FR2706894A1 - N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents
N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics Download PDFInfo
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de N-phényl-N-The present invention relates to N-phenyl-N-derivatives.
(pipéridinoalkyl)arylamide, leur préparation et leur applica- (piperidinoalkyl) arylamide, their preparation and their
tion en thérapeutique.in therapy.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I) R WN-(CR2)m7-No3CEL2)n (I The compounds of the invention have the formula (I) R WN- (CR2) m7-No3CEL2) n (I
OO
dans laquelle Rt représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C6)alcoxy droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe phényle éventuellement substitué in which Rt represents either a hydrogen atom or a straight or branched (C1-C6) alkoxy group, R2 represents either an optionally substituted phenyl group
par un groupe trifluorométhyle, soit un groupe 5,6,7,8-tétra- by a trifluoromethyl group, a 5,6,7,8-tetra-
hydronaphtalén-2-yle, m = 2 ou 3 et hydronaphthalen-2-yl, m = 2 or 3 and
n = 0 a 2.n = 0 to 2.
Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme The compounds of the invention may be in the form
de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceu- free bases or addition salts with pharmaceutical acids.
tiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de acceptable. These different forms are part of
l'invention.the invention.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de According to the invention, the compounds of
formule (I) selon le schéma 1 de la page suivante. formula (I) according to diagram 1 of the following page.
On fait réagir une amine de formule (II) dans laquelle Ri est tel que défini précédemment avec un chlorure d'acide de for- mule (III) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (V). On fait réagir ce com- posé avec un composé de formule (VIII) dans laquelle m est tel que défini précédemment en présence d'hydrure de sodium35 dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et on obtient un composé de formule (VI) que l'on fait réagir avec une pipéridine de formule (VII) dans laquelle n est tel que An amine of formula (II) in which R 1 is as defined above is reacted with an acid chloride of formula (III) in which R 2 is as defined above and a compound of formula (V) is obtained. This compound is reacted with a compound of formula (VIII) in which m is as defined above in the presence of sodium hydride in a solvent such as N, N-dimethylformamide and a compound of formula (VI ) that is reacted with a piperidine of formula (VII) wherein n is such that
défini précédemment.previously defined.
Schéma 1 - -Figure 1 - -
Ri Cm (O (11) RzCOCJ R2COOC%Rm Cm (O (11) RzCOCJ R2COOC%
(M), (IV)(M), (IV)
(W) Ri Br(CH2)mCI R (Vu() ael (C%1)MCI R2i0 V) HNcI 3(CHA fl é (Va) R t r-,, (CHm-N (C(2)1 ni2 (I On peut également préparer le composé de formule (V) en faisant réagir l'amine de formule (II) avec un composé de (W) R1 Br (CH2) mCl (Vu () ae (C% 1) MCI R2i0 V) HNcI 3 (CHA (Va) R t r- ,, (CHm-N (C (2) 1 n The compound of formula (V) can also be prepared by reacting the amine of formula (II) with a compound of
formule (IV) dans laquelle R2 est tel que défini précédem- formula (IV) in which R2 is as defined above
ment, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que par exemple le diméthylsulfoxyde. Dans une variante du procédé, illustrée dans le schéma 2 on fait réagir une pipéridine de formule (VII) dans laquelle n est tel que défini précédemment avec un composé de formule (VIII), en présence d'une base telle que par exemple de l'hydroxyde de sodium dans un solvant tel que par exemple l'acétone et on obtient un composé de formule (IX) que l'on fait réagir avec un composé de formule (V) en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que par exemple le in the presence of sodium hydride in a solvent such as, for example, dimethylsulfoxide. In a variant of the process, illustrated in Scheme 2, a piperidine of formula (VII) in which n is as defined above is reacted with a compound of formula (VIII), in the presence of a base such as, for example, sodium hydroxide in a solvent such as for example acetone and a compound of formula (IX) is obtained which is reacted with a compound of formula (V) in the presence of sodium hydride in a solvent such as for example the
N,N-diméthylformamide.N, N-dimethylformamide.
Schéma 2Figure 2
3go(Ca)o --3go (Ca) o -
2cz1Tf- a (ix %%02cz1Tf- a (ix %% 0
%%0%% 0
Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être synthétisés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de The starting materials are commercially available or described in the literature or can be synthesized according to methods described therein or which are known from
l'homme du métier.the skilled person.
Ainsi des composés de formule (II) sont décrits dans le Thus compounds of formula (II) are described in
brevet européen 0300865 et dans le brevet européen 0144730. European Patent 0300865 and in European Patent 0144730.
Le 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle est décrit par Newman et al. dans J. Amer. Chem. Soc., (1943), Methyl 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate is described by Newman et al. in J. Amer. Chem. Soc., (1943),
, 1097., 1097.
La 4-(2-phényléthyl)pipéridine est préparée selon la méthode décrite par Elderfield et al. dans J. Amer. Chem. Soc., 4- (2-Phenylethyl) piperidine is prepared according to the method described by Elderfield et al. in J. Amer. Chem. Soc.,
(1957), 22, 1376-1380.(1957), 22, 1376-1380.
Les composés de formule (IX) sont préparés selon la méthode décrite pour les dérivés de la pipérazine par Pollard et al. The compounds of formula (IX) are prepared according to the method described for piperazine derivatives by Pollard et al.
dans J. Org. Chem., (1959), 24, 764. in J. Org. Chem., (1959), 24, 764.
Les exemples ci-dessous illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les références entre parenthèses correspondent aux The examples below illustrate in detail the preparation of some compounds according to the invention. The microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds obtained. References in parentheses correspond to
composés du tableau.composed of the table.
Exemple 1 (composé no 1) éthanedioate de N-phényl-N-[2-(4phénylpipéridin-l-yl) éthyl]benzamide (1:1) 1.1. 1-(2-chloroéthyl)-4phénylpipéridine A une solution de 7 g (43,4 mmoles) de 4phénylpipéridine dans 30 ml d'un mélange à 50 % d'éther et d'acétone, on ajoute 5,2 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium puis sous agitation, on ajoute goutte à goutte 6,3 g (44 mmoles) de 1-bromo-2chloroéthane. On laisse sous agitation pendant 7 heures à la température ambiante et on ajoute 20 ml d'éther. On décante, on récupère la phase aqueuse et on l'ex- trait par deux fois 10 ml d'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on éva- pore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant Example 1 (compound No. 1) N-phenyl-N- [2- (4-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] benzamide ethanedioate (1: 1) 1.1. 1- (2-chloroethyl) -4-phenylpiperidine To a solution of 7 g (43.4 mmol) of phenylpiperidine in 30 ml of a mixture of 50% ether and acetone was added 5.2 ml of a 10 N solution of sodium hydroxide and then with stirring, 6.3 g (44 mmol) of 1-bromo-2chloroethane are added dropwise. The mixture is left stirring for 7 hours at room temperature and 20 ml of ether are added. After decanting, the aqueous phase is recovered and extracted with twice 10 ml of ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with
par un mélange dichlorométhane/éther (90/10). by a dichloromethane / ether mixture (90/10).
On obtient 2,8 g de produit sous forme d'une huile jaune 2.8 g of product are obtained in the form of a yellow oil
utilisé tel quel dans l'étape suivante. used as is in the next step.
1.2. éthanedioate de N-phényl-N-[2-(4-phénylpipéridin-1- yl)éthyl] benzamide (1:1) A une suspension de 0,63 g (13 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,Ndiméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,6 g (13 mmoles) de N-phénylbenzamide dans 30 ml de N,N-di-méthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant i heure puis on ajoute 2,7 g (12 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédemment en 1.1. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane (90/10) puis par du dichlorométhane pur. 1.2. N-phenyl-N- [2- (4-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] benzamide ethanedioate (1: 1) to a suspension of 0.63 g (13 mmol)% sodium hydride in oil, washed with dry pentane, in 100 ml of dry N, N-dimethylformamide, a solution of 2.6 g (13 mmol) of N-phenylbenzamide in 30 ml of dry N, N-dimethylformamide is added dropwise. The mixture is stirred under nitrogen at room temperature for 1 hour and then 2.7 g (12 mmol) of the chloro derivative obtained previously in 1.1 are added. It is stirred for 2 hours at room temperature and 48 hours at rest and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of water and extracted twice with ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is purified on an alumina column, eluting with a dichloromethane / pentane mixture (90/10) and then with pure dichloromethane.
