DE69427548T2 - Heterozyklische Derivate als Plätchenaggregationsinhibitoren - Google Patents
Heterozyklische Derivate als PlätchenaggregationsinhibitorenInfo
- Publication number
- DE69427548T2 DE69427548T2 DE69427548T DE69427548T DE69427548T2 DE 69427548 T2 DE69427548 T2 DE 69427548T2 DE 69427548 T DE69427548 T DE 69427548T DE 69427548 T DE69427548 T DE 69427548T DE 69427548 T2 DE69427548 T2 DE 69427548T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- pyridyl
- pharmaceutically acceptable
- acid
- platelet aggregation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- ZWOYSVHVQPULMC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methyl-4-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)phenoxy]butanoic acid Chemical compound CC1=CC(OC(CC)C(O)=O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 ZWOYSVHVQPULMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- -1 4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl group Chemical group 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZTYYGOKRVBIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical class NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O IJRKANNOPXMZSG-SSPAHAAFSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOZQLXCOINNBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1C(C=2C=CN=CC=2)CNCC1 HOOZQLXCOINNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 1
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- QYHYQHPUNPVNDV-UHFFFAOYSA-N aluminane Chemical compound C1CC[AlH]CC1 QYHYQHPUNPVNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBZXPGLEMSUKTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-methyl-4-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)phenoxy]butanoate Chemical compound CC1=CC(OC(CC)C(=O)OCC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 PBZXPGLEMSUKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAMJAQNWQKOTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)CBr VUAMJAQNWQKOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein heterocyclisches Derivat, das die Zelladhäsion (beispielsweise Plättchen- bzw. Thrombocytenaggregation) inhibiert, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses Derivat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
- Bei der Entwicklung verschiedener Krankheiten spielt die Zelladhäsion eine Rolle. So ist beispielsweise die Thrombocytenaggregation an der Bildung von Blutthromben beteiligt, die zu Krankheiten wie Thrombose (z. B. Schlaganfall und thrombotischen Ereignissen in Begleitung von instabiler Angina und transitorischen ischämischen Attacken), Myokardinfarkt, Atherosklerose, Thromboembolie und Reokklusion während und nach thrombolytischer Therapie, führen können.
- Nach allgemeiner Auffassung wird die Thrombocytenaggregation durch das Plättchenmembran- Glykoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) vermittelt. Es wird angenommen, daß Adhäsionsmoleküle wie Fibrinogen und von-Willebrand-Faktor an GP-IIb/IIIa-Stellen an benachbarten Plättchen binden und diese dadurch zum Aggregieren bringen. Als weitere Adhäsionsmoleküle, die bekanntlich an das GP IIb/lila binden, seien Fibronectin, Vitronectin und Thrombospondin genannt.
- Überraschenderweise wurde beim Zufalls- Screening gefunden, daß bestimmte heterocyclische Derivate mit einer 4-[(4-Pyridyl)piperazin-1-yl-Gruppe oder einer verwandten Gruppe die Fähigkeit zur Inhibierung der Thrombocytenaggregation und zur Inhibierung der Bindung von Fibrinogen an GP IIb/IIIa besitzen.
- Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung daher eine Verbindung (RS)-3- Methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxybuttersäure oder einen metabolisch labilen Ester oder ein metabolisch labiles Amid davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon bereit.
- Ohne Festlegung auf eine bestimmte Theorie wird angenommen, daß das Stickstoffatom in der Pyridylgruppe als Ersatz für die stark basische Guanidingruppe in Arginin fungiert. Es wird angenommen, daß das pyridylgebundene Stickstoffatom in der durch M2 wiedergegebenen Gruppe zur Fähigkeit des Stickstoffatoms in der Pyridylgruppe, als Base zu fungieren, beiträgt. So wird beispielsweise für eine 4-(4-Pyridyl)piperazin-1-yl- Gruppe angenommen, daß das Stickstoffatom in der Piperazin-1-yl-Gruppe folgendermaßen zur Fähigkeit des Stickstoffatoms in der Pyridylgruppe, als Base zu fungieren, beiträgt:
- Beispiele für metabolisch labile Esterderivate einer Carboxylgruppe sind Ester mit Alkoholen, wie C&sub1;-&sub6;- Alkanolen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol; Indanol; Adamantol; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy- C&sub1;&submin;&sub4;-alkanolen, wie Pivaloyloxymethyl; Glycolamiden; (S- Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylalkohol und C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanolen. Es versteht sich, daß Verbindungen der Formel I, worin Z¹ für Hydroxy steht, innere Ester zu bilden vermögen.
- Beispiele für metabolisch labile Amidderivate einer Carboxylgruppe sind aus Ammoniak und Aminen, wie C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamin, beispielsweise Methylamin, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylaminen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminen, wie Methoxyethylamin, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkylaminen, wie Benzylamin; und Aminosäuren, wie Glycin oder einem Ester davon gebildete Amide.
- Beispiele für besondere pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind Salze mit Säuren, die physiologisch unbedenkliche Anionen liefern, wie Salze mit Mineralsäuren, beispielsweise einem Halogenwasserstoff (wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff), Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Salze mit organischen Säuren, beispielsweise Trifluoressigsäure. Weitere pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Basen, wie Alkali- und Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Natriumsalze), Ammoniumsalze, und Salze mit organischen Aminen und quartären Basen, die physiologisch unbedenkliche Kationen liefern, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Ethanolamin, Triethanolamin, N- Methylglucamin, Tetramethylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.
- Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (RS)-3- Methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxybuttersäure oder einem metabolisch labilen Ester oder einem metabolisch labilen Amid davon oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon bereit, bei dem man
- (A) eine Verbindung der Formel:
- oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der Formel:
- worin U¹ für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht, umsetzt.
