KR100231089B1 - 혈소판 응집 억제제인 헤테로시클릭 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 세포유착 예로, 혈소판 응집을 억제하는데 유용한 하기 일반식 I의 화합물 또는 그것의 약학적 허용임에 관한 것이다 :

상기식중, M²는 -NR³-(이 때, R³는 수소 또는 (1-4C)알칼임); 또는 -NR⁴-D-TR⁵이면, 이때, i) T는 N이고; D는 CH₂CO; CH₂SO₂; 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 (1-4C)알콕시메틸에 의해 임의 치환된 (2-3C)알킬렌; 및 R⁴와 R⁵가 함께 (2-3C)알킬렌 또는 CH₂CO를 나타내거나 또는 각각, 수소 또는 (1-4C)알킬을 나타내거나; 또는 ii) T는 CH이고; D는 CH₂CO, CH₂CH₂NH, 카르복시, 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의 치환된 (1-3C)알킬렌, 또는 (2-3C) 알킬렌옥시이고; R⁴및 R⁵가 함께 (1-3C)알킬렌을 나타내거나; 또는 (iii) R⁴및 -D-TR⁵는 함께 (5-6C)알킬렌 기를 형성한다.

X¹은 하나의 결합 또는 (1-4C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, (2-4C)알키닐렌, (1-2C)알킬렌페닐렌, 페닐렌옥시, 페닐렌옥시메틸렌, 페닐렌카르보닐, 페닐렌 CONH, (1-3C)알킬렌카르보닐, 벤질 또는 p-히드록시벤질에 의해 치환된 (1-2C)알킬렌카르보닐, 메틸리덴피롤리딘-1-일아세틸, (1-2C)-알킬렌카르보닐옥시, (1-2C)알킬렌 CONH, (1-2C)알킬렌 CONH(1-2C)알켈렌 CO, (1-2C) 알킬렌 CONH, 벤질(1-2C) 알킬렌 CONH, (1-4C)알킬렌옥시, (1-2C)알킬렌옥시, (1-2C)알킬렌, (1-2C)알킬렌옥시 (1-2C)알킬렌카르보닐, (1-3C)알킬렌 CH(OH)이고, M²가 -NR⁴-D-TR⁵일때, 카르보닐, 카르보닐(1-3C)알킬렌, CONH, (1-2C)알킬렌 NHCO 및 CONH(1-2C)알킬렌이고, T가 CR일 때, 옥시, 옥시(1-3C)알킬렌, 옥시(1-2C)알킬렌카르보닐 또는 옥시 (1-2C)알킬렌페닐렌이고; 또는 X¹은 M²와 함께 기타 그룹을 형성할 수 있고, Z¹및 Z^1a는 각각 수소, 히드록시, 할로게노, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알킬시, (1-4C)알킬티오, (2-4C)알케닐옥시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (2-4C)알카노일아미노, 시아노, (1-4C)알킬 설포닐아미도; 페닐(1-2C)설포닐아미노, p-툴루엔설포닐아미노, 또는 (1-4C)알콕시카르보닐이거나, 또는 X²-A¹에 대한 정의중 한가지를 갖는다.

X²는 하나의 결합 또는 (1-4C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, 옥시(1-4C)알킬렌, 옥시(5-6C)알킬렌, 옥시(2-4C)알케닐렌, 티오(1-3C)알킬렌, SO₂(1-3C)알킬렌, 아미노(1-3C)알킬렌, SO₂NH(1-3C)알킬렌, NR²¹CO(1-2C)알킬렌(여기서, R²¹은 수소, (1-4C)알킬 또는 벤질을 나타낸다), CONR²¹(1-2C)알킬렌, 이 중, 모든 알킬렌 기는 (2-4C)알케닐; (2-4C)알키닐; (1-4C)알콕시; 카르복시; (1-4C)알콕시카르보닐; 페닐(1-4C)알콕시카르보닐; 페닐 (1-2C)알킬NMCO; 카르복시(1-2C)알킬; 페닐(1-2C)알킬; 페닐설포닐(1-2C)알킬; 피리딜, 페닐; 아미노 또는 일반식 NR¹²XR⁶의 그룹(이 때, X는 SO₂, CO 또는 CO₂임)에 의해 임의 치환될 수 있다; R¹²는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 R⁶는 (1-6C)알킬, (6-10C)아릴, (6-10C)아릴(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 모르폴리노(1-4C)알킬, 피페리디노 (1-4C)알킬 또는 N-(1-4C)알킬피페리디노(1-4C)알킬이다.

A¹은 카르복시 또는 그것의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드이고; R¹³은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 할로겐이다.

본 발명은 또한, 상기 화합물 및 그것을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.

Description

혈소판 응집 억제제인 헤테로 시클릭 유도체

본 발명은 세포 유착(예;혈소판 응집)을 억제하는 헤테로 시클릭 유도체, 그 제조 방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

많은 질환은 그것이 진행하는 과정에서 세포 유착을 수반한다. 예를 들면, 혈액 트롬빈을 형성하는 도중 혈소판의 응집이 일어나는데, 이는 혈전증, 예를 들면, 불안정한 앙기나 및 일시적인 허혈성 발작을 동반하는 발작 및 트롬보성 증세, 심근경색증, 아테롬성 동맥 경화증, 혈전색전증 및 혈정 붕괴 치료 동안 및 후의 재교합과 같은 질환을 일으킬 수 있다.

혈소판 막인 글리코 프로테인 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)는 혈소판 응집을 조절한다고 널리 알려진다. 피브리노겐 및 폰 빌레브렌드 인자(von Willebrand Factor)와 같은 유착 분자들은 인접한 혈소판상의 GPIIb/IIIa부위에 결합하므로써 응집이 일어난다고 여겨지고 있다. GPIIb/IIIa에 결합하는 것으로 공지된 기타 유착 분자로는 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 트롬보스폰딘이 있다.

놀랍게도, 임의로 스크리닝 한 결과, 혈소판 응집 및 피브리노겐이 A₂합성요소 억제 활성을 가지므로 상기 화합물은 항염증제, 혈소판 응집 억제제, 항암제, 항고혈압제 및 종양 세포 변성 억제제로서 유용하다.

그러므로, 본 발병의 일면은 하기 일반식의 화합물 및 그것의 약학적 허용염을 제공한다.

상기식중, M²는 -NR³-(이 때, R³는 수소 또는 (1-4C)알칼임); 또는 -NR⁴-D-TR⁵이면, 이 때, i) T는 N이고, D는 CH₂CO; CH₂SO₂; 또는 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 (1-4C) 알콕시메틸에 의해 임의 치환된 (2-3C)알킬렌; 및 R⁴와 R⁵가 함께 (2-3C)알킬렌 또는 CH₂CO를 나타내거나 또는 각각, 수소 또는 (1-4C)알킬을 나타내거나; 또는 ii) T는 CH이고; D는 CH₂CO, CH₂CH₂NH, 카르복시, 또는 (1-4C) 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환된 (1-3C)알킬렌, 또는 (2-3C) 알킬렌옥시이고; R⁴및 R⁵가 함께 (1-3C)알킬렌을 나타내거나; 또는 (iii) R⁴및 -D-TR⁵는 함께 (5-6C)알킬렌 기를 형성한다.

X¹은 하나의 결합 또는 (1-4C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, (2-4C)알키닐렌, (1-2C)알킬렌페닐렌, 페닐렌옥시, 페닐렌옥시메틸렌, 페닐렌카르보닐, 페닐렌 CONH, (1-3C)알킬렌카르보닐, 벤질 또는 p-히드록시벤질에 의해 치환된 (1-2C)알킬렌카르보닐, 메틸리덴피롤리딘-1-1일아세틸, (1-2C)-알킬렌카르보닐옥시, (1-2C)알킬렌 CONH, (1-2C)알킬렌CONH(1-2C)알킬렌CO, (1-2C)알킬렌 CONH, (1-2C)알킬렌CONH, 벤질(1-2C)알킬렌CONH, (1-4C)알킬렌옥시, (1-2C)알킬렌옥시(1-2C)알킬렌, (1-2C)알킬렌옥시 (1-2C)알킬렌카르보닐, 또는 (1-3C)알킬렌 CH(OH)이고, M²가 -NR⁴-D-TR⁵일 때, 카르보닐, 카르보닐(1-3C)알킬렌, CONH, (1-2C)알킬렌 NHCO 및 CONH(1-2C)알킬렌이고, T가 CH일 때, 옥시, 옥시(1-3C)알킬렌, 옥시(1-2C)알킬렌카르보닐 또는 옥시 (1-2C)알킬렌페닐렌이고; 또는 X¹은 M²와 함께 하기 일반식의 그룹을 형성할 수 있다.

Z¹및 Z^1a는 각각 수소, 히드록시, 할로게노, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, (2-4C)알케닐옥시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (2-4C)알카노일아미노, 시아노, (1-4C)알킬설포닐아미노; 페닐(1-2C)설포닐아미노, p-툴루엔설포닐아미노, 또는 (1-4C)알콕시카르보닐이거나, 또는 X²-A¹에 대한 정의중 한가지를 갖는다.

X²는 하나의 결합 또는 (1-4C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, 옥시(1-4C)알킬렌, 옥시(5-6C)알킬렌, 옥시(2-4C)알케닐렌, 티오(1-3C)알킬렌, SO₂(1-3C)알킬렌, 아미노(1-3C)알킬렌, SO₂NH(1-3C)알킬렌, NR²¹CO(1-2C)알킬렌(여기서,R²¹은 수소,(1-4C)알킬 또는 벤질을 나타낸다), 또는 CONR²¹(1-2C)알킬렌, 이 중, 모든 알킬렌 기는 (2-4C)알케닐; (2-4C)알키닐; (1-4C)알콕시; (1-4C)알콕시; 카르복시; (1-4C)알콕시카르보닐; 페닐(1-4C)알콕시카르보닐; 페닐(1-2C)알킬 NHCO; 카르복시(1-2C)알킬; 페닐(1-2C)알킬; 페닐설포닐(1-2C)알킬; 피리딜 페닐 또는 일반식 NR¹²XR⁶의 그룹(이 때,X는 SO₂,CO 또는 CO₂이고,R¹²는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 R⁶는 (1-6C)알킬,(6-10C)아릴,(6-10C)아릴(1-4C)알킬,디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬,모르폴리노(1-4C)알킬, 피페리디노(1-4C)알킬 또는 N-(1-4C)알킬피페리디노(1-4C)알킬임)에 의해 임의 치환될 수 있다.

A¹은 카르복시 또는 그것의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드이고; R¹³은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 할로겐이다.

이론에 의한 제한을 원치않으나 피리딜 기내의 질소 원자는 아르기닌 내의 강염기성 구아니딘 기에 대한 치환기로서 작용한다고 여겨진다. M²로 표시되는 기속의 피리딜에 부착된 질소 원자의 기능은 피리딜 기 내의 질소원자의 성능을 염기로서 작용하도록 할 수 있다고 여겨진다. 예를 들면, 4-(4-피페리딜) 피페라진-1-일, 즉, 피페라진-1-일 기 내의 질소 원자의 성질이 다음과 같이 염기로서의 작용에 기여한다고 여겨진다.

R³가 수소 또는 (1-4C)알킬인 -NR³-의 예는 NH 및 메틸이미노이다.

T가 N인 -NR⁴-D-TR⁵의 예는 5-옥소이미다졸리딘-1, 3-디일, 2-옥시피페라진-1,4-디일, 2,6-디옥소피페라진-1,4-디일, 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아진-2-5-디일, 피페라진-1,4-디일, 2-카르복시피페라진-1,4-디일, 3-카르복시피페라진-피페라진-1,4-디일, 3-메톡시카르보닐피페라진-1,4-디일, 2-메톡시메틸피페라진-1,4-디일, 3-메톡시메틸피페라진-1,4-디일 및 N-2-(N'-메틸아미노)에틸(N-메틸)아미노이다.

T가 CH인 -NR⁴-D-TR⁵의 예는 피롤리딘-3,1-디일,3-옥소-피롤리딘-4,1-디일, 2-카르복시피롤리딘-4,1-디일, 2-메톡시카르보닐피롤리딘-4,1-디일, 2-에톡시카르보닐피롤리딘-4-1-디일피페리딘-3,1-디일, 피페리딘-4-1-디일, 피페라진-2,4-디일 및 모르폴린-2,4-디일이 있다.

R⁴및 -D-TR⁵가 함께 (5-6C)알킬렌 기를 형성하는 일반식 -NR⁴-D-TR⁵의 예는 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4,1-디일이 있다.

M²로서 특히 피페라진-1,4-디일, 피페리딘-4,1-디일 및 2-옥소-피페라진-1,4-디일이 바람직하다.

X¹의 예로는 하나의 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 에테닐렌, 에티닐렌, 메틸렌페닐렌, 페닐렌옥시, 페닐렌옥시메틸렌, 페닐렌카르보닐, 페닐렌 CONH, 메틸렌카르보닐, 에틸렌카르보닐, 1-메틸에틸렌카르복실, 에틸리덴카르보닐, 2-프로필리덴카르보닐, 벤질메틸렌카르보닐, p-히드록시벤질메틸렌카르보닐, 메틸리덴피롤리딘-1-일아세틸, 메틸렌카르보닐옥시, 메틸렌 CONH, 메틸렌 CONH 메틸렌 CONH, 벤질메틸렌 CONH 메틸렌옥시, 에틸렌옥시, 프로필렌옥시, 부틸렌옥시, 메틸렌옥시메틸렌, 메틸렌옥시 메틸렌카르보닐, 메틸렌 CH(OH), 및 M²가 -NR⁴-D-TR⁵-일 때, 카르보닐, 카르보닐메틸렌, 카르보닐에틸렌, 카르보닐에틸렌, CONH, 메틸렌 NHCO, 또는 CONH 메틸렌이고, T가 CH일 때; 옥시, 옥시메틸렌, 메틸렌 NHCO, 옥시메틸렌카르보닐 또는 옥시 메틸렌페닐렌이 있다.

X¹은 하나의 결합, 메틸렌카르보닐, 에틸렌카르보닐, 에틸리덴가르보닐, 카르보닐, 카르보닐에틸렌, 메틸렌옥시, 에틸렌옥시 인것이 특히 바람직하고, M²가 -NR⁴-D-TR⁵-이고 T가 CH일 때; 옥시 인것이 바람직하다.

Z¹은 X²에 대해 오르토 위치인 것이 바람직하다.; 즉, 2 또는 6 위치이다. Z¹및 Z^1a에 의해 임의 치환된 페닐렌 기의 예로는 1,4-페닐렌, 2-메톡시-1,4-페닐렌, 3-메톡시-1,4-페닐렌, 2,6-디클로로-1,4-페닐렌, 2,6-디-t-부틸-1,4-페닐렌, 2-카르복시메톡시-1,4-페닐렌, 2-메톡시카르보닐케톡시-1,4-페닐렌, 2-에톡시카르보닐메톡시-1,4-페닐렌, 3-메틸-1,4-페닐렌, 2-메틸-1,4-페닐렌, 3-메톡시카르보닐메톡시-1,4-페닐렌, 2-알릴-1,4-페닐렌, 2-프로필-1,4-페닐렌, 2-니트로-1,4-페닐렌, 3-에톡시카르보닐메톡시-1,4-페닐렌, 3-카르복시메톡시-1,4-페닐렌 및 2-t-부틸옥시카르보닐메틸옥시-1,4-페닐렌이 있다.

Z¹및 Z^1a의 예로는 수소, 히드록시, 클로로, 플루오르 및 브르모, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 알릴, 메톡시, 메틸티오, 알릴옥시, 니트로, 시아노, 메톡시카르보닐, 카르복시메톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시 및 t-부틸옥시카르보닐메톡시가 있다.

X²의 예로는 하나의 결합, 메틸렌, 에틸렌, 에테닐렌, 옥시메틸렌, 2-옥시에틸렌, 3-옥시프로필렌, 2-옥시프로프-2-일렌, 4-옥시부틸렌, 5-옥시펜틸렌, 티오메틸렌, 아미노메틸렌, 카르복스아미도메틸렌, 2-카르복스아미도에틸렌, 2-페닐-에틸리덴, 옥시(메톡시카르보닐)메틸렌, 1-(2-카르복시에틸)에틸렌, 1-(벤질옥시카르보닐)에틸렌 및 1-(부틸설포닐아미노)에틸렌[CH₂CH(NHSO₂CH₂CH₂CH₂CH₃)], 1-(메틸설포닐아미노)에틸렌, 1(-벤질설포닐아미노)에틸렌, 1-(p-톨루엔설포닐아미노)에틸렌, 2-(부틸설포닐아미노)에틸렌, 2-(P-톨루엔설포닐아미노)에틸렌, 3-옥시(1-(부틸-설포닐아미노)프로필렌, 2-카르복스아미도(2-페닐)에틸렌 및 2-카르복스아미도프로필렌과 같은 일반식 CH₂CH(NR¹²XR⁶)의 군이 있다.

R¹³의 예로는 수소, 메틸, 메톡시 및 클로로가 있다. 수소가 바람직하다.

일반식 I의 화합물로 바람직한 두 개의 서브 그룹을 정의할 수 있다. 하나는 X¹이 하나의 결합을 나타내는 일반식 I의 화합물로 이루어진다. 이 서브 그룹에서는 X²는 옥시 (2-4C)알킬렌 또는 옥시 (5-6C)알킬렌 기가 바람직하며, 특히, 전술한 알킬렌기 상에 임의 치환된 옥시프로필렌 기가 바람직하다. 다른 하나는 X²가 옥시메틸렌을 나타내는 일반식 I의 화합물로 이루어진다. 이 서브 그룹에서는 X¹으로서 메틸렌카르보닐이 바람직하다.

특히 바람직한 화합물의 예는 본원의 실시예 1, 2, 3, 4, 25, 26, 35, 36, 152, 153, 154 및 155의 것이다.

카르복시 기의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 유도체의 예는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올과 같은 (1-6C)알칸올, 인단올; 아다만톨; 피발로일옥시메틸과 같은 (1-6C)일카노일옥시(1-4C)알칸올; 글리콜아미드; (s-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 알골; 및 (1-4C)알킬옥시카르보닐(1-4C)알칸올과 같은 알코올을 사용하여 형성된 에스테르이다. Z¹히드록시인 일반식 I의 화합물은 내부 에스테르를 형성할 수 있는 것으로 인식될 것이다.

신진대사적으로 불안정한 카르복시 기의 아미드 유도체의 예는 암모니아 및 아민(예;메틸아민,디(1-4C)알킬 아민,메톡시에틸아민과 같은 (1-4C)알콕시 (1-4C)알킬아민 벤질아민과 같은 페닐(1-2C)알킬아민)으로부터 생성된 아미드 및 글리신 또는 그것의 에스테르와 같은 아미노 산을 포함한다.

일반식 I의 화합물 중 어떤 것은 에난시오머 형태인 것으로 인식될 것이다. 다른 에난시오머와의 혼합물로 존재하든(예를 들면,라세미 혼합물)또는 다른 에난시오머를 거의 함유하지 않든, 본 발명은 혈소판 응집을 막는 특성 및 GPIIb/IIIa에 대한 유착 분자의 결합특성을 갖는 임의의 에난시오머를 포함하는 것으로 인식될 것이다.

본원 명세서에 사용된 용어 알킬, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 측쇄 및 비측쇄의 기들을 포함한다. 그러나 구체적인 용어, 예를 들면, 프로필, 이소프로필 또는 프로필렌등이 사용되는 경우, 이것은 상기기가 측쇄이거나 또는 그렇지 않다는 것을 나타낸다. 예로, 2-옥소-피페라진-1-4-디일과 같은 디라디칼은 전술한 일반식 I에서 보여지는 바와 같이, 오른쪽에 기 A¹을 갖는일반식 I를 오른쪽에서 왼쪽으로 넘버링한 것이다.

그러므로, 예를 들면, 2-옥소-피페라진-1,4-디일은 하기의 기를 나타낸다.

본 명세서에서는 디라디칼의 명명시, 용어 "디일" 바로 앞의 두 숫자의 순서는 일반식 I의 화합물의 디라디칼의 방향을 표시한다. 그러므로 첫 번째 숫자는 A¹기와 가장 가까운 디라디칼내 위치를 표시한다.

약학적 허용염은 약학적 허용 음이온을 내는 산을 갖는 염, 예를 들면, 무기산을 갖는 염, 예로, 수소 할라이드(예;염화 수소 및 브롬화 수소), 황상 또는 인산을 갖는 염 및 유기산, 예로 트리플루오로아세트산을 갖는 염을 포함한다. 기타 약학적 허용염의 예는 알칼리 금속 및 알칼리 토급속 염(예;나트륨 염), 암모늄염과 같은 무기염, 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸렌디아민, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 피페라진, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 테트라메틸암모늄 히드록시드 및 벤질트리메틸 암모늄 히드록시드를 갖는 염과 같은 생리학적 허용양이온을 형성하는 유기 아민 및 4차 염기를 갖는 염을 포함한다.

본 발명은 또한, 일반식 I의 화합물 또는 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 다음과 같은 방법을 제공한다.

(A) M²가 -NR³- 또는 -NR⁴-D-TR⁵- 인 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 II의 화합물 또는 그것의 산부가염을 하기 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시켜서 얻는다.

상기식중, U¹은 이탈 원자 또는 기이다.

U¹의 예는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 및 메탄설포닐옥시 및 p-툴루엔설포닐옥시와 같은, 히드로카르빌설포닐옥시를 포함한다. U¹이 부착된 X¹내의 기가 카르보닐 기인 경우, U¹은 또한 히드록시기 또는 그것의 반응성 유도체를 나타낼 수 있다. 히드록시 기의 반응성 유도체의 예는 아세틸옥시와 같은 아실옥시 기이고 U¹이 히드록시인 일반식 Ⅲ의 화합물을 펩티드 커플링제와의 반응에 의해 동일계에서 형성시킨 기들을 포함한다. 펩티드 커플링 제의 예는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 카르보디이미드가 있으며, 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아진 수화물(HOBT)와 조합하여 사용한다.

산 부가염의 예는 염산염이 있다.

반응은 -10 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.

적당한 용매의 예로는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화 수소 및 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올을 포함한다.

몇몇 조건, 예를 들면, 일반식 Ⅱ의 화합물의 산부가염을 출발물질로 사용하는 경우 또는 일반식 Ⅱ의 화합물이 비교적 미반응 하는 경우, 그 반응은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 적당한 염기의 예는 트리에틸아민과 같은 3차 아민 및 나트륨 또는 칼륨 히드록시드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 알칼리 금속 히드록시드, 카보네이트 및 바이카보네이트가 있다. 일반식 Ⅱ의 화합물이 알칼리금속 히드리드와 같이 비교적 미반응성인 강염기, 예를 들면, 칼륨 히드리드인 경우, 간편하게 사용할 수 있다.

(B) A¹이 카르복시인 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 Ⅳ의 에스테르를 분해하여 얻을 수 있다.

상기식중, R²⁰은 카르복실 보호 기이다.

R²⁰은 분자의 다른 부분을 방해하지 않고 제거될 수 있는 종래의 카르복실 보호 기가 될 수 있다. 그 예로는 (1-6C)알킬 기(메틸,에틸,프로필 또는 t-부틸), 페닐 및 벤질을 포함하며, 이들 내부의 페닐 부는 1개 또는 2개의 할로게노, (1-4C)알콕시 또는 니트로를 임의로 포함할 수 있다.

분해 반응은 카르복실 에스테르를 카르복실산으로 전환시키는 것으로 공지된 종래의 1개 이상의 시약 및 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 그러므로 예를 들면, 물의 존재하에서 트리에틸아민과 같은 리튬, 칼륨 또는 나트륨 히드록시드와 같은 알칼리 금속 히드록시드를 사용하는 염기 촉매화된 가수분해 반응에 의해 간편하게 수행될 수 있다. 상기 염기 촉매화된 가수분해는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르의 존재하에 간편하게 수행될 수 있다. 선택적으로 상기 분해 반응은 예로, 수성 아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하는 산촉매화된 가수분해에 의해 수행될 수 있다. 그 온도는 -10내지 100℃, 예를 들면, 10 내지 50℃의 범위인 것이 간편하다. 알코올 잔기가 t-부틸인 경우, 이는 또한 가열에 의해 예를 들면, 80 내지 150℃ 범위의 온도에서 단독으로 또는 디페닐에테르 또는 디페닐설폰과 같은 적당한 희석제의 존재하에 가열하여 간편하게 제거될 수 있다. 벤질기는 촉매수소화에 의해, 예를 들면, 탄소 상의 팔라듐의 존재하에 용매로서는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올을 사용하고, -10 내지 100℃ 범위의 온도에서의 수소화 반응에 의해 간편하게 제거될 수 있다.

(C) U³이 이탈 원자 또는 기인 하기 일반식 Ⅶ의 화합물을 하기 일반식 Ⅷ의 화합물 또는 그것의 산부가염과 반응시킨다.

U³의 예는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 및 시아노가 있다.

산 부가염의 예는 염산염을 포함한다.

그 반응은 -10 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다. 적당한 용매의 예로는 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포롬아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화 수소 및 에탄올과 같은 알코올 및 물을 포함한다.

몇몇 조건, 예를 들면, 일반식 Ⅷ의 화합물의 산부가염을 출발물질로 사용하는 경우, 그 반는은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 적당한 염기의 예는 트리에틸아민과 같은 3차 아민 및 나트륨 또는 칼륨, 히드록시드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 알칼리 금속 히드록시드, 카보네이트 및 바이카보네이트가 있다.

(D) X¹이 CONH 기를 포함하는 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 Ⅸ 또는 그것의 반응성 유도체를 하기 일반식 X의 적당한 아민과 반응시켜서 얻을 수 있다.

상기식중, X^1a는 카르복실산기의 잔기이고, X^1b는 아민 기의 잔기이다.

X^1a의 예로는 (1-2C)알킬렌 COOH, 벤질(1-2C)알킬렌 COOH 및 COOH가 있다. X^1b의 예로는 H₂N(1-3C)알킬렌이 있다.

일반식 Ⅸ의 화합물의 반응성 유도체의 예는 염소 및 브롬과 같은 아실 할라이드 및 카르복실산의 잔기를 카르보디이미드(예 1,3-디시클로헥실카르보디이미드)와 같은 펩티드 커플링제, 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)과 조합되어 있는 펩티드 커플링제와 반응시키므로써 동일계에서 형성시킨 기가 있다.

반응은 0 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다. 적당한 용매의 예로는 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화 수소 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 포함한다.

(E) X¹이 (2-4C)알킬렌인 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 XI의 화합물을 하기 일반식 XII의 적당한 위티그 시약 (Wittig reagent)과 반응시켜서 얻는다.

상기식중, X^1C는 적당한 알데히드 함유기이고, X^1d는 트리페닐피스포닐메틸렌과 같은 트리아릴포스포닐알킬렌 기이다.

반응은 -20 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다. 간편한 용매의 예로는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸설폭시드와 같은 설폭시드 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다.

(F) X¹이 옥시(에테르)연결을 포함하는 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 XIII의 적당한 화합물을 하기 일반식 XIV의 적당한 화합물과 반응시켜서 얻는다.

상기식중, X^1e및 X^1f중의 하나는 알코올기의 잔기이며, 기타는 알코올기의 잔기이거나 또는 이탈원자 또는 기를 함유하는 기이다.

X^1e및 X^1f가 모두 알코올기의 잔기를 나타내는 경우, 상기 반응은 디에틸 아조디카르복실레이트-트리페닐포스핀과 같은 수화제의 존재하에 간편하게 수행될 수 있다. 적당한 용매의 예로는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 및 디메틸포름아미드와 같은 아미드를 포함한다. 반응은 0 내지 50℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.

(G) X²가 CH₂CH(NHXR⁶)인 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 XV의 화합물 또는 그것의 산부가염을 하기 일반식 XⅥ의 화합물과 반응시켜서 얻는다.

상기식중, X^2a는 CH₂CH(NH₂)이고, U⁴는 이탈 원자 또는 기이다.

U⁴의 예는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐이다. 산부가염의 예는 염산염이 있다. 그 반응은 -10 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다. 적당한 용매의 예로는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포롬아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화 수소 및 에탄올과 같은 알코올을 포함한다. 그 반응은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에서 간편하게 수행된다.

(H) X²가 옥시알킬렌 또는 옥시알케닐렌을 나타내는 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 XⅧ의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체(예;할라이드)를 적당한 하기 일반식 XIX의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체(예;브로마이드와 같은 할라이드)와 반응시켜 얻어진다.

상기식중, X^2c는 히드록시기이고, X^2d는 히드록시알킬렌 또는 히드록시알케닐렌 기이다.

그 반응은 알칼리 금속 히드리드, 예를 들면, 나트륨 히드리드와 같은 강염기의 존재하에서 편리하게 수행된다. 적당한 용매의 예로는 디메틸포롬아미드와 같은 아미드가 있다. 그 반응은 0 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.

(I) X²가 CONH알킬렌을 나타내는 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 XX의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체(예;아실 클로라이드와 같은 아실할라이드 또는 무수물를 적당한 하기 일반식 XXI의 화합물 또는 그것의 산부가염(예;염산염)과 반응시켜 얻어진다.

상기식중, X^2e는 카르복실 기를 나타내며, X^2f는 아미노알킬렌 기를 나타낸다.

적당한 용매의 예로는 디메틸포롬아미드와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화 수소 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 포함한다. 반응은 0 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.

(J) X¹가 CONH 또는 CONH알킬렌을 나타내는 일반식 I의 화합물은 일반식 Ⅱ의 화합물을 하기 일반식 XXII의 화합물과 반응시켜 얻어진다.

상기식중, X^1g는 하나의 결합 또는 알킬렌기이다.

반응은 0 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.

적당한 용매의 예는 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다.

(K) X¹가 (1-2C)알킬렌카르보닐옥시인 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 XXⅥ의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체를 하기 일반식 XXⅦ의 화합물과 반응시켜 얻어진다.

상기식중, X^1k는 (1-2C)알킬렌카르복시이다.

반응은 0내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행된다.

적당한 용매의 예는 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다.

(L) X¹가 (1-3C)알킬렌카르보닐을 나타내는 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 XXⅧ의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체를 루이스산의 존재하에 일반식 Ⅵ의 화합물과 반응시켜 얻어진다.

상기식중, X¹¹는 (1-3C)알킬렌카르복실 기이다.

적당한 루이스산의 예는 알루미늄 트리클로라이드를 포함한다. 일반식 XXⅧ의 화합물의 반응성 유도체의 예는 클로라이드와 같은 할라이드를 포함한다.

반응은 -10 내지 50℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다.

적당한 용매의 예는 디클로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소를 포함한다.

(M) X²가 NR²¹CO(1-2C)알킬렌을 나타내는 일반식 I의 화합물은 하기 일반식 XXⅨ의 화합물을 하기 일반식 XXX의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체와 반응시켜 얻어진다.

상기식중, X^2h는 카르복시(1-2C)알킬 기이다.

일반식 XXX의 화합물의 반응성 유도체의 예는 클로라이드와 같은 할라이드 및 무수물을 포함한다.

반응은 0 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다. 적당한 용매의 예는 디메틸포름아미드와 같은 아미드를 포함한다.

일반식 I의 특정 화합물은 종래 방법을 사용하여 일반식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, X¹이 (2-4C)알킬렌 기인 일반식 I의 화합물은 X¹이 (2-4C)알킬렌 기를 나타내는 일반식 I의 상응하는 화합물을 수소화 시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 수소화 반응은 예를 들면, 에탄올과 같은 알코올과 같은 적당한 용매중 및 차콜 상의 팔라듐 존재하에 수행될 수 있다. X^l이 (1-3C)알킬렌 (HCOH)인 일반식Ⅰ의 화합물은 (1-3C)알킬렌카르보닐인 일반식I의 상응하는 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 환원은 예로, 나트륨 보로히드리드와 같은 알칼리 금속 보로히드리드를 사용하여 수행될 수 있다.

전술한 공정에 사용된 중간체는 공지된 것이거나 또는 공지된 화합물의 제법으로 알려진 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

그러므로, 일반식 Ⅳ의 화합물은 적당히 보호된 출발 물질을 사용하여, 본원에 기술된 공정 (A) 및 (C) 내지 (G)와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반식 Ⅳ의 화합물은 본 발명의 화합물이라는 것이 인지될 것이다.

M²가 2-옥소피페라진-1,4-디일 기인 일반식 Ⅱ의 화합물은 피페라지논을 일반식 Ⅶ의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.

일반식 XV의 화합물은 사응하는 하기 일반식 XⅦ의 화합물을 탈보호시키므로써 제조될 수 있다.

상기식중, X^2b는 CH₂CH(NHR¹¹)이고, R¹¹은 아민 보호 기이다.

아민 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐과 같은 옥시카르보닐기를 포함한다. 벤질옥시카르보닐 기는 예컨대 차콜상의 팔라듐과 같은 팔라듐 카르보닐 존재하의 수소화 반응에 의해 간편하게 제거될 수 있다.

일반식 XⅦ의 화합물은 적당한 출발 물질을 사용하여 일반식 I의 화합물의 제조방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, X¹이 메틸렌옥시인 일반식 XⅦ의 화합물이 요구되는 경우, 출발 물질로 일반식 XⅢ의 화합물 및 적당히 N-보호된 티로신의 유도체를 사용하여 본원의 공정(F)와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

일반식 XⅧ의 화합물은 일반식 Ⅶ의 화합물을 하기 일반식 XXⅢ의 화합물 또는 그것의 보호된 유도체와 반응 시킨후, 필요에 따라, 임의의 보호기를 제거하고(예;브롬화수소산 처리에 의함), 필요에 따라, 히드록시기를 공지된 방법에 의해 그것의 반응성 유도체로 전환시키므로써 제조될 수 있다.

상기식중, X^2g는 히드록시기 또는 그것의 보호된 유도체(예;메톡시 기)이다.

많은 중간체, 예를 들면, 일반식 XV, XⅦ 및 XⅧ, 및 M²가 2-옥소피페라진-1, 4-디일인 일반식 Ⅱ 및 Ⅷ의 화합물은 신규한 것이며, 본 발명의 또다른 양태이다.

일반식 I의 화합물은 공지된 방법에 의해 약학적허용염 및/또는 그것의 신진대사적으로 안정한 에스테르 또는 아미드로 전환될 수 있다. 예를 들면, 일반식 I의 화합물을 생리학적 허용 음이온을 낼 수 있는 산 또는 생리학적 허용 양이온을 낼 수 있는 염기와 반응시켜서 약학적 허용염을 형성할 수 있다. 종래 방법을 사용하여 일반식 I의 화합물을 에스테르화하거나 또는 그것의 산 또는 반응성 유도체를 적당한 아민과 반응시키므로써 각각 약학적으로 허용가능한 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있다.

혈소판 응집을 막는 일반식 I의 화합물의 특성은 다음과 같이, 본 (Nature, 1962, 194, 927-929)에 의해 개시된 것을 기초로한 표준 테스트(a)를 사용하여 입증될 수 있다.

(i) 투여 응답 곡선을 발생시키기 위해 아데노신 디포스페이트를 첨가하므로써 인간의 시트르화된 혈소판이 풍부한 플라스마를 응집시키는 단계; (ii) 테스트 화합물의 양을 증가시키면서 (일반적으로,10^-5M 내지 10^-10M의 범위), ADP 자극된 혈소판에 대한 투여 응답 곡선을 발생시키는 단계; 및 (iii) 테스트 화합물의 유무 상태에서의 ADP 응집에 대한 계산된 50% 응답가로부터 평균 수 농도인 테스트 화합물에 대한 혈소판 응집을 억제하는 성능을 가리키는 pA₂값을 계산하는 단계.

레트, 레비트, 기니아 피그, 마우스 또는 개와 같은 실험 동물에게 상기 테스트 화합물을 투여한 후, 인간의 혈소판 응집에 관한 생체외 테스트 화합물의 효과를 평가하기 위해 테스트 (a)를 변형할 수 있다. 예를 들면, 금식시킨 알더리 파크 비스타(Aldrtley Park Wister)래트의 수컷 4마리에게 테스트 화합물 또는 부형제를 경구 투여하고 적당한 시간 간격(투여 후 1,3,5 및 8시간)으로 플루오탄으로 마취시키고 심장천자에 의해 혈액을 얻었다.

혈액을 3.2% 시트레이트(전체 혈액당 1 내지 9부) 및 원심분리 (10분간 4500×g)에 의해 제조한 혈소판이 적은 플라스마(ppp)내로 수거하였다.

인간의 혈액을 3.2% 삼나트륨 시트레이트(전체 혈액당 1 내지 9부)으로 수거하고 원심분리 (15분간 200×g)하여 혈소판이 풍부한 플라스마(prp)를 제조하였다.

래트 ppp 및 인간의 prp 등 부피(125μl)를 서로 혼합하고 ADP를 첨가하고, 전체를 37℃로 항온하고, 바이오 데이터 혈소판 응집 측정계중에서 교반하였다.(900 rpm), 테스트 화합물 또는 부형제를 투여한 동물로부터의 인간의 prp/래트 ppp 혼합물에 대해 계산한 ADP 및 둥근 EC₅₀값을 사용하여 응집을 유도하였다 평균 농도 비(길항질이 투여된 동물로부터의 인간의 prp/래트 ppp 혼합물 중 50% 응집을 일으키는데 필요한 ADP농도,부형제가 투여된 동물로부터의 인간의 prp/래트 ppp 혼합물 중 50% 응집을 일으키는 ADP농도로 나눔)를 각 시점에서 계산하였다.

GPIIb/IIIa에 대한 피브리노겐의 결합을 막는 일반식 I의 화합물의 특성은 하기 표준 테스트(b)를 사용하여 입증하였다.

(i) 인체 혈소판의 제법

혈소판이 풍부한 플라스마(PRP)는 6부의 혈액에 대해 시트르산 덱스트로스(시트르산 삼나트륨 85mM,시트르산 70mM,d-글루코스 110mM) 1부를 사용하여 항응고된 전체 혈액을 원심분리하여 (1000rpm,10분)에 의해 수집된다. 원심분리(2400rpm,15분)전, 프로스타시클린(PGI₂,1,μM)을 상기 PRP에 첨가하고 수득한 펠릿을 소의 혈청 알부민 3.5 g/L, PGI2 1 μM 및 히루딘 0.5 U/ml 함유하는 변성된 티로데스(Tyrodes') 용액중에 재 현탁하였다. 그 혈소판 현탁액을 원심분리하고 (2400rpm,15분) 수득한 펠릿을 500μl의 리시스 완충액(옥틸글루코시드 500mM, HEPES 10mM, Nacl 150mM, CaCl₂1mM, MgCL₂1mM, PMSF 1mM, NEM 10mM, 류펩틴 0.1mM)중에서 재현탁시키고, 4℃에서 15분간 교반시킨후, 24000rpm에서 15분간 원심분리하였다. 그 상청액을 4℃에서 저장하고, 그 펠릿을 500μl의 리시스 완충액 중에서 재현탁시켰다. 그후, 추가로 원심분리 과정을 3회 반복하고, 수거한 상청액을 -70℃에서 저장하였다.