On obtient 4,3 g de base sous forme d'une huile. 4.3 g of base are obtained in the form of an oil.
On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 4,2 g (10,92 mmoles) de base dans 30 ml d'isopropanol chaud, 1 g (11 mmoles) d'acide oxalique. On collecte le précipité formé à froid et on le lave par de l'éther. On le sèche et on le recristallise dans l'éthanol à 95 %. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther et The oxalate is prepared by adding to a solution of 4.2 g (10.92 mmol) of base in 30 ml of hot isopropanol, 1 g (11 mmol) of oxalic acid. The precipitate formed is collected cold and washed with ether. It is dried and recrystallized in 95% ethanol. The crystals formed are filtered, washed with ethanol and then with ether and
finalement on les sèche à 100 Oc sous vide. finally, they are dried at 100 ° C. under vacuum.
On obtient 2,7 g d'oxalate.2.7 g of oxalate are obtained.
Point de fusion = 185-186 C Exemple 2 (composé no 2) éthanedioate de N-phényl-N-[2-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1- yl]éthyl]benzamide (1:1) Melting point = 185 ° -186 ° C. Example 2 (Compound No. 2) N-phenyl-N- [2- [4- (phenylmethyl) piperidin-1-yl] ethyl] benzamide ethanedioate (1: 1)
2.1. 1-(2-chloroéthyl)-4-(phénylméthyl)pipéridine A une solution de 8, 75 g (50 mmoles) de 4-(phénylméthyl)pipé- 2.1. 1- (2-chloroethyl) -4- (phenylmethyl) piperidine To a solution of 8.75 g (50 mmol) of 4- (phenylmethyl) piperidine
ridine dans 15 ml d'acétone, on ajoute, sous agitation, 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N puis 7,9 g Rinse in 15 ml of acetone is added, with stirring, 6 ml of a 10 N sodium hydroxide solution and then 7.9 g
(55 mmoles) de 1-bromo-2-chloroéthane. On laisse sous agita- (55 mmol) 1-bromo-2-chloroethane. It is left under stirring
tion, sous azote, pendant 6 heures. On ajoute 20 ml d'éther, on décante et on recueille la phase aqueuse que l'on extrait par 20 ml d'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un under nitrogen for 6 hours. 20 ml of ether are added, decanted and the aqueous phase is collected and extracted with 20 ml of ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. An oil is obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a
mélange dichlorométhane/acétone (90/10). dichloromethane / acetone mixture (90/10).
On obtient 4,6 g de produit pur après distillation au tube à 4.6 g of pure product are obtained after distillation in the tube.
boules (BUchi GKR 50) à 160-170 OC sous 6,7 Pa. balls (BUchi GKR 50) at 160-170 OC under 6.7 Pa.
2.2. éthanedioate de N-phényl-N-[2-[4-(phénylméthyl) piperi- 2.2. N-phenyl-N- [2- [4- (phenylmethyl) piperine ethanedioate
din-1-yl]éthyl]benzamide (1:1) A une suspension de 0,96 g (20 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,95 g (20 mmoles) de benzanilide dans 50 ml de N,N- diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant 1 heure puis on ajoute 4,5 g (19 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédemment din-1-yl] ethyl] benzamide (1: 1) To a suspension of 0.96 g (20 mmol) of% sodium hydride in oil, washed with dry pentane, in 100 ml of N, Dry N-dimethylformamide is added dropwise a solution of 3.95 g (20 mmol) of benzanilide in 50 ml of dry N, N-dimethylformamide. The mixture is stirred under nitrogen at ambient temperature for 1 hour and then 4.5 g (19 mmol) of the chlorinated derivative obtained above are added.
en 2.1. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la tempé- in 2.1. The mixture is left stirring for 2 hours at room temperature.
rature ambiante et 48 heures au repos puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane at room temperature and 48 hours at rest and then the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in ml of water and extracted twice with ether. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. An oil is obtained which is purified on an alumina column, eluting with a dichloromethane / pentane mixture.
(80/20) puis par du dichlorométhane pur. (80/20) and then with pure dichloromethane.
On obtient 4,4 g de base sous forme d'une huile incolore. 4.4 g of base are obtained in the form of a colorless oil.
On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 4,4 g (11 mmoles) de base dans 50 ml d'isopropanol chaud, 1 g The oxalate is prepared by adding to a solution of 4.4 g (11 mmol) of base in 50 ml of hot isopropanol, 1 g.
(11 mmoles) d'acide oxalique. On laisse refroidir, on col- (11 mmol) of oxalic acid. We let cool, we collect
lecte le précipité et on le lave par de l'éther. On le sèche et on le recristallise dans l'éthanol absolu. On collecte les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther et finalement on les sèche à 80 Oc sous vide The precipitate is washed and washed with ether. It is dried and recrystallized from absolute ethanol. The crystals are collected by filtration, washed with ethanol and then with ether and finally dried at 80 ° C. under vacuum.
pendant 8 heures.for 8 hours.
On obtient 4 g d'oxalate.4 g of oxalate are obtained.
Point de fusion = 159-160 OC Exemple 3 (composé no 3) Melting point = 159-160 OC Example 3 (compound 3)
éthanedioate de N-phényl-N-[2- [4-(2-phényléthyl)pipéri- N-phenyl-N- [2- [4- (2-phenylethyl) piperane ethanedioate
din-1-yljéthyl]benzamide (1:1) 3.1. 4-(2-phényléthényl)pyridine Dans un ballon de 500 ml on introduit 75 g (805 mmoles) de 4-méthylpyridine, 84, 5 g (796 mmoles) de benzaldéhyde et ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange pendant din-1-yl] ethyl] benzamide (1: 1) 3.1. 4- (2-phenylethenyl) pyridine 75 g (805 mmol) of 4-methylpyridine, 84.5 g (796 mmol) of benzaldehyde and ml of acetic anhydride are introduced into a 500 ml flask. The mixture is heated during
7 heures à 180 C puis on évapore à sec sous pression rédui- 7 hours at 180 ° C. and then evaporated to dryness under reduced pressure.
te. On ajoute 200 ml d'éther isopropylique et on laisse cris- you. 200 ml of isopropyl ether are added and the crystals are
talliser le produit à la température ambiante. On le filtre, on le lave successivement par de l'éther isopropylique puis par de l'éther et on le sèche. On recueille les eaux mères de cristallisation, on les lave deux fois avec de l'eau, on concentre sous pression réduite et on laisse cristalliser le to tallise the product at room temperature. It is filtered, washed successively with isopropyl ether and then with ether and dried. The mother liquors of crystallization are collected, washed twice with water, concentrated under reduced pressure and allowed to crystallize.
produit à 10 C. On rassemble les fractions cristallisées. produced at 10 ° C. The crystallized fractions are pooled.
On obtient 70 g de produit.70 g of product are obtained.
Point de fusion = 132-133 OC 3.2. 4-(2-phényléthyl)pipéridine Dans un ballon de Parr de 1000 ml, on introduit 45 g (250 mmoles) du dérivé obtenu précédemment en 3.1, 175 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 175 ml Melting point = 132-133 OC 3.2. 4- (2-phenylethyl) piperidine 45 g (250 mmol) of the derivative obtained above in 3.1, 175 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution, 175 ml, are introduced into a 1000 ml Parr flask.
d'éthanol et 3 g de palladium sur charbon à 10 %. On hydro- ethanol and 3 g of 10% palladium on charcoal. On hydro-
gène à 50 OC sous une pression de 207-241 kPa pendant 7 heu- gene at 50 OC at a pressure of 207-241 kPa for 7 hours.
res, on ajuste le pH du milieu réactionnel à 1 avec une res, the pH of the reaction medium is adjusted to 1 with
solution d'acide chlorhydrique 6 N et on poursuit 1l'hydrogé- 6N hydrochloric acid solution and the hydrogen is continued.
nation pendant 8 heures. On élimine le catalyseur par filtra- nation for 8 hours. The catalyst is removed by filtration.
tion, on évapore le filtrat à sec, on reprend le résidu par ml d'éthanol puis à froid on ajoute 200 ml d'éther. On The filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up in ml of ethanol and then 200 ml of ether are added in the cold. We
filtre de nouveau et on sèche le précipité obtenu. filter again and dry the precipitate obtained.
