WO2006042955A1 - Derives de pyridine, leur preparation, leur application en therapeutique - Google Patents

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Francis Barth
Christian Congy
Philippe Pointeau
Murielle Rinaldi-Carmona
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Definitions

  • the present invention relates to pyridine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • Patent application WO 2002/055502 describes compounds of formula:
  • Z represents a group N (R 1) XR 2 , N (R 1) COOR ' 2 or OCON (R 1) R' 2 ;
  • X represents a group -CO-, -SO 2 -, -CON (Ri 0> or -CSN (Ri o>;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 2 may represent a (C 1 -C 8) alkanoyl group or a benzoyl or benzylcarbonyl group, the phenyl group of said groups being unsubstituted or substituted by identical or different substituents selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl or trifluoromethyl group;
  • R'2 represents a phenyl that is unsubstituted or substituted one or more times with identical or different substituents chosen from a halogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, cyano or nitro, (C 1 -C 4) alkoxy group; ;
  • R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, cyano, (C1-C4) alkoxymethyl or hydroxymethyl;
  • R 4, R 5, R 6, R 4, R 6 and R 9 each independently represent a hydrogen or halogen atom, a (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy group, cyano, nitro or a group S (O) n AIk;
  • R 0 represents a hydrogen atom or a group (C 1 -C 4) alkyl
  • R2 and RJO together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an unsubstituted oxygen, sulfur or nitrogen atom; or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NR11R12 or CONRi 1R12 ⁇ a phenyl group unsubstituted or substituted one or more times by a halogen atom, a group (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy or trifluoromethyl;
  • Ri and Ri 2 each independently represent a hydrogen atom, a group (Ci-C4) alkyl or Rn and Ri 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, constitute a radical heterocyclic of 4 to 8 atoms;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 and R 4 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group or R 1 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a saturated or unsaturated heterocyclic radical of 4 to 8 atoms;
  • - Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group; with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 6, R 6, R 6 is different from hydrogen when R 4 and R 7 simultaneously represent a 4-methoxy group; in the form of base or addition salt, and in the hydrate or solvate state.
  • X represents a group -CO-, -SO2- or -CON (Ri 0) -;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • R2 represents:
  • a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl, cyano or (C 1 -C 4) alkoxymethylene group;
  • R4, R5, R6, R7, R8, R9 are each independently hydrogen or halogen, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, trifluoromethyl, or group S (O) n AIk;
  • R 0 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R2 and Rio together with the nitrogen atom to which they are attached constitute a heterocyclic radical of 4 to 8 atoms, containing or not a second heteroatom selected from an oxygen atom, sulfur or nitrogen, unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 4) alkyl group; a (C 1 -C 4) alkanoyl group; a group NRn Ri 2 or CONRn Ri 2 > mx unsubstituted phenyl group or substituted one or more times with a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy or trifluoromethyl group;
  • Ri 2 each independently represent a hydrogen atom, a group (C 1 -C 4) alkyl or Rn and Rj 2 together with the nitrogen atom to which they are attached, constitute a radical heterocyclic of 4 to 8 atoms;
  • n 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl group, with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 5, R 6, R 9 is other than hydrogen when R 4 and R 7 simultaneously represent a 4-methoxy group.
  • the compounds of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers.These enantiomers, diastereoisomers, and mixtures thereof, including racemic mixtures, are part of the 'invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine; a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 8) alkyl or (C 3 -C 10) alkyl group; a linear or branched saturated aliphatic group, (C 1 -C 4), or (C 1 -C 4) or (C 3 -C 10), respectively.
  • a (C 1 -C 4) alkoxy group an O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above.
  • the non-aromatic C 3 -C 12 carbocyclic radicals include mono or polycyclic condensed or bridged radicals.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; cyclohexyl and cyclopentyl being preferred.
  • the di- or tricyclic radicals condensed, bridged or spiranic include, for example norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecanyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl radicals; bicyclo [3.1.1] heptyl.
  • Heterocyclic radicals of 4 to 8 atoms include the radicals azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, piperidyl, perhydroazepinyl, perhydroazocinyl
  • radicals containing, in addition, a second heteroatom chosen from an oxygen, sulfur or nitrogen atom additionally comprise the imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl radicals, etc.
  • a group of compounds is constituted by the compounds for which: Z represents a group N (R 1) XR 2 and X has one of the values defined for (I) ;
  • R j represents a hydrogen atom
  • R2 represents a 1-propylbutyl or an indol-2-yl which is unsubstituted or substituted with a (C 1 -C 4) alkyl group, or R 2 represents a phenyl which is unsubstituted or substituted one or more times with identical substituents or different from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, trifluoromethyl, (C 1
  • R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group
  • R7 and Rg each represent a chlorine atom
  • Rg and R9 represent hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • Z represents an NHCOR 2 group
  • R2 represents a 1-propylbutyl group, an indolyl group which is unsubstituted or substituted by a (C 1 -C 6) alkyl group, a phenyl group which is unsubstituted or substituted by a halogen atom or a trifluoromethyl group;
  • R3 represents a methyl or methoxymethyl group
  • R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group
  • R7 and Rg each represent a chlorine atom
  • R5 represents hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • Z represents an NHSO2R2 group
  • R2 represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom or with a trifluoromethyl group
  • - R3 represents a methyl or methoxymethyl group
  • R4 represents a chlorine or bromine atom or a methoxy group
  • R7 and Rg each represent a chlorine atom
  • R5 represents hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • Rg represents hydrogen; as bases or addition salts and as hydrates or solvates.
  • the protective group Pg is understood to mean a group which makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis. Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, trifiate (or trifluoromethanesulfonate), acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the compounds of general formula (I) in which Z represents a group N (R 1) XR 2 or N (R 1) COOR '2 can be prepared according to the process characterized in that a compound is treated. of formula:
  • a compound of formula (II) as defined above can be treated with an aryloxycarbonyl halide of formula HalCOOR'2 in which R'2 is as defined for (I) to form an intermediate compound of formula:
  • the compound of formula (I): (IA), (IB), (IC), (ID) or (IE) thus obtained is converted into one of its addition salts with an acid.
  • reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran
  • the compounds of formula (IV) may be prepared by halogenation of the corresponding sulfonic acids or their salts, for example their sodium or potassium salts.
  • the reaction is carried out in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, without solvent or in a solvent such as halogenated hydrocarbon or N, N-dimethylformamide and at a temperature of between -10 ° C. and 200 ° C.
