KR100221041B1 - 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

새로이 분류된 화합물 즉 2- 아릴티아졸을 활성성분으로 함유하는 통풍 또는 과요산혈증치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 있어 2- 아릴티아졸 유도체는 다음식으로 표시된다:
식에서, Ar는 비치환된 또는 치환된 피리딜, 티에닐, 푸릴, 나프틸 또는 페닐기이며; X는 수소원자, 알킬기 또는 보호되어 있을수 있는 카르복실기이며; Y는 수소원자, 알킬기, 또는 히드록실 또는 보호되어 있을수 있는 카르보닐기이다.
또한 2- 아릴티아졸 유도체에 포함되는 신규화합물 및 그의 약제학적 허용염이 제공된다.

Description

[발명의 명칭]
2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 말명은 2-아릴티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 통풍 또는 과요산혈증, 또는 인터루킨 1의 생산과 관련된 질병을 치료하는데 사용하는 용도에 관한 것이다.
[기술배경]
동물중에 인간 특히 성인 남자들이 신장기질, 혈관, 뇨 캐큘러스(urinary caculus) 결석형성에 기인한 급성 관절염 및 통풍결절 증세를 나타내는 과요산혈증에 기인한 통풍으로 고통을 받고 있다는 것이 알려져 있다.
통풍의 치료에는, 급성관절염이 진행되는 동안에는 콜히친 또는 비스테로이드성 항염증제를 사용하고 급성관절염이 나아지면 과요산혈증에 대한 저요산혈증치료를 행한다. 과요산혈증 치료제는 대략 요산뇨 촉진제 및 요산생성 억제제로 분류하는데, 병의 상태나 정도에 따라 선택되어질 수 있다. 요산뇨 촉진제의 예에는 프로베네시드 및 벤즈브로마론이 있다.
뇨산생성억제제로는 히포크산틴의 구조적 이성체인 알로퓨리놀이 오래전부터 사용되어 왔다. 알로퓨리놀은 크산틴 산화효소를 억제하여 히포크산틴 및 크산틴으로부터 뇨산의 생성을 막아서 혈청중의 뇨산 수준을 낮추어준다. 이러한 타입의 효소억제재에 대하여 주로 크산틴 유도체를 사용하여 넓게 연구하였지만, 아직까지는 안전성 요건에 받는 약을 발견하지 못하였고 단지 알로퓨리놀만이 통풍 치료에 사용된다.
일본 특허공개공보 제 57-85379호 및 59-95272호에는 이소티아졸 및 피라졸 유도체가 크산틴 산화효소를 억제하여 포유동물의 혈청 뇨산 수준을 낮추어 준다고 개시되어 있지만 아직까지 임상적으로 사용된 것은 없다.
한편, 여러 가지의 2-이릴티아졸 유도체 및 그들의 합성 중간체가 함염증, 진통, 항균 및 항암작용과 같은 어려가지 생리작용 및 프롤릴 또는 리실히드록실라제를 억제하는 작용을 갖고 있다고 보고되었다.
또한 2-아릴티아졸 유도체는 염료분야에 사용된다는 것도 알려져 있다. 기지의 화합물들중에서, 티아졸환의 5- 또는 4- 위치에 메틸카르복실기(-CH2COOH 또는 그의 에스테르)를 갖는 2-이릴티아졸 유도체가 항염증 또는 진통작용을 갖고 있다는 것이 알려졌고, 다수의 화합물들이 연구되었다 (참조에 스페인 특허 제 499110호, 영국특허 제 787981호 또는 일본 특허공고공보 제 43-19307호, 영국특허 제 113729호 또는 일본 특허공고공보 제47-41353호, 영국특허 제1145884호 또는 일본 특허공고공보 49-38267호, DE-A-1917432 또는 일본 특허공고공보 제47-7368호, 영국특허 제147483호, 벨지움 특허 제 888252호). 다른 생리적 활성물질 또는 염료의 합성중간체 또는 최종 산물에는 카르복실기를 갖는 2-아릴티아졸 유도체 또는 그들의 티아졸환의 4- 또는 5- 위치가 치환된 그들의 에스테르 또는 아미드가 포함된다.
예를들면 A. Benko 등이 Cham. Ber. 100, (1967) 7, 2184-87에 4-메틸-2-페닐-5-티아졸카르복실산 및 페닐기가 치환된 m-니트로 또는 p-니트로 치환화합물을 개시하고 있다; DE-A-3026054 또는 일본 특허공고공보) 제 63-10701호, 및 일본 특허공고공보 제 63-10950호에는 2-페닐기에 메톡시기가 3개 있는 티아졸 카르복실산 유도체가 항궤양효과가 있음이 개시되어 있다; DE-A-1959307에는 출발물질로서 2-페닐-5-티아졸카르복실산으로부터 제조되는 여러 가지 염료를 개시하고 있다; DE-A-3141430, DE-A-2125193 및 DE-A-2125251에는 염료 및 그들의 합성중간체로서 니트로, 아미로 및 아조기로 3중 치환된 2-페닐기를 갖는 2-페닐-5-티아졸카르복실산 유도체를 개시하고 있다; 미국 특허 제 3518279호에는 살충제의 합성중간체로서 2-페닐기가 할로겐원자, 저급알킬, 알콕실, 알킬아미노 또는 아실아미노기와 같은 치환체를 갖거나 5-위치에 카르복실에스테르 잔기를 갖는 2-페닐-5-티아졸카르복실산 유도체를 개시하고 있다; DE-C-3002989에는 2-페닐기가 2'-위치에 히드록실기를, 3'- 또는 5'-위치에 수소원자, 메틸기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 술폰아미드기를, 4'- 위치에 수소원자, 히드록실 또는 메틸기를 갖는 2-페닐-4-티아졸-카르복실산 유도체를 프롤릴- 또는 리실히드록실라제의 억제제로 개시하고 있다.
또한, 티아졸 유도체의 합성연구에서, 2-아릴-5- 티아졸카르복실산 유도체가 중간체로 개시되어 있다. (예; Arch. Pharm. (Weinheim) 309(1976) 2, 128-130).
그러나, 상기 선행기술들 중에는 개시된 어떠한 2-아릴티아졸 유도체에 있어서도 크산틴 산화효소억제활성 또는 인터루킨 생산과 관련된 관절염에 대해 억제활성이 있다는 보고는 없다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 억제제에 대한 선행탐구와 다른 관점에서 크산틴 산화효소 억제제로서 유용한 화합물을 제공하기 위해 광범위한 연구를 하였다. 그 결과 어떤 2-아릴티아졸 유도체가 높은 크산틴 산화효소억제활성 또는 요산감소작용을 하여서 통풍 또는 과요산결증에 효과적이고, 더욱이 인터루킨 1의 생산에 대해서 높은 억제활성을 가진다는 사실에 기초해서 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명에 따라서 통풍 또는 과요산결증 및 인터루킨 1의 생산과 관련된 질병으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 치료하기 위한 이하의 식 (Ⅰ)을 가진 2-아릴티아졸 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량으로 이루어지는 약제학적 조성물이 제공된다:
여기서 Ar은 비치환된 또는 치환된 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 나프틸기 또는 이하의 식 (Ⅱ)을 가지는 기를 나타낸다
여기서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립해서 수소 또는 할로겐원자, 또는 니트로, 시아노, 포르밀, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬기, 또는 OR, S(O)N및 NRR'의 기 (여기서, n은 0 내지 2의 정수, R 및 R'은 독립적으로 소수원자, 또는 비치환 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬틸, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기이고; 또는 R 및 R'은 여기에 결합된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 5-내지 7-원 헤테로 환상고리를 형성하는 원자를 나타낸다); 또는 COR″의 기(여기서 R″은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴 또는 아르알킬기; 허드록실기; 비치환된 또는 치환된 C1-10알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시기; 아미노기; 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬(독립적으로 모노- 또는 디-치환된) 아미노, 아릴(독립적으로 모노- 또는 디-치환된) 아미노 또는 아르일킬 (독립적으로 모노- 또는 디- 치환된) 아미노기, 또는 5- 내지 7- 원 환상 아미노기를 나타낸다)를 나타낸다.
x는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬(모노- 또는 디-치환된) 아미노카르보닐기를 나타내고; 그리고 Y는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 히드록실, C1-4알콕시, 카르바모일, C1-5알콕시카르바모일, 카르복실아미드 또는 C1-4알킬(모노- 또는 디-치환된)아미노카르보닐기를 나타낸다.
더욱이, 본 발명에 의해서 식 (Ⅰ)을 가지는 2-아릴티아졸 유도체 범위내의 신규한 화합물이 제공된다.
[발명실시의 최량 실시예]
본 발명에 따른 2-아릴티아졸 유도체의 각 기가 특별히 이하에 개시되어 있다.
Ar은 비치환된 또는 치환된 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 나프틸기; 또는 이하의 식(Ⅱ)로 나타내는 기이다:
여기서, R1, R2및 R3는 상기에서 정의한 대로이다.
상기한 정의에 의해서, 그의 사슬 또는 고리부분에, 추가치환기 즉, 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 나프틸기; C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기; 5- 내지 7-원 헤테로 환상고리; C1-10알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시기; 및 C1-10알킬 (모노- 또는 디-치환된) 아미노, 아릴 (모노- 또는 디-치환된) 아미노기를 가지는 치환체는 1이상의 C1-4알킬, 할로겐화알킬, 카르복실, 알킬카르보닐, 알킬옥시, 일킬카르보닐옥시, 히드록실, 모노-또는 디-치환된 알킬아미노, 아미노, 니트로, 시아노 또는 포르밀기, 또는 할로겐원자 (즉, 플루오린, 클로린, 브로민, 아이오딘), 5- 내지 7-원 환상 2차 아미노기와 같은 헤테로 환상고리 등에 의해 치환된다. 바람직한 그러한 치환체기는 할로겐원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 및 에톡시기이다.
할로겐원자의 실예에는 상기한 바와 같이 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함되고 염소와 플루오르가 바람직하다.
C1-4알킬기의 실예에는 메틸기, 에틸기(iso- 또는 n-) 프로필기 및 (iso- 또는 n-, tert- 또는 sec-) 부틸기가 포함되고, 메틸기와 tert-부틸기가 바람직하다.
C1-4할로알킬기의 실예에는 상기한 할로겐원자와 알킬기로 이루어진 할로알킬기가 포함되고, 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
본 발명에서 R, R' 및 R″로서 "C1-10알킬기"는 C1-10직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소잔기, 환상 지방족 탄하수소잔기 또는 사슬-환상 지방족 탄화수소잔기를 의미하고, 그들의 실예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, n-옥틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실프로필, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등이 포함된다.
아릴기의 실예에는 5- 또는 6-원 모노환상 또는 융합된 고리로 이루어진 방향족 탄화수소잔기 또는 방향족 헤테로 환상고리기, 예를들면, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-피롤일, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜 등이 포함된다.
아르알킬기는 6내지 10의 구성원자수를 가진 아르알킬 또는 저급알킬 및 아릴기로 이루어진 기이고, 그 실예에는 벤질, 1-페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 시나밀, 2-피롤일메틸, 푸르푸릴, 텐일 등과 같은 저급 아르알킬기가 포함되고, 벤질기가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일킬카르보닐기는 상기한 저급알킬기 및 카르보닐기를 포함하는 기이고, 그들의 실예에는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2-메틸부타노일, 3-메틸부타노일, 피발로일, 헥사노일, 시크로프로필, 카르보닐 등과 같은 C2-7저급 지방족 아실기가 포함된다.
아릴 카르보닐기는 상기한 아릴기와 카르보닐기를 포함하는 기이고, 그들의 실예에는 벤조일, 톨루오일, 2-피르롤카르보닐, 2-플루오일, 2-티오펜카르보닐 등이 포함된다. 아르알킬카르보닐기는 상기한 아르알킬기와 카르보닐기를 포함하는 기이고, 그들의 실예에는 페닐아세틸, 3-페닐프로파노일, 4-페닐부타노일, 신나모일, 2-피롤일아세틸, 2-푸릴아세틸, 2-티아닐아세틸 등과 같은 C5-10아르알킬카르보닐기가 포함된다.
상기한 R의 정의에 따라서, OR의 실예에는 에톡시(n- 또는 iso-) 프로폭시, (n-, iso-, sec- 또는 tert-) 부톡시, 펜틸옥시, n-헥실옥시, 시클로프로필메틸옥시, 시클로헥실옥시, 페닐옥시, 벤질옥시, 페네틸옥시, 메톡스에틸옥시, 에톡시에틸옥시, 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 벤조일옥시 등이 포함된다.
상기한 R의 정의에 따라 S(O)nR의 실예에는 에틸티오, 이소프로필티오, 이소프로필술피닐, 이소프로필술포닐, 펜틸술포닐, 페닐티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐 등이 포함된다.
상기한 R 및 R'의 정의에 따라서 NRR'의 실예에는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노 등이 포함되고, 여기서, 질소원자와 결합한 R과 R'는 비치환된 또는 치환된 5- 내지 7- 원 헤테로 환상고리를 형성하는 원자를 나타내며, 헤테로 환상고리의 실시예는 모르폴리노, 1-피르롤일, 1-피롤리디놀, 피페리디노, 피레라지노 등이 포함된다.
상기한 R"의 정의에 따라서 R"가 COR"의 C1-10알콕시기인 때, R"은 상기한 알킬기 및 옥시기를 포함하는 기이고, 그 실시예에는 메톡시, 에톡시,(n-또는 iso-) 프로폭시, (n-,iso-,sec- 또는 tert-)부톡시, 3-메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥실, 3-메틸-2-부테닐옥시, 게라닐옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헥실-C-1-4-일킬옥시 (즉, 시클로헥실메틸옥시) 등이 포함된다.