(ii) 수용체 정제

글리코프로테인 IIb/IIIa를 2ml 펩티드(KYGRGDS)결합된 CNBr 활성화 세팔로오즈 친화 컬럼을 사용하여 인체 혈소판 리세이트로부터 분리하였다. 혈소판 리세이트 1.5ml 부피를 컬럼상에 놓고, 4℃에서 하룻밤 방치하였다. 완충액(30ml,옥틸글루코시드 25mM,HEPES 10mM,Nacl 150mM,CaCl₂1mM,MgCl₂1mM,PMSF 1mM,NEM 10mM,류펩틴 0.1mM)을 상기 컬럼을 통과시키고 총 2ml 분획을 수거하였다. GPIIb/IIIa를 HHLGGAKQAGDV(2mg/ml, pH 7.5)를 함유하는 완충액 12ml 용출하고, 그 컬럼을 완충액 4ml를 사용하여 세척하고, 남은 GPIIb/IIIa는 GRGDSPG (1mg/ml pH 7.5)를 함유하는 완충액 12ml를 사용하여 용출하였다. 그 컬럼을 마지막으로 완충액 20ml를 사용하여 세척하였으며 상기 컬럼은 3회까지 이 같은 제제를 만들기 위해 사용할 수 있다. GPIIb/IIIa를 함유하는 분획을 겔 전기 영동 및 면역 블로팅을 사용하여 분석하고, 수거하고 -70℃에서 저장하였다.

(iii) GPIIb/IIIa ELISA

피복용 완충액(트리스;HCL 20mM,NaCl 150mM,CaCl₂,1mM,pH 7.4)중에 희석된 정제된 인간의 혈소판 피브리노겐 수용체 (GPIIb/IIIa) 100μl 로 96웰미량적정 평판을 피복하고 4℃에서 하룻밤 방치하였다. 그 평판을 세척용 완충액(트리스;HCL 50mM,NaCl 100mM,CaCl₂2mM,pH 7.4)을 사용하여 세척하고 200μl 2% BSA를 첨가하여 비특이적인 결합을 차단시켰다(30℃에서 2시간). 부형제 또는 테스트 화합물 중 하나를 함유하는 비오틴화된 피브리노겐(10nm) 100μ와 함께 항온(2시간,30℃)시키기 전에 상기 평판을 세척하였다. 그 평판을 세척하고, 스트렙타비딘(5μg/ml,1시간,주위온도)으로 항온시킨후, 비오틴화된 양고추 냉이 피옥시다아제(0.1 μg/ml,1시간,주위온도) 100μl를 첨가하기 전에 다시 세척하였다. 그후, 그 평판을 세척하고 동 부피의 피옥시다아제 기질(3,5,테트라메틸 벤지딘 0.4g/l) 및 H₂O₂(0.02%)를 혼합한 직후 각각의 웰에 150μl를 첨가하였다. 광학 밀도를 650nM에서 읽기 전에 10-15분간 색이 전개되도록 하였다.

약자

PMSF 페닐메틸설포닐플루오라이드

HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N-[2-에탄설폰산]

NEM N-에틸 말레이미드

비오틴화된 피브리노겐 결합을 50% 억제시키는 데 필요한 화합물의 농도를 계산하고 pIC₅₀(-1og(IC₅₀))으로 표현하였다.

일반적으로, 본 테스트에서 활성을 보이는 테스트 화합물은 약 4.0 이상의 pIC₅₀을 보인다.

상기 테스트에 예시된 일반식 I의 화합물 각각의 효과를 하기 표에 실었다. 일정범위로 그 값이 표시된 것은 그 화합물을 1회 이상 테스트한 것이다. 대시(-)는 화합물이 테스트되지 않을 것을 나타낸다.

[표 1]

생물학적 테스트 결과

일반적으로 A¹이 카르복시인 일반식 I의 화합물은 A¹이 에스테르기인 것에 비해 테스트 (a) 및 테스트 (b)에서 더 높은 수준의 활성을 보여준다는 것을 발견하였다. 그러나 A¹이 에스테르 기인 화합물은 경구 투여에 관한 테스트 화합물의 활성을 분석하기 위해 상기 테스트를 변형시킨 경우에 테스트 (a)에서 A¹이 카르복시인 일반식 I의 화합물에 비해 높은 수준의 활성을 보이는 것이 자주 발견되어 왔다.

예를 들면, 후술된 실시에 1에 기술된 화합물은 테스트 (a)에서는 6.5-6.6-8의 pA₂를, 테스트 (b)에서는 5.8-6.4의 pIC₅₀을 갖는 반면, 실시예 2의 화합물은 테스트 (a)에서는 7.1-7.3의 pA₂를, 테스트 (b)에서는 7.6의 pIC₅₀을 갖는다는 것을 밝혀냈다. 그러나 실시예 1의 화합물은 50mg/kg의 양으로 개에게 경구투여시 12시간까지 활성을 보인다. 따라서, 이론적으로 의해 제한되는 것을 원치 않으나 A¹이 에스테르 기를 나타내는 일반식 I의 화합물은 A¹이 카르복실 기인 일반식 I의 화합물용 전구약으로 작용한다고 여겨진다.

전술한 바와 같이, 일반식 I의 화합물을 세포 유착(특히 혈소판 응집)을 수반하는 질환, 예를 들면, 혈액 트롬빈을 형성하는 도중 혈소판이 응집이 일어나는데, 이는 혈전증, 예를 들면, 정맥성 또는 동맥성 혈전증(예;폐 색전,불안정한 앙기나 및 일시적인 허혈성 발작을 동반하는 발작 및 트롬보성 증세), 심근경색증, 아테롬성 동맥 경화증, 혈전색전증 및 혈전 붕괴 치료동안 및 후의 재교합과 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이 화합물은 또한 경피 경관 관상 혈관 성형술(PTCA) 및 관상동맥 우회이식(bypass graft) 이후에 오는 재교합 및 의 예방에 유용할 수 있다. 또한 상기 화합물은 GPIIb/IIIa에 대한 유착 분자의 결합에 의해 중재되는 기타 질환(예;암)의 치료에 유용하다는 것이 인식 될 것이다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 일면은, 이러한 치료를 요하는 온혈 동물에서의 혈소판 응집을 억제하는 방법으로서, 일반식 I의 화합물, 또는 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드. 또는 약학적 허용염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또다른 일면은, 이러한 치료를 요하는 온혈 동물에서 GPIIb/IIIa가 피브리노겐에 결합하는 것을 억제하는 방법으로서, 일반식 I의 화합물, 또는 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 약학적 허용염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 일면은, 혈소판 응집을 수반하는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 일반식 I의 화합물, 또는 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 약학적 허용염의 유효량을 사용하는 것이다.

본 발명의 또다른 일면은 GPIIb/IIIa에 대한 피브리노겐의 결합을 수반하는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 일반식 I의 화합물, 또는 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 약학적 허용염의 유효량을 사용하는 것이다.

일반적으로, 일반식 I의 화합물은 이러한 목적을 위해 경구, 직장, 국소, 정맥내, 피하내, 근육내 또는 호흡기에 의해 투여될 것이며, 투여경로, 나이, 성별 및 증상의 경중에 따라 0.01 내지 50mg/체중 kg의 투여범위가 사용될 것이다.

일반식 I의 화합 또는 그 약학적 허용염은 일반적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물의 형태로 사용될 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 또다른 특징이며 다양한 투여 형태로 투여된다. 예컨대, 그것은, 정제, 캡슐, 경구투여용 용액 또는 현탁액; 크리임 또는 연고 또는 국소 투여용 경피(스킨)패치의 형태; 직장 투여용 좌약 형태; 정맥내 또는 근육내 주사에 의한 무균 용액 또는 현탁액의 형태; 흡입에 의한 투여용인 에어로졸 또는 부유 용액 또는 현탁액의 형태; 및 분말의 형태로 취입에 의한 투여를 위해 락토오스와 같은 약학적 허용 비활성 고체 희석제와 함께, 투여된다. 투여경로에 따라 상기 조성물은 일반식 I의 화합물을 0.1 내지 99.9 중량 % 포함할 수 있다.

그 약학적 조성물은 공지된 약학적 허용 희석제 및 담체를 사용하는 종래 방법에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트와 같이 일반식 I의 활성성분이 위산과 접촉하는 것을 최소화 하기 위해 장용피를 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 치료를 요하는 질환 도는 증세에 효과가 있다고 공지된 1개 이상의 약제를 함께 투여하거나 또는 함께 제형할 수 있는 바; 예를 들면, 심장 또는 혈관계 질환 또는 증세를 치료하기 위해 본발명의 약학적 조성물 내에, 공지된 혈소판 응집 억제제(예;아스피린, 트롬보옥산 길항제 또는 트롬보옥산 합성효소 억제제), 항고혈압제, 트롬보 붕괴 제(스트렙토키나아제,유로키나아제,프로유로키나아제,조직 플라스미노겐 활성제 및 그것의 유도체), 베타-아드렌성 차단제 또는 바소딜레이터를 또한 유용하게 첨가할 수 있다.

치료용 약제로서의 용도 뿐만 아니라 신규한 치료제 연구의 부분으로서, 일반식 I의 화합물은 그것의 응집 억제 특성으로 인해, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에 대한 유착 분자의 영향을 분석하기 위한 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서 생리학적 수단으로 유용하다. 또한 일반식 I의 화합물은 예를 들면, 팔 다리 또는 기간의 이식중 진행되는 온혈 동물(또는 그 일부)의 인공 체외 순환시, 혈액을 저장하고 혈액 및 혈관의 생존능을 유지시키는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 일반식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 사용하는 경우, 일반적으로 예컨대 1ℓ 당 0.1 내지 10mg 범위의 안정한 상태의 농도가 혈액중에 얻어질 수 있도록 투여될 것이다.

본 발명은 별도의 언급이 없는한 하기 비제한적인 실시예에 의해 상술될 것이다.;

(ⅰ) 농축 및 증발은 진공의 회전식 증발에 의해 수행하였다.

(ⅱ) 주위 온도 즉, 18-26℃의 범위에서 수술을 수행하였다.

(ⅲ) 독일, 담스테드에 소재한 E Merck 및 Co.에서 시판하는 실리카(Merck Art.9385) 및 독일, 에스웨지 D-3440에 소재한 ICN Biomedicals Gmbh에서 시판하는 중성 알루미나(ICN 알루미나 N,Akt.Ⅲ 또는 Ⅳ)상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다;

(ⅳ) 수율은 상술만을 위해 제시되었으며 반드시 계속적인 공정 개발에 의해 달성할 수 있는 최대값은 아니다;

(ⅴ) 양성자 NMR 스페트럼은 내부 표준물로서 테트라메틸실란(TSM)을 사용하여 디메틸설폭시드-d₆중에 200 MHz 또는 250 MHz에서 통상적으로 관찰되며 주 피크를 표시하는 종래의 약어를 사용하여 TMS 에 대한 백만분의 일 단위인 화학적 전위 (δ)로 표시하였다.(s,단일렛;m,다중렛;t,삼중렛;br,넓은렛;d,이중렛); 및

(ⅵ) 에테르는 디에틸 에테르이며, THF는 테트라히드로푸란이며, DMF 는 N,N-디메틸포롬아미드이며, DMSO 는 디메틸설폭시드이며,TFA는 트리플루오로아세트산이며, HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸이며; NBA는 m-니트로벤질알코올이다.

(ⅶ) PS 지를 사용하는 건조는 와트만 PS상 분리지를 사용하는 것에 관한 것이다.

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트

아세토니트릴(50ml)중의 메틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트(4.3g) 용액을 아세토니트릴(100ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진 (4.9g)의 교반한 용액에 40분간 적가하였다. 추가로 1.5 시간동안 교반을 계속하고, 그 후 그 용액을 여과하고 그 여과액을 진공중에 증발시켰다. 고체 잔사를 물(50ml)로 저작한 후, 염화 메틸렌(50ml)중에서 현탁시켰다. 그 후, 그 현탁액을 여과하고 그 여과액을 적은 부피로 농축하였다. 디클로로메탄, 0.5% v/v 메탄올/디클로로메탄 및 1% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출시키는 중성 알루미나상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 수득하였다. 1.93g, 고체; m.p＞ 150-152℃; NMR (d⁶DMSO) δ 8.14(2H,d), 7.98(2H,d), 7.03(2H,d), 6.78(2H,d), 4.90(2h,s), 3.83(2H,s), 3.72(3H,s), 3.34(4H,bt), 2.65(4H,bt); m/e 370 (M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₄에 대한 계산치; C,65.0; H, 6.3; N, 11.4.

실측치; C, 65.2; H, 6.4; N, 11.3%

[실시예 2]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산

메탄올(10ml)중의 실시예 1의 생성물 (4.3g)의 교반한 용액을 M 수산화 나트륨용액 (1.65ml)로 처리하고 추가로 2시간동안 교반을 계속하였다. 그 혼합물을 물 (10ml)로 희석한 후, 수득한 용액을 진공중에 농축하였다. 물(20ml) 및 M 염산 용액(1.65ml)을 순서대로 가했다. 4℃에서 냉각하여 고체를 침전시켰다. 이 혼합물을 진공중에 농축하고 물-얼음으로 세척하고 건조하여 표제화합물을 수득하였다. 320mg, 고체; m.p. 294-296℃; NMR (d⁶DMSO+TFA) δ 8.34(2H,d), 7.95(2H,d), 7.26(2H,d), 7.10(2H,d), 5.06(2H,s), 4.82(2H,s), 4.06(4H,bs), 3.52(4H,bs); m/e 356(M+H)⁺; C₁₉H₂₁N₃O₄에 대한 계산치; C, 64.2; H, 6.0; N, 11.8. 실측치; C, 64.1; H, 6.1; N, 11.6%

[실시예 3]

디메틸 2,2'-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일)아세틸]페닐렌-1,2-디옥시]디아세테이트

아세토니트릴(15ml)중의 디메틸 2,2'-[4-브로모아세틸]페닐렌-1,2-디옥시)디아세테이트(3.0g)용액을 아세토니트릴(75ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진 (2.6g)의 교반한 용액에 30분간 적가하고 그 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 그 후, 그 혼합물을 여과하고 그 여과액을 증발시켜 오일을 수득하였다. 2.5% v/v 메탄올/클로로메탄 및 5% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 에테르로 저작하여 표제화합물을 수득하였다. 0.95g, 고체; m.p. 81-83℃; NMR (d⁶DMSO) δ 8.14(2H,d), 7.67(1H, dd), 7.52(1H,d), 7.03(1H,d), 6.80(2H,d), 4.94(2H,s), 4.88(2H,s), 3.81(2H,s), 3.69(6H,s), 3.29(4H,t), 2.60(4H,t); m/e 458(M+H)⁺; C₂₃H₂₇O₇N₃.O.25H₂O에 대한 계산치; C, 59.8; H, 6.0; N, 9.1. 실측치; C, 59.7; H, 6.2; N, 8.8%

출발물질은 다음과 같이 제조하였다.

(ⅰ) 메틸 브로모아세테이트(19.1ml)를 3,4-디히드록시아세토페논(12.6g) 및 아세톤 (250ml) 중의 무수 탄산 칼륨 (27.5g)의 교반한 혼합물에 적가하였다. 16시간동안 교반을 계속하고 그 혼합물을 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 그 잔사를 에테르로 저작한 후, 디메틸 2,2'-([4-아세틸]페닐렌-1,2-디옥시)디아세테이트를 수득하였다. 회색 고체 13.1 g; m.p. 101-102℃; NMR (d⁶DMSO) δ 7.60(1H,dd), 7.41(1H,d), 7.02(1H,d), 4.94(2H,s), 4.89(2H,s), 3.71(6H,s), 2.50(3H,s) m/e 297(M+H)⁺; C₁₄H₁₆O₇에 대한 계산치; C, 56.8; H, 5.4. 실측치; C, 56.4; H, 5.5%

(ⅱ) 클로로포름(10ml)중의 브롬 용액(2.27ml)을 클로로포름(40ml)중에 단계 (ⅰ)의 생성물(12.9g)의 교반한 용액에 15분간 30℃에서 적가하였다.

그 후, 그 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 교반하고 용매를 진공중에 제거하였다. 수득한 왁스성 고체를 에탄올로 저작하여 디메틸 2,2'-([4-브로모아세틸]페닐렌-1,2-디옥시)디아세테이트를 크림성 고체로서 수득하였다.

11.5g; m.p. 76-78℃; NMR (d⁶DMSO) δ 7.66(1H,dd), 7.47(1H,d), 7.06(1H,d), 4.96(2H,s), 4.90(2H,s), 4.62(2H,s), 3.71(6H,s); m/e 375/377(M+H)⁺, 1 Br 패턴.

[실시예 4]

2,2'-[-4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐렌-1,2-디옥시]디아세트산

메탄올(4ml)중의 실시예 3의 생성물 (300mg)의 교반한 용액을 M 수산화 나트륨용액(1.31ml)로 처리하고 그 혼합물을 1시간동안 교반을 계속하였다. 그 혼합물을 물 (10ml)로 희석한 후, 수득한 용액을 약 7ml로 농축하고, M 염산 용액(1.31ml)을 가했다. 4℃에서 냉각하여 형성된 고체를 수거한 후, 물; 얼음으로 세척하고 건조하여 표제화합물을 수득하였다. 120mg, 흰색 고체, m.p. 180-184℃(분해); NMR (d⁶DMSO) δ 8.16(2H,d), 7.61(2H,t), 6.93(1H,d), 6.87(2H,d), 4.73(2H,s), 4.68(2H,s), 3.77(2H,s), 3.44(4H,bt), 2.58(4H, bt); m/e 430(M+H)⁺; C₂₁H₂₃O₇N₃.0.75H₂O 에 대한 계산치; C, 56.9; H, 5.5; N, 9.5. 실측치; C, 57.0; H, 5.6; N, 9.3%

[실시예 5]

메틸 [4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일)아세틸]-2-메톡시페녹시아세테이트

아세토니트릴 (10ml)중의 메틸 4-브로모아세틸 2-메톡시페녹시아세테이트(1.27g) 용액을 아세토니트릴(30ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진 (1.30g)의 교반한 용액에 15분간 적가하고 그 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 그 후, 그 혼합물을 고체 잔사로부터 경사분리한 후, 진공중에 농축하였다. 디클로로메탄 및 5% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 에테르로 저작하여 표제화합물을 수득하였다. 420mg; m.p. 110-112℃; NMR (d⁶DMSO) δ 8.14(2H,d), 7.65(1H,dd), 7.55(1H,d), 6.97(1H,d), 6.80(2H,d), 4.90(2H,s), 3.87(5H,s), 3.72(3H,s), 3.33(4H,t), 2.62(4H,t); m/e 400(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₅에 대한 계산치; C, 63.1; H, 6.3; N, 10.5. 실측치; C, 62.9; H, 6.3; N, 10.4%

[실시예 6]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-2-메톡시페녹시아세트산

실시예 2와 유사한 방법을 사용하되, 출발물질로 실시예 5의 생성물을 사용하여 표제 화합물 47%의 수율로 제조하였다.; m.p. 218-224℃; NMR (d⁶DMSO) δ 8.16(2H,d), 7.65(1H,dd), 7.53(1H,d), 6.92(1H,d), 6.85(2H,d), 4.73(2H,s), 3.86(2H,s), 3.82(3H,s), 3.36(4H,t), 2.63(4H,t); m/e 386(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₅.H₂O에 대한 계산치; C, 59.5; H, 6.2; N, 10.4. 실측치; C, 59.5; H, 5.9; N, 10.1%

[실시예 7]

메틸 4-[3-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]프로파노일]-페녹시아세테이트

실시예 3과 유사한 방법을 사용하되, 출발물질로 메틸 4-[3-클로로프로파노일]페녹시아세테이트를 사용하여 표제 화합물을 65%의 수율로 제조하였다.; m.p. 93-95℃; NMR(d⁶DMSO) δ 8.14(2H,d), 7.96(2H,d), 7.04(2H,d), 6.81(2H,d), 4.92(2H,s), 3.71(3H,s), 3.29(4H,t), 3.17(2H,t), 2.72(2H,t), 2.51(4H,t); m/e 384(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₄에 대한 계산치; C, 65.8; H, 6.6; 11.0. 실측치; C, 65.6; H, 6.8; N, 10.8%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다.;

염화 알루미늄(33.35g)을 디클로로메탄(500ml)중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드(9.56ml) 및 메틸 페녹시아세테이트(14.46ml)의 교반한 냉각(＜0℃)용액에 적가하였다. 첨가한 후, 빙욕에서 분리하여 그 혼합물을 1시간동안 교반한 뒤 그것을 얼음; 물(500ml)중에 부었다. 그 유기상을 분리하고 디클로로메탄으로 2회 수성 분획을 추출하였다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고 그 후, 염수로 세척하고 건조 (MgSO₄)하였다. 그 잔사의 용매를 진공중에 제거하고 에테르로 저작하여 메틸 4-[3-클로로프로파노일]페녹시아세테이트를 수득하였다. 22.3g 고체; m.p. 89-90℃; NMR (d⁶DMSO) δ 7.95(2H,d), 7.05(2H,d), 4.92(2H,s), 3.91(2H,t); 3.71(3H,s), 3.49(2H,t); m/e 257(M+H)⁺; C₁₂H₁₃C10₄에 대한 계산치; C, 56.1; H, 5.0. 실측치; C, 55.8; H, 5.1%

[실시예 8]

4-[3-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]프로파노일]페녹시아세트산

실시예 2와 유사한 방법을 사용하되, 출발물질로 실시예 7의 생성물을 사용하여 60%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.; m.p. 238-239℃; NMR (d⁶DMSO+d⁴아세트산) δ 8.21(2H,d), 7.97(2H,d), 7.15(2H,d), 7.02(2H,d), 4.77(2H,s), 3.64(4H,t), 3.21(2H,t), 2.82(2H,t), 2.62(4H,t); m/e 370(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₄에 대한 계산치; C, 65.0; H, 6.3; N, 11.4. 실측치; C, 64.6; H, 6.4; N, 11.1%

[실시예 9]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]프로파노일]-페닐티오아세테이트

실시예 3과 유사한 방법을 사용하되, 출발물질로 메틸 4-브로모아세틸페닐티오아세테이트를 사용하여 표제 화합물을 27%의 수율로 제조하였다.; m.p. 109-110℃; NMR (d⁶DMSO δ 815(2H,d), 7.93(2H,d), 7.40(2H,d), 6.80(2H,d), 4.07(2H,s), 3.86(2H,s), 3.66(3H,s), 3.30(4H,t), 2.61(4H,t); m/e 386(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₃.S.O.25H₂O에 대한 계산치; C, 61.4; H, 6.0; H, 10.7. 실측치; C, 61.8; H, 6.0; H, 10.6%

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다.

염화 알루미늄(18.03g)을 디클로로메탄(250ml)중의 브로모아세틸 클로라이드(4.46 ml) 및 메틸 페닐티오아세테이트(9.84g)의 교반한 냉각(＜5℃)용액에 적가하고 온도를 5℃이하로 유지하였다. 그 후, 그 혼합물을 주위 온도에서 1시간 교반한 후, 그것을 얼음에 부었다. 여과 후, 그 유기상을 분리하고, 디클로로케탄으로 1회 수성 분획을 추출하였다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 여과하고 증발하여 4-브로모아세틸페닐티오아세테이트를 수득하였다.; 11.52g 고체; m.p. 48-50℃; NMR (CDCl₃) δ 7.91(2H,d), 7.40(2H,d), 4.39(2H,s), 3.76(5H,s); m/e 302/304(M+H)⁺, 1 Br 패턴.

[실시예 10]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐티오 아세트산

실시예 2와 유사한 방법을 사용하되, 출발물질로 실시예 9의 생성물을 사용하여 83%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다.; m.p. 240-244℃; NMR(d⁶DMSO) δ 8.16(2H,d), 7.93(2H,d), 7.39(2H,d), 6.66(2H,d), 3.92(2H,s), 3.86(2H,s), 3.38(4H,t), 2.64(4H,t); m/e 372(M+H)⁺; C₁₉H₂₁N₃O₃.S.0.25 H₂O에 대한 계산치; C, 60.6; H, 5.7; N, 11.2. 실측치; C, 60.5; H, 5.6; N, 10.8%

[실시예 11]

메틸 3-[2-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐]프로피오네이트

아세토니트릴(4ml)중의 메틸 3-(4-브로아모아세틸페닐)프로피오네이트(380mg) 용액을 아세토니트릴(10ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진 (450mg)의 교반한 용액에 15분간 적가하고 그 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 그 후, 그 혼합물을 여과하고 그 여과액을 진공중 농축하여 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 및 5% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 에테르로 저작하여 표제화합물을 수득하였다. 172mg, 고체; m.p. 141-143℃; NMR (d⁶DMSO) δ 8.15(2H,d), 7.92(2H,d), 7.37(2H,d), 6.83(2H,d), 3.89(2H,s), 3.59(3H,s), 3.37(4H,t), 2.93(2H,t), 2.69(2H,t), 2.65(4H,t); m/e 368(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₃.S.0.25H₂0에 대한 계산치; C, 67.8; H, 6.9; N, 11.1% 실측치; C, 67.8; H,6.9; N,11.1%

[실시예 12]

3-[2-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐]프로피온산

메탄올(0.5ml)중의 실시예 11의 생성물 (70mg)의 교반한 용액을 M 수산화 나트륨 용액(0.19ml)로 처리하고 3시간동안 교반하였다. 메탄올을 진공중에 제거하고 그 잔사를 물(1ML)로 희석한 후, M 염산용액(0.19ml)을 첨가했다. 4℃에서 냉각하여 침전한 고체를 수거하고 얼음-물로 세척한 후, 건조하여 표제화합물을 수득하였다. 36.5mg, 고체; m.p. 245-247℃; NMR (d⁶DMSO) δ 8.05(2H,d), 7.91(2H,d), 7.36(2H,d), 6.86(2H,d), 3.89(2H,s), 3.34(4H,t), 2.87(2H,t), 2.62(4H,t), 2.58(2H,t); m/e 354(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₃0.2H₂O에 대한 계산치; C, 67.2; H, 6.6; N, 11.8. 실측치; C, 67.6; H, 6.6; N, 11.4%

[실시예 13]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐아세테이트

아세토니트릴(4ml)중의 메틸 4-클로로아세틸페닐아세테이트(260mg)용액을 아세토니트릴 (10ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진 (375mg)의 교반한 용액에 15분간 적가하고 그 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 그 후, 그 상청액을 형성된 고체로부터 경사분리하고 진공중에 농축하고 디클로로메탄 및 0.25% v/v 메탄올/디클로로메탄 및 0.5% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출시키는 중성 알루미나상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 분획을 진공중에 농축하여 표제화합물을 수득하였다. 96mg, 백색의 결정성 고체, m.p. 127-129℃ NMR (d⁶DMSO) δ 8.15(2H,d), 7.98(2h,d), 7.41(2H,d), 6.81(2H,d), 3.91(2H,s), 3.78(2H,s), 3.53(3H,s), 3.33(4H,t), 2.64(2H,t); m/e 354(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₃에 대한 계산치; C, 68.0; H, 6.6; N, 11.9. 실측치; C, 68.2; H, 6.6; N, 11.9%

[실시예 14]

에틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐아세테이트

실시예 13과 유사한 방법을 사용하되, 출발물질로 에틸 4-클로로아세틸페닐아세테이트를 사용하고 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 섬광크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 13%의 수율로 제조하였다. 고체; m.p. 122-124℃; NMR (d⁶DMSO) δ 8.01(2H,d), 7.29(2H,d), 7.25(2H,d), 6.67(2H,d), 3.93(2H,q), 3.75(2H,s), 3.60(2H,s), 3.18(4H,t), 2.47(4H,t), 1.03(3H,t); m/e 368(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₃에 대한 계산치; C, 68.6; H, 6.9; N, 11.4. 실측치; C, 68.2; H, 6.8; N, 11.3%

[실시예 15]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐아세트산,트리플루오로아세테이트 염

메탄올(1ml)중의 실시예 13의 생성물 (142mg)의 교반한 용액을 M 수산화나트륨 용액(0.46ml)로 처리하고 2시간동안 교반하였다. 메탄올을 진공중에 제거하고 그 잔사를 물 (1ml)로 희석한 후, M 염산용액(0.46ml)을 첨가했다. 이 용액을 1인치 역상 hplc 컬럼(VYDAC^R218TP1022)에 주입하고 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산을 98 : 2 : 0.1 v/v/v 내지 75 : 25 : 0.1 v/v/v로 변환시키면서 용출하였다. 그 정제한 분획을 동결-건조하여 표제 화합물 96mg을 포움으로 수득하였다.; NMR(d⁶DMSO) δ 8.34(2H,d), 7.95(2H,d), 7.48(2H,d), 7.25(2H,d), 4.67(2H,b), 3.93(4H,b), 3.72(2H,s), 3.20(4H,b); m/e 340(M+H)⁺; C₁₉H₂₁N₃O₃.2.25 CF₃COOH에 대한 계산치; C, 47.4; H, 3.9; N, 7.1. 실측치; C, 47.8; H, 3.8; N, 7.0%

[실시예 16]

RS 메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]-2메틸-아세틸]페녹시아세테이트

아세토니트릴(10ml)중의 RS 메틸 4-(2-메틸아세틸) 페녹시아세테이트(1.2g)용액을 아세토니트릴(30ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진 (1.3g)의 교반한 용액에 30분간 적가하고 그 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 그 후, 그 혼합물을 여과하고 그 여과액을 증발시켜 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 및 연속하여 2.5%, 3%, 4%, 5% 및 10% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 220mg, 고체; m.p. 81-83℃; NMR (d⁶DMSO) δ 8.13(2H,d), 8.06(2H,d), 7.02(2H,d), 6.77(2H,d), 4.92(2H,s), 4.33(1H,q), 3.72(3H,s), 3.26(4H,t), 2.63(4H,t), 1.16(3H,d); m/e 384(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₄에 대한 계산치; C, 65.8; H, 6.6; N, 11.0. 실측치; C, 65.7; H, 6.8; N, 10.9%

[실시예 17]

RS 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]-2-메틸아세틸]페녹시아세트산 염화 나트륨 부가반응 생성물 디히드레이트

메탄올 (1ml)중의 실시예 16의 생성물(110mg)의 교반한 용액을 M 수산화나트륨 용액(0.32ml)로 처리하고 하룻밤 동안 교반하였다. 메탄올을 진공중에 제거하고 그 잔사를 물로 희석한 후, M 염산용액(0.32ml)을 첨가했다. 용매를 진공중에 제거하여 황색의 폼을 얻었으며 에테르로 저작하여 표제화합물 116mg을 수득하였다.; NMR (d₆DMSO) δ 8.17(2H,d), 8.06(2H,d), 7.01(2H,d), 6.98(2H,d), 4.76(2H,s), 4.37(2H,q), 3.47(4H,t), 2.15(4H,t), 1.16(3H,d); m/e 370(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₄.NaCl. 2H₂O에 대한 계산치; C, 51.8; H, 5.8; N, 9.1. 실측기; C, 52.0; H, 5.6; N, 8.9%.

[실시예 18]

2,2'-[4-(3-(4-(4-피리딜)피페라진-1-일]프로파노일]-페닐렌-1, 2-디옥시]디아세테이트, 트리플루오로아세테이트 염

디-3차 부틸 90% v/v 트리플루오로아세테이트산/물(15ml)중에 용해하고, 그 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발하여 제거하고 잔여 오일을 에테르로 저작하여 표제화합물을 수득하였다. 608mg, 고체; m.p. 42-44℃; NMR (d₆DMSO) δ 8.26(2H,d), 7.15(2H,d), 6.80(3H,m), 4.67(2H,s), 4.63(2H,s), 3.65(8H,b), 3.39(1H,q), 2.75(2H,m), 2.66(2H,m), 1.09(1.5H,t); m/e 444(M+H)⁺; C₂₂H₂₅N₃O₇.1.3 CF3COOH.1H₂0.25C₄H₁₀O에 대한 계산치; C, 48.9; H, 4.9; N, 6.7. 실측치; C, 49.1; H, 5.0; N, 6.3%; 계산된 CF3COOH; 23.6. 실측치 23.2%

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.;

(ⅰ) THF (50ml) 중의 3,4- 디히드록시벤즈알데히드 (2.76g)의 교반한 냉각 (4℃)용액에 고체 수화 나트륨 (광유중의 60% w/w 분산물 1.6g)을 첨가하였다. 그 후 그 혼합물을 주위 온도에서 추가로 15분동안 교반하고 4℃로 냉각하고 3차 부틸 브로모아세테이트(6.5ml)를 가한후, DMF (5ml)를 가했다. 1시간후 그 혼합물을 에테르 (100ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)한후 증발하여 고체를 수득했다. 시클로헥산으로부터 재결정하여 디-3차 부틸 2,2'-([4-포르밀]_페닐렌-1,2-디옥시)디아세테이트를 연한 황색의 결정으로 수득하였다. 4.1 g; m.p. 96℃; NMR (d₆DMSO) δ 9.82(1H,s),; 7.54(1H,d), 7.33(1H,d), 7.08(1H,d), 4.82(1H,s), 4.75(1H,s), 1.43(1H,s) m/e 366(M+); C₁₉H₂₆O₇에 대한 계산치; C, 62.4; H, 7.3. 실측치; C, 62.3; H, 7.2%.

(ⅱ) 단계 (ⅰ)의 생성물 (10.0g) 및 말론산(42mg)을 피리딘 (150ml) 중에 용해한 용액에 피페리딘 몇 방울을 가하고 그 혼합물을 증기욕에서 4시간 동안 가열하였다. 피리딘을 진공중에 제거하고 물 300ml를 첨가하고 에테르 (3× 100ml)로 추출하였다. 결합된 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조 (MgSO₄)하고 증발하여 검을 수득했다. 시클로핵산으로부터 재결정하여 디-3차 부틸 2,2'([4-(3-프로페논산)]페닐렌-1,2-디옥시)디아세테이트를 수득하였다. 0.5 시클로헥산 부가반응 생성물, 6.6g; m.p. 104-106℃,; NMR (d₆DMSO) δ 12.20(1H,b), 7.48(1H,d), 7.26(1H,s), 7.20(1H,d), 6.89(1H,d), 6.40(1H,d), 4.74(2H,s), 4.72(2H,s), 1.43(18H,s), 1.40(6H,s); m/e 408(M+).

(ⅲ) 차콜상의 10% w/w 팔라듐을 에틸아세테이트(100ml)중의 단계 (ⅱ)의 생성물 (2.05g)에 가하고 그 혼합물을 이론적 수소 양이 얻어질때까지 실온 및 정상 압력하에서 수소화시켰다. 차콜을 첨가하고 그 혼합물을 5분간 교반한 후 규조토를 통해 여과하고 그 여과액을 증발 건조하여 디-3차 부틸 2,2'-(4-[1-(2-카르복시에틸)]페닐렌-1,2-디옥시)디아세테이트를 무색의 검으로 수득하였다. 1.9g; NMR (CDCl₃) δ 6.76(3H,m), 4.58(2H,s), 4.56(2H,s), 2.86(2H,t), 2.60(2H,t), 1.47(18H,s); m/e 410(M+). 이 검을 서서히 결정화하여 흰색 고체를 수득했다. m.p. 68-70℃; C₂₁H₃₀O₈에 대한 계산치; C, 61.5; H, 7.4. 실측치; C, 61.7; H, 7.7%.

(ⅳ) 건조 DMF 중의 단계 (ⅲ)의 부가반응 생성물(615mg)의 교반한 용액에 N,M'-디이소프로필에틸아민(0.78ml), HOBT(230mg), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(596㎎)을 가했다. 15분후, 1-(4-피리딜)피페라진(245mg)을 가하고 하룻밤동안 교반하였다. DMF는 진공중 제거하고 수득한 오일을 에틸 아세테이트 (60ml) 및 물 (20ml)사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 연이어 물(20ml), M 수산화나트륨 용액(20ml), 염수(2×20ml)로 세척한 후, 건조하고 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄중의 6.5% v/v 메탄올로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-3차 아릴부틸 2,2'-[4-[3-[4-(4-피리딜)-피페라진-1-일프로파노일]페닐렌-1,2-디옥시]-디아세테이트를 수득하였다. 728mg, 거품; m.p. 57-61℃; NMR (d₆DMSO) δ 8.16(2H,d), 6.80(5H,m), 4.63(2H,s), 4.59(2H,s), 3.58(4H,b), 3.32(4H,b), 2.73(2H,m), 2.61(2H,m), 1.45(18H,s); m/e 556(M+H)⁺. C₃₀H₄₁N₃O₇.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 63.8; H, 7.5; N, 7.4. 실측치; C, 63.5; H, 7.4; N, 7.1%

[실시예 19]

메틸 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[[4-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피오네이트

n-부틸설포닐 클로라이드 (0.32ml)를 빙욕에서 냉각한 디클로로메탄(15㎖)중의 트리 에틸아민(0.5㎖) 및 메틸 2-S-아미노-3-[4-(1-(4-피리딜)피페리딘-4-일)메토시페닐]-프로피오네이트(750mg)의 용액에 첨가했다. 그 혼합물을 주위온도에 놓고 5시간동안 교반한 후 2시간동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 물 (20ml) 및 포화 염화나트륨 용액(15ml)으로 세척하고 건조(MgSO₄)했다. 용매를 증발하고 그 잔사를 메탄올/디클로로메탄(1; 9 v/v)로 용출시킨 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 검의 형태로 수득하였다. (650mg); NMR (CDCl3) δ 0.87(t,3H), 1.26-1.7(m,6H), 1.95(d,2H), 2.1(m,1H), 2.72-3.18(m,6H), 3.77(s,3H), 1.26-1.7(M,6H), 1.95(d,2H), 2.1(m,1H), 2.72-3.18(m,6H), 3.77(s,3H), 3.79(d,2H), 3.96(d,2H), 4.32(m,1H), 4.82(brd, 1H), 6.69(d,2H), 6.83(d,2H), 71(d,2H), 8.25(brd,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB MeOH/NBA; 490(M+H)⁺[α]_D ²²= -14℃(c=1, MeOH).