- Beispiele für U¹ sind Halogen, wie Chlor oder Brom, und Hydrocarbylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy. Wenn es sich bei der Gruppe in X¹, an die U¹ gebunden ist, um eine Carbonylgruppe handelt, so kann U¹ auch für eine Hydroxylgruppe oder ein reaktives Derivat davon stehen. Beispiele für reaktive Derivate einer Hyxdroxylgruppe sind Acyloxygruppen, wie Acetyloxy, und durch. Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin U¹ für Hydroxy steht, mit einem Peptidkupplungsreagenz in situ gebildete Gruppen. Beispiele für Peptidkupplungsreagenzien sind Carbodiimide, wie 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), vorzugsweise in Kombination mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT).
- Beispiele für Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride.
- Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 120ºC, vorzugsweise von 10 bis 100ºC, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ether, wie Tetrahydrofuran, Amide, wie Dimethylformamid, Nitrile, wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, und Alkohole, wie Ethanol oder Isopropanol.
- Unter manchen Umständen, beispielsweise bei Verwendung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel II als Edukt oder wenn die Verbindung der Formel II verhältnismäßig reaktionsträge ist, kann man die Umsetzung vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchführen. Als Basen eignen sich beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, und Alkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat. Wenn die Verbindung der Formel II verhältnismäßig reaktionsträge ist, kann man zweckmäßigerweise eine starke Base, wie ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Kaliumhydrid, verwenden.
- (B) einen Ester der Formel:
- worin R²&sup0; für eine Carboxylschutzgruppe steht, zersetzt.
- R²&sup0; kann für eine beliebige übliche Carboxylschutzgruppe stehen, die ohne Beeinflussung anderer Molekülteile abgespalten werden kann. Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen (wie Methyl, Ethyl, Propyl oder t-Butyl), Phenyl und Benzyl, wobei die Phenylgruppe jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Halogen-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder Nitrogruppen tragen kann.
- Die Zersetzung kann unter Verwendung von einem oder mehreren der an sich bekannten und üblichen Reagenzien und Bedingungen zur Umwandlung von Carbonsäureestern in Carbonsäuren erfolgen. So kann die Zersetzung zum Beispiel zweckmäßigerweise durch basenkatalysierte Hydrolyse erfolgen, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, wie Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid, oder eines tertiären Amins, wie Triethylamin, in Gegenwart von Wasser. Die basenkatalysierte Hydrolyse kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder eines Ethers, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, erfolgen. Alternativ dazu kann die Zersetzung durch säurekatalysierte Hydrolyse erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von wäßriger Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Temperatur liegt zweckmäßigerweise im Bereich von -10 bis 100ºC, beispielsweise 10 bis 50ºC. Wenn es sich bei dem Alkoholrest um t-Butyl handelt, so kann dieses zweckmäßigerweise auch durch Erhitzen, beispielsweise auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 150ºC, in Substanz oder in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Diphenylether oder Diphenylsulfon, abgespalten werden. Eine Benzylgruppe kann zweckmäßigerweise durch katalytische Hydrierung abgespalten werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100ºC in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, beispielsweise Methanol oder Ethanol.
- (C) eine Verbindung der Formel:
- worin U³ für ein Abgangsatom oder eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:
- oder einem Säueradditionssalz davon umsetzt.
- Beispiele für U³ sind Halogen, wie Chlor oder Brom, und Cyano.
- Beispiele für Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride.
- Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 120ºC, vorzugsweise von 10 bis 100ºC, erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide, wie Dimethylformamid, Nitrile, wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Alkohole, wie Ethanol, und Wasser.
- Unter manchen Umständen, beispielsweise bei Verwendung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel VIII als Edukt, kann man die Umsetzung vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base durchführen. Als Basen eignen sich beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin, und Alkalimetallhydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat.
- (D) eine Verbindung der Formel
- mit einer geeigneten Verbindung der Formel
- oder einem reaktiven Derivat seiner Hydroxylgruppe (wie einem Halogenid, beispielsweise einem Bromid), worin X2C für eine Hydroxylgruppe oder ein reaktives Derivat davon steht, umsetzt.
- Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise Natriumhydrid. Als Lösungsmittel eignen sich Amide, wie Dimethylformamid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100ºC.
- Die bei den obigen Verfahren eingesetzten Zwischenprodukte sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren zur Herstellung von bekannten Verbindungen hergestellt werden.
- So können die Verbindungen der Formel IV in Analogie zu den hier beschriebenen Verfahren (A), (c) und (D), aber mit den entsprechend geschützten Edukten, hergestellt werden.
- Die Verbindung kann nach an sich gut bekannten Methoden in pharmazeutisch unbedenkliche Salze und/oder metbolisch labile Ester oder Amide davon umgewandelt werden. So kann man beispielsweise ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz bilden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer zur Lieferung eines physiologisch unbedenklichen Anions befähigten Säure oder einer zur Lieferung eines physiologisch unbedenklichen Kations befähigten Base umsetzt. Zur Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen metabolisch labilen Esters oder Amids kann man eine Verbindung der Formel I nach einer üblichen Technik verestern bzw. eine Säure oder ein reaktives Derivat davon mit dem entsprechenden Amin umsetzen.