  • aryloxycarbonyl halides useful in the preparation of a compound of formula (V) are known or prepared by known methods.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R3 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, cyano, (C1-C4) alkoxymethylene or hydroxymethyl;
  • R 4, R 5, R 6, R 7 and R 5 are each independently of one another a hydrogen or halogen atom, a (C 1 -C 8) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy or trifluoromethyl group, trifluoromethoxy, cyano, nitro or a group S (O) n AIk; are novel with the proviso that one of the substituents R 1, R 3, R 5, R 8, R 8, R 9 is other than hydrogen when R 4 and R 7 are simultaneously 4-methoxy.
  • R 5 R3, R4 to R9 are as defined for (I).
  • step a1) the reaction is carried out in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, in a solvent such as tetrahydrofuran, and at a temperature between -20 ° C and room temperature.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • a compound of formula (X) is prepared in which Y represents a leaving group as defined above, preferably a halogen atom or an activated hydroxy group, for example an activated hydroxy group such as a methanesulphonate group, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate or triflate.
  • a compound of formula (IX) is treated with a halogenating agent such as PCI5, PBrc, HBr or BBr3, in a solvent such as than dichloromethane and at a temperature between 0 ° C. and room temperature.
  • a compound of formula (IX) is reacted with a sulfonyl chloride of formula Z-SO2-CI in Z is methyl, phenyl, p-tolyl or trifluoromethyl.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or toluene and at a temperature of between -20 ° C. and the reaction temperature. reflux of the solvent.
  • the reaction is carried out in a solvent such as N 5 N- dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, toluene or propan-2-ol and in the presence or absence of a base.
  • a base is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (VIII) are prepared according to known methods such as those described in WO 03/082191 and WO 2005/00817.
  • a compound of formula (I) in which Z represents a group N (R 1) X R 2 or N (R 1) COOR '2 with R 2 different from hydrogen can be prepared by alkylation of a compound of formula ( I) wherein Z is NHXR2 orNHCOOR'2.
  • R 3 represents a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkoxymethyl group
  • R 3 represents a (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkoxymethyl group
  • R 3 (C r C4) alkyl or (C j -C ⁇ alkoxymethyl
  • step (a2) the phenylacetic acid derivative of formula (XI) is treated with the benzoic ester derivative of formula (XII) in the presence of sodium hexamethylenedisilazane (NaHMDS) in a solvent such as THF, and then acidifies to obtain the compound of formula (XIII); in step (b2) this compound is treated with tetramethylmethanediamine and acetic anhydride to form the compound of formula (XTV).
  • NaHMDS sodium hexamethylenedisilazane
  • step (c2) the compound of formula (XVI) is prepared by the action of ammonium acetate on a 3-o ⁇ obutanoate derivative of formula (XV).
  • step (d2) the nicotinic ester of formula (XVII) is then prepared by the action of compound (XIV) on compound (XVI) in the presence of para-toluenesulfonic acid (APTS).
  • APTS para-toluenesulfonic acid
  • step (e2) This ester is hydrolyzed in a basic medium in step (e2), then the acid function is reduced in step (2), for example by the borane / THF complex.
  • an anhydride may be prepared in an intermediate manner and then reduced, for example by the action of a metal borohydride.
  • the ester of formula (XVII) can also be reduced directly by reducing agents to the alcohol of formula (XIX).
  • step (g2) the compound of formula (XIX) bearing a hydroxymethyl group is engaged in a Mitsunobu reaction in the presence of phthalimide to give a compound of formula (XX) which, treated with hydrazine hydrate, in a last step (h2) leads to the compound (II) expected.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • NaHMDS sodium hexamethylenedisilazane
  • APTS paratenesulfonic acid 2N hydrochloric ether: 2N solution of hydrochloric acid in diethyl ether
  • DEAD diethylazodicarboxylate buffer solution
  • pH2 solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter of water.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (t) are measured in minutes.
  • An Xterra Waters MS Cl 8 column marketed by Waters, 2.1 x 30 mm, 3.5 ⁇ m, is used at room temperature, flow rate 1 mL / minute.
  • the eluent is composed as follows: solvent A: 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • the UV detection is carried out between 210 nm and 400 nm and the mass detection in chemical ionization mode at atmospheric pressure.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.025% trifluoroacetic acid (TFA) in water
  • solvent B 0.025% of TFA in acetonitrile.
  • the UV detection is carried out by an iodine bar detector between 210 and 400 nm and the mass detection in ESI positive chemical ionization mode.
  • MS5 conditions An XTEREA MS Cl 8 column of 2.1 x 30 mm, 3.5 ⁇ m, flow rate 1 ml / minute is used.
  • the eluent is composed as follows: Solvent A: 0.025% TFA in water, Solvent B: 0.025% TFA in acetonitrile. gradient
  • UV detection is performed by an iodine bar detector between 210 and 400 nm and ESI positive mass detection.
  • aqueous phase is basified with 8% NaOH and the product is extracted with 1 AcOEt.
  • the organic phase is dried over MgSO 4), evaporated to dryness, taken up in Et 2 O and treated with HCl / Et 2 O.
  • 150 ml of NaHMDS are placed under nitrogen at -78 ° C. diluted with 150 ml of THF and 25 g of 2,4-dichlorophenylacetic acid dissolved in 150 ml of THF are added dropwise. At -78 ° C., after stirring for 2 hours, 20.26 g of methyl ester are added. 4-methoxybenzoic acid dissolved in 150 ml of THF. The temperature is allowed to rise to 0 ° C. and stirring is maintained for 2 hours at this temperature. At 0 ° C., 10% hydrochloric acid is added dropwise in an amount sufficient to hydrolyze the reaction medium and the mixture is stirred for 2 hours at RT. The mixture is extracted with ether and then the organic phase is dried over Na.sub.2SO.sub.4.
  • a mixture containing 30 g of previously sublimed ammonium acetate, 165 ml of cyclohexane and 15 ml of methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate and 4 'sieve is placed under nitrogen. The mixture is left stirring for 4 hours at 90 ° C. and then evaporated to dryness. Washed and extracted with DCM and the organic phase is filtered and evaporated. The product obtained is used as it is in the next step.
  • a mixture containing 10.63 g of the compound obtained in step C is prepared; 22.5 g of the compound obtained in step B, 0.50 g of PTSA and 54 ml of butanol. It is left stirring at 150 ° C. for 3 hours. Butanol is evaporated and the residue is taken up in 400 ml of DCM. The organic phase is washed with 400 ml of water and then dried over Na.sub.2SO.sub.4, filtered and evaporated to dryness. 25.14 g of the expected compound are obtained in crude form. E) 5- (2,4-Dichlorophenyl) -2- (methoxymethyl) -6- (4-methoxyphenyl) nicotinic acid.
  • the ethereal phase is dried and then taken up in 250 ml of ether and washed with saturated NaHCO 3 solution and then with water.
  • the organic phase is then dried over Na 2 SC 4, filtered and evaporated to dryness.