출발물질은 다음과 같이 제조하였다.;

(ⅰ) 아르곤 대기 중에서 4-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)피리딘 (700mg), N-벤질카르보닐-S-티로신 메틸 에스테르 (1.2g), 트리페닐포스핀(955mg) 및 THF (40ml)의 교반한 혼합물에 디에틸아조디카르복실레이트(0.58ml)을 적가하고 10℃로 냉각하였다. 그 혼합물을 주위온도에 놓고 48시간동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고 그 잔사를 메탄올/디클로로메탄(1; 9 v/v)으로 용출하는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 고체로 수득하였다. (1.2g); m.p. 68-75I; NMR (d₆DMSO); 1,2-1.4(m,2H), 1.84(d,d,2H), 1.92-2.1(m,1H), 2.7-3.0(m,4H), 3.6(s,3H), 3.8(d,2H), 3.98(d,2H), 4.14-4.28(m,1H), 4.98(s,2H), 6.78-6.88(m,4H), 7.13(d,2H), 7.20-7.4(m,5H), 7.75(d,1H), 8.13(d,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB MeOH/NBA); 504(M+H)⁺.

(ⅱ) 에탄올 (40ml) 중의 단계 (ⅰ)의 생성물(1g) 및 10% 필라듐/탄소(200mg)의 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 수소 증기 중에서 교반하였다. 그 혼합물을 규조토 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 증발 제거하여 메틸 2-S-아미노-3-[4-(1(4'-피리딜)-피페리딘-4일)메톡시페닐]프로피오네이트를 오일로서 수득하였다.; NMR (d₆-DMSO); 1.13-1.44(m,2H), 1.75-2.13(m,,3H), 2.64-2.94(m,4H), 3.51(m,1H), 3.57(s,3H), 3.81(d,2H), 3.96(d,2H), 6.8(dd,2H), 6.83(d,2H), 7.08(d,2H), 8.12(dd,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB MeOH/NBA); 370(M+H)⁺.

[실시예 20]

2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피온산

수산화 리튬(285mg)을 메탄올 (9ml), THF(9ml) 및 물(9ml)의 혼합물중의 실시예 33(520ml)용액에 가하고, 3.75 시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔사에 물(5ml)을 가했다. 황산 수소화 칼륨(8ml)의 10%수용액을 가하고 오일을 분리하였다. 그 오일을 메탄올 중에서 용해하고 규조토를 통해 여과했다. 그 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트로 잔사를 저작하여 표제 화합물을 수득하였다. (500mg) 무정형 고체, NMR(d₆DMSO); 0.81(t,3H), 1,1-1.6(m,6H), 1.85(d,2H), 2.0(brs,1H), 2.58-3.0(m,6H), 3.68(t,2H), 3.8(d,2H), 3.98(d,2H), 6.8(brs,4H), 7.13(d,2H), 8.12(brs,3H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB 메탄올/m-니트로벤질 알코올(NBA)); 476(M+H)⁺.

[실시예 21]

메틸 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[2-[1-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피오네이트

n-부틸설포닐 클로라이드(0.28ml)를 빙욕에서 냉각한 디클로로메탄(15ml)중의 트리에틸아민(0.5ml) 및 메틸 2-S-아미노-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일)메톡시페닐]-프로피오네이트(630㎎)의 용액에 적가했다. 그 반응 혼합물을 디클로로메탄(10ml)으로 희석하고 물(20ml) 및 포화 염화나트륨 용액(10ml)으로 세척하고 건조(MgSO₄)했다. 용매를 증발하고 그 잔사를 메탄올/디클로로메탄 (1; 9 v/v)로 용출시킨 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 검의 형태로 수득하였다.(680mg); NMR (CDCl₃); 0.9(t,3H), 1.25-1.45(m,4H), 1.55-1.95(m,1H), 2.72-3.15(m,6H), 3.78(s,3H), 3.9(brd,2H), 4.0(t,2H), 4.32(brs,1H), 4.84(brs,1H), 6.68(d,2H), 6.83(d,2H), 7.09(d,2H), 8.23(brs,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB MeOH/NBA); 504(M+H)⁺.

출발물질은 다음과 같이 제조하였다 :

(ⅰ) 실시에 19의 단계 (ⅰ)에서와 같은 방법을 사용하되 4-(4-히드록시에틸 피페리딘-1-일)피리딘, 메틸 2-S-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]포로피오네이트(900㎎)을 사용하여 오일 형태로 제조하였다.; NMR (d₆DMSO); 1.05-1.35(m,2H), 1.6-1.9(m,5H), 2.7-3.05(m,4H), 3.63(s,3H), 3.92(d,2H), 4.0(t,2H), 4.21(m,1H), 8.12(d,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB NBA/CH2Cl2); 518(M+H)⁺.

(ⅱ) 실시에 19의 단계 (ⅱ)에서와 같은 방법을 사용하되 상기 단계 (ⅰ)의 생성물, 메틸 2-S-아미노-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4일]에록시]페닐]프로피오네이트를 사용하여 검 형태로 제조하였다.; NMR (d₆DMSO); 1.08-1.32(m,2H), 1.58-1.86(m,5H), 2.61-2.9(m,4H), 3.52(m,1H), 3.58(s,3H), 3.82-4.02(m,4H), 6.79(dd,2H), 6.81(d,2H), 7.07(d,2H), 8.1(dd,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB MeOH/NBA); 384(M+H)⁺.

[실시예 22]

2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[2-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피온산

실시예 20과 같은 방법을 사용하되 실시예 21의 표제 화합물(380mg)을 사용하여 제조하였다.; NMR (d₆DMSO); 0.78(t,3H), 1.05-1.5(m,6H), 1.6-1.9(m,5H), 2.5-3.05(m,6H), 3.8-4.5(m,6H), 4.6(brs,1H), 6.85(m,4H), 7.19(d,2H), 8.13(brs,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB MeOH/NBA); 490(M+H)⁺; 미량분석 실측치; C, 57.7; H, 7.5; N, 8.0; H₂O, 7.1%; C₂₅H₃₅N₃O₅S.2H₂O 요구치; C,57.1; H, 7.4; N, 8.0; H₂O, 6.9%.

[실시예 23]

메틸 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[1-[(4-피리딜)피페리딘-4-일]옥시페닐]프로피오네이트

실시예 21과 유사한 방법을 사용하되 적당한 아미노산 에스테르를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조하였다.; NMR (CDCl₃); 0.9(t,3H), 1.25-1.45(m,2H), 1.56-1.8(m,2H), 1.8-2.15(m,4H), 2.6-2.88(m,2H), 2.9-3.2(m,2H), 3.3-3.45(m,2H), 3.55-3.74(m,2H), 3.78(s,3H), 4.27-4.4(m,1H), 4.45-4.6(m,1H), 4.8(brd,2H), 6.7(d,2H), 6.86(d,2H), 7.1(d,2H), 8.26(brd,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB, MeOH/NBA); 476(M+H)⁺.

출발물질은 실시예 21과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. 출발물질을 4-(4-히드록시피페리딘-일)피리딘을 사용하여 다음 중간체를 제조하였다;

메틸; NMR (d₆DMSO); 1.5-1.72(m,2H), 1.9-21(m,2H), 2.7-3.02(M,2H)M 3.18(d,2H), 3.2-3.35(m,1H), 3.62(s,3H), 4.13-4.28(m,1H), 4.5-4.65(M,1H), 497(s,2H), 6.8-6.94(m,4H), 7.14(d,2H), 7.77(d,1H), 8.15(d,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB, CH₂Cl₂.NBA); 518(M+H)⁺.

메틸 2-S-아미노-3-[4 -[1-(4'-피리딜)피페리딘-4일]옥시페닐]프로피오네이트; NMR(d₆DMSO); 1.54-1.72(m,2H), 1.9-2.06(m,2H), 2.65-2.88(m,2H), 3.15-3.4(m,2H), 3.52(t,1H), 3.59(s,3H), 3.6-3.75(m,2H), 4.52-4.65(m,1H), 6.8-6.92(m,4H), 7.09(d,2H), 8.15(dd,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB, MeOH/NBA); 356(M+H)⁺.

[실시예 24]

2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]옥시페닐]프로피온산

실시예 20과 같은 방법을 사용하되 실시예 23의 생성물을 출발물질로 사용하여 표제 화합물을 고체로 제조하였다; m.p. 255-258℃(분해); NMR (d₆DMSO); 0.66(t,3H), 0.98-1.04(m,2H), 1.05-1.4(m,2H), 1.44-1.62(m,2H), 1.8-1.96(m,2H), 2.49(t,2H), 2.61(dd,1H), 2.87(dd,1H), 3.12-3.28(m,2H), 3.4-4.0(m,5H), 4.43-4.55(m,1H), 6.79(m,4H), 7.9(d,2H), 8.04(brd,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB, MeOH.NBA); 462(M+H)⁺; 미량분석 실측치; C, 59.6; H, 6.9; N, 9.0%; C₂₃H₃₁N₃O₅S 요구치; C, 59.8, H, 6.8; N, 9.1%.

[실시예 25]

에틸-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트

건조 DMF (20ml)중의 4-((4-피리딜)피페라진-1-일]페놀(1.34g)의 교반한 현탁액을 수화 나트륨(광유중의 60% 분산물, 0.21g)으로 처리하고 그 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 수득한 용액에 에틸 4-브로모부티레이트를 가하고 그 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 그 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 상분리 종이(와트만 1PS)를 통해 여과하고 증발시켰다. 그 잔사를 1.5/92.5/6 v/v/v 메탄올/에틸 아세테이트/수성 암모니아(SG 0.89)로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 고체 상태의 표제 화합물을 수득하였다; m.p. 84-85℃; NMR (CDCl₃) δ 8.38(2H,d); 6.86(4H,c); 6.72(2H,d); 4.12(2H,q); 4.0(2H,t); 3.47(4H,m); 3.20(4H,m); 2.5(2H,t); 2.1(2H,m); 1.26(3H,t); m/e 370(M+H)⁺; 3.47(4H,m); 3.20(4H,m); 2.5(2H,t),; 2.1(2H,m); 1.26(3H,t); m/e 370(M+H)⁺; C₂₁H₂₇N₃O₃에 대한 계산치; C, 68.3; H, 7.4; N, 1.4. 실측치; C, 68.1; H, 7.4; N , 11.1%.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.;

(ⅰ) 4-(피페라진-1-일)언아이솔(4.24g) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드 (3.35g)을 균일하게 혼합하고 7분간 160-170℃(욕 온도)에서 가열하였다. 냉각시 수득한 고체를 물(75ml)중에 용해하고 그 용액을 수성 암모니아로 염기화하였다. 그 고체 침전물을 에틸아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 물로 세척하고 상분리 종이(와트만 1PS)를 통해 여과하고 증발시켰다. 그 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 4-[(4-피리딜)-피페라진-1-일]언아이솔(1.84g)을 고체 상태로 수득하였다.; m.p. 165-167℃; NMR (CDCl₃) δ 8.3(2H,d); 6.86(4H,m), 6.71(2H,d); 3.78(3H,s), 3.46(4H,m); 3.2(4H,m).

(ⅱ) 농축 브롬화 수소 산(30ml)중의 단계 (ⅰ)의 생성물을 아르곤하에서 2와 ½시간동안 130-135℃에서 가열하였다. 그 용액을 냉각하고 물(150ml)로 붓고 수성 암모니아로 염기화 하였다. 그 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여 고체상태의 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]페놀 (1.36g)을 수득하였다.; m.p. 310-312℃; NMR (d₆DMSO) δ 8.2(2H,d); 6.8(4H,m); 6.66(2H,d); 3.45(4H,m), 3.08(4H,m).

[실시예 26]

4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산

수성 수산화 나트륨(1N, 0.8ml) 및 에탄올 (2ml) 용액중의 실시예 25 (0.01g)의 생성물 용액을 2시간동안 방치하였다. 그 용액을 증발시키고 그 잔사를 물(5ml)중에 용해시켰다. 염산(1N, 0.8ml)을 가하고 침전물을 여과하고 물 및 에테르로 세척하여 고체 상태의 표제 화합물을 수득하였다; m.p. 305-306℃; m/e 342(M+H)⁺; NMR (d₆DMSO) δ 8.0(2H,d); 6.72(6H,m); 3.74(2H,t); 3.3(4H,m); 2.94(4H,m); 2.19(2H,t); 1.72(3H,m); C₁₉H₂₃N₃O₃에 대한 계산치; C, 66.8; H, 6.8; N, 12.3. 실측치; C, 67.0; H, 6.8; N, 12.2%

[실시예 27]

에틸 5-[4-(4-피리딜)피페라진-1-1일]페녹시펜타노에이트

실시예 25와 유사한 방법을 사용하되, 에틸 5-브로모 펜타노에이트를 출발물질로 하여 표제 화합물을 41%의 수율로 제조하였다 (에틸 아세테이트 핵산으로 용출); m.p. 79-82℃; NMR (CDCl₃) δ 8.2(2H,d), 6.88(4H,m), 6.7(2H,d), 4.13(2H,q), 3.47(4H,m), 3.17(4H,m), 2.36(2H,m), 1.8(4H,m), 1.33(3H,t); m/e 384(M+H)₊; C₂₂H₂₉N₃O₃.0.25H₂O에 대한 계산치; C, 68.1; H, 7.6; N, 10.8. 실측치; C, 68.2; H, 7.8; N, 10.5%.

[실시예 28]

5-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시펜타노산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 27의 생명물을 출발물질로하여 표제 화합물을 50%의 수율로 제조하였다.; m.p. 237-241℃; NMR (d₆DMSO) δ 8.2 (2H,d); 6.97(4H,m), 6.83(2H,d); 3.69(2H,t), 3.57((4H,m), 3.13(4H,m); 2.27(2H,t), 1.67(4H,m); m/e 356(M+H)⁺; C₂₀H₂₅N₃O₃0.75H₂O에 대한 계산치; C, 65.0; H, 7.2; N, 11.3. 실측치; C, 65.0; H, 6.9; N, 11.1%.

[실시예 29]

에틸 4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시크로토네이트

실시예 25와 유사한 방법을 사용하되, 에틸, 4-브로모 크로토네이트를 출발물질로 하여 표제 화합물을 3%의 수율로 제조하였다.(에틸 아세테이트/헥산으로 용출); m.p. 127-128℃; NMR (CDCl₃) δ 8.3(2H,d), 7.1(1H,m), 6.9(4H,m), 6.7(2H,m), 6.18(2H,m), 4.66(2H,m), 4.25(2H,m), 3.49(4H,m), 3.2(4H,m), 1.3(3H,t); m/e 368(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₃에 대한 계산치; C, 68.6; H, 6.9; N, 11.4. 실측치; C, 68.4; H, 6.9; N, 10.7%.

[실시예 30]

메틸 3-[4-[4-(4-(피리딜)피페라진-1-일]벤즈아미도프로피오네이트

실온에서 메틸 3-아미노프로피오네이트 하이드로클로라이드 (0.195g) 및 트리에틸아민(0.59ml)를 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드 (0.473g)의 교반한 현탁액에 가했다. 그 혼합물을 이틀간 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 그 잔사를 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 생성물을 1/9/0.1 v/v/v 메탄올/디클로로메탄/수성 암모니아 (SG 0.88)로 용출시켜서 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 고체 상태의 표제 화합물을 수득하였다. (0.2g); m.p. 197-199℃ NMR (CDCl₃) δ 8.19(2H,d), 7.72(2H,d), 7.13(2H,d), 6.90(2H,d), 3.82(4H,m), 3.56(3H,s), 3.48(6H,m), 2.50(2H,t); m/e 369(M+H)⁺; C₂₀H₂₄N₄O₃0.25H₂O에 대한 계산치; C, 64.4; H, 6.6; N, 15.0. 실측치; C, 64.3; H, 6.6; N, 14.9%.

출발물질은 다음과 같이 제조하였다 :

(ⅰ) 1-(4-피리딜)피페라진(1.63g) 및 4-브로모벤조산(1.05g)의 균일한 혼합물을 6시간동안 220℃에서 가열하였다. 수득한 유리를 냉각하고 메탄을 (50ml)로 저작하여 회색의 고체인 4-((4-피리딜)피페라진-1-일)벤조산을 수득하였다; m.p. ＞350℃; IR(cm-1) 1682, 1600, 1514, 1236, 1013.

(ⅱ) 염화 옥살릴(0.5ml)을 디클로로메탄(15ml)중의 4-((4-피리딜)피페라진-1-일)벤조산의 교반한 현탁액에 가하고 DMF (1방울)을 가했다. 그 혼합물을 2시간동안 교반하고, 증발건조하여 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일) 벤조일 클로라이드를 수득하였으며 이것은 즉시 사용되었다.

[실시예 31]

3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]벤즈아미도프로피온산

메탄올(1ml)중의 실시예 30의 생성물(0.062g)용액에 수산화나트륨(1N, 0.17ml)을 가하고 실온에서 4일동안 방치하였다. 염산(1N, 0.17ml)을 가하여 고체 상태의 표제 화합물을 수득하였다. (0.052g); m.p.＞330℃; NMR(D₆DMSO) 6.96(2H,d); 3.76(4H,m), 3.46(6H,복합적); 2.5(2H,m); m/e 355(M+H)⁺; C₁₉H₂₂N₄O₃.0.7H₂O에 대한 계산치; C, 62.2; H, 6.4; N, 15.3. 실측치; C, 62.3; H, 6.4; N, 15.3%.

[실시예 32]

메틸 3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]벤즈아미도]-3-페닐프로피오네이트

실시예 30과 유사한 방법을 사용하되, 메틸 3-아미노-3-페닐프로피오네이트를 출발물질로 하여 고체 상태의 표제 화합물을 26%의 수율로 제조하였다(고온의 에틸 아세테이트로 저작한 것); NMR(d₆DMSO) δ 8.6(1H,brs); 8.2(1H,brs); 7.75(2H,d); 7.3(5H,m); 7.0(2H,d); 6.85(2H,br,S); 5.45(1H,m); 3.55(3H,s); 3.45(8H,m); 292(2H,m); m/e 445(M+H)⁺; C₂₆H₂₈N₄O₃.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 68.9; H, 6.4; N, 12.4. 실측치; C, 68.7; H, 6.3; N, 12.3%.

[실시예 33]

3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]벤즈아미도]-3-페닐프로피온산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예32의 생성물을 출발물질로 하여 고체 상태의 표제화합물을 73%의 수율로 제조하였다; NMR(d₆DMSO) δ 8.61(1H,d); 8.2(2H, brs); 778(2H,d); 7.3(5H,m); 7.0(2H,d); 6.9(2H,d); 5.43(1H,m); 3.45(8H,m); 2.82(1H,m); m/e 431(M+H)⁺; C₂₅H₂₆N₄O₃.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 68.3-; H, 5.9; N, 12.8. 실측치; C, 68.3; H, 6.0; N, 12.9%.

[실시예 34]

메틸 3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]벤즈아미도]부티레이트

실시예 30과 유사한 방법을 사용하되, 메틸3-아미노부티레이트를 출발물질로 하여 고체 상태의 표제 화합물을 11%의 수율로 제조하였다(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정함); NMR(d₆DMSO) δ 8.28(2H,d); 8.07(1H,d); 7.77(2H,d); 7.13(2H,d); 7.0(2H,d); 4.36(1H,m); 3.74(4H,m); 3.6(3H,s); 3.48(4H,m); 2.25(2H,m); 1.2(3H,d); m/e 383(M+H+)⁺; C₂₁H₂₆N₄O₃.0.25H₂O에 대한 계산치; C, 65.2; H, 6.9; N, 14.5. 실측치; C, 65.3; H, 6.8; N, 14.4%.

[실시예 35]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1일]아세틸]페녹시아세테이트

DMF(50ml)중의 4-(4-피리딜)피페라진-2-온(0.885g)의 교반한 현탁액에 광유 (35% w/w 0.63g)중의 수화칼륨 분산물을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.

형성된 음이온에 메틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트(1.44g)을 가하고 그 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 용매를 증발하고 그 잔사를 디클로로메탄(20ml) 및 물(20ml) 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조(MgSO₄)하고 증발하였다. 그 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 그 생성물을 1/9/0.1/ v/v/v 메탄올/디클로로메탄/수성 암모니아 (SG 0.88)로 용출시켜서 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다; m.p. 164-165℃; m.p. 164-165℃; MR(d₆DMSO) δ 8.2(2H,d), 7.79(2H,d), 7.08(2H,d), 6.83(2H,d), 4.93(4H,d), 4.02(2H,s), 3.71(3H,s), 3.7(2H,m), 3.52(2H,m); m/e 384(M+H)⁺; C₂₀H₂₁N₃O₅에 대한 계산치; C, 62.7; H, 5.52; N, 11.0. 실측치; C, 62.6; H, 5.6; N, 10.9%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다.;

피페라진(4.2g) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(7.33g)의 균일한 혼합물을 교반하고 10분 동안 200℃에서 가열하고 냉각시켰다. 그 생성물을 1/9/0.1 v/v/v 메탄올/염화 메틸렌 / 수성 암모니아 (SG 0.88)로 용출시켜서 정제하였다.

수득한 고체를 에탄올로 재결정하여 4-(4-피리딜)피페라진-2-온(1.75g)수득하였다.; m.p. 268-270℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.2(3H,m); 6.8(12H,m); 3.85(2H,s); 3.52(2H, m); 3.31(2H,m); m/e 178(M+H)⁺.

[실시예 36]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸]-페녹시아세트산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예35의 생성물을 출발물질로 하여 고체 상태의 표제화합물을 20%의 수율로 제조하였다; NMR(d₆DMSO) δ 8.22(2H,d), 7.97(2H,d), 7.04(2H,d), 6.89(2H,d); 4.93(2H,s), 4.77(2H,s), 4.07(2H,s), 3.72(2H,m), 3.49(2H,m),; m/e 370(M+H)⁺); C₁₉H₁₉N₃O₅.2.5H₂O에 대한 계산치; C, 55.1; H, 5.8; N, 10.1. 실측치; C, 55.1; H, 5.3; N, 10.6%..

[실시예 37]

메틸 4-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]카르복스아미도]페녹시아세테이트

디클로로메탄(10ml)중의 1-(4-피리딜)피페라딘(0.4g)의 용액에 디클로로메탄(5ml)중의 메틸 4-이소시아네이토페녹시아세테이트(0.5g)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 에탄올로 저작하여 고체 상태의 표제 화합물을 수득하였다. (0.155g); NMR(d₆DMSO) δ 8.55(1H,s), 8.22(2H,d), 7.28(2H,d), 7.02(2H,d), 6.82(2H,d), 4.72(2H,s0, 3.7(3H,s), 3.58(8H,m); m/e 371(M+H)⁺; C₁₉H₂₂N₄O₄.H₂O에 대한 계산치; C, 58.8; H, 6.2; N, 14.4. 실측치; C, 58.7; H, 5.8 L N, 14.8%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다.

에틸 아세테이트(염화 칼슘으로 건조한 것)중의 메틸 4-아미노페녹시아세테이트(2.2g) 75℃에서 톨루엔 중의 포스겐의 교반한 용액(115ml, 2N)에 적가하였다. 그 혼합물을 첨가한 후, 75℃에서 1.5시간동안 그리고 95-105℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하였다.; 1R은 2273㎠에서 강한 밴드를 보여준다.

[실시예 38]

4-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]카르복스아미도]-페녹시아세트산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 37의 생성물을 출발물질로 하여 고체 상태의 표제화합물을 86%의 수율로 제조하였다.; NMR(d₆DMSO) δ8.45(1H,s); 8.2(3H,d), 7.35(2H,d), 6.35(4H,m), 4.55(2H,s), 3.49(8H,m), m/e 357(M+H)⁺; C₁₈H₂₀N₄O₄.0.75H₂O에 대한 계산치; C, 58.5; H, 5.8; N, 15.2. 실측치; C, 58.5; H, 5.9; N, 15.1%.

[실시예 39]

메틸 2-RS-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐]프로피오네이트

아세토니트릴(10ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진(296mg) 및 트리에틸아민 (0.25ml)의 용액에 아세토니트릴 (8ml)중의 메틸 -2-RS-(n-부틸설포닐아미노)-3-(4-브로모아세틸페닐)프로피오네이트(382mg)의 용액을 30분간 적가하였다. 그 혼합물을 추가로 4시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체상태의 표제 화합물을 수득하였다. (202mg); NMR(d₆DMSO) 0.7(t,3H), 1.05-1.4(m,4H), 2.55-2.7(m,4H), 2.8-3.2(m,4H), 3.25-3.4(m,4H), 3.65(s,3H), 3.9(s,2H), 4.1-4.25(m,1H), 6.85(d,2H),7.45(d,2H), 7.95(d,1H), 7.95(d,2H), 8.15(d,2H); m/e 503(M+H)⁺; C₂₅H₃₄N₄O₅S.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 58.7; H, 6.85; N, 10.9. 실측치; C,58.8; H, 6.9; N, 10.6.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다.;

(ⅰ) 메틸 2-아미노-3-(4-아세틸페닐)프로피오네이트는 M.P.Doyle JOC(1977), 42, 2431 및 G.H.Cleland JOC(1969), 34,744에 의해 기술된 방법에 따라 제조된다.

(ⅱ) n-부틸설포닐 클로라이드(0.6ml)를 디클로로메탄(20ml)중의 트리에틸아민(0.7ml) 및 단계 (ⅰ)의 생성물(926mg)용액에 15분간 적가하였다. 수득한 혼합물을 물(10ml)에 붓기전에 추가로 3시간 동안 교반하고 디클로로메탄(3×20ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고, 건조(MgSO₄) 시킨 후 증발하여 검을 수득했다. 에틸 아세테이트/헥산(40; 60 v/v)로 용출하는, 실리카상의 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체상태의 메틸 2-RS-(n-부틸설포닐아미노)-3-(4-아세틸페닐)프로피오네이트(794mg)를 수득했다;

NMR(d₆DMSO) δ 0.72(t,3H),1.0-1.4(m,4H), 2.55(s,3H), 2.65(s,3H), 2.8-2.95(m,2H), 3.05-3.2(m,2H), 3.65(s,3H), 4.1-4.25(m,1H), 7.45(d,2H), 7.85(d,1H), 7.9(d,2H); m/e 342(M+H)⁺.

(ⅲ) 환류중인, 에틸아세테이트(8ml)중의 CuBr₂(822mg)의 현탁액에 클로로포름(8ml)중의 단계ⅱ)의 생성물 용액을 10분간 적가했다. 수득한 혼합물을 3시간 환류하였다. 그 혼합물을 냉각하고, 여과하고 용매를 증발 제거하여 오일을 수득했다. 에틸 아세테이트/핵산(10; 90 내지 50; 50, 10% v/v 씩 증가시킴)로 용출하는, 실리카상의 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정체하여 오일 상태의 메틸 2-RS-(n-부틸설포닐-아미노)-3-(4-브로모아세틸페닐)프로피오네이트를 수득했다;

NMR(d₆DMSO) δ 0.9(t＜3H), 1.25-1.4(m,2H), 1.6-1.75(m,2H), 2.75-2.85(m,2H), 3.05-3.3(m,2H), 3.8(s,3H), 435-4.45(m,1H), 4.4(s,2H), 4.8(d,1H), 735(d,2H), 7.95(d,2H), 7.95(d,2H); m/e 420/422 (M+H)⁺, Br 패턴

[실시예 40]

2-RS-(n-부틸 설포닐 아미노)-3-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐]프로피온산

메탄올(4ml)중의 실시예 39의 생성물(105mg)용액에 2N 수산화나트륨(0.25ml)을 첨가하고 수득한 용액을 3시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 농축하고, 물(2㎖)중에 용해하고 아세트산으로 산성화하였다. 수득한 용액을 역상 hplc 컬럼 (Dynamax C18 83-201-C60A)에 주입하고 물/아세토니트릴중의 0.1% TFA로 용출하였다. 그 정제된 분획을 동결 건조하여 표제화합물(89mg)을 고체상태로 얻었다;

NMR(d₆DMSO) δ 0.8(t,3H), 1.15-1.6(m,4H), 2.9-3.05(m,1H), 3.2-3.3(m,1H), 3.4-3.5(m,4H), 3.95-4.2(m,5H), 4.95(s,2H) 7.25(d,2H), 7.55(d,2H), 8.0(d,2H), 8.35(d,2H); m/e 489(M+H)⁺; C₂₄H₃₂N₄O₅S.3CF₃COOH에 대한 계산치; C, 43.4; H, 4.2; N, 6.7; TFA, 41.2. 실측치; C, 43.7; H, 4.3; N, 6.8; TFA, 42.7.

[실시예 41]

2-RS-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-(4-피리딜)피페라진-1-일-메틸련]페닐 프로피온산

메탄올(3ml)중의 에틸 2-RS-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일 메틸렌]페닐프로피오네이트 용액에 2N 수산화나트륨(0.3ml)을 가했다. 그 혼합물을 3시간동안 교반한 후 농축하였다. 수득한 슬러리를 물(2ml)중에 용해하고 아세트산으로 산성화했다. 수득한 용액을 역상 hplc 컬럼(Dynamax C18 83-201-C 60A)에 주입하고 물/아세토니트릴중의 0.1% TFA로 용출하였다. 정제한 생성물 분획을 동결건조하여 고체상태의 표제화합물(165mg)을 수득했다;

NMR(d₆DMSO) δ 0.8(t,3H), 1.1-1.6(m,4H), 2.65-2.95(m,4H), 3.2-3.3(m.4H), 3.85-4.0(m,4H), 4.05-4.15(m,1H), 4.3(s,2H), 7.2(d,2H), 7.4(s,5H), 8.3(d,2H); m/e 461(M+H)⁺; C₂₃H₃₂N₄O₄S.H₂O.2CF₃COOH에 대한 계산치; C, 45.9; H, 5.1; N, 7.9. 실측치; C 45.5; H, 4.8; N, 7.5.

출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 10℃로 냉각한 1.4-디옥산(120ml)중의, αα'디브로모-p-크실렌(6.59g), N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸에스테르,(4.76g) 및 요오드화 칼륨의 용액에 1시간동안 수산화 벤질트리메틸암모늄 40% 수용액 (7.45ml)를 첨가했다. 그 혼합물을 실온으로 가온한 후 2.5시간동안 교반했다. 혼합물을 물(50ml) 및 아틸아세테이트(100ml)사이에서 분배했다. 유기층을 분리하고, 건조(MgSO₄)하고 증발하여 오일을 수득했다. 에테르/헥산(10;90 v/v)으로 용출시키는, 실리카상의 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 RS-N-(디페닐메틸렌)-4-(브로모메틸)페닐알라닌 에틸 에스테르 오일 형태로서 수득했다(3.58g); NMR(d₆DMSO) δ 1.5(t,3H), 3.0-3.2(m,2H), 4.05-4.15(m,3H), 4.65(s,2H), 6.65-6.65(m,2H), 7.5(d,2H), 7.25(d,2H), 7.3-7.5(m,8H); m/e 450/452(M+H)⁺Br 패턴.

(ⅱ) 아세토니트릴(15ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진(296mg) 및 트리에틸아민 (0.14ml)의 가온한 용액에 40분간, 아세토니트릴(5ml)중의 단계 (ⅰ)의 생성물(409mg)용액을 서서히 가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 교반했다. 그 혼합물을 농축하고 메탄올/디클로로메탄(3; 97 내지 10; 90 v/v)으로 용출시키는 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 RS-N-(디페닐메틸렌)-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일메틸렌]페닐 알라닌 에틸 에스테르 (305mg)를 고체상채로 수득했다.; NMR(d₆DMSO) δ 1.15(t,3H), 2.4-2.5(m,4H), 3.0-3.2(m,2H), 3.25-3.35(m,4H), 3.45(s,2H), 4.05-4.15(m,8H), 8.1(d,2H); 6.65(d,2H), 6.75(d,2H), 7.0(d,2H), 7.15(d,2H), 7.35-7.5(m,8H), m/e 533(M+H)⁺.

(ⅲ) 에테르(5ml)중의 단계 (ⅲ)의 생성물의 현탁액 1N 염산 (2.2ml)를 가하고 수득한 혼합물을 1시간 교반했다. 그 혼합물을 에테르 (20ml) 및 1N 염산(10ml)사이에 분배하였다. 산층을 분리하고 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. (3×20ml). 유기 추출물을 결합시키고, 건조(MgSO₄)하고 증발하여 RS-4-[4-(4-피리딜)-피페라진-1-일 메틸렌]페닐알라닌 에틸 에스테르를 오일 형태로 수득했다.; NMR(d₆DMSO) δ1.1(t,3H), 2.4-2.5(m,4H), 2.7-2.9(m,2H), 3.2-3.35(m,4H), 3.5(s,2H), 3.5-3.6(m,1H), 4.0(q,2H), 6.8(m,2H), 7.2(dd,4H), 8.1(bm,2H); m/e 369(M+H)⁺.

(ⅳ) 테트라히드로푸란(5ml)중의 단계 (ⅲ)의 생성물(137mg) 및 트리에틸아민 (0.11ml)의 용액에 n-부틸설포닐 클로라이드의 원액 (0.75ml)를 가했다. (테트라히드로푸란 3ml 중에는 0.2ml). 수득한 혼합물을 3시간 교반했다. 용매를 증발하여 검을 수득했다. 메탄올/디클로로메탄(5;95 내지 10;90 v/v)으로 용출하는 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(RS)-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-(4-피리틸)피페라진-1-일-메티렌]페닐프로피오네이트를 고체상태로 수득하였다. 이것을 추가 정제없이 사용하였다.

[실시예 42]

4-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸렌]신남산

^t부틸 4-[[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸렌]신나메이트(200mg)를 2시간동안 트리플루오로아세트산(5ml)중에 교반했다. 용매를 증발제거하고 수득한 오일을 무수 에테르로 저작하여 백색 고체상태의 표제 화합물(210mg)을 수득했다; NMR(d₆DMSO) δ 3.05-3.25(m,4H), 3.7-4.1(bm,4H), 4.25(s,2H), 6.6(d,1H), 7.25(d,2H), 7.6(d,1H), 7.75(d,2H), 8.35(d,2H); m/e 324(M+H⁺); C₁₉H₂₁N₃O₂.2CF₃COOH.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 49.5; H, 4.25; N, 7.4. 실측치; C, 49.1; H, 4.2, N,7.1.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.;

(ⅰ) 실시예 39와 유사한 방법으로,^t부틸 4-브로모메틸 신나메이트를 출발물질로 하여^t부틸 4-[[4-(4-피리딜)-피페라진-1-일]메틸렌]신나메이트를 제조했다.; NMR(d₆DMSO) δ 1.45(s,9H), 3.55(s,2H), 6.5(d,1H), 6.8(d,2H), 7.35(d,2H), 7.55(d,1H), 7.65(d,2H), 8.15(d,2H).

[실시예 43]

디메틸 4-[2-(4-(4-피리딜)피페라진-1-yl)-2-메틸]아세틸]-1,2-디페녹시디아세테이트

실시예 39와 유사한 방법을 사용하되, 출발물질로 디메틸 4-[(2'-브로모프로피오닐)-페닐렌-1,2-디옥시]디아세테이트를 사용하여 표제화합물을 제조하였다.; NMR(d₆DMSO) δ 1.15(d,3H), 2.55-2.7(m,4H), 3.2-3.35(m,4H), 3.68(s,3H), 3.70(s,3H), 4.25(q,1H), 4.9(s,2H), 4.95(s,2H), 6.75(d,2H), 7.0(d,1H), 7.65(d,1H), 7.75(dd,1H), 8.15(d,2H); m/e 472(M+H)⁺.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.;

(ⅰ) DMF(15ml)중의 3.4-디히드록시프로피오 페논(1.24g)의 용액에 무수 탄산 칼륨(3.09g) 및 메틸브로모아세테이트(1.4ml)를 가하였다. 수득한 혼합물을 24시간 교반했다. 물(50ml)을 가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출했다. 유기 추출물을 결합시키고, 건조(MgSO₄)하고, 증발시켜 검을 수득했다. 에틸아세테이트/헥산(1; 1 v/v)로 용출하는 실리카상의 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디메틸 4-프로피오닐-페닐렌-1,2-디옥시아세테이트(1.79g)를 오일상태로 수득했다; NMR(d₆DMSO) δ 1.05(t,3H), 3.0(q,2H), 3.7(s,6H), 4.9(s,2H), 4.95(s,2H), 7.05(d,d,1H), 7.45(d,1H), 7.6(dd,1H),; m/e 311(M+H)⁺.

(ⅱ) 클로로포름(15ml)중의 단계(ⅰ)의 생성물(1.79g)의 용액에 클로로포롬(5ml)중의 브롬(0.3ml)의 용액을 적가하고 수득한 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 용매를 증발 제거하여 검을 얻고, 에틸아세테이트/헥산(2:3 v/v)로 용출하는, 실리카상의 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디메틸 4-[(2'-브로모프로피오닐)페닐렌-1,2-디옥시)디아세테이트(1.95g)를 수득하였으며 이것은 방치시 고체화된다.;

NMR(d₆DMSO) δ 1.75(d,3H), 3.7(s,6H), 4.9(s,2H), 4.95(s,2H), 5.8(q,1H), 7.05(d,1H), 7.5(d,1H), 7.7(dd,1H); m/e 389-391(M+H)⁺Br 패턴.

[실시예 44]

4-[2-[(4-피리딜)피페라진-1-일]-2메틸]아세틸-1, 2-디페녹시디아세트산

실시예 40과 유사한 방법으로, 실시예43의 생성물을 출발물질로 하여 표제화합물을 제조했다.; NMR(d₆DMSO) δ 1.4(d,3H), 3.0-3.2(m,4H), 3.75-3.9(m,4H), 4.75-5.0(m,1H), 4.8(s,2H), 4.85(s,2H), 7.05(d,1H), 7.25(d,2H), 7.55(d,1H), 7.75(dd,1H), 8.3(d,2H), m/e 444(M+H)⁺. C₂₂H₂₅N₃O₇.2.25CF₃COOH.H₂O에 대한 계산치 C, 44.3; H, 4.1; N, 5.85; TFA, 35.7. 실측치; C, 44.2; H, 3.9; N, 5.7; TFA, 36.2.

[실시예 45]

메틸 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[3-[1-(4-피리딜)-피페라딘-4-일]프로폭시 페닐]프로피오네이트.

실시예 21과 유사한 방법으로, 적당한 아미노 에스테르를 출발물질로 하여 표제 화하물을 제조했다.; NMR(d₆DMSO); 0.75(t,3H), 1.0-1.44(m,8H), 1.44-1.64(m,1H), 1.75(brd,4H), 2.5-3.02(m,6H), 3.64(s,3H), 3.85-4.1(m,5H), 6.81(d,2H), 6.84(d,2H), 7.19(d,2H), 7.78(d,1H), 8.12((d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA; 518(M+H)⁺.

