BG62611B1 - Съединения на пиролидинилхидроксамовата киселина и метод затяхното получаване - Google Patents

Съединения на пиролидинилхидроксамовата киселина и метод затяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG62611B1
BG62611B1 BG101896A BG10189697A BG62611B1 BG 62611 B1 BG62611 B1 BG 62611B1 BG 101896 A BG101896 A BG 101896A BG 10189697 A BG10189697 A BG 10189697A BG 62611 B1 BG62611 B1 BG 62611B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
acetamide
hydroxy
formula
phenylethyl
Prior art date
Application number
BG101896A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101896A (bg
Inventor
Fumitaka Ito
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG101896A publication Critical patent/BG101896A/bg
Publication of BG62611B1 publication Critical patent/BG62611B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Изобретението се отнася до нови производни на хидроксамовата киселина и техни фармацевтично приемливи соли и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Тези съединения и състави са приложими като болкоуспокояващи, противовъзпалителни, диуретични, анестезиращи и неврозащитни средства или като средство за лечение на травмени или функционални заболявания на червата, например като коремна болка, при лечението на бозайници и предимно на хора.
Предшестващо състояние на техниката
Опиоидните болкоуспокояващи средства като морфин са приложими в терапията, но тяхното използване е стриктно ограничено поради страничните им действия, например като лекарствената зависимост. По тази причина се търсят болкоуспокояващи средства с голяма ефективност и намалена тенденция да предизвикват лекарствена зависимост. Извършени са значителни фармакологични и биохимични изследвания за намиране на опиоидните пептиди и на опиятни рецептори и откриването в периферните нерви на редица видове, в това число хора, на подтиповете на опиятния рецептор, такива като μ, δ, κ, които поставиха началото на създаването на нови аналгетици. Тъй като се считаше, че опиоидните болкоуспокояващи средства като морфин действат като антагонисти на μ-рецептора, е изследвано действието, основаващо се на антагонист на к-рецептора отделно от действието на базата на антагонист на μ-рецептора. Известни са селективни к-антагонисти като EMD-60400: A. Barber et al., Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol., 345 (Suppl.): Abst 456. Някои от тях понастоящем се изследват в клинични експерименти (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)).
Дори когато се използва селективен антагонист на κ-рецептора прилагането на големи дози може да породи странични ефекти като отпуснатост. Следователно е желателно да се осигурят съединения, притежаващи по-голяма антагонистична активност към опиятния к-рецептор и по-точно съединения, които имат ниска седативна активност.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението е създадено съединение със следната формула:
.X?» дь,
0r и негови соли, където
А е водород, хидрокси или OY, като Y е защитна за хидроксила група;
Аг е фенил, евентуално заместен с един или повече (за предпочитане до три) заместителя, избрани от хало, хидрокси, С^-С^алкил, С,-С.алкокси, СЕ., С,-С,алкокси-С,-С.алкил14 1 3’ 1 4 14 окси и карбокси-С^-С^алкилокси;
X е фенил, нафтил, бифенил, инданил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, С^-С^алкилендиокси, пиридил, фурил и тиенил, като тези групи евентуално са заместени с до три заместителя, избрани от хало, С) 4алкил, С^алкокси, хидрокси, NO2, CF3 и SO2CH3; и
R е водород, Cj-С^алкил или защитна за хидроксила група.
Производните на хидроксамовата киселина от изобретението с формула I, в която А е водород или хидрокси, a R е водород или CjС4алкил, притежават значителна антагонистична активност към опиятния к-рецептор. Следователно тези к-антагонисти са особено приложими като болкоуспокояващи средства при бозайници и особено при хора. Те са приложими също и като противовъзпалителни, диуретични, анестезиращи или неврозащитни средства или като средство за лечение на травмени или функционални заболявания на червата, например като коремна болка, при лечението на бозайници и предимно на хора.
В съответствие с това изобретението предлага и фармацевтичен състав, приложим като противовъзпалително, диуретично, анестезиращо или неврозащитно средство или като средство за лечение на травмени или функционални заболявания на червата, например като коремна болка, при лечението на бозайници и хора, който съдържа терапевтично активно количество от хидроксамова киселина с формула I, в която А е водород или хидрокси, a R е водород или С^-С^алкил, или негова фармацевтично приемлива сол, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Съединенията с формула I, в която или единият или двата радикали OY и OR представляват защитена хидроксилна група, са приложими като междинни съединения за кагониста с формула I. Характерните защитни за хидроксила групи са бензил, трифенилметил, тетрахидропиранил, метоксиметил и R^R^Si, където Rp R2 и R3 са поотделно С]-С6алкил или фенил. Предпочитаната група съединения антагонисти на κ-рецептора съгласно изобретението включва съединенията с формула I, в която А е водород или хидрокси, Аг е фенил, X е фенил, заместен с до три заместителя, избрани от хлоро, метил и CF3, по-добре 3,4дихлорофенил, a R е водород. Предпочитаната конфигурация на въглеродния атом, към който е присъединена групата Ar, е (S).
Предпочитаните отделни съединения от изобретението са:
2- (3,4-дихлорофенил) -N -хидрокси-N- [ 1 (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] ацетамид;
М-хидрокси-N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] -2- (2,3,6-трихлорофенил)ацетамид;
N-xHflpokcH-N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил)етил] -2-(4-трифлуорометилфенил) ацетамид;
N-хидрокси-N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] -2- (2,4,6-триметилфенил) ацетамид;
2-(3,4-дихлорофенил) -N-xnrjpokcH-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2- (4-бромофенил) -N-хидрокси-N- [2- (3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
N-XHflpokcH-N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил ] -2- (4-трифлуорометилфенил) ацетамид;
2-(4-хлорофенил)-N-xnapokcH-N-[2-(3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2-(2,3-дихлорофенил)-Н-хидрокси-Н- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2- (2,4-дихлорофенил) -N -хидрокси-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2-(2,5-дихлорофенил)-Н-хидрокси-Н- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2-(2,6-дихлорофенил)-Н-хидрокси-Н- [2(3 - (S) -хидроксипиролидин- 1-ил)-1- (S) -фенилетил] ацетамид;
N-XHflpokcH-N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2- (2,3,6-трихлорофенил) ацетамид;
2- (3,4-дихлорофенил) - N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид; и
2- (3,4-диметилфенил) -N-xnapokcH-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид.
Изобретението предлага и съединение с формула:
Οχ
R и негови соли, където
А е водород, хидрокси или ΟΥ, където Υ е защитна за хидроксила група;
Аг е фенил, евентуално заместен с един или повече заместителя, избрани от хало, хидрокси, С^-С^алкил, С(-С4алкокси, CF3, С[-С4алкокси-С1-С4алкилокси и карбокси-С(-С4алкилокси;
R е водород, С^-С^алкил или защитна за хидроксила група.
Тези съединения с формула II могат да бъдат използвани като междинни съединения за получаване на съединенията с формула I.
Освен това изобретението предоставя методи за получаване на хидроксамови съединения с формула I и техните междинни съединения с формула II.
κ-антагонистите с формула I от изобретението могат да се получат по редица методи. Например те могат да бъдат получени лесно по метода, показан на схема I.
Схема 1.
ХСН2СО2Н wsc
Отделяне на защитната група*
Алкилupане
0н
L : отцепваща се група
Р : защитна група Aj : Н или защитен хидрокс
И така съединенията-антагонисти на крецептора с формула I, в която А е водород дд или хидрокси, a R е водород, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединения с формула VI с карбоксилна киселина с формула ХСН2СООН и следващо отстраняване на защитната група Р, а ако е необходимо, и на 45 защитната група Аг Това е нормална реакция на ацилиране, която може да бъде проведена с използване на стандартни методи, добре познати на специалистите в тази област. Един удобен начин на ацилиране на съединения с формула 50 VI с киселини с формула ХСН2СООН обаче включва присъединяване на двете съединения в присъствието на карбодиимидно съединение. Особено подходящо карбодиимидно съединение е 1 -етил-3- (З-д иметиламинопропил) -карбодиимид хидрохлорид, означаван понякога като водоразтворим карбодиимид или WSC. Тази реакция се провежда чрез привеждане във взаимодействие на практически еквивалентни количества от киселина и амин с малък излишък от карбодиимид в подходящ разтворител при температура в интервала от -30 до 100°С - предимно от 0 до 30°С. Подходящи разтворители са неактивните ароматни въглеводороди, етери, халогенирани въглеводороди и особено дихлорометанът. Реакцията се из вършва за около 30 min до 24 h, обикновено от 30 min до 3 h при стайна температура. Реакционният продукт може да бъде изолиран и пречистен по стандартните методи.
Защитната група Р и всяка защитна група от А1 се отстранява по подходящ метод, избран за определената защитна група. Характерна защитна група е бензиловата. Тя може да бъде отстранена чрез каталитично хидрогениране. Подходящи катализатори за хидрогенирането са Pd/C, катализатор на Perlman, черен Pd или Pd/BaSO4 и по-специално 10 % Pd/C.
Друга удобна защитна група за Р и А1 е тетрахидропираниловата група (ТНР). Тя може да бъде отстранена чрез киселинна каталитична хидролиза. Подходящи киселинни катализатори са органичните киселини, неорганичните киселини, Люисовите киселини като АсОН, p-TsOH, НС1, Ме2А1С1 и др., особено НС1.
Съединенията, антагонисти на к-рецептора, с формула I, в която R е С^^алкилова група, могат да бъдат получени чрез алкилиране на съответните съединения с формула I, в които
R е хидрокси. Такова алкилиране може да се извърши по стандартните методи. Един особено подходящ метод включва алкално каталитично алкилиране с използване на алкилхалид в 5 присъствието на обръщащ фазите катализатор като тетра-п-бутиламониев хидрогенсулфат. Междинният хидроксиламин с формула VI може да бъде получен от алкохол V чрез обработка с метансулфонилхлорид в присъствието на 10 основа, например като триетиламин, последвана от добавяне на защитен хидроксиламин (ΝΗ,ΟΡ).
Алкохолът V се получава от подходящото етаноламиново съединение III и подходящото 15 етаново съединение с формула IV.
Съединенията с формула III и IV са или познати съединения или могат да се получат по известните методи, или са аналози на познати съединения, които могат да бъдат получени по методи, аналогични-на известните.
Междинните съединения с формула II, в която Аг е заместен фенил, могат да бъдат получени по процедурите, показани на следващата схема 2.
В схема 2 съединението VII може да взаимодейства с подходящ стиренов оксид VIII до образуването на смес от съединения IX и X.
(ΙΓ)
Реакцията може да се проведе в отсъствието или присъствието на инертен за реакцията разтворител (например метанол (МеОН), ета5 нол (EtOH), изопропилалкохол, тетрахидро-фуран (THF), диоксан, диметилформамид (DMF), диметил-сулфоксид (DMSO), метиленхлорид (СН2С12), вода, бензен, толуен, n-хексан, циклохексан), при температура от -78°С до температурата на кипене на разтворителя, за предпочитане от 0°С до 25°С в продължение на 5 min до 48 h, за предпочитане от 0,5 до 12 h. Съединение ΙΓ може да бъде получено от смес на съединение IX и съединение X при същите условия, които вече бяха описани в схема 1.
По горните процедури може да бъде определена поотделно R,S конфигурацията на съединения XI и X. Освен това в описаните погоре реакции вместо заместения стиренов оксид VIII може да бъде използван 1-заместен фенил1,2-етандиол-2-тозилат.
Съединенията с формула I от изобретението са основни и следователно ще образуват киселинни присъединителни соли. Всичките тези соли се включват в обхвата на изобретението. Необходимо е обаче да се използват киселинни присъединителни соли, които са фармацевтично приемливи за бозайника. Присъединителните соли с киселини могат да бъдат получени по стандартните методи, например чрез взаимодействие на основни и киселинни съединения в практически еквивалентни съотношения във вода или в инертен органичен разтворител като етанол или метанол или в смес от тях. Солите могат да бъдат изолирани чрез изпарение на разтворителя. Типичните соли, които могат да бъдат получени, са хидрохлоридна, нитратна, сулфатна, бисулфатна, фосфатна, ацетатна, лактатна, цитратна, тартаратна, сукцинатна, малеатна, фумаратна, глюконатна, захаратна, бензоатна, метансулфонатна, р-толуенсулфонатна, оксалатна и памоат (1,1'-метилен-бис(2-хидрокси-З-нафтоат) на соли.
Съединенията с формула I от изобретението, в които R е водород, са кисели и могат да образуват основни соли. Тези киселини се включват в обхвата на изобретението. Необходимо е обаче да се използват основни соли, които са фармацевтично приемливи за бозайника. Основните соли могат да бъдат получени по стандартните методи, например чрез взаимодействие на киселинни и основни съединения в практически еквивалентни съотношения във вода или в инертен органичен разтворител като етанол или метанол или в смес от тях. Солите могат да бъдат изолирани чрез изпарение на разтворителя. Типичните соли, които могат да бъдат получени, са натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви соли, а също солите с амоняк и амини като етиламинови, диетиламинови, триетиламинови, циклохексиламинови, пиперидинови и морфолинови соли.
В обхвата на изобретението са включени също и биологичните предшественици (назовавани също пролекарствени средства) на съединенията, антагонисти на κ-рецептора, с формула I. Биологичен предшественик на к-антагониста с формула I е негово химическо производно, което в биологичните системи лесно се превръща обратно в изходното съединение с формула I. По-точно биологичният предшественик на κ-антагонист с формула I се превръща обратно в изходното съединение с формула I, след като биологичният предшественик бъде приет и абсорбиран от бозайника, например от човека. Възможно е например да се получи биологичен предшественик на κ-антагонист с формула I, в който единият или двата от радикалите А и OR са хидроксилни групи, чрез получаване на естер на хидроксилната група. Когато само един от А и OR е хидроксилна група, възможно е получаването само на моноестери. Когато и А и OR са хидроксилни групи, могат да се получат моно- или диестери (които могат да бъдат еднакви или различни). Типични естери са простите алканоатни естери като ацетат, пропионат, бутират и др. Освен това, когато А или OR е хидроксилна група, биологичните предшественици могат да бъдат получени чрез превръщане на хидроксилната група в ацилоксиметилно производно (например пивалоилоксиметилно производно) чрез взаимодействие с ацилоксиметилен халид (например пивалоилоксиметилен хлорид).