On obtient 50 g de produit sous forme de chlorhydrate. 50 g of product are obtained in the form of hydrochloride.
Point de fusion = 182-183 OCMelting point = 182-183 OC
3.3. 1-(2-chloroéthyl)-4-(2-phényléthyl)pipéridine -- 3.3. 1- (2-chloroethyl) -4- (2-phenylethyl) piperidine -
A 7 g (31 mmoles) de chlorhydrate de 4-(2-phényléthyl)pipéri- To 7 g (31 mmol) of 4- (2-phenylethyl) piperine hydrochloride
dine préparée selon la méthode décrite en 3.2 en suspension dans 30 ml d'un mélange acétone/éther à 50 %, on ajoute goutte à goutte en agitant, 7 ml d'une solution d'hydroxyde dine prepared according to the method described in 3.2 in suspension in 30 ml of a 50% acetone / ether mixture, 7 ml of a hydroxide solution are added dropwise with stirring.
de sodium 10 N puis 4,75 g (33 mmoles) de 1-bromo-2-chloro- 10 N sodium then 4.75 g (33 mmol) of 1-bromo-2-chloro
éthane. On laisse sous agitation pendant 6 heures sous azote puis on ajoute 20 ml d'éther et 10 ml d'eau. On récupère la phase organique et on extrait de nouveau la phase aqueuse par deux fois 10 ml d'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant ethane. The mixture is left stirring for 6 hours under nitrogen and then 20 ml of ether and 10 ml of water are added. The organic phase is recovered and the aqueous phase is again extracted twice with 10 ml of ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off.
sous pression réduite et on purifie le résidu par chromato- under reduced pressure and the residue is purified by chromatography.
graphie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange Silica Gel Column Speech Eluting with a Mixture
dichlorométhane/éther (90/10).dichloromethane / ether (90/10).
On obtient 2 g de produit sous forme d'une huile jaune que 2 g of product are obtained in the form of a yellow oil which
l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. it is used as it is in the next step.
3.4. éthanedioate de N-phényl-N-[2- [4- (2-phényléthyl)pipéri- 3.4. N-phenyl-N- [2- [4- (2-phenylethyl) piperane ethanedioate
din-1-yl]éthyl]benzamide (1:1) A une suspension de 0,58 g (12 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 g (12 mmoles) de benzanilide dans 30 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant 1 heure puis on din-1-yl] ethyl] benzamide (1: 1) To a suspension of 0.58 g (12 mmol) of% sodium hydride in oil, washed with dry pentane, in 100 ml of N, Dry N-dimethylformamide, a solution of 2.4 g (12 mmol) of benzanilide in 30 ml of dry N, N-dimethylformamide was added dropwise. Allowed to stir under nitrogen at room temperature for 1 hour then
ajoute 2,7 g (10,7 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédem- 2.7 g (10.7 mmol) of the chlorinated derivative obtained above
ment en 3.3. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane (90/10) puis par du in 3.3. It is stirred for 2 hours at room temperature and 48 hours at rest and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of water and extracted twice with ether. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is purified on a column of alumina, eluting with a dichloromethane / pentane mixture (90/10) and then with
dichlorométhane pur.pure dichloromethane.
On obtient 2,7 g de base sous forme d'une huile jaune. 2.7 g of base are obtained in the form of a yellow oil.
On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 2,7 g (6,54 mmoles) de base dans 30 ml d'isopropanol chaud, 0,6 g (6,7 mmoles) d'acide oxalique. Apres dissolution à chaud, le produit cristallise. On le recristallise dans l'éthanol à %, on filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'éther et finalement on les sèche à 100 C sous vide pendant The oxalate is prepared by adding to a solution of 2.7 g (6.54 mmol) of base in 30 ml of hot isopropanol, 0.6 g (6.7 mmol) of oxalic acid. After hot dissolution, the product crystallizes. It is recrystallized from% ethanol, the crystals obtained are filtered, washed with ether and finally dried at 100 ° C. under vacuum for 1 hour.
8 heures.8 hours.
On obtient 2,75 g d'oxalate. Point de fusion = 183-184 C Exemple 4 (composé no 4) 2.75 g of oxalate are obtained. Melting point = 183-184 C Example 4 (Compound No. 4)
éthanedioate de N-phényl-N-[3-(4-phénylpipéridin-1-yl)pro- N-phenyl-N- [3- (4-phenylpiperidin-1-yl) propanediate)
pyl]benzamide (1:1) 4.1. 1-(3-chloropropyl)-4-phénylpipéridine A une solution de 8,06 g (50 mmoles) de 4-phénylpipéridine pyl] benzamide (1: 1) 4.1. 1- (3-chloropropyl) -4-phenylpiperidine To a solution of 8.06 g (50 mmol) of 4-phenylpiperidine
dans 15 ml d'acétone, on ajoute 6 ml d'une solution d'hydro- In 15 ml of acetone, 6 ml of a hydrochloric acid solution is added.
xyde de sodium 10 N, puis, sous agitation, on ajoute goutte à 10 N sodium hydroxide, then, with stirring, add drop to
goutte assez rapidement 8,7 g (55 mmoles) de 3-bromo-1-chlo- drop quite rapidly 8.7 g (55 mmol) of 3-bromo-1-chloro
ropropane. On laisse pendant 6 heures sous agitation, on ajoute 20 ml d'éther et on recueille la phase organique. On extrait de nouveau la phase aqueuse par 20 ml d'éther, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (90/10). On distille la fraction purifiée au tube à boules ropropane. After stirring for 6 hours, 20 ml of ether are added and the organic phase is collected. The aqueous phase is again extracted with 20 ml of ether, the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with water. by a dichloromethane / acetone mixture (90/10). The purified fraction is distilled with a bulb tube
(BUchi GKR 50) à 170-180 OC sous 13 Pa. (BUchi GKR 50) at 170-180 OC at 13 Pa.
On obtient 8 g de produit que l'on utilise tel quel dans 8 g of product are obtained which is used as such in
l'étape suivante.the next step.
4.2. éthanedioate de N-phényl-N-[3-(4-phénylpipéridin-1-yl)- 4.2. N-phenyl-N- [3- (4-phenylpiperidin-1-yl) ethanedioate)
propylbenzamide (1:1) A une suspension de 1,3 g (27 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,Ndiméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,33 g (27 mmoles) de benzanilide dans 50 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant i heure puis on propylbenzamide (1: 1) To a suspension of 1.3 g (27 mmol) of% sodium hydride in the oil, washed with dry pentane, in 100 ml of dry N, Ndimethylformamide, dropwise is added a solution of 5.33 g (27 mmol) of benzanilide in 50 ml of dry N, N-dimethylformamide. Allowed to stir under nitrogen at room temperature for 1 hour and then
ajoute 6,3 g (26,5 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédem- add 6.3 g (26.5 mmol) of the chlorinated derivative obtained previously
ment en 4.1. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave a l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie sur in 4.1. The mixture is left stirring for 2 hours at room temperature and 48 hours at rest, and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is taken up in ml of water and extracted twice with ether. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. An oil is obtained which is purified on
colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométha- column of alumina, eluting with a dichloromethane mixture
ne/pentane (80/20) puis par du dichlorométhane pur. ne / pentane (80/20) and then with pure dichloromethane.
On obtient 7,3 g de base sous forme d'une huile incolore. 7.3 g of base are obtained in the form of a colorless oil.
On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 7,3 g (18,3 mmoles) de base dans 50 ml d'isopropanol chaud, 1,65 g (18,3 mmoles) d'acide oxalique. Le produit cristallise à froid. On le sèche, on le recristallise dans l'éthanol à %, on le filtre, on le lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther et finalement on le sèche à 80 oc sous vide pendant The oxalate is prepared by adding to a solution of 7.3 g (18.3 mmol) of base in 50 ml of hot isopropanol, 1.65 g (18.3 mmol) of oxalic acid. The product crystallizes cold. It is dried, recrystallized from% ethanol, filtered, washed with ethanol and then with ether and finally dried at 80 ° C. under vacuum.
8 heures.8 hours.
On obtient 4,2 g d'oxalate.4.2 g of oxalate are obtained.
