JP3233276B2 - カッパアゴニストとしてのヒドラジド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なヒドラジド
化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩、並
びにそれらを含む医薬組成物に関する。本発明の薬剤学
的活性化合物は、選択的カッパレセプターアゴニストと
して用いることができる。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】オピオ
イド鎮痛剤、例えば、モルヒネは、治療用に有用である
が、それらの使用はそれらの副作用（例えば、薬剤依存
症及び乱用）のために厳密に制限されている。従って、
利便性が高く、薬剤依存性を起こす傾向が少ない鎮痛剤
が要求されている。オピオイドタンパク質及びオピオイ
ドレセプターを発見するために、かなりの薬理学的及び
生化学的な研究が行われてきた。そして、ヒトを含む様
々な種の末梢神経における、オピオイドレセプターのサ
ブタイプ、例えば、μ（ミュー）、δ（デルタ）、κ
（カッパ）の発見は、新しい鎮痛剤を創ることに関する
きっかけを造った。オピオイド鎮痛剤（例えばモルヒ
ネ）がμ−レセプターアゴニストとして作用すると考え
られるにつれて、κ−レセプターアゴニストに基づく反
応を、μ−レセプターアゴニストに基づく反応から分け
ることが研究されてきた。最近、前記の観点から、κ−
選択的アゴニスト（κアゴニスト）が報告されている
（例えば、ＥＭＤ−６１７５３：Ａ．Ｂａｒｂｅｒら，
Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１１３，ｐ
ｐ．１３１７−１３２７）。それらの中には、実際に臨
床試験で研究されているものもある（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．
Ｒｅｖ．，Ｖｏｌ．１２，ｐ．５２５，１９９２）。選
択的なκ−レセプターアゴニスト（又はκアゴニスト）
として多様な種々のピロリジニルヒドロキサム酸化合物
が、国際公開ＷＯ９６／３０３３９号公報に開示されて
いる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）：

【化２】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、
（炭素数１〜４のアルキル）−ＣＯ−基、炭素数１〜４
のアルキル基又はアミノ保護基であり；Ｒ³は、水素原
子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＯＹ基（Ｙはヒド
ロキシ保護基）であり；そしてＲ⁴は、場合によりハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４
のアルコキシ基から選択した置換基１〜３個で置換され
ていることのあるフェニル基であるか、又はフラニル
基、チエニル基及びピリジニル基から選択した複素環式
環基である］で表される化合物及びその塩を提供する。

【０００４】本発明の式（Ｉ）で表されるヒドラジド化
合物は、良好なκアゴニスト活性を示し、従って哺乳動
物、特にヒトの治療における、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症
剤又は神経保護剤として有用であり、そして関節炎、発
作又は機能性腸疾病（例えば、腹痛）においても有用で
ある。特にこれらの化合物は、哺乳動物の中枢神経系に
おいて、良好な鎮痛作用を示す。従って、本発明は、治
療有効量の式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的不活
性担体を含む、鎮痛剤、麻酔剤、抗炎症剤又は神経保護
剤として有用であり、そして前記の疾病の治療において
も有用である医薬組成物を提供する。また、本発明は、
治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を、哺乳動物に
投与することを含む、オピオイドκレセプターに対する
アゴニスト活性が必要な医学的状態にある前記哺乳動物
の治療方法に用いることができる。

【０００５】

【発明の実施の形態】本明細書において「ハロゲン原
子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素
原子を意味し、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であ
る。本明細書において「炭素数１〜４のアルキル」と
は、直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、以下の基
に限定されるものではないが、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げること
ができる。本明細書において「炭素数１〜４のアルコキ
シ基」とは、直鎖状又は分枝状の（炭素数１〜４のアル
キル）−Ｏ−基を意味し、以下の基に限定されるもので
はないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ−ブトキシ
基、及びｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができ
る。

【０００６】本明細書において「アミノ保護基」とは、
合成手順の間の望ましくない反応からアミノ基を保護す
る官能基を意味し、以下の基に限定されるものではない
が、トリフルオロアセチル基、トリメチルシリルエトキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基など（好ましくは、
ベンジルオキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル基）を挙げることができる。本発明におい
て「ヒドロキシ保護基」とは、合成手順の間の望ましく
ない反応からヒドロキシ基を保護する官能基を意味し、
以下の基に限定されるものではないが、ベンジル基、ト
リフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキ
シメチル基、及びＲ⁵Ｒ⁶Ｒ⁷シリル基（Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷
は、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基
である）、好ましくはメトキシメチル基を挙げることが
できる。