Съединенията от изобретението, антагонисти на κ-рецептора, с формула I, притежават значителна антагонистична активност към опиятния κ-рецептор и са приложими като болкоуспокояващи, противовъзпалителни, диуретични, анестезиращи и неврозащитни средства или като средство за лечение на травмени или функционални заболявания на червата, например като коремна болка, за лечение на бозайници и предимно хора, нуждаещи се от такива средства.
Активността на съединенията с формула I от изобретението, антагонисти на к-рецептора, се доказва чрез активността им на свързване с опиятния рецептор. Такава активност може да бъде показана в хомогенати от целия мозък на морско свинче, както е описано от Regina, A. et al., в J. Receptor Res., 12: 171180, 1992. Накратко тъканни хомогенати се инкубират при 25°С в продължение на 30 min в присъствието на маркиран лиганд и изпитваните съединения, μ-участъците са маркирани с 1пМ (ЗН)-[О-А1а2,МеРЬ4,С1у-о15]енкефалин (DAMGO), δ-участъците - с InM (3H)-[DРеп2,5] енкефалин (DPDPE) и κ-участъците - с 0,5 пМ (ЗН)-С1-977. Неспецифичното свързване е определено чрез използване на 1 μΜ CI-977 (к), 1 μΜ (DAMGO) (μ), 1 μΜ (DPDPE) (δ). Данните са представени като стойности на ICJ0, получени чрез подходяща нелинейна програма при използване на уравнението Chen и Prusoff. Някои от получените в примерите съединения показват ниска стойност за ICJ0 в интервала от 0,01 до 100 пМ.
Активността на съединенията, антагонисти на κ-рецептора, може да бъде доказана и чрез формалиновия тест, както е описано от Wheeler-Aceto, Н. et al. в Psychopharmacology 104: 35-44, 1991. При този тест мъжки SD плъхове (80 - 100 g) се инжектират субкутантно с изпитваното съединение, разтворено във физиологичен разтвор със съдържание на 0,1 % метил целулоза, или в разредител. След 30 min в задната лапа е инжектиран 50 ml 2 % формалин. Отчетен е броят на облизванията на инжектираната лапа за времето на наблюдение от 15 до 30 min след инжектиране на формалина и е представен като % на инхибиране при сравняване със съответната група, инжектирана с разредител.
Активността на κ-антагонистите може да бъде доказана и чрез теста с въртящ се прът (“Rotarod”), както е описано от Hayes, A. G. et al. в Br. J. Pharmacol. 79: 731-736, 1983. При това изпитване е избрана група от 6 - 10 мъжки SD плъхове (100- 120 g) въз основа на тяхната способност да балансират върху въртящ се прът (диаметър 9 cm, скорост на въртене - 5 об./min). След това подбраните плъхове са инжектирани с изпитваното съединение, разтворено във физиологичен разтвор със съдържание на 0,1 % метилцелулоза. 30 min след обработката животните са тествани отново; падането на плъховете два пъти от пръта в продължение на 150 s се счита като указание за двигателни нарушения. Отчита се пове дението на животните (например времето на задържане върху въртящия се прът). Стойността на EDJ0, определена като дозата от лекарственото средство, която намалява наполовина времето на задържане върху пръта, е отчетена и в контролната група.
Съединенията от изобретението с формула I, антагонисти на κ-рецептора, могат да бъдат приемани от бозайниците орално, парентерално или външно. Обикновено е желателно съединенията да бъдат прилагани на хора в доза в интервала от 0,01 mg до 50 mg дневно, въпреки че при необходимост могат да се правят промени в зависимост от теглото и състоянието на индивида, което е обект на лечението, от състоянието на болестта, която се лекува, и от отделния избран начин на приемане. За лечение на болки в следоперативен период обаче найподходящата дозировка за приемане от хора е еднократната или разделена единична доза в интервала от 0,01 до 1 mg/kg телесно тегло на ден.
Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по един от означените по-горе начини, като такова прилагане може да бъде провеждано като еднократна или многократна доза. По-точно новите терапевтични средства от изобретението могат да бъдат назначавани в голямо разнообразие от дозирани форми, например те могат да бъдат комбинирани с редица фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, пастили, хапове, твърди бонбони, прахове, аерозоли, кремове, мехлеми, свещички, желета, гелове, пасти, лосиони, помади, водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и др. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилни водни среди и различни нетоксични органични разтворители и др. Освен това оралните фармацевтични състави могат да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани. Най-общо терапевтично ефективните съединения от изобретението са представени в дозирани форми при концентрация в интервала от 5 % до 70 % тегл., за предпочитане от 10 % до 50 % тегл.
За орално приемане могат да бъдат използвани таблетки, съдържащи редица инертни пълнители като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалиев фосфат и глицин, наред с различни дезинтегратори като нишесте, за предпочитане царевично, картофено или от тапиока, алгининова киселина и някои комплексни силикати, заедно с гранулиращи свързващи вещества като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. За целите на таблетирането много полезни са често мазилните вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да бъдат използвани като пълнеж на желатинови капсули; предпочитаните материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато за орално приемане се изискват суспензии и/или еликсири, активната съставка може да бъде комбинирана с различни подсладители или ароматизатори, оцветители или бои и, ако е необходимо, емулгиращи и/или суспендиращи средства, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и редица комбинации от тях.
За парентерално прилагане могат да бъдат използвани разтвори на съединения от изобретението в сусамово или фъстъчено масло или във воден разтвор на пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат подходящо стабилизирани с буфер (за предпочитане pH > 8) и, ако е необходимо, течният разредител първо да бъде направен изотоничен. Маслените суспензии са подходящи с цел за интраартикуларно, интрамускулно и субкутантно инжектиране. Получаването на тези разтвори в стерилни условия се извършва лесно по стандартните фармацевтични методи, добре известни на специалистите в тази област. Когато се лекуват възпалителни заболявания на кожата е възможно също съединенията от изобретението да бъдат прилагани външно и се предпочита това да става чрез мехлеми, желета, гелове, пасти и др. в съответствие със стандартните фармацевтични методи.
Примери и получаване на междинни съединения
Изобретението се илюстрира със следните примери и получаване на междинните съединения. Изобретението не се ограничава до специфичните детайли на тези примери и получавания. Температурите на топене са получени с микроапарат за определяне на темпе ратурата на топене на фирмата Buchi. Инфрачервените абсорбционни спектри (IR) са снети на инфрачервен спектрометър (IR-470) на фирмата Shimizu. Ή и 13С ядреномагнитните резонансни спектри (NMR), в случай че друго не е посочено, са снети в CDC13 с помощта на ЯМР спектрометър JEOL (JNM-GX270, 270 MHz) и положението на пиковете е изразено в милионни части (ppm) отместване по отношение на тетраметилсилан. Формата на пиковете е означена както следва: s - синглет, d - дублет, t - триплет, m - мултиплет, Ьг широка ивица.
Примерно изпълнение на изобретението
Получаване 1 (S) -N-бензилокси-1 -фенил-2-пиролидиноетиламин
Към разбъркван разтвор на (R) -2-фенил2-пиролидиноетанол (Е.Brown et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 339; 4,78 g, mmol) и триетиламин (3,95 ml, 28 mmol) в CH2C12 (50 ml) на капки, при 0°C (ледена баня) се прибавя метансулфонилхлорид (2 ml, mmol). След разбъркване в продължение на 3 h при стайна температура реакционната смес се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 5,88 g смес от жълто твърдо вещество и кафяво вискозно масло. Към тази смес се прибавя О-бензилхидроксиламин (последният е получен от 0бензилхидроксиламин хидрохлорид 5,99 g (37,5 mmol) чрез алкализиране) и етанол (6 ml) и сместа се разбърква 1 h при 80°С. Разтворителят се изпарява, при което се получават
9,47 g бяло твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване и измиване с етанол/етер до получаването на 6,96 g (83,7 %) хидрохлоридна сол на желаното съединение под формата на бели кристали, температура на топене 161 - 162°С.
Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,44 - 7,25 (10Н, m), 6,40 (1H, br.s), 4,68 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,68 - 4,62 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,90 - 3,70 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 7,7, 13,2 Hz), 3,55 - 3,40 (1H, m), 3,05 (1H, dd, J = 5,5, 13,2 Hz), 2,80 - 2,65 (1H, m), 2,65 - 2,45 (1H, m), 2,25 - 2,05 (2H, m), 2,05 - 1,80 (3H, m).
Анализ: изчислено за C19H24N2O.HCi:
С 68,56; Η 7,57; N 8,42; Cl 10,65;
Получено: C 68,36; Η 7,70; N 8,39; Cl 11,13.
Хидрохлоридната сол се алкализира с разтвор на амониев хидроксид, екстрахира се с СН2С12, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 67 mg свободно аминно производно под формата на безцветно масло.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,46 - 7,12 (10Н, m),6,53 (1H, br.s), 4,53 (1H, d, J =11,0 Hz), 4,45 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 2,90 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 2,70 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,28 (1H, dd, J = 4,0, 12,5 Hz), 1,80 - 1,70 (4H, m).
IR (на чисто вещество): 3250 cm *.
[a] D = + 44,6 (c = 0,67, MeOH). Пример 1.
1Ч-бензилокси-2-(3,4-дихлорофенил)-М[ 1 - (S) -2- (1 -пирол идинил) етил] ацетамид
Към разбъркван разтвор на (S) -1 - (2-Обензилхидроксиламино-2-фенилетил) пиролидин хидрохлорид (2,88 g, 8,65 mmol) и 3,4-дихлорофенилоцетна киселина (2,05 g, 10 mmol) в СН2С12 (30 ml) при стайна температура се прибавя 1 -етил-3- (3-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид (2,3 g, 12 mmol). След едночасово разбъркване реакционната смес се измива с вода и с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получават 4,44 g бледокафяво вискозно масло. Към това масло се прибавя метанол (2 ml) и се оставя да престои 1 h. Образуваните бели кристали се отделят чрез филтруване, при което се получават 1,60 g бял прах. Филтратът се концентрира, което дава 2,84 g смес от масло и твърдо вещество, която се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 100 g; СН2С12/МеОН : 40/1), при което се получават 0,82 g бистро жълто вискозно масло, което кристализира при прибавяне на метанол (0,2 ml).
Общият добив е 2,42 g (57,9 %). Температура на топене 88,5 - 90°С.
*Н ЯМР (270 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,21 (12Н, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,80 -
5,65 (1H, m), 4,73 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,43 (Ш, d, J = 10,6 Hz), 3,77 (1H, d, J = 15,8 Hz),
3,61 - 3,51 (2H, включително 1H, d, = 15,4 Hz при 3,54 ppm), 2,75 - 2,60 (3H, m), 2,55 - 2,40 (2H, m), 1,80 - 1,50 (4H, m).
IR (в нуйол): 1670 cm'1.
Пример 2.
2- (3,4-дихлорофенил) -N-хидрокси-М- [ 1 (S) -фенил-2- (1 -пирол идинил) етил] ацетамид
Суспензионна смес от М-бензилокси-2(3,4-дихлорофенил) -N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 пиролидинил)етил]ацетамид (1,60 g, 3,3 mmol), 10 % паладий върху въглен (0,16 g) и наситен с газообразен HCI метанол, в метанол (20 ml) се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 13 h. След отделяне на катализатора чрез филтруване през целит филтратът се концентрира, при което се получават 1,63 g оцветено във виолетово вискозно масло, което се алкализира с NH4OH и се екстрахира СН2С12 (3 х 20 ml). Смесени, екстрактите се изсушават с (Na2SO4) и се концентрират до получаването на кафяво оцветени кристали, които се отделят чрез филтруване и се измиват с етер/хексан, при което се получават 1,04 g (80 %) бледожълт прах, температура на топене 118-120°С.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,44 (1Н, d, J = 1,8 Hz), 7,37 - 7,24 (6H, m, включително 1H, d, J = 8,4 Hz при 7,36 ppm), 7,17 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,56 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 3,90 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 10,6, 12,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,60 - 2,45 (4H, m),
1,80 - 1,55 (4H, m).
IR (CH2C12): 3450, 1650 cm1.
MS m/z: 394 (M+ + 2, 0,48), 392 (M+, 1,1),211 (4,8), 173 (3,1), 149 (12,9), 132 (12,8), 99 (28,8), 84 (100).
925 mg от тези кристали се разтварят в СН2С12 (10 ml). Към този разтвор при стайна температура се прибавя наситен с газообразен НС1 етер (10 ml). Смесеният разтвор се концентрира до получаването на бели кристали, които се отделят чрез филтруване и се измиват с етер, при което се получават 971 mg хидрогенхлоридна сол под формата на бял прах.
Температура на топене 161 - 162°С; [a] D = +119,8 (с = 0,884, МеОН);
Анализ: изчислено за C20H22Cl2N2O2. НС1.0,5Н2О:
С 54,75; Н 5,51; N 6,38;
Получено: С 54,96; Н 5,49; N 6,44. Пример 3.
2-(3,4-дихлорофенил)-1Ч-метокси-М- [1(S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) -етил] ацетамид
Смес от 2-(3,4-дихлорофенил)-1Ч-хид рокси- N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) -етил] ацетамид (598 mg, 1.5 mmol), тетрабутиламониев хидрогенсулфат (10 mg), 50% воден разтвор на NaOH (1 ml) и йодометан (0.12 ml, 2 mmol) в толуен (4 ml) се разбъркват в продължение на 3 h при стайна температура. Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Екстрактите се смесват и измиват с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрират до получаването на 1.06 g кафяво вискозно масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 60 g; СН2С12/МеОН:20/1), при което се получават 304 mg (49.8%) жълто вискозно масло.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.41-7.26 (7H,m), 7.09 (1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 5.70-5.60 (lH,m),3.83 (lH,d,J=15.4Hz), 3.65 (lH,d,J=15.4 Hz),3.50 (3H,s),3.50(1 H,dd,J=9.9, 12.5Hz), 2.752.57(3H,m, включително lH,dd,J=4.8,12.5 Hz при 2.60 ppm), 2.55-2.40 (2H,m), 1.70 (4H,m).
IR (чисто вещество): 1670cm*1.
304 mg от тези кристали се разтварят в МеОН (5 ml). Към този разтвор при стайна температура се прибавя наситен с газообразен НС1 етер (5ml). Смесеният разтвор се концентрира до получаването на бели кристали, които се отделят чрез филтруване и се измиват с етер, при което се получават 277 mg хидрогенхлоридна сол под формата на бял прах.