출발물질은 실시예 19에 기술된 것과 유사한 과정으로 제조하였다. 이렇게 해서 하기 중간체(ⅰ) 및 (ⅱ)을 제조하였으며, 이들은 4-(4-히드록시프로필피페리딘-1-일)피리딘(ⅲ)을 출발 물질로 한다.

(ⅰ) 메틸; 2-S-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-[4-[3-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]프로필]페닐]프로피오데이트 NMR(d₆DMSO); 1.18-1.24(m,2H), 1.3-1.43(m,2H), 1.44-1.65(m,1H), 1.65-1.83(m,4H), 2.7-288(m,3H), 2.96(dd,1H), 3.61(s,3H), 3.92(t, 4H), 4.14-4.25(m,1H), 4.98(s,2H), 6.8(d,2H), 6.82(d,2H), 7.14(d,2H), 7.2-7.4(m,5H), 7.74(d,1H), 812(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 532(M+H)⁺.

(ⅱ) 메틸 2-S-아미노-3-[4-[3-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]프로폭시]페닐]프로피오네이트; NMR(d₆DMSO); 1.03-1.2(m,2H), 1.28-1.40(m,2H), 1.42-1.62(m,1H), 1.64-1.80(m,4H), 2.65-2.9(m,4H), 3.58(s,3H), 3.45-3.6(m,1H), 3.85-3.98(m,4H), 6.78(d,2H), 6.8(d,2H), 7.06(d,2H), 8.11(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 398(M+H)⁺.

(ⅲ) 4-(히드록시프로필 피페리딘-1-일)피리딘.

물 (5ml)중의 N-(2-카르바모일에틸)-4-시아노피리디늄 클로라이드(2.1g)의 용액을 빙욕에서 냉각한, 4-히드록시프로필피페리딘(2.4g), 물(10ml) 및 2.5M 수산화나트륨 용액 (4.6ml)의 교반한 혼합물에 적가하였다. 그 혼합물을 1시간동안 0-5℃에서 교반했다. 2.5M 수산화나트륨 용액 (7ml)를 가하고 그 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열했다. 그 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 검상태의 고체를 분리해냈다. 수성층을 경사분리하고 검상태의 고체를 디클로로메탄(75ml)중에 용해하였다. 그 용액을 포화 염화나트륨 수용액(10ml)로 세척하고 건조(MgSO₄)했다. 용매를 증발 제거하여 검상태의 고체(880mg)를 얻었으며 에테르로 저작하면 고체가 된다; NMR(d₆DMSO); 1.0-1.35(m,4H), 1.35-1.6(m,3H), 1.7(dd,2H), 2.70-2.88(dt,2H), 3.38(t,2H), 3.89(brd,2H), 4.35(brs,1H), 6.78(d,2H), 8.1(d,2H); 질량 스펙트럼(CI⁺); 221(M+H)⁺.

[실시예 46]

2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[3-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]프로폭시]페닐]프로피온산

실시예 20에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 45의 생성물을 출발물질로 하여 표제 화합물을 무정형 고체상태로 수득했다;

NMR(d₆DMSO/CD₃CO₂D); 0.73(t,3H), 1.0-1.5(m,8H), 1.55-1.85(m,5H), 2.54-2.78(m,3H), 2.9-3.2(m,3H), 3.8-3.98(m,3H), 4.15(brd, 2H), 6.8(d,2H), 7.09(d,2H), 7.15(d,2H), 8.1(d,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB, MeOH/NBA); 504(M+H)⁺; 미량분석 실측치 C, 60.3; H, 7.2; N, 7.9%; C₂₆H₃₇N₃O₅S.H₂O 요구치 C, 59.9; H, 7.5 l N,8.1%.

[실시예 47]

메틸 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]부톡시]페닐]프로피오네이트

실시예 21과 유사한 방법을 사용하되, 적당한 아미노 에스테르를 출발물질로 하여 표제화합물을 제조했다.;

NMR(CDCl₃); 0.87(t,3H), 1.14-1.4(m,6H), 1.42-1.7(m,5H), 1.7-1.9(m,4H), 27-3.18(m,6H), 3.78(s,3H), 3.9(brd,2H), 3.93(t,2H), 4.32(brs,1H), 4.82(brs, 1H), 6.66(d,2H), 6.83(d,2H), 7.09(d,2H), 8.22(d,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB, MeOH/NBA); 532(M+H)⁺.

출발물질은 실시예 19 및 45(ⅲ)와 유사한 과정에 따라 제조했다. 이렇게 해서 하기 중간체들을 제조했다;

(ⅰ) 4-(4-히드록시부틸피페리딘-1-일)피리딘; NMR(d₆DMSO); 0.97-1.58(m,9H), 1.7(dd,2H), 2.78(dt,2H), 3.38(m,2H), 3.88(m,2H), 4.29(t,1H), 6.78(d,2H), 8.10(d,2H),; 질량 스펙트럼(CI⁺); 235(M+H)⁺.

(ⅱ) 메틸; 2-S-(벤질카르보닐아미노)-3-[4-[4-1-(4-피리틸)-피페리딘-4-일]부톡시]페닐]프로피오네이트 : NMR(d₆DMSO); 1.0-1.35(m,4H), 1.35-1.60(m,3H), 1.62-1.80(m,4H), 2.8(dt,3H), 2.96(dd,1H), 3.62(s,3H), 3.85-3.97(m,4H), 4.15-4.28(m,1H), 4.99(s, 2H), 6.78(d,2H), 6.81(d,2H), 7.13(d,2H), 7.2-7.4(m,5H), 7.74(d,1H), 8.11(d,2H); 질량 스펙트럼(CI⁺); 546(M+H)⁺.

(ⅲ) 메틸 2-S-아미노-3-[4-[4-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]부톡시]페닐]프로피오네이트; NMR(D₆DMSO); 1.05-1.35(m,4H), 1.35-1.58(m,3H), 1.6-.1.8(m,4H), 2.65-2.9(m,4H), 3.51(t,1H), 3.58(s,3H), 3.8-3.98(m,4H), 6.78(dd,2H), 6.81(d,2H), 7.05(d,2H), 8.1(dd,2H); 질량 스펙트럼(CI⁺); 412(M+H)⁺.

[실시예 48]

2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[4-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]부톡시]페닐]프로피온산

실시예 20과 유사한 과정을 사용하되, 실시예 47의 생성물을 출발물질로하여 표제화합물을 무정형 고체상태로 제조했다;

NMR(d₆DMSO); 0.78(t,4H), 1.0-1.6(m,11H), 1.6-1.82(brt,4H), 2.5-3.04(m,6H), 3.8-4.0(m,5H), 6.8(m,4H), 7.19(d,2H), 8.1(brd,2H); 질량스펙트럼 (+ve FAB, MeOH/NBA); 518(M+H)⁺; 미량분석 실측치 C, 62.4; H, 7.8; N, 7.9%; C₂₇H₃₉N₃O₅S 요구치; C, 62.6; H, 7.6; N, 8.1%

[실시예 49-51]

실시예 21과 유사한 과정을 사용하되, 적당한 치환 설포닐 클로라이트 및 메틸 2-S-아미노-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피오네이트를 출발물질로 하여 하기의 화합물들을 제조했다.

[실시예 49]

메틸 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피오네이트

NMR(d₆DMSO); 1.08-1.34(m,2H), 1.6-1.85(m,5H), 2.6(s,3H), 2.7-3.0(m,4H), 3.63(s,3H), 3.84-4.2(m,5H), 6.80(d,2H), 6.85(d,2H), 7.18(d,2H), 8.12(d,2H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB, MeOH/NBA); 462(M+H)⁺.

[실시예 50]

메틸 2-S-(n-벤질설포닐아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피오네이트

NMR(d₆DMSO); 1.05-1.28(m,2H), 1.57-1.82(m,5H), 2.68-2.95(m,4H), 3.58(s,3H), 3.8-4.15(m,7H), 6.79(d,2H), 6.88(d,2H), 7.12(d,2H), 7.17(m,2H), 7.3(M,3H), 7.79(bed,1H), 8.1(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 538(M+H)⁺.

[실시예 51]

메틸 2-S-(4-메틸페닐설포닐아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피오네이트

NMR(d₆DMSO); 1.1-1.33(m,2H), 1.6-1.88(m,5H), 2.35(s,3H), 2.6-2.75(dd,1H), 2.75-2.92(m,3H), 3.38(s,3H), 3.8-4.1(m,5H), 6.76(d,2H), 6.81(d,2H), 7.0(d,2H), 7.28(d,2H), 7.47(d,2H), 8.12(d,2H), 8.32(d,1H); 질량 스펙트럼 (+ve FAB, MeOH/NBA; 538(M+H)⁺.

[실시예 52-54]

실시예 20의 방법에 따라, 실시예 49-51의 생성물을 사용하여 하기의 화합물들을 수득하였다.

[실시예 52]

메틸 2-S-(메틸설포닐아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피온산

NMR(d₆DMSO); 1.05-1.35(m,2H), 1.6-1.95(m,5H), 2.61(s,3H), 2.65-3.1(m,4H), 3.88-4.1(m,5H), 6.84(d,2H), 6.9(d,2H), 7.18(d,2H), 8.14(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 448(M+H)⁺.

[실시예 53]

2-S-(벤젠설포닐아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피온산

NMR(d₆DMSO/CD₃CO₂D); 1.07-1.35(m,2H), 1.60-1.88(m,5H), 2.7-3.2(m,4H), 3.85-4.25(m,7H), 6.87(d,2H), 7.1(d,2H), 7.13-7.45(m,7H), 8.15(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA)⁺; 미량분석 실측치 C, 61.8; H, 6.8; N, 7.6%; C₂₈H₃₃N₃O₅S.H₂O 요구치 C, 62.1; H, 6.5; N, 7.8%.

[실시예 54]

리튬 2-S-(4-메틸페닐설포닐아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피오네이트

NMR(d₆DMSO/CD₃CO₂D); 1.15-1.38(m,2H), 1.67-1.78(m,2H), 1.82-2.0(m,3H), 2.36(s,3H), 2.65-2.8(dd,1H), 2.85-2.95(dd,1H), 3.14(t,2H), 3.78(m,1H), 4.0(t,2H), 4.18(d,2H), 6.77(d,2H), 7.04(d,2H), 7.11(d,2H), 7.24(d,2H), 7.51(d,2H), 8.15(d,2H),; 질량 스펙트럼(+ve FABM MeOH/NBA); 5.6(M+Li)⁺; 미량분석 실측치 C, 63.2; H; 6.5, N, 7.9%; C₂₈H₃₂N₃O₅SLi 요구치 C, 63.5; H, 6.1; N, 7.9%.

[실시예 55]

메틸 2-S-(펜타노일아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피오네이트

주위온도에서 디클로로메탄(17ml)중의 트리에틸아민(0.7ml) 및 메틸 2-S-아미노-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피온이트(640㎎) 용액에 발레릴 클로라이드(0.25ml)를 적가하였다. 그 반응 혼합물을 5시간 교반한 후 디클로로메탄(20ml)으로 희석하고 물(20ml), 염화나트륨 포화용액(10ml)으로 세척하고 건조(MgSO₄) 시켰다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 메탄올/디클로로메탄(1; 9 v/v)으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 검상태의 표제 화합물(660mg)을 수득했다.; NMR(d₆DMSO; 0.81(t,3H), 1.05-1.3(m,4H), 1.3-1.45(m,2H), 1.60-1.85(m,5H), 2.04(t,2H), 2.7-3.0(m,4H), 3.6(s,3H), 3.92(d,2H), 3.99(t,2H), 4.35-4.48(m,1H), 6.8(d,2H), 6.83(d,2H), 7.11(d,2H), 8.12(d,2H), 8.18(d,1H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 468(M+H)⁺.

[실시예 56]

메틸 2-S-(펜타노일아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시]페닐]프로피오네이트

실시예 55와 유사한 과정을 사용하되, 적당한 아미노 에스테르를 출발물질로하여 표제화합물을 제조했다.

NMR(d₆DMSO); 0.8(t,3H), 1.05-1.45(m,6H), 1.83(dd,2H), 1.9-2.1(m,1H), 2.04(t,2H), 2.7-3.0(m,4H), 3.59(s,3H), 3.82(d,2H), 3.96(d,2H), 4.35-4.48(m,1H), 6.80(d,2H), 6.83(d,2H), 7.10(d,2H), 8.12(d,2H), 8.17(d,1H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 454(M+H)⁺.

[실시예 57]

2-S-(펜타노일아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피온산.

실시예 20과 유사한 과정을 사용하되, 실시예55의 생성물을 출발물질로하여 표제화합물을 제조하였다; NMR(d₆DMSO); 0.8(t,3H), 1.08-1.3(m,4H), 1.3-1.45(m,2H), 1.6-1.87(m,5H), 2.05(t,2H), 2.7-3.05(m,4H), 3.9-4.05(m,4H), 4.3-4.43(m,1H), 6.82(d,2H), 6.85(d,2H), 7.11(d,2H), 7.97(d,1H), 8.12(brd,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH NBA); 454(M+H)⁺; 미량분석 실측치 C, 63.1; H, 7.8; N, 8.3%; C₂₆H₃₅N₃O₄.2H₂O 요구치 C, 63.8; H, 8.0; N, 8.6%.

[실시예 58]

메틸 2-S-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-[4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페닐]프로피온산

실시예 20과 유사한 과정을 사용하되, 실시예35, 단계(ⅰ)의 생성물을 출발물질로 하여 표제화합물을 제조하였다; NMR(d₆DMSO); 1.1-1.35(m,2H), 1.6-1.9(m,5H), 2.65-3.1(m,4H), 3.85-4.2(m,5H), 4.96(s,2H), 6.75-6.9(m,4H), 7.14(d,2H), 7.2-7.35(m,5H), 7.5(d,1H), 8.1(d,2H),; 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 504(M+H)⁺.

[실시예 59]

메틸 2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[3-(N-메틸-N-4-피리딜)아미노프로폭시]페닐프로피오네이트.

실시예 19와 유사한 과정을 사용하되, 출발물질로 메틸 2-S-아미노-3-[3-N-4-피리딜)-아미노프로폭시]페닐프로피오네이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다; NMR(CDCl₃); 0.89(t,3H), 1.25-1.4(m,2H), 1.55-1.75(m,2H), 2.0-2.15(m,2H), 2.80(dd,2H), 2.9-3.15(m,2H), 3.05(s,3H), 3.63(t,2H), 3.77(s,3H), 3.95(t,2H), 4.28-4.38(m,1H), 6.57(d,2H), 6.80(d,2H), 7.10(d,2H), 8.14(d,2H); 질량 스펙트럼(Cl⁺); 464(M+H)⁺

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 실시예 19, 단계(ⅰ)와 유사한 과정을 사용하되, 출발물질로 N-메틸-N-(4-피리딜)-아미노프로판올 및 N-t-부틸옥시카르보닐-S-티로신 메틸에스테르를 사용하여, 메틸 2-S-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-3-[3-N-메틸-N-(4-피리딜)-아미노프로폭시]페닐 프로피오네이트를 검상태로 수득하였다.

NMR(CDCl₃); 1.43(s,9H), 2.0-2.15(m,2H), 3.04(s,3H), 2.95-3.10(m,2H), 3.62(t,2H), 3.73(s,3H), 3.98(t,2H), 4.54(brd,1H), 4.98(brd,1H), 6.56(d,2H), 6.80(d,2H), 7.04(d,2H), 8.17(d,2H).

(ⅱ) 단계(ⅰ)의 생성물(500mg) 및 5M 메탄올성 염산 용액(4ml)를 주위온도에서 16시간 교반했다. 용매를 증발하여 추가의 정제 과정없이 디히드로클로라이드 염으로서, 상응하는 아미노 화합물을 수득하였다.

[실시예 60]

2-S-(n-부틸설포닐아미노)-3-[3-(N-4-피리딜-N-메틸)아미노프로폭시]페닐 프로피온산.

실시예 20과 유사한 과정을 사용하되, 실시예59의 생성물을 출발물질로하여 표제 화합물을 수득했다; NMR(d₆DMSO/CD₃CO₂D); 0.8(t,3H), 1.1-1.28(m,2H), 1.28-1.55(m,2H), 2.0-2.15(m,2H), 2.6-2.8(m,3H), 2.93-3.08(dd,1H), 3.18(s,3H), 3.75(t,2H), 3.9-4.05(m,3H), 6.86(d,2H), 7.0(d,2H), 7.2(d,2H), 8.15(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 450(M+H)⁺; 미량분석 실측치 C, 53.9; H, 6.9; N, 834%; C₂₂H₃₁N₃O₅S.2H₂O 요구치 C, 54.4; H, 7.2; N, 8.6%.

[실시예 61]

메틸 3-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피오네이트

실시예19와 유사한 과정을 사용하되, 출발물질로 메틸 3-아미노-3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]-메톡시페닐]프로피오네이트, 디하이드로클로라이드를 사용하여 표제화합물을 수득하였다; NMR(CDCl₃); 0.84(t,3H), 1.2-1.4(m,2H), 1.4-1.55(m,2H), 1.55-1.75(m,2H), 1.97(brd,2H), 2.02-2.2(m,1H), 2.65-2.85(m,2H), 2.88(d,2H), 3.0(dt,2H), 3.67(s,3H), 3.84(d,2H), 4.0(brd,2H), 4.85(q,1H), 5.40(d,1H), 6.71(d,2H), 6.86(d,2H), 7.27(d,2H), 8.25(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 490(M+H)⁺.

출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 염화 티오닐(4.3ml)를 얼음-염욕에서 냉각한 메탄올(50ml)에 가했다. 3-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피온산(9.7g)을 가하고 그 혼합물을 주위온도에 도달하게 한 후 2시간 환류하였다. 용매를 진공중에 증발 제거하여 추가의 정제가 없이 검상태의 고체를 수득하였다(12.8g). 디클로로메탄(50ml)중의 디-t-부틸디카르보네이트(5.8g)의 용액을 상기 검상태의 고체 (5.75g) 및 탄산수소 칼륨(6.2g)을 물(20ml)중에 용해한 교반 혼합물에 가했다. 그 혼합물을 주위온도로 4시간 교반했다. 유기층을 분리하고 물(10ml), 1M 염산용액(10ml), 탄산수소나트륨 포화용액(10ml), 물(10ml) 순으로 세척하고 건조하였다(MgSO₄). 용매를 증발시켜 메틸 3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 고체상태로 수득했다; m.p. 119-120℃; NMR(d₆DMSO); 1.34(s,9H), 2.54-2.78(m,2H), 3.53(s,3H), 4.7-4.9(q,1H), 6.67(d,2H), 7.08(d,2H), 7.28(brd,1H), 9.24(brs,1H).

(ⅱ) 실시예19, 단계(ⅰ)와 유사한 과정을 사용하되 단계(ⅰ)의 생성물을 사용하여 메틸 3-(t-부틸옥시-카르보닐아미노)-3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피오네이트를 검상태로 제조하였다; NMR(CDCl₃); 1.33-1.55(m,2H), 1.44(s,9H), 1.95(brd,2H), 1.95-2.15(m,1H), 2.7-3.0(m,4H), 3.61(s,3H), 3.80(d,2H), 3.95(brd,2H), 4.95-5.1(m,1H), 5.25-5.40(m,1H), 6.68(d,2H), 6.85(d,2H), 7.2(d,2H), 8.25(d,2H).

(ⅲ) 단계(ⅱ)의 생성물(550mg) 및 5M 메탄올성 염산용액 (4ml)을 주위온도로 18시간동안 교반했다. 용매를 증발시켜 메틸 3-아미노-3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피오네이트 디히드로클로라이드를 포옴상태로 제조하였다; NMR(d₆DMSO/CD₃CO₂D); 1.23-1.45(m,2H), 1.92(brd,2H), 2.05-2.25(m,1H), 3.0-3.25(m,4H), 3.52(s,3H), 3.85(d,2H), 4.2(brd,2H), 4.54(t,1H), 6.92(d,2H), 7.1(d,2H), 7.39(d,2H), 8.10(d,2H).

[실시예 62]

3-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피온산

실시예 20과 유사한 과정을 사용하나, 실시예61의 생성물을 사용하여 표제 화합물을 제조했다; NMR(d₆DMSO/CD₃CO₂D); 0.78(t,3H), 1.05-1.3(m,2H), 1.3-1.57(m,4H), 1.98(brd,2H), 2.1-2.33(m,1H), 2.45-2.85(m,4H), 3.25(t,2H), 3.89(d,2H), 4.25(brd,2H), 4.68(t,1H), 6.90(d,2H), 7.14(d,2H), 7.33(d,2H), 8.14(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 490(M+H)⁺,

[실시예 63]

메틸 2-(4-메틸페닐설포닐아미노)-3-[4-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피오네이트

실시예 19와 유사한 과정을 사용하나, 실시예 61의 단계(ⅲ)의 생성물 및 p-툴루엔설포닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

NMR(CDCl₃); 1.34-1.55(m,2H), 1.95(d,2H), 2.0-2.2(m,1H), 2.38(m,3H), 2.62-3.05(m,4H), 3.55(s,3H), 3.78(d,2H), 3.96(d,2H), 4.65(m,1H), 5.65(brs,1H), 6.7(d,2H), 6.72(d,2H), 7.05(d,2H), 7.2(d,2H), 7.65(d,2H), 8.25(d,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 524(M+H)⁺.

[실시예 64]

메틸 2-R-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]메톡시페닐페닐]프로피오네이트

실시예 19와 유사한 과정을 사용하나, 메틸 2-R-아미노-3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]-메톡시페닐]프로피오네이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다; NMR(CDCl₃); 0.88(t,3H), 1.2-1.7(m,6H), 1.96(d,2H), 2.0-2.2(m,1H), 2.7-2.83(m,2H), 2.85-3.15(m,4H), 3.77(s,3H), 3.79(d,2H), 3.96(d,2H), 4.32(m,1H), 4.85(brd,1H), 6.7(d,2H), 6.83(d,2H), 7.08(d,2H), 8.25(brd,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 490(M+H)⁺.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 실시예 19의 단계 (ⅰ)과 유사한 과정을 사용하나, N-t-부틸옥시카르보닐-S-티로신 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여, 메틸 메틸 2-R-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-3-[4-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]프로피오네이트를 검상태로 수득했다. NMR(CDCl₃); 1.43(s,9H), 1.36-1.55(m,2H), 1.96(brd,2H), 2.0-2.15(m,1H), 2.95(dt,2H), 3.03(d,2H), 3.71(s,3H), 3.81(d,2H), 3.95(brd,2H), 4.52(brd,1H), 4.95(brd,1H), 6.70(d,2H), 6.80(d,2H), 7.01(d,2H), 8.24(d,2H).

(ⅱ) 실시예 59의 단계 (ⅱ)와 유사한 과정을 사용하나, 단계 (ⅰ)의 생성물을 출발 물질로 하여 메틸 2-R-아미노-3-[4-[1-(4-피리딜)-피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피오네이트 디히드로클로라이드를 거품 형태로 수득했다. NMR(d₆DMSO/CD₃CO₂D); 1.26-1.48(m,2H), 1.96(brd,2H), 2.1-2.3(m,1H), 3.09(dd,2H), 3.21(t,2H), 3.70(s,3H), 3.84(d,2H), 4.15-4.3(m,3H), 6.88(d,2H), 7.14(m,4H), 8.14(d,2H).

[실시예 65]

2-R-(n-부틸설포닐아미노)-3-[4-[1-(4-피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피온산

실시예 20의 방법에 따라, 실시예64의 생성물을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 제조했다; NMR(d₆DMSO); 0.75(t,3H), 1.03-1.45(m,6H), 1.87(d,2H), 1.95-2.2(m,1H), 2.45-2.78(m,3H), 2.83-3.08(m,3H), 3.82(d,2H), 3.8-3.95(m,1H), 4.05(brd,2H), 6.84(d,2H), 6.92(d,2H), 7.18(d,2H), 8.13(brs,2H); 질량 스펙트럼(+ve FAB, MeOH/NBA); 474(M-H)^-; 미량분석 실측치 C, 55.1; H, 6.8; N, 7.8%; C₂₄H₃₃N₃O₅S.2.5H₂O 요구치 C, 55.4; H, 7.3; N, 8.1%.

[실시예 66]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-2,6-디클로로 페녹시아세테이트

실시예 5와 유사한 방법으로, 메틸 4-브로모아세틸-2, 6-디클로로 페녹시아세테이트를 출발 물질로 하나 6시간만 교반하고 디클로로메탄으로 먼저 용출한 후, 연속하여 2,3,4 및 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 분획을 진공중에서 농축하고 메탄올로부터 잔류물을 재결정하여 24% 수율로 엷은 오렌지색 고체의 상태 표제 화합물을 수득하였다; m.p. 149-150℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.14(2H,d), 8.06(2H,s), 6.81(2H,d), 4.82(2H,s), 4.05(0.5H,b), 3.94(2H,s), 3.73(3H,s), 3.32(4H,t), 3.18(1.5H,s), 2.62(4H,t); m/e 438(M+H)⁺, 2xCl 패턴; C₂₀H₂₁C_l2N₃O₄.0.5CH₃OH에 대한 계산치; C, 54.1; H, 5.1; N, 9.2. 실측치; C, 53.7, H, 5.4; N, 8.9%.

출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 수화 나트륨(광유중의 50% w/w 분산물, 1.32g)을 아르곤하에서 헥산으로 반복 세척 처리하였다. 오일을 함유하지 않은 잔사를 건조 DMF(10ml)중에 현탁하소 교반 및 냉각(빙욕)하여 건조 DMF(15ml)중의 3,5-디클로로-4-히드록시아세토페논(5.13g) 용액을 적가하였다. 30분간 교반하고 메틸브로모아세테이트(3.06ml)를 적가하고, 추가로 주위 온도에서 18시간 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 물에 가하고 그 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출한 뒤 유기상을 건조(MgSO₄)하고, 여과한 후 증발시켰다. 그 잔사를 헥산(250ml)으로 재결정하여 메틸 4-아세틸-2,6-디클로로페녹시아세테이트 4.25g을 흰색 결정으로 수득했다; NMR(d₆DMSO) δ 8.00(2H,s), 4.80(2H,s), 3.73(3H,s), 2.59(3H,s).

(ⅱ) 클로로포름(10ml)중의 브롬(0.77ml) 용액을 15분간 25℃에서 클로로포름(40ml)중의 단계 (ⅰ)의 생성물(4.16g)의 교반한 용액에 적가하였다. 온도를 1시간동안 40℃로 상승시킨후 추가로 주위 온도에서 18시간동안 교반을 계속했다. 용매를 진공중에서 제거하고 디클로로메탄으로 용출하는 실라카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 잔여 오일을 정제하여 결정성 고체를 수득하였다. 메탄올로 재결정하여 메틸 4-브로모아세틸-2, 6-디클로로페녹시아세테이트를 수득하였다. 1.88g 백색 결정; m.p. 89-90℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.06(2H,s), 4.93(2H,s), 4.82(2H,s), 3.72(3H,s); m/e 355/357 (M+H)⁺, 1Br 패턴; C₁₁H₉BrCl₂O₄에 대한 계산치; C, 37.1; H, 23. 실측치; C, 36.8; H, 2.4%.

[실시예 67]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-3-메틸페녹시아세테이트

실시예 5와 유사한 방법을 사용하나, 메틸 4-브로모아세틸-3-메틸 페녹시 아세테이트를 출발 물질로 하고, 0 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실라카상의 섬광 크로마토그래피후, 디클로로메탄 및 1% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출하는 중성 알루미나상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 9% 수율로 황색 오일을 수득했다; NMR(d₆DMSO) δ 8.15(2H,d), 7.38(1H,d), 6.82(4H,m), 4.88(2H,s), 3.75(2H,s), 3.71(3H,s), 3.32(4H,t), 2.61(4H,t), 2.43(3H,s), m/e 384(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₄.0.5H₂O0.1CH₂Cl₂에 대한 계산치; C, 63.1; H, 6.5; N, 10.5. 실측치; C, 62.6; N, 10.2%.

출발 물질은 다음과 같이 제조했다;

(ⅰ) 무수 아세톤(100ml)중의 4-히드록시-2-메틸아세토페논(4.8g), 무수 탄산 칼륨(5.3g) 및 메탈 브로모아세트(3.55ml)의 혼합물을 2시간 교반했다. 그 혼합물을 여과하고 용매를 증발시킨 뒤 메틸 4-아세틸-3-메틸페녹시아세테이트 6.6g을 결정성 고체로 수득했다; m.p. 49-50℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.84(1H,d), 6.83(2H,m), 4.87(2H,s), 3.71(3H,s), 2.50(3H,s), 2.45(3H,s).

(ⅱ) 실시예76의 단계(ⅲ)과 유사한 방법을 사용하나, 상기 (ⅰ)의 생성물을 출발 물질로하고, 10 내지 17.5% v/v 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에탄올로 재결정하여 백색 침상 형태의 메틸 4-브로모아세틸-3-메틸페녹시아세테이트를 35% 수율로 수득했다; NMR(d₆DMSO) δ 7.90(1H,d), 6.90(1H,s), 6.88(1H,d), 4.90(2H,s), 4.78(2H,s), 3.71(3H,s), 2.43(3H,s).

[실시예 68]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-2-메틸페녹시아세테이트 및 에틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-2-메틸페녹시아세테이트(3; 2)의 혼합물

에틸 아세테이트(50ml)중의 메틸 4-아세틸-2-메틸페녹시아세테이트 (3.33g) 및 브롬화 제 2구리 (7.0g)의 혼합물을 18시간 증기욕에서 가열했다. 여과후 용매를 증발시키고 잔여 고체를 10% v/v 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는, 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색 고체를 수득했다. 에탄올로 재결정하여 백색 침상 물질(2.37g)을 얻었으며 이는 NMR(d₆DMSO)에 의해 메틸 4-브로모아세틸-2-메틸페녹시아세테이트 및 에틸-4-브로모아세틸-2-메틸페녹시아세테이트의 혼합물인 것으로 확인되었으며 추가로 정제하지 않았다. 혼합물(2.25g)을 아세토니트릴(50ml)중의 1-(4-피리딜) 피페라진(2.45g)의 교반 용액에 적가하고 그 혼합물을 18시간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 그 여과액을 증발시켜 오렌지색 오일을 수득했다. 디클로로메탄 및 1 내지 3% v/v 메탄올/디클로메탄으로 용출시키는 실리카상의 검광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 형태로 표제의 혼합 화합물 0.87g을 수득했다. m.p. 136-138℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.04(2H,d), 7.85(1H,d), 7.82(1H,s), 6.95(1H,d), 6.81(2H,d), 4.96 및 4.93(2H,s,s), 4.18(0.7H,q), 3.84(2H,s), 3.72(1.7H,s), 3.30(4H,t), 2.60(4H,t), 2.25(3H,s), 1.21(1,3H,t),, [메틸;에틸에스테르의 비 3:2]; 메틸에스테르에 대한 m/e 384(M+H)⁺. 에틸에스테르에 대한 398(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₄에 대한 계산치; C₂₂H₂₇N₃O₄(3:2); C, 66.1; H, 6.6; N, 10.8. 실측치; C, 65.8; H, 6.7; N, 10.5%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 아세톤(100ml)중의 4-히드록시-3-메틸아세토페논(5g), 메틸브로모아세테이트(3.70ml) 및 무수 탄산 칼륨(5.52g)의 혼합물을 66시간동안 교반했다. 그 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 정치시 결정화되어 메틸 4-아세틸-2-메틸페녹시아세테이트 7.2g을 수득하였다; m.p. 51-53℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.79(1H,s), 7.77(1H,d), 6.94(1H,d), 4.93(2H,s), 3.71(3H,s), 2.50(3H,s+DMSO), 2.24(3H,s).

[실시예 69]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)페라진-1-일]아세틸]-3-메톡시페녹시아세테이트 및 에틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-3-메톡시페녹시아세테이트(3; 1)의 혼합물

실시예 68과 유사한 방법을 사용하나, 메틸 4-아세틸-3-메톡시페녹시아세테이트를 출발 물질로 하여, 디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피하여 메틸 4-브로모아세틸-3-메톡시페녹시아세테이트 및 에틸 4-브로모아세틸-3-메톡시페녹시아세테이트의 혼합물을 60% 수율로 수득하였다; m.p. 84-86℃ 이 혼합물을 실시예 68과 같이 처리한 후 1 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 크로마토그래피에 의해 표제의 혼합 화합물을 24% 수율로 고체 상태로 수득했다; NMR(d₆DMSO) δ 8.13(2H,d), 7.63(1H,d), 6.80(2H,d), 6.67(1H,d), 6.59(1H,dd), 4.90 및 4.88(2H,2s), 4.18(0.5,q), 3.88(3H,s), 3.75(2H,s), 3.71(2,3H,s), 3.32(4H,t), 2.62(4H,t), 1.22(0.7H,t), [메틸; 에틸 에스테르의 비 3; 1]; 메틸 에스테르에 대한 m/e 400(M+H)⁺, 에틸 에스테르에 대한 414(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₅에 대한 계산치; C₂₂H₂₇N₃O₅(3; 1); C, 63.3; H, 6.5; N, 10.4. 실측치; C, 63.1; H, 6.5; N, 10.3%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.

(ⅰ) 실시예 68의 단계 (ⅰ)과 유사한 방법을 사용하나, 4-히드록시-2-메톡시-아세토페논을 출발 물질로 하여, 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르로 저작한 후, 백색 고체 상태의 메틸 4-아세틸-3-메톡시페녹시아세테이트를 91%수율로 수득했다; m.p. 95-96℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.64(1H,d), 6.70(1H,d), 6.60(1H,dd), 4.91(2H,s), 3.89(3H,s), 3.72(3H,s), 2.49(3H,s).

[실시예 70]

디메틸 2,2'-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-페닐렌-1,3-디옥시]디아세테이트 및 디에틸 2,2'-[4-[2-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페닐렌-1,3-디옥시]디아세테이트 (1:1)의 혼합물

실시예 68과 유사한 방법을 사용하나, 디메틸 2,2'-[(4-아세틸)페닐렌-1,3-디옥시]디아세테이트를 출발 물질로 하여, 디클로로메탄으로 용출시키는 실라카상의 섬광 크로마토그래피하여, 디메틸 2,2'-[(4-브로모아세틸)페닐렌-1,3-디옥시]디아세테니트 및 디에틸 2,2'-[(4-브로모아세틸]페닐렌-1,3-디옥시]디아세테이트의 혼합물을 28% 수율로 수득하였다. 그 혼합물을 실시예 68과 같이 처리한 후, 1 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 크로마토그래피에 의해 고체 상태로 표제의 혼합 화합물을 44% 수율로 수득하였다; NMR(d₆DMSO) δ 8.14(2H,d), 7.63(1H,d), 6.82(2H,d), 6.65(2H,d), 4.96 및 4.93(2H,2s), 4.49 및 4.47(2H,2s), 4.20(2H,m), 3.91(2H,s), 3.75 및 3.71(3H,2s), 3.32(4H+H₂O), 2.61(4H,t), 1.23(3H,m) [메틸; 에틸 에스테르의 비 1:1]; 디메틸 에스테르에 대한 m/e 458(M+H)⁺및 디에틸 에스테르에 대한 것 486(M+H)⁺; C₂₃H₂₇N₃O₇; C₂₅H₃₁N₃O₇(1; 1), H₂O에 대한 계산치; C, 60.0; H, 6.3; N, 8.7. 실측치; C, 60.3; H, 6.2; N, 8.5%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 실시예 68의 단계(ⅰ)과 유사한 방법을 사용하나, 2,4-디히드록시-아세토페논을 출발 물질로 하고 메틸브로모아세테이트 2.4당량 및 무수 탄산 칼륨 2.4 당량을 사용하여, 증발 및 디에틸 에테르/핵산(1; 1 v/v)으로 저작한 후, 디메틸 2.2'-[(4-아세틸)페닐렌-1,3-디옥시]디아세테이트를 82% 수율의 백색 고체 상태로 수득했다; m.p. 119-120℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.64(1H,d), 6.56(2H,m), 4.99(2H,s), 4.90(2H,s), 3.73(3H,s), 3.71(3H,s), 2.57(3H,s).

[실시예 71]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-2,6-디클로로-페녹시아세트산, 디히드로클로라이드

디옥산(1.7ml)중의 실시예 66의 생성물(190mg) 용액을 1N 염산 (1.7ml)로 처리하고 그 혼합물을 1.5시간동안 100℃에서 가열했다. 그 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고 동결 건조했다. 그 고체 잔사를 소량의 에탄올로 처리하여 표제 화합물 120mg을 백색 고체 상채로 수득했다; m.p. 174-176℃; NMR(D₂O) δ 8.42(2H,d), 8.26(2H,s), 7.41(2H,d), 5.24(2H,s), 4.98(2H,s), 4.34(4H,t), 3.90(4H,t); m/e 424(M+H)⁺, 2×Cl 패턴; C₁₉H₁₉C_l2N₃O₄.2HCl.H₂O에 대한 계산치; C, 44.4; H, 4.5; N, 8.2. 실측치; C, 44.8; H, 4.2; N, 8.1%.

[실시예 72 내지 75]

실시예 71과 유사한 방법을 사용하나, 출발 물질로 실시예 63 내지 66의 생성물을 사용하여 하기 화합물들을 제조했다;

[실시예 72]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-3-메틸페녹시아세트산, 디히드로클로라이드

실시예 67의 생성물로부터 표제 화합물을 78% 수율로 제조했다; m.p. 242-244℃; NMR(D₂O) δ 8.38(2H,d), 8.00(1H,d), 7.36(2H,d), 7.14(1H,s), 7.10(1H,d), 5.12(2H,s), 4.97(2H,s), 4.30(4H,bs), 3.34(4H,bs), 2.75(3H,s); m/e 370(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₄.2HCl.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 53.4, H, 5.3; N, 9.3. 실측치; C, 53.2; H, 5.8; N, 8.8%.

[실시예 73]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-2-메틸페녹시아세트산, 디히드로클로라이드

실시예 68의 생성물로부터 표제 화합물을 98% 수율로 제조했다; m.p. 259 내지 263℃; NMR(d₆DMSO+D₂O) δ 8.46(2H,d), 7.95(2H,m), 7.38(2H,d), 7.15(1H,d), 5.17(2H,s), 5.00(2H,s), 4.19(4H,s), 3.62(4H,s), 2.39(3H,s), m/e 370(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₄.2HCl.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 53.5; H, 5.8; N, 9.4. 실측치; C, 53.6; H, 5.7; N, 9.5%.