【０００７】本発明のκアゴニスト化合物の好ましい群
には、Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立して水素原子、脂肪
族アシル基、炭素数１〜４のアルキル基又はｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基であり；Ｒ³が、ヒドロキシ基又
はＯＹ基（Ｙはメトキシメチル基）であり；そしてＲ⁴
が、置換基としてのハロゲン原子、炭素数１〜４のアル
キル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した
置換基１〜３個で置換されているフェニル基である、式
（Ｉ）で表される化合物を含む。

【０００８】本発明の更に好ましい群には、Ｒ¹及びＲ²
が、それぞれ独立して水素原子、アセチル基又はメチル
基であり、Ｒ³が、ヒドロキシ基であり、そしてＲ⁴が、
３，４−ジクロロフェニル基である、式（Ｉ）で表され
る化合物を含む。

【０００９】好ましい本発明の具体的な化合物は、Ｎ’
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４
−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メト
キシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フ
ェニルエチル］アセトアミド；Ｎ−アミノ−２−（３，
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メ
トキシメトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−
フェニルエチル］アセトアミド；Ｎ−アセトアミド−２
−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−
（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イル）−１
−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；及びＮ’−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−
ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキ
シメトキシ−ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フ
ェニルエチル］−Ｎ’−メチルアセトアミドである。

【００１０】更に好ましい本発明の具体的な化合物は、
Ｎ−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；２
−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチ
ルアミノ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロ
リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］ア
セトアミド；Ｎ−アセトアミド−２−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピ
ロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］
アセトアミド；及び２−（３，４−ジクロロフェニル）
−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−（Ｎ’
−メチルアミノ）アセトアミドである。

【００１１】一般合成 本発明の式（Ｉ）で表されるκアゴニストは、多くの方
法で調製することができる。例えば、反応工程式（１）
に記載の手順に従って容易に調製することができる。

【００１２】反応工程式（１）

【化３】

【００１３】反応工程式（１）は、本発明のヒドラジド
化合物の生成工程を示す。中間体である１−（２−
（Ｓ）−クロロ−２−フェニルエチル）−３−（Ｓ）−
メトキシメトキシピロリジンは、Ｎ−保護カルバゼート
（例えば、ＮＨ₂ＮＨＢＯＣ）と反応させることができ
る。前記の反応は、適当な極性溶媒、例えばメタノール
（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、又はテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中で、−６０℃から溶媒の還流温
度、好ましくは溶媒の還流温度で、５分〜２４時間、好
ましくは５分〜２時間で実施することができる。溶媒を
蒸発させた後に、残さを洗浄する。前記残さには、所望
のフェニル酢酸（例えば、３，４−ジクロロフェニル酢
酸）を加えることができる。前記の反応は、カルボジイ
ミド化合物［例えば、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド；こ
れは水溶性カルボジイミド（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌ
ｅ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）又はＷＳＣと称するこ
とがある］の存在下で実施することができる。前記の反
応は、約２５℃にて、塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中
で、５分〜２４時間で実施することができる。所望によ
り、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下で、約２
５℃で、通常の加水分解を行うことによってＮ−保護基
（例えば、ＢＯＣ）を除去し、非置換ヒドラジド化合物
を得ることができる。

【００１４】前記の反応工程式（１）中に示した手順と
類似の手順に従って、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が炭素
数１〜４のアルキル−Ｏ−基又は炭素数１〜４のアルキ
ル基である式（Ｉ）で表される化合物を調製することが
できる。例えば、前記の反応工程式（１）中に示した工
程において、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わり
に、炭素数１〜４のアシルヒドラジド［すなわち、ＮＨ
₂ＮＨＣＯ−（炭素数１〜４のアルキル）］を用いて、
式（II）：

【化４】 （Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である）で表される
モノ−アシル化ヒドラジド化合物を得ることができる。

【００１５】更に、１−（２−（Ｓ）−クロロ−２−フ
ェニルエチル）−３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリ
ジンとＮ−アルキルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルとを
反応工程式（１）中に示した条件下で反応させることに
よって、式（III）：

【化５】 （Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である）で表される
化合物、すなわちＲ¹が水素原子であり、Ｒ²が炭素数１
〜４のアルキル基である式（Ｉ）で表される化合物を調
製することができる。

【００１６】中間体である１−（２−（Ｓ）−クロロ−
２−フェニルエチル）−３−（Ｓ）−メトキシメトキシ
ピロリジンは、反応工程式（２）に記載の工程に従って
調製することができる。