Температурата на топене 165-166°С хидрохлоридна сол);
Анализ: изчислено за C2|H24C12N2O2.HC1. 0,5Н2О:
С, 55.70; Н,5.79; N,6.19;
Получено: С,55.53; Н,5.80; N,6.19. Пример 4.
N-XHflpokCH-N- [1-(5)-фенил-2-(1-пиролидинил) етил] -2- (2,3,6-трихлорофенил) ацетамид
Съединението е получено от (S)-l-(2-0бензилхидроксил-амино-2-фенилетил) пиролидин с 68% добив по метод, аналогичен на описаните в примери 2 и 3.
Температура на топене 217-218.5°С;
‘Н ЯМР (270 MHz, свободен амин, CDC13) 5 7.44-7.20 (8H,m),5.61 (lH,dd, J= 5.9, 10.6 Hz), 4.36 (lH,d,J = 16.9 Hz), 4.26 (lH,d, J=17.2 Hz), 3.40 (lH,dd, J=10.6, 12.5Hz), 2.80 (lH,dd, J=5.9, 12.5 Hz), 2.76-2.55 (4H,m),1.90 - 1.70 (4H,m).
IR (чисто вещество, свободен амин): 1650 cm*1.
Анализ: изчислено за C20H21Cl3N2O2.HCl. 0,5Н2О:
С, 50,76; Н, 4.90; N, 5.92;
Получено: С, 50.58; Н, 4.65; N, 5.83. Пример 5.
N-xHjpokcn-N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] -2 (4-трифлуорометилфенил) ацетамид
Съединението е получено от (S)-l-(2-0бензилхидроксиламино-2-фенилетил) пиролидин с 66.6% добив по метод, аналогичен на описаните в примери 2 и 3.
Температура на топене 172.8-177°С(хидрохлоридна сол);
Ή ЯМР (270 MHz, свободен амин, CDC13) 5 7.55 (2H,d,J=8.4 Hz), 7.45 (2H,d,J=8.1 Hz), 7.40-7.20 (6H,m),5.57 (lH,dd, J=5.9, 10.3 Hz), 4.00 (lH,d,J=13.9 Hz), 3.81 (IH,d,J=13.9 Hz), 3.30 (lH,dd, J=10.6, 12.5 Hz), 2.71 (lH,dd, J=5.9, 12.5Hz), 2.60-2.40(4H,m),1.80-
1.50 (4H,m).
IR (чисто вещество, свободен амин): 3150.1650cm*1.
Анализ: изчислено за C21H23F3N2O2.HC1.
H, О:
С,56.44; Н, 5.86; N,6.27;
Получено: С,56.16; Н,5.77; N,6.76.
Пример 6.
N-хидрокси-2- (1 -нафтил) -N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 - пиролидинил) етил] ацетамид
Съединението е получено от (S)-1-(2-0бензилхидроксиламино-2-фенилетил) пиролидин с 65.1 % добив по метод, аналогичен на описаните в примери 2 и 3.
Температура на топене 81.0-83.5°С(НС1 сол);
‘Н ЯМР (270 MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.55-7.20 (13H,m), 5.59 (lH,dd, J=5.9, 10.3 Hz), 4.43 (lH,d,J=14.7Hz), 4.10 (lH,d,J= 15.0 Hz), 3.31 (lH,dd, J = 11.0, 12.1Hz), 2.65 (lH,dd, J=5.9, 12.5 Hz),2.55-2.35 (4H,m),1.60-
I. 35 (4H,m).
IR (чисто вещество, свободен амин): 3150,1650 cm*1.
Анализ: изчислено за C24H26N2O.HC1. 1,2Н20:
С,66.64; Н,6.85; N, 6.48;
Получено: С, 66.93; Н,6.50; N,6.02.
Пример 7.
N-xnapokcH-N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] -2- (2,4,6-триметилфенил) ацетамид
Съединението е получено от (S) -1-(2-0бензилхидроксиламино-2-фенилетил) пиролидин с 58.9% добив по метод, аналогичен на описаните в примери 2 и 3.
Температура на топене 186-187.2°С(НС1 сол);
‘Н ЯМР (270 MHz, свободен амин, CDC13) δ 7.42-7.24 <6H,m), 6.82 (2H,s),5.705.55 (lH,m),3.86 (2H,br.s), 3.38 (lH,dd, J=10.6, 12.1 Hz),2.74 (lH,dd, J=5.9, 12.5Hz), 2.70-2.55 (4H,m),2.22 (9H,s),1.85-1.75 (4H,m).
IR (чисто вещество, свободен амин): 3220, 1640 cm1.
Анализ: изчислено за СиН30М2О2.НС1.1. ЗН2О:
С,64.79; Н,7.94; N, 6.57;
Получено: С, 64.51; Н, 7.48; N, 6.31.
Пример 8.
Ь1-хидрокси-2- (4-пиридил) -N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] -ацетамид
Съединението е получено от (S) -1-(2-0бензилхидроксил-амино-2-фенилетил) пиролидин с 67.9% добив по метод, аналогичен на описаните в примери 2 и 3.
Ή ЯМР (270 MHz, свободен амин, CDC13) δ 8.46 (2H,d, J=5.9 Hz), 7.40-7.18 (8H,m), 5.61 (lH,dd, J=5.5, 10.6 Hz),3.91 (lH,d,J=14.3 Hz), 3.77 (lH,d, J=13.9 Hz),3.33 (lH,dd, J=11.0, 12.1 Hz), 2.68 (lH,dd, J=5.5, 12.5 Hz), 2.57-2.40 (4H,m), 1.80-1.55 (4H,m).
IR (чисто вещество, свободен амин): 1640 cm-1.
Пример 9.
2-(бензо[Ь]фуран-4-ил)-1Ч-хидрокси-М[ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] ацетамид
Съединението е получено от (S)-1-(2-0бензилхидроксиламино-2-фенилетил) пиролидин със 73.5% добив по метод, аналогичен на описаните в примери 2 и 3.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.59(1 Η, d,J=1.8 Hz), 7.45-7.20 (9H,m),6.98 (lH,br.s),
5.58 (lH,dd, J=5.9, 10,6 Hz), 4.24 (lH,d, J=13.6Hz), 3.91 (lH,d, J=13.6 Hz),3.28 (lH,dd, J=11.3, 11.7 Hz), 2.60 (lH,dd, J=5.9, 12.5 Hz), 2.45-2.30 (4H,m), 1.60-1.30 (4H,m).
IR (чисто вещество, свободен амин): 1640 cm1.
Получаване 2
1,4-дийодо-2- (S) -тетрахидропиранилокси)бутан
Към разбъркван разтвор на (S)-(-) -1,2,4бутантриол (10,61 g, 0.1 mmol) в пиридин (100 ml) на порции при 0°С се прибавя р-толуенсулфонилхлорид (38.13 g, 0.2 mol). След разбъркване в продължение на 2 h реакционната смес се излива в 10% воден разтвор на НС1, съдържаща лед, и се подкислява до рН2. Сместа екстрахира с етилацетат (150 ml х 3). Смесените екстракти се измиват с луга, изсушават се (Na2SO4) и се концентрират до получаването на 42.88 g безцветно масло. Смес от този суров дитозилат (42.88 g, 0.1 mol) и NaJ (44.97 g, 0.3 mmol) в ацетон (300 ml) се загрява 5 h с разбъркване при температурата на кипене. Утаената твърда фаза се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се измива с воден разтвор на Na2S2O3 и с луга. След изсушаване (Na2SO4) разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 250 g; хексан/етилацетат: 10/1), при което се получават 24.81 g безцветно масло. Смес от това масло (24.81 g, 76.1 mmol), 3,4-дихидро-2Н-пиран (21.9 ml, 0.24 mol) и пиридин-р-толуенсулфонат (125 mg) в СН2С12 (100 ml) се разбъркват 12 h при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (100 ml), измива се с воден разтвор на NaHCO3 и се изсушава (Na2SO4). Изпаряването на разтворителя дава 33.56 g бледожълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 250 g; хексан/ етилацетат: 20/1), при което се получават 28.75 g (70.1% за третия етап) безцветно масло.
Н ЯМР (270 MHz. CDC13) δ 4.80-4.75 (1 H,m),4.02-3.85(1 H,m),3.70-3.17 (6H,m),2.272.01 (2H,m), 1.90-1.55 (6H,m).
Получаване 3.
2- (R) -фенил-2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 -ил) етанол
Суспензионна смес от 1,4-дийодо-2-(5)(тетрахидропиранилокси)бутан (12.50 g, 30 mmol), R-(-)-фенилглицинол (3.43 g, 25 mmol) и К2СО3 (6.91 g, 50 mmol) в етанол (50 ml) се загряват с разбъркване в продължение на 6 h при температурата на кипене. Бялото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира. Остатъкът се разрежда с воден разтвор на NaHCO3 (30 ml) и се екстрахира с СН2С12 (Зх 20 ml). След изсушаване (Na2SO4) разтворителят се изпарява, което дава
9.54 g бистро жълто масло. Последното се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 150 g; СН2С12/МеОН: 20/1), при което се получават 7.22 g (99%) безцветно вискозно масло.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.37-7.27 (5H,m) ,4.61-4.51 (1H,m) ,4.40-4.28 (1 H,m) ,3.91 -
3.75 (3H,m), 3.55-3.42(2H,m),2.92-2.72 (lH,m),
2.70-2.57 (2H,m),2.55-2.25(2H,m), 2.201.95(lH,m), 1.93-1.60 (3H,m).1.60-1.45 (4H,m).
IR (чисто вещество) 3450 cm'1.
Получаване 4
- (S) -фенил-М-тетрахидропиранилокси-2(3- (S) -тетрахидропиранил-оксипиролидин-1 ил)етиламин
Съединението е получено от 2-(R)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1ил) етанол и О-тетрахидро-пиранилхидроксиламин (R.N.Warrener and E.N.Cain, Angew.Chem. Int.Edit. 1966,5,511) c 42.5% добив под формата на кафяво масло по метод, аналогичен на описания в получаване 1.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.45-7.25 (5H,m), 6.51 (lH,br.s), 4.80-4.73 (lH,m),4.65-
4.55 (lH,m) ,4.45-4.33 (1 H,m),4.28-4.15 (lH,m),4.00-3.75 (2H,m),3.70-2.55 (9H,m),2.302.05 (lH,m),1.90-1.35 (12H,m).
Пример 10.
2- (3,4-дихлорофенил) -N-тетрахидропиранилокси-N- [2-(3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид.
Съединението е получено от 1 - (S) -фенилМ-тетрахидропиранилокси-2-(3-(8)-тетрахидропиранил-оксипиролидин-1-ил)етиламин и 3,4дихлорофенилоцетна киселина с 69.8% добив под формата на бистро кафяво вискозно масло по метод, аналогичен на описания в пример 1.
Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.43-7.15 (7.4H,m), 6.98-6.91 (0.6H,m), 5.69 (0.4H,dd, J=4.0, 11.0 Hz), 5.58 (0.6H,dd, J=4.8, 11.4 Hz),
5.35-5.20 (lH,m),4.65-4.53 (lH,m),4.41-4.21 (lH,m),4.15-3.80 (4H,m), 3.68-3.10 (4H,m),3.03 -2.80 (2H,m), 2.70-2.35 (3H,m),2.20-1.10 (13H,m).
IR (чисто вещество): 1660 cm1.
Пример 11.
2- (3,4-дихлорофенил) -N-XHflpokcH-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -ацетамид
Смес от 2-(3,4-дихлорофенил)-М-тетрахидропиранилокси-N - [2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид (1.13 g, 1.96 mmol) и наситен с газообразен НС1 МеОН (20 ml) в МеОН (20 ml) се разбъркват в продължение на 7 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се алкилизира с наситен воден разтвор на NaHCO3, екстрахира с СН2С12 и се изсушава (Na2SO4). Изпаряването на разтворителя дава 0.80 g кафяво вискозно масло, което изкристализира при добавяне на етер и драскане по дъното на съда. Кристалите се отделят чрез филтруване и се измиват с с етер, при което се получават 377 mg (47.1%) бял прах.
Температура на топене 98.5-99.5°С.
Ή ЯМР (270 MHz, CDCI3) δ 7.45-7.20 (7H,m), 7.14 (lH,dd, J=1.8, 9.9 Hz), 5.62 (lH,dd, J=5.5, 11.0 Hz), 5.00 - 3.00 (2H, почти плоска ивица br.s), 4.35-4.25 (lH,m),3.85 (lH,d,J=14.3 Hz), 3.73 (lH,d, J=13.9 Hz),3.38 (lH,dd, J=11.0,12.5 Hz), 2.95 (lH,dt, J = 5.1,
8.8 Hz), 2.73 (1H, d, J=10.6 Hz), 2.65 (1H, dd, J=5.5, 12.5 Hz), 2.51 (lH,dd, J=5.5, 10.6 Hz), 2.40-2.27 (lH,m), 2.22-2.07 (lH,m), 1.65-
1.50 (1H, m).
IR (нуйол): 3070, 1640 cm1.
MS m/z: 412(M++4,10.3),410(M+2,85.7), 408(M+, 100), 304(8.6), 149(50.2), 114(22.7), 112(24.2).
[a]D = +102.9 (c = 0.516, MeOH)
Хидрохлоридна сол: температура на топене 65.5-67.0°С.
Анализ: изчислено за C2OH2OC12N223.HC1. 0.5Н2О:
С, 52.82; Н, 5,32; N, 6.16
Получено: С, 53.09; Н, 5.29; N, 6.17. Получаване 6.
(R) - (-) -2- (4-флуорофенил) глицинол
Съединението е получено от 4-флуороD-a-фенилглицин с 88% добив по метода, описан от D.A.Evans (Organic Synthesis, 68,77).
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) 7.30 (2H,dd, J=5.5, 8.4 Hz), 7.03 (2H,t,J=8.4 Hz), 4.05 (lH,dd, J=4.4,8.1 Hz), 3.71 (lH,dd, J= 4.4, 10.6 Hz), 3.53 (lH,dd, J=8.4, 10.6 Hz), 2.19 (3H,br.s).
IR(KBr):3450 cm *.
Получаване 5.
2- (R) - (4-флуорофенил) -2-(3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин- 1-ил)етанол.