- Die Fähigkeit der Verbindung zur Inhibierung der Thrombocytenaggregation kann anhand eines Standardtests (a) belegt werden, der auf dem von Born beschriebenen Test (Nature, 1962, 194, 927-929) beruht und bei dem man:
- (i) humanes thrombocytenreiches Citratplasma durch Zugabe von Adenosindiphosphat aggregiert, um eine Dosis-Reaktions-Kurve zu erstellen;
- (ii) eine Dosis-Reaktions-Kurve für die ADP- stimulierte Plättchenaggregation in Gegenwart von zunehmenden Mengen einer Testverbindung (im allgemeinen im Bereich von 10&supmin;&sup5; M bis 10&supmin;¹&sup0; M) erstellt und
- (iii) aus dem berechneten Wert für 50% Reaktion für die ADP-Aggregation in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbindung einen über mehrere Konzentrationen gemittelten pA&sub2;-Wert berechnet, der die Wirksamkeit der Inhibierung der Thrombocytenaggregation für die Testverbindung anzeigt.
- Der Test (a) kann zur Abschätzung der Wirkungen einer Testverbindung ex vivo auf die Aggregation von humanen Blutplättchen nach Verabreichung der Testverbindung an ein Labortier, wie eine Ratte, ein Kaninchen, ein Meerschweinchen, eine Maus oder einen Hund, abgeändert werden. So wird beispielsweise Gruppen von vier männlichen, nüchternen Alderley-Park-Wistar- Ratten eine Testverbindung oder ein geeigneter Träger oral verabreicht, und in geeigneten Zeitabständen (1, 3, 5 und 8 Stunden nach der Verabreichung) werden Tiere mit Fluothan anästhesiert und mittels Herzpunktion ausgeblutet. Nach Auffangen des Bluts in 3,2%igem Citrat (1 bis 9 Teile Vollblut) wird durch Zentrifugieren (4500 · g, 10 min) plättchenarmes Plasma (ppp) hergestellt.
- Humanblut wird in 3,2%igem Trinatriumcitrat (1 bis 9 Teile Vollblut) aufgefangen und zur Herstellung von plättchenreichem Plasma (prp) zentrifugiert (200 · g, 15 min).
- Gleiche Volumina (125 ul) von Ratten-ppp und Human-prp werden miteinander vermischt und mit ADP versetzt, wonach das Ganze in einem Plättchenaggregometer von BioData inkubiert (37ºC) und gerührt (900 UpM) wurde. Nach Induzierung der Aggregation mit ADP werden für Mischungen von Ratten- ppp und Human-prp von Lebewesen, denen Testverbindung oder Träger verabreicht wurde, Agonisten-EC&sub5;&sub0;-Werte berechnet. An jedem Zeitpunkt wird ein mittleres Konzentrationsverhältnis (zur Hervorrufung einer 50%igen Aggregationsreaktion in Mischungen von Ratten- ppp und Human-prp von Lebewesen, denen Antagonist verabreicht wurde, erforderliche ADP-Konzentration dividiert durch die zur Hervorrufung einer 50%igen Aggregationsreaktion in Mischungen von Ratten-ppp und Human-prp von Lebewesen, denen Träger verabreicht wurde, erforderliche ADP-Konzentration) berechnet.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I zur Inhibierung der Bindung von Fibrinogen an GP IIb-IIIa kann anhand des folgenden Standardtests (b) belegt werden, der folgendes umfaßt:
- (i) Herstellung von Humanplättchenlysaten
- Plättchenreiches Plasma (PRP) wird mittels Zentrifugation (1000 UpM, 15 min) von mit Säure- Citrat-Dextrose (85 mM Trinatriumcitrat, 70 mM Citronensäure, 110 mM D-Glucose) im Verhältnis von 1 Teil zu 6 Teilen Blut antikoaguliertem Vollblut geerntet. Nach Zusatz von Prostacyclin (PGI&sub2;, 1 uM) wird das PRP zentrifugiert (2400 UpM, 15 min), wonach das erhaltene Pellet in modifizierter Tyrode-Lösung (130 mM NaCl, 26 mM KCl, 12 mM NaHCO&sub3;, 0,5 mM NaH&sub2;PO&sub4;, 1 mM MgCl&sub2;, 20 mM CaCl&sub2;, 12 mM Glucose, 5 mM HEPES) mit 3,5 g/L Rinderserumalbumin, 1 uM PGI2 und 0,5 U/ml Hirudin resuspendiert wurde. Die Plättchensuspension wird zentrifugiert (2400 UpM, 15 min), wonach das erhaltene Pellet in 500 ul Lysepuffer (50 mM Octylglucosid, 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl&sub2;,, mM MgCl&sub2;, 1 mM PMSF, 10 mM NEM, 0,1 mM Leupeptin) resuspendiert, 15 Minuten bei 4ºC bewegt und dann 15 min bei 24.000 UpM zentrifugiert wurde. Der Überstand wird bei 4ºC gelagert, und das Pellet wird in 500 ul Lysepuffer resuspendiert. Der Zentrifugationsprozeß wird noch 3mal wiederholt, und die vereinigten Überstände werden bei -70ºC gelagert.
- (ii) Rezeptor-Reinigung
- Glykoprotein IIb/IIIa wird mit einer 2-ml- Affinitätssäule mit Peptid (KYGRGDS) gekoppelter CNBr-aktivierter Sepharose aus Humanplättchenlysaten isoliert. Auf die Säule wird ein 1,5-ml- Volumen Plättchenlysat aufgegeben und über Nacht bei 4ºC stehengelassen. Dann wird Puffer (30 ml, 25 mM Octylglucosid, 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl&sub2;, 1 mM MgCl&sub2;, 1 mM PMSF, 10 mM NEM, 0,1 mM Leupeptin) durch die Säule geleitet, wobei durchgehend 2-ml-Fraktionen aufgefangen werden. GPIIb/IIIa wird mit 12 ml Puffer mit HHLGGAKQAGDV (2 mg/ml, pH 7,5) eluiert, wonach die Säule mit 4 ml Puffer gewaschen und das restliche GPIIb/IIIa mit 12 ml Puffer mit GRGDSPG (1 mg/ml pH 7,5) eluiert wird. Die Säule wird schließlich mit 20 ml Puffer gewaschen und kann für drei derartige Präparationen verwendet werden. GPIIb/IIIa-haltige Fraktionen werden mittels Gelelektrophorese und Immunoblotting identifiziert, vereinigt und bei -70ºC gelagert.