아릴옥시기는 상기한 아릴기와 옥시기를 포함하고, 그들의 실예에는 페녹시, 1-나프톡시 등이 포함된다.
아르알킬옥시기는 상기한 아르알킬기와 옥시기를 포함하고, 그들의 실시예는 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 1-메틸-1-페닐에톡시, 등이 포함된다. C1-10알킬(모노-또는 디-치환된) 아니모기는 상기한 알킬기와 아미노기를 포함하고, 그들의 실시예는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노기 등이 포함된다.
아릴 (모노-또는 디-치환된) 아미노기는 상기한 아릴기와 아미노기를 포함하고, 그들의 실예에는 페닐아미노, 메틸페닐아미노 등이 포함된다.
아르알킬 (모노-또는 디-치환된) 아미노기는 상기한 아르알킬기 및 아미노기를 포함하고, 그들의 예에는 벤질아미노, 메틸벤질아미노 등이 포함된다.
5- 내지 7- 원 환상-2차 아미노기의 실시예에는 모르폴리노, 1-피르롤일, 1-피르롤리디노, 피페리디노 등이 포함된다.
식(Ⅰ)의 X 및 Y에서, C1-4알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 등이 포함되고; C1-5알콕시 카르보닐기는 알킬부가 상기한 알킬을 가지는 알콕시 카르보닐이고, 예를들면, 메톡시카르보닐, 에톡시 카르보닐, (n- 또는 iso-) 프로폭시카르보닐 또는 (n-, iso-sec- 또는 tert-) 부톡시 (또는 부틸옥시) 카르보닐이 포함되고; C1-4알킬 (모노- 또는 디-치환된) 아미노카르보닐기는 예를들면, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐 등이 포함된다.
상기한 치환체가 카르복실기인 본 발명의 목적으로 사용되는 식(Ⅰ)의 유도체는 후에 설명할 비독성 양이온과 함께 약제학적으로 허용가능한 염, 예를들면 나트륨 칼륨 등을 형성할 수 있고 또는 프로드러그의 형태로 제공될 수 있고, 이들 염과 프로드러그는 각각 식(Ⅰ)의 유리화합물로서 동일한 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명에 의해서 식(Ⅰ)을 가진 2-아릴티아졸 유도체로 상기에서 정의된 범위내의 알려진 문헌에 개시되어 있지 않고, 여기서 각 치환체는 이하에서 기술된 바와 같이 정의된 새로운 화합물이 제공된다.
즉, 식(Ⅰ)을 가진 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 허용염이 제공된다.
여기서, Ar은 비치환된 또는 치환된 피리딜, 티에닐, 푸릴 또는 나프틸기이고; 또는 이하의 식(Ⅱ)으로 나타내는 기이다.
여기서, R1, R2및 R3의 적어도 하나는 할로겐원자, 또는 니트로, 시아노, 포르밀 또는 트리플루오로메틸기; 또는 OR, S(O)n R 및 NRR'의 기
(여기서, n은 0 내지 2의 정수, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고, R'은 수소원자, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고; 질소원자와 결합된 R 및 R'는 비치환된 또는 치환된 5-내지 7-원 헤테로 환상고리를 나타낸다), 또는 COR"의 기(여기서, R"은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴 또는 아르알킬기; 히드록실기; 비치환된 또는 치환된 C1-10알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬-옥시기; 아미노기; 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬 (독립적으로 모노-또는 디-치환된) 아미노, 아릴 (독립적으로 모노-또는 디-치환된)아미노 또는 아르알킬(독립적으로 모노-또는 디-치환된) 아미노기, 또는 5-내지 7- 원환상 아미노기를 나타낸다)를 나타낸다;
X는 수소원자, C1-4알킬, 카르복실, C1-5알콕시 카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬 (모노-또는 디-치환된) 아미노 카르보닐기를 나타내고; 그리고 Y는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 히드록실, C1-4알콕시, 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬 (모노-또는 디-치환된) 아미노카르보닐기를 나타낸다.
단 R1, R2및 R3중 적어도 한기가 수소원자, 또는 알콕시, 알킬아미노 또는 니트로기를 나타낸다면, 다른 두기중 적어도 한기는 수소가 아니고; R1, R2및 R3중 적어도 한기가 할로겐원자이고 다른 기가 수소원자이면, 나머지기는 할로겐원자, 또는 알콕시, 알킬아미노 또는 아실아미노기 이외의 기이다.
이들 화합물중, 각 기가 다음과 같은 식(Ⅰ)의 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제약적 허용염이 바람직하다.
즉, Ar은 식(Ⅱ)로 표시되는 기이고 R1은 할로겐원자, 또는 니트로, 시아노, 포르밀 또는 트리플루오로메틸기이고; R2는 트리플루오로메틸, 또는 OR, S(O)n R 또는 NRR'의 기(여기서, n은 0 내지 2의 정수, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아르알킬 카르보닐기를 나타내고; R'은 수소원자 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐기를 나타내고; 질소원자로 결합한 R 및 R'는 비치환된 또는 치환된 5- 내지 7- 원 헤테로 환상고리를 형성하는 원자를 나타낸다)를 나타내고; 그리고 R3은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.
X는 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, C1-4알킬 (모노- 또는 디-치환된) 아미노 카르보닐기의 카르바모일을 나타내고; 그리고 Y는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 히드록실, C1-4알콕시 또는 카르복실기이다.
특별히, 각 기가 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 허용염이 바람직하다.
즉, Ar은 식(Ⅱ)을 나타내는 기이고, R1은 m-니트로기, R2는 OR, S(O)n R 및 NRR'의 기(여기서 n은 0 내지 2의 정수, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아르알킬 카르보닐기를 나타내고, R'은 수소원자, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 또는 아르알킬 카르보닐기를 나타내고; 질소원자로 결합한 R 및 R'는 비치환된 또는 치환된 5- 내지 7-원 헤테로 환상고리를 형성하는 원자를 나타낸다)이고, R3는 수소원자이고; 또는 R1은 m-할로겐원자, 또는 m-시아노 또는 m-트리플루오레메틸기이고, R2는 OR, S(O)n R 및 NRR' 기
(여기서, n은 0 내지 2의 정수, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아르알킬카르보닐을 나타내고, R'은 수소원자 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐 또는 아르알킬 카르보닐기를 나타내고; 또는 질소원자로 결합한 R 및 R'는 비치환된 또는 치환된 5- 내지 7-원 헤테로 환상고리를 형성하는 원자를 나타낸다)이고, R3은 수소 또는 할로겐원자이고; 또는 R1은 COR"의 기
(여기서, R"은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴 또는 아르알킬기를 나타낸다)이고; X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 대로이다.
그러한 유도체중 특별히 2-아릴티아졸 유도체는 이하의 식(Ⅰ-a)을 가지는 기 및 그의 약제학적 허용염으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
여기서, R1-a는 C2-8알콕시기이고, R2-a는 나트로기이고;
R1-a는 C2-8알콕시기이고, R2-a는 트리플로오로메틸기이고;
R1-a는 C2-8알콕시기이고, R2-a는 시아노기이고;
R1-a는 모르폴리노, 4-N-메틸-피페라진-1- 일 또는 피페리디노이고, R2-a는 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아노기이고,
R1-a는 비치환된 또는 1이상의 메틸, 클로로 또는 메톡시 치환된 벤조일기이고, R2-a는 수소원자이다.
그와는 달리, 2-아릴티아졸 유도체는 이하의 식(1-b)을 가지는 화합물과 그의 약제학적 허용염으로 이루어진 군에서 선택되는 것도 바람직하다.
여기서, R1-b는 OR 및 SR기(여기서, R은 C2-8알킬기이다) 또는 모르폴리노, 4-N-메틸-피페라진-1-일 또는 피페리디노이고, R2-b는 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아노기이고 Yb는 수소원자 또는 메틸기이고;
R1-b는 식의 기 (여기서, R3-b는 비치환된 또는 치환된 페닐기이고, R4-b는 수소원자 또는 C1-3알킬기이고)이고, Yb는 수소원자 또는 메틸기이고;
앞서 서술한 화합물의 일부는 본 기술분야에서 잘 알려져 있고, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 그 알려진 화합물을 생산하는 방법으로 생산될 수 있다.
예를들면, 그 화합물은 Organic Reactions, vol. 6, 367-409(1951), 또는 Heterocyclic Compounds Vol. 34, (1978)에 기술된 공지방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 더욱이, Ar이 식(Ⅱ)을 나타낼 때에는 그 화합물은 이하의 과정에 의해 생산될 수 있다.
여기서, R1, R2및 R3는 식(Ⅱ)과 관련해서 상기에서 정의한 바와 같고, Y는 식(Ⅰ)과 관련해서 상기에서 정의한 바와 같으며, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, Ra는 C1-4알킬기를 나타낸다.
특별하게는 치환된 티오벤즈아미드와 2-할로게노-아실아세트산의 알킬에스테르를 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 범위내의 온도에서 염기의 존재 또는 부존재하에서 용매중에서 반응 또는 혼합시킨다.
염기의 실예에는 트리에틸아민, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기와 무수탄산칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기염기가 포함된다.
그 용매는 그 반응에 역효과를 미치지 않는한 어느 것이어도 되고 그 실시예에는 벤젠, 톨루엔 및 헥산과 같은 탄화수소, 디옥산 및 메틸셀로솔브와 같은 에테르, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 에테르, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 알코올, 그리고 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 아세토니트릴 등이 포함된다.
이들중 치환기 Ra에 대응하는 알코올이 바람직하다.
생성된 에스테르 유도체는 종래방법에 의해 가수분해되어서 대응하는 유리산을 생산한다.
치환된 티오벤즈아미드 유도체는 보통 벤젠과 같은 용매중에서 대응하는 벤즈아미드로부터 5황화 인 또는 라우손(lawson) 시약(Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 223(1978) 참조)을 첨가해서 생산된다.
티오벤즈아미드로 대응하는 벤조니트릴(A.E.S. Fairfull 등의 J. Chem. Soc., 1952, 742 참조)로부터 황화수소를 첨가하여 합성된다.
염산으로 포화시키고 이어서 가열한 N,N-디메틸포름아미드에 티오아세트아미드를 첨가하는 것(E.C. Taylor 등의 J. Am. Chem. Soc., 82 2656(1960))은 수율, 작업 특성 및 경제성 면에서 바람직하다.
Orgainc Synthesis Ⅲ, 332(1955) 및 일본특허 제 JP87055에 기술된 바와 같이 티아졸 고리가 형성된 때 α-할로케톤 유도체가 티오아미드유도체 또는 티오벤즈아미드 유도체의 분리없이 반응이 될 수 있다.
Ar이 식(Ⅱ)이 아닌 기를 나타내는 때에도 상기한 동일방법으로 의도된 생성물이 생산될 수 있다.
만약 필요하다면 그렇게 생산된 2-아릴-5-티아졸카르복실산 유도체가 약제학적으로 허용가능한 비독성 양이온과 함께 그들의 염으로 변환된다.
이러한 종류의 양이온의 실예에는 나트륨 및 칼륨과 같은 알카리금속 양이온, 마그네슘 및 칼륨과 같은 알카리 토금속 양이온, 알루미늄 및 아연과 같은 일반적으로 사용되는 다른 금속 양이온 및 암모니아, 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 유기염기 등이 포함된다. 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물이 그 분자내에 아미노기를 가진 때 그들은 대응하는 산부가염으로 변환될 수 있다.
산의 실예에는 염산, 황산 및 질산과 같은 무기산 및 아세트산, 벤조산, 푸말산, 말레산, 메탄술폰산, 톨루엔 술폰산과 같은 약제학적으로 허용가능한 유기산 또는 글리신 및 알라닌과 같은 아미노산 등이 포함된다.
본 발명에서 생산되는 화합물은 적당한 부형제의 사용을 통해서 종래의 방법에 의해 연 캡슐, 정제, 과립, 현탁액, 용액 및 시럽, 주사, 좌제 및 외형제와 같은 경구조제의 형태로 제공된다.
부형제의 실예에는 야채유(예를들면, 옥수수유, 목화씨유, 코코너트유, 알몬드유, 피너트유, 올리브유 등), 중간길이 사슬 지방산 글리세리드유와 같은 오일 에스테르, 광물성유, 트리카프릴인, 트리아세틴 등과 같은 글리세린 에스테르, 에탄올 등과 같은 알코올, 생리식염수, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 페트로락탐, 동물유지, 셀룰로오스 유도체 (결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스), 폴리비닐피르롤리돈, 덱스트린, 락토오스, 만니톨, 솔비톨, 전분 등이 포함된다.
활성성분의 투약은 일반적으로 약 1내지 500mg/일/사람, 바람직하게는 10 내지 300mg/일/사람이고 그러한 요건을 만족시키도록 조제하는 것이 바람직하다.
본 발명자들은 식(Ⅰ)의 2-아릴티아졸 유도체가 포유동물에 대해서 매우 높은 크산틴 산화효소 억제활성 및 세륨요산 저하활성을 가지고 놀랍게도 강한 인터루킨 1(IL-1) 생산억제활성을 가짐을 발견하였다.