【００１７】反応工程式（２）

【化６】 前記反応工程式中、Ｐは保護基を意味する。

【００１８】経路１では、最初に、式（IV）で表される
化合物を式（Ｖ）で表される置換−酸化スチレンと反応
させて、式（VI）で表される化合物と式（VII）で表さ
れる化合物との混合物を形成することができる。この反
応は、反応不活性溶媒［例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、
イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、塩化メチレン、水、ベンゼン、トルエン、ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン］の存在下又は不在下で、
−７８℃から溶媒の還流温度、好ましくは０℃〜２５℃
の温度で、５分〜４８時間、好ましくは０．５時間から
１２時間で実施することができる。続いて、塩基［例え
ば、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）］の存在下で、前記
の式（VI）で表される化合物と式（VII）で表される化
合物との混合物を塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）で
処理して、中間体Ａを得ることができる。前記の工程に
従うと、式（VI）で表される化合物及び式（VII）で表
される化合物におけるＲ及びＳ立体配置を選択的に決定
することができる。

【００１９】あるいは、中間体Ａは、経路２に記載の工
程に従っても得ることができる。式（Ｘ）で表される化
合物は、式（VIII）で表される化合物と式（IX）で表さ
れる化合物との反応によって調製ことができる。続い
て、式（Ｘ）で表される化合物は、経路１と同様の条件
下で、ＭｓＣｌと反応することができる。式（VIII）で
表される化合物及び式（IX）で表される化合物は、いず
れも公知化合物であって、公知の方法で製造することが
できるか、あるいは公知化合物と類似の化合物であっ
て、公知の方法と類似の方法で製造することができる。

【００２０】Ｎ−アルキルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルを、反応工程式（３）に記載の工程に従って調製する
ことができる。

【００２１】反応工程式（３） Ｎ−アルキルカルバジン酸ｔ−ブチルの調製

【化７】

【００２２】式（XII）で表されるフタルイミドは、公
知の化合物から製造することができる。例えば、式（X
I）で表される無水フタル酸とカルバジン酸ｔｅｒｔ−
ブチルとを、反応不活性溶媒（例えば、ジクロロエタ
ン）中で反応させて、式（XII）で表される化合物を得
ることができる。続いて、式（XII）で表される化合物
は、水素化ナトリウムの存在下で、所望のハロゲン化ア
ルキル（ＲＸ）と反応させることができる。続いて、式
（XIII）で表される化合物は、Ｎ−メチルヒドラジンと
反応させてＮ−アルキルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル
とすることができる。前記の反応は、当業者に周知の反
応条件を用いて実施することができる。

【００２３】Ｒ¹及びＲ²の両方がアルキル基である一般
式（Ｉ）で表される本発明のヒドラジド化合物は、反応
工程式（１）に記載の工程に従って調製した非置換ヒド
ラジド化合物から、通常の還元的アルキル化によって調
製することができる。前記の非置換ヒドラジド化合物
は、反応工程式（４）で示すように、還元剤の存在下で
所望のアルデヒドで処理することができる。

【００２４】反応工程式（４） 二置換ヒドラジド誘導体の調製

【化８】 前記反応工程式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ炭素数１〜
４のアルキル基である。

【００２５】前記の還元は、当業者に周知の条件を用い
て実施することができる。適当な還元剤としては、ナト
リウムシアノボロハイドライド（ＮａＢＨ₃ＣＮ）、ナ
トリウムトリアセトキシボロハイドライド、及びナトリ
ウムボロハイドライドを挙げることができる。本発明の
式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性であり、従ってそ
れらは酸付加塩を形成するであろう。それら全ての塩
は、本発明の範囲内に含まれる。しかし、哺乳動物への
投与用には、薬剤学的に許容することのできる酸付加塩
を用いなければならない。前記の酸付加塩は、標準的方
法、例えば、前記の塩基性及び酸性化合物を実質的当量
の比率で、水若しくは有機溶媒（例えば、メタノール又
はエタノール）、又はそれらの混合物の中で接触させる
方法により調製することができる。前記の塩は、溶媒か
らの結晶化又は溶媒の留去によって単離することができ
る。形成することのできる典型的な塩は、塩酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、
及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］である。

【００２６】また、式（Ｉ）で表されるκアゴニスト化
合物の生体前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）（プロ
ドラッグとも称する）も、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）で表されるκアゴニストの生体前駆体は、その
κアゴニストの化学的誘導体であり、生物学的系におい
て、容易に変換して式（Ｉ）で表される元の化合物に戻
る。特に、式（Ｉ）で表されるκアゴニストの生体前駆
体は、その生体前駆体が哺乳動物（例えば、ヒト）に投
与されて吸収された後に、式（Ｉ）で表されるその元の
化合物に戻る変換が行われる。