Point de fusion = 198-200 C Exemiple 5 (composé no 5) Melting point = 198-200 C. Example 5 (Compound No. 5)
éthanedioate de N-phényl-N-[3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1- N-phenyl-N- [3- [4- (phenylmethyl) piperidin-1 ethanedioate
yl]propyl]benzamide (1:1) 5.1. 1-(3-chloropropyl)-4(phénylméthyl)pipéridine yl] propyl] benzamide (1: 1) 5.1. 1- (3-chloropropyl) -4 (phenylmethyl) piperidine
A une solution de 8,75 g (50 mmoles) de 4-(phénylméthyl)pipé- To a solution of 8.75 g (50 mmol) of 4- (phenylmethyl) piper
ridine dans 10 ml d'acétone, on ajoute 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N, puis, sous agitation, on ajoute goutte à goutte assez rapidement 8,7 g (55 mmoles) de In 10 ml of acetone, 6 ml of a 10N sodium hydroxide solution are added, followed by stirring, 8.7 g (55 mmol) of
3-bromo-1-chloropropane. On laisse pendant 6 heures sous agi- 3-bromo-1-chloropropane. Leave for 6 hours under stirring.
tation, on ajoute 20 ml d'éther et on recueille la phase organique. On extrait de nouveau la phase aqueuse par 20 ml d'éther, on rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur 20 ml of ether are added and the organic phase is collected. The aqueous phase is again extracted with 20 ml of ether, the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica gel.
colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloro- silica gel column eluting with a dichloromethane mixture
méthane/acétone (90/10). On distille la fraction purifiée au methane / acetone (90/10). The purified fraction is distilled
tube à boules (Buchi GKR 50) à 170-180 oC sous 13 Pa. Ball tube (Buchi GKR 50) at 170-180 oC under 13 Pa.
On obtient 7,7 g de produit.7.7 g of product are obtained.
5.2. éthanedioate de N-phényl-N- [3-[4-(phénylméthyl)pipéri- 5.2. N-phenyl-N- [3- [4- (phenylmethyl) piperane ethanedioate
din-l-yl]propyl]benzamide (1:1) A une suspension de 1,44 g (30 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,9 g (30 mmoles) de benzanilide dans 50 ml de N,N-diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant 1 heure puis on din-1-yl] propyl] benzamide (1: 1) To a suspension of 1.44 g (30 mmol) of% sodium hydride in oil, washed with dry pentane, in 100 ml of N, Dry N-dimethylformamide is added dropwise a solution of 5.9 g (30 mmol) of benzanilide in 50 ml of dry N, N-dimethylformamide. Allowed to stir under nitrogen at room temperature for 1 hour then
ajoute 7,55 g (30 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédem- 7.55 g (30 mmol) of the chlorinated derivative obtained above
ment en 5.1 en solution dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. 5.1 in solution in 10 ml of N, N-dimethylformamide.
On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane (80/20) puis The mixture is left stirring for 2 hours at room temperature and 48 hours at rest, and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of water and extracted twice with ether. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. An oil is obtained which is purified on a column of alumina, eluting with a dichloromethane / pentane mixture (80/20) and then
par du dichlorométhane pur.by pure dichloromethane.
On obtient 7,2 g de base sous forme d'une huile incolore. 7.2 g of base are obtained in the form of a colorless oil.
On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 7,2 g (17,45 mmoles) de base dans 50 ml d'isopropanol chaud, 1,6 g (17,5 mmoles) d'acide oxalique. Le produit cristallise à froid. On le sèche et on le recristallise dans l'éthanol à 90 %. On filtre les cristaux obtenus, on les lave avec de l'éthanol puis avec de l'éther et finalement on les sèche à The oxalate is prepared by adding to a solution of 7.2 g (17.45 mmol) of base in 50 ml of hot isopropanol, 1.6 g (17.5 mmol) of oxalic acid. The product crystallizes cold. It is dried and recrystallized from 90% ethanol. The crystals obtained are filtered, washed with ethanol and then with ether and finally dried at room temperature.
OC sous vide pendant 8 heures.OC under vacuum for 8 hours.
On obtient 6,5 g d'oxalate.6.5 g of oxalate are obtained.
Point de fusion = 202-203 C Exemple 6 (composé no 6) Melting point = 202-203 C Example 6 (compound 6)
éthanedioate de N-phényl-N- [3-[4-(2-phényléthyl)pipéridin-1- N-phenyl-N- [3- [4- (2-phenylethyl) piperidin-1 ethanedioate
yl]propyl]benzamide (1:1) 6.1. 1-(2-chloropropyl)-4-(2phényléthyl)pipéridine yl] propyl] benzamide (1: 1) 6.1. 1- (2-chloropropyl) -4- (2phényléthyl) piperidine
A 11,3 g (50 mmoles) de chlorhydrate de 4-(2-phényléthyl)pi- To 11.3 g (50 mmol) of 4- (2-phenylethyl) hydrochloride,
péridine préparée selon la méthode décrite en 3.2 en suspen- prepared per the method described in 3.2 above.
sion dans 15 ml d'acétone, on ajoute goutte a goutte en agi- in 15 ml of acetone is added dropwise with stirring.
tant, 11 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N puis 8,7 g (55 mmoles) de 1-bromo-3-chloropropane. On laisse sous agitation pendant 7 heures sous azote puis on ajoute 20 ml 11 ml of a 10 N sodium hydroxide solution and then 8.7 g (55 mmol) of 1-bromo-3-chloropropane. The mixture is stirred for 7 hours under nitrogen and then 20 ml are added.
d'éther. On récupère la phase organique et on extrait de nou- of ether. The organic phase is recovered and new
veau la phase aqueuse par deux fois 10 ml d'éther. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de the aqueous phase with twice 10 ml of ether. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. An oil is obtained which is purified by column chromatography.
gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acé- silica gel, eluting with dichloromethane / acetone
tone (90/10). On distille la fraction purifiée au tubes à tone (90/10). The purified fraction is distilled
boules (BUchi GKR 50) à 200-210 OC sous 6,7 Pa. balls (BUchi GKR 50) at 200-210 OC under 6.7 Pa.
On obtient 8,2 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante. 8.2 g of product is obtained which is used as it is in the next step.
6.2. éthanedioate de N-phényl-N-[3-[4-(2-phényléthyl)pipéri- 6.2. N-phenyl-N- [3- [4- (2-phenylethyl) piperane ethanedioate
din-l-yl]propyl]benzamide (1:1) A une suspension de 0,77 g (16 mmoles) d'hydrure de sodium à % dans l'huile, lavé par du pentane sec, dans 100 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,16 g (16 mmoles) de benzanilide dans 50 ml de N,N- diméthylformamide sec. On laisse sous agitation, sous azote, à la température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute 4 g (15 mmoles) du dérivé chloré obtenu précédemment en 6.1. On laisse sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante et 48 heures au repos puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'eau et on extrait deux fois avec de l'éther. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie l'huile obtenue sur colonne d'alumine en éluant par un mélange dichlorométhane/pentane din-1-yl] propyl] benzamide (1: 1) To a suspension of 0.77 g (16 mmol) of% sodium hydride in oil, washed with dry pentane, in 100 ml of N, Dry N-dimethylformamide is added dropwise a solution of 3.16 g (16 mmol) of benzanilide in 50 ml of dry N, N-dimethylformamide. The mixture is stirred under nitrogen at room temperature for 30 minutes and then 4 g (15 mmol) of the chlorinated derivative obtained previously in 6.1 are added. The mixture is left stirring for 2 hours at room temperature and 48 hours at rest, and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is taken up in ml of water and extracted twice with ether. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The oil obtained is purified on an alumina column, eluting with a dichloromethane / pentane mixture.
(80/20) puis par du dichlorométhane pur. (80/20) and then with pure dichloromethane.
On obtient 4 g de base sous forme d'une huile. 4 g of base are obtained in the form of an oil.
On prépare l'oxalate en ajoutant à une solution de 4 g (9,38 mmoles) de base dans 30 ml d'isopropanol chaud, 0,86 g (9,5 mmoles) d'acide oxalique. Le produit cristallise. On le The oxalate is prepared by adding to a solution of 4 g (9.38 mmol) of base in 30 ml of hot isopropanol, 0.86 g (9.5 mmol) of oxalic acid. The product crystallizes. It is
collecte à froid par filtration, on le sèche et on le recris- cold collection by filtration, it is dried and recreated
tallise dans l'éthanol à 95 %. On filtre les cristaux obte- tallizes in 95% ethanol. The crystals obtained are filtered
nus, on les lave par de l'alcool et par de l'éther puis on naked, they are washed with alcohol and ether and then
les sèche pendant 8 heures à 100 OC sous vide. dried for 8 hours at 100 OC under vacuum.