  • the crude product obtained is chromatographed on silica eluting with CH 2 Cl 2 0-5% MeOH. 1.40 g of the expected compound are obtained.
  • a mixture containing 1.79 g of the compound obtained above and 0.31 ml of hydrazine hydrate in 45 ml of methanol is placed under nitrogen and heated under reflux for 3 hours. 100 ml of water and 100 ml of DCM are added and the organic phase is then washed with 100 ml of 10% NaOH solution, 100 ml of saturated NaHCO 3 solution and 100 ml of saturated NaCl solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. 0.944 g of the expected compound is obtained.
  • Me, Et 5 Pr 5 nBu, tBu respectively represent methyl, ethyl, propyl, n-butyl and tert-butyl groups.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their affinity and their antagonistic capacity with respect to CB cannabinoid receptors j .
  • the compounds of formula (I) have a good in vitro affinity (IC50 ⁇ 5.10 M) for cannabinoid CQ receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
  • the invention relates to medicaments for human or veterinary medicine comprising a compound of formula (I) 5 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid, or a solvate or a hydrate of the compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals, in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid CB1 receptors.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive disorders, psychoses in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM) and for the treatment of " disorders related to the use of psychotropic substances particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive disorders, psychoses in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM)
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorders
  • BDM hyperkinetic children
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, chronic cirrhosis of the liver, hepatic steatosis, steatohepatitis, chronic hepatic encephalopathy, asthma, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, especially autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive arthritis, diseases causing demyelination, multiple sclerosis. plaque, infectious and viral diseases such as encephalitis, stroke and as drugs for chemo anti-cancer therapy, for the treatment of Guillain-Barré syndrome and for the treatment of osteoporosis.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorders (ADHD) in hyperkinetic children (BDM); for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation; and for the treatment of dyslipidemias, the metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention are useful in the treatment and prevention of appetite disorders, metabolic disorders, gastrointestinal disorders, inflammatory phenomena, diseases of the immune system, psychotic disorders, alcohol dependence, nicotine addiction.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to 100 mg / kg, in one or more doses, preferably 0.02 to 50 mg / kg.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.
  • a compound of formula (I) may be combined with another active ingredient chosen from one of the following therapeutic classes:
  • an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic an inhibitor of the conversion enzyme, alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist;
  • beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent - an antidiabetic
  • compositions containing in combination a compound of formula (I) and another active principle chosen from one of the following therapeutic classes: an AT 1 receptor antagonist of angiotensin II, alone or associated with a diuretic or calcium antagonist;
  • a beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist; an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent;
  • angiotensin II AT1 receptor antagonist in particular a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • conversion enzyme inhibitor is intended especially to mean a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is understood to mean a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine. , Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker in particular a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metiprolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol,
  • antihyperlipidemic or antihypercholesterolemic is meant in particular a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminurn nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterin, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • atorvastatin flu
  • antidiabetic agent is intended to mean a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such as acarbose
  • anti-obesity agent in particular a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine or another CB1 receptor antagonist to cannabinoids.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing in combination a compound of formula (I) and an AT 1 receptor antagonist of angiotensin II, in particular irbesartan, losartan or valsartan.
  • the compound of formula (I) and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • disparate use is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention, each comprised in a separate pharmaceutical form.
  • extended use over time is understood to mean the sequential administration of the first compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form, then, of the second compound of the composition according to the invention, included in a form pharmaceutical industry.

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Abstract

La présent invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : - Z représente un groupe N(R1)XR2, N(R1)COOR’2 ou OCON(R1)R’2 ; - X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(R10)- ou -CSN(R10)- ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 représente : . un groupe (C3-C10)alkyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) ; . un radical hétérocyclique ; . un phényle non substitué ou substitué ; . un (C1-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents ; - R'2 représente un phényle non substitué ou substitué ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, cyano, (C1-C4) alcoxyméthyle ou hydroxyméthyle. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE PYRIDINE3 LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de pyridine, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La demande de brevet internationale WO 03/082191 décrit des dérivés de pyridine de formule :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle les substituants x\ h. τη ont différentes valeurs.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit des composés de formule :
Figure imgf000002_0002
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
Figure imgf000002_0003
dans laquelle :
- Z représente un groupe N(Ri)XR2, N(Ri)COOR'2 ou OCON(Ri)R'2 ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(Ri 0> ou -CSN(Ri o> ;
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R2 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ; n radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12X non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, (Cj-C^alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano ; n radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C^allcyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Cj-C^alcoxy, trifluorométhoxy, (Ci- C4)alkylthio, cyano, nitro ; n indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,
(Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ; n tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ; n benzothiophényle ou un benzofuryle ; n phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, cyano, nitro, (Cj-G^alcanoyle, phényle, un groupement S(O)nAIk OUNR13R44 > benzodioxyle ; n phénoxyméthyle, un 1-ρhénoxyéthyle, un 1-méthyl-l-phénoxyéthyle, les groupes phényle étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle ou trifluorométhyle ; (Ci~C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :
(i) un groupe (Ci-C4)alkyle ;
(ii) un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ;
(iii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-
C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,
(Ci-C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle, un groupement S(O)nAIk ou NR13R44 ; (iv) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; . de plus lorsque X représente un groupe -CON(Ri o)- ou -CSN(Rj Q)-, R2 peut représenter un groupe (Ci-Cg)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou benzylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou trifluorométhyle ; - R'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, cyano ou nitro, (Ci-G4)alcoxy ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, cyano, (C1-C4) alcoxyméthyle ou hydroxyméthyle ; - R4, R5, Rg, Ry, Rg, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cj-Cgjalkyle, (Cj-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk ;
- Rj 0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- ou R2 et RJO ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; un groupe (Cj-C4)alcanoyle ; un groupement NR11R12 ou CONRi 1R12 \ un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, (C 1 -C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- RlI et Ri 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou Rn et Ri 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes ;
- n représente 0, 1 ou 2 ; - Ri 3 et Ri 4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou Ri 3 et Ri 4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 4 à 8 atomes ;
- AIk représente un groupe (Ci-C4)alkyle ; à la condition que l'un des substituants Ri, R3, R5, Rg, Rg, Rg soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte aux composés de formule:
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
- X représente un groupe -CO-, -SO2- ou -CON(Ri 0)- ;
- Rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C^alkyle ;
- R2 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci~C4)alkyle ;
. un indolyle non substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un (C1-C4) alkyle ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alcoxy, cyano, (Ci-
C4)alcanoyle, phényle ; . un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (Ci~C4)alcoxy, cyano, phényle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, cyano ou (C\- C4) alcoxyméthylène ;
R4, R5, Rβ, R7, Rg, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, trifluorométhyle ou un groupement S(O)nAIk ;
- Rj 0 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1 -C4)alkyle ;
- ou R2 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Ci-C4)alkyle ; un groupe (Ci-C4)alcanoyle ; un groupement NRn Ri 2 ou CONRn Ri 2 > mx groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (C;[-C4)alkyle, (Ci-C4)alcoxy ou trifluorométhyle ;
- Ru et Ri 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Cj-C^alkyle ou Rn et Rj 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un groupe (Cj-C^alkyle ; à la condition que l'un des substituants Rj, R3, R5, R5, Rg, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Us peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diâstërëoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe (Ci-C4)alkyle ou respectivement (Ci-Cg)alkyle ou (C3-Cio)alkyle ; un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, en (C1-C4), ou respectivement en (CJ-CÔ) ou (C3-C10). A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 1-éthylpropyle, 1 -propylbutyle, etc ... ; - un groupe (C]-C4)alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés ou pontés. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle ; le cyclohexyle et le cyclopentyle étant préférés. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécanyle, bicyclo[2.2.1]heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1] heptyle.
Les radicaux hétérocycliques de 4 à 8 atomes comprennent les radicaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pyrrolyle, pipéridyle, perhydroazépinyle, perhydroazocinyle
; les radicaux contenant en outre, un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote comprennent en outre les radicaux imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, etc..
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on distingue : . les composés de formule (IA), (IB), (IC), (ID) dans lesquelles Z représente un groupe
N(Ri)XR.2 et
- soit X représente un groupe -CO- et les substituants R^ à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IA);
- soit X représente un groupe -SO2- et les substituants Rj à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IB);
- soit X représente un groupe -CONRjO" et ^es substituants Rj à R^ 0 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule (IC) ;
- soit X représente un groupe -CSNRj 0 et les substituants Rj et Rio sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) : les composés de formule
(ID) ;
. les composés de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)C00R'2 et les substituants Rj à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I) ; . les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupe OCO(Ri)R'2 et les substituants R^ à R9 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - Z représente un groupe N(R^ )XR2 et X a l'une des valeurs définies pour (I) ;
- Rj représente un atome d'hydrogène;
- et/ou R2 représente un 1-propylbutyle ou un indol-2-yle non substitué ou substitué par un groupe (Ci[-C4)alkyle, ou R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, (Cj-
C4)alcoxy, cyano, phényle ; - et/ou R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- et/ou R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- et/ou R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ;
- et/ou R5, Rg, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Tout particulièrement, on distingue les composés de formule (IA) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHCOR2 ;
R2 représente un groupe 1-propylbutyle, un groupe indolyle non substitué ou substitué par un groupe (Ci-C/jJalkyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un trifluorométhyle ;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ;
- R5, Rg, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
On distingue également les composés de formule (IB) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHSO2R2 ;
- R2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle ; - R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ;
- R5, Rg, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Parmi les composés décrits de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- 1 H-indole-2-carboxamide.
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-métliylpyridin-3-yl]méthyl}- 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide.
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- N'-[4-(trifiuorométhyl)phényl]urée.
N- { [5-(254-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-phényl)pyridm-3 - yljméthyl} -2-propylpentanamide. N-{[5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(mémoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-phényl)ρyridin-3- yljméthyl} - lif-indole-2-carboxamide. N-{[6-(4-CMoroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)ρyridin-3- yl]méthyl}-4-(trifluorométhoxy)benzamide.
N-{[6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(niéthoxy-niéthyl)pyridin-3- yljméthyl} -2-propylpentanamide. à l'état de bases ou de sels d'addition ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxyle ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, trifiate (ou trifluorométhanesulfonate), acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) dans laquelle Z représente un groupe N(R^)XR2 ou N(Rj)COOR'2 selon le procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle les substituants K\ et R3 à R9 sont tels que définis pour (I) :
- soit par un acide de formule R2CO2H (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour
(I), ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule R^SC^Hal (IV) dans laquelle R.2 est tel que défini pour (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2- ;
- soit par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOR'2 dans laquelle R*2 est tel que défini pour un composé de formule (I)5 lorsque l'on doit préparer un composé de formule (IE) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)COOR^ ;
- soit par un isocyanate de formule R2-N = C = O (VII) dans laquelle R2 est tel que défini pour (I), pour préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CONH-.
- soit par un isothiocyanate de formule R2-N=C:=:S (VII bis) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus pour (I) pour préparer un composé de formule (ID) dans laquelle X représente un groupe -CSNR2-.
Alternativement, on peut traiter un composé de formule (II) tel que défini ci- dessus par un halogénure d'aryloxycarbonyle de formule HalCOOR'2 dans laquelle R'2 est tel que défini pour (I) pour former un composé intermédiaire de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle les substituants R'2 et Ri à R9 sont tels que définis pour (I), que l'on traite ensuite par une aminé de formule R2R10NH (VI) dans laquelle R2 et Rio sont tels que définis pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle X représente un groupe -CON(Rj Q)- J
Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) : (IA), (IB), (IC), (ID) ou (IE) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide.
Lors de la préparation d'un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO-, on peut utiliser un dérivé activé de l'acide de formule (III), c'est à dire un acide activé par le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafiuorophosphate de benzotriazol-1 -yloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), l'hexafiuorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3- tétraméthyluronium (TBTU).
Lors de la préparation d'un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2-, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR3 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem.5 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; WO95/18105.
Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogène ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -1O0C et 2000C.
Les halogénures d'aryloxycarbonyle utiles dans la préparation d'un composé de formule (V) sont connus ou préparés par des méthodes connues.
La demande de brevet WO 2002/055502 décrit un composé de formule (II) dans laquelle les substituants R\, R3, Rg, Rg, R9 représentent l'hydrogène et R4 et R7 représentent un groupe 4-méthoxy.
Les composés de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, cyano, (C1-C4) alcoxyméthylène ou hydroxyméthyle ; - R4, R5, Rg, R7, Rg5 R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Ci-Cg)alkyle, (Ci-Cô)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk ; sont nouveaux à la condition que l'un des substituants R\, R3, R5, Rg, Rg, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4- méthoxy.
Les composés de formule (II) sont préparés selon le Schéma réactionnel ci-après :
SCHEMA l
Figure imgf000012_0001
R^5 R3, R4 à R9 sont tels que définis pour (I).
A l'étape al), la réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -20°C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (VIII) dans laquelle A = OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine. A l'étape bl), on prépare un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate. Ainsi, pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (IX) par un agent d'halogénation tel que PCI5, PBrç, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre O0C et la température ambiante.
Pour préparer un composé de formule (X) dans laquelle Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (IX) avec un chlorure de sulfonyle de formule Z-SO2-CI dans laquelle Z représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant.
A l'étape cl), la réaction s'effectue dans un solvant tel que N5N- diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle K\ = H par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl avec le l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 ' jdécane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Les composés de formule (VIII) sont préparés selon des méthodes connues telles que celles décrites dans WO 03/082191 et WO 2005/00817.
Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Rj)XR2 ou N(Ri)COOR'2 avec R\ différent de l'hydrogène par alkylation d'un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe NHXR2 ouNHCOOR'2.
Selon la présente invention, les composés de formule (IF) dans laquelle Z représente un groupement O-CO-NH-R'2 peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
Figure imgf000014_0001
par un composé de formule R'2-N==C=O.
Eyentuellementj.oa transforme .le_QompQ_sé .de formule, (IF) ainsi obtenu en l'un de ses sels d'addition à un acide.
Les composés de formule (VIII) dont laquelle R3 représente un groupe méthyle permettent de préparer, par des méthodes connues de l'homme de l'art, les composés de formule (VIII) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2- C4)alkyle, cyano ou (Ci-C4)alcoxyméthyle.
Les composés de formule (II) dans laquelle R3 représente un groupe (C ^- C^alkyle ou (Ci-C4)alcoxyméthyle peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel suivant :
SCHEMA 2
Figure imgf000014_0002
(XV) (XVl)
R3 = (CrC4)alkyle ou (Cj-C^alcoxyméthyle
Figure imgf000015_0001
A l'étape (a2) on traite le dérivé d'acide phénylacétique de formule (XI) par le dérivé d'ester benzoïque de formule (XII) en présence de hexaméthylènedisilazane de sodium (NaHMDS) dans un solvant tel que le THF puis on acidifie pour obtenir le composé de formule (XIII) ; à l'étape (b2) ce composé est traité par la tétraméthylméthanediamine et l'anhydride acétique pour former le composé de formule (XTV).
Par ailleurs, on prépare à l'étape (c2) le composé de formule (XVI) par action de l'acétate d'ammonium sur un dérivé de 3-oχobutanoate de formule (XV). A l'étape (d2), l'ester nicotinique de formule (XVII) est ensuite préparé par action du composé (XIV) sur le composé (XVI) en présence d'acide para-toluènesulfonique (APTS).
Cet ester est hydrolyse en milieu basique à l'étape (e2), puis la fonction acide est réduite à l'étape (£2), par exemple par le complexe borane/THF. Alternativement pour réaliser l'étape (Î2), on peut préparer intermédiairement un anhydride puis le réduire, par exemple par action d'un borohydrure métallique. On peut également réduire directement par des agents réducteurs, l'ester de formule (XVII) en alcool de formule (XIX).
A l'étape (g2), le composé de formule (XIX) portant un groupe hydroxyméthyle est engagé dans une réaction de Mitsunobu en présence de phtalimide pour donner un composé de formule (XX) qui, traité par l'hydrate d'hydrazine, au cours d'une dernière étape (h2) conduit au composé (II) attendu.
Les composés de formule (I) dans laquelle R3 = CH2OH peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) dans laquelle R.3 = CH^OMe par une réaction de déméthylation, par exemple en présence d'un acide de Lewis tel que BBrç .
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les TABLEAUX I, II et III ci-après. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique
DMSO : diméthylsulfoxyde
DIPEA : diisopropyléthylamine DMF : N,N-diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
DCM : dichlorométhane
AcOEt : acétate d'éthyle
PyBOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(li/-benzotriazol-l-yl)yloxytris(pyrrolidino) phosphonium
NaHMDS : hexaméthylènedisilazane de sodium
APTS : acide paratohiène sulfonique éther chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique DEAD : diéthylazodicarboxylate solution tampon pH2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau.
F : point de fusion
TA : température ambiante
Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dô. Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (t) en minutes.
Conditions A :
On utilise une colonne Xterra Waters MS Cl 8, commercialisée par Waters, de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à température ambiante, débit 1 mL/minute.
L'éluant est composé comme suit : solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau
- solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient : Le pourcentage de solvant B varie de 0 à 100 % en 2 minutes avec un plateau à 100 % de B pendant 1 minute.
La détection UV est effectuée entre 210 nm et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique à pression atmosphérique.
Conditions : MS2
On utilise une colonne XTerra MS Cl 8 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, à 300C, débit 0,8 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau ;
- solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000017_0001
La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. Conditions MS5 On utilise une colonne XTEREA MS Cl 8 de 2,1 x 30 mm, 3,5 μm, débit 1 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit : Solvant A : 0,025 % de TFA dans l'eau, Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient
Figure imgf000018_0001
La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ESI positif.
Préparation 1 l-(6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylρyridin-3-yl) méthanamine.
A) 1 -(4-Chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)prop-2-en- 1 -one.
On mélange à TA 10 g l-(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)éthanone, 17 ml de N,N,N,N-tétraméthylméthanediamine et 17 ml d'anhydride acétique ; on chauffe à 9O0C pendant 3 heures puis on laisse revenir à TA. Le mélange est versé dans la glace pilée puis filtré. Le solide est séché sous vide. On obtient 10 g du composé attendu, F = 89°C.
B) Ester éthylique de l'acide 5-(2,4-dichlorophényl)-6-(4-chlorophényl)-2-méthyl pyridine-3 -carboxylique.
On prépare, dans 60 ml de n-butanol, un mélange contenant 7 g du composé de l'étape précédente, 2,62 g de 3-aminobut-2-ènoate d'éthyle et 140 mg d'acide para- toluènesulfonique puis on chauffe pendant 24 heures à reflux du solvant. On évapore le solvant au trois-quart puis on ajoute 80 ml de pentane à 00C. On filtre le précipité formé et on concentre le filtrat. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 7 g du composé attendu, F = 114°C.
C) (6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin-3-yl)méthanol.
On place 8,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de THF, on ajoute lentement à TA 0,75 g de L-AIH4 et on laisse sous agitation 1 heure à TA. On ajoute 100 ml d'éther, 1 ml d'eau, 1 ml de soude 4N et 3 ml d'eau. On filtre les sels formés puis on cristallise le produit dans un minimum de DCM et on filtre. On obtient 7 g du composé attendu.
D) 3-Chlorométhyl-6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-métriylpyridine. On place 7 g du composé obtenu à l'étape précédente sous azote, dans 150 ml de DCM et on ajoute lentement, à 0°C, 4 g de PCI5. On laisse 1 heure sous agitation à
TA puis on lave à l'eau et on extrait au DCM. On sèche, filtre et évapore pour obtenir 7,2 g du composé attendu.
E) Chlorhydrate de l-(6-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin- 3-yl)méthanamine. On place sous azote 7,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml d'éthanol avec 3,05 g d'hexaméthylènetétramine et 2,7 g de NaI et on laisse 16 heures sous agitation à TA. On ajoute 2O ml d'HCl concentré puis on chauffé 1 heure à reflux. On filtre le précipité formé. Le filtrat est évaporé à sec puis repris dans 100 ml d'eau. Les impuretés sont extraites par AcOEt. La phase aqueuse est basifiée par NaOH 8 % et le produit est extrait à I1AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO.)., évaporée à sec, reprise dans Et2θ et traitée par HCl/Et2θ. Le précipité blanc obtenu est filtré et séché sous vide. On obtient 5 g du composé attendu. MH+ = 377 ; t = 6,85 mn.
RMN : 2,65 ppm : s : 3H ; 4,20 ppm : q : 2H ; 7,10 à 8,00 ppm : m : 8H ; 8,40 ppm : se : 3H.
Préparation 2
Chlorhydrate de 1 -(6-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylpyridin- 3-yl)méthanamine.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire de la Préparation 1. MH+ = 421 ; t = 6,05 mn.
Préparation 3
Chlorhydrate de l-(6-(4-méthoxyρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- méthylpyridin-3 -yl)méthanamine.
MH+ = 373,0 ; t = 6,37. Préparation 4 l-(5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl) méthanamine. A) 2-(2,4-Dichlorophényl)-l-(4-méthoxyphényl)éthanone.
On place sous azote 150 ml de NaHMDS à -78°C dilué par 150 ml de THF et l'on ajoute goutte à goutte 25 g d'acide 2,4-dichlorophénylacétique en solution dans 150 ml de THF. A -78°C, après 2 heures sous agitation, on ajoute 20,26 g d'ester méthylique de l'acide 4-méthoxybenzoïque en solution dans 150 ml de THF. On laisse remonter la température à 0°C et on maintient l'agitation pendant 2 heures à cette température. A O0C, on ajoute goutte à goutte, l'acide chlorhydrique à 10 % en quantité suffisante pour hydrolyser le milieu réactionnel et on agite pendant 2 heures à TA. On extrait à l'éther puis on sèche la phase organique sur Na2Sθ4- Le solide formé est repris par
250 ml de pentane puis agité, filtré et séché à l'étuve. On obtient 23,43 g du composé attendu.
LC/MS (conditions A). MH+ = 295,0 ; t = 10,34.
B) 2-(2,4-Dichlorophényl)- 1 -(4-méthoxyphényl)prop-2-en- 1 -one. On prépare sous azote un mélange contenant 23 g du composé obtenu à l'étape précédente et 40,21 g de tétraméthylméthanediamine auquel on ajoute goutte à goutte 24 g d'anhydride acétique puis on laisse sous agitation 2 heures à 900C. Après retour à TA, on ajoute 500 ml d'eau. Le précipité formé est filtré puis rincé plusieurs fois à l'eau. Le solide obtenu est séché sous vide. On obtient 22,93 g utilisé tel quel à l'étape suivante.
LC/MS (conditions A). MH+ = 307,0 ; t = 10,47.
C) 3-Amino-4-méthoxybut-2-énoate de méthyle.
On place sous azote un mélange contenant 30 g d'acétate d'ammonium préalablement sublimé, 165 ml de cyclohexane et 15 ml de 4-méthoxy-3-oxobutanoate de méthyle et du tamis 4Â. On laisse sous agitation 4 heures à 90°C puis on évapore à sec. On lave et extrait au DCM puis la phase organique est filtrée et évaporée. Le produit obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante.
D) 5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxymétliyl)-6-(4-méthoxyphényl)nicotinate.
On prépare un mélange contenant 10,63 g du composé obtenu à l'étape C ; 22,5 g du composé obtenu à l'étape B, 0,50 g de PTSA et 54 ml de butanol. On laisse sous agitation à 150°C pendant 3 heures. On évapore le butanol puis le résidu est repris par 400 ml de DCM. La phase organique est lavée par 400 ml d'eau puis séchée sur Na2Sθ4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 25,14 g du composé attendu sous forme brute. E) Acide 5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl) nicotinique.
On place 25,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 232 ml d'éthanol, en présence de 32,5 g de potasse et on chauffe à reflux pendant 3 heures. Après retour à
TA, le solvant est évaporé puis le résidu est traité par 300 ml d'eau. La phase aqueuse est acidifié par HCl concentré puis extraite par 300 ml d'éther. La phase organique est séchée sur Na2SC>4, filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange éther/pentane et l'on obtient 15,11 g du composé attendu.
F) (5-(254-Dicrύorophényl)-2-(métfaoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl) méthanol. Sous azote, on prépare un mélange contenant 80 ml de BH3 IM dans du THF et, à O0C, on ajoute goutte à goutte 13,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de THF. On laisse sous agitation une nuit à TA5 puis on ajoute goutte à goutte 125 ml de méthanol puis, à 0°C, 250 ml d'éther chlorhydrique et on laisse 3 heures sous agitation. La phase éthérée est séchée puis reprise par 250 ml d'éther et lavée par une solution de NaHCC>3 saturée, puis de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SC>4, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice en éluant par CH2CI2 de 0 à 5 % en MeOH. On obtient 1,40 g du composé attendu.
LC/MS (conditions A). MH+ ≈ 404,0 ; t = 9,06. G) 2-((5-2-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxyphényl)ρyridin-3- yl)méthyl)-l/f-isoindole-l,3-(2H)dione.
On prépare un mélange contenant 1,4 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,9 g de triphénylphosphine, 0,51 g de phtalimide et 0,6 ml d'éther auquel on ajoute goutte à goutte à -1O0C 0,62 g de DEAD. Après une nuit à TA, on dilue par 100 ml d'éther puis on lave le milieu réactionnel par 100 ml de tampon pH2, 100 ml de solution saturée de NaHC03, 100 ml de solution de NaCl saturée puis on sèche la phase organique sur Na2Sθ4- On purifie le produit brut obtenu par chromatographié sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On obtient 1,8 g du composé attendu. LC/MS (conditions A). MH+ = 533,0 ; t - 9,79.
H) l-(5-(2,4-Dichlorophényl)-2-(méthoxyphényl)-6-(4-méthoxyphényl)pyridin-3-yl) méthanamine.
On place sous azote un mélange contenant 1,79 g du composé obtenu précédemment et 0,31 ml d'hydrate d'hydrazine dans 45 ml de méthanol et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On ajoute 100 ml d'eau et 100 ml de DCM puis on lave la phase organique par 100 ml de solution de NaOH à 10 %, 100 ml de solution saturée de NaHCθ3 et 100 ml de solution de NaCl saturé. La phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée à sec. On obtient 0,944 g du composé attendu.
LC/MS (conditions A). MH+ = 403,0 ; t = 6,58. Préparation 5 l-(6-(4-CMorophényl)-5-(2,4-dicMorophényl)-2-(méthoxyméώyl)pyridin-3-yl) méthanamine.
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à la Préparation 4. LC/MS (conditions A). MH+ = 407,0, t = 7,15. EXEMPLE 1 : Composé N0 3
N-{[-6-(4-Cmorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-méthylρyridin-3-yl]méthyl}- li/-indole-2-carboxamide.
On place 0,5 g du composé de la Préparation I5 0,19 g d'acide indole-2- carboxylique, 0,75 g de PyBOP et 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le milieu réactionnel par HCl à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCMTMeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 130 mg du composé attendu.
RMN : 2,65 ppm : s : 3H ; 4,60 ppm : d : 2H ; 6,90 à 7,70 ppm : m : 13H ; 9,05 ppm : t : IH ; 11,62 ppm : se : IH.
EXEMPLE 2 : composé N0 52
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylρyridin-3-yl]méthyl}- 4-(triiïuorométhyl)benzènesulfonamide.
On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,29 g de chlorure d'acide 4- trifluorométhylbenzènesulfonique et 0,34 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On lave le milieu réactionnel par HCl à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 400 mg du composé attendu. RMN : 2,51 ppm : s : 3H ; 4,20 ppm : s : 2H ; 7,10 à 7,70 ppm : m : 8H ; 7,80 à
8,10 ppm : 2d : 4H ; 8,50 ppm : s : IH. EXEMPLE 3 : Composé N0 81
N- { [-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylpyridin-3 -yl]méthyl} - N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée. On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, 0,22 g de l-isocyanate-4-
(trifluorométhyl)benzène dans 10 ml de DCM et on laisse sous agitation 2 heures à TA. On lave le milieu réactionnel par HCl à 3 %, de l'eau, une solution aqueuse de soude à 8 % et de l'eau. On extrait au DCM, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM/MeOH avec un gradient de 100/0 à 95/5, pour obtenir 400 mg du composé attendu. RMN : 2,60 ppm : s : 3H ; 4,40 ppm : d : 2H ; 6,87 ppm : t : IH ; 7,20 à 7,65 ppm : m : 12H ; 9,03 ppm : s : IH.
EXEMPLE 4 : Composé N° 121 [6-(4-CHorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2- méthylpipéridin-3-yl]méthyl phénylcarbamate. On place 0,5 g du composé de la Préparation 1, étape C et 0,28 ml d'isocyanate de benzène dans 18 ml de DCM et on laisse sous agitation à reflux pendant 1 heure. Après retour à TA, le milieu réactionnel est traité par 200 ml d'eau et 150 ml de DCM. On décante. La phase organique est lavée par 200 ml d'eau, séchée sur Na2Sθ4 et évaporée à sec. On purifie sur colonne de silice en éluant par un mélange DCMMeOH (100/0 à 97/3 ; v/v). On obtient 334,8 mg du composé attendu.
EXEMPLE 5
Les composés de formule (IA) N° 15 à 50 et (IB) N° 60 à 88 dans laquelle Z représente N(Rj)XR2 et -X- = -CO- ou SO2 sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : on dissout un acide carboxylique de formule (III) ou respectivement un halogénure de sulfonyle de formule (IV) dans le DMF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 μl de cette solution et 120 μl d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 μl d'une solution contenant le composé de formule (II) correspondant dans le DMF à la concentration 0,1M et 3 équivalents de
DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 μl d'AcOEt, on ajoute 400 μl de Na2Cθ3 0,1 M et les plaques sont agitées. Après décantation 430 μl de phase aqueuse sont écartés puis 300 μl de NaCl à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 μl de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS.
EXEMPLE 6
Les composés de formule (IC) N° 87 à 116 et (ID) N° 117 à 119 dans laquelle Z représente N(Rj)XR2 et -X- = -CON(Ri 0) ou -CSN(Rj 0) sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : on dissout un isocyanate de formule (VII) ou respectivement thioisocyanate de formule (Vllbis) dans le THF à la concentration de 0,25M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 120 μl de cette solution et 120 μl d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25M. On ajoute dans chaque puits 300 μl d'une solution contenant le composé de formule (II) correspondant dans le DMF à la concentration 0, IM et 3 équivalents de DIPEA. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 μl d'AcOEt, on ajoute 400 μl de Na2CC>3 O5IM et les plaques sont agitées. Après décantation 430 μl de phase aqueuse sont écartés puis 300 μl de NaCl à 5 % sont additionnés et les plaques sont agitées. On écarte ensuite 350 μl de phase aqueuse et les résidus sont analysés par LC/UV/MS.
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans ces tableaux, Me, Et5 Pr5 nBu, tBu représentent respectivement les groupes méthyle, éthyle, propyle, n-butyle et ter/-butyle.
Les conditions utilisées pour l'analyse LC/MS des composés sont indiquées par A, MS5 ouMS2.
TABLEAU 1
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TABLEAU 2
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TABLEAU 3
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TABLEAU 4
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TABLEAU 5
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Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur affinité et leur pouvoir antagoniste vis à vis des récepteurs aux cannabinoïdes CBj.
Les composés de formule (I) possèdent une bonne affinité in vitro (IC50 < 5.10 M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CQ\, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244).
La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I)5 ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBi .
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement "des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'encéphalopathie hépatique chronique, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique ; et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend P administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
Selon la présente invention, un composé de formule (I) peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un composé de formule (I) et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend notamment un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide. Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend notamment un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que rhydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend notemment un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil.
Par béta-bloquant, on entend notamment un composé tel que acébutolol, alprénolol, amόsulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend notamment un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofïbrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminurn nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement un composé de formule (I) et la simvastatine.
Par antidiabétique, on entend notamment un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose. Par autre agent anti-obésité, on entend notamment un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D-norpseudoéphédrine ou un autre antagoniste des récepteurs CB^ aux cannabinoïdes. Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association un composé de formule (I) et un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le losartan ou le valsartan.