Съединението е получено от (R)-(-)-2(4-флуорофенил)-глицинол с 68.8% добив по метода, описан в получаване 3.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.31 -7.26 (2H,m), 7.03 (2H,dd, J=8.4, 8.8 Hz), 4.65-4.51 (1 H,m) ,4.40-4.27 (1 H,m) ,3.90-3.75(3H,m) ,3.55-
3.40 (2H,m) ,2.90-2.70 (1 H,m) ,2.70-2.50 (2H,m) ,2.50-2.35 (lH,m), 2.30-1.95 (2H,m),1.951.60(3H,m), 1.60.-1.45 (4H,m).
IR (чисто вещество): 3350,3280 cm1.
Пример 12.
2- (3,4-дихлорофенил) -N- [ I - (S) - (4-флуорофенил) етил- (2- (3- (S) -хидроксипиролидин-1 ил)-N-хидроксиацетамид.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) 8 7.41-7.26 (4H,m), 7.12 (lH,dd, J=1.8,8.1 Hz), 6.99 (2H,dd, J=8.4,8.8 Hz), 5.60 (lH,dd, J=5.1, 11.0 Hz),
4.35-4.25 (lH,m),3.82 (lH,d, J=13.9 Hz),3.72 (lH,d, J=14.3 Hz),3.71 (lH,s),3.58 (lH,s),3.35 (lH,dd, J=11.7,12,1 Hz), 3.00-2.90 (lH,m),2.73 (lH,br,d, J=11.0 Hz), 2.58 (lH,dd, J=5.1, 12,5 Hz), 2.51 (lH,dd, J = 5.5, 10.6 Hz), 2.37-2.10 (lH,m), 1.65-1.55 (lH,m).
IR (чисто вещество) : 3200, 1640 cm1. MS m/z: 426 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C2()H21C12FH2O3. HCL.0,7H20:
С, 50.43; Н, 4.95; N, 5.88;
С, 50.80; Н, 4.96; N, 5.45.
Пример 13.
2- (4-бромофенил) -М-хидрокси-N- [2- (3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -ацетамид
Съединението е получено от 2-(Р)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 4-бромофенилоцетна киселина с 44.6% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) 8 7.50-7.14 (9H,m),5.61 (lH,dd, J=5.1, 11.0 Hz), 4.28-4.22 (lH,m), 3.90 (lH,d, J=13.6 Hz), 3.70 (lH,d, .1=13.9 Hz), 3.33 (lH,dd, J = 11.0, 12.5 Hz),
2.92-2.82 (lH,m), 2.72-2.64 (2H,m), 2.50 (lH,dd, J=5.5, 10.6 Hz), 2.38-2.28 (lH.m),2.20 (2H,br.s),2.16-2.01 (lH,m), 1.60-1.50 (lH,m).
IR (чисто вещество): 3200,1630 cm1. MS m/z: 418 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C20H23BrN2O3.HCl. 0,5Н2О:
С, 51.68; Н, 5.42; N, 6.03;
Получено: С, 51.75; Н, 5.51; N, 5.71. Пример 14.
2-(3-бромофенил)-М-хидрокси-1Ч-[2-(3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -ацетамид
Съединението е получено от 2-(И)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 3-бромофенилоцетна киселина с
29.8 % добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.51-7.14 (9H,m), 5.62 (lH,dd, J=5.5, 11.0 Hz), 4.28-
4.20 (lH,m),3.94 (lH,d, J-13.9 Hz), 3.70 (lH,d,J=13.6Hz), 3.35 (lH,dd, J= 11.4, 12.5 Hz),
2.92-2.83 (lH,m), 2.70-2.62 (2H,m),2.51 (lH,dd, J=5.1, 10,6 Hz), 2.42 (2H,br.s), 2.38-2.28 (lH,m), 2.18-2.03 (lH,m),1.60-1.46 (lH,m).
IR (чисто вещество): 3200, 1630 cm1.
MS m/z: 418(M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C20H23BrN2O3.HCl. Н2О:
С, 50.70; Н,5.53; N, 5.91;
Получено: С, 50.57; Н, 5.58; N,5.90.
Пример 15.
2- (4-флуорофенил) -N-xnnpokcH-N- [2- (3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2- (R) -фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил) етанол и 4-флуорофенилоцетна киселина с 23.6% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) 8 7.40-7.22 (7H,m), 7.10-6.95 (2H,m),5.67-5.61 (1Н,т), 4.34-4.22 (lH,m),3.92 (lH,d,J=13.6Hz), 3.73 (lH,d, >13.9 Hz), 3.36 (lH,dd, J= 10.6, 12,5 Hz) ,2.96-2.86 (lH,m),2.76-2.62 (2H,m),2.58-
2.48 (lH,m),2.40-2.28 (lH,m), 2.24-1.70(3H,m), 1.64-1.48 (lH,m).
IR (чисто вещество): 3400, 1630 cm1.
MS m/z: 358 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C20H23FH2O3.HCl. 0,4Н2О:
С, 59.74; Н, 6.22; N, 6.97;
Получено: С, 59.81; Н, 6.43; N, 6.88.
Пример 16.
2-(3,4-диметоксифенил)^-хидрокси-Н[2- (3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил-1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(Р)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 3,4-диметоксифенилоцетна киселина с 10.6% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.40-7.22 (5H,m), 6.95-6.78 (3H,m), 5.70-5.60 (lH.m), 4.25-4.15 (lH,m),3.91 (lH,d, J=13.9 Hz), 3.88 (3H,S),3.87 (3H,s),3.68 (lH,d,J=13.9 Hz),3.33 (1H, dd, J = 11.4,11.7 Hz), 2.90-2.78 (lH,m), 2.74-2.60 (2H,m).2.47 (lH,dd, J=5.1, 10.6 Hz), 2.34-2.20 (lH,m), 2.41-1.98 (lH,m),1.90 (2H,br.s), 1.50-1.36 (lH,m).
IR (чисто вещество): 3400, 1640 cm'1. MS m/z: 400 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C22H28N2O5.HC1. 2,7Н2О:
С, 54.42; Н, 7.14; N, 5.77;
Получено: С, 54.31; Н,6.77; N, 5.92.
Пример 17. N-xnapokcn-N-[2-(3-(S)хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил ] -2(3-трифлуорометилфенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(И)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 3-трифлуорометилфенилоцетна киселина с 18.9% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
*Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.60-
7.26 (9Н,m),7.75-7.65( 1 Н,m),4.354.25( 1Н,m) ,3.99 (lH,d,J=14.3 Hz), 3.86 (lH,d,J=14.3 Hz),3.54-3.38 (lH,m),3.04-2.94 (lH,m),2.84-2.40 (6H,m),2.20-2.06(1 H,m), 1.70-
1.55 (lH,m).
IR (чисто вещество): 3350, 1630 cm1. MS m/z: 408 (M + H)+
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C21H23F3N2O3.HC1.
I, 9Н2О:
С, 54.70; Н, 5.64; N,6.08;
Получено: С, 54.83; Н, 5.97; N, 6.21. Пример 18.
N-xHapokcH-N- [2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2- (4-трифлуорометилфенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(Ю-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 4-трифлуорометилфенилоцетна киселина с 35.4% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и
II.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.56 (2H,d, J=8.1 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33-7.26 (5H,m), 5.65 (lH,dd, J=5.9, 11.0 Hz),4.35-4.20 (lH,m), 3.99 (1H, d,J=14.3 Hz), 3.85 (lH,d, J= 13.9Hz), 3.41 (lH,dd, J=12.1, 12.5 Hz), 3.00-
2.90 (lH,m),2.82-2.02 (7H,m), 1.64-1.50 (lH,m).
IR (чисто вещество): 3100, 1650 cm1.
MS m/z: 408 (M+).
Хидрохлоридна сол: температура на топене 142.5-144.2°С.
Анализ: изчислено за C21H23F3N2O3. НС1.0,2Н2О:
С, 56.24; Н, 5.48: N, 6.25;
Получено: С, 56.27; Н, 5.61; N, 6.08.
Пример 19.
2- (4-бифенил) N-XHflpokcH-N- [2- (3- (S) хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2- (R) -фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 4-бифенилоцетна киселина с 38.8% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.60-7.26 (14H,m), 5.66 (lH,dd, J=5.1, 11.0 Hz),4.20-
4.14 (lH,m),4.04 (lH,d,J=13.6 Hz), 3.76 (lH,d, J=13.2 Hz), 3.35 (lH,dd, J = 10.3 13.6 Hz),2.90-
2.80 (lH,m),2.73-2.63 (2H,m), 2.55-2.45 (lH,m),2.35-2.22 (lH,m),2.10-1.96 (lH,m),
1.90 (2H,br.s),1.5-1.35 (lH,m).
MS m/z: 417 (M+H)+.
Хидрохлоридна сол: температура на топене 163.8-165.5°С.
Анализ: изчислено за C,.H„N,O,.HC1.
Z6 ία ί ο 0,5Н2О:
C, 67.60] H, 6.55; N, 6.06;
Получено: C, 67.77; H, 6.42; N, 5.76.
Пример 20.
N-xHflpokcH-N- [2-(3-(S)-хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2- (4-нитрофенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(Ю-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 4-нитрофенилоцетна киселина с 11.6% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 8.14 (2H,d, J=8.8 Hz),7.44 (2H,d,J=8.8 Hz), 7.35-7.16 (5H,m),5.74 (lH,dd, J=4.8, 10.3 Hz),4.46-4.38 (IH,m), 4.03 (lH,d,J=15.0 Hz), 3.96 (lH,d,J=15.0 Hz), 3.64-3.50 (lH,m), 3.20-3.10 (lH,m), 2.96 (lH.br.d J=10.3 Hz),2.90-2.74 (3H,m),2.66 (2H,br.s),2.30-2.16 (lH,m),1.8414
1.70 (1Н,т).
IR (чисто вещество): 3400, 1630 cm1.
MS m/z: 385 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C20HMN30rHCl.
I, 5Н2О:
С, 53.51; Н, 6.06; N, 9.36;
Получено: С, 53.71; Н,6.01; N,9.11. Примерно 21.
N-xHflpokcn-N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил ] -2- (3-нитрофенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(Ю-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил) етанол и 4-нитрофенилоцетна киселина с
II. 6% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
‘Н ЯМР (270 MHz,CDCl3) δ 8.17-8.08 (2H,m),7.66-7.20 (7H,m),5.64 (lH.dd, J=5.9, 11.0 Hz), 4.38-4.30 (1Н,ш),4.03(1Н, d,J= 14.7 Hz), 3.90 (lH,d,J=14.3 Hz) ,3.50-3.38 (lH,m),3.06-2.94 (lH,m),2.66-2.56 (lH,m),2.50-
2.32 (lH,m),2.20-2.04 (lH,m),1.96 (2H,br.s),
1.70-1.50 (lH,m).
MS m/z: 386 (M+H).
Хидрохлоридна сол: температура на топене 154.3-155.5°С.
Анализ: изчислено за С20НиМ3О3.НС1. 0,ЗН2О:
С, 56.22; Н, 5.80; N, 9.83;
Получено: С, 56.29; Н, 5.80; N, 9.55. Пример 22.
2- (4-хлорофенил-Н-хидрокси-М- [2- (3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(Ю-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил) етанол и 4-хлорофенилоцетна киселина с 49.4% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.40-7.20 (9H,m),5.65 (lH,dd, J=5.1,11.0 Hz), 5.00-3.30 (2H,широка, разтеглена ивица br.s), 4.35-4.25 (lH,m),3.86 (lH,d, J=13.9 Hz), 3.74 (lH,d, J=
13.9 Hz), 3.40 (lH,dd, >11.7,12.1 Hz), 3.02-
2.90 (lH,m),2.75 (lH,br.d, J=10.6 Hz), 2.61 (lH,dd, J= 5.1, 12.5 Hz), 2.51 (lH,dd, J= 5.1,10.3 Hz),2.40-2.25 (lH,m), 2.23-2.28 (lH,m), 1.65 -
1.50 (lH,m).
IR (чисто вещество): 3400, 1630 cm1.
MS m/z: 374 (M+).
Хидрохлоридна сол: температура на топене 146.5-147.3°С.
Анализ: изчислено за С20НиС1М2О3.НС1. 0,ЗН2О:
С, 57,64; Н, 5.95; N, 6.72;
Получено: С, 57.87; Н, 5.88; N 6.78.
Пример 23.
2- (З-хлорофенил)-М-хидрокси^- [2-(3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -ацетамид
Съединението е получено от 2-(Ю-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 3-хлорофенилоцетна киселина с 29.6% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7.34-7.20 (9H,m),5.75-5.62(1 Н,m),4.35-4.25 (lH,m), 3.94 (lH,d, J=13.9 Hz),3.74 (lH,d, J=13.9 Hz),3.45 (lH,dd, J=9.5, 12.1 Hz), 3.05-2.92 (lH,m), 2.80 (lH,br,d, J= 10.6 Hz), 2.77-2.30 (3H,m), 3.80-
2.30 (2H, почти плоска ивица), 2.23-2.06 (lH,m), 1.68-1.54 (lH,m).
IR (чисто вещество): 3350,1630 cm1.
MS m/z: 374 (M+).
Хидрохлоридна сол/ температура на топене 113.2-114.3°С.
Анализ: изчислено за С20НиС1Н2О3.НС1. 0,4Н2О:
С, 57,40; Н, 5.97; N, 6.69;
Получено: С, 57.79; Н, 5.84; N, 6.74.
Пример 24.
2-(2-хлорофенил)-Н-хидрокси-М- [2- (3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2- (Ю-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 3-хлорофенилоцетна киселина с 31,2% добив по метод, аналогичен на описаните в Получаване 4 и примери 10 и 11.
Ш ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,16 (9Н, m), 5,85-5,70 (1Н, m), 4,44-4,34 (1H, m),
4,14 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,68-3,48 (1H, m), 3,24-3,10 (1H, m), 2,98-
2,40 (6H, m), 2,34-2,18 (1H, m), 1,86-1,70 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 1640 cm1.
MS m/z: 374 (M+).
Хидрохлоридна сол: температура на топене 146°С.
Анализ: изчислено за CMH23C1N2O3.HC1. Н20:
С 55,95 Н 6,10 N 6,52
Получено: С 56,18 Н 6,00 N 6,55.
Пример 25.