On obtient 3 g d'oxalate. -3 g of oxalate are obtained. -
Point de fusion = 189-190 C ExemDle 7 (composé no 7) éthanedioate de Nphényl-N-[3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1- yl]propyl]-3(trifluorométhyl)benzamide (1:1) 7.1. N-phényl-3(trifluorométhyl)benzamide On place 13,4 ml (147 mmoles) de benzènamine dans 70 ml de dichlorométhane, on refroidit la solution par un bain de glace et on ajoute 78 g de carbonate de potassium. Ensuite on ajoute goutte à goutte 21 ml (140 mmoles) de chlorure de 3(trifluorométhyl)benzoyle dans 70 ml de dichlorométhane, on laisse revenir le mélange à la température ambiante et on le laisse une nuit au repos. On concentre à sec, on reprend le résidu par 200 ml d'une solution de soude 0,5 N et 500 ml Melting point = 189-190 ° C Ex. 7 (Compound No. 7) Nphenyl-N- [3- [4- (phenylmethyl) piperidin-1-yl] propyl] -3 (trifluoromethyl) benzamide ethanedioate (1: 1) 7.1 . N-phenyl-3 (trifluoromethyl) benzamide 13.4 ml (147 mmol) of benzenamine are placed in 70 ml of dichloromethane, the solution is cooled by an ice bath and 78 g of potassium carbonate are added. Then 21 ml (140 mmol) of 3 (trifluoromethyl) benzoyl chloride in 70 ml of dichloromethane are added dropwise, the mixture is allowed to warm to room temperature and left to stand overnight. The mixture is concentrated to dryness and the residue is taken up in 200 ml of 0.5N sodium hydroxide solution and 500 ml.
d'éther et on récupère la phase organique. On la lave succes- of ether and the organic phase is recovered. We wash it succes-
sivement par 100 ml d'eau, trois fois 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 32 g de produit que l'on utilise tel quel dans 100 ml of water, three times 100 ml of a solution of 1 N hydrochloric acid, twice 100 ml of water and 100 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 32 g of product are obtained which are used as such in
l'étape suivante.the next step.
7.2. N-(3-chloropropyl)-N-phényl-3-(trifluorométhyl)benz- 7.2. N- (3-chloropropyl) -N-phenyl-3- (trifluoromethyl) benz-
amide Dans un ballon sous agitation magnétique et sous argon, on amide In a magnetic stirring flask and under argon,
introduit 18,4 g (60 mmoles) du benzamide obtenu précédem- 18.4 g (60 mmol) of the benzamide obtained previously
ment en 7.1 en solution dans 110 ml de N,N-diméthylformamide. 7.1 in solution in 110 ml of N, N-dimethylformamide.
On refroidit le milieu réactionnel par un bain de glace, on The reaction medium is cooled by an ice bath,
ajoute par petites portions, 3,66 g (76 mmoles) d'une suspen- add in small portions 3.66 g (76 mmol) of a suspension.
sion d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile puis 7,5 ml 50% sodium hydride in the oil and then 7.5 ml
(76 mmoles) de 1-bromo-3-chloropropane dans 200 ml de N,N-di- (76 mmol) of 1-bromo-3-chloropropane in 200 ml of N, N-di-
méthylformamide. On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on ajoute lentement 500 ml d'eau puis 500 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 500 ml d'éther. On rassemble les phases organiques et on les lave successivement par 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 22,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans methylformamide. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The mixture is cooled and 500 ml of water and then 500 ml of ether are added slowly. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with 500 ml of ether. The organic phases are combined and washed successively with 100 ml of water, 100 ml of a 1N hydrochloric acid solution, twice 100 ml of water and 100 ml of a saturated sodium chloride solution. They are dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure. 22.1 g of product are obtained which is used as such in
l'étape suivante.the next step.
7.3. éthanedioate de N-phényl-N-[3-[4-(phénylméthyl)pipéri- 7.3. N-phenyl-N- [3- [4- (phenylmethyl) piperane ethanedioate
din-1-yljpropyl]-3-(trifluorométhyl)benzamide (1:1) A 3,41 g (10 mmoles) du composé obtenu précédemment en 7.2, on ajoute 1,75 g (10 mmoles) de 4(phénylméthyl)pipéridine, din-1-yl] propyl] -3- (trifluoromethyl) benzamide (1: 1) To 3.41 g (10 mmol) of the compound obtained previously in 7.2, 1.75 g (10 mmol) of 4 (phenylmethyl) piperidine are added. ,
2,78 g de carbonate de potassium, 1,66 g de iodure de potas- 2.78 g of potassium carbonate, 1.66 g of potassium iodide
sium et 25 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe le mélange pendant 3 heures à 80 oc. On le refroidit et on ajoute 40 ml d'eau et 100 ml d'éther. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur sium and 25 ml of N, N-dimethylformamide. The mixture is heated for 3 hours at 80 ° C. It is cooled and 40 ml of water and 100 ml of ether are added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with twice 100 ml of ether. The organic phases are combined, washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. An oil is obtained which is purified by chromatography on
colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromé- silica gel column eluting with a dichloromethane mixture
thane/méthanol (95/5).thane / methanol (95/5).
On obtient 1,9 g de produit sous forme de base. 1.9 g of product are obtained in base form.
On prépare l'oxalate en ajoutant 0,356 g (3,96 mmoles) d'aci- The oxalate is prepared by adding 0.356 g (3.96 mmol) of
de oxalique à 1,9 g (3,95 mmoles) de base et 5 ml de propan- of oxalic acid to 1.9 g (3.95 mmol) of base and 5 ml of
2-ol. On filtre le précipité obtenu, on le recristallise dans 2-ol. The precipitate obtained is filtered and recrystallized in
un mélange éthanol/propan-2-ol (7/3). an ethanol / propan-2-ol mixture (7/3).
On obtient 1,5 g d'oxalate.1.5 g of oxalate are obtained.
Point de fusion = 180-182 C Exemple 8 (composé no 8) Melting Point = 180-182 C Example 8 (Compound No. 8)
(E)-but-2-ènedioate de N-[2-(2-méthylpropoxy)phényl]-N- N- [2- (2-methylpropoxy) phenyl] N- [2- (2-methylpropoxy) phenyl] -butene
[3-(4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphta- [3- (4-phenylpiperidin-1-yl) propyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene
lène-2-carboxamide (1:1) 8.1. 4-(2-méthylpropoxy)benzènamine 8.1.1. 1-(2méthylpropoxy)-4-nitrobenzène A 50 g (0,359 mmoles) de 4-nitrophénol, on ajoute 98,66 g (720 mmoles) de 1-bromo-2-méthylpropane, 74,63 g de carbonate de potassium et 250 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe lene-2-carboxamide (1: 1) 8.1. 4- (2-methylpropoxy) benzenamine 8.1.1. 1- (2-methylpropoxy) -4-nitrobenzene To 50 g (0.359 mmol) of 4-nitrophenol was added 98.66 g (720 mmol) of 1-bromo-2-methylpropane, 74.63 g of potassium carbonate and 250 g of potassium carbonate. ml of N, N-dimethylformamide. We are heating
le mélange à 100 C, pendant 4 heures puis on évapore à sec. the mixture at 100 ° C. for 4 hours and then evaporated to dryness.
On reprend le résidu par 500 ml de soude 1 N et on ajoute 200 ml d'éther. On récupère la phase organique et on la lave successivement par trois fois 100 ml de soude i N, puis par The residue is taken up in 500 ml of 1N sodium hydroxide and 200 ml of ether are added. The organic phase is recovered and washed successively with three times 100 ml of sodium hydroxide and then with
trois fois 200 ml d'eau et finalement par 100 ml d'une solu- three times 200 ml of water and finally 100 ml of a solution
tion saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate saturated sodium chloride. It is dried over sulphate
de magnésium et on évapore à sec. of magnesium and evaporated to dryness.
On obtient 70 g de produit que l'on utilise tel quel dans 70 g of product are obtained which is used as such in
l'étape suivante.the next step.