【００２７】例えば、Ａ及びＯＲの一方又は両方がヒド
ロキシ基である式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニス
トの生体前駆体を、ヒドロキシ基のエステルを形成する
ことにより製造することができる。Ａ及びＯＲの一方の
みがヒドロキシ基である場合には、モノエステルだけが
形成可能である。Ａ及びＯＲの両方がヒドロキシ基であ
る場合には、モノエステル及びジエステル（同一又は異
なることができる）を形成することができる。典型的な
エステルは、単純なアルカン酸（例えば、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸等）のエステルである。更に、Ａ又はＯＲ
がヒドロキシ基である場合には、ハロゲン化アシルオキ
シメチル（例えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との
反応によって、そのヒドロキシ基をアシルオキシメチル
化合物（例えば、ピバロイルオキシメチル化合物）に変
換することによって、生体前駆体を製造することができ
る。

【００２８】式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト
化合物は、オピオイドκレセプターに対する有意なアゴ
ニスト活性を示し、従って、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿
剤、麻酔剤及び神経保護剤、あるいは発作又は機能性腸
疾病（例えば、腹痛）治療剤が必要な哺乳動物、特にヒ
トの治療用の薬剤として、前記哺乳動物の治療に有用で
ある。

【００２９】式（Ｉ）で表される本発明のκ−アゴニス
ト化合物の活性は、オピオイドレセプター結合活性によ
って示される。前記の活性は、モルモットの全脳からの
ホモジェネートにおいて、Ｒｅｇｉｎａ，Ａ．らによっ
て「Ｊ．ＲｅｃｅｐｔｏｒＲｅｓ．Ｖｏｌ．１２：ｐ
ｐ．１７１−１８０，１９９２」に記載されたとおり
に、決定することができる。簡単に説明すると、標識し
たリガンド及び供試化合物の存在下で、２５℃で、３０
分間、組織ホモジェネートをインキュベートする。μ−
部位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌ
ｙ−ｏｌ５］エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）（１ｎＭ）
で標識し、δ−部位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］
エンケファリン（ＤＰＤＰＥ）（１ｎＭ）で標識し、そ
してκ−部位を（３Ｈ）−ＣＩ−９７７（０．５ｎＭ）
で標識する。非特異的結合は、ＣＩ−９７７（κ）（１
μＭ）、ＤＡＭＧＯ（μ）（１μＭ）、及びＤＰＤＰＥ
（δ）（１μＭ）を用いて測定する。データはＣｈｅｎ
ｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの式を用いた非直線適合プログラ
ムによって得られるＩＣ₅₀値として表示する。実施例に
おいて調製したいくつかの化合物は、０．０１〜１００
ｎＭの範囲の低いＩＣ₅₀値を示した。

【００３０】前記のκアゴニスト化合物の活性は、Ｗｈ
ｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ，Ｈ．らによって「Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０４：ｐｐ．
３５−４４，１９９１」に記載されたとおりに、ホルマ
リン試験によっても示すことができる。この試験では、
雄性ＳＤラット（８０〜１００ｇ）に、０．１％メチル
セルロース塩水液（ｓａｌｉｎｅ）又はビヒクル中に溶
解した供試化合物を、皮下注射する。３０分後に、２％
ホルマリン５０ｍｌを後足に注射する。ホルマリン注射
後の１５〜３０分間の観察時間当たりに、注射した足を
なめる回数を測定し、それぞれのビヒクルグループと比
較して％阻害として表示する。以下の実施例で調製した
いくつかの化合物を、前記の手順に従って試験したとこ
ろ、良好な活性（すなわち、０．１ｍｇ／ｋｇより低い
の範囲のＥＤ₅₀値；皮下注射）を示した。

【００３１】κアゴニストの前記の活性は、Ｈａｙｅ
ｓ，Ａ．Ｇ．らによって「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｖｏｌ．７９：ｐｐ．７３１−７３６，１９８３」
に記載されたロタロッド（Ｒｏｔａｒｏｄ）試験によっ
ても示すことができる。この試験では、回転する棒（直
径＝９ｃｍ；回転速度＝５ｒ．ｐ．ｍ．）の上でのバラ
ンスをとる能力によって雄性ＳＤラット（１００〜１２
０ｇ）６〜１０匹のグループを選択する。次に、選択し
たラットに、０．１％メチルセルロース塩水液中に溶解
した供試化合物を皮下注射する。処置から３０分後に、
前記の動物たちを再び試験する；１５０秒の間に２回よ
り多く棒から落下したラットは運動能力の低下を示して
いるものとみなし、その動物のパフォーマンス［すなわ
ち、ロタロッド上の時間］を記録する。パフォーマンス
時間を半減させるその薬剤の投与量として定義されるこ
のＥＤ₅₀値を、コントロールグループにおいて観察す
る。