[실시예 74]

4-[2-[4-(4-(피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-3-메톡시페녹시아세트산, 디히드로클로라이드

실시예 69의 생성물로부터 표제 화합물을 69% 수율로 제조했다; m.p. 168-170℃; NMR(d₆DMSO+d₄아세트산) δ 8.36(2H,d), 7.93(1H,d), 7.28(2H,d), 6.76(1H,d), 6.72(1H,dd), 4.86(2H,s), 4.78(2H,s), 4.08(4H,bs), 3.98(3H,s), 3.54(4H,bs); m/e 386(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₅.2HCl.2H₂O에 대한 계산치; C, 48.7; H, 5.9; N, 8.5. 실측치; C, 48.5 ,H, 5.7; N, 8.3%.

[실시예 75]

2,2'-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-페닐렌-1,3-디옥시]디아세테이트, 디히드로클로라이드

실시예 70의 생성물로부터 표제 화합물을 79% 수율로 제조했다; m.p. 257-258℃, NMR(D₂O) δ 8.39(2H,d), 8.18(1H,d), 7.48(2H,d), 6.94(1H,dd), 6.76(1H,d), 5.18(2H,s), 5.09(2H,s), 5.01(2H,s), 4.29(4H,b), 3.34(4H,b); m/e 430(M+H)⁺; C₂₁H₂₄N₃O₇.2HCl.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 49.5; H, 5.3; N, 8.2. 실측치; C, 49.4; H, 5.3; N, 7.8%.

[실시예 76]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-2, 6-디-t-부틸페녹시아세트산

디옥산(2.0ml)중의 메틸 4-(2-[4-(피리딜)피페라진-1-일]아세틸-2, 6-디-t-부틸페톡시아세테이트(241mg)용액을 1N 염산으로 처리하고 그 혼합물을 20시간 100。에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 여과하고, 그 여과액을 동결-건조하였다. 그 고체 잔사를 툴루엔/에틸 아세테이트/0.880 암모니아/에탄올(60; 20; 10; 25 v/v/v/v)로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 그 잔사를 디옥산으로 저작하고, 여과하고, 그 여과액을 물로 희석하고, 동결 건조하여 백색 거품 형태를 수득하였으며, 55℃에서 건조하여 표제 화합물 90mg을 수득하였다; NMR(d₆DMSO) δ 8.16(2H,d), 7.97(2H,s), 6.84(2H,d), 4.22(2H,s), 3.86(2H,s), 3.37(4H,t), 2.64(4H,t), 1.39(18H,s); m/e 468(M+H)⁺; C₂₇H₃₇N₃O₄.2H₂O에 대한 계산치; C, 64.4; H, 8.2; N, 8.3. 실측치; C, 64.6; H, 7.9; N, 7.9%.

출발 물질은 다음과 같이 제조했다;

(ⅰ) 실시예 66의 단계 (ⅰ)과 유사한 방법을 사용하나, 2,5-디-t-부틸-4-히드록시아세토페논을 출발 물질로 하여 에틸 아세테이트 추출에 의해 갈색 오일을 수득했다. 핵산, 2%, v/v 에틸 아세테이트/핵산 및 5% v/v 에틸 아세테이트/핵산의 순으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 4-아세틸-2,6-디-t-부틸페녹시아세테이트를 오일 상태로 50% 수율로 수득했다; NMR(d₆DMSO) δ 7.87(2H,s), 4.38(2H,s), 3.76(3H,s), 2.55(3H,s), 1.40(18H,s); m/e 321(M+H)^+;C₁₉H₂₈O₄에 대한 계산치; C,71.2; H, 8.8. 실측치; C, 71.5; H, 9.0%.

(ⅱ) 상기 단계(ⅰ)의 생성물(4.91g) 및 브롬화 제 2구리 (6.82g)을 에틸아세테이트(45ml)중에 용해한 혼합물을 환류 온도에서 24시간 가열했다. 냉각시, 그 혼합물을 여과하고 그 여과액을 진공 농축했다. 그 잔사를 5% v/v 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는, 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일상태의 메틸 4-브로모아세틸-2,6-디-t-부틸페녹시아세테이트를 수득하였다; 4.98g; NMR(d₆DMSO) δ 7.90(2H,s), 4.92(2H,s), 4.40(2H,s), 3.76(3H,s), 1.41(18H,s).

(ⅲ) 실시예 5와 유사한 방법을 사용하나, 상기 단계 (ⅱ)의 생성물을 출발 물질로 하고 디클로로메탄, 및 2 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득했다. 에테르로 저작하여 메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-2,6-디-t-부틸페녹시아세테이트를 33% 수율로 수득하였다; m.p. 140-142℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.97(2H,s), 6.82(2H,d), 4.39(2H,s), 3.85(2H,s), 3.75(3H,s), 3.33(4H,t), 2.64(4H,t), 1.39(18H,s); m/e 482(M+H)⁺; C₂₈H₃₉N₃O₄에 대한 계산치; C, 69.8; H, 8.2; N, 8.7. 실측치; C, 69.7; H, 8.6; N, 8.1%.

[실시예 77]

에틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]벤조에이트

실시예 5와 유사한 방법을 사용하나, 에틸 4-브로모아세틸벤조에이트를 출발 물질로 하고; 메탄올로 재결정하여 표제 화합물을 연황색 결정으로 수득했다. 수율 32%; m.p. 147-149℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.14(2H,d), 8.08(4H,q), 6.78(2H,d), 4.35(4H,q,AB 패턴), 3.98(2H,s), 3.31(4H,t), 2.63(4H,t), 1.35(3H,t); m/e 354(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₃에 대한 계산치; C, 68.0; H, 6.6; N, 11.9. 실측치; C, 68.0; H, 6.5; N, 11.7%.

[실시예 78]

나트륨 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]벤조에이트

메탄올(5ml)중의 실시예77의 생성물(353mg)의 교반 현탁액을 1M 수산화나트륨 용액(3ml)로 처리하였다. 2시간 후, 크림색 고체를 수거하고, 소량의 에탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물 240mg을 수득했다. m.p ＞300℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.15(2H,d), 8.05(4H,t,AB 패턴), 6.85(2H,d), 3.97(2H,s), 3.38(4H,t), 2.65(4H,t), m/e 348(M+H)⁺; C₁₈H₁₈N₃NaO₃.0.25H₂O에 대한 계산치; C, 61.4; H, 5.3; N, 11.9. 실측치; C, 61.3; H, 5.2; N, 11.7%.

[실시예 79]

2-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시]-이소부티르산, 디히드로브로마이드

메틸 2-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시]이소부티레이트(50mg), 48% w/v의 브롬화 수소산(0.74ml), 디옥산(1ml) 및 물(3ml)의 혼합물을 4시간동안 95℃에서 가열했다. 그 용액을 냉각하고, 물로 희석하고 동결 건조하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다; 40mg; m.p. 163-167℃; NMR(D₂O) δ 8.40(2H,d), 8.16(2H,d), 7.40(2H,d), 7.21(2H,d), 5.21(2H,s), 4.32(4H,b), 3.89(4H,bt), 1.86(6H,s); m/e 384 (M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃.2HBr.2H₂O에 대한 계산치; C, 43.3; H, 5.3; N, 7.2. 실측치; C, 43.6; H, 5.3; N, 7.3%.

출발 물질은 다음과 같이 제조했다;

(ⅰ) 실시예 66의 단계 (ⅱ)와 유사한 방법을 사용하나, 메틸 2-(4-아세틸페녹시)이소부티레이트를 출발물질로 하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1; 2 v/v)로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸2-(4-브로모아세틸페녹시)이소부티레이트를 오렌지색 오일로 수득했다. 수율 45%; NMR(CDC1₃) δ 7.91(2H,d), 6.85(2H,d), 4.48(2H,s), 3.76(3H,s), 1.67(6H,s). m/e 315/317(M+H)⁺2 Bt 패턴.

(ii) 아세토니트릴(10ml)중의 상기 단계(i)의 생성물(2.00g)을 15분간 아세토니트릴(15ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진(1.04g) 및 트리에틸아민(0.89ml)의 교반한 용액에 적가하고 그 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 침전한 고체를 여가 제거하고 그 여과액을 증발시켰다. 0 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 황색 검을 수득했다. 이 검을 디에틸 에테르로 저작하여 메틸 2-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시]이소부티레이트 170mg을 백색 고체 상태로 수득했다; m.p. 88-90℃; NMR(d₆DMSO) δ8.15(2H,d), 7.96(2H,d), 6.82(4H,m), 3.92(2H,s), 3.70(3H,s), 3.33(4H,t), 2.63(4H,t), 1.60(6H,s); m/e 398(M+H)⁺; C₂₂H₂₇N₃O₄.0.25H₂O에 대한 계산치; C, 65.8; H, 6.8; N, 10.5. 실측치; C, 65.8; H, 7.1; N, 10.4%.

[실시예 80]

에틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-페녹시아세테이트

에틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트(6.0g)을 교반 냉각(4℃)한, 아세토니트릴(225ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진(6.5g) 용액에 가했다. 4℃에서 1시간 교반한 후 주위 온도에서 하룻밤 교반하고 침전한 고체는 여과 제거하였다. 여과액을 진공 증발하고 그 고체 잔사를 물로 저작하고, 여과한 후 물로 세척하고 건조했다. 에탄올 소량으로 재결정하여 표제 화합물 1.71g을 크림색 고체로 수득했다; m.p. 113-114℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.15(2H,d), 7.98(2H,d), 7.02(2H,d), 6.80(2H,d), 4.89(2H,d), 4.17(2H,q), 3.84(2H,s), 3.32(4H,t), 2.62(4H,t), 1.22(3H,t); m/e 384(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₄에 대한 계산치; C, 65.8; H, 6.6; N, 11.0. 실측치; C, 65.5; H, 6.6; N, 10.8%.

출발 물질은 다음과 같이 제조했다;

(i) 실시예 67의 단계 (i)과 유사한 방법을 사용하나, 에틸 브로모아세테이트를 출발 물질로 사용하여 에틸 4-아세틸페녹시아세테이트를 결정성 고체상태의 정량적인 양으로 수득하였다. 그 생성물은 추가정제 없이 사용하였다.

(ii) 실시예 76의 단계(ii)와 유사한 방법을 사용하나, 단계(i)의 생성물을 출발 물질로하여 고체 상태의 에틸 4-브로모아세틸페녹시 아세테이트를 47%의 수율로 수득하였다; m.p. 41-42℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.90(2H,d), 7.05(2H,d), 4.90(2H,s), 4.72(2H,s), 4.18(2H,q), 1.33(3H,t).

[실시예 81]

이소-프로필 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-페녹시아세테이트

이소-프로필 4-브로모아세틸페녹시아세테이트(6.3g)을 아세토니트릴(224ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진 (6.5g)의 교반한 냉각 용액에 첨가했다. 1시간동안 4℃에서 교반한후, 하룻밤동안 주위 온도에서 교반하고 침전된 고체를 제거하였다. 여과액을 진공중에 증발시키고 그 잔사를 건조(MgSO₄)하고 증발시켰다. 0 내지 10% v/v메탄올/디클로로메탄 및 톨루엔/에틸 아세테이트/.880 수산화 암모늄/에탄올(60; 20; 10; 35 v/v/v/v)을 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 크림상 고체를 수득하였다. 이소-프로판올로부터 재결정하여 표제 화합물 2.1g을 수득하였다.; m.p. 121-122℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.14(2H,d), 7.98(2H,d), 7.02(2H,d), 6.80(2H,d), 4.99(1H,m), 4.85(2H,s), 3.84(2H,s), 3.33 (4H,t), 2.62 (4H,t), 1.22 (6H,d); m/e 398 (M+H)⁺; C₂₂H₂₇N₃O에 대한 계산치; C, 66.5; H, 6.9; N, 10.6. 실측치; C, 65.8; H, 6.8; N, 10.4%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 실시예 67의 단계 (i)과 유사한 방법을 사용하나, 이소-프로필브로모아세테이트를 출발 물질로 사용하여 이소-프로필 4-아세틸페녹시아세테이트를 결정성 고체상태의 정량적인 양으로 수득하였다. 그 생성물은 추가 정제없이 사용하였다.

(ii) 실시예 76의 단계(ii)와 유사한 방법을 사용하나, 단계(i)의 생성물을 출발 물질로하여 에틸 아세테이트대신 이소-프로필 아세테이트를 용매로 사용하여이소-프로필 4-브로모아세틸페녹시아세테이트를 결정성 고체로서 69%의 수율로 수득하였다; m.p. 64-66℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.98(2H,d), 7.06(2H,d), 4.99(1H,m), 4.88(2H,s), 4.83(2H,s), 1.22(6H,d).

[실시예 82]

3차 부틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-페녹시아세테이트

실시예 80과 유사한 방법을 사용하나, 3차 부틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트를 출발 물질로 사용하였다. 아세토니트릴용액을 증발시킨후 그 잔사를 0 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 디에틸에테르로 저작하여 고체 상태의 표제 화합물을 35% 수율로 수득하였다; m.p. 103-104℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.15(2H,d), 7.98(2H,d), 7.00(2H,d), 6.82(2H,d), 4.76(2H,s), 3.84(2H,s), 3.37(4H,t), 2.62(4H,t), 1.43(9H,s); m/e 412(M+H)⁺C₂₃H₂₉N₃O₄에 대한 계산치; C, 67.1; H 7.1; N, 10.2. 계산치; C, 66.9; 7.3; N, 10.0%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 실시예 67의 단계 (i)과 유사한 방법을 사용하나, 3차-부틸브로모아세테이트를 출발 물질로 사용하여 3차-부틸 4-아세틸페녹시아세테이트를 결정성 고체로 90% 수율로 수득하였다.; m.p. 59-61℃; NMR (d₆DMSO + d₄아세트산) δ 7.94(2H,d), 6.98(2H,d), 4.21(2H,s), 2.52(3H,s), 1.44(9H,s).

(ii) 사염화 탄소 중의 상기 단계(i)의 생성물(3.3g) 및 N-브로모숙신이미드(2.35g)을 80시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각후에, 그 침전물을 여과 제거하고 여과액을 진공중에서 농축하였다. 그 잔여 오일을 5% v/v 에틸아세테이트/톨루엔을 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트를 결정성 고체로 수득하였다. 1.9g; m.p. 110-116℃에서 연화됨; NMR (d₆DMSO) δ 7.97(2H,d), 7.04(2H,d), 4.84(2H,s), 4.80(2H,s), 1.43(9H,s).

[실시예 83]

네오펜틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-페녹시아세테이트

실시예 80과 유사한 방법을 사용하나, 네오펜틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트를 출발 물질로 사용하였다. 아세토니트릴 여과액을 증발시킨 후 그 잔사를 0 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄을 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르/헥산으로 저작하여 고체 상태의 표제 화합물을 23% 수율로 수득하였다.; m.p. 88-90℃; NMR (d₆DMSO) δ 8.14(2H,d), 7.98(2H,d), 7.04(2H,d), 6.81(2H,d), 4.97(2H,s), 3.83(4H,s), 3.32(4H,t), 2.61(4H,t), 0.86(9H,s); m/e 426(M+H)⁺; C₂₄H₃₁N₃O₄에 대한 계산치; C, 67.7; H, 7.3; N, 9.9. 실측치; C, 68.1; H, 7.4; N, 9.9%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 디클로로메탄(50ml)중의 4-아세틸페녹시아세트산(4.36g)의 교반한 현탁액에 염화 옥살릴(2.36ml) 및 DMF (1방울)를 첨가했다. 그 혼합물을 1시간동안 교반하고 용매를 진공중에서 제거하여 황색 오일을 수득했다(4.8g). 디에틸 에테르 중의 상기 오일 용액을 디에틸 에테르(50ml)중의 네오펜틸알코올(2.18g) 및 트리에틸아민(3.4ml)의 교반한 용액에 가하였다. 상기 첨가후, 추가로 18시간동안 교반을 계속하고 침전한 고체를 여과에 의해 제거하였다. 그 여과액을 증발시키고 디클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 네오펜틸 4-아세틸페녹시아세테이트를 5.1g을 연황색 오일로 수득하였다; NMR (CDC1₃) δ 7.94(2H,d), 6.95(2H,d), 4.72(2H,s), 3.91(2H,s), 2.56(3H,s), 0.93(9H,s).

(ii) 디클로로메탄(25ml)중의 상기 단계(i)의 생성물(2.64g)의 교반한 용액에 10분간 서서히 클로로포름(25ml)중의 브롬용액을 첨가했다. 추가로 1시간동안 교반하고 그 용매를 진공중에서 제거하였다. 그 잔사를 디에틸에테르/헥산으로 저작하여 네오펜틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트 2.3g을 결정성고체로 수득하였다; m.p. 85-87℃

[실시예 84]

디메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]-페녹시말로네이트

실시예 80과 유사한 방법을 사용하나, 디메틸 4-브로모아세틸페녹시말로네이트를 출발 물질로 사용하고, 아세토니트릴증발후 그 잔사를 물/디클로로메탄사이에서 분획하였다. 유기 용액을 건조(MgSO₄)하고, 농축하고 0 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄을 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하고 디에틸 에테르로 저작하여 연황색 고체 상태의 표제화합물을 31% 수율로 수득하였다.; m.p. 115-116℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.16(2H,d), 8.02(2H,d), 7.09(2H,d), 6.82(2H,d), 5.95(1H,s), 3.86(2H,s), 3.80(6H,s), 3.34(4H,t), 2.63(4H,t); m/e 428 (M+H)⁺; C₂₂H₂₅N₃O₆에 대한 계산치; C, 61.8; H, 5.9; N, 9.8. 실측치 C, 61.3; H, 5.9; N, 9.2%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 실시예 67의 단계 (i)과 유사한 방법을 사용하나, 디메틸브로모말로네이트를 출발 물질로 사용하고, 50 내지 75% v/v 디에틸에테르/헥산으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 디메틸 4-아세틸페녹시아세테이트를 백색 결정성 고체로서 53%의 수율로 수득하였다.; m.p. 71-72℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.95(2H,d), 7.09(2H,d), 5.95(1H,s), 3.78(6H,s), 2.53(3H,s), m/e 267 (M+H)⁺; C₁₃H₁₄O₆에 대한 계산치; C, 58.6; H, 5.3. 실측치; C, 58.9; H, 5.3%.

(ii) 실시예 76의 단계(ii)와 유사한 방법을 사용하나, 단계(i)의 생성물을 출발 물질로하고 용매로서 에틸 아세테이트 대신 메틸 아세테이트를 사용하여 메틸 4-브로모아세티페녹시말로네이트를 백색 결정성 고체로서 59%의 수율로 수득하였다; m.p. 114-115℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.99(2H,d), 7.12(2H,d), 5.99(1H,s), 4.86(2H,s), 3.80(6H,s).

[실시예 85]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트아미드

메탄올(10ml)중의 실시예 (200mg)의 생성물 용액을 아르곤하에서 제조하고 4℃로 냉각하고, 건조 암모니아 가스로 포화한 후, 압력용기에서 밀봉하고 2일간 방치하였다. 형성된 오렌지 색 결정을 여과 및 소량의 메탄올로 세척하여 표제 화합물 140mg을 수득하였다; m.p. 247 내지 248℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.16(2H,d), 7.99(2H,d), 7.55(1H,bs), 7.37(1H,bs). 7.02(2H,d), 6.81(2H,d), 4.54(2H,s), 3.85(2H,s), 3.33(4H,t), 2.60(4H,t); m/e 355 (M+H); C₁₉H₂₂N₄O₃에 대한 계산치; C, 64.4; H, 6.3; N, 15.8. 실측치; C, 64.4; H, 6.4; N, 15.6%.

[실시예 86]

2-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드

에탄올(3ml)중의 메틸아민의 33% w/v 용액 중의 실시예 1의 생성물 (100mg)의 현탁액을 18시간동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과 및 소량의 에틸 아세테이트로 세척한후, 표제 화합물 65mg을 수득하였다; m.p. 169-171℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.14(2H,d), 8.06(1H,bq), 8.00(2H,d), 7.05(2H,d), 6.80(2H,d), 4.56(2H,s), 3.82(2H,s), 3.30(4H,t), 2.66(3H,d), 2.61(4H,t); m/e 369 (M+H)⁺：C₂₀H₂₄N₄O₃에 대한 실측치; C, 65.2; H, 6.6; N, 15.2. 실측치; C, 65.0; H, 6.8; N, 15.1%.

[실시예 87]

2-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드

2-메톡시에틸아민 (1ml)중의 실시예 1의 생성물(100mg)의 현탁액을 18시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한후, 표제화합물 70mg을 결정성 고체로 수득하였다; m.p. 142-145℃; NMR(d₆DMSO+d₄아세트산) δ 8.20(2H,d), 8.00(2H,d), 7.14(2H,d), 7.06(2H,d),4.62(2H,s), 3.72(4H,t), 3.38(4H,m), 3.26(3H,s), 2.78(4H,t); m/e 413 (M+H)⁺; C₂₂H₂₈N₄O₄에 대한 계산치; C, 64.1; H, 6.8; N, 13.6. 실측치; C, 63.9; H, 6.8; N, 13.3%.

[실시예 88]

2-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시]-N-(페닐메틸)아세트아미드

아세토니트릴(5ml)중의 2-[4-(브로모아세틸)페녹시]-N-(페닐메틸)아세트아미드 (1.40g) (EPO 052442에 기재된 제법)의 용액을 아세토니트릴(20ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진(1.14g)의 교반한 용액에 첨가했다. 하룻밤 교반한 후, 그 분획을 잔여 검으로부터 경사분리한후, 진공중에서 농축하였다. 2 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄을 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득했다. 디에틸 에테르로 상기 고체를 저작하여 표제화합물 95mg을 수득하였다; m.p. 150-151℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.67(1H,bt), 8.15(2H,d), 8.00(2H,d), 7.26(5H,m), 7.06(2H,d), 6.81(2H,d), 4.66(2H,s), 4.34(2H,d), 3.84(2H,s), 3.33(4H,t), 2.54(4H,t); m/e 455(M+H)⁺; C₂₆H₂₈N₄O₃.o.25H₂O에 대한 계산치; C, 69.5; H, 6.4; 12.5. 실측치; C, 69.6; H, 6.4; N, 12.3%.

[실시예 89]

메틸 N-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세틸]글리시네이트

아세토니트릴(10ml)중의 N-[4-(브로모아세틸)페녹시아세틸]글리시네이트(0.85g)의 용액을 아세토니트릴(30ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진(0.81g)의 교반한 용액에 첨가했다. 하룻밤 교반한 후, 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 물/에틸아세테이트사이에서 분배하였다. 유기 상을 물로 세척하고 그 후, 건조하고(MgSO₄) 증발시켰다. 그 잔사를 0 내지 7.5 % v/v 메탄옥/디클로로메탄을 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 분획을 증발시켜 포옴 형태의 표제화합물 130mg을 수득하였다; NMR(d₆DMSO) δ 8.58(1H,t), 8.16(2H,d), 8.01(2H,d), 7.08(2H,d), 6.83(2H,d), 5.75(1H,s), 4.68(2H,s), 3.92(2H,d), 3.84(2H,s), 3.65(3H,s), 3.34(4H,t+H₂O), 2.65(4H,t); m/e 427 (M+H)⁺; C₂₂H₂₆N₄O₅.O.5CH₂C1₂에 대한 계산치; C, 57.6; H, 5.8; N, 11.9. 실측치; C, 57.8; H, 5.7; N, 12.0%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 디클로로메탄(40ml)중의 4-아세틸페녹시아세트산(3.00g)의 교반한 현탁액에 염화 옥살릴(1.62ml) 및 DMF (1방울)을 첨가했다. 그 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 투명한 용액을 증발하여 오일 (I)를 수득했다. 아르곤하에서 디클로로메탄(25ml)중의 메틸 글리시네이트 염산염(1.95g)의 교반 및 냉각한 현탁액에 트리에틸아민(4.30ml)를 서서히 가했다. 10분간 교반한후, 디클로로메탄(10ml)중의 (I) 용액을 첨가하고 추가로 2시간동안 교반했다. 침전물을 여과에 의해 제거하고 그 여과액을 진공중에서 농축하였다. 2% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 메틸 N-[4-(아세틸)-페녹시아세틸]글리시네이트 3.1g을 백색 결정으로 수득하였다; m.p. 120-121℃; NMR (d₆DMSO) δ 8.57(1H,t), 7.94(2H,d), 7.07(2H,d), 4.66(2H,s), 3.92(2H,s), 3,64(3H,s), 2.52(3H,s); m/e 266 (M+H)⁺; C₁₃H₁₅NO₅에 대한 계산치; C, 58.9; H, 5.7; N, 5.3. 실측치; C, 58.4; H, 5.5; N, 5.0%.

(ii) 사염화탄소(50ml)중의 상기 단계(i)의 생성물(3.00g) 및 N-브로모숙신이미드(2.26g)의 혼합물을 환류 온도에서 64시간동안 가열하였다. 그 용매를 증발시키고 검은 색 잔사를 메탄올/에틸아세테이트중에 용해하고, 차콜로 처리하고, 여과한후, 증발시켰다. 수득한 갈색 오일을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산으로 저작하여 메틸 N-[4-(브로모아세틸)페녹시아세틸]글리시네이트 0.85g을 고체로 수득하였다; 용융 연화점; 109-111℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.60(1H,bt), 7.99(2H,d), 7.09(2H,d), 4.84(2H,s), 4.69(2H,s), 3.91(2H,d), 3.64(3H,s).

[실시예 90]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]에틸]페녹시아세테이트

아세토니트릴중의 메틸 4-[1-(2-메탄설포닐옥시에틸)페녹시아세테이트(2.0g)의 혼합물을 25시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 그 잔사를 2.5, 3, 3.5 및 4% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정의 분획을 분리하고 디에틸 에테르로 저작하여 표제화합물 600mg을 수득하였다; 메탄올로 재결정하여 백색 결정을 수득하였다; m.p. 104-105℃; NMR (d₆DMSO) δ 8.15(2H,d), 7.15(2H,d), 6.86(2H,d), 6.82(2H,d), 4.74(2H,s), 3.69(3H,s). 3.30(4H,t,2H,m.+H₂O), 2.71(2H,m), 2.54(4H,t), m/e 356 (M+H)⁺, C₂₀H₂₅N₃O₃. O.25H₂O에 대한 계산치; C, 66.7; H, 7.1; N, 11.7. 실측치; C, 67.0; H, 7.2; N, 11.4%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 무수 아세톤(50ml)중의 4-히드록시페네틸 알코올(5.37g), 무수 탄산칼륨(5.37g), 메틸 브로모아세테이트(3.80ml)의 혼합물을 18시간동안 교반했다. 그 혼합물을 여과하고 증발하고 2% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 메틸 4-[1-[2-히드록시에틸)]페녹시아세테이트 5.05g을 오일로서 수득하였다; NMR(CDC1₃) δ 7.15(2H,d), 6.86(2H,d), 4.62(2H,s), 3.84(2H,m), 3.80(3H,s), 2.81(2H,t), 1.40(1H,bt); m/e 210(M)⁺; C₁₁H₁₄O₄에 대한 실측치; C, 62.8; H, 6.7. 실측치 C, 62.8; H, 6.8%

(ii) 염화 메탄설포닐(0.98ml)를 디클로로메탄(35ml)중의 트리에틸아민(1.91ml) 및 단계 (i)의 생성물의 교반하고 냉각(4℃)한 용액에 적가하였다. 2시간후 그 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(75ml) 및 물(20ml)사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고 (3×15ml), 건조한 후, 증발시켰다. 잔사를 45% v/v 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-[1-(2-메탄설포닐옥시에틸)]페녹시아세테이트 2.85g을 오일로 수득하였다; NMR (CDC1₃) δ 7.16(2H,d), 6.87(2H,d), 4.62(2H,s), 4.62(2H,s), 4.38(2H,t), 3.81(3H,s), 3.00(2H,t), 2.85(3H,s); m/e 288(M)⁺; C₁₂H₁₆O₆S에 대한 실측치; C, 50.0; H, 5.6; S, 11.1. 실측치; C, 50.1; H, 5.5; S, 11.0%

[실시예 91]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]에틸]-페녹시아세트산디히드로클로라이드

실시예 71과 유사한 방법을 사용하나, 실시예 90의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 95% 수율로 수득하였다; m.p. 270-273℃; NMR(d₆DMSO+d₄아세트산) δ 8.34(2H,d), 7.30(2H,d), 7.22(2H,d), 6.91(2H,d), 4.67(2H,s), 4.06(4H,b), 3.46(4H,b), 3.35(2H,m), 3.05(2H,m); m/e 342 (M+H)⁺; C₁₉H₂₂N₃O₃. 2HC1에 대한 계산치; C, 55.0; H, 6.5; N, 10.1. 실측치; C, 54.8. H, 6.2; N; 9.8%.

[실시예 92]

3차 부틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]카르보닐메틸]페녹시아세테이트

실시예 18의 단계 (iv)과 유사한 방법을 사용하나, 3차 부틸 4-(카르복시메틸)페녹시아세테이트를 출발 물질로 사용하고, 0 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 검을 수득하였다. 추가로 1% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한후, 디에틸 에테르로 저작하여 백색 고체 상태의 표제화합물을 17% 수율로 수득하였다; m.p. 110-112℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.22(2H,d), 7.15(2H,d), 7.06(2H,d), 6.83(2H,d), 4.60(2H,s), 3.70(2H,s), 3.62(4H,bt), 3.38(4H,bt+H₂O), 1.42(9H,s); m/e 412 (M+H)⁺; C₂₃H₂₉N₃O₄. O.25H₂O에 대한 계산치; C, 66.4; H, 7.1; N, 10.1. 실측치 C, 66.4; H, 7.2; N, 10.0%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 수화 나트륨(광유중의 분산물 50% w/w, 3.7g)을 아르곤하에서 헥산으로 반복 세척처리했다. 그 오일을 함유하지 않은 잔사를 건조 DMF (100ml)중에서 현탁하고 교반 및 냉각(4℃)한 상기 혼합물에 4-히드록시페닐아세트산(13.0g)을 적가하였다. 30분후, 벤질 브로마이드(9.2ml)를 적가하고 추가로 4℃에서 1시간동안 교반한 후, 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 그 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재 추출하고 결합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 증발시켰다. 결정성 잔사 17.8g을 벤질 4-히드록시페닐아세테이트의 회색 결정으로 수득하였다; 17.8g; m.p. 70-72℃; NMR (CDC1₃) δ 7.32(5H,m), 7.14(2H,d), 6.76(2H,d), 5.12(2H,s), 3.59(2H,s); m/e 242(M^.)⁺.

(ii) 수화 나트륨(광유중의 분산물 50% w/w, 2.1g)을 아르곤하에서 헥산으로 반복 세척처리했다. 그 오일을 함유하지 않은 잔사를 건조 DMF (130ml)중에서 현탁하고 교반 냉각(4℃)한 상기 혼합물에 단계 (i)의 생성물을 3회로 나누어 적가하였다. 추가로 15분간 교반한 후, 3차 부틸 브로모아세테이트(7.0ml)를 15분간 적가하였다. 4℃에서 1시간동안 교반한 후, 그 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고 그 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재 추출하고 결합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 용출하는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일의 3차 부틸 4-(벤조일옥시카르보닐메틸)페녹시아세테이트 7.5g을 수득하였다; NMR (CDC1₃) δ 7.31(5H,m), 7.20(2H,m), 6.85(2H,m), 5.12(2H,s), 4.49(2H,s), 3.60(2H,s), 1.48(9H,s); m/e 356(M^.)⁺.

(iii) 실시예 18의 단계(iii)과 유사한 방법을 사용하나, 상기 단계 (ii)의 생성물을 출발 물질로 사용하여 3차 부틸 4-(카르복시메틸)페녹시아세테이트를 96% 수율로 백색 결정성 고체로 수득하였다; m.p. 78-80℃; NMR (d₆DMSO) δ 7.15(2H,d), 6.82(2H,d), 4.60(2H,s), 3.48(2H,s), 1.43(9H,s); m/e 266(M^.)⁺; C₁₄H₁₈O₅.O.75H₂O; 에 대한 계산치; C, 60.1; H, 7.0. 실측치; C, 59.9; H, 7.2%.

[실시예 93]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]카르보닐메틸]페녹시아세트산, 디히드로클로라이드

디옥산(1ml), 물(2ml) 및 염산용액의 혼합물중의 실시예 92의 생성물(50mg)용액을 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 수득한 용액을 물로 희석하고 동결-건조하여 황색 거품상태의 표제화합물 30mg을 수득하였다; NMR (d₆DMSO + d₄아세트산) δ 8.31(2H,d), 7.24(2H,d), 7.18(2H,m), 6.87(2H,m), 4.64(2H,s), 3.96(4H,t), 3.72(2H,s), 3.32(4H,t); m/e 356(M+H)^+;C₁₉H₂₁N₃N₄. 2HC1. 2.5H₂O에 대한 계산치; C, 48.2; H, 5.9; N, 8.9. 실측치; C, 48.5; H, 6.0; N, 8.8%.

[실시예 94]

메틸 4-[2-[4-(4-피리드-4-일)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트

아세토니트릴(25ml)중의 트리에틸아민(2.5ml) 및 1-[4-(2-메틸피리딜)]피페라진 디히드로클로라이드(1.5g)의 교반한 혼합물에 메틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트(1.72g)을 가했다. 하룻밤 교반을 계속한후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 그 잔사를 10% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 먼저 정제한후, 1% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 중성 알루미나 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 상태의 표제화합물 418mg을 수득하였다; m.p. 155-157℃; NMR (d₆DMSO) δ 8.00(3H,m), 7.04(2H,d), 6.70(1H,d), 6.64(1H,dd), 4.92(2H,s), 3.83(2H,s), 3.71(3H,s), 3.30(4H,b+H₂O), 2.61(4H,t), 2.32(3H,s); m/e 384(M+H)⁺; 에 대한 계산치 C₂₁H₂₅N₃O₄; C, 65.8; H, 6.6; N, 11.0. 실측치; C, 65.4; H, 6.8; N, 10.9%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i)크실렌 (50ml)중의 4-클로로-2-피콜린 (5g) 및 1-벤질피페라진(13.6ml)을 18시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 그 용액을 냉각하고 여과에 의해 침전한 고체를 제거하고 그 여과액을 진공중에서 농축하였다. 20% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[4-(2-피콜릴)]-1-벤질피페라진 9.54g을 엷은 황갈색 결정 고체로서 수득하였다; m.p. 94-95℃; NMR(CDC1₃) δ 8.15(1H,d), 7.30(5H,m), 6.51(2H,m), 3.57(2H,s), 3.44(4H,t), 2.57(4H,t), 2.46(3H,s); m/e 268(M+H)⁺： C₁₇H₂₁N₃에 대한 계산치; C, 76.4; H, 7.9; N, 15.7 실측치; C, 75.7; H, 8.1; N, 15.7%.

(ii) 차콜상의 10% w/w 팔라듐(1.5g)을 메탄올(180ml)중의, 단계 (i)의 생성물(9.00g) 및 2N염산(34ml)의 교반한 용액에 가하고 이론적인 수소의 양이 얻어질때까지 그 혼합물을 실온 및 상압에서 수소화시켰다. 차콜을 첨가하고 그 혼합물을 5분동안 교반한후, 규조토를 통해 여과하고 그 여과액을 증발 건조시켜 1-[4-(2-메틸피리딜)]피페라진 디히드로클로라이드 10.6g을 엷은 황갈색 결정 고체로서 수득하였다; m.p. 64-68℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.20(1H,d), 7.18(1H,d), 7.12(4H,dd), 3.92(4H,t), 3.19(4H,t), 2.51(3H,s+DMSO); m/e 178(M+H)⁺; C₁₀H₁₅N₃.2HC1. O.75H₂O에 대한 계산치; C, 45.5; H, 7.0; N, 15.9. 실측치; C, 45.3; H, 7.0; N, 15.8%.

[실시예 95]

4-[2-[4-(4-메틸피리드-4-일)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세트산, 디히드로브로마이드

물(3ml)중의 실시예 94의 화합물(160mg), 48% w/v 브룸화 수소산(0.25ml) 및 디옥산(1ml)의 혼합물을 30분간 90℃에서 가열하였다. 그 용액을 냉각하고 물을 추가로 첨가하고 그 혼합물을 동결 건조시켰다. 잔사를 무수 에탄올로 저작하여 표제화합물 50mg을 엷은 황갈색 고체로서 수득하였다; m.p. 146-148℃; NMR(d₆DMSO+d₄아세트산) δ 8.17(1H,d), 7.95(2H,d), 7.09(4H,m), 4.94(2H,s), 4.78(2H,s), 3.99(4H,b), 3.07(1H,q), 2.46(3H,s), 1.17(1.5H,t); m/e 370(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₄.2HBr.H₂O.O.5C₂H₅OH에 대한 계산치; C, 44.1; H, 5.3; N, 7.3. 실측치; C, 44.0; H, 5.4; N, 7.2%.

[실시예 96]

메틸 4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]옥시페녹시아세테이트

디에틸아조디카르복실레이트 (0.47ml)를 아르곤 대기 중의, 1-(4-피리딜)-4-피페리디놀(534mg), 메틸 4-히드록시페녹시아세테이트(546mg), 트리페닐포스핀(787mg) 및 무수 THF (30ml)의 교반한 용액에 적가하고 4℃로 냉각하였다. 4℃에서 1시간후, 그 혼합물을 주위 온도로 방치한 뒤, 48시간동안 교반하였다. 용매를 증발제거하고 잔사를 5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한후, 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 백색 고체 상태의 표제화합물 532mg을 수득하였다; m.p. 74-76℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.15(1H,bd), 6.89(6H,m), 4.71(2H,s), 4.50(1H,m), 3.70(2H,m), 3.69(3H,s), 3.23(2H,m), 1.96(2H,m), 1.62(2H,m); m/e 343(M+H)⁺; C₁₉H₂₂N₂O₄에 대한 계산치; H, 6.5; N, 8.2 실측치; C, 66.2; H, 6.7; N, 8.2%.

[실시예 97]

4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]옥시페녹시아세트산

실시예 2와 유사한 방법을 사용하나, 실시예 96의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 85% 수율로 수득하였다; m.p. 288-291℃; NMR(NaOD+d₆DMSO) δ 7.97(2H,d), 6.77(4H,m), 6.69(2H,d), 4.35(1H,m), 4.19(2H,s), 3.53(2H,m), 3.08(2H,m), 1.82(2H,m), 1.49(2H,m); m/e 329(M+H)⁺; C₁₈H₂₀N₂O₄에 대한 계산치; C, 65.8; H, 6.1; N, 8.5. 실측치; C, 65.7; H, 6.3; N, 8.4%.