8.1.2. 4-(2-méthylpropoxy)benzènamine Dans un appareil de Parr, on ajoute 44 g (225 mmoles) du composé obtenu en 8.1.1, 400 ml d'éthanol et i g d'oxyde de platine. On réalise une hydrogénation catalytique pendant 3 heures à la température ambiante, sous une pression de 0,28 MPa. On filtre le mélange sur célite et on lave la célite par de l'éthanol. On évapore le filtrat à sec et on 8.1.2. 4- (2-methylpropoxy) benzenamine 44 g (225 mmol) of the compound obtained in 8.1.1, 400 ml of ethanol and 1 g of platinum oxide are added to a Parr apparatus. Catalytic hydrogenation is carried out for 3 hours at room temperature under a pressure of 0.28 MPa. The mixture is filtered through celite and the celite is washed with ethanol. The filtrate is evaporated to dryness and
obtient 18 g de produit que l'on purifie par distillation. 18 g of product are obtained which is purified by distillation.
On obtient 33,5 g de produit pur.33.5 g of pure product are obtained.
Point d'ébullition = 86-92 C à 200 Pa 8.2. 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène2-carboxylate de méthyle Boiling point = 86-92 C at 200 Pa 8.2. Methyl 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate
8.2.1. trifluorométhanesulfonate de 5,6,7,8-tétrahydronaphta- 8.2.1. 5,6,7,8-tetrahydronaphtha trifluoromethanesulfonate
lén-2-yle Dans un ballon de 1 litre, on met 17,5 g (118 mmoles) de ,6,7, 8-tétrahydro-2-naphtol, 28,86 g (236 mmoles) de 4-dimé- In a 1 liter flask, 17.5 g (118 mmol) of 6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 28.86 g (236 mmol) of 4-dimethylamine were added.
thylaminopyridine, 20,64 ml (180 mmoles) de 2,6-diméthylpyri- thylaminopyridine, 20.64 ml (180 mmol) of 2,6-dimethylpyri-
dine et 400 ml de dichlorométhane. On refroidit le mélange à - 30 oC, sous argon. On ajoute goutte à goutte, 50 g (180 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans ml de dichlorométhane, puis on laisse revenir à la dine and 400 ml of dichloromethane. The mixture is cooled to -30 ° C. under argon. 50 g (180 mmol) of trifluoromethanesulphonic anhydride in ml of dichloromethane are added dropwise, and then the mixture is allowed to return to room temperature.
température ambiante. On ajoute ensuite 500 ml de dichloro- ambient temperature. 500 ml of dichloromethane are then added
méthane et on lave successivement par 200 ml d'acide chlor- hydrique 1 N, trois fois 200 ml d'eau, 200 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, deux fois 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie methane and washed successively with 200 ml of 1N hydrochloric acid, three times with 200 ml of water, 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, two times with 200 ml of water and 200 ml with saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is purified by chromatography
sur colonne de gel de silice en éluant par de l'hexane. on silica gel column eluting with hexane.
On obtient 32,8 g de produit que l'on utilise tel quel dans 32.8 g of product are obtained which is used as such in
l'étape suivante.the next step.
8.2.2. 5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxylate de méthyle Dans un ballon tricol de i litre, on solubilise 32,3 g 8.2.2. Methyl 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate In a 1 liter three-necked flask, 32.3 g were solubilized.
(115 mmoles) du composé obtenu en 8.2.1 dans 345 ml de dimé- (115 mmol) of the compound obtained in 8.2.1 in 345 ml of
thylsulfoxyde et 230 ml de méthanol. On ajoute 35,21 ml (350 mmoles) de triéthylamine, 0,8 g (4 mmoles) d'acétate de thylsulfoxide and 230 ml of methanol. 35.21 ml (350 mmol) of triethylamine, 0.8 g (4 mmol) of
palladium et 1,44 g (4 mmoles) de 1,3-bis(diphénylphosphino)- palladium and 1.44 g (4 mmol) of 1,3-bis (diphenylphosphino) -
propane. On fait passer un courant de monoxyde de carbone pendant 5 minutes, puis on chauffe à 70 C, sous atmosphère de monoxyde de carbone, pendant 4 heures. Ensuite on ajoute 400 ml d'eau et on extrait deux fois avec 200 ml d'éther. On lave les phases organiques avec 200 ml d'eau, on les sèche propane. A stream of carbon monoxide is passed for 5 minutes and then heated at 70 ° C., under a carbon monoxide atmosphere, for 4 hours. 400 ml of water are then added and the mixture is extracted twice with 200 ml of ether. The organic phases are washed with 200 ml of water and dried
sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pres- on magnesium sulphate and the solvent is evaporated under pressure.
sion réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichloro- reduced. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane mixture.
méthane/hexane (2/3).methane / hexane (2/3).
On obtient 17 g de produit que l'on utilise tel quel dans 17 g of product are obtained which are used as such in
l'étape suivante.the next step.
8.3. N-[ 4-(2-méthylpropoxy)phényl]-5,6,7,8-tétrahydro- 8.3. N- [4- (2-methylpropoxy) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro-
naphtalène-2-carboxamide Dans 10 ml de diméthylsulfoxyde contenant une goutte de méthanol, sous argon et sous agitation magnétique, on met 1,3 g (27 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On laisse sous agitation pendant 10 minutes et on ajoute 2,6 g (16 mmoles) du composé obtenu en 8.1.2. On laisse sous agitation pendant quelques minutes, puis on ajoute goutte à goutte 2,5 g (13 mmoles) du composé obtenu en 8.2.2 en solution dans 10 ml de diméthylsulfoxyde. On laisse naphthalene-2-carboxamide In 10 ml of dimethylsulfoxide containing a drop of methanol, under argon and with magnetic stirring, 1.3 g (27 mmol) of a suspension of 50% sodium hydride in oil are placed. The mixture is stirred for 10 minutes and 2.6 g (16 mmol) of the compound obtained in 8.1.2 are added. The mixture is stirred for a few minutes and then 2.5 g (13 mmol) of the compound obtained in 8.2.2 dissolved in 10 ml of dimethylsulfoxide are added dropwise. We let
sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante. with stirring for 4 hours at room temperature.
Ensuite, on ajoute successivement, 200 ml d'eau, 100 ml d'éther et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave successivement par 100 ml d'eau, 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 50 ml d'eau et 100 ml de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et Thereafter, 200 ml of water, 100 ml of ether and 100 ml of ethyl acetate are successively added. The organic phase is separated, washed successively with 100 ml of water, 100 ml of 1N hydrochloric acid, twice 50 ml of water and 100 ml of sodium chloride. It is dried over magnesium sulphate and
on évapore le solvant sous pression réduite. the solvent is evaporated under reduced pressure.
On obtient 4 g de produit que l'on utilise tel quel dans 4 g of product are obtained which are used as such in
l'étape suivante.the next step.
8.4. N-( 3-chloropropyl)-N-[4-(2-méthylpropoxy)phényl] - 8.4. N- (3-chloropropyl) -N- [4- (2-methylpropoxy) phenyl] -
,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide Dans un ballon, sous agitation et sous azote, on ajoute 2,58 g (8 mmoles) du composé obtenu précédemment en 8.3 en solution dans 13 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute lentement 0,5 g (10 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, on refroidit à 0 OC et on ajoute , 6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxamide 2.58 g (8 mmol) of the compound obtained above in 8.3 in solution in 13 ml of N, N-dimethylformamide are added to a flask under stirring and under nitrogen. 0.5 g (10 mmol) of a 50% sodium hydride suspension in the oil is slowly added, cooled to 0 ° C. and added
goutte à goutte 1,88 g (10 mmoles) de 1-bromo-3-chloropro- dropwise 1.88 g (10 mmol) of 1-bromo-3-chloropropyl
pane. On laisse remonter à la température ambiante et on laisse sous agitation pendant 4 heures. On refroidit la solution, on ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther. On agite, on récupère la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml d'éther. On rassemble les phases organiques qu'on lave successivement avec deux fois 50 ml d'eau, 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, deux fois 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,3 g de produit que l'on utilise tel quel dans breaded. Allowed to warm to room temperature and allowed to stir for 4 hours. The solution is cooled, 100 ml of water and 100 ml of ether are added. Stirred, the organic phase is recovered and the aqueous phase is extracted with 100 ml of ether. The organic phases are combined and washed successively with twice 50 ml of water, 50 ml of 1N hydrochloric acid, twice 50 ml of water and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride. They are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 3.3 g of product is obtained which is used as such in
l'étape suivante.the next step.