【００３２】式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト
化合物は、経口、非経口、又は局所のいずれの経路によ
っても哺乳動物に投与することができる。一般的に、こ
れらの化合物は、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの
範囲の投与量でヒトに投与することが最も好ましいが、
当然のことながら治療される対象者の体重及び体調、治
療する疾病の状態、並びに選択した特定の投与経路によ
って変化させることになるであろう。しかし、１日当た
り０．０１ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与
レベルで、単独又は分割した投与量で、手術後患者にお
ける痛みの治療のためにヒトに用いるのが最も望まし
い。

【００３３】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれによっても投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行
うことができる。また特に、本発明の新規治療剤は、広
範で多様な種々の投与形態で投与することができる。す
なわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性
担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロ
ーチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟
膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペース
ト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁
液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態にする
ことができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填
剤、滅菌水性媒体、及び各種の無毒性有機溶媒等が含ま
れる。更に、経口投与用医薬組成物に、適当に甘味及び
／又は香味を付与することができる。本発明の治療有効
化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０重量
％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲で、前記
の投与形態中に存在させる。

【００３４】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カリウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、
種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コー
ン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ
ｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例え
ば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及びアラ
ビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常
に有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ゼ
ラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる；
また、これに関連する好ましい材料には、ラクトース
（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールを挙げ
ることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエ
リキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味
剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／
又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混
合物と活性成分とを組み合わせることができる。

【００３５】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。
滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には、本発明の
化合物を局所的に投与することもでき、標準的製剤慣行
に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏
（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）等によって行うことが好ましい。

【００３６】

【実施例及び製造例】以下、実施例及び製造例によって
本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を
限定するものではない。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融
点装置で測定し、修正していない。赤外線吸収スペクト
ル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４
７０）によって測定した。特に断らない限り、¹Ｈ及び
¹³Ｃの核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ₃
中で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，
２７０ＭＨｚ）によって測定し、ピークの位置は、ｐｐ
ｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメ
チルシランからダウンフィールド）で表す。ピークの形
状は、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ
＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅（ｂｒｏａｄ）。

【００３７】実施例１：Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−
１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミ
ド 塩化メチレン（１５ｍｌ）中の１−（２−（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチル）−３−（Ｓ）−メトキシ
メトキシピロリジン（５０３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びト
リエチルアミン（０．３３ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）の溶
液に、塩化メシル（０．１９ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を
０℃で加え、そして得られた混合物を周囲温度で１７時
間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過
し、そして濃縮して油状体４９１ｍｇを得た。エタノー
ル（５ｍｌ）中のカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１
７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び１−（２−（Ｓ）−クロ
ロ−２−フェニルエチル）−３−（Ｓ）−メトキシメト
キシピロリジン（４９１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物
を、攪拌しながら０．５時間還流した。エタノールを留
去した後に、得られた残さを塩化メチレン（１０ｍｌ）
中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライ
ンで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そし
て濃縮して黄色透明油状体６７６ｍｇを得た。塩化メチ
レン（１０ｍｌ）中の前記油状体（６７６ｍｇ，１．８
２ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロフェニル酢酸（４４
９ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＷＳＣ（４２０
ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０．５時間
攪拌した後に、混合物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希
釈し、水及びブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウ
ム）及びろ過した後に、ろ液を濃縮して、油状体１．１
１３ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル：６０ｇ，溶離液＝塩化メチレン／メタノール：
５０／１）処理によって精製して、無色油状体６８２ｍ
ｇ（６１．７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．６０
（２Ｈ，ｓ，ＭｅＯＣＨ₂ ＯＣＨ−），４．２５−４．
１５（１Ｈ，ｍ，ＭｅＯＣＨ₂ＯＣＨ−），３．７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＮＣＯＣＨ ₂Ａｒ），
３．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ＯＣＨ₂Ｏ），１．４６（９
Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ₂Ｃ（ＣＨ₃ ）₃） ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔ）５５５（０．
５，［Ｍ＋４］⁺），５５３（１．１，［Ｍ＋２］⁺），
５５１（１．２，［Ｍ］⁺），５２４（１．８，［Ｍ＋
４−ＯＭｅ］⁺），５２２（７．３，［Ｍ＋２−ＯＭ
ｅ］⁺），５２０（１０，［Ｍ−ＯＭｅ］⁺），４７８
（１０），４０４（８．９），３６５（３９），３２１
（１２），２３４（１００）