- (iii) GPIIb/IIIa-ELISA
- Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen werden mit 100 ul in Beschichtungspuffer (20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl&sub2;, pH 7,4) verdünntem gereinigtem Humanplättchenfibrinogenrezeptor (GPIIb/IIIa) beschichtet und über Nacht bei 4ºC belassen. Die Platten werden mit Waschpuffer (50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl&sub2;, pH 7,4) gewaschen, wonach die unspezifische Bindung durch Zugabe von 200 ul 2%igem BSA blockiert wird (2 Stunden, 30ºC). Die Platten werden vor der Inkubation (2 Stunden, 30ºC) mit 100 ul biotinyliertem Fibrinogen (10 nm), das entweder Testverbindung oder Träger enthielt, gewaschen. Die Platten werden gewaschen, mit Streptavidin (5 ug/ml, 1 Stunde, Umgebungstemperatur) inkubiert, dann erneut gewaschen und mit 100 ul biotinylierter Meerrettichperoxidase (0,1 ug/ml, 1 Stunde, Umgebungstemperatur) versetzt. Dann werden die Platten gewaschen, wonach in jede Vertiefung 150 ul einer unmittelbar vorher hergestellten Mischung aus gleichen Volumina Peroxidasesubstrat (0,4 g/l 3,5- Tetramethylbenzidin) und H&sub2;O&sub2; (0,02%ig) gegeben werden. Nach 10-15 min Farbentwicklung werden die optischen Dichten bei 650 nM abgelesen.
- PMSF Phenylmethylsulfonylfluorid
- HEPES (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N-[2- ethansulfonsäure]
- NEM N-Ethylmaleimid.
- Die zur Hervorrufung von 50% Inhibierung der Bindung von biotinyliertem Fibrinogen erforderliche Konzentration an Verbindung wird berechnet und als pIC&sub5;&sub0;-Wert (-log (IC&sub5;&sub0;)) ausgedrückt.
- Testverbindungen, die bei dieser Prüfung eine Aktivität zeigen, weisen im allgemeinen einen pIC&sub5;&sub0;-Wert von mehr als etwa 4,0 auf.
- Die Wirkungen jeder der hier beispielhaft aufgeführten Verbindungen der Formel I in den obigen Tests sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Wo ein Wertebereich angegeben ist, ist die Verbindung mehr als einmal getestet worden. Ein Strich (-) zeigt an, daß eine Verbindung nicht getestet worden ist. TABELLE DER ERGEBNISSE DER BIOLOGISCHEN TESTS
- Wie weiter oben bereits angegeben, kann die Verbindung bei der Therapie oder Prävention von mit Zelladhäsion (insbesondere Thrombocytenaggregation) verbundenen Krankheiten, beispielsweise Venen- oder Arterienthrombose (z. B. Lungenembolie, Schlaganfall und thrombotischen Ereignissen in Begleitung von instabiler Angina und transitorischen ischämischen Attacken), Myokardinfarkt, Atherosklerose, Thromboembolie und Reokklusion während und nach thrombolytischer Therapie, verwendet werden. Die Verbindung eignet sich möglicherweise auch zur Prävention von Reokklusion und Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) und koronaren Bypass- Operationen. Es versteht sich außerdem, daß die Verbindung möglicherweise zur Behandlung von anderen Krankheiten, die durch Bindung von Adhäsionsmolekülen an GPIIb/IIIa vermittelt werden, beispielsweise Krebs, geeignet ist.
- Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung daher ein Verfahren zur Inhibierung der Thrombocytenaggregation bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereit, bei dem man eine wirksame Menge von (RS)-3-Methyl-4-[4-(4-pyridyl)- piperazin-1-yl)phenoxybuttersäure [der Verbindung] oder eines metabolisch labilen Esters oder Amids davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes verabreicht.
- Gemäß noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereit, bei dem man eine wirksame Menge der Verbindung oder eines metabolisch labilen Esters oder Amids davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon verabreicht.
- Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindung oder eines metabolisch labilen Esters oder Amids davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung einer mit Thrombocytenaggregation verbundenen Krankheit bereit.
- Gemäß noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindung oder eines metabolisch labilen Esters oder Amids davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung einer mit der Bindung von Fibrinogen an GP IIb/IIIa verbundenen Krankheit bereit.
- Im allgemeinen wird die Verbindung zu diesem Zweck auf oralem, rektalem, topischem, intravenösem, subkutanem oder intramuskulärem Weg oder per Inhalation so verabreicht, daß sich je nach Verabreichungsweg, Alter und Geschlecht des Patienten und der Schwere des zu behandelnden Leidens eine Dosis im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht ergibt.
