KR100199535B1

KR100199535B1 - 폴리펩티드 화합물 및 그것의 제조방법

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Publication number: KR100199535B1
Application number: KR1019910010043A
Authority: KR
Inventors: 도시로 이와모토; 아키히코 후지에; 쿠미코 니타; 야수히사 츄루미; 노부하루 시게마츄; 치요시 카사하라; 모토히로 히노; 마사쿠니 오쿠하라; 카주오 사카네; 코지 카와바타; 히데노리 오키
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1990-06-18
Filing date: 1991-06-18
Publication date: 1999-06-15
Also published as: NO912347D0; EP0729974A1; OA09369A; RU2108342C1; IE990233A1; CA2044746A1; DE69122432T2; IL98506A0; HU912014D0; IL98506A; IE912046A1; JPH04352799A; PT98023B; KR920000788A; PT98023A; EP0462531A3; JP3307410B2; EP0462531A2; ATE143671T1; GR3021780T3

Abstract

본 발명은 항균력(특히, 항진균력)을 갖는 신규의 폴리펩티드 화합물 및 그것의 염에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 인체 또는 동물의 감염성 질병을 치료 또는 예방하는 상기 화합물 또는 그염의 제조방법 및 그것을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

폴리펩티드 화합물 및 그것의 제조 방법

본 발명은 신규의 폴리펩티드 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

더욱 상세하게 설명하자면, 본 발명은 항균 활성(또한, 항진균 할성)을 지닌 신규의 폴리펩티드 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 활성염, 그것의 제조방법, 그것을 포함하는 약학적 조성물 및 인간 또는 동물의 감염증(infectious diseases)을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 인간 및 동물의 많은 병원성(病原性) 미생물에 대해 활성이 큰 폴리펩티드 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 폴리펩티드 화합물 및 그것의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 폴리펩티드 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 병원성 미생물에 의해 발병하는 감염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것으로서, 인체 또는 동물에 상기 폴리펩티드 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 폴리펩티드 화합물은 신규한 것이며 하기 일반식[I]로 나타내어진다 :

상기 식 중,

R¹은 수소 또는 아실기이고,

R²는 히드록시 또는 아실옥시이며,

R³는 수소 또는 히드록시 설포닐옥시이고,

R⁴는 수소 또는 카르바모일이며,

단, (ⅰ) R³가 수소일 때, R²는 아실옥시이고,

(ⅱ) R²가 히드록시이고, R³가 히드록시 설포닐옥시이며, R⁴가 카르바모일일 때, R¹은 팔미토일이외의 것이어야 한다.

본 발명의 폴리펩티드 화합물[I]은 하기 반응식으로 도시된 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.

제법 1

제법 2

제법 3

제법 4

제법 5

상기 식 중,

R³과 R⁴는 위에서 정의한 바와 같고,

R¹ _a은 팔미토일기를 제외한 아실기이며,

R¹ _b은 고급 알콕시 및 보호된 아모노기를 함유하는 아르(저급)알카노일이고,

R¹ _c은 고급 알콕시 및 아미노기를 함유하는 아르(저급)알카노일이며,

R¹ _c은 할로(저급)알카노일이고,

R¹ _e은 고급 알킬기를 함유할 수 있는 피리딜티오(저급)알카노일이며,

R¹ _f은 아실기이고,

R² _a는 아실옥시이고,

R⁵는 아실기이다.

전술한 출발 물질[Ⅱ] 또는 이것의 염은 신규한 것이며 다음의 발효법에 의해 제조될 수 있다.

제법 A

상기 출발 화합물[IV] 중 일부는 신규한 것이며 전술한 제법 1 내지 4에 의해 제조될 수 있다.

목적 화합물을[I]의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 전형적으로, 비독성의 일가염 또는 이가염으로서, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기 염기 염(예, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, N,N-디벤질에티렌아민 염 등), 유기산 부가 반응 염(예, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등) 무기산 부가 반응 염(예, 염화수소염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 황산염, 인산염 등), 아미노산과의 염(예, 아르기닌 염, 아스파르트산 염, 글르탐산염 등) 등이 있다.

본 명세서에 전술한 내용과 이후의 기술에 있어서, 여러 가지 정의들이 적합한 예들은 다음과 같다 :

저급이란 용어는 특별한 언급이 없는 한 탄소원자 수가 1개 내지 6개인 것을 의미한다.

고급이란 용어는 특별한 언급이 없는 한 탄소원자 수가 7개 내지 20개인 것을 의미한다.

적당한 아실기란 카르복실산, 카르본산, 카르밤산, 설폰산 등으로부터 유도된, 지방족 아실, 방향족 아실, 헤테로시클릭 아실, 아릴지방족아실 및 헤테로시클릭 지방족 아실을 의미한다.

이와 같은 아실기의 적당한 예로는 할로겐(예, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도)과 같은 적당한 치환체(들)을 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 헥사노일, 피발로일 등); 히드록시, 이하에 설명될 고급 알콕시, 전술한 아릴 등과 같은 적당한 치환체(들)을 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 아릴(예, 페닐, 나프틸, 안트릴 등); 이하에 설명될 저급 알콕시; 아미노; 보호된 아미노, 바람직하게는 저급알콕시카르보닐아미노(예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시 카르보닐아미노, t-부톡시 카르보닐 아미노, 펜틸옥시카르보닐아미노, 헥실옥시카르보닐아미노 등)과 같은 아실아미노; 또는 그 유사물; 디(저급)알칼아미노(예, 디메틸 아미노, N-메틸에틸아미노, 디에틸아미노, N-프로필부틸 아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노 등); 저급 알콕시이미노(예, 메톡시이미노, 에톡시이미노, 프로폭시이미노, 부톡시이미노, t-부톡시이미노, 펜틸옥시이미노, 헥실옥시이미노 등); 이하에 설명될 고급알콕시 또는 그 유사물과 같은 적당한 치환체(들)을 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 페닐(저급)알콕시이미노(예, 벤질옥시이미노, 페네틸옥시이미노, 벤즈히드릴옥시이미노 등)과 같은 아르(저급)알콕시이미노; 고급 알킬(예, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 3,7-디메틸옥틸, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 3-메틸-10-에틸도데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실 등) 또는 그 유사물과 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 헤테로시클릭티오, 바람직하게는 피리딜티오; 아미노, 전술한 보호된 아미노, 전술한 고급 알킬 또는 그 유사물과 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함)함유할 수 있는 헤테로시클릭기(예, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디이졸릴 등); 또는 그 유사물;

고급알카노일(예, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 라우로일, 트리데카노일, 미리스토일, 펜타데카노일, 팔미토일, 10,12-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 스테아로일, 노나데카노일, 아이코사오닐 등); 이하에서 설명될 고급 알콕시 등과 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 저급 알케노일(예, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 3-펜테노일, 5-헥세노일 등) 또는 그 유사물;

고급 알케노일(예, 4-헵타노일, 3-옥테노일, 3,6-데카디에노일, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리노일, 4,10-헵타데카디에노일 등)];

저급 알콕시 카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시 카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등);

고급 알콕시카르보닐(예, 헵틸옥시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, 노닐옥시카르보닐, 데실옥시카르보닐, 3,7-디메틸옥틸옥시카르보닐, 운데실옥시카르보닐, 도데실옥시카르보닐, 트리데실옥시카르보닐, 테트라데실옥시카르보닐, 펜타데실옥시카르보닐, 3-메틸-10-에틸도데실옥시카르보닐, 헥사데실옥시카르보닐, 헵타데실옥시카르보닐, 옥타데실옥시카르보닐, 노나데실옥시카르보닐, 아이코실옥시카르보닐 등);

아릴옥시카르보닐(예, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등);

아릴글리옥실오일(예, 펜리글리옥실오일, 나프틸글리옥실오일 등);

니트로 또는 저급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알콕시 카르보닐과 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상 함유할 수 있는 아르(저급)알콕시카르보닐(예, 벨질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시베진옥시카르보닐 등);

저급알킬설포닐(예, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 펜틸설포닐, 부틸설포닐 등); 이하에 설명될 저급 알킬, 이하에 설명될 고급 알콕시 등과 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 아릴설포닐(예, 페닐설포닐, 나프틸설포닐 등);

페닐(저급)알킬설포닐과 같은 아르(저급)알킬설포닐(예, 벤질설포닐, 페네틸설포닐, 벤즈히드릴 설포닐 등) 또는 그 유사물;

전술한 할로겐과 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 5개가 바람직함) 함유할 수 있는 아로일(예, 벤조일, 나프토일, 안트릴카르보닐 등]; 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등); 전술한 고급 알킬; 전술한 저급 알콕시, 전술한 할로겐, 전술한 아릴 등과 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 10개가 바람직함) 함유할 수 있는 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등); 전술한 할로겐과 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 17개가 바람직함)함유할 수 있는 고급 알콕시(예, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 2-에틸헥실옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 3,7-디메틸옥틸옥시, 운데실옥시, 도데실옥시, 트리데실옥시, 테트라데실옥시, 펜타데실옥시, 3-메틸-10-에틸도데실옥시, 헥사데실옥시, 헵타데실옥시, 옥타데실옥시, 노나데실옥시, 아이코실옥시 등); 고급 알케닐 옥시(예, 3-헵테닐옥시, 7-옥테닐옥시, 2,6-옥타디에닐옥시, 5-노네닐옥시, 1-데세닐옥시, 3,7-디메틸-6-옥테닐옥시, 3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐옥시, 8-운데세닐옥시, 3,6,8-도데카트리에닐옥시, 5-트리데세닐옥시, 7-테트라데세닐옥시, 1,8-펜타데카디에닐옥시, 15-헥사데세닐옥시, 11-헵타데세닐옥시, 7-옥타데세닐옥시, 10-노나데세닐옥시, 18-아이코세닐옥시 등); 카르복시; 전술한 고급알콕시와 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 전술한 아릴; 전술한 저급 알콕시 또는 전술한 고급 알콕시와 같은 적당한 치환체(들)를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 아릴옥시(예, 페녹시, 나프틸옥시, 안티릴옥시 등); 또는 그 유사물이 있다.

전술한 아실기 중 바람직한 것은 저급 알카노일; 할로(저급)알카노일; 히드록시, 저급 알콕시, 고급 알콕시, 아릴, 아미노, 보호된 아미노, 디(저급)알칼아미노, 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함)의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 아르(저급)알콕시이미노 또는 저급 알콕시이미노를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 아르(저급)알카노일;

고급 알킬기를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 헤테로 시클릭티오(저급)알카노일;

저급 알콕시이미노, 고급 알킬, 아미노 또는 보호된 아미노를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 헤테로시클릭(저급)알카노일;

고급 알콕시기를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 아르(저급)알콕시이미노(저급)알카노일;

고급 알콕시를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 아르(저급 알케노일;

고급 알케노일; 저급 알콕시카르보닐; 고급 알콕시카르보닐; 아릴옥시 카르보닐;

저급 알킬 또는 고급 알콕시를 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함) 함유할 수 있는 아릴설포닐; 할로겐, 저급 알킬, 고급 알킬, 카르복시, 1개 이상(1개 내지 10개가 바람직함)의 할로겐을 함유할 수 있는 저급 알콕시, 저급 알콕시(저급)알콕시, 아르(저급)알콕시, 1개 이상(1개 내지 17개가 바람직함)의 할로겐을 함유할 수 있는 고급 알콕시, 고급 알케닐옥시, 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함)의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 아릴 또는 1개 이상(1개 내지 3개가 바람직함)의 저급 알콕시 또는 고급 알콕시를 함유할 수 있는 아릴옥시를 1개 이상(바람직하게는 1개 내지 5개) 함유할 수 있는 아로일이다.

이중, 더욱 바람직한 것은 저급 알카노일; 할로(저급)알카노일; 히드록시, 저급 알콕시, 고급 알콕시, 페닐, 아미노, 저급 알콕시 카르보닐아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시이미노 또는 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알콕시이미노를 각각 1개 내지 3개 함유할 수 있는 페닐(저급)알카노일 또는 나프틸(저급)알카노일;

1개 내지 3개의 고급 알킬을 함유할 수 있는 피리딜티오(저급)알카노일;

저급 알콕시이미노, 고급 알킬, 아미노 또는 저급 알콕시카르보닐아미노기를 각각 1개 내지 3개 함유할 수 있는 이미다졸릴(저급)알카노일 또는 티아졸릴(저급)알카노일;

1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알콕시이미노(저급)알카노일;

고급 알카노일;

1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알케노일;

고급알케노일; 저급 알콕시카르보닐, 고급 알콕시카르보닐; 페녹시카르보닐;

저급 알킬 또는 고급 알콕시를 각각 1개 내지 3개 함유할 수 있는 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐; 할로겐, 저급 알킬, 고급 알킬, 카르복시, 6개 내지 10개의 할로겐을 함유할 수 있는 저급 알콕시, 저급 알콕시(저급)알콕시, 페닐(저급)알콕시, 12개 내지 17개의 할로겐을 함유할 수 있는 고급 알콕시, 고급 알케닐옥시, 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐, 1개 내지 3개의 저급 알콕시 또는 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐, 1개 내지 3개의 저급 알콕시 또는 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페녹시를 각각 1개 내지 5개 함유할 수 있는 벤조일, 나프토일 또는 안트릴카르보닐이다.

이중, 더욱 바람직한 것은(C₁-C₄)알카노일; 할로(C₁-C₄)할카노일; 히드록시, (C₁-C₄)알콕시, (C₇-C₁₆)알콕시, 페닐, 아미노, (C₁-C₄)알콕시카르보닐아미노, 디(C₁-C₄)알킬아미노, (C₇-C₁₆)알콕시를 함유할 수 있는 페닐(C₁-C₄)알콕시이미노 또는 (C₁-C₄)알콕시이미노 1개 내지 3개를 함유할 수 있는 페닐(C₁-C₄)알카노일;

1개 내지 3개의 (C₁-C₄)알콕시 카르보닐아미노를 함유할 수 있는 나프틸(C₁-C₄)알카노일;

1-(C₇-C₁₆)알킬피리디니오티오(C₁-C₄)알카노일;

1개 내지 3개의 (C₇-C₁₆)알킬 또는 (C₁-C₄)알콕시 카르보닐아미노를 함유할 수 있는 이미다졸릴(C₁-C₄)알카노일;

1개 내지 3개의 (C₁-C₄) 알콕시이미노 또는 아미노를 함유할 수 있는 티아졸릴(C₁-C₄)알카노일;

1개 내지 3개의 (C₇-C₁₆)알콕시를 함유할 수 있는 페닐(C₁-C₄)알콕시 이미노(C₁-C₄)알카노일;

(C₇-C₁₇)알킬;

1개 내지 3개의 (C₇-C₁₆)알콕시를 함유할 수 있는 페닐(C₁-C₄)알케노일;

(C₇-C₁₈)알케노일; (C₃-C₆)알콕시카르보닐; (C₇-C₁₆)알콕시 카르보닐; 페녹시카르보닐; (C₁-C₄)알킬 또는 (C₇-C₁₆)알콕시를 함유할 수 있는 페닐설포닐;

(C₇-C₁₆)알콕시를 함유할 수 있는 나프틸설포닐;

할로겐, (C₃-C₆)알킬, (C₇-C₁₆)알킬, 카르복시, 6개 내지 10개의 할로겐을 함유할 수 있는 (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알콕시(C₁-C₄)알콕시, 페닐(C₃-C₆)알콕시, 12개 내지 17개의 할로겐을 함유할 수 있는 (C₇-C₁₆)알콕시, 1개 내지 3개의 (C₇-C₁₆)알콕시를 함유할 수 있는 페닐 또는 1개 내지 3개이럴 수가 (C₃-C₆)알콕시 또는 (C₇-C₁₆)알콕시를 함유할 수 있는 페녹시 중 1개 내지 5개를 함유할 수 있는 벤조일;

(C₃-C₆)알콕시, (C₇-C₁₅)알콕시 또는 (C₇-C₁₆)알케닐옥시를 1개 내지 3개 함유할 수 있는 나프토일;

안트릴카르보닐이다.

가장 바람직한 것으로는 아세틸, 2-브로모아세틸, 2-(4-비페닐릴)아세틸, 2-(4-옥틸옥시페닐)아세틸, 3-(4-옥틸옥시페닐)프로피오닐, 2-아미노-2-(4-옥틸옥시페닐)아세틸, 2-(t-부톡시카르보닐-아미노)-2-(4-옥틸옥시페닐)아세틸, 2-아미노-3-(4-옥틸옥시페닐)프로피오닐, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-옥틸옥시페닐)프로피오닐, 2-디메틸아미노-3-(4-옥틸옥시페닐)프로피오닐, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-나프틸)아세틸, 2-메톡시이미노-2-(4-옥틸옥시페닐)아세틸, 2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)-2-페닐아세틸, 2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세틸, 2-(1-옥틸-4-피리디니오)티오아세틸, 2-메톡시이미노-2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-옥틸-4-이미다졸릴)-프로피오닐, 3-(4-옥틸옥시페닐)아크릴로일, 3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에노일, t-부톡시카르보닐, 옥틸옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, p-톨릴설포닐, 4-옥틸옥시페닐설포닐, 6-옥틸옥시-2-나프틸설포닐, 4-(t-부틸)벤조일, 4-옥틸벤조일, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸옥시)벤조일, 4-(2-부톡시에톡시)벤조일, 4-(4-페닐부톡시)벤조일, 4-옥틸옥시벤조일, 2-카르복시-4-옥틸옥시벤조일, 3-메톡시-4-옥틸옥시벤조일, 4-(4-옥틸옥시페닐)벤조일, 4-(4-옥틸옥시페녹시)벤조일, 6-부톡시-2-나프토일, 6-헥실옥시-2-나프토일, 6-옥틸옥시-2-나프토일, 6-(2-에틸헥실옥시)-2-나프토일, 6-데실옥시-2-나프토일, 6-(3,7-디메틸옥틸옥시)-2-나프토일, 6-도데실옥시-2-나프토일, 6-(3,7-디메틸-6-옥테닐옥시)-2-나프토일, 6-(3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐옥시)-2-나프토일, 2-안트릴카르보닐, 4-(4-헵틸옥시페닐)-벤조일 및 4-(헥실옥시페녹시)벤조일이 있다.

팔미토일 이외의 아실기로는 팔미토일을 제외한 아실기로 위에서 예시했던 것이 적당할 수 있다.

고급 알콕시 및 보호된 아미노기를 함유하는 아르(저급)알카노일 및 고급 알콕시 및 아미노를 함유하는 아르(저급)알카노일내의 적당한 아르(저급)알카노일부분은 위에서 아실기로 예시되었던 것을 들 수 있으며 그 치환체인 고급 알콕시 및 보호된 아미노의 적당한 예로는 위에서 아실기로 예시했던 것을 들 수 있다.

할로(저급)알카노일로 적당한 것은 위에서 아실기로 예시했던 것을 들 수 있다.

고급 알킬기를 함유할 수 있는 피리딜티오(저급)알카노일 내의 적당한 피리딜티오(저급)알카노일은 위에서 아실기로 예시했던 것을 들 수 있으며, 고급 알킬 치환체의 적당한 예들은 위에서 아실기로 정의했던 것을 들 수 있다.

아실옥시의 적당한 기로는 히드록시설포닐옥시, 포스포노옥시 등이 있다.

이렇게 정의된 본 발명의 화합물[I]로는 하기의 화합물[Ih]가 특히 바람직하다 :

상기 식 중, R¹은 수소 또는 아실기이며,

단, R¹은 팔미토일 이외의 것이다.

아실화반응인 제법 2에 대한 적당한 아실화제는 도입되는 아실기에 대응하는 산 화합물이거나 또는 그 카르복시기에서 반응 유도체 또는 그것의 염이 될 수 있으며 상기 아실화제의 적당한 예는 하기 일반식[V]로 나타낸 화합물 또는 그 카르복시기에서의 반응 유도체 또는 그것의 염이다.

R¹ _a-OH [V]

상기 식 중, R¹ _a는 위에서 정의한 바와 같다.

상기 일반식의 화합물중, 하기 화합물 또는 그 카르복시기에서의 반응 유도체 또는 그것의 염들은 신규한 것이다.

상기 식 중, R⁶은 저급 알콕실 때 고급 알콕시 또는 고급 알케닐옥시이고,

R⁷은 -COOH 또는 SO₃H이고,

R⁸은 1개 내지 4개의 할로겐이고,

R⁹는 1개 이상의 할로겐을 함유하는 저급 알콕시, 또는 1개 이상의 할로겐을 함유하는 고급 알콕시이다.

상기 화합물[V-1] 및 [V-2] 또는 그 염은 하기 제법 B와 C에 의해 제조될 수 있다.

제법 B

제법 C

상기 식 중, R⁶, R⁷, R⁸및 R⁹는 각각 위에서 정의한 바와 같고,

R¹⁰은 저급 알킬, 고급 알킬 또는 고급 알케닐이고,

R¹¹은 1개 이상의 할로겐을 함유하는 저급 알킬 또는 1개 이상의 할로겐을 함유하는 고급 알킬이며,

X와 Y는 각각 이탈기이다.

전술한 정의중 적당한 저급 알콕시, 고급 알콕시, 고급 알케닐옥시, 할로겐, 저급 알킬 및 고급 알킬 이란 용어는 위에서 예시했던 것을 들 수 있다.

적당한 고급 알케닐은 3-헵테닐, 7-옥테닐, 2,6-옥타디에닐, 5-노네닐, 1-데세닐, 3,7-디메틸-6-옥테닐, 3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐, 8-운데세닐, 3,6,8-도데카트리에닐, 5-트리데세닐, 7-테트라데세닐, 1,8-펜타데카디에닐, 15-헥사데세닐, 11-헵타데세닐, 7-옥타데세닐, 10-노나데세닐, 18-아이코세닐등 인데, 이들 중 바람직한 것은 (C₇-C₁₆)알케닐이다.

R⁹로서, 저급 알콕시는 1개 이상(1개 내지 10개가 바람직하며, 6개 내지 10가 더 바람직함)의 할로겐을 함유하며 고급 알콕시는 1개 이상(1개 내지 17개가 바람직하며, 12개 내지 17개가 더욱 바람직함)의 할로겐을 함유한다.

R¹¹로서, 저급 알킬은 1개 이상(1개 내지 10개가 더 바람직하며, 6개 내지 10개가 더욱 바람직함)의 할로겐을 함유하며, 고급 알킬은 1개 이상(1개 내지 17개가 바람직하며 12개 내지 17개가 더욱 바람직함)의 할로겐을 함유한다.

R⁶로서, 바람직한 저급 알콕시는 (C₄-C₆)알콕시일 수 있다.

적당한 이탈기로는 전술한 할로겐, 저급 알카노일옥시(예, 아세톡시 등), 설포닐옥시(예, 메실옥시, 토실옥시 등) 등을 들 수 있다.

화합물[V-1]와 [V-2]의 카르복실기에서의 반응 유도체 및 적당한 염으로서는, 상기 화합물 [V]에 대해 이하에 예시될 것을 들 수 있다.

제법 B와 C에서의 반응은 본 명세서의 제조예에 기술될 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다.

상기 화합물[V]에서, 화합물 [V-1]과 [V-2] 이외의 신규한 화합물이 존재하는데 그것들은, 예컨대 제조예에서 후술될 방법에 따라 제조될 수 있다.

제법 4의 적당한 피리딘에티온은 1,2-디히드로피리딘-2-티온, 1,4-디히드로피리딘-4-티온 등을 들 수 있으며, 상기 피리딘에티온은 전술한 고급 알킬을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물[I] 또는 그것의 염을 제조하는 방법은 이하에 상술하였다.

[제법 1]

본 발명의 목적 화합물[Ia] 또는 그것의 염은 화합물 [III] 또는 그 염의 N-아실기의 제거반응에 의해 제조할 수 있다.

이 반응은 종래의 방법, 즉, 가수분해, 환원, 효소와의 반응 등에 의해 수행된다.

가수 분해는 루이스산을 비롯한 산 또는 염기의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 염기로는 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예, 마그네슘, 칼슘 등), 그것의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비시크로로[5,4,0]운덱-7-엔 등과 같은 무기 염기와 유기 염기를 들 수 있다.

적당한 산으로는 유기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 및 무기산(예, 염산, 염화브롬산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등)을 들 수 있다. 트리할로아세트산(예, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등)과 같은 루이스산을 사용하는 제저 반응 등은 양이온 트래핑제(trapping agent) (예, 아니소울(anisole) 페놀 등)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.

상기 반응은 대체로 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 그것의 혼합물 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 기타 용매 중에서 수행한다. 또한, 액체 상태의 염기 또는 산을 용매로 사용할 수 있다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 대개 냉각에서부터 가온에 이르는 조건하에서 수행된다.

그 제거 반응에 적용할 수 있는 환원 방법으로는 화학적 환원법과 촉매 환원법을 들 수 있다.

화학적 환원법에 사용되는 환원제로는 금속(예, 주석, 아연, 철 등) 또는 금속성 화합물(예, 염화크롬, 아세트산크롬 등)과 유기산 또는 무기산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등)의 조합물이 적합하다.

촉매 환원법에 사용되는 촉매로는 백금 촉매(예, 백금판, 스폰지 백금, 백금블랙, 콜로이드 백금, 백금 산화물, 백금선 등), 팔라듐 촉매(예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 산화물, 탄소상의 팔라듐, 콜로이드 팔라듐, 황산바륨상의 팔라듐, 탄산바륨상의 팔라듐 등), 니켈 촉매(예, 환원 니켈, 니켈 산화물, 란네이(Raney) 니켈 등), 코발트 촉매(예, 환원 코발트, 란네이 코발트 등), 철 촉매(예, 환원철, 란네이 철 등), 구리 촉매(예, 환원 구리, 라네이 구리, 울만(Ullman) 구리 등) 등이 있다.

환원 반응는 대체로 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 종래의 용매, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드 또는 그 혼합물 중에서 수행한다. 또한, 화학적 환원법에 사용되는 전술한 산이 액체 상태로 존재하는 경우, 그것들 또한 용매로 사용할 수 있다. 또한, 촉매 환원법에서 사용되는 적당한 용매는 전술한 용매 및 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 그 혼합물과 같은 종래의 용매일 수 있다.

이 환원 반응의 온도는 중요하지 않으며 대체로 냉각에서부터 가운데 이르는 조건하에서 수행된다.

효소를 사용하는 반응은 화합물[III] 또는 그 염을 N-아실기의 제거 반응에 적당한 효소와 반응시킴으로써 수행할 수 있다.

상기 효소의 예로는 악티노플라나세아(Actinoplanaceae)의 특정 미생물, 예를 들면 악티노플레인스 우타헨시스(Actionplanes utahensis) IFO-13244, 악티노플레인스 우타엔시스 ATCC 12301, 악티노플레인스 미수리엔세스(Actinoplanes missourienses) NRRL 12053 등에 의해 형성되는 것을 들 수 있다.

이같은 제거 반응은 대개 포스페이트 완충액, 트리스-HCl 완충액 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 기타 용매 중에서 수행한다.

상기 반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 실온 또는 가온하에서 수행될 수 있다.

[제법 2]

목적 화합물[Ib] 또는 그 염은 화합물[Ia] 또는 그 염을 아실화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

이 제법의 아실화 반응은 상기 화합물[Ia] 또는 그것의 염을, 전술한 아실화제, 예를 들면 화합물[V] 또는 그것의 카르복시기에서의 반응 유도체 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

상기 화합물[V]의 카르복시기에서의 반응 유도체로는 산할라이드, 산무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 아스테르 등이 적당하다. 상기 반응 유도체의 적당한 예로는 산염화물; 산아지드; 치환된 인산(예, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 할로겐화된 이산 등), 디알킬인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산(예, 메탄설폰산 등), 지방족 카르복실산(예, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피바르산, 펜타논산, 이소펜타논산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등) 또는 방향족 카르복실산(예, 벤조산 등)과 같은 산과의 혼산 무수물; 대칭 산무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸, 테트라졸 또는1-히드록시-1H-벤조트리아졸로 활성화된 아미드; 또는 활성화된 에스테르(예, 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸 이미노메틸[(CH₃)₂N⁺=CH-]에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카프복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등) 또는 N-히드록시 화합물(예, N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등)을 함유한 에스테르 등이 있다. 이 반응 유도체들은 사용되는 화합물[V]의 종류에 따라 임의로 선택될 수 있다.

화합물[V]의 적당한 염 및 그것의 반응 유도체는 화합물[I]에 대해 예시했던 것을 참고할 수 있다.

그 반응은 대체로 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘과 같은 종래의 용매 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 기타 유기 용매 중에서 수행된다. 이런 종래의 용매들을 물과 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 반응에서, 화합물[V]가 유리 산 형태 또는 염 형태로 사용되는 경우, 반응은 종래의 축합제, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N′-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드;N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-카르보닐비스-(2-메틸 이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 트리알킬 포스파이트; 에틸 폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 인 옥시클로라이드(포시포릴 클로라이드); 인삼염화물; 염화티오닐; 염화옥살릴; 저급 알킬 할로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필클로로포르메이트 등); 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤조이속사졸륨 염; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 수산화물의 분자내 염; 1-(p-클로로벤젠 설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드를 염화티오닐, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 인 옥시클로라이드, 염화메탄설포닐 등과 반응시킴으로써 제조되는 빌스메이어(Vilsmeier) 시약 등의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.

또한, 상기 반응은 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, 디(저급)알킬아미노피리딘(예, 4-디메틸아미노피리딘 등), N-(저급)알킬모르핀, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 그 반응은 대체로 냉각에서부터 가온에 이르기까지 수행된다.

[제법 3]

목적 화합물[Id] 또는 그것의 염들은 화합물[Ic] 또는 그것의 염의 아미노 보호기를 제거 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화합물[Ic] 및 [Id]의 적당한 염은 화합물[I]에 대해 예시 했던 것을 참고할 수 있다.

이 제거 반응은 상기 제법 1에서 서술했던 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다.

[제법 4]

목적 화합물[If] 또는 그것의 염은 화합물[Ie] 또는 그것의 염을 화합물[III] 또는 그것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물[If]의 적당한 염은 화합물[I]에 대해 예시했던 것을 참고할 수 있다.

화합물[III]의 적당한 염은 화합물[I]에 대해 예시했던 산부가 반응염을 참고할 수 있다.

본 반응은 물, 인산염 완충액, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 니트로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭시드 또는 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 기타 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 특히 극성이 강한 용매가 바람직하다. 상기 용매 중 친수성 용매는 물과 혼합되어 사용할 수 있다. 상기 화합물[III]가 액체 상태인 경우, 그것 또한 용매로 사용될 수 있다.

반응은 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염과 같은 무기 염기, 트리알킬아민과 같은 유기 염기 등의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 대체로 냉각하에서, 실온에서, 가온하에서 또는 가열하에서 수행될 수 있다.

본 발응은 알칼리 금속 할라이드(예, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등), 알칼리금속 티오시아네이트(예, 나트륨 티오시아네이트, 칼륨 티오시아네이트 등) 등의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.

[제법 5]

목적 화합물[Ig] 또는 그것의 염은 화합물[IV] 또는 그것의 염을 아실화 반응시키므로써 제조될 수 있다.

화합물[Ig]와 [IV]의 적당한 염은 화합물[I]에서 예시했던 것을 참고할 수 있다.

이 제법 5의 적당한 아실화제로는 도입되는 아실기에 대응하는 산 화합물, 예를 들면, 인산 및 그 유도체(예, 염화포스포릴, 디페닐포스포로클로리데이트 등), 황산 및 그 유도체(예, 삼산화황-피리딘, 삼산화황-트리(저급)알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 클로로설폰산 등) 등이 사용될 수 있다.

이 반응은 통상의 방법으로 수행될 수 있다. 본 발명의 출발 화합물[II] 또는 그것의 염을 제조되는 방법은 이하에 상세히 기술되어 있다.

제법 A

화합물[II] 또는 그것의 염은 발효 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기한 발요법은 이하에 상세히 설명하였다.

본 발명의 화합물[II] 또는 그 염은 콜레오포마 종(Coleophoma) F-11899와 같은 콜레오포마 속에 속하는, 화합물[II] 또는 그 염을 생성하는 균주를 영양배지 중에서 발효시킴으로써 제조될 수 있다.

(i) 미생물 :

화합물[II] 또는 그 염을 생성하는데 사용되는 미생물의 상세한 내역은 다음과 같다.

일본, 후쿠시마켄, 이와키시에서 수집한 토양 시료로부터 F-11899 균주를 원시적으로 분리하였다. 이 유기체를 다양한 배양 배지상에 다소 제한적으로 성장시켜 흑회색 내지 회갈색 콜로니들을 형성하였다. 상기 분리물을 접종하므로써, 미우라(Miura)의 LCA판¹⁾또는 옥수수 가루 아가(ager)판상에 부착된 증기 멸균한 잎 단편에 아나모프(Anamorph)가 생성되었다. 상기 아가 배지상에는 텔로모프(teleomorph)도 아나모프도 형성되지 않았다. 이것의 형태학적, 배양학적 및 생리학적 특성은 이하에 기술하였다.

다양한 아가 배지장의 배양물의 특징을 표 1에 요약하였다. 감자 덱스트로스 아가상의 배양물은 다소 빠르게 성장하여 25℃에서 2주일 후에는 지름이 3.5cm 내지 4.0cm가 되었다. 이 콜로니 표면은 편평하고, 펠트질이며, 다소 주름이 있는 회갈색이다. 그 콜로니 중앙은 연회색 내지는 회갈색이고, 기생균사로 덮여 있는 그것의 이면은 흑회색이다. 맥아 추출액 아가상의 콜로니들을 더욱 제한적으로 성장시키므로써 동일한 조건으로 지름이 2.5cm 내지 3.0cm의 콜로니를 얻었다. 그 표면은 편평하고, 얇은 펠트질이며 올리브 갈색이었다. 그 콜로니의 중앙은 노란빛을 띄는 회색이며 기생 균사로 덮여있었다. 그 이면은 회갈색었다.

그 형태학적 특성을 미우라의 LCA 판에 부착된 멸균한 잎 위의 배양물에 대해 측정하였다. 분생자과(Conidiomata)가 상기 잎 단편에 단독으로 형성되었다. 그것들은 분포자기성 및 표재성의, 분리된 원반 내지 앰플 형태로서, 바닥은 납작한, 단일실 박막의 흑색이었으며, 지름 90~160(-200)㎛, 높이 40~70㎛였다. 소구(Ostiole)는 흔히, 단일개이고 원형태이고, 중앙에 있으며 돌기가 나와 있고 지름 10~30㎛, 높이 10~20㎛였다. 분생포자형(Conidiophores)은 내부 분포자기벽의 낮은 층으로부터 형성된다. 그것들은 유리모양의 단순하거나 적당히 자기자 있으며 분리되어 있고 매끄럽다. 분생자 생성 세포는 장의 아세포이며, 경자질이고, 결정자이고 앰플형 내지는 앞부분이 배모양이고(obpyriform), 유리 모양의 매끄럽고, 5~8㎛×4~6㎛이며, 소환(collarette; 小環)을 가진 세포이다. 소환은 종형 내지 원통형이며, 14~18㎛×3~5㎛이다. 분생자기는 유리모양의 원통형이며, 박막이 있고, 격벽이 없고, 매끄러우며 14~6(-18)㎛×2~3㎛이다.

그 영양 균사는 격벽이 있고 갈색이며 매끄럽고 가지가 나 있다. 상기 균사세포들은 원통형이며 2~7㎛이다. 유협포자(chlamydospore)는 존재하지 않았다.

F-11899 균주는 감자 덱스트로스 아가 상에서의 성장 온도가 0℃ 내지 31℃이며, 최적 온도는 23℃ 내지 27℃이다.

상기 특징들은 F-11899 균주가 코엘로미세테스^2),3),4)목에 속한다는 것을 나타낸다. 그러므로, 그 균주는 코엘로미세테스(Coelomycetes) 균주 F-11899라 명명된다.

약어 표시 : G : 생장, 콜로니의 직경 크기 측정

S : 콜로니 표면

R : 반대면

상기한 특성들은 25℃에서 14일간 항온시킨 뒤에 관찰한 것이다. 색상의 표현은 뮤텐의 색상 핸드북(Methuen Handbook of Colour)을 토대로 한 것이다.

1) Miura, K. 및 M.Y.Kudo의 An agar-medium for aquatic Hyphomycetes., Trans. Ycolo. soc. 일본, 11:116-118, 1970.

2) Arx, J.A. von의 The Genera of Fungi-Sporulating in Pure Culture(3판) 315 p., J. Cramer, Veduz, 1974.

3) Suton, B.C.의 The Coelomycetes-Fungi Imperfecti with Pycnidia, Acervrli and Stromata., 696 p., Commonwealth Mycological Institute, Kew, 1980.

4) Hawksworth, D.L, B.C. Sutton 및 G.C. Ainsworth의 Dictionary of the Fungi(7판), 445 p., Commonwealth Mycological Institute, Kew., 1983.

5) Kornerup, A. 및 Wanscher, J.H.의 Methuen Handbook of Colour(3판), 252 p., Methuen, London, 1983.

이와 같이 명명되는 코엘로 미세테스 균주 F-11899의 배양물을 Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology(일본 이바라키 305, 추쿠바시, 히가시 1죠메, 1-3에 소재)에 FERMBp-2653라는 번호하에 1989년 10월 26일자로 기탁하였다.

그러나, 그 뒤 상기 균주 F-11899의 분류에 관한 추가 연구를 통해 상기 균주 F-11899는 코엘로미세테스 목에 속하는 콜레오포마 엠페트리(로스트럽) 페트락 Coleophoma empetri(Rostrup) Petrak 1929 2), 3), 4)과 유사하나 일부 분포자기 특성은 상이하다는 것이 밝혀졌다 : 기저 부분이 구형 또는 편평하고, 함침되어 있으며, 돌기가 없다.

이들 특성을 고려하여 이 균주를 더욱 자세히 분규하게 되었고 그것을 콜레오포마 종·F-11899라 재명명하였다.

이와 관련하여, 이미, 그 이름을 코엘로 미세테스 균주 F-11899에서 콜레오포마 종·F-11800으로 개정하는 단계를 Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology에 대해 밟았다(1990년 9월 21일)

(ii) 화합물[II] 또는 그 염의 생성

본 발명의 화합물[II] 또는 그 염은 화합물[II] 또는 그 염을 생성하는 콜레오포마 속에 속하는 균주를 호기성 조건(예, 진탕배양, 액내배양 등)하에서 동화 가능한 탄소와 질소의 공급원을 포함하는 영양 배지중에서 성장시킬 때 제조된다.

영양 배지중의 탄소 공급원으로는 글루코오스, 수크로오스, 전분, 프럭토오스 또는 글리세린 등이 바람직하다.

질소 공급원으로는 효모 추출액, 펩톤, 글루텐 가루, 면실분(cotton seed flour), 대두 가루, 옥수수 스팁액(corn steep liquor), 건조 효모, 맥아 등 뿐아니라 암모늄염(예, 질산암모늄, 황산암모늄, 인산암모늄 등), 요소 또는 아미노산과 같은 무기 질소 화합물 및 유기 질소 화합물 등이 바람직하다.

탄소 공급원 및 질소 공급원, 이것들은 함께 사용하는 것이 유리하나, 그것들을 순수한 형태로 사용할 필요는 없다. 왜냐하면 덜 순수한 물질, 즉 미량의 성장 인자 및 상당량의 무기질 영양소를 포함하는 것 또한 사용에 적합하기 때문이다.

원한다면, 상기 배지에, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 마그네슘염, 구리염, 아연염 또는 코발트염과 같은 무기질 염을 첨가할 수 있다.

필요에 따라서는, 특히 상기 배양 배지가 심각할 정도의 포옴을 형성하는 경우, 액체 파라핀, 지방유, 식물성 기름, 광유 또는 실리콘 등의 탈포제를 첨가할 수 있다.

기타 생물학적 활성 물질을 대량으로 생산하는데 사용되는 바람직한 방법에서 처럼 화합물[II] 또는 그 염을 대량으로 생산하는 경우에는 액내 호기배양 조건이 바람직하다.

소량을 생산하기 위해서는, 플라스크 또는 병 내부에서 진탕 또는 표면 배양시키는 방법이 사용된다.

또한, 큰 탱크내에서 성장이 일어날 때, 화합물[II] 또는 그 염의 제조 중 성장지체를 피하기 위해서 제조탱크 안에 접종하는 유기체는 영양 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 우선 비교적 소량의 배양 배지에 상기 유기체의 포자 또는 균사체를 접종하고 그 접종된 배지를 배양하여 유기체의 영양 접종물을 생성한 후, 그 배양된 영양 접종물을 큰 탱크로 이동시키는 것이 바람직하다. 영양 접종물이 생성된 배지는 대체로 화합물[II] 또는 그 염을 생성하는데 사용되는 배지와는 같거나 또는 다르다.

상기 배양 혼합물을 여러 가지 방법으로 교반하고 통기시킨다. 교반은 프로펠러 또는 유사한 기계적 교반 장치, 회전식 또는 진동식 발효기, 다양한 펌핑 장치 또는 무균의 공기를 상기 배지에 통과시키는 방법 등에 의해 수행될 수 있다.

발효는 대체로 약 10℃ 내지 40℃의 온도, 바람직하게는20℃ 내지 30℃의 온도로 약 50시간 내지 약 150시간 동안 수행하는데, 이것은 발효 조건과 규모에 좌우된다.

발효가 완료되면, 화합물[II] 또는 그것의 염을 회수하기 위해 상기 배양 브로쓰를 생물학적 활성 물질의 회수 및 정제에 통용되는 방법으로 처리한다. 예를 들면, 적당한 용매 또는 몇가지 용매의 혼합물을 사용하는 용매 추출, 적당한 용매 또는 몇가지 용매의 혼합물에 의한 크로마토그래피 또는 재결정화 등이 있다.

일반적으로, 본 발명은 배양된 균사체와 배양된 브로쓰 모두에서 화합물[II] 또는 그 염이 발견된다. 따라서, 그 후, 아세톤 또는 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 적당한 유기 용매를 사용하는 추출법에 의해 화합물[II] 또는 그 염을 전체 브로쓰로부터 분리하였다.

그 추출물을 종래의 방법으로 처리하여 화합물[II] 또는 그 염을 제공한다. 예를 들면, 그 추출물을 증발 또는 증류에 의해 소량으로 농축하고 활성물질, 즉 화합물[II] 또는 그 염을 포함하는 얻어진 잔류물을 종래의 정제 방법, 예를 들면 적당한 용매 또는 일부 용매들의 혼합물로부터 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제하였다.

목적 화합물이 화합물[II]의 염 형태로 분리되면, 그것을 종래 방법에 의해 유리 화합물[II] 또는 화합물[II]의 또 다른 염으로 전환시킬 수 있다.

[본 발명의 폴리펩티드 화합물[I]의 생물학적 특성]

본 발명의 폴리펩티드 화합물[I]의 유용성을 보여주기 위해 그 대표적인 화합물의 몇가지 생물학적 데이터를 이하에 기술하였다.

시험 1 항균 활성(1) :

후술될(FR 131535 물질로 후술됨) 실시예 2의 화합물의 항균 활성을 효모 질소계 덱스트로스 배지를 사용하여 96 웰 다중 트레이에서 마이크로-브로쓰 희석법에 의해 측정하였다. 연속하여 두배로 희석한 50㎕ 시료 용액에 염수 중의 미생물 현탁액 50㎕를 가하여 1㎖ 당 1×10개의 콜로니 형성 유니트의 최종 농도를 얻었다. 상기 칸디다(Candida) 배양물을 22시간 동안 37℃에서 항온시켰다. 항온 후, 혼탁도를 측정하므로써 각각의 웰 안에 있는 미생물의 성장을 측정하였다. 그 결과를 IC값으로 나타내었으며, 이것은 혼탁도가 시료가 없는 웰의 혼탁도의 1/2일 때의 농도를 뜻한다. 그 결과를 표 2에 기록하였다.

시험 2 FR 131535 물질의 급성 독성 :

FR 131535 물질의 급성 독성은 FR 131535 물질을 정맥내 1회 주입한 ICR 마우스(생후 4주된 암컷)에 대해 측정하였다. 500㎎/㎏ 투여했을 때, 어떤 독성 증상도 보이지 않았다.

시험 3 항균 활성(2) :

후술될 실시예 12의 화합물(이하, FR 139687 물질이라 부름)의 시험관내 항균 활성을 이하의 2배 아가판 희석법에 의해 측정하였다.

2% 글루코오스를 함유한 사보우라우드(Sabouraud) 브로쓰(10개의 생존 세포/ml)중에 각 시험 미생물을 넣고 하룻밤 방치한 배양액을 농도 등급별로 FR 139687 물질을 함유하는 효모 질소계 덱스트로 아가(YNBDA)상에서 백금 루우프 일회 접종 분량을 획선 배양시켰다. 그리고 24시간 동안 30℃에서 항온시킨 후 최소 억제 농도(MIC)를 ㎍/㎖ 단위로 표현하였다.

상기 시험 결과로, 본 발명의 폴리펩티드 화합물[I]은 항균 활성(특히, 항진균 활성)을 지진다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 약학적 조성물은, 예를 들면 고체, 반고체 또는 액체 형태의 의약으로 사용되는데, 이것은 활성 성분으로 폴리펩티드 화합물[I] 또는 그 약학적 허용염과 직장, 폐(비강 흡입 또는 협측(buccal) 흡입), 코, 눈, 외용(국소), 구강(oral) 또는 비경구(피하, 정맥내 및 근육내를 포함함) 투여 또는 투입에 적합한 무기 또는 유기의 담체 또는 부형제를 포함하고 있다. 상기 활성 성분은 정제, 펠릿, 트로키제, 캡슐, 좌약, 크리임, 연고, 에어로졸, 흡입용 파우더, 용액, 에멀션, 현탁액 사용에 적합한 기타 형태를 만드는 통상의 약학적으로 허용 가능한 비독성 담체와 화합될 수 있다. 또한, 필요하다면, 보조제, 안정화제, 증점제(增粘劑), 색소제 및 방향제도 사용할 수 있다. 상기 폴리펩티등 화합물[I] 또는 그 약학적 허용염은 질병의 진행 또는 상태에 따라 바람직한 항균 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약학적 조성물 중에 포함된다.

상기 조성물을 인체에 적용하는데 있어서, 정맥내, 근육내, 폐 또는 구강 투여 또는 투입이 바람직하다. 한편, 치료에 유효한 폴리펩티드 화합물[I]의 단위 투여량은 환자 각각의 증상 및 연령에 따라 다양하다. 예를 들면, 정맥내 투여시, 체중 1㎏ 당 폴리펩티드 화합물[I]은 0.01㎎~20㎎이며, 근육내 투여시, 체중 1㎏ 당 폴리펩티드 화합물[I]은 0.1㎎~30㎎이며, 경구 투여시, 0.5㎎~50㎎이 일반적으로 감염증을 치료 또는 예방하는데 투여되는 일일 단위 투여량이다.

하기의 제조예와 실시예는 본 발명을 더욱 상술하고자 수록하였다.

[제조예 1]

-5℃에서, 메탄올(50㎖)에 티오닐클로라이드(8.73㎖)를 첨가하고 그 혼합물을 10 분간 교반한 뒤, 얼음 냉각하에서 D-2-(p-히드록시페닐)글리신(5g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 12 시간 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 D-2-(p-히드록시 페닐)글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6.3g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 3380, 1720, 1580, 1250 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 3.70(3H, s), 5.11(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 8.91(2H, s), 9.93(1H, s).

[제조예 2]

테트라히드로푸란(100㎖) 중의 D-2-(p-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6.3g)과 트리에틸아민(8.71㎖)의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트(6.82g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 그 반응 혼합물을 디에틸에테르(1ℓ)에 가하고 불용성 물질을 여과 분리한 뒤 그 여과액을 감압하에서 증발시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-D-2-(p-히드록시페닐)글리신 메틸 에스테르(6.83g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 3420, 3350, 1720, 1660 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 1.38(9H, s), 3.59(3H, s), 5.05(1H, d, J=7.9Hz), 6.70(2H, d, J=8.5Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, d, J=7.9Hz), 9.48(1H, s)

[제조예 3]

N,N-디메틸포름아미드(34㎖) 중의 N-(t-부톡시카르보닐)-D-2-(p-히드록시페닐)글리실 메틸에스테르(6.8g)과 탄산수소칼륨(1.84g)의 현탁액에 옥틸브로마이드(4.176㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반했다. 그 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과하고, 그 여과액을 감압하에서 증발시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-D-2-(p-옥틸옥시페닐)글리신 메틸에스테르(6.96g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 1710, 1490, 1240, 1160 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 0.859(3H, t, J=6.2Hz), 1.17-1.33(10H, m), 1.38(9H, s), 1.60-1.80(2H, m), 3.59(3H, s), 3.93(2H, t, J=6.3Hz), 5.11(1H, d, J=7.9Hz), 6.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.27(2H, d, J=8.7Hz), 7.68(1H, d, J=7.9Hz)

[제조예 4]

수산화나트륨 4N 수용액(8.77㎖)에 N-(t-부톡시카르보닐)-D-2-(p-옥시옥틸페닐)글리실 메틸에스테르(6.9g)를 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 그 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 혼합물중에 첨가하고 염산을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과 분리하고 여과액을 감압하에서 증발시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-D-2-(p-옥틸옥시페닐)글리신(3.9g)을 얻었다.

NMR(DMSO-d, δ) : 0.860(3H, t, J=6.8Hz), 1.17-1.33(10H, m), 1.38(9H, s), 1.60-1.80(2H, m), 3.93(2H, t, J=6.4Hz), 5.10(1H, d, J=8.2Hz), 6.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.28(2H, d, J=8.7Hz), 7.46(1H, d, J=8.2Hz)

[제조예 5]

아세토니트릴(10㎖) 중의 N-(t-부톡시카르보닐)-D-2-(p-옥틸옥시페닐)글리실(1g)과 아세토니트릴(10㎖) 중의 피리딘(0.213㎖)의 용액에 N,N′-디숙신이미딜 카르보네이트(0.675g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 그 황산마그네슘을 여과 제거하고 그 여액을 감압하에서 증발시켜 N-(t-부톡시카르보닐)-D-2-(p-옥틸옥시페닐)글리신 숙신이미도 에스테르(0.92g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 3350, 1810, 1730, 1680 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 0.862(3H, t, J=6.7Hz), 1.17-1.33(10H, m), 1.40(9H, s), 1.60-1.80(2H, m), 2.77(4H, s), 3.97(2H, t, J=6.5Hz), 5.54(1H, d, J=8.1Hz), 6.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.39(2H, d, J=8.7Hz), 8.05(1H, d, J=8.1Hz).

[제조예 6]

N-(t-부톡시카르보닐)-L-티로신 메틸에스테르를 제조예 2와 유사한 방법에 의해 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3430, 3360, 1730, 1670, 1170 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 1.33(9H, s), 2.90(2H, m), 3.59(3H, s), 4.05(1H, m), 6.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz), 7.21(1H, d, J=8.0Hz), 9.22(1H, s)

[제조예 7]

O-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-티로신 메틸 에스테르를 제조예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3350, 1735, 1685, 1250, 1170 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 0.859(3H, t, J=6.7Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.68(2H, 5중선, J=7.3Hz), 2.82(2H, m), 3.60(3H, s), 3.91(2H, t, J=7.3Hz), 4.08(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, d, J=8.0Hz).

[제조예 8]

O-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-티로신을 제조예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3400-2900(br), 1700, 1240, 1160 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 0.859(3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.32(9H, s), 1.68(2H, 5중선, J=7.0Hz), 2.67-2.95(1H, m), 3.90(2H, t, J=7.0Hz), 4.01(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.3Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz)

[제조예 9]

O-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-티로신 숙신이미도 에스테르를 제조예 5와 유사한 방법으로 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3350, 1780, 1720, 1690 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 0.860(3H, t, J=6.7Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.32(9H, s), 1.68(2H, 5중선, J=7.0Hz), 2.82(4H, s), 2.80-3.20(1H, m), 3.92(2H, t, J=7.0Hz), 4.44(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.5Hz), 7.22(2H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, d, J=8.3Hz).

[제조예 10]

(1) 수크로오즈 4%, 면실분 2%, 건조 이스트 1%, 펩톤 1%, KHPO0.2%, CaCO0.2% 및 Tween 80(NAKARAI CHEMICALS LTD. 제품) 0.1%를 포함한 종자 배지(160 ㎖)를 500㎖ 삼각 플라스크 두 개에 각각 담고 121℃에서 3분간 살균시켰다. 콜레오포마종 F-11899의 사면 배양액의 일회 백금 루프 접종 분량을 각각의 배지에 접종시키고 4일간 25℃에서 진탕하면서 배양했다.

Pine Dex #3(Matsutani Chemical Ltd. 제품) 3%, 글루코오스 1%, 맥아 1%, 면실분 0.5%, KHPO2%, NaHPO·12HO 1.5%, ZnSO·7HO 0.001% 및 Adekanol(탈포제, Asahi Denka Co., Ltd. 제품) 0.05%를 포함한 증식 배지(20ℓ)를 30ℓ 용기의 발효기에 담고 30분간 121℃에서 멸균시켰다.

상기의 종자 배지 브로쓰(broth)(320㎖)을 상기 생성물 배지에 접종시키고 4일간 25℃에서 200rpm으로 교반시킨 후, 분당 20ℓ로 통기시키면서 배양하였다. 이렇게 얻은 배양된 브로쓰(20ℓ)에 동량의 아세톤(20ℓ)을 첨가하였다. 한동안 실온에서 가끔 교반시킨 후, 그 브로쓰를 여과하였다. 그 여과액을 진공 농축하여 아세톤을 제거시켰다. 그 수성 여과액(10ℓ)을 에틸 아세테이트(10ℓ)로 2회 세척하고, n-부탄올(10ℓ)로 2회 추출하였다. n-부탄올 층을 합하여 진공 농축시키고 그 잔사를 실리카겔 60(E. Merk 제품)의 칼럼(300㎖)상에서 디클로로메탄-메탄올 유기 용매 혼합물로 계단적 용출시켰다. 항-칸디다(anti-Candida) 활성을 지닌 그 분획을 상기 용매 혼합물 3:1 내지 1:1의 범위에서 용출시켰다. 그 활성 분획들을 모아서 진공 농축하여 건조시켰다. 그 잔사를 50% 메탄올 수용액(15㎖)중에 용해시키고 ODS YMC GEL(Yamamura Chemical Lab 제품)의 칼럼(250㎖)상에 도포하였다. 그 칼럼을 50% 메탄올 수용액으로 세척하고 80% 메탄올 수용액으로 용출하였다. 그 용출액을 농축하고 n-부탄올:메탄올:물(4:1:5)의 용매 시스템을 사용하여 상부 고정상과 하부 이동상의 전개 형태를 갖는 원심 분배 크로마토그래피(CPC) 상에서 추가로 정제하였다. 목적 화합물(주성분)을 포함한 분획들을 진공 농축하고 실리카겔 60의 칼럼(35㎖)상에 도포하였다. 그 칼럼을 n-부탄올:아세트산:물(6:1:1)로 전개시켰다. 그 활성 분획들을 모아서 진공 농축하고 건조시킨 뒤 50% 메탄올 수용액 소량에 용해시켰다. 그 용액을 ODS YMC GEL 칼럼(3.5㎖)에 통과시켰다. 그 칼럼을 50% 메탄올 수용액으로 세척하고 메탄올로 용출하였다. 용출액을 농축 건조시킨 뒤 소량의 물에 용해하고 0.01 NNaOH로 pH를 7.0으로 조절하였다. 용액을 동결 건조하여 나트륨염 형태로 상기 화합물의 흰색 분말을 얻었다(FR901379 물질로 후술될 것임)(11㎎).

얻은 FR901379 물질은 하기의 물리 화학적 특성을 갖는다.

외관 : 흰색 분말

특성 : 중성 물질

융점 : 215-221℃(분해)

고유 광회전도 : [α]-20.3(C: 0.5, HO)

분자식 : CHNOSNa

원소분석 :

이론치 : CHNSOSNa

C 51.17, H 6.77, N 9.36, S 2.68(%)

실측치 : C 49.61, H 7.58, N 7.65, S 2.14(%)

분자량 :

HRFAB-MS : 1219.5078

(이론치 = CHNSO+2Na-H : 1219.5032)

용해도 :

용해 : 메탄올, 물

약간 용해 : 에틸 아세테이트, 아세톤

불용 : 클로로포름, n-헥산

색 반응 :

양성 : 요오드증기 반응, 세륨 설페이트 반응, 염화제이철 반응, 닌히드린 반응

음성 : 드래겐도르프 반응(Dragendorff), 엘리취(Ehrlich) 반응

박층 크로마토그래피(TLC) :

실리카겔 60(E. Merk 제품)

자외선 흡수 스펙트럼 :

적외선 흡수 스펙트럼 :

¹H 핵자기 공명 스펙트럼 :

(CD₃OD, 400 MHz)

δ : 7.30(1H, d, J=2Hz), 7.03(1H, dd, J=8 및 2Hz), 6.85(1H, d, J=8Hz), 5.23(1H, d, J=3Hz), 5.06(1H, d, J=4Hz),4.93(1H, d, J=3Hz), 4.59-4.51(3H, m), 4.47-4.35(5H, m) 4.29(1H, dd, J=6 및 2Hz), 4.17(1H, m), 4.07(1H, m), 3.95-3.89(2H, m) 3.76(1H, broad d, J=11Hz), 3.36(1H, m), 2.75(1H, dd, J=16 및 4Hz), 2.50(1H, m), 2.47(1H, dd, J=16 및 9Hz), 2.38(1H, m), 2.21(2H, m), 2.03-1.93(3H, m), 1.57(2H, m), 1.45-1.20(24H, m), 1.19(3H, d, J=6Hz), 1.08(3H, d, J=6Hz), 0.90(3H, t, J=7Hz).

상기 물리적, 화학적 특성을 분석한 것과 화학 구조의 확인을 위한 추가 연구 결과, FR901379 물질의 화학 구조식은 다음과 같은 것으로 판명되었다.

[실시예 1]

FR901379 물질의 N-아실기를 효소에 의해 제거반응하였다. 이하에, 이 제거 반응을 상술하였다.

(1) 악티노플레이스 우타헨시스(Actinoplanes Utahensis)의 발효 FR901379 물질의 N-아실기 제거 반응에 적합한 효소는 악티노 플라나세(Actinoplanaceae), 바람직하게는 악티노플레인스 우타헨시스 IFO-13244 미생물에 의해 생성된다.

악티노플레인스 우타헨시스 IFO-13244의 보존 배양물을 제조하여 아가 사면(agar slant) 위에 놓았다. 그 사면 배양액의 일회 백금 루우프 분량을 전분 1%, 수크로오즈 1%, 글루코오즈 1%, 면실분(cotton seed flour) 1%, 펩톤 0.5%, 대두분(soy bean meal) 0.5% 및 CaCO₃0.1%를 포함한 종자 배지에 접종시켰다. 이 접종된 식물성 배지를 회전 진동기에서 약 72시간 동안 30℃에서 225㎖ 들이 주둥이가 넓은 삼각 플라스크에서 배양하였다.

이 배양한 식물성 배지를 수크로오즈 2%, 땅콩가루 1%, K₂HPO₄0.12%, KH₂PO₄0.05% 및 MgSO₄·7H₂O 0.025%를 포함한 증식 배지에 직접 접종시켰다. 그 접종시킨 증식 배지를 약 80시간 동안 30℃에서 30ℓ 들이 발효기 내에서 발효시켰다. 그 발효 배지를 250 rpm의 통상적인 교반기 내에서 교반시키고 분당 20ℓ로 통기시켰다. 발효된 브로쓰를 여과하여 식물성 균사체를 회수하고 물로 1회 세척하였다. 세척한 균사체는 효소원으로서 FR901379 물질의 N-아실기를 제거하는데 직접 사용할 수 있다.

(2) 제거 반응 조건

FR901379 물질을 0.9㎎/㎖의 농도로 0.25M 포스페이트 완충 용액(pH 6.5) 중에 용해시켰다. 그 용액 36ℓ에 악티노플레인스 우타헨시스 IFO-13244의 세척된 균사체 2㎏의 습식 중량을 첨가하였다. 상기 제거 반응을 23시간 동안 37℃에서 수행하였다. FR901379 물질의 감소량과 탈아실화된 FR901379 물질(이후, FR133303 물질로 부름)의 증가량을 역상 칼럼을 장착한 HPLC를 사용하여 측정하였다. FR901379 물질 30g으로부터, FR133303 물질 22.2g이 반응 혼합물 중에 형성되었다.

(3) FR133303 물질의 분리

전술한 반응 혼합물을 필터 보조기(filter aid)와 함께 여과하였다. 그 균사 케익을 버렸다. 얻은 여과액을 활성탄(2ℓ) 칼럼에 통과시켰다. 그 칼럼을 6ℓ의 물로 세척하고 50% 아세톤 수용액 12ℓ로 용출시켰다. 그 용출액을 진공 증발시켜 아세톤을 제거하고 YMC GEL ODS-AM 120-S50(Yamamura Chemical Labs 제품)의 칼럼(4ℓ)에 통과시켰다. 그 칼럼을 물로 세척하고 50mM NaH₂PO₄를 포함하는 2% 아세토니크릴 수용액으로 용출하였다. LiChrospher 100 RP-18(Cica-MERCK)의 칼럼 및 1㎖/분의 선속도로 0.5% NH₄H₂PO₄를 포함하는 3% 아세토니트릴 수용액의 용매 시스템을 사용하여 210㎚에서 UV 모니터로 FR133303 물질을 포함한 분획들을 모아서, 활성탄(400㎖)의 칼럼에 통과시켰다. 그 칼럼을 물로 세척하고 50% 아세톤 수용액으로 용출시켰다. 그 용출액을 진공 농축하여 아세톤을 제거하고 동결 건조하여 흰색 분말인 FR133303 물질 16,4g을 얻었다. FR133303 물질은 하기의 물리 화학적 특성을 갖는다 :

외관 : 흰색 분말

융점 : 150-160℃(분해)

고유 광회전도 :

분자식 : C₃₅H₅₁N₈SO₂₀Na

원소분석 :

이론치 : C₃₅H₅₁N₈SO₂₀Na

C 43.84, H 5.36, N 11.69, S 3.34(%)

실측치 : C 41.14, H 5.74, N 10.88, S 3.10(%)

용해도 :

용해 : 물

약간 용해 : 메탄올

불용 : n-헥산

색 반응 :

양성 : 요오드 증기 반응, 세륨 설페이트 반응, 닌히드린 반응

음성 : 몰리쉬(Molish) 반응

박층 크로마토그래피(TLC) :

실리카겔 60(E. Merk 제품)

자외선 흡수 스펙트럼 :

적외선 흡수 스펙트럼 :

¹H 핵자기 공명 스펙트럼 :

(D₂O, 400MHz)

δ : 7.31(1E, d, J=2Hz), 7.12(1H, dd, J=2Hz 및 8Hz), 7.06(1H, d, J=8Hz), 5.40(1H, d, J=3Hz), 5.04(1H, d, J=3.5Hz), 4.94(1H, d, J=6Hz), 4.73-4.55(3H, m), 4.51-4.38(4H, m), 4.31-4.23(3H, m), 4.11-4.06(2H, m), 3.94-3.89(2H, m), 3.41(1H, m), 2.60-2.34(5H, m), 2.14(1H, m), 2.03(1H, m), 1.28(3H, d, J=6Hz), 1.01(3H, d, J=6.5Hz).

¹³C 핵자기 공명 스펙트럼 :

(D₂O, 100MHz)

δ : 178.3(s), 175.9(s), 174.3(s), 174.2(s), 174.0(s), 171.8(s), 171.3(s), 150.9(s), 141.5(s), 134.4(s), 128.2(d), 124.5(d), 120.3(d), 78.1(d), 77.0(d), 76.9(d), 76.6(d), 72.9(d), 72.8(d), 71.2(d), 69.(3), 69.2(d), 63.7(d), 58.3(t), 58.0(d), 56.9(d), 55.3(d), 54.7(t), 41.8(t), 39.7(d), 39.5(t), 33.5(t), 21.4(q), 13.3(q).

FR133303 물질의 화학 구조를 확인하여 이하에 나타내었다.

[실시예 2]

(1) 10% NaOH(120㎖)중의 4-히드록시벤조산(19.2g) 용액을 그 반응 혼합물 온도를 30℃ 내지 40℃로 조절하면서 30분간 디메틸설폭시드(480㎖)에 적가하였다. 적가 후, 그 용액을 17-20℃로 냉각하였다. 30분간 상기 용액에 1-브로모옥탄(28.95g)을 적가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 얼음물(1200㎖)에 붓고 40㎖ 농축 염산으로 산성화시켰다. 추가로 1시간 동안 격렬하게 교반한 뒤, 얻은 고체를 여과 제거하고 60㎖의 아세토니트릴에 용해시켰다. 그 용액을 30분간 환류시키고 실온에서 하룻밤 방치시켜서 결정 4-옥틸옥시벤조산을 얻었다. (13.8g)(MP 96℃)

C₁₅H₂₂O₃에 대한 분석

이론치 : C 71.97, H 8.86

실측치 : C 71.30, H 8.89

디에틸에테르(552㎖)중의 4-옥틸옥시벤조산(13.8g)의 용액에 2,4,50트리클로로페놀(10.85g)과 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드(11.37g)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 18시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 그 여과액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르중에 용해시키고 얼음-물상에 방치하였다. 얻은 결정(15.2g)을 여과하고 따뜻한 n-헥산(150㎖)중에 용해시켰다. 실온에서 하룻밤 방치한 후, 얻은 결정을 여과 제거하였다. 그 여과액을 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토크래피로 정제한 후, 농축하여 오일인 2,4,5-트리클로로페닐 4-옥틸 옥시벤조에이트(7.58g)을 얻었다(MP 53℃).

C₂₁H₂₃O₃Cl₃분석, 이론치 : C 24.75, 실측치 : Cl 24.05

(2) N,N-디메틸포름아미드(60㎖)중의 FR133030 물질(2.04g)의 용액에 2,4,5-트리클로로페닐 4-옥틸옥시벤조에이트(2.04g)과 4-디메틸아미노피리딘(0.283g)을 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 15 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. 4-디메틸아미노피리딘(0.20g)을 그 용액에 첨가하고 그 혼합물을 24시간 동안 추가로 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 물(600㎖)에 붓고 pH를 6.0으로 조절하였다. 그 혼합물을 동량의 에틸 아세테이트로 두 번 세척하고 30㎖로 농축하였다. 그 농축액을 DEAE-Toyopearl(Cl 타입, Tosoh 제품)의 칼럼(150m)상에 도포하였다. 그 칼럼을 50% 수성 메탄올로 세척하고 1M 염화나트륨 수용액을 포함하는 50% 수성 메탄올로 용출하였다. 생성물의 상기 용출은 용매 중의 아세토니트릴 농도가 40%인 것을 제외하고는 실시예 1(3)에 기술된 것과 같은 HPLC 시스템에 의해 수행하였다. 목적 화합물을 포함한 분획들을 한곳에 담고 진공 증발하여 메탄올을 제거했다. 그 용액을 염을 제거하기 위해 YMC GEL ODS-AM 120-S50의 칼럼(1ℓ)상에 흡수시켰다. 그 칼럼을 물로 세척하고 30% 아세토니트릴 수용액으로 용출하였다. 용출액을 진공중에 증발시켜서 아세토니트릴을 제거하고 동결건조하여 목적화합물(이하, FR131535 물질로 언급됨)을 흰색 분말로 얻었다(1.4g).

FR131535 물질은 하기의 물질 화학적 특성을 갖는다 :

외관 : 흰색 분말

특성 : 중성 물질

융점 : 170-189℃(분해)

고유 광회전도 :

분자식 :

C₅₀H₇₁N₈SO₂₂Na

원소분석 :

이론치 : C₅₀H₇₁N₈SO₂₂Na.6H₂O

C 46.22, H 6.44, N 8.62, S 2.46, Na 1.77(%)

실측치 : C 46.80, H 6.13, N 8.78, S 1.96, Na 1.81(%)

용해도 :

용해 : 메탄올, 물

약간 용해 : 아세톤

불용 : n-헥산

색 반응 :

양성 : 요오드증기 반응, 세륨 설페이트 반응

음성 : 드래겐도르프 반응(Dragendorff), 엘리취(Ehrlich) 반응

박층 크로마토그래피(TLC) :

실리카겔 60(E. Merk 제품)

적외선 흡수 스펙트럼 :

¹H 핵자기 공명 스펙트럼 :

FR131533 물질의 화학적 구조를 확인하였으며 다음과 같다.

다음은, 실시예 3 내지 실시예 11의 화합물들의 구조를 보여준다.

[실시예 3]

N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 FR133303 물질(1g)과 N-(t-부톡시카르보닐)-D-2-(p-옥틸옥시페닐)글리신숙신이미도 에스테르(0.596g)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.165g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 그 반응 혼합물을 물(30㎖)에 가하고 pH를 6으로 조정하였다. 그 수용액을 에틸아세테이트로 세척한 후, DEAE-Toyoperal(Cl)(60㎖)상의 이온 교환 크로마토그래피에 놓고, 염화 나트륨 수용액 중의 50% 메탄올로 용출하였다. 목적 화합물을 포함한 분획들을 모아서 감압하에 증발시켜 제거하였다. 그 수용액의 pH를 1N염산으로 4.5로 하고, Diaion HP-20(상표명, Mitsubishi Chemical Indurstries 제품)상의 컬럼 크로마토그래피(130㎖)로 처리한 후, 80% 메탄올 수용액으로 용출하였다. 그 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하여 감압하에서 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 그 잔류물을 동결건조시켜 목적하는 아실화된 화합물을 얻었다(이하, FR138260 물질로 부름)(0.77g).

[실시예 4]

실시예 3에서 얻은 FR138260 물질(0.25g)을 트리플루오로아세트산(1.25㎖)에 가하고 10분간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물(30㎖)에 가하고 탄산수소나트륨의 포화수용액으로 pH를 4.5로 조절하였다.

그 수용액을 Diaion HP-20(100㎖)상의 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 80% 메탄올 수용액으로 용출하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획들을 모아서 감압하에서 증발시켜 메탄올을 제거시켰다. 그 잔류물을 동결 건조시켜 목적화합물(이하, FR138727 물질로 부름)을 얻었다(15㎎).

NMR(CD₃OD, δ) : 0.90(3H, t, J=6.8Hz), 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.17-1.

33(13H, m), 1.6-1.8(2H, m), 1.9-2.1(3H, m), 2.50(1H, m), 2.75(1H, d

d, J=16Hz and 4Hz), 3.40(1H, m), 3.7-3.8(1H, m), 3.98(2H, t,J=6.2Hz

), 3.9-4.2(5H, m), 4.3-4.5(5H, m), 4.5-4.7(3H, m), 4.97(1H, d, J=3H

z), 5.06(1H, s),5.20(1H, d, J=3Hz), 5.40(1H, d, J=3Hz), 6.85(1H, d, J=

8.3Hz), 6.95(2H, d, J=8.5Hz), 7.02(1H, d, J=8.3Hz),7.30(1H, d, J=8.5

Hz), 7.44(1H, s)

FAB-MS : e/z = 1259(M+K)

[실시예 5]

FR138364 물질은 실시예 3과 유사한 방법으로 FR133303 물질을 O⁴-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-티로신숙신이미도 에스테르와 반응시켜서 얻었다.

IR(뉴졸) : 3300, 1660, 1620, 1240, 1050 ㎝^-1

NMR(CD₃OD, δ) : 0.904(3H, t, J=6.8Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz),

1.17(3H, d, J=6.7Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.35(9H, s), 1.74(2H, 오중

선, J=6.5Hz), 1.9-2.1(3H, m), 2.45(3H, m), 2.76(1H, dd, J=16Hz 및

4Hz), 3.0-3.1(2H, m), 3.37(1H, m), 3.77(1H, d, J=11Hz), 3.92(2H, t,

J=6.8Hz), 3.9-4.2(7H, m), 4.3-4.5(5H, m), 4.5-4.6((3H, m), 4.94(1H,

d, J=3Hz), 5.05(1H, d, J=3.8Hz), 5.31(1H, d, J=3Hz), 6.79(2H, d,

J=8.5Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz),

7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz).

FAB-MS : e/z = 1357(M+Na)

[실시예 6]

물(5㎖)와 테트라히드로푸란(5㎖) 혼합물중의 FR133303 물질(0.5g)의 용액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 pH를 7로 조절하고, 실온에서 N,N-디-t-부틸카보네이트(0.114g)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 pH를 7로 조절하면서 5시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 물에 첨가하여 pH를 6으로 조절하였다. 그 수용액을 에틸아세테이트로 세척한 후, DEAE-Toyoperal(Cl^-)(30㎖)상의 이온 교환 크로마토그래피에 놓고, 염화나트륨 1M 수용액 주으이 50% 메탄올로 용출하였다. 목적 화합물을 포함한 분획들을 합하여 감압하에 증발시켜서 메탄올을 제거했다. 그 수용액을 1N 염산으로 pH를 4.5로 조절한 후, Diaion HP-20(100㎖)상의 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 80% 수성 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 동결건조시켜 목적하는 아실화된 화합물을 얻었다(이하, FR138261 물질로 부름)(0.145g).