М-хидрокси-Ь1- [2-(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2- (2,3,5-трихлорофенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(Ю-фенил2- (3 - (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 2,3,5-трихлорофенилоцетна киселина с 51,6% добив по метод, аналогичен на описаните в Получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,26 (6Н, m),7,14 (1Н, d, J = 2,2 Hz), 5,70 (1H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 4,48-4,30 (1H, m), 4,20-3,00 (2H, широка, разтеглена ивица br.s), 4,06 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,90 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,20-3,10 (1H, m),
2,86 (1H, br.d, J = 10,3 Hz), 2,75-2,60 (2H, m), 2,55-2,35 (1H, m), 2,35-2,20 (1H, m), 1,85-1,70 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 1640 cm1.
MS m/z: 444 (M+).
Хидрохлоридна сол: твърдо аморфно вещество.
Анализ: изчислено за C,oH21C13N2O3.HC1. Н20
С 48,21 Н 4,86 N 5,62
Получено: С 48,56 Н 5,17 N 5,40.
Пример 26.
N-XHflpokcn-N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил)-1 - (S) -фенилетил] -2- (2,4,6-трихлорофенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(R)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 2,4,6-трихлорофенилоцетна киселина с 14,0% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,50-7,26 (7Н, m), 5,60 (1Н, dd, J = 4,8, 11,4 Hz), 4,47-
4,38 (1H, m), 4,19 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,25-3,10 (1H, m), 2,84 (1H, br.d, J = 9,5 Hz), 2,75-2,60 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,35-2,20 (2H, m), 1,90-1,70 (1H, m).
IR (KBr): 3450, 1640 cm1.
MS m/z: 442 (M+).
Хидрохлоридна сол: твърдо аморфно вещество.
Анализ: изчислено за C2OH2]C13N2O3.HC1. 0,2Н20:
С 49,65 Н 4,67 N 5,79
Получено: С 49,42 Н 4,39 N 5,96.
Пример 27.
N-XHflpokcH-N- [2-(3-(8)-хидроксипи ролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2-(2,4,6триметилфенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(И)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 2,4,6-триметилфенилоцетна киселина с 67,8% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,25 (5Н, m), 6,81 (2Н, s), 5,80-5,65 (1Н, m), 4,40-
4,30 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 11,7, 13,2 Hz), 3,20-3,10 (1H, m), 2,80 (1H, br.d, J = 10,3 Hz), 2,65-2,50 (2H, m), 2,35-
2,25 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,18 (6H, s), 1,90-
1,65 (1H, m), 1,65-1,50 (1H, m).
IR (KBr): 3250, 1630 cm1.
MS m/z: 382 (M+).
Хидрохлоридна сол: твърдо аморфно вещество.
Анализ: изчислено за C23H3ON203.HCl. 0,2Н20:
С 64,01 Н 7,57 N 6,49
Получено: С 64,08 Н 7,85 N 6,61. Пример 28.
2- (2,3-дихлорофенил) -N-хидрокси-М- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(Я)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 2,3-дихлорофенилоцетна киселина с 56% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
>Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,50-7,05 (8Н, m),5,69 (1Н, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,003,00 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,45-4,35 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,92 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,48 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20-3,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,70-2,55 (2H, m), 2,45-2,20 (2H, m),
1,80-1,70 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3200, 1640 cm1.
MS m/z: 408 (M+).
Хидрохлоридна сол: температура на топене 155,3-158,1°С.
Анализ: изчислено за C20H22Cl2N203.HCl:
С 53,89 Н 5,20 N 6,28
Получено: С 53,72 Н 5,24 N 6,16.
Пример 29.
2- (2,4-дихлорофенил) -М-хидрокси-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2- (R) -фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 2,4-дихлорофенилоцетна киселина с 71,9% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,15 (8Н, m), 5,69 (1Н, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 6,50-
4,50 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,35-4,25 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,47 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,20-3,10 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,5, 12,1 Hz), 2,45-2,20 (2H, m), 1,80-1,65 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3200, 1635 cm*1.
MS m/z: 408 (M+).
Хидрохлоридна сол: температура на топене 149-151,5°С.
Анализ: изчислено за C2OH22C12N2O3.HC1. 0,2Н20:
С 53,46 Н 5,25 N 6,23
Получено: С 53,46 Н 5,19 N 6,19.
Пример 30.
2-(2,5-дихлорофенил)-М-хидрокси-М- [2(3- (S) -хидроксипирол идин-1 -ил) -1 - (S) -фенил етил] ацетамид
Съединението е получено от 2-ДО)-фенил2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол и 2,5-дихлорофенилоцетна киселина с 56,3% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
‘Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,15 (8Н, m), 5,69 (1Н, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,60-
4,50 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,35-4,25 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,47 (1H, t, J= 11,7 Hz), 3,203,10 (1H, m), 2,82 (1H, d, J = 10,6 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 5,1, 12,1 Hz), 2,45-2,20 (2H, m),
1,85-1,70 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3200, 1635 cm1.
MS m/z: 408 (M+).
Хидрохлоридна сол: температура на топене 157,5-158,2°С.
Анализ: изчислено за C2OH22C12N2O3.HC1. 0,2Н20:
С 53,46 Н 5,25 N 6,23
Получено: С 53,35 Н 5,21 N 6,14.
Получаване 7.
2- (3 - (S) -метоксиметилоксипирол идин-1 ил) -2- (R) -фенил етанол
Към разбъркван разтвор на (S)-(-)бутантриол (10,61 g, 0,1 mol) в пиридин (50 ml) на порции при 0°С (ледена баня) се прибавя р-толуенсулфонилхлорвд (38,13 g, 0,2 mol). След разбъркване в продължение на 1 h реак ционната смес се излива в съдържащ лед воден разтвор на НС1 и се подкислява до pH 2. Сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Екстрактите се смесват и измиват с луга, изсушават се (Na2SO4) и се концентрират, при което се получават 36,22 g бледокафяво бистро масло. Към разбърквания разтвор на този суров дитозилат (36,22 g) и метилал (50 ml) в СН2С12 (50 ml) се прибавя Р205 (20 g). След 2 h разбъркване слоят от СН2С12 се отстранява. Остатъкът от тъмнокафяво твърдо вещество се измива с СН2С12. Промивните слоеве СН2С12 се смесват и измиват с воден разтвор на NaHCO3, изсушават се (Na2SO4) и се концентрират, при което се получават 38,51 g кафяво вискозно масло. Смес от това масло (38,51 g, 84 mmol) (Я)-(-)-2-фенилглицинол (10,97 g, 80 mmol) и триетиламин (23 ml, 160 mmol) в етанол (40 ml) се загряват с разбъркване при кипене в продължение на 15 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в СН2С12 (200 ml), измива се с воден разтвор на NaHCO3 и с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира до 28,43 g кафяво вискозно масло. Последното се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 200 g; СН2С12/МеОН: 40/1 до 20/1), при което се получават 9,74 g (48,4%) бистро кафяво вискозно масло.
1Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,40-7,25 (5Н, m), 4,62 (1Н, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,26-4,18 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 6,2, 11,0 Hz), 3,82 (lH,dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,93 (1H, br.s), 2,85-2,66 (3H, m), 2,56-2,47 (1H, m), 2,16-2,02 (1H, m), 1,88-1,77 (IH, m).
Пример 31.
2- (2,6-дихлорофенил) -N-xnapokcH-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) фенилетанол и 2,6-дихлорофенилоцетна киселина с 47,2% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,50-7,25 (7Н, m), 7,20-7,10 (1Н, m), 5,71 (1H, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 5,40-3,70 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,50-4,40 (1H, m), 4,25 (2H, s), 3,50 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 3,28-3,15 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,75-2,55 (2H, m), 2,50-
2,25 (2H, m), 1,90-1,70 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 1640 cm *.
MS m/z: 408 (M+)
Хидрохлоридна сол: температура на топене 95,5-96,8°С.
Анализ: изчислено за C20H22Cl2N203.HCI. 0,5Н20:
С 52,82 Н 5,32 N 6,16
Получено: С 52,61 Н 5,13 N 6,10.
Пример 32.
2- (3,5-дихлорофенил) -М-хидрокси-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) фенилетанол и 3,5-дихлорофенилоцетна киселина с 47,8% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDCI3) δ 7,45-7,15 (8Н, m), 5,63 (1Н, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,503,00 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,40-4,28 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,71 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 11,4, 12,1 Hz), 3,05-2,95 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 11,0 Hz),
2,65 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,45-2,30 (1H, m), 2,25-2,10 (1H, m), 1,70-1,55 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3350, 1650 cm1.
MS m/z: 408 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C20H22Cl2N203.HCl. 2Н20:
С 49,86 Н 5,65 N 5,81
Получено: С 49,49 Н 5,53 N 5,59.
Пример 33.
N-XHflpokcH-N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2- (2,3,6-трихлорофенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) -фенилетанол и 2,3,6-трихлоро-фенилоцетна киселина с 46,7% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,20 (7Н, m), 5,69 (1 Η, dd, J = 4,8, 11,0 Hz), 5,00-
3,50 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,50-4,40 (1Н, m),4,29 (2Н, s),3,49 (1Н, t, J = 11,7 Hz), 3,25-3,15 (1Н, т), 2,85 (1Н, d, J = 10,3 Hz),
2,70-2,60 (2H, m), 2,45-2,20 (2H, m), 1,90-1,70 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 1640 cm1.
MS m/z: 422 (M+).
Хидрохлоридна сол: температура на топ ене 102-103°С.
Анализ: изчислено за C2OH2|C13N2O3.HC1. Н20:
С 48,21 Н 4,86 N 5,62
Получено: С 48,40 Н 4,64 N 5,52 Пример 34.
2- (бензо [Ь] фуран-4-ил) -М-хидрокси-N[2- (3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) фенилетанол и 4-бензо [Ь] фураноцетна киселина с 57,5% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
‘Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ7,64 (ΙΗ, d, J = 2,2 Hz), 7,50-7,25 (7H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 0,7, 2,2 Hz),
5,61 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,24 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,05-3,95 (1H, m),3,91 (1H, d, J =
13.2 Hz), 3,31 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,75-2,65 (1H, m), 2,63-2,50 (2H, m), 2,30 (1H, dd. J = 5,1, 10,3 Hz), 2,20-2,10 (1H, m), 2,00-
1,85 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 1635 cm1.
MS m/z: 380 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за Cn„H„N 0 .НС1.
24 2 4
1,1 Н20:
С 60,51 Н 6,28 N 6,41
Получено: С 60,31 Н 5,98 N 6,47.
Пример 35.
N-хидрокси-N - [2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2- (1 -тетралон-6ил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) -фенилетанол и (1-тетралон-6-ил) оцетна киселина с 59,4% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
1Н ЯМР 270 MHz, CDC13) 7,96 (lH,d, J = 8,1 Hz), 7,40-7,18 (7H, m), 5,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,0 Hz), 4,30-4,20 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,81 (1H, d, J = 13,9 Hz),
3.80- 2,00 (2H, почти плоска ивица br.s), 3,40 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00-2,85 (3H, m),
2.80- 2,50 (5H, m), 2,45-2,30 (1H, m), 2,202,05 (3H, m), 1,65-1,50 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 1680, 1640 cm'1.
MS m/z: 408 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо ве щество.
Анализ: изчислено за C-.H-.N.O^.HCl. 24 28 24
1,2Н20:
С 61,78 Н 6,78 N 6,00
Получено: С 61,60 Н 6,59 N 6,35.
Пример 36.
2-(3,4-диметилфенил)-М-хидрокси-М- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1-ил)-2-(Я)фенилетанол и 3,4-диметилфенилоцетна киселина с 66,8% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,25 (5Н, m), 7,20-7,00 (ЗН, m), 5,66 (1Н, dd, J = 5,1, 11,4 Hz), 4,25-4,10 (1H, m),3,87 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,67 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,00-2,85 (1H, m),
2,71 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,42 (1H, dd, J = 5,1, 9,9 Hz), 2,352,05 (9H, m, включително всеки ЗН, s, при
2,22 и 2,21 ppm), 1,80-1,35 (2Н, m).
IR (чисто вещество): 3350, 1630 cm1.
MS m/z: 368 (M+)
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C22H28N203.HCl. 1,8Н20:
С 60,42 Н 7,51 N 6,41
Получено: С 60,51 Н 7,71 N 6,29.
Пример 37.
2- (3,4-дихлорофенил) -N -хидрокси- N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (R) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)-Meтоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (S) -фенилетанол и 3,4-дихлорофенилоцетна киселина с 32,8% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,25 (7Н, m), 7,13 (1Н, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 5,00-3,90 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,45-4,35 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 14,3 Hz),
3,37 (1H, dd, J = 11,0, 12,5 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 4,7, 8,4 Hz), 2,80-2,60 (3H, m), 2,45-2,35 (1H, m), 2,15-2,00 (1H, m), 1,80-1,65 (1H, m).
IR (KBr): 3450, 3250, 1650 cm1.
MS m/z: 408 (M+).
Температура на топене 125,5-126,0.
[a]D = - 95,4° (c = 0,218, MeOH).
Анализ: изчислено за C2OH22N203:
C 58,69 H 5,42 N 6,84
Получено: C 58,51 H 5,42 N 6,70. Пример 38.
2-(3,4-дифлуорофенил)-М-хидрокси->1[2- (3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) фенилетил ] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) -фенил етанол и 3,4-дифлуорофенилоцетна киселина с 53,6% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,40-7,25 (5Н, m), 7,18-6,95 (1Н, dd, J = 5,5,11,4 Hz), 5,00-3,90 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,35-
4,25 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 10,6,
13.2 Hz), 2,95 (1H, dt, J = 4,4, 8,8 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 5,1, 12,5 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40-2,10 (2H, m), 1,70-1,50 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3350, 3250, 1630 cm1.
MS m/z: 376 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C20H22F2N203.HCl. 0,5Н20:
С 56,94 Н 5,73 N 6,64
Получено: С 57,21 Н 6,07 N 6,63.
Пример 39.
2- (бензо [Ь] тиофен-4-ил) -N-хидрокси-М(2- (3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) -фенилетанол и (бензо [Ь] тиофен-4-ил)-киселина с 48,8% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) 7,79 (1Н, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,50-
7,20 (8H, m), 5,60 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz),
4,60-3,20 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,32 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,01 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,00-3,90 (1H, m), 3,30 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,70-2,45 (3H, m), 2,28 (1H, dd, J = 5,1,
10.3 Hz), 2,20-2,10 (1H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,20-1,05 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 3250, 1630 cm1.
MS m/z: 376 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C22H24N203S.HCl. 0,5Н20:
С 59,79 Н 5,93 N 6,34
Получено: С 59,85 Н 6,09 N 6,27. Пример 40.
N-хидрокси-М- [2-(3-(8)-хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2- (3,4-метилендиоксифенил) ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) -фенилетанол и (3,4-метилендиоксифенилоцетна киселина) с 59,7% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,25 (5Н, m), 6,85-6,70 (ЗН, m), 5,92 (2Н, s), 5,66 (1Н, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 4,50-3,30 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,30-4,20 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,64 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,39 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,05-2,95 (1H, m), 2,72 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 5,5, 10,3 Hz), 2,35-2,10 (2H, m), 1,65-1,50 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 3250, 1630 cm'1.
MS m/z: 384 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C2IH24N20rHCl. 1,4Н20:
С 56,54 Н 6,28 N 6,28
Получено: С 56,74 Н 6,38 N 5,89. Пример 41.
2- (3,5-дифлуорофенил) - N -хидрокси- N- [ 2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)-Meтоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) -фенилетанол и 3,4-дифлуорофенилоцетна киселина с 40,0% добив по метод, аналогичен на описаните в получаване 4 и примери 10 и 11.
‘Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,40-7,25 (5Н, m), 6,82 (2Н, d, J = 8,1 Hz), 6,72-6,64 (1H, m), 5,65 (1H, dd, J = 5,1, 11,0 Hz), 5,30-
4,20 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,40-4,30 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 3,10-2,95 (1H, m), 2,76 (1H, d, J = 10,6 Hz),
2,61 (1H, dd, J = 5,l, 12,5 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 2,40-2,10 (2H, m), 1,70-1,55 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3350, 3200, 1630 cm'1.
MS m/z: 376 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C2OH22F2N203.HCl. 0,5Н20:
С 56,94 Н 5,73 N 6,64
Получено: С 57,01 Н 5,93 N 6,45.
Получаване 8.
-бензил-3- (R) -тетрахидропиранилоксипиролидин
Към разбъркван разтвор на (R)-(+)-lбензил-3-пиролидинол (5,00 g, 28 mmol) и Dкамфор-10-сулфонова киселина (6,97 g, 30 mmol) в СН2С12 (10 ml) при стайна температура се прибавя 3,4-дихидро-2Н-пиран (20 ml) и реакционната смес се разбърква 14 h (в повечето случаи реакцията е завършена след затихване на екзотермната реакция). Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (100 ml), измива се с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава кафяво масло. Последното се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 200 g; СН2С12/МеОН : 40/1, като елуент), при което се получават 8,78 g (97,6%) от желаното съединение под формата на кафяво масло.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,34-7,22 (5Н, m), 4,61 (0,5Н, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,54 (0,5H, dd, J = 2,9, 4,4 Hz), 4,42-4,31 (1H, m),
3,90-3,79 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 12,8 Hz),
3,59 (0,5H, d, J = 12,8 Hz), 3,58 (0,5H, d, J = 12,8 Hz), 3,50-3,40 (1H, m), 2,88 (0,5H, dd, J = 6,6, 10,3 Hz), 2,74-2,45 (3,5H, m), 2,25-2,05 (1H, m), 1,95-1,45 (7H, m).
Получаване 9.
3- (R) -тетрахидропиранилоксипиролидин Смес от 1-бензил-3-(R)-тетрахидропиранилоксипиролидин (8,78 g, 27,3 mmol) и катализатор на Pearlman (3,50 g) в MeOH (100 ml) се разбъркват в продължение на 4 h във водородна атмосфера при стайна температура. След отделяне на катализатора чрез филтруване през целитов филтър филтратът се концентрира до получаването на 5,74 g бистро бледокафяво масло. Последното се използва без пречистване в следващия етап на реакцията.
‘Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 4,62 (1Н, br.s), 4,45-4,30 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,55-3,45 (1H, m), 3,20-2,80 (5H, m), 2,0020
1,40 (8Н, m).
Получаване 10.
- (S) -фенил-2- (3- (R) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1-ил)етанол и 2-(Р)-фенил-2-(3(R) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 -ил) етанол
Смес от 3-(R) -тетрахидропиранилоксипиролидин (1,43 g, 8,32 mmol) и (S)-(-)-cthреноксид (1,00 g, 8,32 mmol) в етанол (10 ml) се загряват с разбъркване в продължение на 1 h при температурата на кипене. Изпаряването на разтворителя дава 3,098 g кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 100 g; СН2С12/МеОН : 40/1 до 15/1, като елуент), при което се получават
1.68 g (69,3%) бистро бледокафяво вещество под формата на смес 2:1 от титулните съединения, в която основното съединение е 1-(S)фенил-2- (3- (R) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1-ил) етанолът.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,40-7,24 (5Н, m), 4,72 и 4,68 (общо 0,67Н, прибл. всяко d, J = 2,6 Hz, ОСНО), 4,63-4,55 (1Н, ш, PhCHOH и ОСНО), 4,43-4,25 (1Н, т, OCHCH2N), 3,89-3,81 (1,67Н, т), 3,52-3,46 (1,ЗЗН, т), 2,88-2,47 (5,ЗЗН, т), 2,15-1,90 (2Н, т), 1,86-1,66 (ЗН, т), 1,58-1,51 (4Н, т).
Пример 42.
2- (3,4-дихлорофенил) -N- [ 1 - (S) -фенил-2(3- (R) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил) етил ] - N-тетрахидропиранилоксиацетамид
Към разбъркван разтвор на 1-(8)-фенил2- (3- (R) -тетрахидропиранилоксипиролидин-1 ил)етанол (1,67 g, 5,73 mmol) и Et3N (0,96 ml, 6,88 mmol) в CH2C12 (20 ml) при °C на капки се прибавя мезилхлорид (0,53 ml, 6,88 mmol). Реакционната смес се разбърква 16 h при стайна температура. След това сместа се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се (Na2SO4), и се концентрира, при което се получават 2,02 g кафяво масло. Последното се използва без пречистване в следващата реакция.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,42-7,30 (5Н, m),4,94 (1Н, dd, J =5,9, 8,1 Hz, PhCHCl),
4,60 и 4,52 (общо 1H, всяко m, ОСНО), 4,35-
4,31 (1H, m, OCHCH2N), 3,88-3,82 (1H, m), 3,48-3,45 (1H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 3,02-
2.69 (3H, m), 2,66-2,50 (3H, m), 1,88-1,67 (3H, m), 1,56-1,51 (4H, m).
Смес от суровото хлоридно производно (2,02 g, 5,73 mmol) и 0-(тетрахидропиранил) хидроксиламин (0,806 g, 6,88 mmol) в етанол (10 ml) се загрява с разбъркване 0,5 h при температурата на кипене. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с СН2С12 (30 ml), измива се с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се (Na2SO4), и се концентрира, при което се получават 2,59 g кафяво масло. Това масло се използва без пречистване в следващата реакция.
Смес от горното сурово аминно производно (2,59 g, 5,73 mmol), 3,4-дихлорофенилоцетна киселина (1,41 g, 6,88 mmol) и 1-етил3- (3-диметиламинопропил) карбодиимид хидрохлорид (съкратено като WSC, 1,32 g, 6,88 mmol) в СН2С12 (15 ml) се разбъркват 0,5 h при стайна температура. Реакционната смес се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се (Na2SO4), и се концентрира до получаването на 4,12 g кафяво масло. Това масло се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 100 g; СН2С12/МеОН : 50/1 до 40/1, като елуент), при което се получават 2,22 g 67,1 %) бледожълто масло.
Пример 43.
2-(3,4-дихлорофенил)-N-XHflpokcn-N-[2(3- (R) -хидроксипиролидин-2-ил) 1 - (S) -фенилетил] ацетамид
Смес от посоченото амидно производно (2.20 g, 3,81 mmol) и наситен с газообразен НС1 МеОН (10 ml) се разбърква 1 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира, алкализира се с воден разтвор на NH3 и се екстрахира с СН2С12 (30 ml). Екстрактът се измива с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира до получаването на бледокафяв прах. Последният се отделя чрез филтруване и се измива с хексан, при което се получават 1,117 g (71,6%) бледокафяв прах.
1Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,41-7,28 (7Н, m), 7,13 (1Н, dd, J=l,8, 8,4 Hz), 5,61 (1H, dd, J=5,5, 10,6 Hz), 4,50-3,50 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,40-4,35 (1H, m), 3,84 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,77 (1H, d, J=14,3 Hz),
3,38 (1H, dd, J=ll,0, 12,1 Hz), 2,94-2,85 (1H, m), 2,74-2,63 (3H, m), 2,44-2,35 (1H, m), 2,152,01 (1H, m), 1,80-1,65 (1H, m).
IR (KBr): 3250, 1650 cm1.
MS m/z: 408 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C2H22Cl2N203.HCl. 0,8Н20:
С 52,20 Η 5,39 N 6,09
Получено: С 52,22 Н 5,39 N 6,12 Пример 44,
2- (3,4-дихл орофенил) -Ν-хидрокси-N- [2(3- (R) -хидроксипиролидин-1 -ил) 1 - (R) -фенилетил] ацетамид
Съединението е получено от 3-(R)тетрахидропиранил-оксипиролидин и (R)-(+)стиреноксид с 33,3% добив по метод, аналогичен на описаните в примери 3 до 5.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) 5 7,38 (1Н, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,25 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J=l,8, 8,1 Hz), 5,64 (1H, dd, J=5,l, 11,0 Hz), 5,00-3,50 (2H, почти плоска ивица br.s), 4,35-
4,25 (1H, m), 3,84 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,40 (1H, dd, J=U,4, 12,5 Hz), 3,05-2,95 (1H, m), 2,74 (1H, br.d, J= 10,3 Hz), 2,62 (1H, dd, J=5,l, 12,5), 2,51 (1H, dd, J=5,5, 10,6 Hz), 2,40-2,25 (1H, m), 2,25-2,10 (1H, m), 1,70-1,55 (1H, m).
IR (KBr): 3400, 3200, 1640 cm1.
MS m/z: 408 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: Изчислено за C20H22Cl2N203.HCl. 0,5Н20:
С 52,82 Н 5,32 N 6,16
Получено: С 52,71 Н 5,59 N 6,15 Получаване 11.
(S) -1 - (3-метилфенил) -1,2-етандиол
Смес от 3-метилстиран (1,69 ml, 12,7 mmol) и AD-смес-а 17,78, 12,7 mmol) във вода (65 ml) и трет-бутанол (65 ml) се разбъркват
3,5 h при 0°С. Към тази реакционна смес се прибавя Na2SO3 (20 g) и получената смес се разбърква 1 h при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се измива с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира до получаването на 2,07 g бледокафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 110 g, етилацетат/хексан: 3/2), при което се получават 1,89 g (98%) от желаното съединение под формата на бледокафяво масло.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) 5 7,24 (1Н, dd, J=7,3, 7,7 Hz), 7,19-7,09 (3H, m), 4,77 (1H, dd, J=3,7, 8,1 Hz), 3,74 (1H, dd, J=3,7, 11,4 Hz), 3,65 (1H, dd, >8,1, 11,4 Hz), 2,82 (1H, br.s), 2,35 (3H, s), 1,77 (1H, br.s).
Получаване 12.
(S) -1 - (3-метилфенил) -1,2-етандиол-2тозилат
Към разбъркван разтвор на (S)-l-(3метилфенил)-1,2-етандиол (1,78 g, 11,7 mmol) в пиридин (35 ml) при 0°С се прибавя р-толуенсулфонилхлорид (2,46 g, 12,9 mmol) и 4диметиламинопиридин (1,58 g, 12,9 mmol) и реакционната смес се разбърква при температура от 0°С до стайна температура в продължение на 17 h. Реакционната смес се подкислява с 6N воден разтвор на НС1 и се екстрахира с СН2С12. Екстрактът се измива с вода и луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира до получаването на 3,02 жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 100 g; етилацетат/хексан: 1/9 до 1/3), при което се получават 2,63 g (73%) от желаното съединение под формата на бледожълто масло. Неговата оптична чистота е 97%, изпитана чрез високоефективна течна хроматография с използване на хирална неподвижна фаза (хирален пълнеж AS, Daicel Chemical Indusries, елуиран c н-хексан/етанол: 98/2; време на проявяване: 55 min за (К)-изомера и 59 min за (Б)-изомера.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,77 (2Н, d, J=8,4Hz), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22 (1H, dd, J=7,7, 8,1 Hz), 7,15-7,05 (3H, m), 4,94 (1H, ddd, J=2,9, 2,9, 8,4 Hz), 4,15 (1H, dd, J=2,9, 10,3 Hz), 4,04 (1H, dd, J=8,4, 10,3 Hz),
2,54 (1H, br.d, J=2,9 Hz), 2,45 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,58 (3H, s).
Получаване 13.
2-(3- (S) -метоксиметилоксипиролидин-1 ил)-1-(8)-(3-метилфенил)-етанол и 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) -(3мет ил фенил) етанол
Към смес от (S)-l-(3-метилфенил)-1,2етандиол 2-тозилат (2,63 g, 8,59 mmol), (S)-3метоксиметилоксипиролидин (1,24 g, 9,45 mmol) и K2CO3 (1,31 g, 9,45 mmol) в етанол (25 ml) се загрява с разбъркване при температурата на кипене в продължение на 2 h. След отстраняване на разтворителя чрез изпарение остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с СН2С12. Екстрактът се измива с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира до получаването на 2,11 g кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 110 g; СН2С12/МеОН: 15/1 до 10/1), при което се получават 1,72 g (76%) смес от желаните съединения под формата на бледокафяво масло.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,26-7,05 (4Н, m), 4,68 (0,6Н, dd, J=2,9, 10,6 Hz, PhCHOH), 4,67 (0,6H, d, J=7,0 Hz, OCH20), 4,63 (0,6H, d, J=6,6 Hz, OCH20), 4,62 (0,4H, d, .1=7,0 Hz, OCH20), 4,59 (0,4H, d, J=7,0 Hz, OCH20), 4,34-4,24 (0,6H, m, OCHCH2N), 4,24-
4,16 (0,4H, m, OCHCH2N), 3,88 (0,4H, dd, J=6,2, 10,6 Hz, CHCH2OH), 3,79 (0,4H, dd, J=5,8, 11,0 Hz, CHCH2OH), 3,47 (0,4H, dd, J=5,8, 6,2 Hz, NCHPh), 3,38 (1,8H, s), 3,33 (1,2H, s), 3,05-2,92 (1,2H, m), 2,82-2,40 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,25-1,50 (3H, m).
Пример 45.
2- (3,4-дихлорофенил) -N- [2- (2- (S) -метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) - (3-метилфенил)етил]-М-тетрахидропиранилоксиацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметил-оксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) - (3 метилфенил) етанол и 2-(3-(8)-метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) - (3-метилфенил) етанол с 60% добив по метод, аналогичен на описания в пример 4.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,39 (0,5Н, d, J=l,8 Hz), 7,35 (0,5H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,02 (5,5H, m), 6,96 (0,5H, dd, J=l,8, 8,4 Hz), 5,65 (0,5H, dd, J=5,l, 11,4 Hz, PhCHN),5,52 (0,5H, dd, .1=4,8, 11,0 Hz, PhCHN), 5,30-5,20 (1H, m, NOCHO), 4,64 (0,5H, d, J=6,6 Hz, OCH2O), 4,63 (0,5H, d, J=7,0 Hz, OCH20), 4,61 (0,5H, d, J=6,6 Hz, OCH20), 4,60 (0,5H, d, J=6,6 Hz, OCH20), 4,30-4,20 (0,5 H, m, OCHCH2N, 4,204,10 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,06-3,85 (3H, m),
3,56-3,36 (1,5H, m), 3,35 (1,5H, s, OMe), 3,34 (1,5H, s, OMe), 3,24-3,10 (0,5H, m), 3,01-2,80 (2H, m), 2,66-2,40 )3H, m), 2,34 (l,5H,s), 2,28 (l,5H,s), 2,15-1,15 (8H, m).
Пример 46.
2- (3,4-дихлорофенил)-М-хидрокси-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -(3метилфенил) етил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3,4-дихлорофенил)-N- [2-(3-(5)-метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) - (3-метилфенил) етил] N-тетрахидропиранилоксиацетамид със 77% добив по метод, аналогичен на описания в пример 5.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,42-7,05 (7Н, m),5,59 (1Н, dd, J=5,1, 11,0 Hz, PhCHN),
4,35-4,25 (1H, m, CHOH), 3,85 (1H, d, J=14,3 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, d, J=15,8 Hz, COCH2Ph), 3,50-2,50 (2H, почти плоска ивица br.s, OHx2), 3,38 (1H, dd, J=ll,7, 12,1 Hz),
3,00-2,90 (1H, m), 2,73 (1H, br.d, J=10,6 Hz),
2,62 (1H, dd, J=5,l, 12,5 Hz), 2,53 (1H, dd, J=5,5, 10,6 Hz), 2,40-2,25 (4H, m, включително ЗН, s при 2,30 ppm), 2,23-2,07 (1H, m), 1,65-
1,55 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3350, 1650 сит*.
MS m/z: 422(M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за С21Н24С1203.НС1. 1,5Н20:
С 51,81 Н 5,80 N 5,75
Получено: С 51,85 Н 5,72 N 5,47 Пример 47.
N- [ 1 - (S) - (4-хлорофенил) - (2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -етил] -2- (3,4-дихлорофенил) -N-хидроксиацетамид
Съединението е получено от 4-хлоростирен и 3-(8)-метоксиметилоксипиролидин с 12% общ добив добив по метод, аналогичен на описаните в примери 7 до 11.
‘Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,40 (1Н, d, J=2,2 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J=5,l, 11,0 Hz, PhCHN), 5,00-3,00 (2H, почти плоска ивица br.s, OHx2), 4,35-
4,25 (1H, m, CHOH), 3,85 (1H, d, J=14,3 Hz, COCH2Ph), 3,72 (1H, d, J=13,9 Hz, COCH2Ph),
3,33 (1H, t, J=ll,7 Hz), 3,00-2,85 (1H, m),
2,74 (1H, br.d, J=10,3 Hz), 2,65 (1H, dd, J=5,l,
12,5 Hz), 2,60-2,45 (1H, m), 2,45-2,25 (1H, m), 2,25-2,05 (1H, m), 1,70-1,50 (1H, m).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
IR (KBr): 3400, 3100, 1650 cm1.
MS m/z: 443 (M+H)\
Анализ: изчислено за C2OH21C13N2O3.HC1. 0,7H20:
C 48,74 H 4,79 N 5,68
Получено: C 49,15 H 5,21 N 5,58 Пример 48.
2- (3,4-дихлорофенил) -N-хидрокси-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) - (4метоксифенил)етил]ацетамид и 2-(3,4-дихлорофенил) -М-хидрокси-N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (R) - (4-метоксифенил) етил] ацетамид
Съединението е получено от 4-метоксистирен и 3-(5)-метоксиметилоксипиролидин с 5,2% добив по метод, аналогичен на описаните в примери от 7 до 11.
В този случай настъпва рацемизация на
1-ва позиция, при което титулните съединения се получават по време на следните реакции: мезилиране, присъединяване на THPONH2 и ацилиране).
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,40-7,26 (4Н, m), 7,12 (0,5Н, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,11 (0,5H, dd, .1=2,6, 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,70-5,60 (1H, m, PhCHN), 4,50-4,40 (0,5H, m, CHOH), 4,50-3,00 (2H, почти плоска ивица br.s, OHx2), 4,40-4,30 (0,5H, m, CHOH), 3,84 (1H, d, J=14,3 Hz, COCH2Ph), 3,79 (3H, s), 3,73 (1H, d, J=14,7 Hz, COCH2Ph), 3,65-3,40 (1H, m), 3,15-3,00 (1H, m), 2,90-2,40 (4H, m),
2,30-2,10 (1H, m), 1,90-1,78 (0,5H, m), 1,78-
I, 60 (0,5H, m).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
IR (KBr): 3400, 3150, 1650 cm1.
MS m/z: 438 (M+).
Анализ: изчислено за C_, H,.CLN,0..HCI.
24 2 2 4
2,5H20:
C 48,43 H 5,81 N 5,38
Получено: C 48,21 H 5,75 N 5,35 Пример 49.
2- (3,4-дихлорофенил) -М-хидрокси-N- [2(3-(8)-хидроксипиролидин-1-ил)-1-(5)-(4трифлуорометилфенил)етил] ацетамид
Съединението е получено от 4-трифлуорометилстирен и 3-(8)-метоксиметилоксипиролидин с 25,3% общ добив по метод, аналогичен на описаните в примери от 7 до 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,60-7,35 (6Н, m), 7,20-7,10 (1Н, m),5,65 (1H, dd, J=5,5,
II, 0 Hz, PhCHN), 4,40-4,30 (1H, m, CHOH),
3,90 (1H, d, J=13,9 Hz, COCH2Ph), 3,73 (1H, d, J=12,5 Hz, COCH2Ph), 3,34 (1H, dd, J=ll,0,
12,5 Hz), 3,00-2,90 (1H, m), 2,75-2,65 (2H, m),
2,54 (1H, dd, J=5,l, 10,6 Hz), 2,50-2,00 (4H, m), 1,70-1,55 (1H, m).
IR (чисто вещество): 3400, 3250, 1635 cm1.
MS m/z: 476 (M+).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
Анализ: изчислено за C21H21Cl2F3N203. НС1.2Н20:
С 45,88 Н 4,77 N 5,10
Получено: С 45,90 Н 4,83 N 4,71 Получаване 14.
(S) -1 - (4-метилфенил) -1,2-етандиол-2-тозилат
Съединението е получено от 4-метилстирен със 75% общ добив по метод, аналогичен на описаните в пример 7 и 8. Оптичната чистота е 98,3%, изпитана чрез високоефективен течен хроматографски анализ.
Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,77 (2Н, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,l Hz), 7,14 (2H, d, J=8,l Hz), 5,00-4,90 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J=3,3, 10,3 Hz), 4,03 (1H, dd, J=8,4, 10,3 Hz), 2,49 (1H, d, J=2,9 Hz), 2,45 (3H, s), 1,57 (3H, s).
Получаване 15.
(S) -4-метилстиреноксид
Смес от (8)-1-(4-метилфенил)-1,2 етандиол 2-тозилат (4,13 g, 13,5 mmol) и воден разтвор на 50% NaOH (5 ml) в тетрахидрофуран (25 ml) се разбъркват 1 h при стайна температура и 2 h при 50°С. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се измива с вода и с луга, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира до получаването на 1,59 g (88%) от желаното съединение под формата на бледокафяво масло. Това масло се използва без пречистване в следващата реакция.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,20-7,10 (4Н, m), 3,83 (1Н, dd, J=2,6, 4,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J=4,0, 5,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J=2,6-
5,5 Hz), 2,34 (3H, s).
Получаване 16.
2- (3- (S) -метоксиметилоксипиролидин-1 iui)-I-(S)-(4-метилфенил)-етанол и 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) - (4мет илфенил) етанол
Смес от (S)-4-метилстиреноксид (1,59 g, 11,9 mmol) и 3- (S) -метоксиметилоксипиролидин (1,55 g, 11,9 mmol) в изопропанол (25 ml) се загряват при кипене в продължение на 7 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 150 g; СН2С12/МеОН:50/1 до 15/1), при което се получават 2,39 g (76%) от желаното съединение под формата на кафяво масло. По представлява смес 3:2 от титулните съединения.
*Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,26 (1,2Н, d, J=8,l Hz), 7,21-7,10 (2,8 H, m), 4,75-4,55 (2,6H, m, включително 0,6H, d, J=6,6 Hz при
4,66 ppm, 0,6H, d, J=7,0 Hz при 4,63 ppm, 0,4H, d, J=7,0 Hz при 4,62 ppm, 0,4H, d, J=7,0 Hz при 4,58 ppm), 4,35-4,23 (0,6H, m, OCHCHjN), 4,23-4,15 (0,4H, m, OCHCH2N),
3,87 (0,4H, dd, J=6,2, 10,6 Hz, CHCH2OH),
3,77 (O,4H, dd, J=5,9, 10,6 Hz, CHCH2OH),
3,49 (0,4H, dd, J=5,9, 6,2 Hz, NCH2Ph), 3,38 (1,8H, s), 3,33 (1,2H, s), 3,05-2,90 (1,2H, m),
2,80-2,40 (5H, m), 2,34 (3H, s), 2,25-2,00 (1H, m), 1,95-1,75 (1H, m).
Пример 50.
2- (3,4-дихлорофенил) -N-хидрокси- [2-(3(S) -хидроксипиролидин- l-na)-l-(S)-(4m етил фенил) етил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3-(S)метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) - (4метилфенил)етанол и 2-(3-(8)-метоксиметилоксипиролидин-1 -ил) -2- (R) - (4-метилфенил)етанол с 29,5% общ добив по метод, аналогичен на описаните в пример 10 и 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,40-7,30 (2Н, m), 7,23 (2Н, изразена d, J=8,l Hz), 7,11 (ЗН, изразена d, >7,7 Hz), 5,64 (1H, dd, J=5,l, 11,4 Hz, PhCHN), 5,00-3,00 (2H, почти плоска ивица br.s, OHx2), 4,40-4,30 (1H, m, CHOH),
3,84 (1H, d, >14,7 Hz, COCH2Ph), 3,73 (1H, d, >14,3 Hz, COCH2Ph), 3,46 (1H, dd, J=11,4, 12,1 Hz), 3,10-2,95 (1H, m), 2,83 (1H, br.d, J=U,0 Hz), 2,75-2,40 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,25-2,10 (1H, m), 1,75-1,60 (1H, m).
Хидрохлоридна сол: аморфно твърдо вещество.
MS m/z: 422(М+).
IR (KBr): 3420, 3180, 1650 cm1.
Анализ: изчислено за C21H24Cl2N203.HCl, 0,5Н20:
С 53,80 Н 5,59 N 5,98
Получено: С 53,51 Н 5,67 N 6,04 Получаване 17.
(S) -1 - (3-метоксиметилфенил) -1,2-етандиол
Съединението е получено от 3-метоксиметилстирен (получен чрез метоксиметилиране на 3-хидроксистирен по стандартен начин) с количествен добив по метод, аналогичен на описания в пример 7.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,25 (1Н, dd, >7,7, 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 5,15 (2H, s, OCH2OMe),
4,74 (1H, dd, J=3,3, 8,1 Hz, ArCHOH), 3,71 (1H, br.d, >9,9 Hz, CHCH2OH), 3,65-3,55 (2H, m, включително 1H, dd, J=8,l, 11,0 Hz при
3,61 ppm, CHCH2OH), 3,44 (3H, s, OCH2OMe),
3,14 (1H, br.s, OH).
Получаване 18.
(S) -1 - (3-метоксиметилоксифенил) -1,2 етандиол 2-тозилат
Съединението е получено от (S)-l-(3метоксиметилфенил)-1,2-етандиол с 64% добив по метод, аналогичен на описания в пример 8. Оптическа чистота 96%, изпитана чрез високоефективен течен хроматографски анализ.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,77 (2Н, d, >8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 7,25 (1H, dd, >7,7, 8,4 Hz), 7,00-6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,95 (1H, ddd, J=3,3, 3,3, 8,4 Hz, ArCHOH),
4,15 (1H, dd, J=3,3, 10,3 Hz, CHCH2OTs), 4,03 (IH, dd, >8,4, 10,3 Hz, CHCH2OTs), 3,46 (3H, s, OCH2OMe), 2,65 (1H, d, J=3,3 Hz, ArCHOH),
2,45 (3H, s, PhMe).
Пример 51.
2- (3,4-дихлорофенил) - N - [ 1 - (S) - (3-метоксиметилоксифенил) -2-(3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин- 1-ил) етил] -N-тетрахидропиранилоксиацетамид
Съединението е получено от (S)-l-(3метоксиметилоксифенил)-1,2-етандиол 2тозилат с 52% общ добив по метод, аналогичен на описаните в пример 9 и 10.
Н ЯМР (270 MHz, CDC13) δ 7,42-6,91 (7Н, m), 5,65 (0,5Н, dd, J=3,3, 9,9 Hz, PhCHN),
5,54 (0,5H, dd, J=4,4, 11,0 Hz, PhCHN), 5,35-
5,25 (1H, m, NOCHO),5,19 (0,5H, d, J=6,6 Hz, OCH20), 5,15 (0,5 H, d, J=6,6 Hz, OCH20), 5,14 (0,5H, d, >7,0 Hz, OCH20), 5,10 (0,5H, d, J=7,0 Hz, OCH20), 4,65-4,55 (1H, m, СНОСНО), 4,404,30 (0,5 H, m, OCHCH2N), 4,30-4,20 (0,5H, m, OCHCH2N), 4,10-3,85 (4H, m, включително 0,5H, d, J=16,5 Hz при 4,06 ppm, 0,5H, d, J=16,5 Hz при 3,92 ppm, и 1H, s при 3,92 ppm, COCH2Ph), 3,68-3,15 (6H, m, включително всеки 1,5H, s, при 3,47 и 3,46 ppm, ОМе), 3,02-2,80 (2Н, m), 2,66-2,35 (ЗН, m), 2,20-1,15 (14Н, m).
Пример 52.
2-(3,4-дихлорофенил)-N-xwipokcH-N-[ 1(S) - (3-хидроксифенил) -2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) етил] ацетамид
Съединението е получено от 2-(3,4-дихлорофенил) - N- [ 1 - (S) - (3-метоксиметилоксифенил) -2- (3- (S) -тетрахидропиранилоксипиролидин- 1 - ил) етил] -N-тетрахидропиранилоксиацетамид с 46% добив по метод, аналогичен на описания в пример 11.
Ή ЯМР (270 MHz, CDC13 и DMSOd6) δ
7,56 (1Н, s, PhOH), 7,40 (1H, d, >1,8 Hz),
7,37 (1H, d, >8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, >1,8, 8,1 Hz), 7,11 (1H, dd, >7,7, 8,1 Hz), 6,90-6,70 (3H, m),5,56 (1H, dd, >5,1, 10,6 Hz, PhCHN), 4,3025
4,20 (1Н, m, CHOH), 3,90 (1H, d, J=15,0 Hz, COCH2Ph), 3,74 (1H, d, J=14,5 Hz, COCH2Ph),
4,50-2,50 (2H, почти плоска ивица br.s, OHx2),
3,32 (1H, dd, J=ll,4, 11,7 Hz), 3,00-2,85 (1H, m), 2,75-2,55 (3H, m, включително 1H, dd, J=5,1, 5 11,0 Hz), 2,40-2,30 (1H, m), 2,15-2,00 (1H, m),
1,80-1,60 (1H, m).
IR (KBr): 3350, 3200, 1630 cm '.
MS m/z: 424(M+).
Свободен амин: температура на топене: 151,6-153,1°С
Анализ: изчислено за ^Η22Ο2Ν204.7Η20: С 54,85 Н 5,39 N 6,40
Получено: С 54,70 Н 4,99 N 6,42
Химическите структури на съединенията, получени в примери от 1 до 52, са обобщени в следващата таблица.

Claims (13)

1. Съединение с формула и негови соли, където А е водород, хидрокси или OY, като Y е защитаваща хидроксила група; Аг е фенил, евентуално заместен с един или повече заместителя, избрани от хало, хидрокси, Cj-^алкил, ф-^алкокси, CF3, CtС4алкокси-С|-С4алкилокси и карбокси-С1-С4алкилокси; X е фенил, нафтил, бифенил, инданил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6ил, С]-С4алкилендиокси, пиридил, фурил и тиенил, като тези групи евентуално са заместени с до три заместителя, избрани от хало, С(-4алкил, С^алкокси, хидрокси, NO2, CF3 и SO2CH3; и R е водород, С,-С4алкил или защитна за хидроксила група.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което А е водород или хидрокси, a R е водород или С,-С„алкил.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което А е фенил.
4. Съединение съгласно претенция 3, в което X е фенил, заместен с до три заместителя, избрани от хлоро, метил и CF3, a R е водород.
5. Съединение съгласно претенция 4, в което X е 3,4-дихлорофенил.
6. Съединение съгласно претенция 4, избрано от:
2- (3,4-дихлорофенил) -N-хидрокси- N - [ 1 (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] ацетамид;
N-хидрокси- N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] -2- (2,3,6-трихлорофенил)ацетамид;
N-xHflpokcH-N- [ 1 -(S)-фенил-2-(1 пиролидинил) етил] -2- (4-трифлуорометилфенил) ацетамид;
N-xHflpokcH-N- [ 1 - (S) -фенил-2- (1 -пиролидинил) етил] -2- (2,4,6-триметилфенил) ацетамид;
2- (3,4-дихлорофенил) -N-xHflpokcH-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2- (4-бромофенил) - N-хидрокси- N- [2-(3(S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
N-XHflpokcH-N- [2- (3-(S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] -2- (4-трифлуорометилфенил) ацетамид;
2- (4-хлорофенил)-N-XHflpokcn-N- [2-(3(S)-хидроксипиролидин-l-Ha)-l-(S)-фенилетил] ацетамид;
2- (2,3-дихлорофенил) -N-xHflpokca-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (5)-фенилетил] ацетамид;
2- (2,4-дихлорофенил) -N-xnflpokcH-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2- (2,5-дихлорофенил) -N-xnapokcn-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2- (2,6-дихлорофенил) -N-xtyjpokcH-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
N-xnapokcn-N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил ] -2- (2,3,6-трихлорфенил)ацетамид;
2- (3,4-дихлорофенил) -N- [2- (3- (S) -хидроксипиролидин- 1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
2-(3,4-дихлорофенил)-N-xuapokcH-N- [2(3- (S) -хидроксипиролидин-1 -ил) -1 - (S) -фенилетил] ацетамид;
7. Съединение съгласно претенция 1, в което А е OY, a R е защитна за хидроксилна група, като защитните за хидроксила група са избрани от бензил, трифенилметил, тетрахидропиранил, метоксиметил и Rp R2, R3, Si, Rp където Rt, R2 и R3 са поотделно С,-С6алкил или фенил.
8. Използване на фармацевтичен състав като болкоуспокояващо, противовъзпалително, диуретично, анестезиращо или неврозащитно средство или като средство за лечение на травмени или функционални заболявания на червата, например като коремна болка, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив инертен носител.
9. Метод за лечение на бозайници с клинични състояния, за които е необходима антагонистична активност към опиятния рецептор, характеризиращ се с това, че се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
10. Съединение с формула
П. Г и негови соли, където А е водород, хидрокси или OY, като Y е защитна за хидроксила група; Аг е фенил, евентуално заместен с един или повече заместителя, избрани от хало, хидрокси, С[-С4алкил, Cj-^алкокси, CF3, С]С4алкокси-С]-С4алкилокси и карбокси-С,-С4алкилокси; и R е водород, С(-С4алкил или защитна за хидроксила група.
11. Метод за получаване на съединение с формула (II), характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на етаноламинно съединение с формула (III) с хидроксиламин с формула
III IV до получаване на съединение с формула формула (V) и метансулфонилхлорид в присъствие на основа, последвана от присъединяване на защитен хидроксиламин и, ако е необходимо, отстраняване на защитната група.
12. Метода за получаване на съединение с формула (II), характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на пиролидинилово съединение с формула (VII) със заместен или незаместен фенилоксид с формула (VIII)
до получаване на съединение с формула (IX) и съединение с формула = СГ АХ>' у^он S 1 αΧ3Ν^όη ( J IX X
10 и следваща реакция между получената смес със метансулфонилхлорид в присъствието на основа, последвана от присъединяване на защитен хидроксиламин и, ако е необходимо, отстраняване на защитната група.
15 13. Метод за получаване на съединение с формула (I), характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (II), в която R е защитна за хидроксила група, с карбоксилна киселина с формула 20 ХСН2СООН, отстраняване на защитната група от полученото съединение и следващо, при необходимост, алкилиране на полученото съединение.
BG101896A 1995-03-31 1997-09-17 Съединения на пиролидинилхидроксамовата киселина и метод затяхното получаване BG62611B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9500631 1995-03-31
PCT/JP1996/000820 WO1996030339A1 (en) 1995-03-31 1996-03-28 Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101896A BG101896A (bg) 1999-01-29
BG62611B1 true BG62611B1 (bg) 2000-03-31

Family

ID=14125824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101896A BG62611B1 (bg) 1995-03-31 1997-09-17 Съединения на пиролидинилхидроксамовата киселина и метод затяхното получаване

Country Status (35)

Country Link
US (2) US5952369A (bg)
EP (1) EP0817772B1 (bg)
JP (1) JP3035356B2 (bg)
KR (1) KR100258657B1 (bg)
AP (1) AP625A (bg)
AR (1) AR002729A1 (bg)
AT (1) ATE231840T1 (bg)
AU (1) AU693336B2 (bg)
BG (1) BG62611B1 (bg)
BR (1) BR9607750A (bg)
CA (1) CA2213815C (bg)
CZ (1) CZ306497A3 (bg)
DE (1) DE69626009T2 (bg)
DK (1) DK0817772T3 (bg)
ES (1) ES2188743T3 (bg)
HR (1) HRP960141A2 (bg)
HU (1) HUP9900767A3 (bg)
IL (2) IL117440A0 (bg)
IS (1) IS4547A (bg)
LV (1) LV11971B (bg)
MA (1) MA23832A1 (bg)
NO (1) NO974513D0 (bg)
NZ (1) NZ304113A (bg)
OA (1) OA10518A (bg)
PE (1) PE43397A1 (bg)
PL (1) PL322652A1 (bg)
RU (1) RU2144917C1 (bg)
SI (1) SI9620039A (bg)
SK (1) SK129897A3 (bg)
TN (1) TNSN96045A1 (bg)
TR (1) TR199701082T1 (bg)
TW (1) TW408111B (bg)
WO (1) WO1996030339A1 (bg)
YU (1) YU18696A (bg)
ZA (1) ZA962476B (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9701042A (es) * 1996-02-07 1998-05-31 Pfizer Compuestos del acido hidroxamico.
TNSN97092A1 (ar) 1996-09-18 1999-12-31 Agouron Pharma مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة.
ATE235903T1 (de) * 1996-12-02 2003-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren
JP2000507970A (ja) * 1997-01-10 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド キラルメディエータの効率的な合成
IL130429A0 (en) * 1998-08-24 2000-06-01 Pfizer Prod Inc Process for preparing pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds
KR100295740B1 (ko) * 1998-09-17 2001-11-05 박영구 N-치환된-하이드록시고리화알킬아민유도체의제조방법
US6444829B1 (en) * 2000-07-19 2002-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine compounds
CA2445874A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Fumitaka Ito Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
AU2003269399A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-25 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
GB0821010D0 (en) * 2008-11-17 2008-12-24 Univ Warwick Plant development control composition
WO2012155199A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Bionomics Limited Amine derivatives as potassium channel blockers
MX355142B (es) * 2012-03-05 2018-04-05 Dr Reddys Laboratories Ltd Acetamidas heterociclicas sustituidas como agonistas del receptor opioide kappa (kor).
GB201210395D0 (en) * 2012-06-11 2012-07-25 Syngenta Participations Ag Crop enhancement compositions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268539A (en) * 1963-05-20 1966-08-23 Universal Oil Prod Co Tertiary-aminoalkyl derivatives of diaryl substituted acetohydroxamic acid esters

Also Published As

Publication number Publication date
AP625A (en) 1997-12-24
HUP9900767A3 (en) 2001-01-29
NO974513L (no) 1997-09-29
SI9620039A (sl) 1998-08-31
CZ306497A3 (cs) 1998-07-15
ES2188743T3 (es) 2003-07-01
LV11971B (en) 1998-06-20
SK129897A3 (en) 1998-11-04
PL322652A1 (en) 1998-02-16
MA23832A1 (fr) 1996-10-01
OA10518A (en) 2002-04-22
EP0817772A1 (en) 1998-01-14
HRP960141A2 (en) 1997-10-31
WO1996030339A1 (en) 1996-10-03
DE69626009T2 (de) 2003-08-14
IL117440A0 (en) 1996-07-23
IL129479A0 (en) 2000-02-29
TR199701082T1 (xx) 1998-02-21
KR100258657B1 (ko) 2000-07-01
NO974513D0 (no) 1997-09-29
NZ304113A (en) 1999-01-28
AR002729A1 (es) 1998-04-29
KR19980703476A (ko) 1998-11-05
HUP9900767A2 (hu) 1999-07-28
ZA962476B (en) 1997-09-29
CA2213815A1 (en) 1996-10-03
TNSN96045A1 (fr) 2005-03-15
DE69626009D1 (de) 2003-03-06
JP3035356B2 (ja) 2000-04-24
LV11971A (lv) 1998-02-20
PE43397A1 (es) 1997-10-13
AP9600791A0 (en) 1996-04-30
DK0817772T3 (da) 2003-05-19
MX9707454A (es) 1998-07-31
TW408111B (en) 2000-10-11
BG101896A (bg) 1999-01-29
AU693336B2 (en) 1998-06-25
AU5121196A (en) 1996-10-16
US5952369A (en) 1999-09-14
BR9607750A (pt) 1998-06-30
US6110947A (en) 2000-08-29
JPH11501048A (ja) 1999-01-26
YU18696A (sh) 1999-06-15
EP0817772B1 (en) 2003-01-29
IS4547A (is) 1997-08-19
ATE231840T1 (de) 2003-02-15
CA2213815C (en) 2001-12-18
RU2144917C1 (ru) 2000-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4221447B1 (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのカルボキサミド誘導体
BG62611B1 (bg) Съединения на пиролидинилхидроксамовата киселина и метод затяхното получаване
KR100229117B1 (ko) 피페리딘 유도체
JP2000504677A (ja) ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体
AU2002345644A2 (en) HV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
JPH03206086A (ja) 芳香族アミン化合物、その製造方法、およびそれを含む医薬
CZ4994A3 (en) Pyrrolidine derivatives, process of their preparation and medicaments in which said derivatives are comprised
US20030144270A1 (en) NK1 antagonists
JP2935899B2 (ja) ▲下ｋ▼レセプターアゴニストとしてのｎ−（２−（ピロリジニル−１）−１−フェニルエチル）アセトアミド
CA2603030C (en) Benzyloxypropylamine derivative
JP3245578B2 (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法
JP3190588B2 (ja) ヒドロキサム酸化合物
US5716936A (en) Pyrrolidine derivatives for the treatment of cholecystokinine and gastrine-related disorders
JP3233276B2 (ja) カッパアゴニストとしてのヒドラジド化合物
JP2003535845A (ja) プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物
MXPA97007454A (en) Hydroxamic pirrolidinil acid compounds and their product procedure