[실시예 98]

메틸 4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시페녹시아세테이트

실시예 96과 유사한 방법을 사용하나, 4-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)피리딘을 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 18% 수율로 수득하였다; m.p. 127-129℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.12(2H,d), 6.84(4H,s), 6.81(2H,d), 4.70(2H,s), 3.96(2H,bd), 3.79(2H,d), 3.70(3H,s), 2.88(2H,dt), 2.01(1H,m), 1.82(2H,bd), 1.30(2H,m), m/e 357(M+H)⁺; C₂₀H₂₄O₄.O.5H₂O에 대한 계산치; C, 65.7; H, 6.9; N, 7.6. 실측치; C, 66.1; H, 6.9; N, 7.8%.

[실시예 99]

4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시페녹시아세트산

실시예 2와 유사한 방법을 사용하나, 실시예 98의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 86% 수율로 수득하였다.; m.p. 278-281℃; NMR(d₆DMSO+TFA) δ 8.09(2H,t), 7.08(2H,d), 6.78(4H,s), 4.50(2H,s), 4.20(2H,bd), 3.74(2H,d), 3.17(2H,bt), 2.12(1H,m), 1.91(2H,dm), 1.32(2H,m); m/e 343(M+H)⁺; C₁₉H₂₂N₂O₄.O.25H₂O에 대한 계산치; C, 65.8; H, 6.5; N, 8.1. 실측치; C, 66.0; H, 6.6; N, 8.0%

[실시예 100]

메틸 4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페녹시아세테이트

실시예 96과 유사한 방법을 사용하나, 4-(4-히드록시에틸피페리딘-1-일)피리딘을 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 65% 수율로 수득하였다.; m.p. 86-88℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.11(2H,d), 6.85(4H,s), 6.79(2H,d), 4.70(2H,s), 3.96(2H,t), 3.92(2H,bd), 3.69(3H,s), 2.81(2H,dt), 1.78(2H,bd), 1.73(1H,m), 1.65(2H,q), 1.20(2H,m); m/e 371(M+H)⁺; C₂₁H₂₆N₂O₄에 대한 계산치; C, 68.1; H, 7.1; N, 7.6. 실측치; C, 67.5; H, 7.3; N, 7.5%.

[실시예 101]

4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]에톡시]페녹시아세트산

실시예 2와 유사한 방법을 사용하나, 실시예 100의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 74% 수율로 수득하였다.; m.p. 247-249℃; NMR(d₆DMSO+TFA) δ 8.19(2H,t), 7.19(2H,d), 6.38(4H,s), 4.60(2H,s), 4.25(2H,bd), 4.01(2H,t), 3.20(2H,dt), 1.93(3H,m), 1.70(2H,q), 1.28(2H,m); m/e 357(M+H)⁺; C₂₀H₂₄N₂O₄에 대한 계산치; C, 67.4; H, 6.8; N, 7.9. 실측치; C, 67.0; H, 6.8; N, 7.7%.

[실시예 102]

메틸 3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피오네이트

실시예 96과 유사한 방법을 사용하나, 4-(4-히드록시메틸피페리딘-1-일)피리딘 및 메틸 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 14% 수율로 수득하였다.; m.p. 96.5-98.5℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.13(2H,d), 7.11(2H,d), 6.83(4H,m), 3.97(2H,dm), 3.81(2H,d), 3.56(3H,s), 2.87(2H,dt), 2.77(2H,t), 2.57(2H,t), 2.01(1H,m), 1.84(2H,m), 1.30(2H,m); m/e 355(M+H)⁺： C₂₁H₂₆N₂O₃.O.75H₂O에 대한 계산치; C,68.5; H, 7.2; N, 7.8. 실측치; C, 68.5; H, 7.5; N, 7.6%.

[실시예 103]

3-[4-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메톡시페닐]프로피온산

실시예 2와 유사한 방법을 사용하나, 실시예 161의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 80% 수율로 수득하였다.; m.p. 303-307℃; NMR(d₆DMSO+TFA) δ 8.20(2H,d), 7.25(6H,m), 4.31(2H,dm), 3.88(2H,d), 3.27(2H,bt), 2.82(2H,t), 2.52(2H,t), 2.25(1H,m), 2.00(2H,bd), 1.40(2H,m); m/e 341(M+H)⁺; C₂₀H₂₄N₂O₃.O.25H₂O에 대한 계산치; C, 69.6; H, 7.2; N, 8.1. 실측치; C, 69.6; H, 7.2; N, 8.0%

[실시예 104]

메틸 4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]카르복스아미도]-페녹시아세테이트, 하이드로클로라이드

무수 디클로로메탄(20ml)중의 1-(4-피리딜)4-피페리딘카르복실 산(2.06g)의 교반한 현탁액에 염화 티오닐(5ml)를 4℃에서 10분간 적가하였다. 4℃에서 1시간후, 그 혼합물을 주위 온도로 놓고 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발제거하고 그 잔사를 고 진공 상태에서 건조하여 고체 포옴을 수득하였다(2.84g).

트리에틸아민(0.70ml)을 건조 디클로로메탄(10ml)중의 메틸4-아미노페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(544mg)의 교반한 현탁액에 적가하였다. 1시간동안 교반한 후, 그 혼합물을 주위 온도로 놓고 16시간동안 교반하였다. 그 침전된 고체를 수거하고 디클로로메탄으로 세척하고 물로부터 재결정하여 표제화합물 744mg을 수득하였다; m.p. 233-234.5℃; NMR(d₆DMSO) δ 13.56(1H,b), 9.98(1H,s), 8.21(2H,d), 7.51(2H,d), 7.20(2H,d), 6.85(2H,d), 4.72(2H,s), 4.25(2H,bd), 3.69(3H,s), 3.27(2H+H₂O), 2.78(1H,m), 1.97(2H,m), 1.67(2H,m); m/e 370(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₄.HC1에 대한 계산치; C, 59.2; H, 6.0; N, 10.4. 실측치 C, 58.8; H, 6.1; N, 10.3%.

[실시예 105]

4-4-[[1-([1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]카르복스아미도]-페녹시아세트산

실시예 2와 유사한 방법을 사용하나, 실시예 104의 생성물을 출발 물질로 사용하여 표제화합물을 69% 수율로 수득하였다.; m.p. 285-287℃; NMR(NaOD) δ 8.30(2H,d), 7.44(2H,d), 7.07(2H,d), 7.04(2H,d), 4.60(2H,s), 4.14(2H,bd), 3.11(2H,dt), 2.81(1H,m), 2.11(2H,bd), 1.88(2H,dq); m/e 356(M+H)⁺; C₁₉H₂₁N₃O₄.H₂O에 대한 계산치; C, 61.1; H, 6.2; N, 11.3. 실측치 C, 60.9; H, 6.2; N, 11.0%

[실시예 106]

메틸 4-[2-[(1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아세트아미도]-페녹시아세테이트

건조 DMF(5ml)중의 1-(4-피리딜피페리딘-4-일)아세트산 하이드로클로라이드(400mg)의 교반한 용액에 N,N'-디이소프로필에틸아민(1.1ml), HOBT(240mg) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(600mg)을 첨가했다. 15분 후, 4-아미노페녹시아세테이트(280mg)을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)에 가하고 이 혼합물을 물, 10% w/v 황산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 그 후, 건조하고(MgSO₄) 증발시켰다. 수득한 검을 0 내지 5% v/v 메탄올/디클로로메탄을 용출시키는 실리카 상의 섬광 크로마토그래피에 의해 먼저 정제하고 2% v/v 메탄올/디클로로메탄을 용출시키는 중성 알루미나상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르로 저작하여 표제화합물을 회색의 고체로 55mg을 수득하였다.; m.p. 155-157℃; NMR(d₆DMSO) δ 9.74(1H,s), 8.11(2H,d), 7.48(2H,d), 6.86(2H,d), 6.79(2H,d), 4.73(2H,s), 3.91(2H,bd), 3.70(3H,s), 2.84(2H,dt), 2.21(2H,d), 2.03(1H,m), 1.72(2H,bd), 1.22(2H,dq); m/e 384(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₄·O.5 H₂O에 대한 계산치; C, 64.5; H, 6.6; N, 10.7. 실측치; C. 64.7; H, 6.8; N, 10.8%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다; -

(i) 디메톡시에탄(300ml)중의 수화 나트륨(광유중의 분산물 50% w/w, 4.8g, 0.1몰)의 교반한 현탁액을 얼음 냉각하고, 아르곤하에서 트리에틸포스포노아세테이트(19.82ml, 0.1 몰)을 적가하여 처리했다. 그 오일을 함유하지 않은 잔사를 건조 DMF (100ml)중에서 현탁하고 그 혼합물의 온도가 5℃ 미만을 유지하는 1시간동안 교반을 계속하였다. 냉각욕을 제거하고 N-벤질피페리돈 (17.85ml, 0.1 몰)을 적가하였다. 그 혼합물을 하룻밤 교반하고나서 물(500ml)로 희석하고 에테르로 추출하였다(3×200ml). 결합된 유기 추출물을 물(200ml) 및 포화염수(100ml)로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 감압하에서 농축하였다. 그 잔사를 크로마토그래피(섬광 컬럼, 헥산/에틸 아세테이트; 3; 2로 용출)에 의해 정제하여 황색 오일로서 에틸 4-카르복시메틸렌-N-벤질피페리딘 에스테르를 수득하였다. 5.52g; NMR(CDC1₃); 1.1(t,3H), 2.2(t,2H), 2.4(m,4H), 3.4(s,2H), 4.0(q,2H), 5.6(s,1H), 7.2(m,5H); m/e 260(M+H)⁺.

(ii) 수소 대기 하에서 탄소상의 10% 팔라듐과 함께 에탄올(250ml)중의, 에틸 4-카르복시메틸렌-N-벤질피페리딘 에스테르(5.5g, 21mM) 용액을 총 수소의 소비량이 950ml가 될 때까지 교반하였다. 추가로 탄소상의 10% 팔라듐(500mg)을 첨가하고 4시간동안 교반하여 잔여의 출발물질을 제거하였다. 그 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축하여 에틸 4-카르복시메틸피페리딘 에스테르(3.31g)을 엷은 녹색 오일로서 수득하였다. 추가의 정제는 하지 않았다.; NMR(CDC1₃); 1.0-1.2(m,2H), 1.25(t,3H), 1.7(s,2H), 1.9(m,1H), 2.2(d,2H), 2.6(td,2H), 3.05(dt,2H), 4.0(q,2H); m/e 172(M+H)⁺.

(iii) 에틸 4-카르복시메틸피페리딘 에스테르(3.25)g, 트리에틸아민(5.28ml), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(2.85g) 및 크실렌(100ml)의 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 혼합물을 냉각하고 여과에 의해 침전물을 제거하고 그 여과액을 증발시켰다. 디클로로메탄중의 잔사용액을 물로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 증발하였다. 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일상태의 에틸 1-(4-(피리딜피페리딘-4-일)아세테이트를 수득하였다. 2.15g; NMR(CDC1₃) δ 8.23(2H,d), 6.64(2H,d), 4,26(2H,q), 3.88(2H,dm), 2.89(2H,dt), 2.27(2H,d), 2.05(1H,m), 1.83(2H,dm), 1.36(2H,dq), 1.27(3H,t); m/e 249(M+H)⁺.

(iv) 상기 단계(iii)의 생성물(2.20g), 1M 염산(35.5ml) 및 디옥산(100ml)의 혼합물을 95℃에서 3시간동안 가열하였다. 수득한 용액을 동결-건조하여 1-(4-피리딜피페리딘-4-일)아세트산 하이드로클로라이드 2.3g을 밝은 갈색 분말로 수득하였다.; m.p. 105-108℃; NMR(d₆DMSO) δ 13.57(1H,b), 8.18(2H,d), 7.17(2H,d), 4,21(2H,bd), 3.17(2H,dt), 2.21(2H,d), 2.09(1H,m), 1.83(2H,dm); 1.22(2H,dq); m/e 221(M+H)⁺; C₁₂H₁₆N₂O₂·HC1. 1.25 H₂O에 대한 계산치; C, 51.6; H, 7.0; N, 10.0; C1, 12.7. 실측치 C, 51.7; H, 7.0; N, 9.8; C1, 12.2%.

[실시예 107]

4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아세트아미도]-페녹시아세트산 디히드로클로라이드

상기 실시예 106의 생성물(30mg), 1 M 염산(0.40ml), 물(2ml) 및 디옥산(1ml)의 혼합물을 95℃에서 1시간동안 가열하였다. 수득한 용액을 동결-건조하고 잔사를 에테르로 저작하여 표제화합물 25mg을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.; m.p. 158-162℃; NMR(d₆DMSO+d₄아세트산) 8.17(2H,d), 7,49(2H,d), 7.20(2H,d), 6.85(2H,d), 4.61(2H,s), 4.23(2H,bd), 3.21(2H,bt), 2.21(3H,m); 1.86(2H,bd+아세트산), 1.28(2H,bq); m/e 370(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₄·2HC1. 1.25 H₂O에 대한 계산치; C, 51.7; ; H, 5.9; N, 6.0. 실측치; C, 51.6; H, 6.0; N, 9.2%.

[실시예 108]

4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아미노카르보닐]-페녹시아세트산 디히드로클로라이드

상기 실시예 107의 방법을 사용하나, 3차 부틸 4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아미노카르보닐]페녹시아세테이트(50mg)을 출발물질로 하고, 동결-건조하기전에 불용성 침전물을 제거하여 표제화합물을 50% 수율로 수득하였다.; m.p. 278-280℃; NMR(d₆DMSO+d₄아세트산) δ 8.19(2H,d), 7.82(2H,d), 7.20(2H,d), 6.98(2H,d), 4.74(2H,s) 4.23(3H,m), 3.38(2H,bt), 2.04(2H,m), 1.64(2H,m); m/e 356(M+H)⁺; C₁₉H₂₁N₃O₄·2HC1. 1.25 H₂O에 대한 계산치; C, 50.6; H, 5.7; N, 9.3. 실측치; C, 50.6; H, 5.7; N, 9.2%.

출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 염화 아세틸(3.95ml)를 4℃에서 건조 디클로로메탄(100ml)중의 트리에틸아민(7.7ml) 및 4-아미노-1-벤질피페리딘(10.0g)의 교반한 용액에 적가하였다. 그 혼합물을 주위온도에 놓고 16시간동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고 유기상을 분리하고 건조(MgSO₄)하고 증발에 의해 용매를 제거하여 4-아세틸아미노-1-벤질피페리딘을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 10.23g, 추가로 정제하지 않았다.; NMR(CDC1₃) δ 7.29(5H,m), 5.29(1H,b), 3.79(1H,m), 3,49(2H,s), 2.80(2H,dm), 2.12(2H,dt), 1.95(3H,s), 1.91(2H,dm), 1.46(2H,dq); m/e 233(M+H)⁺.

(ii) 차콜상의 10% w/w 팔라듐(1.5g)을, 단계 (i)의 생성물(10.0g), 1 M염산(21.5ml) 및 메탄올(150ml)의 용액에 가하고 이론적인 수소의 양이 얻어질때까지 그 혼합물을 실온 및 상압에서 수소화시켰다. 차콜을 첨가하고 그 혼합물을 1시간 동안 교반한후, 규조토를 통해 여과하고 그 여과액을 증발 건조하여 4-아세틸아미노피페리딘 히드로클로라이드 8.64g을 점착성 포옴상태로서 수득하였다; NMR(CDC1₃+d₆DMSO) δ 9.72(1H,b), 9.02(1H,b), 7.40(1H,bd), 3.87(1H,m), 3.30(2H,m), 2.81(2H,m), 1.86(4H,m), 1.80(3H,s); m/e 143(M+H)⁺.

(iii) 3-메틸 1-부탄올(25ml)중의, 단계(ii)의 생성물(1.79g), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(1.50g), 탄산 수소 나트륨(2.86g)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고 여과액을 진공중 농축시켰다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄(1:2 v/v)으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 포옴상태의 4-아세틸아미노-1-(4-피리딜)피페리딘을 수득하였다. 0.69g; NMR(d₆DMSO) δ 8.10(2H,d), 7.80(1H,bd), 6.80(2H,dd), 3.82(3H,m), 2.93(2H,dt), 1.78(3H,s), 1.77(2H,m), 1.33(2H,dq); m/e 220(M+H)⁺.

(iv) 1 M 염산(11.9ml)중의 상기 단계(iii)의 생성물(0.52g)을 95℃에서 5시간동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 수산화 칼륨상에서 진공건조하여 4-아미노-1-(4-피리딜)피페리딘 트리하이드로클로라이드 수화물 0.70g을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.; m.p. ＞300℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.28(4H,m), 7.22(2H,d), 4.27(2H,bd), 3.5 내지 3.15 (3H+H₂O), 2.09(2H,m), 1.59(2H,dq); m/e 178(M+H)⁺：C₁₀H₁₅N₃·3HC1. 0.75 H₂O에 대한 계산치; C, 40.0; H, 6.5; N, 14.0. 실측치; C, 40.4; H, 6.3; N, 13.5%.

(v) 벤질 4-히드록시벤조에이트 (4g), t-부틸브로모아세테이트(3.7g), 분말상 무수 탄산 칼륨(2.4g) 및 아세톤(100ml)의 혼합물을 3일간 환류하에 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각하고 여과하고 그 여과액을 증발 건조하여 점성의 오일을 얻었다(6.37g). 이 오일의 분획(3.4g)을 메탄올(30ml)중에 용해하고 암모늄 포르메이트(4g)를 가했다. 수득한 용액을 또한 아르곤하에서 메탄올(5ml)중의 탄소상의 10% 팔라듐(100mg)의 슬러리를 가하기 전에 아르곤 담요로 커버하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후, 카이젤구르 패드를 통해 촉매를 여과분리하고 에탄올 및 물로 세척하였다. 결합된 여과액 및 세척물을 증발건조하고 그 잔사를 디클로로메탄 및 수성의 중탄산 나트륨사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄으로 세척하고 희석한 시트로산용액으로 주의 깊게 산성화하였다. 침전한 고체를 수거하여 물로 세척하고 공기 건조하여 4-t-부톡시카르보닐메톡시벤조산(1.45g)을 백색 결정 고체로서 수득하였다.: m.p. 119-121℃

(vi) 실시예 106과 유사한 방법을 사용하나, 단계(v)의 생성물 및 단계(iv)의 생성물을 출발 물질로 사용하고 O-5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 상태의 3차 부틸 4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아미노카르보닐]-페녹시아세테이트 헥사플루오로포스페이트를 49% 수율로 수득하였다.; m.p. 196-198℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.21(2H,d), 8.18(1H,d), 7.80(2H,d), 7.19(2H,d), 6.95(2H,d), 4.72(2H,s), 4.20(3H,m), 3.5-3.1(4H+H₂O), 1.98(2H,m), 1.59(2H,m) 1.42(9H,s); m/e 412(M+H)⁺; C₂₃H₂₉N₃O₄·HPF₆에 대한 계산치; C, 49.6; H, 5.4; N, 7.5. 실측치; C, 49.1; H, 5.5; N, 7.3%.

1% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 중성 알루미나상의 섬광 크로마토그래피에 의해 유리 염기를 발생시키고 상기 산의 제제내에 사용하였다.

[실시예 109]

4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메틸아미노카르보닐]-페녹시아세트산

상기 실시예 107의 방법을 사용하나, 3차 부틸 4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메틸아미노카르보닐]페녹시아세테이트를 출발물질로 하여 표제화합물을 95% 수율로 수득하였다.; m.p. 84-86℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.38(1H,t), 8.18(2H,d), 7.81(2H,d), 7.19(2H,d), 6.95(2H,d), 4.73(2H,s), 4.20(2H,bd), 3.8 내지 3.0(H₂O), 1.99(1H,m), 1.84(2H,bd), 1.21(2H,m); m/e 370(M+H)⁺.

출발물질은 다음과 같이 제조하였다 :

(i) 상기 실시예 108 단계 (i)의 방법을 사용하나, 1-3차 부틸 옥시카르보닐피페리딘-4-일메틸아민토실레이트를 출발물질로 하여, N-[(1-3차부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)-메틸]아세트아미드를 95% 수율로 수득하였다. 서서히 결정화하는 오일상태; NMR(CDC1₃) δ 5.52(1H,b), 4.12(2H,bd), 3.14(2H,m), 2.68(2H,dt), 1.98(3H,s), 1.67(3H,m), 1.44(9H,s), 1.12(2H,dq); m/e 257(M+H)⁺.

그 생성물을 추가 정제 없이 단계(ii)에서 사용하였다.

(ii) 트리플루오로아세트산(50ml)중의 단계(i)의 생성물(6.50g)용액을 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발하고 그 잔사를 10% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 중성 알루미나상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[4-피페리디닐메틸]아세트아미드(3.78g)를 황색 오일로 수득하였다.; NMR(d₄아세트산) δ 3.22(2H,bd), 2.96(2H,d), 2.81(2H,dt), 1.83(3H,s), 1.76(2H,bd), 1.67(1H,m), 1.26(2H,dq); m/e 157(M+H)⁺.

(iii) 실시예 106 단계(i)과 유사한 방법을 사용하나, 단계(ii)의 생성물을 출발 물질로 사용하고 20-33% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 검상 고체 상태의 4-(4-아세틸아미노메틸피페리딘-1-일]피리딘을 28% 수율로 수득하였다.; NMR(d₆DMSO) δ 8.18(2H,d), 7.90(1H,t), 7.07(2H,d), 4.12(2H,bd), 3.05(2H,dt), 2.95(2H,t), 1.80(3H,s), 1.77(3H,m), 1.13(2H,m); m/e 234(M+H)⁺.

(iv) 실시예 108 단계(iv)과 유사한 방법을 사용하나, 단계(iii)의 생성물을 출발 물질로 사용하여 황색 검상태의 4-(4-아미노메틸피페리딘-1-일)피리딘을 95% 수율로 수득하였다.; NMR(d₆DMSO) δ 8.26(4H,m), 7.21(2H,d), 4.26(2H,bd), 3.19(2H,dt), 2.74(2H,t), 2.05(1H,m), 1.92(2H,bd), 1.26(2H,dq); m/e 192(M+H)⁺.

(v) 실시예 106과 유사한 방법을 사용하나, 실시예 108 단계(v)의 생성물 및 상기 단계(iv)의 생성물을 출발 물질로 사용하고 0-5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하고 디에틸 에테르로 저작하여 백색 고체 상태의 3차 부틸; 4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]메틸아미노카르보닐]페녹시아세테이트 헥사플루오로포스페이트를 35% 수율로 수득하였다.; m.p. 182-184℃; NMR(d₆DMSO) δ 13.11(1H,b), 8.37(1H,t), 8.17(2H,d), 7.80(2H,D), 7.19(2H,d), 6.95(2H,d), 4.72(2H,s) 4.21(2H,bd), 3.19(4H,m), 2.00(1H,m), 1.86(2H,m), 1.43(9H,s), 1.21(2H,m); m/e 426(M+H)⁺; C₂₄H₃₁N₃O₄HPF₆0.5 H₂O에 대한계산치; C, 49.6; H, 5.7; N, 7.2; P, 5.4 실측치; C, 49.6; H, 5.7; N, 7.1; P, 5.8%

[실시예 110]

4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]카르복스아미도]페닐아세트산

상기 실시예 2의 방법을 사용하나, 메틸 4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]카르복스아미도]페닐아세테이트 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 표제화합물을 93%수율로 수득하였다 : m.p. 281-282℃; NMR(d₆DMSO) δ 9.87(1H,s), 8.13(2H,d), 7.51(2H,D), 7.16(2H,d), 6.83(2H,dd), 4.00(2H,dm), 3.49(2H,s), 2.90(2H,dt), 2.61(1H,m), 1.87(2H,dd), 1.66(2H,dq); m/e 340(M+H)+; C₁₉H₂₁N₃O₃에 대한 계산치; C, 67.2; H, 6.2; N, 12.4 실측치; C, 67.4; H, 6.2; N, 12.4%

출발물질은 다음과 같이 제조하였다; (i)상기 실시예 104의 방법을 사용하나, 메틸 4-아미노페닐아세테이트 하이드로클로라이드를 출발물질로 하여 메틸4-[[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]카르복스아미도]페닐아세테이트 하이드로클로라이드를 78% 수율로 수득하였다.; m.p. 235-236.5℃; NMR(d₆DMSO) δ 13.61(1H,b), 10.10(1H,s), 8.21(2H,d), 7.55(2H,d), 7.21(2H,d), 7.16(2H,d), 4.28(2H,dm), 3.60(5H,s), 3.30(2H,m+H₂O), 2.81(1H,m), 1.98(2H,m), 1.67(2H,m); m/e 354(M+H)⁺; C₂₀H₂₃N₃O₃1WHC1에 대한계산치; C, 61.6; H, 6.2; N 10.8. 실측치; C, 61.7; H, 6.3; N, 10.6%

[실시예 111]

4-메틸 옥시카르보닐메틸아미노페닐[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아세테이트

건조 디클로로메탄(5㎖)중의 [1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아세트 산(300㎎)을 교반한 현탁액에 염화티오닐(1㎖)를 적가하고 그 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 용매를 증발하고 그 잔사를 헥산으로 저작하고 수산화칼륨상에서 고진공하에 건조하여 고체 포옴을 수득하였다.

건조 디클로로메탄(5㎖)중의 상기 포옴 용액을 건조 디클로로메탄(10㎖)중의, 트리에틸아민(0.33㎖) 및 메틸 N-(4-히드록시페닐)글리시네이트(210㎎)의 교반한 용액에 적가하였다. 그 혼합물을 16시간동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세착하고 건조 증발하였다.

0-10 % v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광크로마토그래피에 의해 정제하고 수득한 검을 디에틸 에테르로 저작하여 백색고체 상태의 표제화합물 80㎎을 수득하였다.; m.p. 120-122℃; NMR(d₆DMSO), δ 8.13(2H,d), 6.84(2H,d), 6.81(2H,d), 6.54(2H,d), 6.01(1H,t), 3.96(2H,bd), 3.90(2H,d), 3.66(3H,s), 2.90(2H,dt), 2.50(2H,d+DMOS), 2.07(1H,m), 1.81(2H,bd), 1.30(2H,dq); m/e 384(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₄. 0.5H₂O에 대한 계산치; C, 64.3; H, 6.6; N, 10.7 실측치; C, 64.2; H, 6.3; N, 10.7%

[실시예 112]

메틸4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아세틸]-페녹시아세테이트

아르곤하에서 건조 디클로로메탄 중의 [1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아세트산 하이드로클로라이드 수화물(1.25g)의 교반한 현탁액에 염화 옥살릴(2.40ml)를 적가하였다. 건조 DMF 몇 방울을 가하고 그 혼합물을 30분동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 그 잔사를 건조하였다. 수득한 고체 포옴을 디클로로에탄(40ml)중에서 현탁하고 그 현탁액을 4℃로 냉각하고 교반하고 염화 알루미늄(3.21g)을 첨가했다. 30분후, 그 혼합물을 주위 온도로 가온하고 메틸페녹시아세테이트(1.16ml)를 가하고 추가로 2.5시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 디클로로메탄이 첨가된 얼음-물 혼합물에 첨가하였다. 그 수성상을 pH7로 조정하고 그 고체를 여과제거하였다. 그 여과액을 디클로로메탄으로 3회 추출하고 그 추출물을 건조(MgSO₄)하였다. 용매를 증발하여 에테르의 첨가시 결정화되는 투명한 오일을 수득하였다. 그 고체를 수거하고 메틸아세테이트로부터 재결정하여 표제화합물 1.06g을 수득하였다; m.p. 137-138℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.11(2H,b), 7.94(2H,d), 7.03(2H,d),6.78(2H,bd), 4.91(2H,S), 3.90(2H,d), 3.71(3H,s), 2.91(2H,d), 2.85(2H,dt), 2.12(1H,m), 1.75(2H,bd), 1.26(2H,dq); m/e 369(m+h)⁺; C₂₁H₂₄N₂O₄에 대한 계산치; C, 68.5; H, 6.6; N, 7.6. 실측치; C,68.2; H, 6.5; N, 7.5%. 출발물질인 [1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아세트산 하이드로클로라이드 수화물을 실시예 106단계(i) 및 단계(ii)에 기술하였다.

[실시예 113]

4-[2-[1-(4-피리딜)피페리딘-4-일]아세틸]페녹시아세트산 하이드로클로라이드

실시예 112의 생성물(300mg), 디옥산(10ml) 및 1M염산(2.7ml)의 혼합물을 주위온도에서 80시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발하고 소량의 물을 첨가하였다. 수득한 고체를 수거하고 물로 세척하고 건조후, 표제화합물을 수득하였다. 170mg; m.p. 239-241℃; NMR(D₂O) δ 8.17(2H,d), 8.15(2H,d), 7.36(2H,d) 7.20(2H,d), 5.01(2H,s), 4.33(2H,d), 3.38(2H,dt), 3.16(2H,d) 2.48(1H,m), 2.08(2H,d), 1.54(2H,dq); m/e 355(M+H)⁺; C₂₀H₂₂N₂O₄ㆍHCl. 1.5H₂O에 대한 계산치; C, 57.4; H, 6.1; N, 6.7. 실측치; C, 57.3; H, 6.1; N, 6.4%

[실시예 114]

메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]-2,2-디메틸아세틸]페녹시아세테이트 메틸 4-(2,2-디메틸브로모아세틸)페녹시아세테이트(1.58g)을, 아세토니트릴(40ml)중의 1-(4-피리딜)피페라진(1.63g)의 교반한 용액에 가했다. 34일후, 형성된 고체를 여과 제거하고 그 여과액을 증발하여 오일을 수득하였다. 0.5-4.0% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 포옴 상태의 표제화합물 240mg을 수득하였다.; NMR(d₆DMOS) δ 8.49(2H,d), 8.12(2H,d), 6.96(2H,d), 6.77(2H,d), 4.87(2H,s), 3.69(3H,s), 3.28(4H,t), 2.58(4H,t), 1.25(6H,s); m/e 398(M+H)⁺; C₂₂H₂₇N₃O₄ㆍ0.25H₂O에 대한 계산치; C, 65.7; H, 6.8; N, 10.4. 실측치; C, 65.3; H, 6.9; N, 10.4%. 필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다; (i) 상기 실시예 67 단계(i)의 방법을 사용하나, 4-(2,2-디메틸아세틸)페놀을 출발물질로 하고 2일 대신 오직 18시간만 교반하여 메틸 4-(2,2-디메틸아세틸)페녹시아세테이트를 90%수율로 수득하였다. 회색결정 고체상태; m.p. 45-46℃; NMR(d₆DMOS) δ 7.92(2H,d), 7.02(2H.d), 4.90(2H,s), 3.71(3H,s), 3.60(1H,m), 1.09(6H,d).

(ii) 사염화탄소(200ml)중의 상기 단계(i)의 생성물(9.44g)의 교반한 용액에 브롬(2.09ml)을 10분 이상동안 적가하였다. 그 용액을 16시간동안 교반한후, 용매를 진공중에 증발하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 소량의 디클로로메탄중의 이 오일의 용액을 실리카를 통해 여과하고 그 투명한 여과액을 증발하여 메틸 4-(2-브로모-2,2-디메틸아세틸)페녹시아세테이트를 백색의 결정성 고체로서 11.3g 수득하였다.; m.p. 46-50℃; NMR(D₆DMSO) δ 8.09(2H,d), 7.05(2H,d), 4,92(2H,s) 3.72(3H,s), 2.00(6H,s).

[실시예 115]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]-2,2-디메틸아세틸]페녹시아세트산

상기 실시예2의 방법을 사용하나, 실시예114의 생성물을 출발물질로하고 2시간 대신 16시간을 교반하여 표제화합물을 76%수율로 수득하였다. 백색결정성 고체상태; m.p.278-279℃; NMR(D₂O) δ 8.72(2H,d), 8.20(2H,d), 7.16(4H,d), 4.76(2H,s), 3.80(4H,bt), 2.91(4H,bt), 1.55(6H,s); m/e 406(M+Na)⁺, 384(M+H)⁺; C₂₁H₂₅N₃O₄·0.5NaC1에 대한계산치; C, 61.1; H, 6.1; N, 10.2. 실측치; C, 60.8; H, 5.9; N, 10.0%

[실시예 116]

RS 메틸4-[3-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]-2-메틸프로파노일]페녹시아세테이트

메틸4-(2,2-디메틸브로모아세틸)페녹시아세테이트(3.15g) 및 아세토니트릴(200ml)종의 1-(4-피리딜)피페라진(3.26g)의 교반한 용액을 4일간 환류온도에서 가열했다. 용매를 진공중 증발하고 그 잔사를 디클로로메탄/물 사이에서 분배하였다. 유기상을 건조하고(MgSO₄)2-5% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 섬광크로마토그래피에 의해 정제하고 디클로로메탄으로 용출하는 중성 알루미나상의 섬광 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 투명한 오일 상태의 표제화합물 350mg을 수득하였다.; NMR(d₆DMSO) δ 8.12(2H,d), 7.98(2H,d), 7.04(2H,d), 6.75(2H,d), 4.92(2H,s) 3.86(1H,m), 3.71(3H,s), 3.19(4H,t), 2.70(1H,q), 2.49(DMSO+4H),2.36(1H,q), 1.09(3H,s), 극소량의 디클로로메탄; m/e 398(M+H)⁺; C₂₂H₂₇N₃O₄·0.1 CH₂Cl₂에 대한계산치; C, 65.3; H, 6.7; N, 10.3.실측치; C, 65.1; H, 6.9; N, 10.1%.

[실시예 117]

메틸4-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸페닐]부티레이트

가온한 아세토니트릴(25ml)중에 1-(4-피리딜)피페라진(1.63g)을 용해하고 그 용액을 30℃로 냉각하고 교반하면서 아세토니트릴(5ml)중의 메틸4-(4-브로모메틸페닐)부티레이트의 용액을 가했다. 30분후, 침전물을 여과에 의해 제거하고 그 여과액을 진공중에 농축하여 황색오일을 수득하였다. 0-4 % v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 상태를 얻었다. 에테르로 저작하고 불용성 고체를 제거하여 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 농축하여 표제화합물 0.90g을 백색 플러피 상태의 고체로 수득하였다.; m.p. 126-127℃; NMR(d₆DMOS) δ 8.14(2H,d), 7.24(2H,d), 7.14(2H,d), 6.77(2H,d), 3.59(3H,s), 3.48(2H,s), 3.30(4H,t), 2.59(2H,t), 2.47(4H,t), 2.32(2H,t), 1.63(2H,m),; m/e 354(M+H)⁺; C₂₁H₂₇N₃O₂·0.25 H₂O에 대한 계산치; C, 70.4; H, 7.7; N, 11.7. 실측치; C, 70.6; H, 7.6; N, 11.7%.

[실시예 118]

메틸5-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸페닐]펜타노에이트

실시예 117의 출발물질의 제조방법에 따라 제조된 NMR에 의한 70; 30 v/v인 메틸5-(4-브로모메틸페닐)펜타노에이트 및 5-(2-브로모메틸페닐) 펜타노에이트의 혼합물을 실시예 117과 유사한 방법으로 반응시켰다. 그 에스테르의 미정제 혼합물(2.14g)을 O-5 % V/V 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 증발하여 왁스상태의 고체인 표제화합물 605mg을 수득하였다.; m.p.53-54℃; NMR(d₆DMOS) δ 8.13(2H,d), 7.23(2H,d), 7.14(2H,d), 6.79(2H,d), 3.58(3H,s), 3.47(2H,s), 3.30(4H,t+H₂O), 2.57(2H,T), 2.46(4H,t),2.32(2H,t), 1.56(4H,m); m/e 368(M+H)⁺; C₂₂H₂₉N₃O₂·0.5 H₂O에 대한 계산치; C, 70.1; H, 8.0; N, 11.2.실측치; C, 70.3; H, 8.2; N, 11.0%.

[실시예 119]

4-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸페닐]부티르산,디하이드로클로라이드

상기 실시예 71의 방법을 사용하나, 실시예 118의 생성물을 출발물질로 하고 1.5시간 대신 4시간동안 100℃에서 가열하여 표제화합물을 88%수율로 수득하였다.; m.p.236-238℃; NMR(D₂O) δ 8.40(2H,d), 7.66(2H,d), 7.61(2H,d), 7.36(2H,d), 4.61(2H,s), 4.19(4H,b0, 3.69(4H,b), 2.94(2H,t), 2.61(2H,t), 2.15(2H,m),; m/e 340(M+H)⁺; C₂₀H₂₅N₃O₂·0.5 H₂O에 대한 계산치; C, 57.0; H, 6.6; N, 10.0. 실측치; C, 57.2; H, 6.9; N, 9.8%.

[실시예 120]

5-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸페닐]펜타논산 및 5-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸페닐]펜타논산 및 5-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]메틸페닐]펜타논산, 디하이드로클로라이드(4; 1)혼합물

상기 실시예 119의 방법을 사용하나, 실시예118의 에스테르의 미정제혼합물을 출발물질로 하여 표제화합물의 혼합물을 59%수율로 수득하였다. 백색 고체상태; NMR(D₂O) δ 8.38(2H,d), 7.62(4H,m), 7.35(2H,d), 4.70(0.4H,s), 4.61(1.6H,s), 4.18(4H,b), 3.68(4H,b), 2.98(0.4H,t), 2.91(1.6H,t), 2.59(2H,t), 1.82(4H,m); m/e 354(M+H)⁺; C₂₁H₂₇N₃O₂·2HC1.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 57.9; H, 6.9; N, 9.7. 실측치; C, 59.6; H, 7.2; N, 9.4%.

[실시예 121]

에틸 6-[4-(4-피리딜아미노)페녹시]헥사노에이트

트리플루오로아세트산(3ml)를 디클로로메탄(3ml)중에 용해된 에틸6-[4-[N-(4-피리딜)-N-3 차-부틸옥시카르보닐아미노]페녹시]헥사노에이트(260mg)의 교반한 용액에 가했다. 18시간후, 그 용매를 진공중에 제거하고 그 잔여 검을 디클로로메탄 중에 용해시켰다 이 용액을 탄산 수소나트륨 포화 용액으로 처리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 증발하였다. 잔사를 헥산으로 저작하여 표제화합물 120mg을 수득하였다. 백색고체; m.p.104-106℃; NMR(CDC1₃) δ 8.22(2H,d), 7.12(2H,d), 6.90(2H,d), 6.64(2H,dd), 5.82(1H,s), 4.13(2H,q), 3.97(2H,t), 2.34(2H,t), 1.80(2H,m), 1.70(2H,m), 1.53(1H,m), 1.27(3H,t); m/e 329(M+H)⁺; C₁₉H₂₄N₂O₃·0.25 H₂O에 대한 계산치; C, 68.6; H, 7.4; N, 8.4. 실측치; C, 68.8; H, 7.3; N, 8.2%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다 :

(i) 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(2g) 및 4-메톡시아닐린(4.9g)의 교반한 혼합물을 5시간동안 140℃로 가열하였다. 그 잔사를 냉각한후, 디클로로메탄(250ml)중에 용해하고 그용액을 물(2×100ml)로 추출하였다. 수성 추출물을 수산화나트륨 용액으로 처리한 후, 에틸아세테이트(4×100ml)로 추출하였다. 결합된 유기추출물을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한후, 건조하고 용매를 증발시켰다. 10% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황갈색의 고체상태로 4-(4-피리딜아미노)-메톡시벤젠 2g을 수득하였다.; m.p.159-160℃; NMR(d6DMSO) δ 8.47(1H,s), 8.09(2H,d), 7.10(2H,d), 6.92(2H,d), 6.70(2H,dd), 3.73(3H,s); m/e 201(M+H)+; C12H12N2O3에 대한 계산치; C, 72.0; H, 6.0; N, 14.0. 실측치; C, 71.4; H, 6.1; N, 13.8%.

(ii) 상기 단계(i)의 생성물(2.0g) 및 48% v/v 브롬화 수소산(30ml)의 혼합물을 4시간동안 140℃로 가열하였다. 그 냉각한 용액을 0.880암모니아 용액으로 중화시킨후, 에틸아세테이트로 4회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한후, 건조(MgSO₄)하고 용매를 증발시켰다. 10 내지 20% v/v 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 회색의 고체상태로 4-(4-피리딜아미노)페놀 0.78g을 수득하였다.; m.p. 246-248℃; NMR(CDC1₃+d₆DMSO) δ 8.92(1H,b), 8.09(2H,d), 7.31(1H,s), 7.00(2H,d), 6.79(2H,d), 6.67(2H,dd); m/e 187(M+H)⁺.

(iii) 상기 단계(ii)의 생성물(0.78g), 디-3차-부틸 디카르보네이트(0.91g), 트리에틸아민(0.59ml), 1,2-디메톡시메탄(20ml) 및 물(10ml)의 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고 그 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가로 에틸아세테이트로 2회 추출하고 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한후, 건조(MgSO₄)하고 용매를 증발시켜 결정화하였다. 여과에 의해 수거하여 4-[N-(4-피리딜)-N-3차-부틸옥시카르보닐아미노]페놀을 백색의 결정성 고체상태로 1.07g을 수득하였다.; m.p. 192-194℃(dec); NMR(CDC1₃) δ 8.28(2H,dd), 7.18(4H,s), 6.76(2H,dd), 6.03(1H,bs), 1.57(9H,s); m/e 287(M+H)⁺.

(iv) 수소화 나트륨(광유중의 분산물 50% W/W, 55mg)을 건조 DMF(5ml)중의 상기 단계(iii)의 생성물(300mg)의 교반한 용액에 아르곤하에서 가했다. 5분후, 에틸 6-브로모헥사노에이트(0.20ml)을 가하고 그 혼합물을 16시간동안 교반했다. 상기 DMF를 진공중에 증발시키고 그 잔사를 디클로로메탄 및 물사이에서 분배하였다. 그 수성상을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 그 잔사를 디클로로메탄 및 1% v/v 메탄올/디클로로메탄의 순으로 용출하는 알루미나 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적당한 분획을 증발 시켜서 황색 검으로서 에틸6-[4-[N-(4-피리딜)-N-3차-부틸옥시카르보닐아미노]페녹시]헥사노에이트를 수득하였다. 260mg; NMR(CDC1₃) δ 8.40(2H,dd), 7.16(2H,dd), 7.07(2H,m), 6.90(2H,m), 4.13(2H,q), 3.98(2H,t), 2.34(2H,t), 1.78(4H,m), 1,57(2H,m), 1.44(9H,S), 1.26(3H,T); m/e 429(M+H)⁺.

[실시예 122]

6-[4-(4-피리딜아미노)페녹시]헥사논산 하이드로클로라이드

실시예 71의 방법을 사용하나, 실시예 121의 생성물을 출발물질로 하고 1.5시간 대신 16시간동안 100℃에서 가열하였으며, 동결 건조된 고체로서 표제화합물을 80%수율로 수득하였다.; NMR(d₆DMSO) δ 13.63(1H,b), 11.95(1H,b), 10.49(1H,s), 8.21(2H,d), 7.26(2H,d), 6.98(4H,m), 4.00(2H,t), 2.23(2H,t), 1.70(2H,m), 1.55(2H,m), 1.45(2H,m); m/e 301(M+H)⁺; C₁₇H₂₀N₂O₂·1.25 H₂O에 대한 계산치; C, 56.8; H, 6.6; N, 7.8. 실측치; C, 56.8; H, 6.6; N, 7.4%.

[실시예 123]

N-[4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조일]-N-]메틸글리신트리플루오로아세테이트

메탄올(2ml)중의 에틸 N-[4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조일] 메틸글리시네이트(78mg)의 용액에 수산화나트륨 용액(1N, 0.4ml)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 저장하였다. 반응 혼합물의 pH를 2NHC1(수용액)(0.45-0.5ml)를 가하여 2로 조절하였다. 그 수득한 용액을 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 이동상을 사용하는 DYNAMAX C-18, 60A [83-201-C]컬럼상에서 정제용 rp-hplc에 의해 정제하고 동결 건조 후에 표제화합물을 유리 상태로 수득했다. (46mg); NMR(d₆-DMSO) δ 2.98(2H,s), 3.45(4H,m), 3.86(4H,m), 4.07(2H,s), 6.97(2H,d), 7.23(2H,d), 7.31(2H,m), 8.27(2H,d); m/z 355 (M+H)⁺; C₁₉H₂₂N₄O₃·1.0 CF₃CO₂H·1.25 H₂O에 대한 계산치; C, 51.4%; H, 5.24%; N, 11.4%; 실측치 C, 51.2%, H, 4.9%, N, 11.2%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) DMF(5ml)중의, 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조산(실시예30(i)에서 제조함)(311mg), HOBt.H₂O(170mg) 및 HBTU(416mg)의 교반한 혼합물에 아르곤하에 0-5℃에서 디이소프로필에틸아민(0.75ml)을 가했다. 빙욕을 제거하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한후, 고체 사르코신, 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(154mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤하에서 하룻밤 교반한후, 디클로로메탄(30ml) 및 물(30ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(30ml)로 재추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨용액, 물의 순으로 세척한후, 건조(MgSO₄)하고 용매를 증발시켰다. 그 잔사를 에틸아세테이트/메탄올, 5; 1로 용출하는 활성화된(등급II)알루미나의 단베드를 통해 여과하여 에틸 N-(4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조일)-N-메틸글리시네이트를 무정형 고체상태로 수득하엿다(92mg).; NMR(d₆-DMSO+CD₃CO₂D) δ 1.18(3H,t), 2.98(3H,s), 3.44(4H,m), 3.79(4H,m), 4.11(4H,m), 6.94(2H,d), 7.12(2H,d), 7.31(2H,br,d), 8.19(2H,d); m/z 383(M+H)⁺.

[실시예 124]

N-[4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조일]-L-페닐알라닌, 메틸에스테르

실시예 123 (i)와 유사한 방법을 사용하나, 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조산(311mg), p-톨루엔 설폰산, 일가 수화물(418mg), HOBt.H₂O(170mg), HBTU(416mg) DMF(5ml), 디이소프로필에틸아민(1.13ml) 및 L-페닐알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(216mg)을 사용하여 중성알루미나의 베드를 통해 여과 및 에틸 아세테이트/메탄올, 6:1로 용출하여 백색 결정성 고체의 표제화합물을 수득하였다(336mg).; m.p.139-143.5℃; NMR(CDC1₃) δ 3.26(2H,m), 3.50(8H,m), 3.76(3H,s), 5.09(1H,m), 6.46(1H,d), 6.70(2H,m), 6.90(2H,d), 7.13(3H,m), 7.28(3H,m), 7.68(2H,d), 8.31(2H,M),; m/z 445(m+h)⁺; C₂₆H₂₈N₄O₃·1.O H₂O에 대한계산치; C, 67.5%; H, 6.54%; N, 12.1%; 실측치; C, 67.6%; H, 6.4%; 12.1%.

[실시예 125]

N-[4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조일]-L-페닐알라닌

메탄올(2.2ml)중의 실시예 124의 생성물(100mg)의 용액에 수산화나트륨용액(1N,0.44ml)을 가했다. 그 혼합물을 가끔씩 교반하면서 실온에서 2.5시간 저장하였다. 그 후, 2N HC1(수용액)(0.22ml) 및 50% 수성 아세트산(3방울)을 첨가하여 pH를 5로 조절하였다. 그 혼합물을 여과하고 증발건조하였다. 그 잔사를 미량의 메탄올을 함유하는 뜨거운 물로 재결정하여 표제화합물을 옅은 황색 결정성 고체상태로 수득하였다(47mg).; NMR(d₆-DMSO+CD₃CO₂D) δ 3.05(1H,m), 3.15(1H,m), 3.45(4H,m), 3.77(4H,m), 4.58(1H,m), 6.90(2H,d), 7.12(2H,d), 7.22(5H,m), 7.70(2H,d), 8.19(2H,d); m/z 431(M+H)⁺; C₂₅H₂₆N₄O₃·0.75 H₂O에 대한 계산치; C, 67.6%; H, 6.24%; N, 12.6%; 실측치; C, 67.6%; H, 6.0%; N, 12.5%.

[실시예 126]

(S)-3-[N-[2-페네틸]카르복스아미도]-3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]벤즈아미도프로피온산

메탄올(3ml)중의 벤질 (S)-3-[N-[2-페네틸]-카르복스아미도]-3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]벤즈아미도프로피오네이트(120mg)의 교반한 현탁액에 수산화나트륨용액(1N,0.5ml)을 가했다. 15분내에 모든 고체를 용해하고 그 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간동안 교반하였다. 그 후, 2N HC1(수용액)(0.25ml) 및 50%수성 아세트산(3방울)을 첨가하여 pH를 5로 조절하였다. 그 혼합물을 여과하고 증발건조하였다. 그 잔사를 미량의 메탄올을 함유하는 뜨거운 물로 재결정하여 표제화합물을 옅은 황색 결정성 고체상태로 수득하였다(66mg).; NMR(d₆-DMSO+CD₃CO₂D) δ 2.70(4H,m), 3.30(2H,t), 3.56(4H,m), 3.85(4H,m), 4,73(1H,m), 6.99(2H,d), 7.20(7H,m), 7.80(2H,d), 8.25(2H,d); m/z 502(M+H)⁺; C₂₈H₃₁N₅O₄·1.25 H₂O에 대한 계산치; C, 64.2%; H, 6.44%; N, 13.4%; 실측치; C, 64.2%; H, 6.4%N, 13.6%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) Boc-L-아스파르트 산, 2-페네틸아미드, β-벤질 에스테르(사마넨, 제이등(1991), J.Med.Chem.34,3114-25에 기술된 제법)(2g)을 디클로로메탄(10ml) 및 트리플루오로아세트 산(10ml)을 함유하는 혼합물중에 용해하였다. 수득한 옅은 황색 용액을 실온에서 2시간 저장한후, 그 혼합물을 증발건조하였다. 그 오일성 생성물을 건조 에테르중에 용해하고 재 증발시켰다. 이 과정을 두 번 반복하여 L-아스파르트산, 2-페네틸아미드, β-벤질 에스테르의 트리플루오로아세테이트 염을 함유하는 점성의 오일성 잔사를 수득하였다(2.07g). 추가 정제를 하지않았다.

(ii) 실시예 123(i)와 유사한 방법에 따라 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조산(311mg), p-톨루엔 설폰산, 일가 수화물(627mg), HOBt.H₂O(170mg), HBTU(416mg), DMF(15ml), 디이소프로필에틸아민(1.5ml) 및 L-아스파르트산, 2-페네틸아미드, β-벤질 에스테르(440mg)을 사용하여 에틸아세테이트/메탄올, 4; 1내지 2; 1로 용출하는 실리카상의 섬광크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 결정성 고체상태로 벤질 (S)-3-[N-[2-페네틸]카르복스아미도]-3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일] 벤즈아미도프로피오네이트를 수득하였다(268mg).; NMR(d₆-DMSO) δ 2.70(2H,t), 2.76(1H,m), 2.88(1H,m), 3.25(2H,m), 3.44(4H,m), 3.50(4H,m), 4.84(1H,m), 5.08(2H,s), 6.89(2H,d), 7.02(2H,d), 7.20(5H,m), 7.31(5H,m), 7.78(2H,d), 7.90(1H,t), 8.20(2H,d), 8.36(1H,d); 7.31(5H,m), 7.78(2H,d), 7.90(1H,t), 8.20(2H,d), 8.36(1H,d); m/z 592(M+H)⁺; C₃₅H₃₇N₅O₄·0.25 H₂O에 대한 계산치; C, 70.5%, H, 6.34%; N, 11.7%; 실측치; C, 70.5%, H, 6.3%, N, 11.7%.

[실시예 127]

(R)-3-[N-[2-페네틸]카르복스아미도]-3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]벤즈아미도프로피온산

실시예 126과 유사한 방법을 사용하나, (S)-아이소머 대신 상응하는 벤질 (R)-3-[N-[2-페네릴]카르복스아미도]-3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]벤즈아미도프로피오네이트를 사용하여 33% 수율로표제화합물을 옅은 황색 결정성 고체상태로 수득하였다.; NMR(d₆-DMSO+CD₃CO₂D) δ 2.71(4H,m), 3.29(2H,t), 3.53(4H,m), 3.83(4H,m), 4.72(1H,m), 6.99(2H,d), 7.17(7H,m), 7.77(2H,d), 8.24(2H,d); m/z 502(M+H)⁺; C₂₈H₃₁N₅O₄·1.25 H₂O에 대한 계산치; C, 64.2%, H, 6.44%; N, 13.4%; 실측치; C, 64.2%; H, 6.4%; N, 13.3%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) Boc-D-아스파르트 산, 2-페네틸아미드, β-벤질 에스테르(로드리게즈,엠. 등(1989), J.Med.Chem.32, 522-8에 기술된 제법)(1g)을 아세토니트릴(5ml)중에 용해하고 서서히 가온한 후, 실온으로 냉각하고 여분의 에테르성 HC1(5ml)을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 저장한후, 증발 건조하였다. 그 옅은 황색의 오일성 잔사를 건조 에테르중에 저작하고 재 증발시켰다. 이 과정을 두 번더 반복하여 D-아스파르트산, 2-페네틸아미드, β-벤질 에스테르의 히드로클로라이드 염을 함유하는 점성의 오일성 잔사를 수득하였다(0.55g). 추가 정제를 하지 않았다.;

(ii) 실시예 30과 유사한 방법에 따라 D-아스파르트 산의 염산염, 2-페네틸아미드, β-벤질 에스테르(363mg), 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]벤조일 클로라이드(377mg), 디이소프로필에틸아민(0.87ml) 및 DMF(5ml)을 사용하여 회색의 무정형 고체상태로 벤질 (R)-3-[N-[2-페네릴]카르복스아미도]-3-[4-[4-(4-피리딜)피레라진-1-일]]벤즈아미프로피오네이트를 수득하였다(510ml).; m/z 592(M+H)⁺.

[실시예 128]

4-옥소-4-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]페닐] 아미노부티르산

DMF(8ml)중의 1-(4-아미노페닐)-4-(4-피리딜)피페라진(100mg)의 용액에 숙신 언하이드라이드(79mg)를 첨가했다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반하고 그 침전물을 수거하여 DMF와 에탄올로 세척하고, 건조시켜 베이지색 고체의 표제화합물로 수득하였다. (106mg); m.p. 263-264℃; NMR(d₆-DMSO+CF₃CO₂H) δ 2.68(4H,m), 3.80(4H,m), 4.19(4H,m), 7.20(2H,d), 7.56(2H,d), 7.82(2H,d), 8.21(2H,d), 9.62(1H,s); m/z 355(M+H)⁺; C₁₉H₂₂N₄O₃.O.4H₂0에 대한 계산치; C, 63.1%; N, 15.5%; 실측치; C, 63.1%, H, 6.4%; N, 15.7%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]-벤조산(실시예30(i))(500mg) 및 히드록실아민 하이드로클로라이드(13.5mg)의 균일한 혼합물에 폴리인산(16g)을 가했다. 수득한 혼합물을 160℃로 가열하고 교반하면서 30분간 그 온도를 유지하였다. 그 후, 그 혼합물을 약 100℃로 냉각하고 분쇄된 얼음에 가한 뒤, 15% 수산화칼륨용액을 가하여 pH를 11로 하였다. 그 현탁액을 실온으로 냉각하고 그 침전물을 수거하고 물로 세척하고 공기 건조하여 옅은 갈색 고체상태의 1-(4-아미노페닐)-4-(4-피리딜)피페라진(159mg)을 수득하였다; m.p.204-208℃; NMR(d₆-DMSO) δ 3.00(4H,m), 3.41(4H,m), 4.65(2H, br.S), 6.51(2H,d), 6.73(2H,m), 6.85(2H,d), 8.18(2H,d); m/z 255(M+H)⁺.

[실시예 129]

4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산, 하이드로클로라이드

실시예 26의 생성물(1.5g) 및 메탄올(80ml)의 혼합물을 교반하면서 환류가열하고, 고체 피리딘 하이드로클로라이드(0.5g)을 첨가하였다. 가열을 정지하고 에틸 아세테이트(10ml)를 가했다. 그 반응 혼합물을 약간의 혼탁도가 얻어질때까지 증발하였다. 추가로 냉각한후, 형성된 침전물을 수거하고 에틸아세테이트로 세척한 뒤 건조하여 베이지색 고체인 표제화합물을 수득하였다. (1.33g); m.p.＞240℃(분해); NMR(d₆DMSO) δ 1.90(2H,m), 2.36(2H,t), 3.17(4H,m), 3.83(4H,m), 3.91(2H,t), 6.89(4H,q), 7.26(2H,d), 8.25(2H,d), 12.1(1H,br), 13.75(1H,br); m/z 342(M+H)⁺; C₁₉H₂₃N₃O₃.1.OHC1에 대한 계산치; C, 60.4%; H, 6.4%; N, 11.1%; 실측치, 60.0%, H, 6.4%; N, 10.8%.

[실시예 130]

N-2-메톡시에틸-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르아미드, 트리플루오로아세테이트

건조 디클로로메탄(5ml)중의 메톡시에틸아민(0.9ml)의 용액을 5-10℃에서 아르곤하에, 톨루엔(5ml)중의 트리메틸알루미늄, 2M의 교반한 용액에 적가하였다. 첨가를 완결한후, 그 빙욕을 제거하고 그 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한후, 디클로로메탄(5ml)중의 실시예25의 생성물(0.62g)의 용액을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 아르곤하에서 환류 가열하고 2시간동안 환류교반하였다. 그 후, 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디클로로메탄(20ml)으로 희석하였다. 그후, 메탄올/디클로로메탄, 1; 1(3ml)의 용액을 교반하에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 추가로 디클로로메탄(10ml), 메탄올(3ml) 및 물(5ml)로 희석하였다. 그 유기층을 분리하고 건조(Na₂SO₄)하고 증발건조하였다. 그 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴/물 이동상을 사용하는 DYNAMAX C-18, 60A[83-201-C]컬럼상에서 정제용 rp-hplc에 의해 정제하고 동결 건조 후에 표제화합물을 회색 고체상태로 수득했다.(56mg); NMR(d₆-DMSO) δ 1.89(2H,m), 2.22(2H,t), 3.18(6H,m), 3.23(3H,s), 3.32(2H,t), 3.85(6H,m0, 6.90(4H,q), 7.28(2H,d), 7.88(1H, br.t), 8.25(2H,d); m/z 399 (M+H)⁺; C₂₂H₃₀N₄O₃.1.7CF₃CO₂H에 대한 계산치; C, 51, 5%; H, 5.4%; N, 9.5%; 실측치; C, 51.4%, H, 5.6%; N, 9.3%.

[실시예 131]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸] 페녹시아세트산 모노하이드로클로라이드

물(8ml) 및 디옥산(1ml)중의 메틸 4-[2-(피페라진-2-온-1-일)아세틸]페녹시 아세테이트(0.347g), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(0.19g) 및 트리에틸아민(0.178g)의 용액을 증기욕에서 2시간 동안 가열한 후, 증발건조 하였다. 그 잔사를 물(2ml)로 저작하고 여과하였다. 이렇게 해서 얻은 고체를 물로 재결정하여 표제화합물을 수득하였다(0.187g), m.p.275-277℃; NMR(d6-DMSO) δ 8.33(2H,d), 8.0(2H,d), 7.21(2H,d), 7.1(2H,d), 4.97(2H,s), 4.81(2H,s), 3.94(2H,m), 3.59(2H,m); m/e370(M+H)+; C19H20N3O5C1. 0.75H2O에 대한 계산치; C, 54.4%; H, 5.0%; N, 10.0%; 실측치; C, 54.5%, H, 5.3%; N, 9.5%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

(i) 피페라지논(3.23g), 물(15ml)중의 탄산 칼륨(4.46g) 및 3차 부타놀(15ml)의 실온에서 격렬히 교반한 용액에 5분간 디3차부틸디카르보네이트(7.75g)를 적가하였따. 그 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 에틸아세테이트(20ml)를 첨가하고 이렇게 해서 형성된 고체를 추출하고 그 유기층을 분리하고 상분리 지를 통과하여 여과하고 증발시켰다. 그 고체잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 4-3차 부톡시카르보닐피페라진-2-온(5.31g)을 수득하였다; m.p.157-159℃; NMR(d₆-DMSO) δ 8.0(1H,br), 3.81(2H,s), 3.45(2H,t), 3.17(2H,m), 1.4(9H,s); m/e207(M+H)⁺.

(ii) 건조 DMF(3ml)중의 상기단계 (i)의 생성물(0.5g)의 교반한 현탄액에 아르곤하에서, 수소화나트륨(광유 중의 60%분산물, 0.1g)을 가했다. 실온에서 1시간후, 메틸 4-브로모아세틸페녹시아세테이트(0.72g)을 가하고, 그 용액을 1과 1/2시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트사이에서 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고 상 분리지를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜서 오일을 수득하였다. 이것을 1/1 v/v 에틸아세테이트/헥산으로 용출하는 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체상태의 메틸 4-([2-(4-t-부톡시카르보닐)피페라진-2-온-1-일]아세틸)페녹시아세테이트를 수득하였다(0.32g),m.p. 81-82℃; NMR(CDC1₃) δ 7.97(2H,m), 6.98(2H,m), 4.83(2H,s), 4.71(2H,s), 4.18(2H,s), 3.81(3H,s), 3.72(2H,t), 3.42(2H,t), 1.47(9H,s).

(iii) TFA(10ml)중의 상기 단계 (ii)의 생성물(2.2g)의 용액을 실온에서 1시간 방치하고 증발건조하였다. 그 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 탄산나트륨 사이에서 분배하였다. 유기 층을 상 분리지를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 그 잔사를 에틸 아세테이트로 저작하여 고체를 수득하였다; m.p.128-132℃; NMR(d₆DMSO) δ 7.95(2H,d), 7.06(2H,d), 4.9(2H,s), 3.7(3H,s), 3.3(2H,m), 2.9(2H,m).

[실시예 132]

RS 3-메틸-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산, 트리플루오로아세테이트

건조 DMF(10ml)중의, 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]페놀(1.02g)의 교반한 현탁액에 수소화나트륨(광유중의 60%분산물, 0.16g)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반했다. 이 용액에 에틸-4-브로모-3-메틸부티레이트를 가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 원심분리에 의해 불용성 물질을 제거하였다. 유기층을 상분리지(와트만IPS)를 통해 여과하고 그 잔사를 메탄올/디클로로메탄/농축 암모니아(50/950/5)로 용출하는 실리카겔 상의 섬광크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸3-메틸-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트(0.27g)을 수득하였으며 이것을 실온에서 2시간동안 메탄올(3ml) 및 수산화나트륨 수용액(1N,2ml)중에서 가수분해하였다. 그 용액을 증발시키고 그 잔사를 역상 h.p.l.c(물/아세토니트릴/0.1% TFA 그래디언트)에 의해 정제하고 에테르로 저작하여 결정화시켜서 표제화합물을 유리상태로 수득하였다. (0.08g); m.p.169-171℃; NMR(d₆DMSO) δ 13.45(1H,br), 12.07(1H,br), 8.27(2H,d), 7.28(2H,d), 6.9(4H,m), 3.80(6H,m), 3.16(4H,t), 2.45(1H,m), 2.37(1H,m), 2.12(1H,m), 1.0(3H,d); m/e 356(M+H)⁺; C₂₂H₂₅N₃O₄F₃.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 55.2; H, 5.6; N, 8.9. 실측치; C, 55.3; H, 5.6; N, 8.7%.

[실시예 133]

RS-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시-3-비닐부티르산, 나트륨 염

1N 수산화 나트륨 용액(2.3ml) 및 메탄올(5ml)중에 RS 메틸4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시-3-비닐부티레이트(0.29g)의 용액을 실온에서 4시간 동안 방치하였다. 그 용액을 증발시키고 물(2ml)을 그 고체 잔사에 가했다. 이렇게 해서 얻은 고체를 여과하고 아세톤 및 에테르로 세척하여 표제화합물을 수득하였다(0.042g); m.p. 293-295℃; NMR(d₆-DMSO) δ 8.18(2H,d), 6.9(6H,m), 5.88(1H,m), 4.96(2H,m), 4.0(1H,m), 3.77(1H,t), 3.41(2H,m), 3.10(2H,m), 2.84(1H,m), 1.98(2H,d), m/e 470(M+H)⁺; C₂₁H₂₄N₃O₃Na.H₂O에 대한 계산치; C, 61.9; H, 6.4; N, 10.3. 실측치; C, 62.1; H, 6.4; N, 10.5%.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 메탄올(30ml)중의 RS 3-비닐부티롤락톤 및 나트륨 아세테이트(2.5g)의 용액을 20 시간동안 방치하였다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 물 및 에테르 사이에 분배하였다. 그 수성층을 에테르로 2회 더 추출하고 그 추출물을 결합시키고 그것을 상분리지를 통해 여과하고 증발시켰다. 그 잔사를 1/9 에틸아세테이트/핵산, 이어서 4/6 에틸아세테이트/핵산을 용출액으로하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸4-히드록시-3-비닐부티레이트를 오일 상태로서 수득하였다.; NMR(CDC1) δ5.73(IH,m), 5.15(2H,m), 3.68(3H,s), 3.60(2H,t), 2.76(IH,m), 2.48(2H,m), 1.69(1H,t); m/e 145(M+H)⁺.

(ⅱ) 15℃에서 디클로로메탄(30ml)중의 4-[(4-피리딜)피페라진-1-일]페놀(1.98g)의 교반한 현탁액에 트리페닐포스핀(2.04g)을 가하고 이어서, 디에틸아조디카르복실레이트(1.35g)을 적가하였다. 그 혼합물을 완전한 용액이 얻어질때까지 교반하였다. 메틸-4-히드록시-3-비닐부티레이트(1.12g)을 적가하고 그 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 상기 반응 중에 침전된 고체는 출발 물질인 페놀이었으며, 이를 여과 분리하였다. 그 여과액을 증발시키고 그 잔사를 에틸아세테이트(20ml)로 처리하고 여과하였다. 여과액을 2N 염산으로 추출하고(2×10ml), 수성층을 분리하고 0.898S.G.수산화 암모늄으로 염기화하였다. 침전물을 에틸아세테이트로 2회 추출하고 그 결합된 추출물을 상분리지를 통해 여과하고 증발시켰다. 그 잔사를 메탄올/디클로로메탄/0.89S.G.수산화 암모늄 v/v/v 7.5/92.5/0.75로 용출하는 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피에의해 정제하여 RS 메틸4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시-3-비닐부티레이트(0.29g)을 수득하였다. NMR(CDCI₃) δ8.3(2H,d), 6.88(4H,m), 6.70(2H,d), 5.85(1H,m), 5.20(2H,m), 3.90(2H,m), 3.67(3H,s), 3.48(2H,m), 3.18(2H,m), 3.06(1H,m), 2.68(1H,m), 1.08(1H,br); m/e 382(M+H)⁺.

[실시예 134]

에틸 [2-알릴-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이드 실시예 25와 유사한 방법을 사용하되, 2-알릴-4-[4-(4-피디딜)피페리진-1-일]페놀을 출발 물질로 하여 표제화합물을 고체상태의 50% 수율로 수득하였다, m.p.53-55℃ NMR(CDCI₃) δ 8.3(2H,d), 6.83(1H,m), 6.79(2H,d), 6.71(2H,d,d), 6.0(1H,m), 5.1(2H,m), 4.15(2H,q), 1.76(3H,t), m/e 410(M+H)⁺; C₂₄H₃₁N₃O₃.O.5H₂O에 대한 계산치; C, 68.9; H 7.7; N, 10.0. 실측치; C, 68.8; 7.7; N, 9.9%.

필요한 물질은 다음과 같이 제조하였다

(ⅰ) 수소화 나트륨(광유중의 분산물 60% w/w, 0.4g)을 DMF(25ml)중의 4-[4-(4-피리딜)피페리진-1-일]페놀(2.55g)의 교반한 현탁액에 가하고 그 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 염화 알릴(0.756g)을 적가하고 20시간동안 교반하였다. 얼음-물(75ml)를 가하고 그 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조하여(MgSO₄)하고 증발시켰다 그 잔사를 헥산으로 저작하고 여과하여 고체상태의 4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페놀 알릴 에테르를 수득하였다. (2.5g; NMR(d₆DMSO) δ 8.18(2H,dd), 6.8-7.0(6H,m), 5.92-6.13(1H,m), 5.2-5.45(2H,m), 4.5(2H,m), 3.45(4H,m), 3.11(4H,m).

(ⅱ) 단계 (ⅰ)의 생성물(5g)을 2와 1/2 시간동안 서서히 환류하는 디페닐 에테르중에서 이르곤하에 가열하였다 그 혼합물을 실온으로 냉각하고 에테르(70ml)를 첨가 했다. 그 고체 물질을 여과하고, 메탄올/디클로로메탄(1/4 v/v)으로 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체상태의 2-알릴-4-[4-(4-피리딜)피페리진-1-일]페놀(0.88g) 수득하였다. m.p. 180-182℃ NMR(d₆-DMSO) δ 8.88(1H,s), 8.19(2H,dd), 6.87(2H,dd), 6.7(3H,m), 5.88-6.03(1H,m), 5.0(2H,m), 3.44(4H,t), 3.28(2H,d), 3.05(4H,t) m/e 296(M+H)⁺.

[실시예 135]

[2-알릴-4-[4-(4-피리딜)피페리진-1-일]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 134의 생성물을 출발물질로 하여 표제화합물을 고체상태로서 61% 수율로 수득하였다. m.p.209-210℃(분해); NMR(d₆DMSO) δ 8.19(2H,d), 6.84(5H,m), 5.82-6.08(1H,m), 4.92-5.12(2H,m), 3.91(2H,t), 3.44(4H,t), 3.3(2H,d), 3.1(4H,t), 2.4(2H,t), 1.93(2H,t); M/E 382(M+H)⁺; C₂₂H₂₇N₃O₃에 대한 계산치; C, 69.3; H, 7.13; N, 11.0. 실측치; C 69.2; H, 7.3; N, 11.2%.

[실시예 136]

에틸 [2-n-프로필-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트

실시예 25와 같은 유사한 방법을 사용하되, 2-n-프로필-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페놀을 출발 물질로하여 표제화합물을 고체상태의 24% 수율로 수득하였다, m.p.65-67℃; NMR(CDCl₃) δ8.29(1H,d), 6.8(1H,d), 6.73(2H,d), 6.7(2H,d), 4.13(2H,q), 3.94(2H,t), 3.46(4H,t), 3.18(4H,t), 2.52(4H,m), 2.09(2H,m), 1.54(2H,m), 1.24(3H,t), 0.94(3H,t); m/e 412(M+H)⁺.

필요한 물질은 다음과 같이 제조하였다;

에탄올(25ml) 및 1 염산(2.5ml)중의 실시예 134, 단계(ⅱ)의 화합물(0.74g)을 수소의 첨가가 완결될 때까지 10% 팔라듐 차콜(0.15g)상에서, 실온 및 상압에서 수소화하였다. 규조토를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 그 여과액을 증발시켰다. 그 잔사를 에틸 아세테이트(26ml) 및 중탄산 나트륨 포화 용액(25ml)의 혼합물로 저작하고 불용성 고체를 여과하고 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고 결합된 유기 층을 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트-불용성 물질과 결합시키고 끊는 에탄올(40ml)로 처리하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 그 여과액을 증발시켜서 2-n-프로필-4-[4-(4-피리딜)피페리진-1-일]페놀을 고체 상태로 수득하였다; (0.7g) NMR(d₆DMSO) δ8.84-8.68(1H,m), 8.18(2H,d), 6.82(2H,d), 6.7(3H,m), 4.1(1H,m), 3.42(4H,m), 3.17(3H,s), 3.05(4H,t), 2.48(DMSO), 1.55(2H,m), 0.89(3H,t).

[실시예 137]

[2-n-프로필-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 136의 생성물을 출발물질로 하여 표제 화합물을 64% 수율로 수득하였다; m.p.207-209℃(이소판올로부터); NMR(d₆DMSO) δ 8.18(2H,d), 6.7-6.92(5H,m), 3.91(2H,t), 3.45(4H,t), 3.10(4H,t), 2.5(DMSO), 2.4(2H,t), 1.91(2H,?), 1.54(2H,m), 0.9(3H,t), +이소프로판올(0.69mole%) 3.79 및 1.04; m/e 384(M+H)⁺. C₂₂H₂₃N₃O₃.O.7C₃H₇O에 대한 계산치; C, 68.0; H, 8.2; N, 9.9. 실측치 C, 68.1; H, 8.2; N, 9.9%.

[실시예 138]

에틸 [2-메틸-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트

실시예 25와 유사한 방법을 사용하되, 2-메틸-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페놀 디하이드로클로라이드를 출발 물질로하여 표제화합물을 검상태로 29% 수율로 수득하였다; NMR(CDCl₃) δ8.3(2H,m), 6.45-6.35(5H,m), 4.14(2H,q), 3.87(2H,t), 3.14(4H,m), 2.53(2H,t), 2.21(3H,s), 2.11(2H,m), 1.24(3H,t); m/e 384(M+H)⁺.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 실온에서 아르곤하에, 건조 THF (50ml)중의 N-벤질이미노디아세트산(3.14g)의 교반한 현탁액에 카르보닐 디이미다졸(5g)을 적가 하였다. 5분후, 그 혼합물을 15분간 서서히 환류하면서 가열하고(4-아미노-2-메틸)-페닐벤질에테르(3.0g)을 가하고 그 혼합물을 17시간동안 환류하에 교반하였다. 용매를 증발시키고 그 잔사를 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(100ml)과 함께 1과 1/2 시간동안 교반하였다. 그 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조하여 [4-벤질-2,6-디케토피페라진-1-일]페닐벤질에테르(4.7g)을 수득하였다.; m.p.118-126℃(분해); NMR(CDCl₃) δ 7.1-7.32(1OH,m), 6.78(3H,s), 4.93(2H,s), 3.56(2H,s), 3.4(4H,s), 2.12(3H,s); m/e 373(M+H)⁺.

(ⅱ) 건조 THF (50ml)중의 단계 (ⅰ)의 생성물(2.9g)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화합물(0.6g)을 가하고 2와 1/2 시간동안 환류하에 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하고 추가로 리튬 알루미늄 수소화물 0.3g을 가하고 2와 1/2 시간동안 환류를 계속하였다. 그 혼합물을 냉각하고 물(0.9ml)를 가하고 수산화 나트륨용액(1N, 3.6ml)을 가하고 그 혼합물을 10분간 환류하였다. 그 고체를 여과하고, THF로 세척하였다. 그 여과액 및 세척물을 증발시키고 그 잔사를 디클로로메탄중의 에틸아세테이트를 5%에서 25%로 증가시키면서 용출하는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체상태의 [2-메틸-4-{4-(4-피리딜)피페라진-1-일}]페닐벤질에테르(1g)을 수득하였다; m.p. 118-120℃; NMR(CDCl₃) δ 7.2-7.5(1OH,m), 6.82(1H,d), 6.80(1H,d), 6.7(1H,m), 5.01(2H,s), 3.1(4H,m), 2.53(3H,s); m/e 373(M+H)⁺.

(ⅲ) 1,2-디클로로에탄중(25ml) 단계(ⅱ)의 생성물(1g)의 현탁액을 얼음-물로 냉각하고 1-클로로에틸로로포르메이트(0.77g)로 처리하였다. 그 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분간 교반하고 30분간 환류하였다. 메탄올(20ml)를 가하고 그 혼합물을 다시 환류하고 증발하였다. 그 잔사를 에테르로 저작하고 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하고 건조하여[2-메틸-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]페닐벤질 에테르 하이드로클로라이드를 수득하였다. (0.95g); m.p. 195-198℃; MNR(d₆DMSO) δ9.44(2H,bs), 7.3-7.5(6H,m), 6.98(2H,m), 5.08(?,s), 4.98(4H,bs), 3.38(4H,d), 2.2(3H,s); m/e 281(M+H)⁺.

(ⅳ) 물(10ml)중의 단계(ⅲ)의 생성물(0.95g), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(0.46g) 및 트리에틸아민(0.615g)의 혼합물을 3시간동안 100℃에서 가열하였다. 또한 4-클로로피리딘(0.34g) 및 트리에틸아민(0.3ml)을 더 가하고 추가로 3시간동안 환류하였다. 그 용액을 교반하고 디클로로메탄으로 추출(2×15ml)하였다. 유기층을 증발시키고 그 잔사를 0.4% 농축 암모니아를 함유하는 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-메틸-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]페닐벤질 에테르(0.26g)을 수득하였다.; 고체상태; NMR(d₆-DMSO) δ8.19(2H,d), 7.25-7.5(5H,m), 6.88(4H,m), 6.74(1H,m), 5.03(2H,s), 3.44(4H,bt), 3.1(4H,bt), 2.18(3H,s); m/e 360(M+h)⁺.