- Die Verbindung wird im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Eine derartige Zusammensetzung bildet einen weiteren Aspekt der Erfindung und kann in verschiedenen Dosierungsformen vorliegen. So kann sie beispielsweise zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, zur topischen Verabreichung in Form von Creme oder Salben oder als Transdermalpflaster (Hautpflaster), zur rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien, zur intravenösen oder intramuskulären Injektion in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, zur inhalativen Verabreichung in Form eines Aerosols oder einer Verneblerlösung oder -suspension und zur Verabreichung durch Insufflation in Form eines Pulvers zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen inerten festen Verdünnungsmitteln, wie Lactose, vorliegen. Je nach Verabreichungsweg kann die Zusammensetzung beispielsweise 0,1 bis 99,9 Gew.-% der Verbindung enthalten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind unter Verwendung von an sich gut bekannten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln und Trägern nach üblichen Verfahrensweisen erhältlich. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können zweckmäßigerweise mit einem magensaftresistenten Überzug, der beispielsweise Celluloseacetatphthalat enthält, versehen werden, um den Kontakt des Wirkstoffs mit Magensäuren auf ein Minimum zu reduzieren.
- Die Verbindung kann zusammen mit einem oder mehreren Agenzien, die bekanntlich für zu behandelnde Krankheiten oder Zustände von Wert sind, verabreicht oder formuliert werden; so kann beispielsweise die Gegenwart eines bekannten Thrombocytenaggregationsinhibitors (z. B. Aspirin, ein Thromboxanantagonist oder ein Thromboxansynthaseinhibitor), Hipolipidämikums, Antihypertonikums, Thrombolytikums (wie Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, Gewebsplasminogenaktivator und Derivaten davon), beta-adrenergen Blockers oder Vasodilatators in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung einer Herz- oder Gefäßkrankheit oder eines Herz- oder Gefäßzustands zweckmäßig sein.
- Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignet sich die Verbindung auch als pharmazeutisches Werkzeug bei der Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Abschätzung der Wirkungen von Adhäsionsmolekülen in Labortieren, wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen therapeutischen Mitteln. Die Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer thrombocytenaggregationsinhibierenden Eigenschaften auch als Hilfsmittel bei der Blutlagerung und zur Erhaltung der Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefäßen in Warmblütern (oder Teilen davon) unter künstlichem extrakorporalem Kreislauf, beispielsweise bei Glieder- oder Organtransplantationen, eingesetzt werden. Bei Verwendung für diesen Zweck wird die Verbindung oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon im allgemeinen so verabreicht, daß im Blut eine stationäre Konzentration im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 10 mg pro Liter erreicht wird.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
- (i) Aufkonzentrierungen und Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden;
- (ii) Arbeiten bei Umgebungstemperatur, d. h. im Bereich von 18 bis 26ºC, durchgeführt wurden;
- (iii) Säulenchromatographie an Kieselsäure (Merck Art. 9385) von E. Merck und Co., Darmstadt, Deutschland, und neutralem Aluminiumoxid (ICN Alumina N, Akt. III und IV) von ICN Biomedicals GmbH, D-3440 Eschwege, Deutschland, durchgeführt wurde;
- (iv) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht unbedingt das durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erreichbare Maximum darstellen;
- (v) Protonen-NMR-Spektren in der Regel bei 200 MHz oder 250 MHz in Dimethylsulfoxid-d&sub6; unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgenommen und als chemische Verschiebungen (delta-Werte) in Teilen pro Million relativ zu TMS ausgedrückt wurden, wobei zur Bezeichnung der Hauptsignale übliche Abkürzungen verwendet wurden: s: Singulett; m: Multiplett; t: Triplett; br: breit; d: Dublett; und
- (vi) Ether für Diethylether, THF für Tetrahydrofuran, DMF für N,N-Dimethylformamid, DMSO für Dimethylsulfoxid, TFA für Trifluoressigsäure, HOBT für 1-Hydroxybenzotriazol und NBA für m-Nitrobenzylalkohol steht.
- (vii) Trocknen mit PS-Papier bezieht sich auf die Verwendung von PS-Phasentrennpapier von Whatman.
- Eine gerührte Suspension von 4-[(4-Pyridyl)- piperazin-1-yl]phenol (1,02 g) in trockenem DMF (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,16 g) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 4-Brom-3-methylbuttersäureethylester versetzt und 16 Stunden gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Nach Abzentrifugieren von Unlöslichem wurde die organische Schicht über Phasentrennpapier (Whatman IPS) filtriert und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Methanol/Dichlormethan/konzentriertem Ammoniak (50/950/5) gereinigt, was 3-Methyl-4-[4-(4- pyridyl)piperazin-1-yl]phenoxybuttersäureethylester (0,27 g) ergab, welcher in Methanol (3 ml) und wäßrigem Natriumhydroxid (1 N, 2 ml) 2 Stunden bei Raumtemperatur hydrolysiert wurde. Der nach Eindampfen der Lösung verbleibende Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril/0,1%-TFA-Gradient) gereinigt, was ein Glas ergab, das beim Triturieren mit Ether auskristallisierte, was die Titelverbindung (0,08 g) ergab: Fp. 169-171ºC; NMR (DMSO-d&sub6;) δ 13,45 (1H, breit); 12,07 (1H, breit); 8,27 (2H, d); 7,28 (2H, d); 6,9 (4H, m) ; 3,80 (6H, m); 3,16 (4H, t); 2,45 (1H, m); 2, 37 (1H, m) ; 2,12 (1H, m); 1,0 (3H, d); m/e 356 (M+H)&spplus;; Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;F&sub3;. 0,5 H&sub2;O: C 55,2; H 5,6; N 8,9. Gefunden: C 55,3; H 5,6; N 8,7%.
- Als beispielhafte pharmazeutische Dosierungsformen, die zur Darbietung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung geeignet sind, seien die folgenden genannt, die nach an sich gut bekannten und üblichen Verfahrensweisen erhältlich sind.