Selon un autre aspect de l'invention, le composé de formule (I) et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par "utilisation séparée" l'admi nistration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000044_0001
dans laquelle :
- Z représente un groupe N(Ri)XR2, N(Ri)COOR2 ou OCON(Ri)R'2 ;
- X représente un groupe -CO-, -SO2-, -CON(RIQ)- OU -CSN(RiO)- >
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R2 représente :
. un groupe (C3-Cio)alkyle non substitué ou substitué par un groupe CF3 ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12), non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un groupe (Ci-C4)alkyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano ;
. un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe
Figure imgf000044_0002
hydroxyle, trifluorométhyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un indolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe
(Ci-C4)alkyle, trifluorométhyle, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, trifluorométhoxy,
(Ci-C4)alkylthio, cyano, nitro ;
. un tétrahydronaphtalényle -1 ou -2 ; un naphtalényle -1 ou -2 ;
. un benzothiophényle ou un benzofuryle ;
. un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxyle, (Ci-C4)alcoxy, cyano, nitro, (Ci-C4)alcanoyle, phényle ou un groupement S(O)nAIk ou NR13R14 ; . un benzodioxyle ;
. un phénoxyméthyle, un 1-phénoxyéthyle, un 1-méthyl-l-phénoxyéthyle, les groupes phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
. un phénylcyclopropyle, le groupe phényle étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C J-C4) alkyle ou trifluorométhyle ; . un (Cj-C2)alkylène substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi :
(i) un groupe (Cj-C4)alkyle ;
(ii) un radical carbocy clique non aromatique en C3-CJ2 n°ri substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-G^alkyle ;
(iii) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (Cj-
C4)alkyle, hydroxyle, trifluorométhyle, (Cj-C4)alcoxy, trifluorométhoxy, (Cj-
C4)alcanoyle, cyano, nitro, phényle ou un groupement S(O)nAIk ou NRJ3RJ4 ;
(iv) un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, oxygéné, soufré ou azoté, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
. de plus lorsque X représente un groupe -CON(Rj o)- ou -CSN(Rj oK R2 Peu^ représenter un groupe (Cj-C5)alkanoyle ou un groupe benzoyle ou ben2ylcarbonyle, le groupe phényle desdits groupes étant non substitué ou substitué par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C j-C4)alkyle ou trifluorométhyle ;
- R'2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle, trifluorométhyle, cyano ou nitro, (Cj~C4)alcoxy ; - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle, cyano, (Cj-
C4) alcoxyrnéthyle ou hydroxyméthyle ;
- R4, R5, Rβ, R7, Rg5 R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cj-C6)alkyle, (Cj-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk ; - RJQ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cj-C4)alkyle ; - ou R2 et RJO ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes, contenant ou non un deuxième hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cj-C^alkyle ; un groupe (Ci- C4)alcanoyle ; un groupement NR11R12 ou CONRi 1R12 ; un groupe phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C4)alkyle, (Cj-C^alcoxy ou trifluorométhyle ;
- Rj \ et Ri 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C4)alkyle ou Rn et Rj 2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, constituent un radical hétérocyclique de 4 à 8 atomes ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- R' I 3 et R14 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou Ri 3 et Ri 4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique saturé ou insaturé de 4 à 8 atomes ;
- AIk représente un groupe (Ci~C4)alkyle ; à la condition que l'un des substituants Ri, R3, R5, Rg, Rg, R9 soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)XR2, X représente un groupe -CO- et les substituants Ri à R9 sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)XR2, X représente un groupe -SO2- et les substituants Ri à R9 sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri )XR2, X représente un groupe -CON(Ri 0)- et les substituants Ri à Rio sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri )XR2, X représente un groupe -CSNRi Q et les substituants Ri à Rio sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
6. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe N(Ri)COOR'2 et les substituants Rj à R9 sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
7. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupe OCO(Ri)R'2 et les substituants Ri à R9 sont tels que définis à la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
8. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle : - Z représente un groupe N(R^)XR2 et X a l'une des valeurs définies pour (I) ;
- Ri représente un atome d'hydrogène;
- et/ou R2 représente un 1-propylbutyle ou un indol-2-yle non substitué ou substitué par un groupe (Ci-C4)alkyle, ou R2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants identiques ou différents choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, trifluorométhyle,
(Cl-C4)alcoxy, cyano, phényle ;
- et/ou R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- et/ou R4 représente un atome de chlore ou de brome ou méthoxy ;
- et/ou R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ; - et/ou R5, Rβ, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
9. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHCOR2 ;
- R2 représente un groupe 1-propylbutyle, un groupe indolyle non substitué ou substitué par un groupe (C;[-C4)alkyle, un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un méthoxy ;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ;
- R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ; - R5, Rg, Rp représentent l'hydrogène ; à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
10. Composé selon la revendication 1 de formule (I) dans laquelle :
- Z représente un groupe NHSO2R2 ;
- R2 représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe trifluorométhyle ;
- R3 représente un groupe méthyle ou méthoxyméthyle ; - R4 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe méthoxy ;
- R7 et Rg représentent chacun un atome de chlore ;
- R5, Rβ, R9 représentent l'hydrogène ; à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
11. Composés selon la revendication 1 choisi parmi :
N-{[-6-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- lϋf-indole-2-carboxamide ;
N-{[-6-(4-Chloroρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonarnide ;
N-{[-6-(4-Çhlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-2-méthylpyridin-3-yl]méthyl}- N'-[4-(trifluorométhyl)phényl]urée ;
N-{[5-(2,4-DicMôrophényl)-2-(mé1hoxynléthyl)-6-(4-rnéthoxy-phényl)pyridin-3- yl]méthyl}-2-ρropylpentanamide ;
N-{[5-(2,4-Dichloroρhényl)-2-(méthoxyméthyl)-6-(4-méthoxy-ρhényl)pyridin-3- yl]méthyl}-lH"-indole-2-carboxamide ;
N-{[6-(4-Chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)pyridin-3- yl]méthyl} -4-(tritluorométhoxy)benzamide ;
N-{[6-(4-Chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-2-(méthoxy-méthyl)pyridin-3- yl]méthyl}-2-propylpentanamide ; à l'état de base ou de sels d'addition, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 6 et 8 à l l caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle les substituants Ri et R3 à R9 sont tels que définis à la revendication 1 :
- soit par un acide de formule R2CO2H (III) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, ou par un dérivé activé dudit acide, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle X représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule R^SC^Hal (IV) dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1 et HaI représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle X représente un groupe -SO2-.
13. Procédé de préparation d'un composé selon les revendications 1 et 7 de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement O-CO-NH-R'2 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule :
Figure imgf000049_0001
par un composé de formule R^-N=C=O.
14. Composé de formule :
Figure imgf000049_0002
dans laquelle :
- R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ;
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle, cyano, hydroxyméthyle ou (C1-C4) alcoxyméthylène ;
- R4, R5, R5, R7, Rg, R9 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C;[-C5)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, nitro ou un groupement S(O)nAIk ; à la condition que l'un des substituants Rj, R3, R5, Rβ, Rg, Rg soit différent de l'hydrogène lorsque R4 et R7 représentent simultanément un groupe 4-méthoxy.
15. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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