IL-1은 백혈구의 활성, 항체 생산의 강장, 대식세포 유래 PGE2및 시토킨 생산의 강장, 뼈의 분해, 열등을 유발하는 것으로 알려져 있고, 만성 류마티즘, 골관절염, 골조송증, 조직거부, 패혈증, 독물생산 쇼크증후군, 열 및 바이러스 또는 박테리아(즉, "인플렌자")의 감염에 의해 유도된 호흡기 질병과 같은 증상, 만성신장염, 악성감염에 의해 유발되는 2차 악맥질, 반흔정복술, 반흔화, 크론스(Crohn's) 질병, 대장염 궤양, 다발성 경화증, 및 진단에 대한 역 또는 다른 반응의 분리 및 진전 등에 관여하는 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명에 관한 2-아릴티아졸 유도체 등을 통풍, 과뇨산혈증 도는 인터루킨 1 생성저해제에 대한 치료제 및 신장염, 간염 및 관절염같은 상기의 만성염증에 대한 치료제로 사용할 수 있다.
더욱 나아가서, 그들은 인터루킨 1 생성억제제로서, 일상적 해열제 및 항염제 및 항감염제와는 현저히 다른 치료효과를 나타낼 것으로 예측된다.
[실시예]
하기예는 본 발명을 예시만 하며, 그것의 한계로 해석되어서는 안된다.
[실시예 1]
3-이소프로폭시티오벤즈아미드를 에탄올 5㎖에 녹이고, 에틸 2-클로로아세토아세테이트 360mg을 첨가하여, 혼합물을 환류하에서 5시간 가열하였다.
반응물을 냉각시킨후, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(용출제, 헥산: 초산에틸=9:1)를 실시하여 의도된 생성물(490mg)을 분리하였다.
생성된 오일성 물질을 에탄올 5㎖에 녹이고 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖을 첨가하여, 혼합물을 70℃에서 1시간 가열하였다. 반응의 완결후, 증류를 통해 에탄올을 제거하고 잔류물을 1N 염산으로 중화시켰다.
여과를 통해 침전된 결정을 수집하고 50% 에탄올 수용액에서 재결정화하여 2-(3-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 358mg을 얻었다 (수율:65%).
m.p.:177-179℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
6.95-7.55(m, 4H), 4.65(m, 1H), 2.81(s, 3H), 1.37(d, 6H, J=6.2 Hz).
[실시예 2]
4-이소프로폭시티오벤즈아미드를 3-이소프로폭시티오벤즈아미드 대신 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 방법을 반복하여 2-(4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 585mg을 얻었다(수율:75%)
m.p.:186-188℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
7.89-(d, 2H, J=9.0Hz), 6.94(d, 2H, J=9.0Hz), 4.62(m, 1H), 2.79(s, 3H), 1.38(d, 6H, J=6.2Hz).
[실시예 3]
3-니트로티오벤즈아미드 730mg을 에탄올 5㎖에 녹여, 에틸 2-클로로아세토아세테이트 725mg을 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 18시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨후, 여과를 통해 침전된 결정을 수집한후 에탄올 10㎖ 및 아세트산에틸 5㎖로 구성된 혼합 용매에서 재결정화하였다.
결과적으로 얻은 결정 898mg중 800mg을 에탄올 10㎖에 현탁화하여, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 가열하였다. 반응의 완결후, 증류를 통해 에탄올을 제거하고, 잔류물을 1N 염산으로 중화시켰다.
여과를 통해 침전된 결정을 수집하고 50% 에탄올 수용액에서 재결정화하여 4-메틸-2-(3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실산 560mg을 얻었다(수율:59%).
m.p.:235-236℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.68(dd, 1H), 8.35(dd, 2H), 7.80(t, 1H), 2.81(s, 3H).
[실시예 4]
4-니트로티오벤즈이미드 730mg을 3-니트로벤즈아미드 대신 사용한 것을 제외하곤, 실시예 3에 기술된 방법을 반복하여 4-메틸-2-(4-니트로페닐)-5-(티아졸카르복실산 490mg을 얻었다(수율:51%)
m.p.:252-253℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.32(d, 2H, J=9.0Hz), 8.13(d, 2H, J=9.0Hz), 2.82(s, 3H).
하기예에 기술된 화합물을 상기와 동일한 방식으로 제조하였다.
[실시예 5]
4-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸카르복실산(수율:49%)
m.p.:171-172℃
1H-NMR (CDC ℓ3) δ:
7.49-8.27(m, 4H), 2.83(s,3H).
[실시예 6]
4-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸카르복실산(수율:52%)
m.p.: 약 220℃(승화됨)
1H-NMR (CDC ℓ3) δ:
8.13(d, 2H, J=8.1Hz), 7.71(d, 2H, J=8.1Hz), 2.80(s, 3H).
[실시예 7]
2-(4-시클로헥실메틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:88%).
m.p.:193-195℃
1H-NMR (CDC ℓ3) δ:
7.89(d, 2H, J=8.8Hz), 6.90(d, 2H, J=8.8Hz), 4.01(d, 2H, J=6.2Hz), 2.76(s, 3H), 0.75-2.05(m, 11H).
[실시예 8]
2-(4-(3-시클로헥실프로필옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:83%).
m.p.:168-169℃
1H-NMR (CDC ℓ3) δ:
7.91(d, 2H, J=8.8Hz), 6.93(d, 2H, J=8.8Hz), 3.99(d, 2H, J=6.3Hz), 2.78(s, 3H), 0.70-2.00(m, 15H).
[실시예 9]
2-(4-(4-클로로벤질옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:79%).
m.p.:245-246℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
7.91(d, 2H, J=8.8Hz), 7.46(s, 4H), 7.12(d, 2H, J=8.8Hz), 5.19(s, 2H), 2.65(s, 3H).
[실시예 10]
2-(4-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:81%)
m.p.:251-252℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
7.91(d, 2H, J=8.8Hz), 7.05-7.65(m, 6H, J=8.8 Hz), 5.17(s, 2H), 2.66(s, 3H).
[실시예 11]
2-(4-(4-카르복시메틸옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:79%).
m.p:245-246℃
[실시예 12]
2-(4-(4-카르복시부틸옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:82%).
m.p.:219-220℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
7.89(d, 2H, J=8.8Hz), 7.03(d, 2H, J=8.8Hz), 4.05(t, 2H, J=5.1Hz), 2.66(s, 3H), 2.30(t, 2H, J=6.5Hz), 1.55-1.90(m, 6H).
[실시예 13]
3-티오카르바모일벤조산 720mg을 디옥산 10㎖에 현탁시켜, 여기에 에틸 2-클로로아세토아세테이트 720mg을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 18시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 결과적으로 얻어진 결정을 현탁액을 여과하여 수집하고, 에탄올 20㎖ 및 소량의 물에서 재결정화하여 에틸 2-(3-카르복시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산염 737mg을 얻었다(수율:63%).
결정 290mg을 1N 수산화나트륨 5㎖에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 1시간 가열하였다. 반응의 완결후에, 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시켰다.
결과적으로 얻어진 결정을 여과를 통해 수집하고, 80% 에탄올 수용액에서 재결정화하여 2-(3-카르복시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 258mg을 얻었다(수율:83%)
m.p.:295-296℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.58(s, 1H), 8.05-8.3-(m, 2H), 7.51(t, 1H), 2.71(s, 3H).
[실시예 14]
실시예 13의 것과 동일한 방법으로 4-티오카르보모일벤조산에서 에틸 2-(4-카르복시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트를 통해 2-(4-카르복시페닐)-4-메틸-5-티오졸카르복실산을 제조하였다(수율:49%)
m.p.:>300℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.07(s, 3H), 2.70(s, 3H).
[실시예 15]
에틸 2-(3-카르복실페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 290mg을 벤젠 2㎖에 현탁액에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 가열하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다.
1,2-디클로로에탄중의 p-클로로아닐린 250mg 용액(5㎖)을 이전용액에 첨가하고, 트리에틸아민 200mg을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분간 가열하여 냉각시키고, 1N 염산 15㎖을 여기에 첨가하였다.
혼합물을 아세트산에틸 30㎖로 2회 세척하였다.
유기층을 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 증발시켜 건조상태로 만들어, 결과적으로 얻어진 결정을 80% 에탄올 수용액에서 재결정화시켜 에틸 2-(3-(4-클로로페닐카르바모일) 페닐-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 212mg을 얻었다. 이 생성물을 에탄올 3㎖에 현탁시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액 2㎖로 가수분해하여 중성화시켰다.
결과적으로 생긴 결정을 에탄올 수용액에서 재결정화하여 2-(3-(4-클로로페닐카르바모일)(페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 162mg을 얻었다(수율:43%)
m.p:246-248℃
[실시예 16]
실시예 15의 것과 동일한 방법으로 에틸2-(4-카르복시페닐)-4-메틸-5-티아졸 카르복실레이트 290mg에서 2-(4-(4-클로로페닐카르바모일)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 175mg을 제조하였다(수율:47%).
m.p.:276-278℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
10.47(s, 1H), 8.10(s, 4H), 7.83(d, 2H, J=8.8Hz), 7.40(d, 2H, J=8.8Hz), 2.71(s, 3H).
[실시예 17]
실시예 16에서 제조한 에틸 2-(4-(4-클로로페닐카르바모일)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 100mg을 수소화나트륨과 요오드화 메틸로 메틸화시키고 일상적 방법으로 가수분해하여 2-(4-(N-(4-클로로페닐)-N-메틸카르바모일)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 69mg을 얻었다(수율:72%).
m.p.:210-212℃
1H-NMR (CDCℓ3+CD3OD)δ:
7.78(d, 2H, J=8.6Hz), 7.37(d, 2H, J=8.6Hz), 7.21(d, 2H, J=9.0Hz), 7.02(d, 2H, J=9.0Hz), 3.48(s, 3H), 2.74(s, 3H).
[실시예 18]
실시예 1의 것과 동일한 방법으로 4-(N,N-디메틸아미노) 티오벤즈아미드에서 2-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:68%).
m.p.:226-231℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
7.77(d, 2H, J=8.9Hz), 6.76(d, 2H, J=8.9Hz), 3.00(s, 6H), 2.62(s, 3H).
[실시예 19]
실시예 1의 것과 동일한 방법으로 3-벤조일티오벤즈아미드에서 2-(3-벤조일페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:57%).
m.p.:213-215℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.05-8.35(m, 2H), 7.35-8.00(m, 7H), 2.71(s, 3H).
[실시예 20]
실시예 1의 것과 동일한 방법으로 4-벤조일티오벤즈아미드에서 2-(4-벤조일페닐)-4-메닐-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:48%).
m.p.:217-218℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.15(d, 2H, J=8.4Hz), 7.85(d, 2H, J=8.4Hz), 7.45-8.90(m, 5H), 2.71(s, 3H).
[실시예 21]
3-클로로티오벤즈아미드 340mg을 에탄올 10㎖에 용해시켜, 디에틸 브로모말로 네이트 570mg을 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각시킨 후, 결과적으로 생성된 결정을 여과하여 수집하고 에탄올에서 재결정화하여 에틸 2-(3-클로로페닐)-4-히드록시-5-티아졸카르복실레이트 480mg을 얻었다. 이 생성물을 일상적 방법으로 가수분해하여 2-(3-클로로페닐)-4-히드록시-5-티아졸카르복실산 306mg을 얻었다(수율:60%).
m.p.:107-108℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
7.65-8.00(m, 2H), 7.30-7.45(m, 2H).
[실시예 22]
실시예 21의 것과 동일한 방법으로 4-이소프로폭시티오벤즈아미드 390mg에서 4-히드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-5-티아졸카르복실산 290mg을 제조하였다.(수율:52%)
m.p.:126-127℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
7.99(d, 2H, J=9.0Hz), 7.00(d, 2H, J-9.0Hz), 4.72(m, 1H, J=5.9Hz), 1.42(D, 6H, J=5.9Hz).
[실시예 23]
실시예 22에서 제조된 에틸 4-히드록시-2-(4-이소프로폭시페닐)-5-티아졸카르복실레이트를 수소화나트륨과 요오드화 메틸로 메틸화시키고 일상적방법으로 가수분해하여 2-(4-이소프로폭시페닐)-4-메톡시-5-티아졸카르복실산을 얻었다(수율:72%).
m.p.:109-110℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
7.90(d, 2H, J=9.0Hz), 6.91(d, 2H, J=9.0Hz), 4.68(m, 1H, J=5.9Hz), 4.23(s, 3H), 4.23(s, 3H), 1.39(d, 6H, J=5.9Hz).
실시예 1에서 4의 것과 동일한 방법으로 상응하는 티오벤즈아미드에서 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 24]
2-(2-클로로-5-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:66%).
m.p.:280-285℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
9.21(d, 1H, J=2.7Hz), 8.11(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.7Hz), 7.59(d, 1H, J=8.9Hz), 2.84(s, 3H).
[실시예 25]
2-(3-아세틸-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:38%).
m.p.:251-253℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.36(d, 1H, J=2.2Hz), 8.00(dd, 1H, J=8.7 Hz, J=2.2Hz), 6.96(d, 1H, J=8.7Hz), 2.74(s, 3H), 3.69(s, 3H).
[실시예 26]
2-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:72%).
m.p.:200℃(승화됨)
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.42(s, 2H), 7.97(s, 1H), 2.85(s, 3H).
[실시예 27]
2-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:77%).
m.p.270℃(승화됨)
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.11(s, 2H), 7.68(s, 1H), 2.81(s, 3H).
[실시예 28]
2-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:64%).
m.p.:260℃(승화됨)
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
7.81(s, 2H), 2.71(s, 3H).
[실시예 29]
2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:59%).
m.p.:261-262℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
7.80(s, 2H), 5.58(s, 1H), 2.79(s, 3H), 1.49(s, 18H).
[실시예 30]
2-(3,5-디메틸-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:59%).
m.p.:256-257℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
7.62(s, 2H), 2.77(s, 3H), 2.30(s, 6H).
[실시예 31]
(1) 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 5.0g과 히드록실아민염산염 2.5g 및 포름산나트륨 3.6g의 혼합물을 포름산 35㎖의 환류하에서 5시간 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각시킨후, 여기에 물을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과를 통해 수집하여 4-히드록시-3-니트로벤조니트릴 4.3g을 얻었다.
거기에 티오아세트아미드 3.5g을 첨가하고 혼합물을 염산으로 포화된 N,N-디메틸포름아미드 12㎖에서 80℃로 1시간 가열하였다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 물 30㎖ 및 2N 수산화나트륨 18㎖로 중성화시켰다.
침전된 결정을 여과를 통해 수집하고 에탄올에서 재결정화하여 4-히드록시-3-니트로벤즈티아아미드 3.9g을 얻었다.
이 생성물을 에탄올 30㎖에 용해시켜, 거기에 에틸 2-클로로아세토아세테이트 2.7g을 첨가하고 환류하에서 5시간 가열하엿다.
반응 혼합물을 냉각시켜, 침전된 결정을 여과를 통해 수집하고 에탄올에서 재결정화하여 에틸 2-(4-히드록시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 3.4g을 얻었다(수율:37%).
(2) (1)에서 제조된 에틸 2-(4-히드록시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 200mg을 N,N-디메틸포름아미드 3㎖에 용해시켜, 여기에 무수탄산칼륨 540mg 및 브롬화 이소프로필 440mg을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각시킨후, 여기에 물 20㎖을 첨가하였다.
혼합물을 아세트산에틸 30㎖로 2회 추출하였다.
유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 증류를 통해 용매를 제거하였다.
생성된 결정을 에탄올에서 재결정화하여 에틸 2-(4-이소프로폭시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 172mg을 얻었다.
이 생성물을 일상적 방법으로 가수분해시켜, 생성된 결정을 80% 에탄올 수용액에서 재결정화하여 2-(4-이소프로폭시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸 카르복실산 135mg을 얻었다(수율:65%).
m.p.:211-213℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.37(d, 1H, J=2.2Hz), 8.16(dd, 1H, J=9.2Hz, J=2.2Hz), 7.49(d, 1H, J=9.2Hz), 4.93(M, 1H, J=6.1Hz), 2.67(s, 3H), 1.32(d, 6H, J=6.1Hz).
상기와 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 32]
2-(4-시클로헥실메틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:59%).
m.p.:228-230℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.45(d, 1H, J=2.3Hz), 8.10(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.3Hz), 7.12(d, 1H, J=8.9Hz), 3.96(d, 2H, J=5.7Hz), 2.79(s, 3H), 0.90-2.15(m, 11H).
[실시예 33]
2-(4-에톡시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:59%).
m.p.:234-236℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.39(d, 1H, J=2.2Hz), 8.17(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.46(d, 1H, J=8.8Hz), 4.31(q, 2H, J=7.0Hz), 2.67(s, 3H), 1.38(t, 3H, J=7.0Hz).
[실시예 34]
2-(4-이소부틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:42%).
m.p.:210-212℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.45(d, 1H, J=2.2Hz), 8.11(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.13(d, 1H, J=8.8Hz), 3.94(d, 2H, J=6.8Hz), 2.80(s, 3H), 2.00-2.35(m, 1H), 1.17(d, 6H, J=6.8Hz).
[실시예 35]
실시예 31의 것과 동일한 방법으로 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 3.4g에서 에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 2.9g을 제조하였다(수율:49%).
이 생성물 330mg을 재서 에탄올 5㎖에 용해시켜, 여기에 무수탄산칼륨 200mg 및 2-메르캅토프로판 80mg을 첨가한후, 혼합물을 80℃에서 2시간 가열하였다.
반응의 완결후, 증류를 통해 에탄올을 제거하고, 여기에 물 20㎖을 첨가하여, 혼합물을 에틸 아세트산염 30㎖로 2회 추출하였다.
유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척한후, 증류를 통해 용매를 제거하였다.
생성된 결정을 에탄올에서 재결정화하여 에틸 2-(4-이소프로필티오-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 213mg을 얻었다. 이 생성물을 일상적 방법으로 가수분해하고, 생성된 결정을 에탄올에서 재결정화하여 2-(4-이소프로필티오-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 162mg을 얻었다(수율:48%).
m.p.:233-235℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.64(d, 1H, J=2.1Hz), 8.03(dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.1Hz), 7.44(d, 1H, J=8.5Hz), 3.59(m, 1H, J=6.6Hz), 2.74(s, 3H), 1.39(d, 6H, J=6.6Hz).
[실시예 36]
에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산염과 4-클로로티오페놀을 실시예 35의 것과 동일한 방법으로 반응시켜 2-(4-(4-클로로페닐)티오-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 얻었다(수율:65%).
m.p.:250℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.74(d, 1H, J=2.0Hz), 8.08(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.0Hz), 7.66(s, 4H), 7.00(d, 1H, J=8.8Hz), 2.68(s, 3H).
[실시예 37]
디에틸아민중의 에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트를 실시예 35의 것과 동일한 방법으로 가열하고 가수분해시켜 2-(4-N,N-디에틸아미노)-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 얻었다(수율:56%).
m.p.:208-210℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.24(d, 1H, J=2.2Hz), 7.84(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.2Hz), 7.02(d, 1H, J=8.9Hz), 3.21(q, 4H), 2.66(s, 3H), 1.10(t, 6H).
[실시예 38]
피롤리딘중의 에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트를 실시예 37의 것과 동일한 방법으로 가열하고 가수분해하여 2-(4-모노폴리노-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 얻었다 (수율 : 57%)
m.p.:218-220℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.26(d, 1H, J=2.2Hz), 7.95(dd, 1H, J=9.0Hz, J=2.2Hz), 7.12(d, 1H, J=9.0Hz), 3.05-3.45(m, 4H), 2.65(s, 3H), 1.70-2.30(m, 4H).
실시예 31의 것과 동일한 방법으로 실시예 39에서 42까지의 화합물들을 제조하였다.
[실시예 39]
2-(4-(2-에톡시에틸옥시)-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율 : 73%)
m.p.:197-199℃ (분해됨)
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.45(d, 1H, J=2.4Hz), 8.10(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.4Hz), 7.20(d, 1H, J=8.8Hz), 4.35(t, 2H, J=4.8Hz), 3.86(t, 2H, J=4.8Hz), 3.63(q, 2H, J=7.0Hz), 2.79(s, 3H), 1.23(t, 3H, J=7.0Hz).
[실시예 40]
2-(4-이소펜틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-티아졸카르복실산 (수율:68%).
m.p.:217-219℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.41(d, 1H, J=2.2Hz), 8.09(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.13(d, 1H, J=8.8Hz), 4.20(t, 2H, J=6.4Hz), 2.77(s, 3H), 1.6-2.0(m, 3H), 0.98(d, 6H, J=5.9Hz).
[실시예 41]
2-(4-n-헥시옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:62%).
m.p.:194-195℃
1H-NMR (DMSO d6) δ:
8.41(d, 1H, J=2.2Hz), 8.19(dd, 1H, J=9.0Hz, J=2.2Hz), 7.47(d, 1H, J=9.0Hz), 4.24(t, 2H, J=6.2Hz), 2.67(s, 3H), 0.75-1.97(m, 11H).
[실시예 42]
2-(4-(2-에틸부틸옥시)-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:59%)
m.p.:230-231℃
1H-NMR (DMSO d6) δ:
8.41(d, 1H, J=2.0Hz), 8.19(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.0Hz), 7.50(d, 1H, J=8.8Hz), 4.15(d, 2H, J=5.7Hz), 2.68(s, 3H), 1.1-1.9(m, 5H). 0.91(t, 6H, J=6.6Hz).
[실시예 43]
4-클로로-3-니트로벤조니트릴 1.83g 및 네오펜틸알콜 1.06g을 N,N-디메틸포름아미드 10㎎에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시킨후, 여기에 수소화나트륨(오일중 60%) 480㎎을 점차적으로 첨가하였다.
이어서 첨가후 30분후에, 1N 염산 13㎖을 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과를 통해 수집하여 4-네오펜틸옥시-3-니트로벤조니트릴 2.12g을 얻었다.
여기에 티오아세트아미드 1.2g을 첨가하고, 혼합물을 염산으로 포화된 N,N-디메틸포름아미드에서 80℃로 1시간 가열하였다. 반응의 완결후, 반응 혼합물을 물 30㎖ 및 2N 수산화나트륨 18㎖로 중화시키고, 유기층을 분리하여 건조시켰다.
하층을 에탄올 30㎖에 용해시켜, 여기에 에틸 2-클로로아세토아세데이트 2.11g을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 5시간 가열하였다.
반응 혼합물을 냉각시킨후, 침전된 결정을 여과를 통해 수집하고 에탄올에서 재결정화하여 에틸 4-메틸-2(4-네오펜틸옥시-3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실 레이트 2.38g을 얻었다(수율:63%). 이 생성물을 일상적 방법으로 가수분해하고, 생성된 결정을 80%에탄올 수용액에서 재결정화하여 2-(4-네오펜틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 1.98g을 얻었다 (수율:90%).
m.p.:242-245℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.47(d, 1H, J=2.2Hz), 8.15(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.3Hz), 7.12(d, 1H, J=8.8Hz), 3.80(s, 2H), 2.80(s, 3H), 1.09(s, 9H).
[실시예 44]
실시예 37에 기술된 바와 같이, 에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트를 피페리딘에서 반응시켜, 생성된 에틸 4-메틸-2-(3-니트로-4-피페리디노페닐)-5-티아졸카르복실레이트를 일상적 방법으로 가수분해아여 4-메틸-2-(3-니트로-4-피페리디노페닐)-5-티아졸카르복실산 135㎎을 얻었다 (수율:63%).
m.p.:249-251℃ (분해됨)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.30(d, 1H, J=2.2Hz), 8.01(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.31(d, 1H, J=8.8Hz), 3.0-3.3(m, 4H), 2.66(s, 3H), 1.5-1.8(m, 6H).
[실시예 45]
실시예 37에 기술된 바와 같이, 에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트를 모르폴린에서 반응시켜, 생성된 에틸 4-메틸-2-(4-모르폴리노-3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실레이트를 일상적 방법으로 가수분해하여 4-메틸-2-(4-모르폴리노-3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실산을 얻었다 (수율:71%).
m.p.:251-252℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.35(d, 1H, J=2.2Hz), 8.08(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.36(d, 1H, J=8.8Hz), 3.6-3.9(m, 4H), 3.0-3.3(m, 4H), 2.67(s, 3H).
[실시예 46]
실시예 37에 기술된 바와 같이, 에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트를 1-메틸피페라진에서 반응시켜, 생성된 에틸 4-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진일)-3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실레이트를 일상적 방법으로 가수분해하여 4-메틸-2-(4-(4-메틸피페라진일)-3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실산을 얻었다 (수율:58%).
m.p.:218-220℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.33(d, 1H, J=2.2Hz), 8.05(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.37(d, 1H, J=8.8Hz), 2.9-3.4(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.3-2.7(m, 4H), 2.29(s, 3H).
[실시예 47]
에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 200㎎을 이소프로필 알콜 5㎖에 현탁시키고, 여기에 상온에서 수소화나트륨(오일중 60%) 60㎎을 첨가하였다.
첨가후 20시간후에, 물 20㎎을 혼합물에 첨가하여, 침전된 결정을 여과를 통해 수집하고, 에탄올에서 재결정화하여 이소프로필 2-(4-이소프로폭시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 165㎎을 얻었다 (수율:74%)
m.p.:91-92℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.37(d, 1H, J=2.2Hz), 8.07(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.2Hz), 7.15(d, 1H, J=8.9Hz), 5.1-5.4(m, 1H), 4.6-4.9(m, 1H), 2.76(s, 3H), 1.2-1.6(m, 12H).
[실시예 48]
실시예 47의 것과 동일한 방법으로 에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 200㎎에서 이소부틸 2-(4-이소부틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 160㎎을 제조하였다 (수율 : 67%).
m.p.:112-113℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.43(d, 1H, J=2.2Hz), 8.10(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.11(d, 1H, J=8.8Hz), 4.09(d, 2H, J=6.4Hz), 2.77(s, 3H), 1.9-2.4(m, 2H), 0.9-2.2(m, 12H).
[실시예 49]
(1) 에틸 2-(4-히드록시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 5.0g을 에탄올 120㎖ 및 아세트산에틸 60㎖에 용해시키고, 여기에 진한 염산 2㎖ 및 10%팔라듐/탄소 500㎖을 첨가하여 혼합물을 수소대기에서 24시간 교반하였다. 반응의 완결후, 여기에 메탄올과 물을 첨가하여, 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다.
생성된 결정을 2N 염산 25㎖ 및 아세톤 25㎖에 현탁시키고, 얼음냉각과 동시에 여기에 물 8㎖중의 질산나트륨 1.2㎎용액을 점차적으로 첨가하였다.
독립적으로, 염화제일구리 2.2g을 2N 염산 15㎖에 현탁시키고 여기에 디아조늄염 용액을 얼음냉각과 동시에 점차적으로 첨가하였다.
적가완결후, 반응혼합물을 60℃로 가열하여, 가열 1시간후에 여기에 물 100㎖를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과를 통해 수집하였다.
이 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 4.4g을 얻었다 (수율:91%).
(2) (1)에서 제조된 페놀유도체 300㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 현탁하여, 여기에 무수탄산칼륨 690㎎ 및 브롬화에틸 550㎎을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 24시간 교반하였다.
반응의 완결후, 반응 생성물을 물에 넣고, 혼합물을 에테르로 추출하였다.
유기층을 농축시켜 결정생성물을 얻었다.
이 생성물을 일상적 방법으로 가수분해하고 재결정화를 통해 정제하여 2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 230㎎을 얻었다 (수율:71%)
m.p.:219-220℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.96(d, 1H, J=2.4Hz), 7.82(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.4Hz), 7.23(d, 1H, J=8.6Hz), 4.20(d, 2H, J=7.0Hz), 2.66(s, 3H), 1.40(t, 3H, J=7.0Hz).
상기와 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 50]
2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:65%).
m.p.:199-200℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.98(d, 1H, J=2.2Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.8Hz, J=2.2Hz), 7.26(d, 1H, J=8.8Hz), 4.78(d, 1H, J=6.2Hz), 2.66(s, 3H), 1.34(d, 6H, J=6.2Hz).
[실시예 51]
2-(3-클로로-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:58%).
m.p.:182-183℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.98(d, 1H, J=2.0Hz), 7.87(dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.0Hz), 7.23(d, 1H, J=8.4Hz), 3.92(d, 2H, J=6.4Hz), 2.66(s, 3H), 1.9-2.3(m, 1H), 1.03(d, 6H, J=6.6Hz).
[실시예 52]
2-(3-클로로-4-이소펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:67%)
m.p.:165-166℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.98(d, 1H, J=2.0Hz), 7.87(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.0Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 4.17(t, 2H, J=6.4Hz), 2.66(s, 3H), 1.5-1.9(m, 3H), 0.96(d, 6H, J=5.9Hz).
[실시예 53]
2-(3-클로로-4-(2-에틸부틸옥시) 페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:62%)
m.p.:154-156℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.97(d, 1H, J=2.0Hz), 7.87(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.0Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 4.04(d, 2H, J=5.1Hz), 2.66(s, 3H), 1.3-1.8(m, 5H), 0.92(d, 6H, J=7.0Hz).
[실시예 54]
2-(3-클로로-4-네오펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:49%).
m.p.:218-220℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.98(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.2Hz), 7.21(d, 1H, J=8.6Hz), 3.79(s, 2H), 2.66(s, 3H), 1.05(m, 9H),
[실시예 55]
2-(3-클로로-4-(2-에톡시에틸옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:51%)
m.p.:147-148℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.99(d, 1H, J=2.2Hz), 7.88(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.2Hz), 7.27(d, 1H, J=8.6Hz), 4.2-4.4(m, 2H), 3.7-3.9(m, 2H), 3.55(q, 2H, =6.8 Hz), 2.66(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=6.8Hz)
[실시예 56]
2-(3-클로로-4-(2-모르폴리노에틸옥시) 페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:57%)
m.p.:207-209℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.98(d, 1H, J=2.0Hz), 7.87(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.0Hz), 7.27(d, 1H, J=8.6Hz), 4.27(t, 2H, J=5.6Hz), 3.5-3.7(m, 4H), 2.79(t, 2H, J=5.6Hz), 2.66(s, 3H), 2.4-2.7(m, 4H).
[실시예 57]
2-(3-클로로-4-(2-피페리디노에틸옥시) 페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율:49%)
m.p.:240-243℃ (분해됨)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.94(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.0Hz), 7.25(d, 1H, J=8.6Hz), 4.32(d, 2H, J=5.5Hz), 2.94(t, 2H, J=5.5Hz), 2.66(s, 3H), 2.5-2.8(m, 4H), 1.3-1.8(m, 6H).
[실시예 58]
2-(3-클로로-4-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:63%).
m.p.:260-265℃(승화됨)
1H-NMR(DMSO-d6) δ:
8.01(d, 1H, J=2.2Hz), 7.90(dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.2Hz), 7.1-7.7(m, 5H), 5.28(s, 2H), 2.66(s, 3H).
[실시예 59]
(1) 실시예 31의 것과 동일한 방법으로 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 5.0g에서 에틸 2-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-메틸-4-티아졸카르복실레이트 4.6g을 제조하였다. 이 생성물을 모르폴린 10㎖에 용해시키고, 2시간 교반하여, 혼합물에 물 30㎖을 첨가하고, 침전된 결정을 여과로 수집하였다.
생성된 결정을 에탄올에서 재결정화하여 에틸 4-메틸-2-(4-모르폴리노-3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실레이트 1.02g을 얻었다(수율:89%).
(2) 이와 같이 얻어진 에틸 4-메틸-2-(4-모르폴리노-3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실레이트 1.0g을 에탄올 80㎖에 현탁시키고, 10% 팔라듐/탄소 200mg을 현탁액에 가하고, 이어서 수소대기에서 교반하였다. 7시간후에, 여과를 통해 촉매를 제거하고, 여과액을 농축시켜 결정생성물을 얻었다.
생성된 생성물을 5N 염산 10㎖ 및 아세톤 10㎖에 현탁시키고, 질산나트륨 180mg을 현탁액에 점차적으로 가하였다.
별도로, 염화제일구리 340mg을 2N 염산 5㎖에 현탁시키고, 여기에 냉각과 동시에 디아조늄 용액을 점차적으로 적가하였다.
적가의 완결후, 반응 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하면서 가열하였고, 반응혼합물에 물을 첨가하여, 침전된 결정을 여과로 수집하였다.
이 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 520mg을 얻었다.
이 화합물을 통상적 방법으로 가수분해하였다.
아세톤-물에서 재결정화하여 2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 240mg을 얻었다(수율:27%)
m.p.: 228 - 229℃(분해됨)
1H-NMR (CDCℓ3+CD3OD)) δ:
7.89(d, 1H, J=2.2Hz), 7.72(d, 1H, J=8.4Hz, J=2.2Hz), 7.05(d, 1H, J=8.4Hz), 3.7-3.9(m, 4H), 2.9-3.1(m, 4H), 2.64(s, 3H).
상기와 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 60]
2-(3-클로로-4-피페리디노페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율:19%).
m.p.: 227 - 230℃(분해됨)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.94(d, 1H, J=2.0Hz), 7.84(dd, 1H, J=8.1Hz, J=2.0Hz), 7.19(d, 1H, J=8.1Hz), 2.9-3.2(m, 4H), 2.66(s, 3H), 1.5-1.8(m, 6H).
[실시예 61]
2-(3-클로로-4-(4-클로로페닐티오) 페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율: 32%).
m.p.: 238 - 240℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.05(d, 1H, J = 1.8HZ), 7.80(dd, 1H, J = 8.4 HZ, J = 1.8 HZ), 7.55(s, 4H), 6.99(d, 1H, J = 8.4 HZ), 2.66(s, 3H)
[실시예 62]
실시예 61의 중간 산물인 에틸 2-(3-클로로-4-(4-클로로페닐티오) 페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 350㎎을 아세트산 5㎖에 현탁시키고, 여기에 30% 과산화수소 수용액 3㎖을 첨가하여 5시간 교반하였다.
반응의 완결후, 반은 혼합물에 물을 첨가하여, 침전된 결정을 여과를 통해 수집하고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한후, 일상적 방법으로 가수분해하여 2-(3-클로로-4-(4'-클로로페닐술피닐) 페닐-4-메틸-5-티아졸카르복실산 85㎎을 얻었다 (수율: 26%).
m.p.: 257 - 259℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.0-8.4(m, 3H), 7.70(q, 4H, J = 8.8 HZ), 2.68(s, 3H).
[실시예 63]
(1) 에틸 2-(4-히드록시-3니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 5.0g을 에탄올 120㎖ 및 에틸 아세트산에틸 60㎎에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐/탄소 500㎎을 첨가하여, 혼합물을 수소대기에서 24시간 교반하였다. 반응의 완결후, 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 생성된 결정을 히드로브롬산 2㎖, 물 10㎖ 및 아세톤 25㎖에 현탁시키고, 여기에 물 8㎖중의 질산나트륨 1.2g의 용액을 얼음냉각과 동시에 점차적으로 첨가하였다.
별도로, 염화제일구리 2.2g을 히드로브롬산 2㎖ 및 물 10㎖에 현탁시키고, 여기에 디아조늄염 용액을 얼음냉각과 동시에 점차적으로 적가하였다. 적가의 완결후, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 가열한후, 여기에 물 100㎖을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과를 통해 수집하였다.
이 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-브로모-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 3.6g을 얻었다 (수율: 65%).
(2) 공정 (1)에서 제조된 페놀 유도체 340㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 현탁시키고, 여기에 무수탄산칼륨690㎎ 및 브롬화 이소부틸 690㎎을 첨가하여, 혼합물을 74℃에서 24시간 교반하였다.
반응의 완결후, 반응 생성물을 물에 넣고, 혼합물을 에테르로 추출하였다.
유기층을 농축시켜 결정생성물을 얻었다. 이 생성물을 일상적 방법으로 가수분해시키고 재결정화를 통해 정제하여 2-(3-브로모-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 310㎎을 얻었다 (수율: 78%).
m.p.: 200 - 202℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.18(d, 1H, J = 2.2HZ), 7.88(dd, 1H, J = 8.6HZ,J = 2.2HZ),
7.10(d, 1H, J = 8.6HZ), 3.89(d, 2H, J = 6.4HZ), 2.66(s, 3H),
2.0 - 2.3 (m, 1H), 1.03(d, 6H, = 6.4HZ).
상기와 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 64]
2-(3-브로모-4-에톡시에틸옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율: 59%).
m.p.: 163 - 164℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.14(d, 1H, J = 2.0 HZ), 7.91(dd, 1H, J = 8.8HZ,J = 2.2 HZ),
7.23(d, 1H, J = 8.8HZ), 4.2-4.4(m, 1H), 3.7-3.9(m, 2H),
3.56(q, 2H, J = 7.0HZ), 2.66(s, 3H), 1.14(t, 3H, J = 6.8 HZ).
[실시예 65]
2-(3-브로모-4-(4-클로로페닐티오) 페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산(수율: 28%).
m.p.: 232 - 234℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.20(d, 1H, J = 1.8 HZ), 7.83(dd, 1H, J = 8.4 HZ,J = 1.8 HZ),
7.56(s, 3H), 6.93(d, 1H, J = 8.4HZ), 2.66(s, 3H).
[실시예 66]
2-(3-브로모-4-피페리디노페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (수율: 29%).
m.p.: 221 - 224℃ (분해됨)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.11(d, 1H, J = 2.0 HZ), 7.87(dd, 1H, J = 8.3 HZ,J = 2.0 HZ),
7.17(d, 1H, J = 8.3 HZ), 2.8-3.2(m, 4H), 2.66(s, 3H), 1.5-1.9(m, 6H).
[실시예 67]
2-(3-아미노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 330㎎을 염화메틸렌 15㎖에 용해시켜, 여기에 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 얼음 냉각과 동시에 첨가하고, 이어서 4시간 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시켜, UV램프로 300㎚에서 20시간 조사하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 175㎎을 얻었다. 이 생성물을 일상적 방법으로 가수분해하고 아세톤-물에서 재결정화하여 2-(3-플루오로-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 108㎎을 얻었다(수율: 35%).
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.6-8.0(m, 2H), 6.8-7.0(m, 1H), 3.83(d, 2H, J = 6.4 HZ), 2.70(s, 3H),
2.0-2.3(m, 1H), 1.05(d, 6H, J = 6.6 HZ).
[실시예 68]
실시예 31의 것과 동일한 방법으로 3,5-디클로로-4-히드록시벤조니트릴 3.8g에서 에틸 2-(3,5-디클로로-4-히드록시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 3.2g을 제조하였다 (수율 : 48%).
이 생성물 330㎎을 재어 N,N-디메틸포름아미드 5㎖에 현탁시켜, 여기에 브롬화이소프로필 620㎎ 및 무수탄산칼륨 700㎎을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 24시간 교반하였다.
반응의 완결후, 반응 혼합물을 물에 넣고 에테르로 추출하였다.
유기층을 농축시켜 결정생성물을 얻었다. 이 생성물을 일상적 방법으로 가수분해하고 재결정화를 통해 정제하여 2-(3,5-디클로로-4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 250㎎을 얻었다. (수율: 67%).
m.p.: 189 - 191℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.03(s, 2H), 4.66(q, 1H, J = 6.2 HZ), 2.67(s, 3H), 1.34(d, 6H, J = 6.2 HZ).
상기와 동일한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 69]
2-(3,5-디클로로-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산. (수율: 54%).
m.p.: 220 - 230℃ (분해됨)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.01(s, 2H), 3.83(d, 2H, J = 6.2 HZ), 2.67(s, 3H), 2.0-2.3(m, 1H),
1.05(d, 6H, J = 6.6 HZ).
[실시예 70]
2-(3,5-디클로로-4-(2-에틸부틸옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산.(수율: 69%).
m.p.: 189 - 191℃ (분해됨)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.00(s, 2H), 3.95(d, 2H, J = 6.2 HZ), 2.67(s, 3H), 1.3-1.7(m, 5H),
0.95(t, 6H, J = 6.8 HZ).
[실시예 71]
2-(3,5-디클로로-4-이소펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산.(수율: 59%).
m.p.: 193 - 194℃ (분해됨)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.00(s, 2H), 4.08(t, 2H, J = 6.6 HZ), 2.67(s, 3H), 1.5-2.0(m, 3H),
0.95(d, 6H, J = 6.2 HZ).
[실시예 72]
2-(3,5-디클로로-4-(2-모르폴리노에틸옥시) 페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산.(수율: 58%).
m.p.: 238 - 240℃ (분해됨)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.00(s, 2H), 4.21(t, 2H, J = 5.7 HZ), 3.4-3.6(m, 4H),
2.79(t, 2H, J = 5.7 HZ), 2.67(s, 3H), 2.4-2.6(m, 4H).
[실시예 73]
(1) 실시예 31의 것과 동일한 방법으로 4-시아노벤조산 5.0g에서 에틸 2-(4-카르복시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 3.46g을 제조하였다. (수율: 35%).
(20 이 생성물 1.0g을 재서 벤전 20㎖에 현탁시키고, 여기에 염화티오닐 5㎖을 첨가하여 80℃에서 4시간 반응시켰다.
반응 혼합물을 건조시켜 증방상태로 한후 다시 벤젠 30㎖에 현탁시켰다. 염화 알루미늄 1.15g을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하였다.
반응의 완결후, 반응생성물을 빙수 30g으로 분해시키고 아세트산에틸 50㎖로 2회 추출하였다.
유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한후 농축시켰다.
생성된 결정을 에탄올에서 재결정화하여 에틸 2-(4-벤조일페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 750㎎을 얻었다.
이 생성물을 통상적 방법으로 가수분해하고 에탄올에서 재결정화하여 2-(4-벤조일페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 585㎎을 얻었다. (수율: 53%)
m.p.: 217 - 218℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.15(d, 2H, J = 8.4 HZ), 7.85(d, 2H, J = 8.4 HZ), 7.45 - 7.90(m, 5H),
2.71(s, 3H).
상기와 동일한 방법으로 하기 화합물등을 제조하였다.
[실시예 74]
4-메틸-2-(4-메틸벤조일) 페닐)-5-티아졸카르복실산. (수율: 21%).
m.p.: 263 - 265℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.14(d, 2H, J = 8.6 HZ), 7.82(d, 2H, J = 8.6 HZ), 7.69(d, 2H, J = 8.4 HZ),
7.38(d, 2H, J = 8.4 HZ), 2.71(s, 3H), 2.43(s, 3H).
[실시예 75]
2-(4-(2,4-디메틸벤조일) 페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산. (수율: 21%).
m.p.: 184 - 186℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.07(d, 2H, J=8.6Hz), 7.80(d, 2H, J=8.6Hz), 7.0-7.4(m, 3H), 2.72(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.20(s, 3H).
[실시예 76]
에틸 2-(4-이소프로폭시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 1.0g을 에탄올 20㎖ 및 아세트산에틸 20㎖에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐/탄소 100mg을 첨가하여, 혼합물을 수소대기에서 실온으로 24시간 교반하였다.
반응완결후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 농축시켰다.
생성된 결정을 진한 염산 4㎖에 용해시키고, 여기에 물 3㎖중의 질산나트륨 215mg 용액을 얼음냉각과 동시에 점차적으로 적가하였다.
적가후 30분만에, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 40㎖로 중화시켰다.
별도로, 시안화 제일구리 620mg 및 시안화칼륨 400mg을 물 10㎖에 현탁시켜, 현탁액을 70℃에서 교반하고 냉각시킨후 디아조늄 염 용액을 냉각과 동시에 점차적으로 현탁액에 적가하였다. 적가의 완결후, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 가열하고, 이어서 아세트산에틸 100㎖로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 400mg을 얻었다(수율:42%). 이 생성물을 에탄올 3㎖ 및 테트라히드로푸란 4㎖에 용해시켜, 여기에 1N 수산화나트륨 2㎖을 첨가하고 60℃로 1시간 가열하여 가수분해시켰다. 용매를 증발시켜 제거한후, 잔류물을 1N 염산으로 중화하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다.
유기층을 건조상태로 농축시켜, 생성된 고체를 에탄올에서 재결정화하여 2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 295mg을 얻었다(수율:80%).
m.p.:220-222℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.24(d, 1H, J=2.6Hz), 8.19(dd, 1H, J=9.0Hz, J=2.6Hz), 7.38(d, 1H, J=9.0Hz), 4.89(m, 1H), 2.67(s, 3H), 1.38(d, 6H, J=5.9Hz).
상기 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.
[실시예 77]
에틸 2-(4-이소부틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트에서 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:33%).
m.p.:238-239℃(분해됨)
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.21(d, 1H, J=2.3Hz), 8.11(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.3Hz), 7.03(d, 1H, J=8.9Hz), 3.91(d, 2H, J=6.6Hz), 2.80(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.10(d, 6H, J=6.6Hz).
[실시예 78]
에틸 2-(4-네오펜틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트에서 2-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:39%).
m.p.:221-236℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.21(d, 1H, J=2.3Hz), 8.11(dd, 1H, J=9.0Hz, J=2.3Hz), 7.02(d, 1H, J=9.0Hz), 3.77(s, 2H), 2.80(s, 3H), 1.11(s, 9H).
[실시예 79]
에틸 2-(4-이소펜틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트에서 2-(3-시아노-4-이소펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:29%).
m.p.:232-234℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.25(d, 1H, J=2.0Hz), 8.20(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.0Hz), 7.37(d, 1H, J=8.9Hz), 4.25(t, 2H, J=6.5Hz), 2.67(s, 3H), 1.6-1.9(m, 3H), 0.98(d, 6H, J=6.6Hz).
[실시예 80]
에틸 2-(4-이소펜틸옥시-3-니트로페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트에서 2-(3-시아노-4-(2-에톡시에틸옥시)페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:23%).
m.p.:206-207℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.25(d, 1H, J=2.0Hz), 8.20(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.0Hz), 7.38(d, 1H, J=8.9Hz), 4.36(m, 2H), 3.78(m,2H), 3.56(q, 2H, J=6.9Hz), 2.67(s, 3H), 1.15(t, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 81]
에틸 4-메틸-2-(4-모르폴리노-3-니트로페닐)-5-티아졸카르복실레이트에서 2-(3-시아노-4-모르폴리노페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:22%).
m.p.:252-255℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.12(d, 1H, J=2.0Hz), 8.02(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.0Hz), 6.96(d, 1H, J=8.9Hz), 3.84(m, 4H), 3.27(m, 4H), 2.70(s, 3H).
[실시예 82]
2-(3-시아노-4-피페리디노페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 에틸 4-메틸-2-(3-니트로-4-피페리디노페닐)-5-티아졸카르복실레이트로부터 제조하였다(수율:28%).
m.p.:230-232℃
1H-NMR (CDCl3) δ:
8.17(d, 1H, J=2.3Hz), 8.03(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.3Hz), 7.03(d, 1H, J=8.9Hz), 3.29(m, 4H), 2.73(s, 3H), 1.5-1.8(m, 6H).
[실시예 83]
2-(3-브로모-4-이소부틸옥시페틸)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 100mg, 요오드 화제일구리 95mg 및 트리플루오로아세트산나트륨 140mg을 N-메틸피롤리돈 2㎖에 현탁시켜, 혼합물을 질소대기에서 140℃로 4시간 가열하였다. 반응의 완결후, 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 농축시켜 조제결정을 얻었다.
생성된 결정을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-이소부틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 80mg을 얻었다.
이 생성물을 통상적 방법으로 가수분해하고, 이어서 헥산-에테르에서 재결정화하여 2-(4-이소부틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 50mg을 얻었다(수율:56%)
m.p.:208-211℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
8.21(d, 1H, J=2.3Hz), 8.09(dd, 1H, J=8.7Hz, J=2.3Hz), 7.03(d, 1H, J=8.9Hz), 3.89(d, 2H, J=6.0Hz), 2.80(s, 3H), 2.1-2.3(m, 1H), 1.07(d, 6H, J=6.6Hz).
[실시예 84]
실시예 83에 기술된 것과 동일한 방법으로 에틸 2-(3-브로모-4-네오펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트에서 4-메틸-2-(4-네오펜틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-5-티아졸카르복실산을 제조하였다(수율:48%)
m.p.:203-204℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.15(m, 2H), 7.33(d, 1H, J=8.9Hz), 3.84(s, 2H), 2.67(s, 3H), 1.04(s, 9H).
[실시예 85]
에틸 2-(3-브로모-4-네오펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 120mg, 요오드화 제일구리 100mg 및 요오드화리튬 80mg을 N-메틸 피롤리돈 2㎖에 현탁하고, 현탁액을 교반하면서 150℃에서 4시간 가열하였다. 반응의 완결후, 생성물을 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 농축시켜 조제결정을 얻었다.
생성된 결정을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-이오드-4-네오펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 95mg을 얻었다.
생성물을 통상적 방법으로 가수분해하고, 이어서 헥산-에테르에서 재결정화하여 2-(3-이오도-4-네오펜틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 63mg을 얻었다(수율:58%).
m.p.:194-195℃
1H-NMR (DMSO d-6) δ:
8.42(d, 1H, J=2.0Hz), 7.90(dd, 1H, J=8.9Hz, J=2.0Hz), 6.80(d, 1H, J=8.9Hz), 3.71(s, 2H), 2.79(s, 3H), 1.12(s, 9H).
[실시예 86]
에틸 2-(4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 150mg을 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고, 여기에 사염화티타늄(디클로로메탄중의 1N) 1.8㎖를 냉각시키면서 첨가하였다. 이어서 첨가후 15분만에 α, α-디클로로메틸에테르 0.8㎖을 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한후, 이어서 40℃에서 24시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(3-α, α-디클로로메틸)-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실레이트 60mg을 얻었다. 이 생성물을 통상적 방법으로 가수분해 하고, 이어서 헥산에테르에서 재결정화하여 2-(3-프로밀-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 45mg을 얻었다(수율:22%).
m.p.:213-217℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ:
10.53(s, 1H), 8.50(br.s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.07(br.s, 1H), 3.95(d, 2H, J=5.6Hz), 2.86(s, 3H), 2.1-2.2(m, 1H), 1.02(d, 6H, J=6.6Hz).
[실시예 87-110]
상기 방법에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다:
약리학적시험1(시험관내 결정)
(1) 시험화합물의 제조:
시험화합물(표 1에 수록된 실시예번호의 화합물)을 디메틸술폭시드에 용해하고 50mM 인산염 완충액으로 희석하여 각각 소정 농도를 가진 수용액을 만들었다.
(2) 측정방법:
여러농도를 갖도록 제조된 45nmol의 크산틴과 시험화합물들을, pH값 7.4 및 3mU의 크산틴산화효소(버터 우유엣 유도됨, Sigma Chemical Company로부터 구득 가능)를 함유한 인산염 완충액 3㎖에 가했다.
37℃에서 반응을 일으키고 요산 형성에 의거한 292nm에서의 OD 번화를 분광 광도계 U-3200(히다찌 세이사꾸쇼오 제)를 사용하여 시간경과에 따라 측정하여 초기 반응속도를 구했다.
억제율을 다음식에 의해 구했다.
(1) 항에 따라 제조된 각 시험화합물에 대해 억제율을 측정하고 크산틴산화효소(XOD) 억제의 IC50치를 억제치로부터 산출했다.
결과는 표 1에 주어져 있다.
약리학적시험2(경구투여의 측정)
5% 아라비아고무 용액에 현탁된 시험화합물을 구강 프로브에 의해 ICR 숫새양쥐(약 7주령)(1군, 6마리)에게 경구투여(표 2의 실시예번호들의 화합물, 사용량 1mg/kg)로 강제투여했다.
투여 2시간후 에테르마취하에 흉곽 절개를 행하여 심장으로부터 혈액을 수집하고 통상적 방법으로 혈청을 취출했다.
요산측정키트(UA 시약; International Reagent)를 사용하여 생화학 자동분석기(Flexigem; Electro-Nucleonics, Inc.,)에 의해 혈청 요산을 측정하여 요산저하의 퍼센트를 구하였다.
결과는 표 2에 주어져 있다.
약리학적시험 3(인터루킨1 생산억제활성)
5% 굴 글리코겐 용액 1㎖를 BALB/C 새양쥐(숫쥐, 8주령)에 복강내 투여하고, 투여 4일후 침윤된 복강의 삼출세포를 2시간동안 플라스틱 접시에 부착되어 있게 하고 1㎍/㎖의 LPS가 마크로파지(1×106세포)에 작용하게 했다. 24시간후 상징액 유리된 인터루킨1을 ELISA법으로 측정했다.
시험화합물(표 3에 기재된 실시예의 화합물들)을, 10-6M의 농도를 갖도록 만들고, 인터루킨 1 생산억제활성을 대조물의 생산량에 의거한 억제퍼센트로 표시했다.
결과는 표 3에 주어져 있다.
약리학적시험 4(콜라겐 관절염 억제활성)
쇼Ⅱ형 콜라겐과 불완전 프로인트 보조제를 1:1의 비율로 함유하는 에멀젼을 Lewis 쥐(숫쥐, 약 6주령)(1군;8마리)의 등에 항원량이 2mg/마리가 되도록 피내 주사하여 관절염을 유발했다.
실시예번호 35의 화합물을 5% 아라비아 고무용액에 현탁하고 그 액을 10mg/kg 및 50mg/kg 씩의 2군으로 감작일로부터 주당 5회 경구 투여했다.
대조쥐에게는 단지 아리비아고무 용액만을 투여했다.
그런 뒤 감작 6주후 우측발의 체적증가를 측정하여 종창 퍼센트로 표시하였으며 혈청의 항콜라겐 항체가를 ELISA 법으로 측정했다.
결과는 표 4에 주어져 있다.
표 5로부터 알 수 있는 것처럼, 100mg/kg 및 50mg/kg의 사용양으로 투여했을 때 사용량에 따라 본 발명의 화합물은 족부패드의 종창을 억제했다(억제 퍼센트는 각각 44.1% 및 53.4% 였다).
또한 본 발명의 화합물은 사용량 10mg/kg 및 50mg/kg의 투여군에 있어 콜라겐 관절염 발증에 관여한 혈청항 콜라겐의 항체가를 저지하는 경향을 나타냈다.
상기한 사실은 본발명의 화합물은 항, 관절염 활성을 갖고 있고 하콜라겐 항체가 한 작용 메카니즘에 관여한다는 것을 암시한다.
[약제학적 제조실시예1]
한정이 다음 조성을 가진 정제를 제조했다.
상기 실시예의 화합물, 락토오스 및 감자전분을 서로 섞고 폴리비닐 피롤리돈의 20% 에탄올 용액을 그 혼합물중에 균일히 침투시키고 20nm 메시의 체를 통과시키고 45℃에서 건조시키고 다시 15nm 메시체를 통과시켰다.
그렇게해서 제조된 과립을 스테아린산 마그네슘과 혼합하고 그 혼합물을 압착하여 정제를 만들었다.
[약제학적 제조실시예2]
약제학적 제조실시예2를 반복하였으나 단 실시예 69에서 제조된 화합물을 실시예 31에서의 화합물대신 사용하였다.
[산업상의 이용가능성]
본발명에 따라 통풍 또는 과요산혈의 치료에 효과적인 2-아릴티아졸 유도체 또는 약제학적 허용염을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
따라서 본발명은 약제학적 조성물의 제조에 이용될수 있다.

Claims (11)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)을 가진 2-아릴티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 함유하는, 통풍 또는 과요산혈증 및 인터루킨1의 생산과 관련된 질병으로 구성된 군에서 선택된 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
    상기식에서, Ar는 비치환된 또는 치환된 피리딜기, 또는 다음식(Ⅱ)를 가진 기를 표시한다:
    상기식에서, R1, R2및 R3는 각각 독립해서 수소 또는 할로겐 원자, 또는 니트로, 시아노, 포르밀, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬기, 또는 OR, S(O)nR 또는 NRR'의 기(여기서 n은 0 내지 2의 정수이며, R 및 R'는 독립적으로 수소원자, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬이거나; 또는 R 및 R'는 여기에 결합된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 5- 내지 7-원 헤테로 환상고리를 형성하는 원자를 나타냄); 또는 COR"의 기(여기서 R"는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴 또는 아르알킬기; 히드록실기; 비치환된 또는 치환된 C1-10알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시기; 아미노기; 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬(독립적으로 모노-또는 디-치환된)아미노, 아릴(독립적으로 모노 또는 디- 치환된)아미노 또는 아르알킬(독립적으로 모노-또는 디-치환된)아미노기, 또는 5- 내지 7-원 환상아미노기를 나타냄)를 나타내며;
    X는 수소원자, 또는 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 또는 카르바모일기를 나타내며; Y는 메틸, 히드록실, 메톡시, 또는 카르복실기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Ar은 식(Ⅱ)의 기이며, R1, R2및 R3중의 적어도 하나의 기는 할로겐원자, 또는 니트로, 시아노, 포르밀 또는 트리플루오로메틸기이거나; 또는 OR, S(O)nR 또는 NRR'의 기(여기서 n은 0 내지 2의 정수, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기이고, R1는 수소원자, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬이거나; 또는 R 및 R'는 여기에 결합된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 5- 내지 7- 원 헤테로 환상고리를 형성하는 원자임), 또는 COR"의 기(여기서 R"는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴 또는 아르알킬기, 히드록실기, 비치환된 또는 치환된 C1-10알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시기, 아미노기, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬(독립적으로 모노- 또는 디- 치환된)아미노, 아릴(독립적으로 모노 또는 디-치환된)아미노 또는 아르알킬(독립적으로 모노- 또는 디 -치환된)아미노기, 또는 5- 내지 7- 원 환상아미노기임)이며; X는 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 또는 카르바모일기인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 다음 알빈식(Ⅰ)을 가진 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, Ar은 비치환된 또는 치환된 피리딜기, 또는 다음식(Ⅱ)에 의하여 표시되는 기이다:
    상기식에서, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 할로겐 원자, 또는 니트로, 시아노, 포르밀, 또는 트리플루오로메틸기이거나, 또는 OR, S(O)nR 또는 NRR'의 기(여기서 n은 0내지 2의 정수이며, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내며, R'는 수소원자, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내거나; 또는 R 및 R'은 질소원자와 결합되어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 또는 4-메틸피페라진을 형성하는 원자를 나타냄); 또는 COR"의 기(여기서 R"는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴 또는 아르알킬기; 히드록실기; 비치환된 또는 치환된 C1-10알콕시, 아릴옥시 또는 아르알킬옥시기; 아미노기; 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬(독립적으로 모노- 또는 디 치환된)아미노, 아릴(독립적으로 모노 또는 5- 내지 7- 원 환상아미노기를 나타냄)를 나타내며; X는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬(모노- 또는 디- 치환된)아미노카르보닐기를 나타내며; Y는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 히드록실, C1-4알콕시, 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬(모노- 또는 디 -치환된)아미노 카르보닐기를 나타내며; 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나의 기는 할로겐원자, 또는 알콕시, 알킬아미노, 또는 니트로기를 나타낼 때, 다른 두 개의 기 중에 적어도 하나의 기는 수소원자 이외의 기를 나타내며; R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 기가 할로겐원자이고 또다른 기가 수소원자일 때에는, 나머지 기는 할로겐원자, 또는 알콕시, 알킬아미노 또는 아실아미노기 이외의 기이다.
  4. 제3항에 있어서, Ar는 식(Ⅱ)를 가진 기를 표시하며, R1은 할로겐 원자, 또는 니트로, 시아노, 포르밀, 또는 트리플루오로메틸기이며, R2는 트리플루오로메틸기 또는 OR, S(O)nR 또는 NRR'의 기(여기서 n은 0내지 2의 정수이고, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내고, R'는 수소원자, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내거나; 또는 R 및 R'은 질소원자와 결합되어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 또는 4-메틸피페라진을 형성하는 원자를 나타냄)를 나타내며; R3는 수소 또는 할로겐원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, X는 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬(모노- 또는 디- 치환된)아미노카르보닐기이며; Y는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 히드록실, 또는 C1-4알콕시기인 것을 특징으로 하는 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, Ar는 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내며, R1는 m-니트로 또는 m-시아노 기를 나타내며, R2는 OR, S(O)nR 및 NRR'의 기(여기서 n은 0 내지 2의 정수이며, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내거나; 또는 R 및 R'은 질소원자와 결합되어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 또는 4-메틸피페라진을 형성하는 원자를 나타냄)를 나타내며; R3는 수소원자를 나타내며; X는 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬(모노- 또는 디- 치환된)아미노카르보닐기를 나타내며; Y는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 히드록실 또는 C1-4알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서, Ar는 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내며; R1는 m-할로겐원자 또는 m-트리플루오로메틸기를 나타내며, R2는 OR, S(O)nR 및 NRR'의 기(여기서 n은 0 내지 2의 정수이며, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내고, R'는 수소원자, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내거나; 또는 R 및 R'은 질소원자와 결합되어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 또는 4-메틸피페라진을 형성하는 원자를 나타냄)를 나타내며; R3는 수소 또는 할로겐원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서, Ar는 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내며; R1는 m-할로겐원자를 나타내며, R2는 OR, S(O)nR 및 NRR'의 기(여기서 n은 0 내지 2의 정수이며, R은 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내고, R'는 수소원자, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴, 또는 아르알킬기를 나타내거나; 또는 R 및 R'은 질소원자와 결합되어 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 또는 4-메틸피페라진을 형성하는 원자를 나타냄)를 나타내며; R3는 수소 또는 할로겐원자를 나타내며; X는 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬(모노- 또는 디- 치환된)아미노카르보닐기를 나타내며; Y는 C1-4알킬, 히드록실 또는 C1-5알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제3항에 있어서, Ar는 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내며, R1는 COR"의 기(여기서 R"는 비치환된 또는 치환된 C1-10알킬, 아릴 또는 아르알킬기를 나타냄)를 나타내며; X는 카르복실, C1-5알콕시카르보닐, 카르바모일 또는 C1-4알킬(모노- 또는 디- 치환된)아미노카르보닐기를 나타내며; Y는 수소원자, 또는 C1-4알킬, 히드록실 또는 C1-5알콕시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제3항에 있어서, 다음 일반식(I-a)을 가진 2-아릴티아졸 유도체 및 R의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, R1-a는 C2-8알콕시기이고, R2-a는 니트로기이거나; 또는 R1-a는 C2-8알콕시기이고, R2-a는 트리플루오로메틸기이거나; 또는 R1-a는 모르폴리노, 4-N-메틸피페라진-1-일 또는 피페리디노기이고, R2-a는 니트로기이거나; 또는 R1-a는 모르폴리노, 4-N-메틸피페라진-1-일 또는 피페리디노기이고, R2-a는 시아노기이거나; 또는 R1-a는 C2-8알콕시기이고, R2-a는 시아노기이거나; 또는 R1-a는 비치환된 벤조일기 또는 하나 또는 둘의 메틸기, 염소원자, 또는 메톡시기로 치환된 벤조일기이고, R2-a는 수소원자이다.
  11. 제4항에 있어서, 다음 일반식(Ⅰ-b)의 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, R1-b는 OR 및 SR의 기(여기서 R은 C2-8알킬, 모르폴리노, 4-N-메틸피페라진-1-일 또는 피페리디노기를 나타냄)이며; R2-b는 니트로, 트리플루오로메틸 또는 시아노기를 표시하며, Yb는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며; R1-b는 하기식의 기
    (여기서 R3-b는 비치환된 또는 치환된 페닐기를 나타내며; R4-b는 수소원자 또는 C1-3알킬기를 나타낸다)를 나타내며, Yb는 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
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Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294630A (en) * 1992-07-07 1994-03-15 Eli Lilly And Company Treatment of inflammatory bowel disease
US5436258A (en) * 1992-09-09 1995-07-25 Eli Lilly And Company Prevention of bone resorption
EP0695742A1 (de) 1994-08-03 1996-02-07 Hoechst Aktiengesellschaft Fullerenazirin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US5843969A (en) * 1995-04-07 1998-12-01 Teijin Limited Protecting agent for organ or tissue
KR970061878A (ko) * 1996-02-23 1997-09-12 성재갑 신규한 아릴티아졸 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 제초제 조성물
PT971709E (pt) 1996-10-07 2003-09-30 Lilly Co Eli Novos compostos uteis como agentes neuro-protectores
US6472387B1 (en) 1996-10-07 2002-10-29 Eli Lilly And Company Methods of using compounds as neuro-protective agents
ID21775A (id) * 1996-10-25 1999-07-22 Yoshitomi Pharmaceutical Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya
IL135433A0 (en) 1997-10-06 2001-05-20 Lilly Co Eli Novel compounds useful as neuro-protective agents
HU229405B1 (en) 1998-06-19 2013-12-30 Teijin Pharma Ltd Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof
US6083966A (en) 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
CA2344913A1 (en) 1998-09-21 2000-03-30 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
US6410562B1 (en) 1998-12-18 2002-06-25 Eli Lilly And Company Hypoglycemic imidazoline compounds
US6348324B1 (en) 1999-01-21 2002-02-19 Hypoguard America Limited Composition and device for detecting leukocytes in urine
US6528652B1 (en) * 1999-01-21 2003-03-04 Chronimed Composition and device for detecting leukocytes in urine
EP2241328A1 (en) * 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
DE10106852A1 (de) * 2001-02-14 2002-09-05 T Luger Entzündungshemmende Verbindungen
JP4917243B2 (ja) * 2001-05-23 2012-04-18 日本曹達株式会社 チアゾール化合物の製造方法
AU2003220909B2 (en) * 2002-03-28 2008-09-18 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form
US6933308B2 (en) * 2002-12-20 2005-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Aminoalkyl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US7273866B2 (en) * 2002-12-20 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl thiazole derivatives as KCNQ modulators
US20040122067A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
EP1609479A4 (en) 2003-03-13 2010-01-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tumorigenesis INHIBITOR
US20050027128A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-03 Robbins Timothy A. Substituted thiazoles
WO2005034949A1 (en) 2003-09-09 2005-04-21 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
US7037927B2 (en) * 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
ATE512154T1 (de) * 2004-06-14 2011-06-15 Nippon Chemiphar Co Kondensiertes pyrimidinderivat und xanthinoxidaseinhibitor
EP1783124A4 (en) * 2004-08-27 2009-07-08 Astellas Pharma Inc 2-PHENYLTHIOPHENDERIVAT
CA2578168A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Astellas Pharma Inc. 2-phenylpyridine derivative
EP1812071A2 (en) * 2004-10-13 2007-08-01 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
AU2006228690A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
AU2006232929B9 (en) 2005-04-04 2009-12-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues
US8841333B2 (en) 2005-05-09 2014-09-23 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating nephrolithiasis
US20090176837A1 (en) * 2005-07-12 2009-07-09 Sony Corporation Compounds with activity at retinoic acid receptors
WO2007019153A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Methods for treating hypertension
CN101282936B (zh) * 2005-10-07 2012-05-16 橘生药品工业株式会社 氮化杂环化合物及包含其的药物组合物
AU2006300422A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Astellas Pharma Inc. Triarylcarboxylic acid derivative
CN1954814A (zh) * 2005-10-26 2007-05-02 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种具有协同作用治疗痛风的药物组合物及其制备方法
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
WO2007097403A1 (ja) 2006-02-24 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. 消化管潰瘍治療又は予防薬
KR101130380B1 (ko) * 2006-06-13 2012-04-23 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 헤테로시클릭 비뉴클레오시드 화합물, 그의 제조방법, 약학적 조성물 및 항바이러스성 약제로서의 용도
CA2658342A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Nippon Medical School Foundation Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
EP2101761A4 (en) * 2006-11-13 2010-01-27 Takeda Pharmaceuticals North A METHODS FOR PRESERVING RENAL FUNCTION USING XANTHINE OXYDOREDUCTASE INHIBITORS
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093309B (zh) * 2006-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
AU2008206231A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents
WO2008115433A1 (en) 2007-03-15 2008-09-25 University Of Florida Desferrithiocin polyether analogues
WO2008126772A1 (ja) * 2007-04-05 2008-10-23 Astellas Pharma Inc. 高血圧治療剤
BR122018001851B1 (pt) 2007-08-13 2019-08-20 Monsanto Technology Llc Método de controle de nematódeos parasitas de plantas
WO2010044405A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 縮合環誘導体及びその医薬用途
WO2010044410A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
CN101759656B (zh) * 2008-12-12 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他新晶型及其制备方法
CN101768150B (zh) * 2009-01-05 2014-08-06 常州市第四制药厂有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
CN101781270B (zh) * 2009-01-20 2013-03-27 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高纯度的非布司他及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN101475541B (zh) * 2009-02-09 2011-05-25 扬州哈泰克材料有限公司 4-甲基噻唑-5-羧酸的一种制备方法
CN102333765B (zh) 2009-02-27 2015-01-14 帝人制药株式会社 基于使用过渡金属催化剂的偶联法的苯基取代杂环衍生物的制造方法
CN101580495A (zh) * 2009-05-25 2009-11-18 沈阳药科大学 5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、组合物及其制备方法
KR20120027048A (ko) 2009-06-09 2012-03-20 데이진 화-마 가부시키가이샤 4-치환 벤조티오아미드 유도체의 제조법
KR20120140267A (ko) 2009-06-10 2012-12-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 페북소스타트의 결정형
EP2266966A1 (en) 2009-06-11 2010-12-29 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of febuxostat
CN101928259B (zh) * 2009-06-18 2012-10-03 南京海辰药业有限公司 2-芳基噻唑衍生物及其药物组合物
JP5753082B2 (ja) 2009-06-26 2015-07-22 帝人ファーマ株式会社 高血圧症または正常高値血圧症の治療薬
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
WO2011031409A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing febuxostat
IT1395936B1 (it) * 2009-09-29 2012-11-02 Dipharma Francis Srl Sali di febuxostat
TWI423962B (zh) 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
WO2011073617A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Cipla Limited Processes for the preparation of febuxostat and salts thereof
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
MX339829B (es) * 2010-02-19 2016-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Metodo para estabilizar daño de articulacion en sujetos utilizando inhibidores de xantina oxidoreductasa.
US20130190366A1 (en) 2010-02-19 2013-07-25 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
CA2792036A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
US8969582B2 (en) 2010-04-29 2015-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
IT1400609B1 (it) 2010-05-10 2013-06-14 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso.
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
PE20130574A1 (es) 2010-06-16 2013-06-01 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Nuevas formas de dosificacion de liberacion modificada de un inhibidor de la xantina oxidorreductasa o de inhibidores de xantina oxidasa
JP5709146B2 (ja) 2010-06-16 2015-04-30 アルデア バイオサイエンシーズ インク． フェニルチオ酢酸化合物、組成物、および、その使用方法
CN102958521A (zh) 2010-06-25 2013-03-06 帝人制药株式会社 缓释性高血压和肾功能不全治疗剂
AR081267A1 (es) * 2010-07-13 2012-07-18 Interquim Sa Procedimiento de obtencion de la forma cristalina a del febuxostat
PL2598494T3 (pl) * 2010-07-30 2015-03-31 Ranbaxy Laboratories Ltd Ulepszony sposób wytwarzania febuksostatu
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
PL2610248T3 (pl) 2010-08-27 2016-12-30 Sposób wytwarzania podstawionych fenylem pochodnych heterocyklicznych metodą sprzęgania z użyciem związku palladu
WO2012032528A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Natco Pharma Limited Improved process to prepare ethyl 4-methyl-2-(4-(2-methylpropyloxy)-3-cyanophenyl)-5-thiazolecarboxylate
EP2613780B1 (en) 2010-09-10 2014-11-12 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
US20130303780A1 (en) 2010-11-08 2013-11-14 Siva Rama Prasad Vellanki Process for the preparation of 2-arylthiazole derivatives
WO2012073259A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Indoco Remedies Limited Novel process for the preparation of febuxostat
WO2012098501A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat co-crystals
WO2012109573A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 Purdue Research Foundation Substituted thiazoles for use as antiviral agents
CN102643249A (zh) * 2011-02-18 2012-08-22 苏州波锐生物医药科技有限公司 2-芳基噻唑衍生物,其可药用盐及用途
WO2012131590A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Sandoz Ag An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof
AU2012241378A1 (en) 2011-04-15 2013-10-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Febuxostat solid dispersion
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
WO2012172461A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of febuxostat
WO2013050996A2 (en) * 2011-10-05 2013-04-11 Mapi Pharma Ltd. Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids
TW201328692A (zh) * 2011-10-11 2013-07-16 Univ Osaka 脫髓鞘疾病之治療劑及預防劑
UA114304C2 (uk) 2011-11-03 2017-05-25 Ардеа Біосайєнсіс, Інк. Спосіб зниження сироваткових рівнів сечової кислоти у людини
EP2780335B1 (en) * 2011-11-15 2019-04-10 Mylan Laboratories, Limited Process for the preparation of febuxostat polymorphs
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
ES2761200T3 (es) 2011-12-16 2020-05-19 Univ Florida Usos de análogos de 4'-desferritiocina
WO2013092711A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Dompe' S.P.A. Trpm8 antagonists
EP2606888A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-26 Dompe' S.P.A. Trpm8 antagonists
EP2808018B1 (en) * 2012-01-27 2018-03-14 Teijin Pharma Limited Therapeutic agent for diabetes
EP2925306A1 (en) 2012-07-12 2015-10-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
CN103130744B (zh) * 2012-08-28 2014-10-15 沈阳药科大学 一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
JP5907396B2 (ja) * 2012-10-23 2016-04-26 国立大学法人福井大学 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬
CN103848798B (zh) * 2012-11-30 2016-01-06 镇江新元素医药科技有限公司 2-芳基硒唑化合物及其药物组合物
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
CN103936693B (zh) * 2013-01-22 2016-06-15 沈阳药科大学 2-(3-氰基-4-取代苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸及其酯类化合物和制备方法
TWI606048B (zh) 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
CN103333134B (zh) * 2013-03-01 2016-02-24 沈阳药科大学 2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-4-取代噻唑-5-甲酸类化合物、组合物及其制备方法和用途
CN104163782A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备3，4-取代的硫代苯甲酰胺的方法及其在非布司他合成中的应用
WO2014192977A1 (ja) * 2013-05-31 2014-12-04 帝人ファーマ株式会社 チアゾール誘導体
CN105452228B (zh) 2013-08-07 2018-10-09 法尔玛赞公司 制备非布索坦的新颖方法
CN104418822B (zh) * 2013-08-22 2016-12-28 南京华威医药科技开发有限公司 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途
CN103524456B (zh) * 2013-09-30 2016-06-01 南京华威医药科技开发有限公司 一种硒唑甲酸类化合物及其盐
AU2014352780A1 (en) 2013-11-22 2016-06-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
SG11201609483YA (en) * 2014-05-13 2016-12-29 Teijin Pharma Ltd Novel crystalline polymorphs of pyridine derivative and method for producing the same
ES2724111T3 (es) 2014-06-23 2019-09-06 Dompe Farm Spa Derivados de 2-aril-4-hidroxi-1,3-tiazol útiles como inhibidores de TRPM8 en el tratamiento de neuralgia, dolor, EPOC y asma
MY179339A (en) 2014-07-30 2020-11-04 Teijin Pharma Ltd Crystal of azole benzene derivative
JP2017165653A (ja) * 2014-07-30 2017-09-21 帝人ファーマ株式会社 アゾールカルボン酸誘導体
WO2016017826A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 帝人ファーマ株式会社 キサンチンオキシダーゼ阻害薬
BR112017001657B1 (pt) 2014-07-30 2023-01-17 Teijin Pharma Limited Cristal, composto, composição farmacêutica, inibidor de xantina oxidase, agente terapêutico ou profilático para uma ou mais doenças, e, método de produção da forma de um cristal.
CZ27857U1 (cs) 2014-12-12 2015-02-23 Zentiva, K.S. Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu
US10413546B2 (en) 2015-02-24 2019-09-17 National University Corporation Tottori University Drug for preventing and/or treating dementia
US9809586B2 (en) 2015-03-28 2017-11-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of collagen prolyl 4-hydroxylase
EP3288557A4 (en) 2015-04-27 2018-11-07 University of Florida Research Foundation, Inc. Metabolically programmed metal chelators and uses thereof
EP3344604B1 (en) * 2015-09-02 2020-11-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
JP6732004B2 (ja) * 2016-02-19 2020-07-29 国立大学法人鳥取大学 認知症治療薬または予防薬
CN106146419A (zh) * 2016-08-01 2016-11-23 沈阳药科大学 黄嘌呤氧化酶抑制剂
CN108358866B (zh) * 2017-01-12 2021-03-23 江西同和药业股份有限公司 一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用
CN110066258A (zh) * 2018-01-23 2019-07-30 湘北威尔曼制药股份有限公司 噻唑-5-甲酸衍生物及其制备方法与应用
CN108484494B (zh) * 2018-06-15 2021-07-30 沈阳药科大学 2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物
CN109810073B (zh) * 2019-02-28 2023-01-06 南京海辰药业股份有限公司 4-芳基噻唑衍生物及其药物组合物
JP7440934B2 (ja) 2019-08-21 2024-02-29 国立大学法人 東京大学 Ａｂｃｃ１１阻害剤
CN113024534B (zh) * 2019-12-24 2023-03-21 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 2-吡啶基噻唑衍生物及其应用
CN115572272B (zh) * 2022-11-15 2024-05-07 湖北华世通生物医药科技有限公司 非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516777A (fr) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Dérivés du thiazole ainsi que de la thiazolo [4,5-d] pyridazine et leur préparation
CA962269A (en) * 1971-05-05 1975-02-04 Robert E. Grahame (Jr.) Thiazoles, and their use as insecticides
DE2125193C3 (de) * 1971-05-21 1980-08-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4-Nitro-2-thiazolyl-1 -aminobenzole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2125251A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Monoazo dispersion dyes - contg a thiazolyl substit in 2-position for use on synthetic fibres
US3852293A (en) * 1972-06-21 1974-12-03 Uniroyal Inc 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides
US4020080A (en) * 1974-07-01 1977-04-26 Eastman Kodak Company Oxadiazolylphenyl aromatic ester compounds and their use as ultraviolet stabilizer in organic compositions
US4363813A (en) * 1979-07-09 1982-12-14 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4,5-disubstituted thiazoles
DE3002989A1 (de) * 1980-01-29 1981-07-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels
US4346094A (en) * 1980-09-22 1982-08-24 Eli Lilly And Company 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels
JPS5772975A (en) * 1980-10-24 1982-05-07 Kureha Chem Ind Co Ltd 2-substituted phenylthiazole derviative, and medicine for peptic ulcer containing said derivative as active component
DE3141430A1 (de) * 1981-10-19 1983-05-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Heterocyclisch substiutierte azofarbstoffe
US4528291A (en) * 1982-06-22 1985-07-09 Schering Corporation 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
US4571402A (en) * 1982-06-22 1986-02-18 Schering Corporation Anti-bronchoconstriction 2-(4'-pyridinyl)-thiazole derivatives, composition, and method of use therefor
JPS5925381A (ja) * 1982-06-30 1984-02-09 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なフエニル酢酸誘導体
JPH0725754B2 (ja) * 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
JPH01110683A (ja) * 1986-09-27 1989-04-27 Sawai Seiyaku Kk Ｎ−テトラゾリルチアゾールカルボキシアミド誘導体およびその用途
JPS63112574A (ja) * 1986-10-30 1988-05-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ４−トリ置換フエニル−２（３ｈ）−チアゾロン誘導体
JPS63112572A (ja) * 1986-10-30 1988-05-17 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２（３ｈ）−チアゾロン誘導体
IE900394L (en) * 1989-02-08 1990-08-08 Abbott Lab Thiazole derivatives
JPH02229190A (ja) * 1989-03-02 1990-09-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd アゾール誘導体
US5244867A (en) * 1989-09-26 1993-09-14 Basf Aktiengesellschaft Oxazole- and thiazolecarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
AU645867B2 (en) 1994-01-27
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EP0513379A1 (en) 1992-11-19
AU8952291A (en) 1992-06-25
CA2073981A1 (en) 1992-05-31
SG86971A1 (en) 2002-03-19
HU9202265D0 (en) 1992-10-28
US5614520A (en) 1997-03-25

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