(ⅴ) 2N 염산(2ml)을 함유하는 에탄올(20ml)중의 단계(ⅳ)의 생성물(0.52g)의 용액을 수소가 완전히 첨가될때까지 수소 대기하에서 10% 팔라듐/탄소(0.16g)과 함께 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 그 잔사를 뜨거운 에틸 아세테이트로 저작하고 여과하여 고체상태의 [2-메틸-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]페놀 디하이드로클로라이드를 수득하였다. (0.55g); NMR(d₆-DMSO) δ8.25(2H,d), 7.24(2H,d), 7.12(2H, bd), 6.8(1H,d), 4.02(4H,m), 3.46(4H,m), 2.1(3H,s), m/e 270(M+H)⁺.

[실시예 139]

[2-메틸-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 138의 생성물을 출발물질로 하여 고체상태의 표제화합물을 80% 수율로 수득하였다, m.p.261-262℃; NMR(d₆DMSO) δ8.18(2H,d), 6.7-6.9(2H,m), 3.9(2H,t), 3.43(4H,bt), 3.1(4H,bt), 2.39((2H,t), 2.13(3H,s), 1.72(2H,m); m/e356(M+H)⁺; C₂₀H₂₅N₃O₃에 대한 계산치; C, 67.6; H, 7.1; N, 11.8. 실측치; C, 67.4; H, 6.9; N,12.2%.

[실시예 140]

RS 메틸-2-t-부톡시카르보닐아미노-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트

실시예 25와 유사한 방법을 사용하되, RS 메틸 4-브로모-2-t-부톡시카르보닐아미노부티레이트를 출발물질로 하여 오일상태의 표제화합물을 65% 수율로 수득하였다; NMR(CDCl₃) δ8.31(2H,d), 6.9(4H,m), 6.71(2H,m), 5.3(1H,br), 4.5(1H,br,d), 4.01(2H,t), 3.77(2H,s), 3.5(4H,m), 3.21(4H,m), 2.3(2H,m), 1.46(9H,m); *6.03, 2.97 및 2.9(DMF) 및 1.8(H₂O); m/e 471(M+H)⁺. C₂₅H₃₄N₄O₅.O.5DMF. O.5H₂O 에 대한 계산치; C, 61.7; H, 7.5; N, 12.2. 실측치; C, 61.8; H, 7.2; 11.9%.

필요한 출발물질은 다음과 같이 제조하였다;

디클로로메탄(20ml)중의 RS-메틸-N-부톡시카르보닐 호모세리네이트(1.7g) 및 사브롬화 탄소(3.6g)를 5℃에서 교반하였다. 트리페닐포스핀(3.77g)을 5분간 적가하였다. 실온에서 2시간후, 그 어두운 색 용액을 증발시키고 그 잔사를 에테르/헥산(1/1,30ml)으로 저작하여 고체를 수득하였다. 그 고체를 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 그 잔사를 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 상태의 RS 메틸 4-브로모-2-부톡시카르보닐아미노부티레이트(0.41g)을 수득하였다; NMR(CDCl₃) δ5.16(1H,br), 4.45(1H,m), 3.8(3H,s), 3.45(2H,t), 2.52-2.11(2H,m), 1.48(2H,s); m/e 296(M+H)⁺.

[실시예 141]

RS 2-t-부톡시카르보닐아미노-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 140의 생성물을 출발물질로 하여 고체상태의 표제화합물을 58% 수율로 수득하였다; m.p.198-207℃; m.p. 198-207℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.2(2H,d), 6.91(6H,m), 4.06(1H,m), 3.92(2H,t), 3.48(4H,t), 2.2-1.84(2H,m), 1.37(9H,s); m/e 457(M+H)⁺. C₂₄H₃₂N₄O₅.H₂O 에 대한 계산치; C, 60.7; H, 7.2; N, 11.8. 실측치; C, 60.7; H, 7.2; N, 11.7%.

[실시예 142]

RS 메틸 2-아미노-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이드

TFA(10ml)중의 실시예 140의 화합물(0.96g)을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 그 용액을 증발하고 그 잔사를 물(15ml)중에 용해하고 그 용액을 탄산 나트륨으로 염기화하였다. 그 결합된 추출물을 증발시켜 표제화합물을 수득하였다. (0.56g); m.p 125-127℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.2(2H,d), 6.92(6H,m), 4.0(1H,m), 3.64(3H,s), 3.46(4H,t), 3.15(4H,t), 2.04(2H,m), 1.84(1H,m); m/e 371(M+H)⁺. C₂₀H₂₆N₄O₃.O.75H₂0에 대한 계산치; C, 62.5; H, 7.17; N,14.6. 실측치; C, 62.8; H, 6.8; N, 14.3%.

[실시예 143]

4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸]-페녹시아세트산, 나트륨염

메탄올(5ml)중의 실시예 35의 표제화합물(0.25g)을 수산화 나트륨수용액(1N,0.65ml)으로 처리하고 그 혼합물을 실온에서 6 시간동안 방치하였다. 이렇게 해서 얻은 고체를 여과하고 메탄올로 세척하여 표제화합물을 수득하였다. (0.18g); m.p. 317-318℃; NMR(d₆DMSO) δ8.2(2H,d), 7.89(2H,d), 6.91(2H,d), 6.83(2H,d), 4.89(2H,s), 4.21(2H,s), 4.01(2H,s), 3.68(2H,m), 3.51(2H,m); m/e 392(M+H)⁺. C₁₉H₁₈N₃O₅.O.25H₂O에 대한 계산치; C, 57.6; H, 4.6; N, 10. 실측치; C, 57.2; H, 4.6; N, 10.4%.

[실시예 144]

에틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸]-페녹시아세테이트

실시예 36의 생성물의 미정제된 샘플(3.4g)을, 0℃이하에서 교반하면서 염화 티오닐(2.25g)을 에탄올(45ml)에 적가하여 만든 0℃의 용액으로 처리하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 그와 1/2시간동안 완만하게 환류 가열하고 증발시켰다. 그 잔사를 물로 처리하고 중탄산 나트륨 수용액으로 ph를 6으로 조절하였다. 그 침전된 검을 분리하고 그 수용액의 pH를 8로 조절하고 디클로로메탄으로 추출하였다(2×50ml).

[실시예 145]

에틸 4-[2-(4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일)아세틸]페녹시글리시네이트

실시예 36의 생성물(0.37g)을 DMF 중에서 히드록시벤조트리아졸(0.17g)과 교반하고 그 혼합물을 얼음-물 속에서 냉각하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.14g)를 첨가하고 트리에틸아민(0.14ml)을 첨가한 뒤, 그 혼합물을 30분간 교반하였다. 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드()를 첨가한후, 트리에틸아민(0.28ml)를 첨가하였다. 냉각하에서 10분간 교반한 후, 그 혼합물을 실온으로 가온하고 2일간 교반하고 증발시켰다. 물(10ml)를 그 잔사에 첨가하고 중탄산나트륨을 가하여 pH를 6-7로 하였다. 그 혼합물을 증발시키고 그 잔사를 10g의 메가 결합 엘루트 실리카겔 컬럼을 사용하여 2%-20%의 메탄올/디클로로메탄을 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 생성물을 에탄올로 저작하여 표제 화합물을 고체 상태로 수득하였다(36mg); m.p. 209-211℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.55(1H,t), 8.2(2H,brd), 7.99(2H,m), 7.12(2H,m), 6.86(2H,d), 4.92(2H,s), 4.11(2H,q), 4.02(2H,s), 3.9(2H,d), 3.2(2H,m), 3.52(2H,m), 1.2(4H,t); m/e 455(M+H)⁺. C₂₃H₂₆N₄O₆에 대한 계산치; C, 60.8; H, 5.77; N, 12.3. 실측치; C,60.6; H, 5.7; N, 12.5%.

[실시예 146]

에틸 [2-니트로-4-[4-(4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]-페녹시부티레이트

실온에서 교반하면서 황산(98%, 2.5ml)을 상기 실시예 25의 화합물(1g)에서 서서히 가했다. 그 용액을 5℃이하로 냉각하고 질산(0.18ml) 및 황산(0.18ml)의 혼합물을 적가했다. 그 용액을 10℃이하의 온도에서 1과 ½시간 교반하고 얼음에 붓고 암모니아 용액으로 pH를 10으로 조절하였다. 그 혼합물을 에틸아세테이트 (2×50ml)로 추출하고 그 추출물을 물로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 증발시켰다. 그 잔사를 5%-10% 메탄올/디클로로메탄을 용출시키는 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일상의 표제화합물을 수득하였다. (0.18g); m.p. 163-165℃; NMR(CDCl₃) δ 8.34(2H,m), 7.97(2H,m), 6.98(2H,m), 6.63(2H,m), 4.89(2H,s), 4.7(2H,s), 4.29(2H,q), 4.1(2H,s), 3.7(2H,m), 3.6(2H,m), 1.31(3HMt); m/e 398(M+H)⁺. C₂₁H₂₃N₃O₅에 대한 계산치; C,63.5; H, 5.83; N, 10.6. 실측치; C, 61.5; H, 5.9; N, 10.5%.

NMR(CDCl₃) δ 8.32(2H,d), 7.41(1H,d), 7.14(1H,m), 7.04(1H,d), 6.77(2H,m),4.17-4.14(4H,m), 3.51-3.28(8H,m), 2.57(2H,t), 2.14(2H,m), 1.28(3H,t), 및 H₂O(1.87); m/e 415(M+H)⁺, C₂₁H₂₆N₄O₅0.25H₂O에 대한 계산치; C, 60.1; H, 6.3; N, 13.1. 실측치; C, 60.2; H, 6.3; N, 13.2%.

[실시예 147]

RS 메틸 2-n-부탄설포닐아미노-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트

n-부탄설포닐클로라이드(0.233g)를 디클로로메탄(15ml)중의 실시예 142의 화합물(0.5g) 및 트리에틸아민(0.15g)의 교반한 용액에 실온에서 가하였다. 그 용액을 2일간 방치하고 실리카겔상의 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 처리하였다. 그 생성물을 메탄올/디클로로메탄/0.88 S.G.암모니아(v/v/v 7/93/0.7)로 용출하는 섬광 컬럼 로마토그래피에 의해 정제하고 에테르로 저작하여 고체 상태의 표제화합물을 58% 수율로 수득하였다.; m.p. 124-125℃; NMR(CDCl₃) δ 8.3(2H,d), 6.88(4H,q), 6.72(2H,m), 5.18(1H,br,d), 4.16(1H,br,q), 4.08(2H,t), 3.8(3H,s), 3.47(4H,m), 3.18(4H,m), 2.98(2H,m), 2.28(2H,m), 1.73(2H,m), 1.45-1.27(2H,m), 0.9(3H,t); m/e 491(M+H)⁺. C₂₄H₃₄N₄O₅S에 대한 계산치; C, 58.8; H, 7.0; N, 11.4. 실측치; C, 58.4; H, 7.0; N, 11.1%.

[실시예 148]

RS 2-n-부탄설포닐아미노-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 147의 생성물을 출발 물질로 하여 고체 상태의 표제 화합물을 58% 수율로 수득하였다. m.p. 251-252; m.p. 251-252℃, NMR(d₆DMSO) δ 8.18(2H,d), 7.3(1H,vbr), 6.9(6H,m), 3.97(2H,t), 3.9(1H,m), 3.45(4H,t), 3.11(4H,t), 2.9(2H,t), 2.12(1H,m), 1.92(1H,m), 1.58(2H,m), 0.81(3H,t); m/e 477(M+H)⁺. C₂₃H₃₂N₄O₅S.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 56.9; H, 6.8; N, 11.5 실측치; C, 57.0; H, 6.8; N, 11.3%.

[실시예 149]

RS-3-벤질4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, RS 에틸3-벤질-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트를 출발 물질로 하여 고체 상태의 표제화합물을 65% 수율로 수득하였다; m.p. 205-206℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.2(2H,d), 7.22(5H,m), 6.9(6H,m), 3.8(2H,d), 3.45(4H,m), 3.15(4H,m), 2.72(2H,m), 2.5-2.18(Me₂SO+3H,m); m/e 432(M+H)⁺. C₂₆H₂₉N₃O₃. 0.25H₂O에 대한 계산치; C, 71.6; H, 6.8; N, 9.7. 실측치; C, 71.9; H, 6.8; N, 9.5%.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 에탄올 (20ml)중의 RS-3-벤질부티로락톤(1.14g)의 용액을 5℃에서 교반하고 4시간동안 브롬화 수소의 느린 스트림으로 채웠다. 그 용액을 20시간동안 5℃에서 방치하고 물(70ml)을 가한후, 상기 산을 중화시키기 위해 탄산 나트륨을 사용하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 상분리지를 통해 여과하고 증발하여 오일상의 에틸 4-벤질-3-브로모부티레이트를 수득하였다; NMR(CDCl₃) δ 7.24(5H,m), 4.13(2H,q); 3.45(2H,m), 2.62(2H,d), 2.44(3H,m), 1.25(3H,t); m/e 285(M+H)⁺.

(ⅱ) 실시예 25와 유사한 방법을 사용하되, 단계(ⅰ)의 생성물을 출발 물질로 하여 오일 상태의 RS 에틸 3-벤질-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트를 40% 수율로 수득하였다; NMR(CDCl₃) δ 8.34(2H,d), 7.29(5H,m), 6.9(4H,m), 6.72(2H,m), 5.13(2H,q), 3.85(2H,m), 3.5(4H,m), 3.3(4H,m), 2.9-2.38(5H,m), 1.26(3H,t); m/e 460(M+H)⁺.

[실시예 150]

RS-3-페닐-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, RS 메틸 3-페닐-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트를 출발 물질로 하여 고체 상태의 표제화합물을 39% 수율로 수득하였다; m.p. 120-125℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.18(3H,d), 7.32(5H,m), 7.25(2H,d), 6.87(6H,m), 4.04(2H,q), 3.45(5H,m), 3.11(4H,t), 2.71(2H,m); m/e 418(M+H)⁺; C₂₅H₂₇N₃O₃.0.25H₂O에 대한 계산치; C, 7.1; H, 6.5; N, 9.9. 실측치; C, 7.2; H, 6.5; N, 9.8%.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

실시예 133의 단계(ⅱ)와 유사한 방법을 사용하되, RS 에틸 4-히드록시3-페닐부티레이트를 출발 물질로 하여 RS 메틸 3-페닐-4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트를 오일상태로 10% 수율로 수득하였다; NMR(d₆DMSO+CD₃COOD) δ 8.23(2H,d), 7.3(5H,m), 7.17(2H,d), 6.95(2H,d), 6.83(2H,d), 4.06(2H,m), 3.77(4H,t), 3.55(3H,s), 3.51(1H,m), 3.17(4H,t), 2.83(2H,m); m/e 432(M+H)⁺.

[실시예 151]

3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]-N-벤질벤즈아미도프로피온산

실시예 31과 유사한 방법을 사용하되, 메틸 3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]-N-벤질벤즈아미도 프로피오네이트를 출발 물질로 하여 고체 상태의 표제화합물을 72% 수율로 수득하였다; NMR(d₆DMSO) δ 2.5-2.6(2H,m), 3.4-3.55(6H,m), 3.75-3.85(4H,m), 4.65(2H,s), 6.95(2H,d), 7.15(2H,d), 7.2-7.45(7H,m), 8.25(2H,d); m/e 445(M+H)⁺; C₂₆H₂₈N₄O₃.0.5H₂O에 대한 계산치; C, 68.8; H, 6.3; N, 12.3. 실측치; C, 69.2; H, 5.8; N, 12.4%.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 실시예 30과 유사한 방법을 사용하되, N-벤질 β-알라닌 메틸 에스테르를 사용하여 메틸 3-[4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]-N-벤질벤즈아미도 프로피오네이트를 고체 상태로 34% 수율로 수득하였다; NMR(CDCl₃) δ 2.0-2.1(2H,m), 2.6-2.7(2H,t), 3.35-3.4(4H,m), 3.45-3.55(4H,m), 3.65(3H,s), 4.65(2H,s), 6.7(2H,d), 6.85(2H,d), 7.2-7.45(7H,m), 8.2-8.35(2H,m); m/e 459(M+H)⁺.

[실시예 152]

[2-프로필-4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸]페녹시아세트산

실시예 131과 유사한 방법을 사용하되, 메틸 2-n-프로필-페녹시아세테이트를 출발 물질로 하여 표제화합물을 수득하였다; NMR(d₆DMSO) δ 0.9(3H,t), 1.55-1.7(2H,m), 2.65(2H,t), 3.45-3.55(2H,m), 3.65-3.75(2H,m), 4.05(2H,s), 4.8(2H,s), 4.9(2H,s), 6.85(2H,d), 6.9(1H,d), 7.75-7.85(2H,m), 8.2(2H,d); m/e 412(M+H)⁺; C₂₂H₂₅N₃O₅.0.25H₂O에 대한 계산치; C, 63.5; H, 6.1; N, 10.1. 실측치; C, 63.5, H, 6.2; N,9.9%.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 실시예 3의 단계(ⅰ)과 유사한 방법을 사용하되, 2-알릴 페놀을 출발 물질로 하여 메틸 2-알릴-페녹시아세테이트를 오일상의 97% 수율로 수득하였다; NMR(d₆DMSO) δ 3.45(2H,d), 3.7(3H,s), 4.8(2H,s), 5.0-5.1(2H,m), 5.9-6.1(1H,m), 6.85-6.95(2H,m), 7.1-7.2(2H,m); m/e 207(M+H)⁺.

(ⅱ) 단계(ⅰ)의 생성물(5.86g)을 메탄올(100ml)중에 용해하고 탄소상의 10%팔라듐의 촉매량을 가했다. 그 혼합물을 18시간동안 대기압에서 수소화시켰다. 그 혼합물을 여과하고 농축하여 에틸 아세테이트/헥산(10; 90 v/v)으로 용출하는 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일상의 2-n-프로필-페녹시아세테이트(4.82g)를 수득하였다; NMR(d₆DMSO) δ 1.4(3H,t), 1.5-1.7(2H,m), 2.6(2H,t), 3.7(3H,s), 4.8(2H,s), 6.8-6.95(2H,m), 7.1-7.2(2H,m); m/e 208(M)⁺.

[실시예 153]

[2-메틸-4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸]페녹시아세트산

실시예 131과 유사한 방법을 사용하되, 메틸 2-메틸페녹시아세테이트를 출발 물질로 하여 고체 상태의 표제화합물을 수득하였다; NMR(d₆DMSO+CD₃COOD) δ 2.3(3H,s), 3.6-3.7(2H,m), 3.9-4.0(2H,m), 4.35(2H,s), 4.8(2H,s), 4.95(2H,s)K, 6.95(1H,d), 7.15(2H,d), 7.8-7.9(2H,m), 8.25(2H,d); m/e 384(M)⁺; C₂₀H₂₁N₃O₅.1H₂O에 대한 계산치; C, 59.8; H, 5.8; N, 10.0. 실측치; C, 59.3; H, 5.8; N, 10.1%.

[실시예 154]

에틸 4-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]페녹시부티레이트

실시예 25와 유사한 방법을 사용하되, 4-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]페놀을 출발 물질로 하여 무색 고체의 표제화합물을 수득하였다(100mg); NMR(d₆DMSO) δ 1.2(3H,t); 1.9-2.05(2H,q); 2.45(2H,t); 3.85(2H,m); 3.95(2H,m 및 2H,t); 4.05(2H,q), 4.4(2H,s),; 6.9(2H,d); 7.15(2H,d); 7.25(2H,d); 8.25(2H,d); m/e 384(M+H)⁺.

필요한 출발 물질은 다음과 같이 제조하였다;

(ⅰ) 디메틸 포름아미드(20ml)중의 4-(4-피리딜)피페라진-2-온(880mg)의 교반한 현택액에 수화 칼륨(20% 분산액 1.0ml)을 가하고 그 혼합물을 0.5시간동안 교반한 후, 요오드화 구리(I)(1.0g)를 가했다. 0.25시간후, 4-벤질옥시브로모벤젠(1.2g)을 가하고 그 혼합물을 아르곤 대기하에서 2시간동안 140℃에서 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다(3×40ml). 결합된 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조하고 증발하여 페이스트상의 고체인 미정제 생성물을 수득하였다(2.0g). 이것을 디클로로메탄/메탄올/농축 암모니아 (97/2.5/0.5 v/v/v)로 용출하는 실리카상의 섬광 컬럼 로마토그래피에 의해 정제하여 무색고체인 4-벤질옥시[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]벤젠을 수득하였다. (1.1g); NMR(d₆DMSO) δ 3.7-3.9(4H,m); 4.1(2H,s); 5.1(2H,s); 6.85(2H,d); 7.05(2H,d); 7.25(2H,d); 7.3-7.6(5H,m); 8.2(2H,d); m/e 360(M+H)⁺.

(ⅱ) 메탄올(500ml) 및 테트라히드로푸란(100ml)의 혼합물중의 단계(ⅰ)의 생성물(1.1g)의 용액에 30% 차콜상의 팔라듐 촉매(300mg)를 가하고 그 혼합물을 모든 출발 물질이 소모될때까지 주위 온도 및 압력에서 수소 대기하에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 진공중에 증발시켜서 tlc에 의한 1점 분석에 의해 무색고체인 4-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]페놀을 수득하였다. 추가의 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.

[실시예 155]

4-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 154의 생성물을 출발 물질로 하여 무색 고체인 표제화합물을 수득하였다(95mg); NMR(d₆DMSO) δ 1.8-2.0(2H,q); 2.35(2H,t); 3.7-4.0(4H,m+2H,t); 4.3(2H,s), 6.85(2H,d); 7.05(2H,d); 7.2(2H,d); 8.15(2H,d); m/e 356(M+H)⁺.

[실시예 156]

[2-니트로-4[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]]페녹시부티르산

실시예 26과 유사한 방법을 사용하되, 실시예 146의 생성물을 출발 물질로 하여 고체인 표제화합물을 68%수율로 수득하였다.; m.p. 219-220℃; NMR(d₆DMSO) δ 8.2(2H,d), 7.4(1H,d), 7.27(2H,m), 6.98(2H,d), 4.08(2H,t), 3.23(4H,br.t), 2.36(2H,t), 1.69(2H,m); m/e 387(M+H)⁺; C₁₉H₂₂N₄O₅.H₂O에 대한 계산치; C, 56.4; H, 5.98; N, 13.9. 실측치; C, 56.7; H, 5.7; N, 13.9%.

[실시예 157]

치료용 또는 예방용으로 본발명의 화합물을 사용하기에 적합한 예시적인 약학적 투여 형태는 다음과 같다. 이것들은 당해 기술 분야에 공지된 종래 방법에 따라 만들어질 수 있다.

Claims (24)

1. 하기 일반식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용염 :

   상기식중, M²는 -NR³-(이 때, R³는 수소 또는 (1-4C)알킬임); 또는 -NR⁴-DR-TR⁵이면, 이 때, (ⅰ) T는 N이고; D는 CH₂CO; CH₂SO₂; 카르복시, (1-4C)알콕시카르보닐 또는 (1-4C) 알콕시메틸에 의해 임의 치환된 (2-3C)알킬렌; 및 R⁴와 R⁵가 함께 (2-3C)알킬렌 또는 CH₂CO를 나타내거나 또는 각각, 수소 또는 (1-4C)알킬을 나타내거나; 또는 (ⅱ) T는 CH이고; D는 CH₂CO, CH₂CH₂NH,, 카르복시, 또는 (1-4C)알콕시카르보닐에 의해 임의 치환된 (1-3C) 알킬렌, 또는 (2-3C) 알킬렌옥시이고; R⁴및 R⁵가 함께 (1-3C)알킬렌을 나타내거나; 또는 (ⅲ) R⁴및 -D-TR⁵는 함께 (5-6C)알킬렌 기를 형성한다.

   X¹은 하나의 결합 또는 (1-4C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, (2-4C)알키닐렌, (1-2C)알킬렌페닐렌, 페닐렌옥시, 페닐렌옥시메틸렌, 페닐렌카르보닐, 페닐렌 CONH, (1-3C)알킬렌카르보닐, 벤질 또는 p-히드록시벤질에 의해 치환된 (1-2C)알킬렌카르보닐, 메틸리덴피롤리딘-1-일아세틸, (1-2C)-알킬렌카르보닐옥시, (1-2C)알킬렌 CONH(1-2C)알킬렌 CONH(1-2C)알킬렌 CO, (1-2C)알킬렌 CONH(1-2C)알킬렌 CONH,(1-2C)알킬렌 CONH, 벤질(1-2C)알킬렌 CONH, (1-4C)알킬렌옥시, (1-2C)알킬렌옥시 (1-2C)알킬렌, (1-2C)알킬렌옥시 (1-2C)알킬렌카르보닐, (1-3C)알킬렌CH(OH)이고, M²가 -NR⁴-D-TR⁵일 때, 카르보닐, 카르보닐(1-3C)알킬렌, CONH, (1-2C)알킬렌 NHCO 및 CONH(1-3C)알킬렌이고, T가 CH일 때, 옥시, 옥시(1-3C)알킬렌, 옥시(1-2C)알킬렌카르보닐 또는 옥시 (1-2C)알킬렌페닐렌이고; 또는 X¹은 M²와 함께 하기 일반식의 그룹을 형성할 수 있다 :

   Z¹및 Z^1a는 각각 수소, 히드록시, 할로게노, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬티오, (2-4C)알케닐옥시, 니트로, 아미노, (1-4C)알킬아미노, (2-4C)알카노일아미노, 시아노, (1-4C)알킬 설포닐아미노; 페닐(1-2C)설포닐아미노, p-톨루엔설포닐아미노, 또는 (1-4C)알콕시 카르보닐이거나, 또는 X²-A¹에 대한 정의 중 한가지를 갖는다 :

   X²는 하나의 결합 또는 (1-4C)알킬렌, (2-4C)알케닐렌, 옥시(1-4C)알킬렌, 옥시(5-6C)알킬렌,, 옥시(2-4C)알케닐렌, 티오(1-3C)알킬렌, SO₂(1-3C)알킬렌, 아미노(1-3C)알킬렌, SO₂NH(1-3C)알킬렌, NR²¹CO(1-2C)알킬렌(여기서, R²¹은 수소, (1-4C)알킬 또는 벤질을 나타낸다) CONR²¹(1-2C)알킬렌, 이 중, 모든 알킬렌 기는 (2-4C)알케닐; (2-4C)알키닐; (1-4C)알콕시; 카르복시; (1-4C)알콕시카르보닐; 페닐(1-4C)알콕시 카르보닐; 페닐(1-2C)알킬NHCO; 카르복시 (1-2C)알킬; 페닐(1-2C)알킬; 페닐설포닐(1-2C)알킬; 피리딜, 페닐; 아미노 또는 일반식 NR¹²XR⁶의 그룹(이 때, X는 SO₂, CO 또는 CO₂임)에 의해 임의 치환될 수 있다 :

   R¹²는 수소 또는 (1-4C)알킬이고, R⁶는 (1-6C)알킬, (6-10C)아릴, (6-10C)아릴(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 모르폴리노(1-4C)알킬, 피페리디노(1-4C)알킬 또는 N-(1-4C)알킬피페리디노(1-4C)알킬이다.

   A¹은 카르복시 또는 그것의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드 이고; R¹³은 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 할로겐이다.
2. 제1항에 있어서, M²는 NH, 메틸이미노, 5-옥소이미다졸리딘-1,3-딜, 2-옥소피페라진-1,4-딜, 2,6-디옥소피페라진-1, 4-딜, 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아진-2,5-딜, 피페라진-1,4-딜, 2-카르복시피페라진-1,4-딜, 3-카르복시피페라진-1,4-딜, 2-메톡시카르보닐 피페라진-1,4-딜, 3-메톡시카르보닐피페라진-1,4-딜, 2-에톡시메틸피레라진-1,4-딜, 3-메톡시메틸피레라진-1,4-딜, N-2-(N'-메틸아미노)에틸(N-메틸)아미노, 피롤리딘-3,1-딜, 3-옥소-피롤리딘-4,1-딜, 2-카르복시피롤리딘-4,1-딜, 2-메톡시카르보닐피롤리딘-4,1-딜, 2-에톡시카르보닐 피롤리딘-4,1-딜, 피페리딘-3,1-딜 피페리딘-4,1-딜, 피페라진-2,4-딜, 및 모르폴린-2,4-딜 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4,1-딜인 화합물.
3. 제1항에 있어서, M²는 피페라진-1,4-딜, 피페리딘-4,1-딜 또는 2-옥소-피페라진-1,4-딜인 화합물.
4. 제1 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 하나의 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 에테닐렌, 에티닐렌, 메틸렌페닐렌, 페닐렌옥시, 페닐렌옥시메틸렌, 페닐렌카르보닐, 페닐렌 CONH, 메틸렌카르보닐, 에틸렌카르보닐, 1-메틸에틸렌카르복실, 에틸리덴카르보닐, 2-프로필리덴카르보닐, 벤질메틸렌카르보닐, p-히드록시 벤질메틸렌카르보닐, 메틸리덴피롤리딘-1-일아세틸, 메틸렌카르보닐옥시, 메틸렌CONH, 메틸렌CONH메틸렌CONH, 벤질메틸렌CONH, 메틸렌옥시, 에틸렌옥시, 프로필렌옥시, 부틸렌옥시, 메틸렌옥시메틸렌, 메틸렌옥시메틸렌카르보닐, 메틸렌CH(OH), 또는 M²가 -NR⁴-D-TR⁵-일 때, 카르보닐, 카르보닐메틸렌, 카르보닐에틸렌, CONH, 메틸렌NHCO CONH 메틸렌이거나 또는 T가 CH일 때; 옥시, 옥시메틸렌, 메틸렌NHCO, 옥시메틸렌카르보닐 및 옥시메틸렌페닐인 화합물.
5. 제4항에 있어서, X¹은 하나의 결합, 메틸렌카르보닐, 에틸렌카르보닐, 에틸리덴카르보닐, 카르보닐, 카르보닐에틸렌, 메틸렌옥시, 에틸렌옥시이거나 또는 M²가 -NR⁴-D-TR⁵-이고 T가 CH일 때; 옥시인 화합물.ㅇ
6. 제1 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹및 Z^1a는 수소, 히드록시, 클로로, 플루오로 및 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 알릴, 메톡시, 메틸티오, 알릴옥시, 니트로, 시아노, 메톡시카르보닐, 카르복시메톡시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시 및 t-부틸옥시카르보닐메톡시로부터 각가 선택되는 화합물.
7. 제1 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹및 Z^1a는 이들이 부착된 페닐렌과 함께 1,4-페닐렌, 2-메톡시-1,4-페닐렌, 3-메톡시-1,4-페닐렌, 2,6-디클로로-1,4-페닐렌, 2,6-디-t-부틸-1,4-페닐렌, 2-카르복시메톡시-1,4-페닐렌, 2-메톡시카르보닐 메톡시-1,4-페닐렌, 2-에톡시카르보닐메톡시-1,4-페닐렌, 3-메틸-1,4-페닐렌, 2-알릴-1,4-페닐렌, 2-프로필-1,4-페닐렌, 2-니트로-1,4-페닐렌, 2-메틸-1,4-페닐렌, 3-메톡시카르보닐메톡시-1,4-페닐렌 3-에톡시카르보닐 메톡시-1,4-페닐렌, 3-카르복시메톡시-1,4-페닐렌 또는 2-t-부틸옥시카르보닐 메틸옥시-1,4-페닐렌을 형성하는 화합물.
8. 제1 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X²는 하나의 결합, 메틸렌, 에틸렌, 에테닐렌, 옥시메틸렌, 2-옥시에틸렌, 3-옥시프로필렌, 2-옥시프롭-2-일렌, 4-옥시부틸렌, 5-옥시펜틸렌, 티오메틸렌, 아미노메틸렌, 카르복스아미도메틸렌, 2-카르복스아미도에틸렌, 2-페닐에틸리덴, 옥시(메틸시카르보닐)메틸렌, 1-(2-카르복시에틸)에틸렌, 1-(벤질옥시카르보닐)에틸렌, 1-(부틸설포닐아미노)에틸렌, 1-(메틸설포닐아미노)에틸렌, 1-(벤질설포닐아미노)에틸렌, 1-(p-툴루엔설포닐 아미노)에틸렌, 2-(부틸설포닐아미노)에틸렌, 2-(p-톨루엔설포닐아미노)에틸렌, 3-옥시(1-(부틸-설포닐아미노)프로필렌), 2-카르복스아미도(2-페닐)에틸렌 또는 2-카르복스아미도프로필렌인 화합물.
9. 제1 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 하나의 결합인 화합물.
10. 제9항에 있어서, X²는 옥시(2-4C)알킬렌 또는 옥시(5-6C)알킬렌 기로서, 이 알킬렌기가 (2-4C)알케닐; (2-4C)알키닐; (1-4C)알콕시; 카르복시; (1-4C)알콕시카르보닐; 페닐(1-4C)알콕시카르보닐; 페닐(1-2C)알킬NHCO; 카르복시(1-2C)알킬; 페닐(1-2C)알킬; 페닐설포닐(1-2C)알킬; 피리딜; 페닐; 아미노 또는 일반식 NR¹²XR⁶의 군(이 때, X는 SO₂, CO 또는 CO₂이고; R12는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 R⁶는 (1-6C)알킬, (6-10C)아릴, (6-10C)아릴(1-4C)아킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 모르폴리노(1-4C)알킬, 피페리디노(1-4C)알킬 또는 N-(1-4C)알킬피페리디노(1-4C)알킬)에 의해 임의 치환된 것인 화합물.
11. 제1 내지 제8항 중에 어느 한 항에 있어서, 중가 옥시메틸렌인 화합물.
12. 제11항에 있어서, X¹은 메틸렌카르보닐인 화합물.
13. 제1 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R¹³은 수소인 화합물.
14. 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-일)아세틸]페녹시아세트산; 2,2'-[4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일)아세틸]페닐렌-1,2-디옥시]디아세트산; 4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티르산; 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸]페녹시아세트산; [2-프로필-4[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸]페녹시아세트산; [2-메틸-4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-일]아세틸]페녹시아세트산; 및 4-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]페녹시부티르산으로부터 선택되는 화합물, 그것의 대사적으로 불안정한 에스테르 및 아미드, 및 그것의 약학적 허용염.
15. (1-6C)알칸올; 인단올; 아다만톨; (1-6C)알카노일옥시(1-4C)알칸올; 글리콜아미드; (S-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 알콜 및 (1-4C)알킬옥시카르보닐(1-4C)알칸올로부터 선택되는 알콜을 사용하여 형성한 에스테르, 및 암모니아; (1-4C) 알킬아민; 디(1-4C)알킬 아민; (1-4C)알콕시(1-4C)알칼아민; 페닐(1-2C)알칼아민; 및 아미노산을 사용하여 형성한 아미드로부터 선택되는 제1항 내지 제 14항중 어느 한 항의 일반식 (I)의 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드.
16. 메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]아세틸]페녹시아세테이트; 디에틸 2,2'-[4-[2-4-(4-피리딜)피페라진-1-일)아세틸]페닐렌-1,2-디옥시]디아세테이트; 에틸 4-[4-(4-피리딜)피페라진-1-일]페녹시부티레이트; 메틸 4-[2-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]아세틸]페녹시아세테이트; 및 에틸 4-[4-(4-피리딜)피페라진-2-온-1-일]페녹시부티레이트로부터 선택되는 화합물 및 그것의 약학적 허용염.
17. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그것의 산부가염을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서 M²가 -NR³- 또는 -NR⁴-D-TR⁵- (식중, R³, R⁴및 R⁵는 제1항의 정의와 같다)인 일반식(I)의 화합물을 형성시키고, 이후에, 필요에 따라, 상기 일반식(I)의 화합물을 그것의 약학적 허용염 및/ 또는 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드로 전화시키는 단계를 포함하는 일반식(I)의 화합물, 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 방법;

    (상기식중, U¹은 이탈 원자 또는 기이며, R¹³, X¹, Z¹, Z^1a, X²및 A¹는 제1항의 정의와 같다)
18. 약학적 허용희석제 또는 담체와 함께 제1항에서 정의한 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염을 포함하는, 혈소판 응집과 관련한 질환의 예방 또는 치료에 유용한 약학적 조성물.
19. 하기 일반식(XⅧ)의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체(단, 4-(4-메톡시아닐리노)피리딘 및 4-(4-히드록시아닐리노)피리딘은 제외한다) :

    (상기식중, X^2c는 히드록시 기를 나타내며, R¹³, M², X¹, Z¹및 Z^1a는 제1항의 정의와 같다)
20. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물;

    (상기식 중, M²는 2-옥소피페라진-1,4-디일이고, R¹³은 제1항의 정의와 같다)
21. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물;

    (상기식중, M²는 2-옥소피페라진-1,4-디일이고, X¹, Z¹, Z^1a, X²및 A¹은 제1항의 정의와 같다)
22. 하기 일반식(Ⅳ)의 에스테르를 분해하여 A¹이 카르복시인 일반식(I)의 화합물을 형성시키고, 이후에, 필요에 따라, 상기 일반식(I)의 화합물을 그것의 약학적 허용염 및/또는 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드로 전화시키는 단계를 포함하는 일반식(I)의 화합물, 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 방법;

    (상기식중, R²⁰은 카르복실 보호기이며, R¹³, M², X¹, Z¹, Z^1a및 X²는 제 1항의 정의와 같다)
23. 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 그것의 산부가염과 반응시켜서 일반식(I)의 화합물을 형성시키고, 이후에, 필요에 따라, 상기 일반식(I)의 화합물을 그것의 약학적 허용염 및/또는 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드로 전화시키는 단계를 포함하는 일반식(I)의 화합물, 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 방법;

    (상기식중, U³는 이탈 원자 또는 기이며, R¹³, M², X¹, Z¹, Z^1a, X²및 A¹은 제1항의 정의와 같다)
24. 하기 일반식(XⅧ)의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체를 적당한 하기 일반식(XIX)의 화합물 또는 그것의 반응성 유도체와 반응시켜 X²가 옥시알킬렌 또는 옥시알케닐렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 형성시키고, 이후에 필요에 따라, 상기 일반식(I)의 화합물을 그것의 약학적 허용염 및/또는 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드로 전환시키는 단계를 포함하는 일반식(I)의 화합물, 그것의 신진대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 그것의 약학적 허용염을 제조하는 방법;

    (상기식중, X^2c는 히드록시기이고, X^2d는 히드록시알킬렌 또는 히드록시알케닐렌 기이며, R¹³, M², X¹, Z¹, Z^1a및 A¹은 제1항의 정의와 같다)