8.5. (E)-but-2-ènedioate de N-[4-(2-méthylpropoxy)phé- 8.5. N- [4- (2-methylpropoxy) phenyl) -but-2-enedioate
nyl]-N-[3-(4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]-5,6,7,8-tétrahy- nyl] -N- [3- (4-phenylpiperidin-1-yl) propyl] -5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline
dronaphtalêne-2-carboxamide (1:1) A 4 g (11 mmoles) du composé obtenu précédemment en 8.4 en solution dans 16 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute, sous argon, 3 g de carbonate de potassium, 1,8 g de iodure de 2-carboxamide (1: 1) To 4 g (11 mmol) of the compound obtained above in 8.4 in solution in 16 ml of N, N-dimethylformamide is added, under argon, 3 g of potassium carbonate, 1, 8 g of iodide
potassium, puis après 5 minutes, 1,8 g (11 mmoles) de 4-phé- potassium, then after 5 minutes, 1.8 g (11 mmol) of 4-
* nylpipéridine. on chauffe le mélange à 80 C pendant 2,5 heures. On le refroidit et on ajoute 50 ml d'eau et ml d'éther. On recueille la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave par 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de* Nylpiperidine. the mixture is heated at 80 ° C. for 2.5 hours. It is cooled and 50 ml of water and 1 ml of ether are added. The organic phase is collected and the aqueous phase is extracted with twice 100 ml of ether. The organic phases are combined, washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
magnésium, on les filtre et on évapore le solvant sous pres- magnesium, filtered and the solvent evaporated under pressure.
sion réduite. On obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un reduced. An oil is obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a
mélange méthanol/dichlorométhane (2/98). methanol / dichloromethane mixture (2/98).
On obtient 1,3 g de base sous forme d'une huile. On prépare le fumarate en ajoutant à 1,3 g (2,47 mmoles) de 1.3 g of base are obtained in the form of an oil. The fumarate is prepared by adding to 1.3 g (2.47 mmol) of
base, 0,287 g (2,47 mmoles) d'acide fumarique dans le propan- base, 0.287 g (2.47 mmol) of fumaric acid in the propane
2-ol. On l'isole et on le recristallise dans le propan-2-ol. 2-ol. It is isolated and recrystallized from propan-2-ol.
On obtient i g de fumarate sous forme de cristaux blancs. I g fumarate in the form of white crystals.
Point de fusion = 162-1640C Exemple 9 (composé no 9) Melting point = 162-1640 ° C. Example 9 (Compound No. 9)
éthanedioate de N-[2-(2-méthylpropoxy)phényl]-N-[3-[4-(phé- N- [2- (2-methylpropoxy) phenyl] -N- [3- [4- (phenyl) ethanedioate)
nylméthyl)pipéridin-1-yl]propyl]-5,6,7,8-tétrahydronaphta- nylméthyl) piperidin-1-yl] propyl] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene
lène-l-carboxamide (1,5:1) A 4 g (11 mmoles) du composé obtenu précédemment en 8.4, on ajoute 3 g de carbonate de potassium, 1,73 g (11 mmoles) de lene-1-carboxamide (1.5: 1) To 4 g (11 mmol) of the compound obtained above in 8.4, 3 g of potassium carbonate, 1.73 g (11 mmol) of
4-(phénylméthyl)pipéridine et 12 ml de N,N-diméthylformamide. 4- (phenylmethyl) piperidine and 12 ml of N, N-dimethylformamide.
On chauffe le mélange pendant 5 heures à 50 OC puis on refroidit la solution. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml d'éther puis on récupère la phase organique. On extrait de nouveau la phase aqueuse par 100 ml d'éther et on réunit les phases organiques. On les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en The mixture is heated for 5 hours at 50 OC then the solution is cooled. 100 ml of water and 100 ml of ether are added and the organic phase is then recovered. The aqueous phase is again extracted with 100 ml of ether and the organic phases are combined. They are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel in
éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). eluting with a dichloromethane / methanol mixture (98/2).
On obtient 1,2 g de base.1.2 g of base are obtained.
On prépare l'oxalate en ajoutant à 0,42 g (0,88 mmole) de The oxalate is prepared by adding 0.42 g (0.88 mmol) of
base, 0,08 g (0,88 mmole) d'acide oxalique dans le propan- base, 0.08 g (0.88 mmol) of oxalic acid in the propanol
2-01ol. On l'isole et on le recristallise dans le propan-2-ol. 2-01ol. It is isolated and recrystallized from propan-2-ol.
On obtient 0,19 g d'oxalate.0.19 g of oxalate are obtained.
Point de fusion = 160-162eC Le tableau suivant illustre la structure chimique et les Melting point = 160-162 ° C The following table illustrates the chemical structure and
propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. physical properties of some compounds according to the invention.
TableauBoard
N-'(CfM-& (CU2)r \c' No Ri P2 m n Sel F ( C) i -H -C6H5 2 0 oxalate (1:1) 185-186 2 -H -C6H5 2 1 oxalate (1:1) 159-160 3 -H -C6Hs 2 2 oxalate (1:1) 183-184 4 -H -C6H5 3 0 oxalate (1:1) 198-200 -H -C6H5 3 1 oxalate (1:1) 202-203 6 -H -C6A 3 2 oxalate (1:1) 189-190 7 -H 3- CF3-C6H.43 1 oxalate (1:1) 180-182 8 4-OC2CHc(CH3)2 3 0 fumarate (1: 1) 162-164 N - (CfM- & (CU2) ## STR2 ## ## STR1 ## ## STR8 ## ## STR1 ## 1) 159-160 3 -H-C6Hs 2 2 oxalate (1: 1) 183-184 4 -H-C6H5 oxalate (1: 1) 198-200 -H-C6H5 3 1 oxalate (1: 1) 202 -203 6 -H-C6A 3 2 oxalate (1: 1) 189-190 7 -H 3- CF3-C6H.43 1 oxalate (1: 1) 180-182 8 4-OC2CHc (CH3) 2 fumarate ( 1: 1) 162-164
9 4-OCH2CH(CH3)2 3 1 oxalate (1,5:1) 160- 9 4-OCH2CH (CH3) 2 3 1 oxalate (1.5: 1) 160-
Légende Dans la colonne "Sel", (x:y) donne le rapport molaire entre acide et base dans le sel d'addition Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique Ainsi les composés de l'invention ont été testés dans un modèle d'inhibition de l'entrée du calcium induite par KCl Legend In the "Salt" column, (x: y) gives the molar ratio between acid and base in the addition salt. The compounds of the invention have been the subject of various pharmacological tests which have revealed their interest as substances with therapeutic activity Thus the compounds of the invention were tested in a KCl-induced calcium entry inhibition model.
dans des coupes de cortex de rat immature. in sections of immature rat cortex.
On utilise des rats Sprague-Dawley, mâle ou femelle, âgés de 8 jours. Après dislocation cervicale, on excise le cerveau et Male or female Sprague-Dawley rats, 8 days old, are used. After cervical dislocation, the brain is excised and
on prépare des coupes de cortex pariètal. Parietal cortex sections are prepared.