【００３８】実施例２：Ｎ−アミノ−２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシ
メトキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］アセトアミド 塩化メチレン（５ｍｌ）中のＮ’−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）
−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシ−メトキシピロリ
ジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセ
トアミド（６７２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で加えた。２時間攪
拌した後に、溶媒を留去した。その残さをアンモニア
（ＮＨ₃）水溶液で塩基化し、そして塩化メチレン（２
０ｍｌ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、油状
体５５１ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：３０ｇ，塩化メチレン／メタノール：３
０／１から１５／１）処理によって精製して、淡黄色油
状体として標記化合物２２５ｍｇ（４０．８％）を得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４５−
７．２３（７Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．１Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．１，１２．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．２０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），
３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３５
（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，
１２．５Ｈｚ），２．９０−２．７５（２Ｈ，ｍ），
２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ），
２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．９Ｈｚ），
２．５０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．００
（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６５（１Ｈ，ｍ） より極性の大きい化合物として、標記化合物のデス−Ｍ
ＯＭ化合物１９４ｍｇ（３９％）も回収された。

【００３９】実施例３：Ｎ−アミノ−２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキ
シピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ
ル］アセトアミド Ｎ−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド
（２１５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とＨＣｌガス溶解メ
タノール（２ｍｌ）との混合物を、室温で攪拌した。１
時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、残さをアンモ
ニア水溶液で塩基化し、そして塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）で抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、
ろ過し、そして濃縮して、白色非晶質固体１７３ｍｇを
得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
２０ｇ，溶離液＝塩化メチレン／メタノール：３０／１
から１０／１）処理によって精製して、白色非晶質固体
１２５ｍｇ（６４．４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４５−
７．１３（８Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．１，１２．１Ｈｚ），４．３０−４．２０（１Ｈ，
ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．
８０（２Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９
Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．
５Ｈｚ），２．９８−２．５５（５Ｈ，ｍ），２．３８
−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０２（１Ｈ，
ｍ），１．７０−１．５５（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，３３５０，１６３０ｃｍ
^-1 この遊離アミン（１１０ｍｇ）をＨＣｌガス溶解メタノ
ール（２ｍｌ）で処理し、そして濃縮して、白色粉末と
し、これをエーテルで洗浄して、白色粉末１０３ｍｇ
（融点＝２３２−２３３℃）を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）⁺Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｃ
ｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌに対する 理論値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．４５ 実測値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，５．４３；Ｎ，９．４９

【００４０】実施例４：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−（３−
（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−
（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド メタノール（４ｍｌ）中のＮ−アミノ−２−（３，４−
ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロ
キシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ
チル］アセトアミド（１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏ
ｌ）、３７％ホルムアルデヒド（０．２４ｍｌ，３ｍｍ
ｏｌ）、及びナトリウムシアノボロハイドライド（６３
ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＨＣｌガス溶解
メタノールを、室温で滴下し、黄色（ブロモクレゾ−ル
グリ−ンを指標として使用）を維持させた。１７時間攪
拌した後に、反応混合物を濃縮し、そして得られた残さ
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基化し、塩化メチ
レン（２０ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、そしてろ過した。ろ液を濃縮して、青色粘性油状体
１４７ｍｇを得た。この油状体を、分取ＴＬＣ（塩化メ
チレン／メタノール：１０／１）処理によって精製し
て、無色粘性油状体５５ｍｇ（３７．２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５０−
７．１０（８Ｈ，ｍ；７．３７ｐｐｍにおいて１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚを含む；７．３６ｐｐｍにおいて１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚを含む；７．１２ｐｐｍにおい
て１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚを含む），４．
５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０−４．２
５（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ
ｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．
３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９８−２．８
８（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．
９Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，４．８，９．５Ｈ
ｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），
２．４０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０５
（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７５
−１．６４（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，１６４５ｃｍ^-1 ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ ｉｎｔ）４３９（０．
４，［Ｍ＋４］⁺），４３７（１．１，［Ｍ＋２］⁺），
４３５（１．２，［Ｍ］⁺），３９３（１．２，［Ｍ＋
２−ＮＭｅ₂］⁺），３９１（１．８，［Ｍ−ＮＭ
ｅ₂］⁺），３４９（１３．８），２９２（８．２），２
３３（１８．２），１９０（９７．６），１６１（１０
０） この遊離アミン（５５ｍｇ）をＨＣｌガス溶解メタノー
ル（１ｍｌ）で処理し、そして濃縮した。その残さをス
クラッチングによってエーテルから固体化して、黄色非
晶質固体４０ｍｇを得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏに対する 理論値：Ｃ，５２．８６；Ｈ，６．２５；Ｎ，８．４１ 実測値：Ｃ，５２．９４；Ｈ，６．１０；Ｎ，８．８２