- a)
- Wirkstoff 1,0
- Lactose Ph. Eur. 93,25
- Croscarmellose-Natrium 4,0
- Maisstärkepaste (5% w/v wäßrige Paste) 0,75
- Magnesiumstearat 1,0
- b)
- Wirkstoff 50
- Lactose 223,75
- Croscarmellose-Natrium 6,0
- Maisstärke 15,0
- Polyvinylpyrrolidon (5% w/v wäßrige Paste) 2,25
- Magnesiumstearat 3,0
- c)
- Wirkstoff 100
- Lactose 182,75
- Croscarmellose-Natrium 12,0
- Maisstärkepaste (5% w/v wäßrige Paste) 2,25
- Magnesiumstearat 3,0
- d)
- Wirkstoff 10
- Lactose Ph. Eur. 488,5
- Magnesiumstearat 1,5
- e)
- Wirkstoff (Säureadditionssalz) 1,0
- Natriumchlorid 9,0
- Gereinigtes Wasser ad 1,0 ml
Claims (7)
1. (RS)-3-Methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]-
phenoxybuttersäure oder ein metabolisch labiler Ester
oder ein metabolisch labiles Amid davon.
2. (RS)-3-Methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]-
phenoxybuttersäure oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz davon.
3. (RS)-3-Methyl-4-[4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl]-
phenoxybuttersäure.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur
Verwendung bei der medizinischen Therapie.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend
eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3
zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen
Verdünnungsmittel oder Träger.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines
Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung einer mit
Thrombocytenaggregation verbundenen Krankheit.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines
Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung einer mit
der Bindung von Fibrinogen an Glykoprotein IIb/IIIa
verbundenen Krankheit.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939306453A GB9306453D0 (en) | 1993-03-29 | 1993-03-29 | Heterocyclic derivatives |
GB939325605A GB9325605D0 (en) | 1993-12-15 | 1993-12-15 | Heterocyclic derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69427548D1 DE69427548D1 (de) | 2001-07-26 |
DE69427548T2 true DE69427548T2 (de) | 2002-04-18 |
Family
ID=26302668
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69427548T Expired - Fee Related DE69427548T2 (de) | 1993-03-29 | 1994-03-28 | Heterozyklische Derivate als Plätchenaggregationsinhibitoren |
DE69411900T Expired - Fee Related DE69411900T2 (de) | 1993-03-29 | 1994-03-28 | Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69411900T Expired - Fee Related DE69411900T2 (de) | 1993-03-29 | 1994-03-28 | Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5556977A (de) |
EP (2) | EP0825184B1 (de) |
JP (1) | JPH08508291A (de) |
KR (1) | KR100231089B1 (de) |
CN (1) | CN1120334A (de) |
AT (2) | ATE202345T1 (de) |
AU (1) | AU692438B2 (de) |
BR (1) | BR9406613A (de) |
CA (1) | CA2156070A1 (de) |
CZ (1) | CZ250995A3 (de) |
DE (2) | DE69427548T2 (de) |
DK (2) | DK0691959T3 (de) |
ES (2) | ES2119184T3 (de) |
FI (1) | FI954616A0 (de) |
GB (1) | GB9406143D0 (de) |
GR (2) | GR3027751T3 (de) |
HU (2) | HUT72088A (de) |
IL (1) | IL109144A (de) |
NO (1) | NO305244B1 (de) |
NZ (1) | NZ262941A (de) |
PL (1) | PL310889A1 (de) |
PT (1) | PT825184E (de) |
SK (1) | SK120895A3 (de) |
TW (1) | TW276254B (de) |
WO (1) | WO1994022834A1 (de) |
ZW (1) | ZW4294A1 (de) |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US5700801A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
JPH10511374A (ja) * | 1994-12-23 | 1998-11-04 | ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ピペラジン誘導体、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法 |
FR2734818B1 (fr) * | 1995-06-01 | 1998-07-10 | Zeneca Ltd | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant |
TR199700020T1 (tr) * | 1995-06-01 | 1997-04-22 | Zeneca Ltd | Selüler yapisma inhibitörü olarak (-)-(3R)-3-metil-4-£4-£4-(4-piridil) piperazin-1-il-|fenoksi|bütirik asit. |
DE19524765A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
ATE225779T1 (de) * | 1995-11-17 | 2002-10-15 | Warner Lambert Co | Sulfonamidinhibitoren von matrix metalloproteinasen |
GB9525620D0 (en) * | 1995-12-15 | 1996-02-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
AU1608397A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
JP2000505471A (ja) * | 1996-02-28 | 2000-05-09 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲン受容体拮抗物質 |
US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
EP0897920A4 (de) * | 1996-03-29 | 1999-06-30 | Meiji Seika Co | Heterocyclische verbindungen als plättchenaggregationsinhibitoren |
US5990107A (en) * | 1996-06-28 | 1999-11-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
US5854245A (en) * | 1996-06-28 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5932582A (en) * | 1996-06-28 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
WO1998000134A1 (en) * | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
AU709631B2 (en) * | 1996-06-28 | 1999-09-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs |
GB9821483D0 (en) | 1998-10-03 | 1998-11-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
UA56197C2 (uk) * | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
US5945545A (en) * | 1996-12-13 | 1999-08-31 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6221902B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-04-24 | American Home Products Corporation | Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6699896B1 (en) | 1998-05-12 | 2004-03-02 | Wyeth | Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6110963A (en) * | 1998-05-12 | 2000-08-29 | American Home Products Corporation | Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6232322B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-05-15 | American Home Products Corporation | Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6166069A (en) | 1998-05-12 | 2000-12-26 | American Home Products Corporation | Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6451827B2 (en) | 1998-05-12 | 2002-09-17 | Wyeth | 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