La concentration intracellulaire en calcium ([Ca2+]i) est mesurée selon la technique décrite dans J. Pharm. Exp. Ther., 261, (1992), page 324- 330. On incube les tranches ainsi prélevées, pendant 75 minutes, à 24 C, dans du tampon Krebs saturé en 02/C02 (95%/5%) et contenant du Fura- 2/AM à la concentration de 7 gM. Après incubation, on rince les coupes plusieurs fois avec ce même tampon et on les laisse dans ce tampon jusqu'à leur utilisation. Pour mesurer la [Ca)+]1, on The intracellular concentration of calcium ([Ca 2+] i) is measured according to the technique described in J. Pharm. Exp. Ther., 261, (1992), pp. 324-330. The slices thus collected are incubated for 75 minutes at 24 ° C. in Krebs buffer saturated with 02 / CO 2 (95% / 5%) and containing fumarate. 2 / AM at the concentration of 7 gM. After incubation, the sections are rinsed several times with this same buffer and left in this buffer until they are used. To measure the [Ca] +] 1, we
place les coupes, à 300C, dans la cuve d'un spectrofluo- place the sections, at 300C, in the tank of a spectrofluorocarbon
rimètre que l'on perfuse avec du tampon Krebs par l'intermé- which is infused with Krebs buffer through
diaire d'une pompe. On réalise la dépolarisation des tranches en perfusant, pendant 3 minutes, du tampon Krebs contenant du KCl à 50 mM. On introduit le composé à tester dans le liquide de perfusion, 7 minutes après cette première dépolarisation et on réalise une seconde dépolarisation 7 minutes après l'introduction du composé à tester. On suit la fluorescence à deux longueurs d'onde d'excitation, 340 nm (forme liée au calcium) et 380 nm (forme libre), la longueur d'onde d'émission étant 510 nm. La [Ca2+], est calculée selon la of a pump. The depolarization of the slices was performed by infusing, for 3 minutes, Krebs buffer containing 50 mM KCl. The test compound is introduced into the perfusion liquid 7 minutes after this first depolarization and a second depolarization is carried out 7 minutes after the introduction of the test compound. The fluorescence is monitored at two excitation wavelengths, 340 nm (calcium bound form) and 380 nm (free form), the emission wavelength being 510 nm. [Ca2 +] is calculated according to
méthode décrite dans J. Biol. Chem., 260, (1985), 3440-3450. method described in J. Biol. Chem., 260, (1985), 3440-3450.
L'effet inhibiteur des composés à tester est calculé par rapport à l'augmentation de la [Ca2+]J induite par du KCl 50 mM The inhibitory effect of the compounds to be tested is calculated with respect to the increase in [Ca 2+] J induced by 50 mM KCl
prise comme 100 %.taken as 100%.
Le pourcentage d'inhibition de l'entrée du Ca2+, induit par certains composés de l'invention se situe entre 20 et 35 % à pM. Les composés de l'invention ont également été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-a-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime The percentage inhibition of Ca 2+ entry induced by certain compounds of the invention is between 20 and 35% at pM. The compounds of the invention have also been subjected to the global cerebral ischemia test in mice. Ischemia is due to cardiac arrest induced by rapid intravenous injection of magnesium chloride. In this test, the "survival time" is measured, that is to say the interval between the moment of injection of magnesium chloride and the last observable respiratory movement of each mouse. This last move is considered the ultimate clue
d'une fonction du système nerveux central. of a function of the central nervous system.
L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes Respiratory stop appears approximately 19 seconds
après l'injection de chlorure de magnésium. after the injection of magnesium chloride.
Des souris mâles (Swiss OF, IFFA CREDO) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré Male mice (Swiss OF, IFFA CREDO) are studied in groups of 10. They are fed and watered ad libitum before the tests. The survival time is measured 10 minutes after the intraperitoneal administration of the compounds of the invention. The results are given as the difference between the survival time measured in a group of mice that received the compound and the measured survival time.
dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. in a group of 10 mice that received the vehicle fluid.
Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon The ratios between the changes in the survival term and the dose of the compound are recorded graphically according to
une courbe semilogarithmique.a semilogarithmic curve.
Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secon- This curve allows the calculation of the "effective dose 3 sec-
des" (DE.), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au "(DE), that is, the dose (in mg / kg) that produces a 3 second increase in survival time compared to
groupe témoin de 10 souris non traitées. control group of 10 untreated mice.
Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la A 3 second increase in survival time is at the
fois significative statistiquement et reproductible. once significant statistically and reproducibly.
Les DE3. de certains composés de l'invention sont inférieures DE3. certain compounds of the invention are inferior
ou égales à 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. or 20 mg / kg intraperitoneally.
Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs signa du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Finally, the compounds of the invention were the subject of an inhibition test for the binding of [3H] ifenprodil to the signal receptors of the rat cerebral cortex (Schoemaker et al., Eur.
Pharmacol., 183, 1670, (1990)).Pharmacol., 183, 1670, (1990)).
Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7, 4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil The Sprague-Dawley male rat of 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 7.4 to 250 ° C), using an apparatus.
Ultra-TurraxT (Ikawerk) ou PolytronM (Kinematica). Ultra-TurraxT (Ikawerk) or PolytronM (Kinematica).
L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du The homogenate is washed twice by centrifugation for 10 minutes at 45,000xg, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of
même tampon.same buffer.
Un aliquote de 100 1 de cette suspension est incubé dans un An aliquot of 100 1 of this suspension is incubated in a
volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de [(H]ifenprodil (acti- final volume of 1000 μl with 0.5 nM of [(H] ifenprodil
vité spécifique: 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à Specificity: 30 to 35 Ci / mmol) for 30 minutes at
37 C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. 37 C, in the absence or presence of competing substance.
Après incubation les membranes sont récupérées par filtration After incubation the membranes are recovered by filtration
sur des filtres Whatman GF/BM prétraités avec de la polyéthy- on Whatman GF / BM filters pretreated with polyethyl-
lèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon 0.05% lenimine, then washed with twice 5 ml of buffer
glacé.ice cream.
On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil M, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CId, concentration qui inhibe de Nonspecific binding is determined with ifenprodil M, the data are analyzed according to the usual methods, and the concentration CId, which inhibits
% la liaison du [3H] ifenprodil.% binding of [3H] ifenprodil.
Les CIm de certains composés de l'invention se situent entre The ICs of certain compounds of the invention are between
0,03 et 0,3 pM.0.03 and 0.3 μM.
Les résultats des essais effectués sur les composés de The results of the tests carried out on the compounds of
l'invention montrent qu'ils ont des propriétés neuropro- the invention show that they have neuroprotective properties.
tectrices. Ils suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de coverts. They suggest that the compounds of the invention can be used for the treatment and prevention of cerebral disorders such as those which are consecutive, for example, to ischemic stroke, cardiac or respiratory arrest, thrombosis or cerebral embolism, for the treatment of
la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarc- cerebral senility, dementia following infarction
tus multiples, de la démence sénile, par exemple de la mala- multiple, senile dementia, for example, malaise
die d'Alzheimer (Proc. Nat. Acad. Sci. (1993), 90, 567-571) ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie Alzheimer's disease (Proc Nat Sci (1993), 90, 567-571) or Pick's disease for the treatment of atrophy.
olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénéra- olivopontocerebellar and other neurodegenerative diseases
tives telles que la chorée de Huntington, la sclérose laté- such as Huntington's chorea, lateral sclerosis
rale amyotrophique (TINS, (1993), 16, no 1, 3), pour le trai- amyotrophic syndrome (TINS, (1993), 16, No. 1, 3), for the treatment of
tement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la préven- cranial or spinal trauma, for the prevention of
tion des dommages neuronaux faisant suite à des états convul- neuronal damage following convul-
sifs, pour traitement de certains cancers et pour le traite- for the treatment of certain cancers and for the treatment
ment des altérations neurologiques dues au SIDA (Science, neurological alterations due to AIDS (Science,
250, 1593 (1990)).250, 1593 (1990)).
2706894.2706894.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration For this purpose they may be presented in any pharmaceutical form suitable for enteral or parenteral administration, in combination with appropriate excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, suppositories, solutions or suspensions drinkable or injectable, dosed to allow administration
journalière de 1 à 1000 mg de substance active. daily from 1 to 1000 mg of active substance.
Claims (5)
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|---|---|---|---|
| FR9307540A FR2706894A1 (en) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
Applications Claiming Priority (1)
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| FR9307540A FR2706894A1 (en) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
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| FR2706894B1 FR2706894B1 (en) | 1995-07-28 |
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ID=9448403
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| FR9307540A Granted FR2706894A1 (en) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | N-Phenyl-N-(piperidinoalkyl)arylamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| FR2742051A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-13 | Synthelabo | Use of compounds having affinity for 3H-ifenprodil binding sites |
| WO1997040038A1 (en) * | 1996-04-18 | 1997-10-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidines and pyrrolidines |
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| EP0300865A1 (en) * | 1987-07-16 | 1989-01-25 | Synthelabo | Derivatives of N-aminobutyl-N-phenyl aryl amides, their preparation and their therapeutic use |
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- 1993-06-22 FR FR9307540A patent/FR2706894A1/en active Granted
Patent Citations (1)
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| EP0867183A4 (en) * | 1996-07-22 | 1999-11-17 | Suntory Ltd | Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same |
| US6706734B2 (en) | 1996-07-22 | 2004-03-16 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same |
| US7498344B2 (en) | 1996-07-22 | 2009-03-03 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2706894B1 (en) | 1995-07-28 |
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