【００４１】実施例５：Ｎ−アセトアミド−２−（３，
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メ
トキシメトキシ−ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）
−フェニルエチル］アセトアミド 標記化合物を、実施例１の方法に従って、カルバジン酸
ｔ−ブチルの代わりに酢酸ヒドラジドを用いて調製し
た。収率は５７．７％であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．０９及
び７．５３（全体で１Ｈ，いずれもｂｒ．ｓ，ＮＨＡ
ｃ），７．４５−７．２５（７Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１
４−７．０５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．９４及び５．６
１（全体で１Ｈ，いずれもｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．５
Ｈｚ，ＰｈＣＨＮＣＯ），４．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，
ＭｅＯＣＨ₂ Ｏ），４．３０−４．０８（１Ｈ，ｍ，Ｍ
ｅＯＣＨ₂ＯＣＨ），３．３７及び３．３６（全体で３
Ｈ，いずれもｓ，ＭｅＯＣＨ₂Ｏ），２．０２及び１．
１８（全体で３Ｈ，いずれもｓ，ＮＨＣＯＭｅ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３５００，３２８０，１７１０−１
６３０ｃｍ^-1

【００４２】実施例６：Ｎ−アセトアミド−２−（３，
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
ルエチル］アセトアミド 標記化合物を、実施例３に記載の方法に従って調製し
た。収率は、６２．７％であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ９．１０及
び８．０５（全体で１Ｈ，いずれもｂｒ．ｓ，ＮＨＡ
ｃ），７．５０−７．２５（７Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．１
５−７．０５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ），４．３５−４．２０
（１Ｈ，ｍ，ＨＯＣＨ），２．０２及び１．１５（全体
で３Ｈ，いずれもｓ，ＮＨＣＯＭｅ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４５０，１６５０ｃｍ^-1 ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ⁺），３９１，３６３，
２９０，１９０，１６０ 塩酸塩：非晶質固体 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１６７５ｃｍ^-1 Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₃・ＨＣｌ・２．２Ｈ₂Ｏに対する 理論値：Ｃ，５０．１９；Ｈ，５．８２；Ｎ，７．９８ 実測値：Ｃ，５０．１６；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．８０

【００４３】製造例１：Ｎ−メチルカルバジン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の無水フタル酸（２．９
６ｇ，２０ｍｍｏｌ）とカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）との混合懸濁液を、攪拌
しながら１４時間還流させた。室温まで冷却した後に、
ろ過処理によって白色固体を収集し、エーテルで洗浄
し、そして乾燥して、白色固体３．８２ｇ（７２．９
％）を得た。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のこの固体（２．６
２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％油状体
懸濁液，０．６０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。
室温で１時間攪拌した後に、そのオレンジ色混合懸濁液
にヨウ化メチル（２．１３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を室温で
加えた。１時間攪拌した後に、その反応混合物にＮａＨ
（６０％油状体懸濁液，０．２０ｇ，５ｍｍｏｌ）を加
えた。ＤＭＦを留去し、そして残さを塩化メチレンで抽
出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、そして濃縮して黄色油状体４．４２７ｇを得て、こ
れをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００
ｇ，ヘキサン／酢酸エチル：４／１）処理によって精製
して、白色固体１．２８７ｇ（４６．６％）を得た。塩
化メチレン（１０ｍｌ）中のこの固体（１．２８ｇ，
４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン
（０．２３ｇ，５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間攪
拌した後に、ろ過処理によって白色析出物を除去した。
ろ液を濃縮して、油状体と固体との混合物０．８３６ｇ
を得て、これをエーテル中に懸濁して、再びろ過処理に
よって白色固体を除去した。ろ液を濃縮して、淡黄色油
状体６９７ｍｇを得た。これを、精製せずに次の反応に
用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．１５
（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），３．０６（３Ｈ，
ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）

【００４４】実施例７：Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ
−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシ−ピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ’−
メチルアセトアミド 塩化メチレン（５ｍｌ）中の２−（３−（Ｓ）−メトキ
シメトキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−フェ
ニルエタノール（１．２６ｇ，５ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（１ｍｌ，７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシ
ル（０．４６ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温
で５時間攪拌した後に、反応混合物を塩化メチレン（１
０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、そして乾燥（硫酸ナトリウム）した。ろ過処理し
た後に、ろ液を濃縮して、褐色油状体１．２９５ｇを得
た。エタノール（５ｍｌ）中のこの油状体（１．２９５
ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルカルバジン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（６９７ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）、及びトリ
エチルアミン（０．７ｍｌ，５ｍｍｏｌ）の混合物を１
５時間還流した。エタノールを留去し、そして得られた
残さを塩化メチレン（２０ｍｌ）中に溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして乾燥（硫酸ナト
リウム）した。ろ過処理した後に、ろ液を濃縮して褐色
油状体１．６６４ｇを得た。塩化メチレン（２０ｍｌ）
中の前記油状体（１．６６ｇ）と３，４−ジクロロフェ
ニル酢酸（０．９４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）とＷＳＣ
（０．９６ｇ，５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時
間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、そして乾燥（硫酸ナトリウム）し、そ
してろ過処理した。ろ液を濃縮して褐色油状体３．１３
ｇを得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：１００ｇ，塩化メチレン／メタノール：４０／１）
処理によって精製して、標記化合物１．０４９ｇ（４０
％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５０−
７．０５（８Ｈ，ｍ，Ａｒ），５．６５及び５．４０
（全体で１Ｈ，いずれもｍ，ＰｈＣＨＮＣＯ），４．７
０−４．５０（２Ｈ，ｍ，ＭｅＯＣＨ₂ Ｏ），４．２５
−４．１０（１Ｈ，ｍ，ＭｅＯＣＨ₂ＯＣＨ），３．２
７（３Ｈ，ｓ，ＭｅＯＣＨ₂Ｏ），１．５０及び１．４
３（全体で９Ｈ，いずれもｓ，ＮＨＣＯ₂ｔ−Ｂｕ）

【００４５】実施例８：２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−
（Ｎ’−メチルアミノ）アセトアミド 酢酸エチル（４ｍｌ）中のＮ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１
−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ’−メチ
ルアセトアミド（１．０４９ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）と
４Ｎ−ＨＣｌとの混合物を、室温で１時間攪拌した。実
施例３と同じ作業を行い、褐色非晶質固体７１０ｍｇを
得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：
１００ｇ，塩化メチレン／メタノール：２０／１）処理
によって精製して、淡褐色透明粘性油状体として標記化
合物４０６ｍｇを得た。収率は、５２％であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４５−
７．１０（８Ｈ，ｍ），５．７９（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝５．５，１１．４Ｈｚ），４．８２（０．２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．４，９．２Ｈｚ），４．３０−４．２５
（１Ｈ，ｍ），４．０２（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９
Ｈｚ），３．８０−３．７０（１．２Ｈ；３．７７ｐｐ
ｍにおいて０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚを含む），
３．５５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．００−２．６５
（４Ｈ，ｍ），２．５９（０．６Ｈ，ｓ），２．４１
（２．４Ｈ，ｓ），２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ），
２．２０−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６０
（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４００，３３００，１６３５ｃｍ
^-1 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ⁺） ＨＣｌ塩：非晶質固体 Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・１．６Ｈ₂Ｏに対する 理論値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，６．０４；Ｎ，８．６２ 実測値：Ｃ，５１．５１；Ｈ，５．８１；Ｎ，９．０２

【００４６】実施例１〜実施例８で製造した化合物の化
学構造を以下の表にまとめた。

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/12 A61K 31/40 A61K 31/44 C07D 207/06 C07D 401/12 C07D 405/12 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、
   （炭素数１〜４のアルキル）−ＣＯ−基、炭素数１〜４
   のアルキル基又はアミノ保護基であり；Ｒ³は、水素原
   子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はＯＹ基（Ｙはヒド
   ロキシ保護基）であり；そしてＲ⁴は、場合によりハロ
   ゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４
   のアルコキシ基から選択した置換基１〜３個で置換され
   ていることのあるフェニル基であるか、又はフラニル
   基、チエニル基及びピリジニル基から選択した複素環式
   環基である］で表される化合物又はその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立して水素原
   子、脂肪族アシル基、炭素数１〜４のアルキル基又はｔ
   ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基であり；Ｒ³が、ヒ
   ドロキシ基又はＯＹ基（Ｙはメトキシメチル基）であ
   り；そしてＲ⁴が、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアル
   キル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置
   換基１〜３個で置換されているフェニル基である、請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立して水素原
   子、アセチル基又はメチル基であり；Ｒ³が、ヒドロキ
   シ基であり；Ｒ⁴が、３，４−ジクロロフェニル基であ
   る、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
   ミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−
   （３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１−イ
   ル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；Ｎ
   −アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−
   ［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロリジン−１
   −イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミ
   ド；Ｎ−アセトアミド−２−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメトキシピロ
   リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］ア
   セトアミド；及びＮ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
   アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２
   −（３−（Ｓ）−メトキシメトキシ−ピロリジン−１−
   イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ’−メチル
   アセトアミドから選択した請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｎ−アミノ−２−（３，４−ジクロロフ
   ェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリ
   ジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセ
   トアミド；２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’，
   Ｎ’−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒド
   ロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニ
   ルエチル］アセトアミド；Ｎ−アセトアミド−２−
   （３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−
   （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−
   （Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；及び２−
   （３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−
   （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−
   （Ｓ）−フェニルエチル］−Ｎ−（Ｎ’−メチルアミ
   ノ）アセトアミドから選択した請求項３に記載の化合
   物。