US6214877B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-04-10 | John A. Butera | 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
CA2338745A1 (en) | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Hamideh Zarrinmayeh | Heterocyclyl sulphonamide derivatives |
GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
EP1173408B1 (de) * | 1999-04-19 | 2005-07-20 | Coelacanth Corporation | Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes |
US6310081B1 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-30 | American Home Products Corporation | Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
JP4564713B2 (ja) | 2000-11-01 | 2010-10-20 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 |
DE202011000090U1 (de) | 2011-01-14 | 2011-04-21 | E-LEAD ELECTRONIC CO., LTD., Shengang Shiang | Fahrzeug-Audiosystem mit auswechselbarem Plug-In-Computer |
SG11202002032SA (en) | 2017-09-22 | 2020-04-29 | Jubilant Epipad LLC | Heterocyclic compounds as pad inhibitors |
IL272667B (en) | 2017-10-18 | 2022-09-01 | Jubilant Epipad LLC | Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors |
SG11202004143XA (en) | 2017-11-06 | 2020-06-29 | Jubilant Prodel LLC | Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation |
WO2019102494A1 (en) | 2017-11-24 | 2019-05-31 | Jubilant Biosys Limited | Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors |
CN112105610B (zh) | 2018-03-13 | 2024-01-26 | 朱比连特普罗德尔有限责任公司 | 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物 |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3875165A (en) * | 1973-02-22 | 1975-04-01 | Wyeth John & Brother Ltd | (4-Quinolylamino)-(N-piperidyl)benzamides and N-{8 (quinolylamino)-benzoyl{9 piperidines |
GB1474296A (en) * | 1975-01-23 | 1977-05-18 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
JPS57183738A (en) * | 1981-05-06 | 1982-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Aromatic carboxylic acid derivative |
ZA825719B (en) * | 1981-09-03 | 1983-06-29 | Recordati Chem Pharm | Alkanoylanilides |
EP0100158A3 (de) * | 1982-07-28 | 1985-03-27 | The Upjohn Company | (3-Pyridinyl)-heteroalkarylalkanole, ihre Alkansäuren und ihre Ester |
US4613598A (en) * | 1984-03-13 | 1986-09-23 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Piperazine derivatives and their acid addition salts |
AU5428686A (en) * | 1985-03-12 | 1986-09-18 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Imidazolinone and thiazolinone derivatives |
GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
EP0264883A3 (de) * | 1986-10-21 | 1990-04-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituierte Pyridinderivate |
MY104343A (en) * | 1987-11-23 | 1994-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel pyridizinamine deravatives |
GB8819307D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
US5039805A (en) * | 1988-12-08 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives |
US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
DE4134467A1 (de) * | 1991-10-18 | 1993-04-22 | Thomae Gmbh Dr K | Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5318899A (en) * | 1989-06-16 | 1994-06-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Platelet aggregation inhibitors |
CA2060326C (en) * | 1989-07-25 | 2003-10-21 | Jackson Boling Hester, Jr. | Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides |
US5051405A (en) * | 1989-10-10 | 1991-09-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides |
CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
GB9007751D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Ciba Geigy Ag | Novel platelet-aggregation inhibitors |
US5252735A (en) * | 1990-06-29 | 1993-10-12 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones |
NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
IL99539A0 (en) * | 1990-09-27 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
US5264420A (en) * | 1990-09-27 | 1993-11-23 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
NZ239876A (en) * | 1990-09-27 | 1993-12-23 | Merck & Co Inc | Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof. |
DE4102024A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0570507A4 (en) * | 1991-02-05 | 1994-09-21 | Smithkline Beecham Corp | Anti-aggregatory peptides containing an aromatic ester or amide |
DE4107857A1 (de) * | 1991-03-12 | 1992-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
UA39849C2 (uk) * | 1991-03-26 | 2001-07-16 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ |
MX9201416A (es) * | 1991-03-28 | 1992-10-01 | Rhone Poulenc Rorer Int | Peptidos y pseudopeptidos antitromboticos. |
EP0584066A4 (de) * | 1991-04-11 | 1994-10-12 | Rhone Poulenc Rorer Int | Antithrombotische peptid- und pseudopeptidderivate. |
US5321034A (en) * | 1991-05-07 | 1994-06-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1992019595A1 (en) * | 1991-05-07 | 1992-11-12 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
AU662522B2 (en) * | 1991-05-13 | 1995-09-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New peptide compound and a process for the preparation thereof |
JPH05213884A (ja) * | 1991-06-14 | 1993-08-24 | Upjohn Co:The | 新規な4−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
DE4124942A1 (de) * | 1991-07-27 | 1993-01-28 | Thomae Gmbh Dr K | 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5294713A (en) * | 1991-08-23 | 1994-03-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-piperazinone compounds and their use |
US5254573A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Monsanto Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
JPH07500335A (ja) * | 1991-10-15 | 1995-01-12 | モンサント カンパニー | 血小板凝集抑制剤として有用な置換複素環誘導体 |
US5239113A (en) * | 1991-10-15 | 1993-08-24 | Monsanto Company | Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof |
GB9122016D0 (en) * | 1991-10-16 | 1991-11-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5250679A (en) * | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
US5272158A (en) * | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1993010091A2 (en) * | 1991-11-14 | 1993-05-27 | Glaxo Group Limited | Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation |
US5424334A (en) * | 1991-12-19 | 1995-06-13 | G. D. Searle & Co. | Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors |
EP0623120A1 (de) * | 1992-01-21 | 1994-11-09 | Glaxo Group Limited | Piperidinessigsäure-Derivate, als Inhibitoren der fibrinogen-abhängigen Blutplättchen-Aggregation |
US5264457A (en) * | 1992-02-14 | 1993-11-23 | G. D. Searle & Co. | Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors |
US5227490A (en) * | 1992-02-21 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
HUT63609A (en) * | 1992-03-10 | 1993-09-28 | Sandoz Ag | Process for producing new derivatives and isosters of beta-amino acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
DE4212304A1 (de) * | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
GB9208740D0 (en) * | 1992-04-23 | 1992-06-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE4213634A1 (de) * | 1992-04-24 | 1993-10-28 | Cassella Ag | 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate |
DE4219158A1 (de) * | 1992-06-11 | 1993-12-16 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH08505846A (ja) * | 1992-12-29 | 1996-06-25 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 血小板凝集阻害用化合物 |
TW301607B (de) * | 1993-03-09 | 1997-04-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd |
-
1994
- 1994-03-28 WO PCT/GB1994/000647 patent/WO1994022834A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-03-28 DK DK94910494T patent/DK0691959T3/da active
- 1994-03-28 HU HU9502290A patent/HUT72088A/hu unknown
- 1994-03-28 DE DE69427548T patent/DE69427548T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-28 US US08/218,171 patent/US5556977A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-28 SK SK1208-95A patent/SK120895A3/sk unknown
- 1994-03-28 JP JP6521810A patent/JPH08508291A/ja active Pending
- 1994-03-28 GB GB9406143A patent/GB9406143D0/en active Pending
- 1994-03-28 PL PL94310889A patent/PL310889A1/xx unknown
- 1994-03-28 CN CN94191664A patent/CN1120334A/zh active Pending
- 1994-03-28 BR BR9406613A patent/BR9406613A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-28 IL IL10914494A patent/IL109144A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-28 NZ NZ262941A patent/NZ262941A/en unknown
- 1994-03-28 CZ CZ952509A patent/CZ250995A3/cs unknown
- 1994-03-28 AU AU62889/94A patent/AU692438B2/en not_active Ceased
- 1994-03-28 AT AT97117909T patent/ATE202345T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-28 ES ES94910494T patent/ES2119184T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-28 PT PT97117909T patent/PT825184E/pt unknown
- 1994-03-28 ES ES97117909T patent/ES2159798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-28 KR KR1019950704314A patent/KR100231089B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-28 ZW ZW4294A patent/ZW4294A1/xx unknown
- 1994-03-28 AT AT94910494T patent/ATE168678T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-28 EP EP97117909A patent/EP0825184B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-28 CA CA002156070A patent/CA2156070A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-28 TW TW083102802A patent/TW276254B/zh active
- 1994-03-28 DK DK97117909T patent/DK0825184T3/da active
- 1994-03-28 DE DE69411900T patent/DE69411900T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-28 EP EP94910494A patent/EP0691959B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-13 HU HU95P/P00193P patent/HU211336A9/hu unknown
- 1995-09-28 FI FI954616A patent/FI954616A0/fi unknown
- 1995-09-28 NO NO953837A patent/NO305244B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-27 GR GR980401930T patent/GR3027751T3/el unknown
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401498T patent/GR3036640T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69427548T2 (de) | Heterozyklische Derivate als Plätchenaggregationsinhibitoren | |
DE69730490T2 (de) | Aminoheterocyclische verbindungen als antithrombotisches oder antikoagulierendes mittel | |
DE69404325T2 (de) | Antithrombotische amidinophenylalanin- und amidinopyridylalanin-derivate | |
DE69931393T2 (de) | Antithrombotische amide | |
DE69819349T2 (de) | 1-amino-7-isochinolin-derivate als serin protease inhibitoren | |
DE60004564T2 (de) | Neue piperidin und piperazin-derivate als p2x7-rezeptor antagonisten | |
EP1864979B1 (de) | Imidazol-Derivate als Tafia-Inhibitoren | |
DE69823665T2 (de) | Heterocyclische verbindungen als faktor xa inhibitoren | |
DE69921994T2 (de) | Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung | |
DE69023928T2 (de) | DIAMINVERBINDUNGEN UND ARZNEIMITTEL GEGEN CEREBRALE STöRUNGEN DIE DIESE ENTHALTEN. | |
DE68918609T2 (de) | Piperidinoalkyl-Derivate von Carbonsäure-Amiden. | |
DE19727117A1 (de) | Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE19851421A1 (de) | Neue Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung | |
DE69915687T2 (de) | Heterocyclische amide als inhibitoren von faktor xa | |
DE69613457T2 (de) | 5-(4-subst.-piperidinyl-1)-3-aryl-pentansäure derivate als tachykinin rezeptor antagonisten | |
EP1651597A2 (de) | N-sulfonylierte aminosäurederivate und ihre verwendung als matriptase- inhibitoren | |
EP1124824B1 (de) | Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer | |
DE69521037T2 (de) | Chinazolinylamino derivate mit alfa-antagonist wirkung | |
DE69101330T2 (de) | Mit einem heterocyclischen Ring substituierte Cycloalkano[b]dihydroindole und -indolsulfonamide. | |
DE69004598T2 (de) | 6-Amino-6-desoxyfumagillole, ihre Herstellung und ihre Verwendung. | |
EP1414790A1 (de) | Substituierte n-acyl-anilinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
DE69329385T2 (de) | Thiazolin-derivate | |
DE68916979T2 (de) | Alkylen-diamine. | |
DE69311419T2 (de) | Butadienderivate, ihre Herstellung und Verwendung als antithrombotisches Mittel | |
JP2000502693A (ja) | ブラジキニンb▲下2▼レセプタ拮抗剤としての1―ベンゼンスルホニルピロリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |