 실험으로 연구되었다(문헌 [Med. Res. Rev., 12, 525(1992)]참조).
그러나, 선택성 κ-수용체 작동약을 사용할 때, 투여량이 많을 경우 진정 효과와 같은 부작용을 일으킬 수 있다. 그러므로, 아편성 κ-수용체에 대해 더 우수한 작동약 활성을 나타내는 화합물, 특히 낮은 진정 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure kpo00001
상기 식에서,
A는 수소, 하이드록시 또는 OY(이 때, Y는 하이드록시 보호기임)이고,;
Ar은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상(바람직하게는 3개이하)의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
X는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 1-테트랄론-6-일, C1-C4알킬렌디옥시, 피리딜, 푸릴 및 티엔일(이들 그룹은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, NO2, CF3및 SO2CH3중에서 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환됨)이고;
R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이다.
본 발명의 화학식 I의 하이드록삼산의 유도체(이 때, A는 수소 또는 하이드록시이고, R은 수소 또는 C1-C4알킬임)는 아편성 κ-수용체에 대해 상당한 작동약 활성을 나타낸다. 그러므로 이러한 κ작동약은 포유동물, 특히 인간에게 진통제로서 특히 유용하다. 이들은 또한 포유동물, 특히 인간 치료에 있어서, 소염제, 이뇨제, 마취제 또는 신경보호제; 또는 발작 또는 기능성 장 질환(예: 복통)의 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간 치료에 있어서, 진통제, 소염제, 이뇨제, 마취제 또는 신경보호제; 또는 발작 또는 기능성 장 질환(예: 복통)의 치료제로 유용한 약학 조성물을 제공하며, 이러한 약학 조성물은 치료 유효량의 화학식 I의 하이드록삼산(이 때, A는 수소 또는 하이드록시이고, R은 수소 또는 C1-C4알킬린) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다.
화학식 I의 화합물(이 때, OY 및 OR은 각각 또는 모두 보호된 하이드록시기를 나타냄)은 화학식 I의 κ작동약으로의 화학적인 중간체로서 유용하다. 전형적인 하이드록시 보호기는 벤질, 트리페닐메틸, 테트라하이드로피란일, 메톡시메틸 및 R1R2R3Si(이 때, R1,R2및 R3은 각각 C1-C6알킬 또는 페닐임)이다.
본 발명의 κ작동약 화합물의 바람직한 그룹은, A가 수소 또는 하이드록시이고, Ar이 페닐이고, X가 클로로, 메틸 및 CF3중에서 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐, 더 바람직하게는 3,4-디클로로페닐이고, R이 수소인 화학식 I의 화합물로 구성된다. Ar기가 결합된 탄소 원자의 바람직한 배열은 (S)이다.
본 발명의 바람직한 개개의 화합물은 다음과 같다 :
2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드;
N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(2,3,6-트리클로로페닐)아세트아미드;
N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드;
N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(2,4,6-트리메틸페닐)아세트아미드;
2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(4-브로모페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(2,3-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(2,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(2,5-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
2-(2,6-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드;
N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(2,3,6-트리클로로페닐)아세트아미드;
2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드; 및
2-(3,4-디메틸페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 염을 제공한다 :
[화학식 II]
Figure kpo00002
상기 식에서,
A가 수소, 하이드록시 또는 OY(이 때, Y는 하이드록시 보호기임)이고,;
Ar이 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시 -C1-C4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이다.
화학식 II의 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 하이드록삼산 화합물 및 이들의 화학식 II의 중간체 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 화학식 I의 κ작동약은 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기의 반응식 1에서 제시하는 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다 ;
[반응식 1]
Figure kpo00003
[화학식 III]
Figure kpo00004
[화학식 IV]
Figure kpo00005
[화학식 V]
Figure kpo00006
[화학식 VI]
Figure kpo00007
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
P는 보호기이고,
A1은 H 또는 보호된 하이드록시이다.
그러므로, 화학식 I의 κ작동약 (이 때, A가 수소 또는 하이드록시이고, R은 수소임)은 화학식 VI의 화합물을 일반식 XCH2COOH의 카복실산과 반응시킨 후, 보호기 P를 제거하고, 만약 필요하다면 A1의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
이는 통상적인 아실화 반응으로서, 아실화 반응은 당 분야의 숙련자들에게 널리 공지되어 있는 표준 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 그러나 화학식 VI의 화합물을 일반식 XCH2COOH의 산으로 아실화시키는 통상적인 방법은 카보디이미드 화합물의 존재하에 두 화합물을 결합시키는 것을 포함한다. 특히 통상적인 카보디이미드 화합물은 때때로 수용성 카보이미드 또는 WSC로 지칭되는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드이다. 이 반응은 약 -30 내지 100℃, 일반적으로 0 내지 30℃의 적절한 용매 중에서 실질적으로 동량의 산과 아민을 약간 과량의 카보디이미드와 접촉시킴으로써 수행된다. 적절한 용매로는 불활성 방향족 탄화수소, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 특히 디클로로메탄을 들 수 있다. 반응은 실온에서 약 30분 내지 24시간, 일반적으로 30분 내지 3시간이 걸린다. 생성물은 표준의 기법으로 단리하고 정제한다.
보호기 P 및 A1의 임의의 보호기는 선택된 특정 보호기에 대한 적절한 방법에 의해 제거된다. 그러므로, 전형적인 보호기는 벤질이다. 이는 촉매 작용에 의한 수소화로 제거될 수 있다. 수소화에 적절한 촉매는 Pd/C, 펄만 촉매(Pearlman's catalyst), Pd 블랙 또는 Pd/BaSO4이고, 특히 10% Pd/C이다.
P 및 A1의 더 편리한 보호기는 테트라하이드로피란일(THF)기이다. 이는 산-촉매 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 적절한 산 촉매로는 AcOH, p-TsOH, HCl, Me2AlCl 등과 같은 유기산, 무기산 또는 루이스산이 있고, 특히 HCl을 들 수 있다.
화학식 I의 κ작동약 화합물(이 때, R은 C1-C4알킬기임)은 화학식 I의 상응하는 화합물(이 때, R은 하이드록시임)의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 알킬화는 표준 방법으로 수행될 수 있다. 특히 편리한 방법은 상 전이 촉매(예: 테트라-n-부틸암모늄 수소 설페이트)의 존재하에 알킬 할라이드를 사용하는 염기-촉매 알킬화를 수반한다. 화학식 VI의 중간체 하이드록실아민은 화학식 V의 알콜로부터 염기(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 후, 보호된 하이드록실아민(NH2OP)을 첨가함으로써 제조할 수 있다.
화학식 V의 알콜은 화학식 III의 적절한 에탄올아민 화합물 및 화학식 IV의 적절한 에탄 화합물로부터 수득된다.
화학식 III 및 화학식 IV의 화합물들은 공지된 방법으로 제조할 수 있는 모두 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있는 공지된 화합물과 유사체이다.
화학식 II의 중간체 화합물(이 때, Ar이 치환된 페닐임)은 하기 반응식 2에서 제시한 방법에 따라 제조할 수 있다:
[반응식 2]
Figure kpo00008
[화학식 VII]
[화학식 VIII]
Figure kpo00010
[화학식 IX]
Figure kpo00011
[화학식 X]
Figure kpo00012
(상기 식에서, Q는 예를 들어 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 또는 CF3이고,
n은 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이다).
상기 반응식 2에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 치환된 스티렌 옥사이드와 반응하여 화학식 IX의 화합물 및 화학식 X의 화합물의 혼합물을 형성할 수 있다. 이 반응은 반응 불활성 용매(예: 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로필알콜, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2), 물, 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 사이클로헥산)의 부재하 또는 존재하에, -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 에서, 5분 내지 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간 동안 수행할 수도 있다. 일반식(II')의 화합물은 화학식 IX의 화합물 및 화학식 X의 화합물의 혼합물로부터 반응식 1에서 전술한 것과 동일한 조건하에서 제조될 수 있다.
상기 방법에 따라, 화학식 IX의 화합물 및 화학식 X의 화합물의 R, S 배열은 선택적으로 결정할 수 있다. 또한, 상기 방법에서 1-치환된 페닐-1,2-에탄디올 2-토실레이트를 화학식 VIII의 치환된 스티렌 옥사이드 대신에 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 염기성이고, 따라서 이들은 산-부가 염을 형성할 것이다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 그러나, 포유동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능한 산-부가 염을 사용하는 것이 필요하다. 산-부가 염은 표준 방법에 의해 예를 들면 물 또는 유기 용매(예; 메탄올 또는 에탄올) 또는 이들의 혼합물중에서 실질적으로 동량의 염기성 화합물과 산성 화합물을 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 염은 용매를 증발시킴으로써 단리할 수 있다.
형성될 수 있는 전형적인 염은 하이드로클로라이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 옥살레이트 및 파모에이트(1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물(이 때, R은 수소임)은 산성이고, 이들은 염기염을 형성할 것이다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 그러나, 포유동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능한 염기 염을 사용하는 것이 필요하다. 이 염기 염은 표준 방법에 의해, 예를 들어 물 또는 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 이들의 혼합물중에서 실질적으로 동량의 산성 화합물과 염기성 화합물을 접촉시킴으로써 제조할 수 있다. 염은 용매를 증발시킴으로써 단리할 수 있다. 형성될 수 있는 전형적인 염기 염은 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염, 그리고 암모니아 및 아민과의 염(예: 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 사이클로헥실아민, 피페리딘 및 모르포린 염)이다.
또한 화학식 I의 κ작동약의 생체전구체(선구약제라고도 불림)도 본 발명의 범주에 포함된다. 화학식 I의 카파 작동약의 생체전구체는 생체내에서 쉽게 화학식 I의 모화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 화학적 유도체이다. 특히, 화학식 I의 κ작동약의 생체전구체는 포유동물(예: 인간)에게 투여되어 흡수된 후, 화학식 I의 모화합물로 전환된다. 예를 들어, 화학식 I에서 A 또는 OR 중 하나 또는 둘다가 하이드록시기인 경우, 하이드록시기로 에스테르를 만듬으로써 화학식 I의 본 발명의 κ작동약의 생체전구체를 제조하는 것이 가능하다. A와 OR중 단지 하나만 하이드록시기라면, 모노-에스테르만이 가능하다. A와 OR이 둘다 하이드록시라면 모노- 및 디-에스테르(동일하거나 상이할 수 있음)를 제조할 수 있다.
전형적인 에스테르는 단순한 알카노에이트 에스테르(예: 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등)이다. 또한, A 또는 OR이 하이드록시기인 경우, 아실옥시메틸할라이드(예: 피발로일옥시메틸 클로라이드)와 반응시켜 하이드록시기를 아실옥시 메틸유도체(예: 피발로일옥시메틸 유도체)로 전환시킴으로써 생체전구체를 제조할 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 κ작동약 화합물은 아편성 κ-수용체에 대해 상당한 작동약 활성을 나타내며 따라서 이러한 제제를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간 치료에 있어서, 진통제, 소염제, 이뇨제, 마취제 또는 신경보호제; 또는 발작 또는 기능성 장 질환(예:복통)의 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화학식 I의 κ-작동약 화합물의 활성은 아편양제제 수용체 결합 활성으로 증명한다. 이러한 활성은 레지나(Regina,A.) 등의 문헌[J. Receptor Res. 12: 171-180, 1992]에서 기술한 바와 같이 기니아 피그의 전체 뇌의 균등액에서 결정할 수도 있다. 요약하면, 조직 균등액을 표지된 리간드 및 시험 화합물의 존재하에 25℃에서 30분 동안 배양한다. μ-부위를 1nM의 (3H)-[D-Ala2, MePhe4, Gly-올 5]엔케팔린(DAMGO)으로, δ-부위를 1nM의 (3H)-[D-Pvps2,5]엔케팔린(DPDPE)으로, κ-부위를 0.5nM의 (3H)-C1-977로 표지한다. 비-특이 결합은 1μM의 Cl-977(κ), 1μM의 DAMGO( μ), 1μM의 DPDPE(δ)를 사용하여 측정한다. 결과는 쳉(Cheng) 및 프러소프(Prusoff)의 식을 사용하여 비-선형 피팅(fitting) 프로그램으로 수득된 IC50으로 나타낸다. 실시예에서 제조된 일부 화합물은 0.01 내지 100 nM에서 낮은 IC50값을 나타냈다.
κ작동약 화합물의 활성은 또한 휠러-아세토(Wheeler-Aceto, H.)등의 문헌 [Psychopharmacology 104; 35-44, 1991]에서 기술한 바와 같이 포르말린 시험법(Formalin Test)으로 증명할 수 있다. 이 시험법에서, 수컷 SD 래트(80 내지 100g)에게 0.1% 메틸 셀룰로즈 식염수 또는 부형제에 용해된 시험 화합물을 피하주사한다. 30분 후, 2% 포르말린 50㎖를 족후부에 주사한다. 포르말린 주사하고 15분 내지 30분 후, 관찰 시간 당 주사된 발을 핥는 횟수를 측정하고, 각각의 부형제 그룹과 비교해서 억제율(%)로 나타내었다.
κ작동약의 활성은 헤이에스(Hayes, A. G.)등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 79: 731-736, 1983]에서 기술한 바와 같이 로타로드 시험법(Rotarod Test)으로 증명할 수 있다. 이 시험법에서, 6 내지 10 마리의 숫컷 SD 래트(100 내지 120g)의 그룹을, 회전 막대(직경 9㎝, 회전속도 5 r.p.m.) 상에서 균형잡을 수 있는 능력으로 선택한다. 선택된 래트에게 0.1% 메틸 셀룰로즈 식염수에 용해된 시험 화합물을 피하주사한다. 처리하고 30분 후에 다시 동물을 시험하고, 150초내에 두번 이상 막대에서 떨어지는 래트는 운동 장애를 보인다고 간주하고, 동물 수행능(즉, 회전 막대상에서의 시간)을 기록한다. 수행 시간을 반감시키는 약제의 투여량으로 정의되는 ED50값을 대조군에서 관찰한다.
본 발명의 화학식 I의 κ작동약의 화합물은 포유동물에게 경구, 비경구 또는 국소 경로 중 하나로 투여될 수 있다. 일반적으로, 투여량은 치료될 환자의 체중 및 상태, 치료할 질병의 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라져야 하지만, 상기 화합물은 1일 0.01㎎ 내지 50㎎의 양으로 인간에게 투여되는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 수술후 환자의 동통을 치료하는 경우, 1일 체중 1㎏당 0.01㎎ 내지 1㎎의 투여량을 한번에 또는 나누어 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은 전술한 상기 경로에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수도 있고, 이러한 투여는 1회 또는 수회 투여로 수행될 수 있다. 더 구체적으로, 본 발명의 신규한 치료제는 광범위하게 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 구내정, 경질 사탕, 분말, 분무액, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭시르(elixir), 시럽 등의 형태로 각종 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 이러한 부형제로는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 각종 비독성 유기 용매 등이 있다. 또한, 경구 약학조성물은 적절하게 감미 및/또는 가향될 수 있다. 일반적으로, 치료적으로 유효한 본 발명의 화합물은 상기 투여 형태에 5 중량% 내지 70중량%, 바람직하게는 10중량% 내지 50중량%의 농도로 존재한다.
경구 투여인 경우, 다양한 부형제(예: 미정질 셀루로즈, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트 및 글리신)를 함유하는 정제는 전분, 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 및 특정 착체 실리케이트과 같은 다양한 붕해제와 함께, 과립화 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무)와 병행하여 사용할 수도 있다. 또한, 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석)는 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐의 충진제로서 사용될 수도 있고, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향료, 색소 또는 염료와 함께 사용될 수도 있고, 필요한 경우, 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 희석제(예: 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물)와 함께 사용될 수도 있다.
비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유내, 또는 수성 프로필렌 글리콜내 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수도 있다. 수성 용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 하고(바람직하게는 pH>8), 액체 희석제를 먼저 등장성이 되게 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주사를 목적으로 하는 경우에 적절하다. 오일상 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사를 목적으로 하는 경우에 적절하다. 멸균 상태에서 수행되는 모든 이러한 용액의 제조는 당 분야의 숙련자들에게 널리 공지되어 있는 표준의 약제학 기술로 쉽게 이룰 수 있다. 또한, 피부의 염증성 질환을 치료할 때 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여하는 것 또한 가능하고, 이는 바람직하게 표준의 약제학적 실시에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등에 의해 이루어질 수도 있다.
[실시예]
본 발명은 하기의 실시예 및 제조예로 설명될 수 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시예 및 제조예의 구체적인 내용에 한정되지 않는 것으로 생각해야 한다. 융점은 부치 마이크로 융점 기기(Buchi micor melting point apparatus)로 측정하고 보정하지 않았다. 적외선 흡수 스펙트럼(IR)은 시마주 적외선 분광계(Shimazu infrared spectrometer, IR-470)로 측정하였다.1H 및13C 핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)은, 다른 언급이 없으면, CDCl3내에서 JEOL NMR 분광계(JNM-GX270, 270㎒)로 측정하였고, 피크 위치는 테트라메틸실란으로부터 아랫방향으로 백만 부 당 부(ppm)로 표현한다. 피크의 모양은 다음과 같이 나타낸다: s, 1중선; d, 2중선; t, 3중선;m, 다중선; br, 넓게 퍼짐.
[제조예 1]
[(S)-N-벤질옥시-1-페닐-2-피롤리디노에틸아민]
CH2Cl2(50㎖)내 (R)-2-페닐-2-피롤리디노에탄올(브라운(E. Brown) 등의 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 339 참조] 4.78g, 25mmol) 및 트리에틸아민(3.95㎖, 28mmol)의 교반중인 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2㎖, 26mmol)를 0℃(얼음욕)에서 적가하였다. 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 황색 고체와 갈색 점성 오일의 혼합물 5.88g을 수득하였다. 이 혼합물에 0-벤질하이드록실아민(이는 0-벤질하이드록실아민 하이드로클로하이드 5.99g(37.5mmol)을 염기성화하여 제조하였음) 및 에탄올(6㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체 9.47g을 수득하고, 이를 여과에 의해 수획하고 에탄올/에테르로 세척하여, 백색 결정으로서 목적하는 생성물의 하이드로 클로라이드 염 6.96g(83.7%)을 수득하였다(융점 161 내지 162℃).
Figure kpo00013
C19H24N2O·HCl에 대한 분석 계산치 : C, 68, 56 ; H, 7.57 ; N, 8.42; Cl, 10.65.
실측치 : C, 68.36 ; H, 7.70; N, 8.39; Cl, 11.13.
이 하이드로클로라이드 염(80㎎)을 수산화 암모늄 용액으로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 무색 오일로서 유리 아민 67㎎을 수득하였다.
Figure kpo00014
IR(순수한 형태): 3250 ㎝-1.
[α]D= +44.6(c=0.67, MeOH).
[실시예 1]
[N-벤질옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드]
CH2Cl2(30mL)내 (S)-1-(2-0-벤질하이드록시아미노-2-페닐-에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(2.88g, 8.65mmol) 및 3,4-디클로로페닐아세트산(2.05g, 10mmol)의 교반중인 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(2.30g, 12mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 연갈색의 점성 오일 4.44g을 수득하였다. 이 오일에 메탄올(2㎖)을 첨가하고 1시간 동안 정치시켰다. 생성된 백색 결정을 여과에 의해 수획하여 백색 분말 1.60g을 수득하였다. 여액을 농축시켜 오일과 고체의 혼합물 2.84g을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100g, CH2Cl2/MeOH: 40/1)로 정제하여, 투명한 황색의 점성 오일 0.82g을 수득하고, 이를 추가의 메탄올(0.2㎖)을 첨가하여 결정화시켰다.
총 수득량은 2.42g(57.9%)이고, 융점은 88.5 내지 90℃이었다.
Figure kpo00015
IR(뉴졸) : 1670 ㎝-1.
[실시예 2]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드]
메탄올(20㎖)내 N-벤질옥시-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드(1.60g, 3.3mmol), 10% 탄소상 팔라듐(0.16g) 및 HCl 기체 포화된 메탄올(20㎖)의 현탁액 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 셀라이트(Celite) 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여액을 농축시켜, 보라색 점성 오일 1.63g을 수득하고, 이를 NH4OH로 염기성화시키고, CH2Cl2(20㎖ ×3)로 추출하였다. 추출액을 모아 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색 결정을 수득하고, 이를 여과하여 모아 에테르/헥산으로 세척하여, 연 황색의 분말 1.04g(80%)을 수득하였다.
융점 118 내지 120℃.
Figure kpo00016
IR(CH2Cl2): 3450, 1650 ㎝-1.
MS m/z: 394(M++2, 0.48), 392(M+, 1.1), 211(4.8), 173(3.1), 149(12.9), 132(12.8), 99(28.8), 84(100).
이 결정 925㎎을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 HCl 기체로 포화된 에테르(10㎖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물 용액을 농축시켜 백색 결정을 수득하였고, 이 결정을 여과하여 모아 에테르로 세척하여, 백색 분말로서 HCl 염 971㎎을 수득하였다.
융점 161 내지 162℃.
[α]D= +119.8(c=0.884, MeOH).
C20H22Cl2N2O2·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 54.75; H, 5.51; N, 6.38.
실측치 : C, 54.96; H, 5.49;N, 6.44.
[실시예 3]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-메톡시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드]
톨루엔(4㎖)내 2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드(589㎎, 1.5 mmol), 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(10㎎), NaOH 50% 수용액(1㎖) 및 요오도메탄(0.12㎖, 2mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖ ×2)로 추출하였다. 추출액을 모아 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색 점성 오일 1.06g을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 60g, CH2Cl2/MeOH: 20/1)로 정제하여 황색 점성 오일 304㎎을 수득하였다.
Figure kpo00017
IR(순수한 형태): 1670㎝-1.
이 결정 304㎎을 MeOH(5㎖ )에 용해시켰다. 이 용액에 HCl 기체로 포화된 에테르(5㎖ )를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물 용액을 농축시켜 백색 결정을 수득하였고 이 결정을 여과하여 모아 에테르로 세척하여, 백색 분말로서 HCl염 277㎎을 수득하였다.
융점 165 내지 166℃.
C21H24Cl2N2O2·HCl·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 55.70; H, 5.79; N, 6.19.
실측치 : C, 55.53; H, 5.80; N, 6.19.
[실시예 4]
[N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(2,3,6-트리클로로페닐)아세트아미드]
이는 실시예 2 및 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (S)-1-(2-0-벤질하이드록실아미노-2-페닐에틸)피롤리딘으로부터 수율 68%로 제조하였다.
융점 217 내지 218.5℃(HCl 염).
Figure kpo00018
IR(순수한 형태, 유리 아민): 1650㎝-1.
C20H21Cl3N2O2·HCl·0.5H2O에 대한 분석 계산치: C, 50,76; H, 4.90; N, 5.92.
실측치 : C, 50.58; H, 4.65; N, 5.83.
[실시예 5]
[N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드]
이는 실시예 2 및 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (S)-1-(2-0-벤질하이드록실아미노-2-페닐에틸)피롤리딘으로부터 수율 66.6%로 제조하였다.
융점 172.8 내지 177℃(HCl 염).
Figure kpo00019
IR(순수한 형태, 유리 아민): 3150, 1650 ㎝-1.
C21H23F3N2O2·HCl·H2O에 대한 분석 계산치: C, 56.44; H, 5.86; N, 6.27.
실측치 : C, 56.16; H, 5.77; N, 6.76.
[실시예 6]
[N-하이드록시-2-(1-나프틸)-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드]
이는 실시예 2 및 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (S)-1-(2-0-벤질하이드록실아미노-2-페닐에틸)피롤리딘으로부터 수율 65.1%로 제조하였다.
융점 81.0 내지 83.5℃(HCl 염).
Figure kpo00020
IR(순수한 형태, 유리 아민): 3150, 1650 ㎝-1.
C24H26N2O2·HCl·1.2H2O에 대한 분석 계산치: C, 66.64; H, 6.85; N, 6.48.
실측치 : C, 66.93; H, 6.50; N, 6.02.
[실시예 7]
[N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(2,4,6-트리메틸페닐)아세트아미드]
이는 실시예 2 및 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (S)-1-(2-0-벤질하이드록실아미노-2-페닐에틸)피롤리딘으로부터 수율 58.9%로 제조하였다.
융점 186 내지 187.2℃(HCl 염).
Figure kpo00021
IR(순수한 형태, 유리 아민): 3220, 1640 ㎝-1.
C23H30N2O2·HCl·1.3H2O에 대한 분석 계산치: C, 64.79; H, 7.94; N, 6.57.
실측치 : C, 64.51; H, 7.48; N, 6.31.
[실시예 8]
[N-하이드록시-2-(4-피리딜)-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드]
이는 실시예 2 및 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (S)-1-(2-0-벤질하이드록실아미노-2-페닐에틸)피롤리딘으로부터 수율 67.9%로 제조하였다.
Figure kpo00022
IR(순수한 형태, 유리 아민): 1640 ㎝-1.
[실시예 9]
[2-(벤조[b]푸란-4-일)-N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드]
이는 실시예 2 및 실시예 3에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (S)-1-(2-0-벤질하이드록실아미노-2-페닐에틸)피롤리딘으로부터 수율 7.3.5%로 제조하였다.
Figure kpo00023
IR(순수한 형태, 유리 아민): 1650 ㎝-1.
[제조예 2]
[1,4-디요오도-2-(S)-(테트라하이드로피란일옥시)부탄]
피리딘(100㎖)내 (S)-(-)-1,2,4-부탄트리올(10.61g, 0.1㏖)의 교반중인 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(38.13g, 0.2㏖)를 0℃에서 분량씩 첨가하였다. 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음을 포함하는 10% HCl 수용액에 붓고 pH2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(150㎖ ×3)로 추출하였다. 추출액을 모아 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 무색의 오일, 42.88g을 수득하였다. 아세톤(300㎖)내 이 조질의 디토실레이트(42.88g, 0.1㏖) 및 NaI(44.97g, 0.3㏖)의 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 여과하여 침전된 고체를 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 Na2S2O3수용액 및 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤; 250g, 헥산/에틸 아세테이트:10/1)로 정제하여, 무색의 오일 24.81g을 수득하였다. CH2Cl2(100㎖)내 이 오일(24.81g, 76.1㏖), 3,4-디하이드로-2H-피란(21.9㎖, 0.24㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(125㎎)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석하고, NaHCO3수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 연 황색의 오일 33.56g을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 250g, 헥산/에틸 아세테이트:20/1)로 정제하여, 무색의 오일 28.75g(3단계에 걸쳐 70.1%임)을 수득하였다.
Figure kpo00024
[제조예 3]
[2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올]
에탄올(50㎖)내 1,4-디요오도-2-(S)-(테트라하이드로피란일옥시)부탄 (12.50g, 30mmol), R-(-)페닐글리신올(3.43g, 25mmol) 및 K2CO3(6.91g, 50mmol)의 현탁액 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 백색 고체를 여과하여 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3수용액(30㎖)로 희석시키고 CH2Cl2(20㎖×3)로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 투명한 황색의 오일 9.54g을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤; 150g, CH2Cl2/MeOH:20/1)로 정제하여, 무색의 점성 오일 7.22g(99%)을 수득하였다.
Figure kpo00025
IR(순수한 형태): 3450 ㎝-1.
[제조예 4]
[1-(S)-페닐-N-테트라하이드로피란일옥시-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에틸아민]
이는 제조예 1에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 0-테트라하이드로피란일-하이드록실아민(워레너(R. N. Warrener) 및 카인(E. N. Cain)의 문헌[Angew. Chem. Int. Edit. 1966, 5, 511]참조)으로부터 수율 42.5% 갈색의 오일을 제조하였다.
Figure kpo00026
[실시예 10]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-테트라하이드로피란일옥시-N-[2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸)아세트아미드]
본 실시예는 실시예 1에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 1-(S)-페닐-N-테트라하이드로피란일옥시-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에틸아민 및 3,4-디클로로페닐아세트산으로부터 수율 69.8%로 투명한 갈색의 점성 오일로서 제조하였다.
Figure kpo00027
IR(순수한 형태): 1660 ㎝-1.
[실시예 11]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
MeOH(20㎖)내 2-(3,4-디클로로페닐)-N-테트라하이드로피란일옥시-N-[2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸)아세트아미드(1.13g, 1.96mmol) 및 HCl 기체로 포화된 MeOH(4㎖)의 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3수용액으로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 점성 오일 0.80g을 수득하고, 이를 에테르를 첨가하여 긁어 주어 결정화시켰다. 여과하여 결정을 모으고 에테르로 세척하여, 백색의 분말 377㎎(47.1%)을 수득하였다.
융점 98.5 내지 99.5℃.
Figure kpo00028
IR(뉴졸) : 3070, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 412(M++4, 10.3), 410((M++2, 85.7), 408(M+, 100), 304(8.6), 149(50.2), 114(22.7), 112(24.2).
[α]D= +102.9(c=0.516, MeOH).
HCl 염: 융점 65.5 내지 67.0℃.
C20H22Cl2N2O3·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 52.82; H, 5.32; N, 6.16.
실측치 : C, 53.09; H, 5.29; N, 6.17.
[제조예 5]
[(R)-(-)2-(4-플루오로페닐)글리신올]
이는 에반스(D.A. Evans)의 방법(문헌[Organic Synthesis, 68,77]참조)에 따라 4-플루오로-D-a-페닐글리신으로부터 수율 88%로 수득하였다.
Figure kpo00029
IR(KBr) : 3350, 3280 ㎝-1.
[제조예 6]
[2-(R)-(4-플루오로페닐)-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올]
이는 제조예 3에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (R)-(-)-2-(4-플루오로페닐)그리신올로부터 수율 68.8%로 제조하였다.
Figure kpo00030
IR(순수한 형태) : 3450 ㎝-1.
[실시예 12]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-[1-(S)-(4-플루오로페닐)에틸-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)]-N-하이드록시아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-(4-플루오로페닐)-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 3,4-디클로로페닐아세트산으로부터 수율 52.8%로 제조하였다.
Figure kpo00031
IR(순수한 형태) : 3200, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 426(M+).
HCl 염 : 비정질 고체
C20H21Cl2FN2O3·HCl·0.7H20에 대한 분석 계산치 : C, 50.43; H, 4.95; N, 5.88.
실측치 : C, 50.80; H, 4.96; N, 5.45.
[실시예 13]
[2-(4-브로모페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 4-브로모페닐아세트산으로부터 수율 44.6%로 제조하였다.
Figure kpo00032
IR(순수한 형태) : 3200, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 418(M+).
HCl 염 : 비정질 고체
C20H23BrN2O3·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 51.68; H, 5.42; N, 6.03.
실측치 : C, 51.75; H, 5.51; N, 5.71.
[실시예 14]
[2-(3-브로모페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 3-브로모페닐아세트산으로부터 수율 29.8%로 제조하였다.
Figure kpo00033
IR(순수한 형태) : 3200, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 418(M+).
HCl 염 : 비정질 고체
C20H23BrN2O3·HCl·H20에 대한 분석 계산치 : C, 50.70; H, 5.53; N, 5.91.
실측치 : C, 50.57; H, 5.58; N, 5.90.
[실시예 15]
[2-(4-플루오로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 4-플루오로페닐아세트산으로부터 수율 23.6%로 제조하였다.
Figure kpo00034
IR(순수한 형태) : 3200, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 358(M+).
HCl 염 : 비정질 고체
C20H23FN2O3·HCl·0.4H20에 대한 분석 계산치 : C, 59.74; H, 6.22; N, 6.97.
실측치 : C, 59.81; H, 6.43; N, 6.88.
[실시예 16]
[2-(3,4-디메톡시페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 3,4-디메톡시페닐아세트산으로부터 수율 10.6%로 제조하였다.
Figure kpo00035
IR(순수한 형태) : 3400, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 400(M+).
HCl 염 : 비정질 고체
C22H28N2O5·HCl·2.7H20에 대한 분석 계산치 : C, 54.42; H, 7.14; N, 5.77.
실측치 : C, 54.31; H, 6.77; N, 5.92.
[실시예 17]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(3-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 3-트리플루오로메틸페닐아세트산으로부터 수율 18.9%로 제조하였다.
Figure kpo00036
IR(순수한 형태) : 3350, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+H)+.
HCl 염 : 비정질 고체
C21H23F3N2O3·HCl·1.9H20에 대한 분석 계산치 : C, 54.70; H, 5.64; N. 6.08.
실측치 : C, 54.83; H, 5.97;N, 6.21.
[실시예 18]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 4-트리플루오로메틸페닐아세트산으로부터 수율 35.4%로 제조하였다.
Figure kpo00037
IR(순수한 형태) : 3100, 1650 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 융점 142.5 내지 144.2℃
C21H23F3N2O3·HCl·0.2H20에 대한 분석 계산치 : C, 56.24; H, 5.48; N, 6.25.
실측치 : C, 56.27; H, 5.61; N, 6.08.
[실시예 19]
[2-(4-비페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 4-비페닐아세트산으로부터 수율 38.8%로 제조하였다.
Figure kpo00038
MS m/z : 417(M+H)+.
HCl 염 : 융점 163.8 내지 165.5℃
C26H28N2O3·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 67.60; H, 6.55; N, 6.06.
실측치 : C, 67.77; H, 6.42; N, 5.76.
[실시예 20]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(4-니트로페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 4-니트로페닐아세트산으로부터 수율 11.6%로 제조하였다.
Figure kpo00039
IR(순수한 형태) : 3400, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 385(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C20H23N3O5·HCl·1.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 53.51; H, 6.06; N, 9.36.
실측치 : C, 53.71; H, 6.01;N, 9.11.
[실시예 21]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(3-니트로페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 3-니트로페닐아세트산으로부터 수율 11.6%로 제조하였다.
Figure kpo00040
MS m/z : 386(M+H)+.
HCl 염 : 융점 154.3 내지 155.5℃/
C20H23N3O5·HCl·0.3H20에 대한 분석 계산치 : C, 56.22; H, 5.80; N, 9.83.
실측치 : C, 56.29; H, 5.80; N, 9.55.
[실시예 22]
[2-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 4-클로로페닐아세트산으로부터 수율 49.4%로 제조하였다.
Figure kpo00041
IR(순수한 형태) : 3400, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 374(M+).
HCl 염 : 융점 146.5 내지 147.3℃.
C20H23ClN2O3·HCl·0.3H20에 대한 분석 계산치 : C, 57.64; H, 5.95; N, 6.72.
실측치 : C, 57.87; H, 5.88; N, 6.78.
[실시예 23]
[2-(3-클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 3-클로로페닐아세트산으로부터 수율 29.6%로 제조하였다.
Figure kpo00042
IR(순수한 형태) : 3350, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 374(M+).
HCl 염 : 융점 113.2 내지 114.3℃.
C20H23ClN2O3·HCl·0.4H20에 대한 분석 계산치 : C, 57.40; H, 5.97; N, 6.69.
실측치 : C, 57.79; H, 5.84; N, 6.74.
[실시예 24]
[2-(2-클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 2-클로로페닐아세트산으로부터 수율 31.2%로 제조하였다.
Figure kpo00043
IR(순수한 형태) : 3400, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 374(M+).
HCl 염 : 융점 146℃.
C20H23ClN2O3·HCl·H20에 대한 분석 계산치 : C, 55.95; H, 6.10; N, 6.52.
실측치 : C, 56.18; H, 6.00; N, 6.55.
[실시예 25]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(2,3,5-트리클로로페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 2,3,5-트리클로로페닐아세트산으로부터 수율 51.6%로 제조하였다.
Figure kpo00044
IR(순수한 형태) : 3400, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 444(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C20H21Cl3N2O3·HCl·H20에 대한 분석 계산치 : C, 48.21; H, 4.86; N, 5.62.
실측치 : C, 48.56; H, 5.17;N, 5.40.
[실시예 26]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(2,4,6-트리클로로페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 2,4,6-트리클로로페닐아세트산으로부터 수율 14.0%로 제조하였다.
Figure kpo00045
IR(순수한 형태) : 3450, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 442(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C20H21Cl3N2O3·HCl·0.2H20에 대한 분석 계산치 : C, 49.65; H, 4.67; N, 5.79.
실측치 : C, 49.42; H, 4.39;N, 5.96.
[실시예 27]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(2,4,6-트리메틸페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 2,4,6-트리메틸페닐아세트산으로부터 수율 67.8%로 제조하였다.
Figure kpo00046
IR(순수한 형태) : 3250, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 382(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C23H30N2O3·HCl·0.2H20에 대한 분석 계산치 : C, 64.01; H, 7.57; N. 6.49.
실측치 : C, 64.08; H, 7.85; N, 6.61.
[실시예 28]
[2-(2,3-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 2,3-디클로로페닐아세트산으로부터 수율 56%로 제조하였다.
Figure kpo00047
IR(순수한 형태) : 3200, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 융점 155.3 내지 158.1℃.
C20H22Cl2N2O3·HCl에 대한 분석 계산치 : C, 53.89; H, 5.20; N, 6.28.
실측치 : C, 53.72; H, 5.24; N, 6.16.
[실시예 29]
[2-(2,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 2,4-디클로로페닐아세트산으로부터 수율 71.9%로 제조하였다.
Figure kpo00048
IR(순수한 형태) : 3200, 1635 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 융점 149 내지 151.5℃.
C20H22Cl2N2O3·HCl·0.2H20에 대한 분석 계산치 : C, 53.46; H, 5.25; N, 6.23.
실측치 : C, 53.46; H, 5.19; N, 6.19.
[실시예 30]
[2-(2,5-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(R)-페닐-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 2,5-디클로로페닐아세트산으로부터 수율 56.3%로 제조하였다.
Figure kpo00049
IR(순수한 형태) : 3200, 1635 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 융점 157.5 내지 158.2℃.
C20H22Cl2N2O3·HCl·0.2H20에 대한 분석 계산치 : C, 53.46; H, 5.25; N, 6.23.
실측치 : C, 53.35; H, 5.21; N, 6.14.
[제조예 7]
[2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올]
피리딘(50㎖)내 (S)-(-)-1,2,4-부탄트리올(10.61g, 0.1㏖)의 교반중인 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(38.13g, 0.2㏖)를 0℃(얼음욕)에서 분량씩 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음을 포함하는 진한 HCl 수용액에 붓고 pH2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(100㎖ ×3)로 추출하였다. 추출액을 모아 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 연 갈색의 투명한 오일 36.22g을 수득하였다. CH2Cl2(50㎖)내 이 조질의 디토실레이트(36.22g) 및 메틸알(50㎖)의 교반중인 용액에 P2O5(20g)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 추가의 P2O510g을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, CH2Cl2층을 분리시켰다. 잔류하는 어두운 갈색의 고체를 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2층을 모아 NaHCO3로 수용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색 점성 오일 38.51g을 수득하였다. 에탄올(40 ㎖)내 이 오일(38.51g, 84mmol), R-(-)-2-페닐글리신올(10.97g, 80mmol) 및 트리에틸아민(23㎖, 160mmol)의 혼합물을 15시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2(200㎖)에 용해시키고 NaHCO3수용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색 점성 오일 28.43g을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 200g, CH2Cl2/메탄올:40/1 내지 20/1)로 정제하여, 투명한 갈색 점성 오일 9.74g(48.4%)을 수득하였다.
Figure kpo00050
[실시예 31]
[2-(2,6-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 2,6-디클로로페닐아세트산으로부터 수율 47.2%로 제조하였다.
Figure kpo00051
IR(KBr) : 3400, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 융점 95.5 내지 96.8℃.
C20H22Cl2N2O3·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 52.82; H, 5.32; N, 6.16.
실측치 : C, 52.61; H, 5.13; N, 6.10.
[실시예 32]
[2-(3,5-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 3,5-디클로로페닐아세트산으로부터 수율 47.8%로 제조하였다.
Figure kpo00052
IR(순수한 형태) : 3350, 1650 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C20H22Cl2N2O3·HCl·2H20에 대한 분석 계산치 : C, 49,86; H, 5.65; N, 5.81.
실측치 : C, 49,49; H, 5.53; N, 5.59.
[실시예 33]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(2,3,6-트리클로로페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 2,3,6-트리클로로페닐아세트산으로부터 수율 46.7%로 제조하였다.
Figure kpo00053
IR(KBr) : 3400, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 442(M+).
HCl 염 : 융점 102 내지 103℃.
C20H22Cl3N2O3·HCl·H20에 대한 분석 계산치 : C, 48.21; H, 4.86; N, 5.62.
실측치 : C, 48.40; H, 4.64; N, 5.52.
[실시예 34]
[2-(벤조[b]푸란-4-일)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 4-벤조[b]푸란아세트산으로부터 수율 57.5%로 제조하였다.
Figure kpo00054
IR(순수한 형태) : 3400, 1635 ㎝-1.
MS m/z : 380(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C22H24N2O4·HCl·1.1H20에 대한 분석 계산치 : C, 60,51; H, 6.28; N, 6.41.
실측치 : C, 60.31; H, 5.98; N, 6.47.
[실시예 35]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(1-테트라론-6-일)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 (1-테트라론-6-일)아세트산으로부터 수율 59.4%로 제조하였다.
Figure kpo00055
IR(순수한 형태) : 3400, 1680, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C24H28N2O4·HCl·1.2H20에 대한 분석 계산치 : C, 61.78; H, 6.78; N, 6.00.
실측치 : C, 61.60; H, 6.59; N, 6.35.
[실시예 36]
[2-(3,4-디메틸페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 3,4-디메틸페닐아세트산으로부터 수율 66.8%로 제조하였다.
Figure kpo00056
IR(순수한 형태) : 3350, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 368(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C22H28N2O3·HCl·1.8H20에 대한 분석 계산치 : C, 60.42; H, 7.51; N, 6.41.
실측치 : C, 60.51; H, 7.71; N, 6.29.
[실시예 37]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(S)-페닐에탄올 및 3,4-디클로로페닐아세트산으로부터 수율 32.8%로 제조하였다.
Figure kpo00057
IR(순수한 형태) : 3450, 3250, 1650 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
융점 125.5 내지 126.0℃
[α]D=-95.4°(c=0.218, 메탄올).
C20H22Cl2N2O3에 대한 분석 계산치 : C, 58.69; H, 5.42; N, 6.84.
실측치 : C, 58.51; H, 5.42; N, 6.70.
[실시예 38]
[2-(3,4-디플루오로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 3,4-디플루오로페닐아세트산으로부터 수율 53.6%로 제조하였다.
Figure kpo00058
IR(순수한 형태) : 3350, 3250, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 376(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C20H22F2N2O3·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 56,94; H, 5.73; N, 6.64.
실측치 : C, 57.21; H, 6.07; N, 6.63.
[실시예 39]
[2-(벤조[b]티오펜-4-일)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 (벤조[b]티오펜-4-일)아세트산으로부터 수율 48.8%로 제조하였다.
Figure kpo00059
IR(순수한 형태) : 3400, 3200, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 396(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C22H24N2O3S·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 59.79; H, 5.93; N, 6.34.
실측치 : C, 59.85; H, 6.09; N, 6.27.
[실시예 40]
[N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 3,4-메틸렌디옥시페닐아세트산으로부터 수율 59.7%로 제조하였다.
Figure kpo00060
IR(순수한 형태) : 3400, 3250, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 384(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C21H24N2O5·HCl·1.4H20에 대한 분석 계산치 : C, 56.54; H, 6.28; N, 6.28.
실측치 : C, 56.74; H, 6.38; N, 5.89.
[실시예 41]
[2-(3,5-디플루오로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아세트아미드]
이는 제조예 4, 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-페닐에탄올 및 3,4-디플루오로페닐아세트산으로부터 수율 40.0%로 제조하였다.
Figure kpo00061
IR(순수한 형태) : 3350, 3200, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 376(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C20H22F2N2O3·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 56.94; H, 5.73; N, 6.64.
실측치 : C, 57.01; H, 5.93; N, 6.45.
[제조예 8]
[1-벤질-3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘]
CH2Cl2(10㎖)내 (R)-(+)-1-벤질-3-피롤리딘올(5.00g, 28mmol) 및 D-캄포르-10-설폰산(6,97g, 30mmol)의 교반중인 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(20㎖)을 실온에게 첨가하였고, 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다(대부분의 경우, 반응은 발열 반응이 가라앉은 후에 종료되었음). 반응 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석하고 포화 NaHCO3수용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 200g, 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH: 40/1)로 정제하여, 갈색의 오일로서 목적하는 화합물 8.78g(97.6%)을 수득하였다.
Figure kpo00062
[제조예 9]
[3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘]
MeOH(100㎖)내 1-벤질-3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘 (8.78g, 27.3mmol) 및 펄만 촉매(3.50g)를 수소 대기하에 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여액을 농축시켜, 투명한 밝은 갈색의 오일 5.74g을 수득하였다. 이 오일을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
Figure kpo00063
[제조예 10]
[1-(S)-페닐-2-(3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올 및 2-(R)-페닐-2-(3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올]
EtOH(10㎖)내 3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘(1.43g, 8.32mmol)및 (S)-(-)-스티렌 옥사이드(1.00g, 8.32mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시켜 갈색의 오일 3.098g을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100g, 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH: 40/1 내지 15/1)로 정제하여, 표제 화합물의 2대 1의 혼합물로서 투명한 밝은 갈색의 오일 1.68g(69.3%)을 수득하였고, 이 때 1-(S)-페닐-2-(3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올이 주 생성물이었다.
Figure kpo00064
[실시예 42]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-[1-(S)-페닐-2-(3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일]-N-테트라하이드로피란일옥시아세트아미드]
CH2Cl2(20㎖)내 1-(S)-페닐-2-(3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에탄올(1.67g, 5.73mmol) 및 Et3N(0.96㎖, 6.88mmol)의 교반중인 용액에 메실 클로라이드(0.53㎖, 6.88mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색의 오일 2.02g을 수득하였다. 이 오일을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
Figure kpo00065
EtOH(10㎖)내 조질의 클로라이드 유도체(2.02g, 5.73mmol) 및 0-(테트라하이드로피란일)하이드록실아민(0.806g, 6.88mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2(30㎖)로 희석하고 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색의 오일 2.59g을 수득하였다. 이 오일을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
CH2Cl2(15㎖)내 상기의 조질의 아민 유도체(2.59g, 5.73mmol), 3,4-디클로로페닐아세트산(1.41g, 6.88mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클롤라이드(약어로는 WSC로 표시함, 1.32g, 6.88mmol)의 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응혼합물을 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색의 오일 4.12g을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100g, 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH: 50/1 내지 40/1)로 정제하여, 연 황색의 오일 2.22g(67.1%)을 수득하였다.
[실시예 43]
[2-(3,4-디클롤로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(R)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드]
상기 아미드 유도체(2.20g, 3.81mmol) 및 HCl 기체를 함유한 MeOH(10㎖)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, NH3수용액으로 염기성화시키고, CH2Cl2(30㎖)로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 밝은 갈색의 분말을 수득하였다. 이 분말을 여과하여 모으고 헥산으로 세척하여, 밝은 갈색의 분말 1.117g(71.6%)을 수득하였다.
Figure kpo00066
IR(KBr) : 3250, 1650 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C20H22Cl2N2O·HCl·0.8H20에 대한 분석 계산치 : C, 52.20; H, 5.39; N, 6.09.
실측치 : C, 52.22; H, 5.39; N, 6.12.
[실시예 44]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(R)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(R)-페닐에틸]아세트아미드]
이는 실시예 3 내지 실시예 5에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 3-(R)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘 및 (R)-(+)-스티렌 옥사이드로부터 수율 33.3%로 제조하였다.
Figure kpo00067
IR(KBr) : 3400, 3250, 1640 ㎝-1.
MS m/z : 408(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C20H22Cl2N2O3·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 52.82; H, 5.32; N, 6.16.
실측치 : C, 52.71; H, 5.59; N, 6.15.
[제조예 11]
[(S)-1-(3-메틸페닐)-1,2-에탄디올]
3-메틸스티렌(1.69㎖, 12.7mmol) 및 물(65㎖)과 3급-BuOH(65㎖)so AD-믹스-α(17.78g, 12.7mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 Na2SO3(20g)을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 밝은 갈색의 오일 2.07g을 수득하였고, 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 110g, 에틸아세테이트/헥산:3/2)로 정제하여, 밝은 갈색의 오일로서 목적하는 화합물 1.89g(98%)을 수득하였다.
Figure kpo00068
[제조예 12]
[(S)-1-(3-메틸페닐)-1,2-에탄디올 2-토실레이트]
피리딘(35㎖)내 (S)-1-(3-메틸페닐)-1,2-에탄디올(1.78g, 11.7mmol)의 교반중인 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.46g, 12.9mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(1.58g, 12.9mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 6N HCl 수용액으로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출액을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 황색의 오일 3.02g을 수득하였고, 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 100g, 에틸아세테이트/헥산:1/9 내지 1/3)로 정제하여, 밝은 황색의 오일로서 목적하는 화합물 2.63g(73%)을 수득하였다. 이 오일의 광학 순도는 키랄성 고정상을 사용하는 HPLC(키랄 팩(chiral pak) AS, 다이셀 케미칼 인더스트리즈(Daicel Chemical Industries), n-헥산/EtOH:98/2로 용리시킴; (R)-이성질체의 검출 시간: 55분; (S)-이성질체의 검출시간: 59분)에 의해 97% ee 인 것으로 나타났다.
Figure kpo00069
[제조예 13]
[2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(3-메틸페닐)-에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-(3-메틸페닐)에탄올]
에탄올(25㎖)내 (S)-1-(3-메틸페닐)-1,2-에탄디올 2-토실레이트(2.63g, 8.59mmol), (S)-3-메톡시메틸옥시피롤리딘(1.24g, 9.45mmol) 및 K2CO3(1.31g, 9.45mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 물로 희석시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 갈색의 오일 2.11g을 수득하였고, 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 110g, CH2Cl2/MeOH : 15/1 내지 10/1)로 정제하여, 밝은 황색의 오일로서 목적하는 화합물의 3대2 혼합물 1.72g(76%)을 수득하였다.
Figure kpo00070
[실시예 45]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(3-메틸페닐)에틸]-N-테트라하이드로피란일옥시아세트아미드]
이는 실시예 4에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(3-메틸페닐)에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-(3-메틸페닐)에탄올로부터 수율 60%로 제조하였다.
Figure kpo00071
[실시예 46]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(3-메틸페닐)에틸]아세트아미드]
이는 실시예 5에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(3-메틸페닐)에틸]-N-테트라하이드로피란일옥시아세트아미드로부터 수율 77%로 제조하였다.
Figure kpo00072
IR(순수한 형태) : 3350, 1650 ㎝-1.
MS m/z : 422(M+).
HCl 염 : 비정질 고체.
C21H24Cl2N2O3·HCl·1.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 51.81; H, 5.80; N, 5.75.
실측치 : C, 51.85; H, 5.72; N, 5.47.
[실시예 47]
[N-[1-(S)-(4-클로로페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시아세트아미드]
이는 실시예 7 내지 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 4-클로로스티렌 및 3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘으로부터 총 수율 12%로 제조하였다.
Figure kpo00073
HCl 염 : 비정질 고체.
IR(KBr) : 3400, 3100, 1650 ㎝-1.
MS m/z : 443(M+).
C20H21Cl3N2O3·HCl·0.7H20에 대한 분석 계산치 : C, 48.74; H, 4.79; N, 5.68.
실측치 : C, 49.15; H, 5.21; N, 5.58.
[실시예 48]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(4-메톡시페닐)에틸]아세트아미드 및 2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(R)-(4-메톡시페닐)에틸]아세트아미드]
이는 실시예 7 내지 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 4-메톡시스티렌 및 3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘으로부터 총 수율 5.2%로 제조하였다.
이 경우, 메실화, THPONH2의 첨가 및 아실화와 같은 반응 동안 제1위치에서 라세미하가 일어난 표제의 화합물을 수득하였다.
Figure kpo00074
HCl 염 : 비정질 고체.
IR(KBr) : 3400, 3150, 1650 ㎝-1.
MS m/z : 438(M+).
C20H24Cl2N2O4·HCl·2.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 48.43; H, 5.81; N, 5.38.
실측치 : C, 48.21; H, 5.75; N, 5.35.
[실시예 49]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸]아세트아미드]
이는 실시예 7 내지 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 4-트리플루오로메틸스티렌 및 3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘으로부터 총 수율 25.3%로 제조하였다.
Figure kpo00075
IR(순수한 형태): 3400, 3250, 1635 ㎝-1.
MS m/z : 476(M+).
C21H21Cl2F3N2O3·HCl·2H20에 대한 분석 계산치 : C, 45.88; H, 4.77; N, 5.10.
실측치 : C, 45.90; H, 4.83; N, 4.71.
[제조예 14]
[(S)-1-(4-메틸페닐)-1,2-에탄디올 2-토실레이트]
이는 실시예 7 및 실시예 8에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 4-메틸스티렌으로부터 총 수율 75%로 제조하였다. 광학 순도는 HPLC 분석에 의해 98.3% ee 인 것으로 나타났다.
Figure kpo00076
[제조예 15]
[(S)-4-메틸스티렌 옥사이드]
THF(25㎖)내 (S)-1-(4-메틸페닐)-1,2-에탄디올 2-토실레이트(4.13g, 13.5mmol) 및 50% NaOH 수용액(5㎖)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 추출액을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 연 갈색의 오일로서 목적하는 화합물 1.59g(88%)을 수득하였다. 이 오일을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
Figure kpo00077
[제조예 16]
[2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(4-메틸페닐)-에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-(4-메틸페닐)-에탄올]
이소프로판올((25㎖)내 (S)-4-메틸스티렌 옥사이드(1.59g, 11.9mmol)및 3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘(1.55g, 11.9mmol)의 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 150g, CH2Cl2/MeOH : 50/1 내지 15/1)로 정제하여, 연 갈색의 오일로서 목적하는 화합물 2.39g(76%)을 수득하였다. 이는 표제 화합물의 3 대 2 혼합물이었다.
Figure kpo00078
[실시예 50]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(4-메틸페닐)에틸]아세트아미드]
이는 실시예 10 및 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-1-(S)-(4-메틸페닐)에탄올 및 2-(3-(S)-메톡시메틸옥시피롤리딘-1-일)-2-(R)-(4-메틸페닐)에탄올로부터 총 수율 29.5%로 제조하였다.
Figure kpo00079
HCl 염 : 비정질 고체.
MS m/z : 422(M+).
IR(KBr): 3420, 3180, 1650 ㎝-1.
C21H24Cl2F3N2O3·HCl·0.5H20에 대한 분석 계산치 : C, 53.80; H, 5.59; N, 5.98.
실측치 : C, 53.51; H, 5.67; N, 6.04.
[제조예 17]
[(S)-1-(3-메톡시메틸옥시페닐)-1,2-에탄디올]
이는 실시예 7에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 3-메톡시메틸옥시스티렌(표준의 방식으로 3-하이드록시스티렌을 메톡시메틸화시킴으로써 제조함)으로부터 정량적인 수율로 제조하였다.
Figure kpo00080
[제조예 18]
[(S)-1-(3-메톡시메틸옥시페닐)-1,2-에탄디올 2-토실레이트]
이는 실시예 8에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (S)-1-(3-메톡시메틸옥시페닐)-1,2-에탄디올로부터 수율 64%로 제조하였다. 이의 광학 순도는 HPLC 분석에 의해 96% ee인 것으로 나타났다.
Figure kpo00081
[실시예 51]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-[1-(S)-(3-메톡시메틸옥시페닐)-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에틸]-N--테트라하이드로피란일옥시-아세트아미드]
이는 실시예 9 및 실시예 10에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 (S)-1-(3-메톡시메틸옥시페닐)-1,2-에탄디올 2-토실레이트로부터 총 수율 52%로 제조하였다.
Figure kpo00082
[실시예 52]
[2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[1-(S)-(3-하이드록시페닐)-2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]아세트아미드]
이는 실시예 11에 기술한 것과 유사한 방법에 따라 2-(3,4-디클로로페닐)-N-[1-(S)-(3-메톡시메틸옥시페닐)-2-(3-(S)-테트라하이드로피란일옥시피롤리딘-1-일)에틸]-N-테트라하이드로피란일옥시아세트아미드로부터 총 수율 46%로 제조하였다.
Figure kpo00083
IR(KBr): 3350, 3200, 1630 ㎝-1.
MS m/z : 424(M+).
유리 아민 : 융점 151.6 내지 153.1℃
C20H22Cl2N2O4·7H20에 대한 분석 계산치 : C, 54.85; H, 5.39; N, 6.40.
실측치 : C, 54.70; H, 4.99; N, 6.42.
실시예 1 내지 실시예 52에서 제조된 화합물의 화학 구조를 하기 표 1에 요약하였다.
[표 1a]
Figure kpo00084
[표 1b]
Figure kpo00085
[독성 시험]
실시예 11의 화합물, 즉 2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드를 사용하여 급성 독성 실험을 수행함으로써, 본 발명의 화합물의 안전성을 평가하였다.
상기 화합물을 래트에게 경구투여한 결과, 최소 치사량은 500 ㎎/㎏이었다.
이러한 매우 높은 최소 치사량 값에 의해, 본 발명의 화합물이 매우 안전한 것임이 확인된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure kpo00086
    상기 식에서, A는 수소, 하이드록시 또는 OY(이 때, Y는 하이드록시 보호기임)이고; Ar은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; X는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 1-테트랄론-6-일, C1-C4알킬렌디옥시, 피리딜, 푸릴 및 티엔일(이들 그룹은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, NO2, CF3및 SO2CH3중에서 선택된 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되거나 치환되지 않음)이고; R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 수소 또는 하이드록시이고, R이 수소 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar이 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 클로로, 메틸 및 CF3중에서 선택된 3개 이하의 치환체로 치환된 페닐이고, R이 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 3,4-디클로로페닐인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]아세트아미드; N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(2,3,6-트리클로로페닐)아세트아미드; N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드; N-하이드록시-N-[1-(S)-페닐-2-(1-피롤리딘일)에틸]-2-(2,4,6-트리메틸페닐)아세트아미드; 2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드; 2-(4-브로모페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드; N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드; 2-(4-클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1(S)-페닐에틸]아세트아미드; 2-(2,3-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드; 2-(2,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드; 2-(2,5-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드; 2-(2,6-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드; N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(2,3,6-트리클로로페닐)아세트아미드; 2-(3,4-디클로로페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]아세트아미드 및 2-(3,4-디메틸페닐)-N-하이드록시-N-[2-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-(S)-페닐에틸]-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세트아미드 중에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 OY이고, R이 하이드록시 보호기이고, 이 때 하이드록시 보호기가 벤질, 트리페닐메틸, 테트라하이드로피란일, 메톡시메틸 및 R1R2R3Si(이 때, R1, R2및 R3은 각각 C1-C6알킬 또는 페닐임)중에서 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 불활성인 부형제를 포함하는, 진통제, 소염제, 이뇨제, 마취제 또는 신경보호제; 또는 발작 또는 복통을 비롯한 기능성 장 질환의 치료제로서 유용한 약학 조성물.
  9. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 II]
    Figure kpo00087
    상기 식에서, A는 수소, 하이드록시 또는 OY(이 때, Y는 하이드록시 보호기임)이고; Ar은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이다.
  10. 하기 화학식 III의 에탄올 아민 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계; 및 이어서 하기 화학식 V의 화합물을 염기의 존재하에서 메탄설폰일 클로라이드와 반응시킨 다음, 보호된 하이드록실아민을 첨가하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure kpo00088
    [화학식 III]
    Figure kpo00089
    [화학식 IV]
    Figure kpo00090
    [화학식 V]
    Figure kpo00091
    상기 식에서, A는 수소, 하이드록시 또는 OY(이 때, Y는 하이드록시 보호기임)이고; Ar은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이고; L은 이탈기이고; A1은 H 또는 보호된 하이드록시이다.
  11. 하기 화학식 VII의 피롤리딘일 화합물을 치환되거나 또는 치환되지 않은 하기 화학식 VIII의 페닐옥사이드와 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계; 및 이어서 수득된 혼합물을 염기의 존재하에 메탄설폰일 클로라이드와 반응시킨 다음 보호된 하이드록실아민을 첨가하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure kpo00092
    [화학식 VII]
    Figure kpo00093
    [화학식 VIII]
    Figure kpo00094
    [화학식 IX]
    Figure kpo00095
    [화학식 X]
    Figure kpo00096
    상기 식에서, A는 수소, 하이드록시 또는 OY(이 때, Y는 하이드록시 보호기임)이고; Ar은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이고; Q는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 또는 CF3이고; n은 1 내지 5이다.
  12. 하기 화학식 II의 화합물(식중, R은 하이드록시 보호기임)을 일반식 XCH2COOH의 카복실산(식중, X는 하기하는 바와 같다)과 반응시키는 단계; 및 수득된 화합물로부터 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    [화학식 I]
    Figure kpo00097
    [화학식 II]
    Figure kpo00098
    상기 식에서, A는 수소, 하이드록시 또는 OY(이 때, Y는 하이드록시 보호기임)이고; Ar은 할로, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, CF3, C1-C4알콕시-C1-C4알킬옥시 및 카복시-C1-C4알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; X는 페닐, 나프필, 비페닐, 인단일, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 1-테트랄론-6-일, C1-C4알킬렌디옥시, 피리딜, 푸릴 또는 티엔일(이들 기는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, NO2, CF3및 SO2CH3중에서 선택된 3개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않음)이고; R은 수소, C1-C4알킬 또는 하이드록시 보호기이다.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 수득된 화합물의 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 수득된 화합물의 알킬화 단계를 추가로 포함하는 방법.
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