IR(뉴졸) : 3300, 1660, 1620, 1240, 1050 ㎝^-1

NMR(CD₃OD, δ) : 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, d, J=6.0Hz),

1.40(9H, s), 1.9-2.1(3H, m), 2.44(3H, m), 2.82(1H, dd, J=16Hz 및

4Hz), 3.37(1H, m), 3.75(1H, d, J=11Hz), 3.89-4(2H, m), 4.10(1H, m),

4.15(1H, m), 4.29(1H, dd, J=6Hz 및 2Hz), 4.36-4.45(5H, m), 4.5-4.6(

3H, m), 4.97(1H, d, J=3Hz), 5.06(1H, dd, J=8.2Hz 및 4Hz), 5.33(1H,

d, J=3Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz),

7.30(1H, d, J=2Hz), 7.50(1H, d, J=8.2Hz).

FAB-MS : e/z = 1081(M+Na)

[실시예 7]

FR138363 물질은 실시예 6과 유사한 방법에 의해 FR133303 물질을 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620, 1250, 1040 ㎝^-1

NMR(CD₃OD, δ) : 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.20(3H, d, J=6Hz),1.78-2.0

5(3H, m), 1.96(3H, s), 2.21-2.54(3H, m), 2.95(1H, m), 3.35-3.42(1H,

m), 3.58-4.42(11H, m), 4.50-5.05(5H, m), 5.23(1H, m), 6.88(1H, d, J

=8.3Hz), 7.05(1H, dd, J=8.3Hz and 2Hz), 7.35(1H, d, J=2Hz)

FAB-MS : 1023(M+Na).

[실시예 8]

FR138728 물질은 실시예 6과 유사한 방법에 의해 FR133303 물질을 2-브로모아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1660, 1620, 1500, 1220, 1040 ㎝^-1

NMR(CD₃OD, δ) : 1.06(3H, d, J=6.9Hz), 1.17(3H, d, J=6.1Hz), 1.9-2.

1(3H, m), 2.50(3H, m), 2.80(1H, dd, J=16Hz 및 4Hz), 3.37(1H, m), 3.6

-4.0(5H, m), 4.09(1H, m), 4.16(1H, m), 4.29(1H, dd, J=6Hz 및 2Hz),4.

36-4.45(5H, m), 4.5-4.7(3H, m), 4.97(1H, d, J=3Hz), 5.04(1H, dd, J=

8.6Hz 및 4Hz), 5.25(1H, d, J=3.1Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz),7.03(1H,dd

, J=8.3Hz 및 2.1Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz), 7.52(1H, d, J=8.6Hz).

FAB-MS : e/z = 1103(M+Na)

[실시예 9]

FR138538 물질은 실시예 6과 유사한 방법에 의해 FR133303 물질을 벤조일 클로라이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1640, 1240 ㎝^-1

NMR(CD₃OD, δ) : 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.18(3H, d, J=6Hz), 1.89-2.

12(3H, m), 2.31-2.53(3H, m), 2.75(1H, dd, J=12Hz 및 4Hz), 3.38(1H, m), 3.76(1H, d, J=11Hz), 3.87-3.98(1H, m), 4.02-4.18(2H, m), 4.22-4.32(4H, m), 4.37-4.40(3H, m), 4.49-4.62(3H, m), 4.98(1H, m),5.02(1H, m), 5.37(1H, d, J=3Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.04(1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz), 7.11-7.50(6H, m).

FAB-MS : e/z = 1101(M+Na)

[실시예 10]

실시예 6과 유사한 방법으로 FR133303 물질을 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산과 반응시켜 FR138539 물질을 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1650, 1620, 1520, 1260, 1040 ㎝^-1

NMR(CD₃OD, δ) : 1.05(3H, d, J=6.8Hz), 1.21(3H, d, J=5.9Hz), 1.89-2.21(3H, m), 2.29-2.61(3H, m), 2.78-2.89(1H, m), 3.32-3.42(1H, m), 3.76-3.82(1H, m), 3.91-4.01(2H, m), 3.95(2H, s), 4.13(1H, m), 4.16(1H, m), 4.24-4.27(1H, m), 4.32-4.43(5H, m), 4.46-4.62(3H, m), 4.97-4.99(1H, m), 5.08(1H, m), 5.41(1H, m), 6.79(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.1Hz), 7.04(1H, dd, J=8.1Hz 및 2Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz), 7.51(1H, d, J=7Hz).

FAB-MS : e/z = 1143(M⁺)

[실시예 11]

실시예 6과 유사한 방법으로 FR133303 물질을 토실클로라이드와 반응시켜 FR138365 물질을 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1650, 1620, 1520, 1260, 1060 ㎝^-1

NMR(CD₃OD, δ) : 0.705(3H, d, J=6.8Hz), 1.07(3H, d, J=6.0Hz), 1.61-1.79(1H, m), 1.91-2.05(3H, m), 2.30-2.59(3H, m), 3.36(1H, m), 3.68(1H, d, J=11Hz), 3.81-4.07(4H, m), 4.22(1H, m), 4.33-4.40(5H, m), 4.42-4.60(3H, m), 4.7(1H, m), 5.0(1H, m), 5.42(1H, d, J=3Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz), 7.29-7.33(3H, m), 7.75(1H, d, J=8.3Hz).

FAB-MS : e/z = 1135(M+Na)

[제조예 11]

10% 수산화나트륨 수용액(4.25㎖)와 디메틸설폭시드(17㎖)의 혼합물 중의 6-히드록시-2-나프토산(1g) 용액에 옥틸 브로마이드(0.918㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반했다.

그 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 혼합물에 첨가하고 농축염산으로 pH를 3으로 조절하였다. 유기층을 분리하여 MgSO₄상에서 건조시켰다. MgSO₄를 여과 제거하고 여과액을 감압하에서 증발시켜 6-옥틸옥시-2-나프토산(0.91g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 1670, 1620, 1210 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.6(10H, m), 1.78(2H, m), 4.10(2H, t, J=6.7Hz), 7.19(1H, dd, J=2.3 및 8.8Hz), 7.36(1H, d, J=2.3Hz), 7.83(1H, d, J=8.8Hz), 7.97(2H, d, J=8.8Hz), 8.52(1H, s).

[제조예 12]

1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.703g)을 에틸아세테이트(26㎖)중 6-옥틸옥시-2-나프토산(0.85g)과 1-히드록시-1H-벤조트리아졸(0.382g)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반했다.

그 반응 혼합물을 물에 가하고 유기층을 물과 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 그 후, 유기층을 MgSO₄상에서 건조시켰다. MgSO₄를 여과제거하고 그 여과액을 감압하에서 증발시켜 1-(6-옥틸옥시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드를 얻었다 (0.74g).

IR(뉴졸) : 1770, 1740, 1620, 1190, 1020, 740 ㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.90(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.6(10H, m), 1.89(2H, m), 4.14(2H, t, J=6.8Hz), 7.1-7.3(2H, m), 7.4-7.6(2H, m), 7.8-8.0(2H, m), 8.1-8.2(2H, m), 8.80(1H, s).

이하, 실시예 12의 화합물 구조를 나타내었다.

[실시예 12]

N,N-디메틸포름아미드(1.5㎖) 중의 FR133303 물질(0.5g)과 1-(6-옥틸옥시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드(0.271g)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.0828g)을 첨가했다. 그 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다.

그 반응 혼합물을 물에 가하여 pH를 6으로 조절했다. 그 수용액을 에틸아세테이트로 세척하고 DEAE-Toyoperal(Cl^-)(30㎖) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 놓고 1M 염화나트륨 용액중의 50% 메탄올로 용출시켰다. 목적 화합물을 포함한 분획들을 합하여 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 그 수성 용액을 1N염산으로 pH를 4.5로 조절하고 Diaion HP-20(65㎖) 상의 컬럼 크로마토그래피에 놓고 80% 수성 메탄올로 용출시켰다. 목적 화합물을 포함한 분획을 합하여 감압하에서 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 동결 건조시켜 목적하는 아실화된 화합물(이하, FR139687 물질로 부름)(0.214g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620, 1500㎝^-1

NMR(DMSO-d₆ + D₂O, δ) : 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 0.97(3H, d, J=6.8Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-2.0(5H, m), 2.2-2.5(3H, m), 2.4-2.6(1H, m), 3.18(1H, m), 3.6-3.9(1H, m), 4.0-4.6(15H, m), 4.84(1H, d, J=8.3Hz), 6.93(1H, d, J=8.3Hz), 7.13(1H, s), 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, s), 7.8-8.0(3H, m), 8.44(1H, s).

FAB-MS : e/z=1264 (M+Na)

다음의 화합물들(제조예 13 내지 16)을 제조예 5와 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 13]

N-(t-부톡시카르보닐)-L-2-(2-나프틸)글리신 숙신이미도 에스테르

IR(뉴졸) : 3350, 1800, 1770, 1730, 1680, 1500, 1200 ㎝^-1

[제조예 14]

숙신이미도-2-(4-비페닐릴)아세테이트

IR(뉴졸) : 1800, 1770, 1720, 1200 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.82(4H, s), 4.17(2H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.45(2H, d, J=8.1Hz), 7.67(2H, d, J=8.1Hz).

[제조예 15]

숙신이미도 4-t-부틸벤조에이트

IR(뉴졸) : 1760, 1730, 1200, 1070, 990 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.33(9H, s), 2.89(4H, s), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 8.03(2H, d, J=8.5Hz).

[제조예 16]

숙신이미도 4-(4-페닐부톡시)벤조에이트

IR(뉴졸) : 1730, 1600, 1240, 1170, 1070 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.75(4H, m), 2.65(2H, m), 4.14(2H, m), 7.15(2H, d, J=8.9Hz), 7.13-7.35(5H, m), 8.03(2H, d, J=8.9Hz).

[제조예 17]

니트(neat) 3,7-디메틸옥탄올(5㎖)에 인 삼브롬화물(1.01㎖)를 첨가했다. 그 혼합물을 60℃에서 4 시간동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 물과 n-헥산의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. MgSO₄를 여과 제거한 뒤, 그 역과액을 감압하에서 증발시켜 3,7-디메틸 옥틸브로마이드(4.40g)을 얻었다.

IR(니트) : 2900, 1450 ㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 0.89(3H, d, J=6.4Hz), 1.1-1.3(6H, m), 1.5-1.9(4H, m), 3.3-3.5(2H, m).

다음의 화합물들(제조예 18 내지 23)을 제조예 11과 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 18]

4-[4-(옥틸옥시)페녹시]벤조산

IR(뉴졸) : 1680, 1600, 1240, 840 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.87(3H, t, J=6.7Hz), 1.1-1.6(10H, m), 1.71(2H, m), 3.96(2H, t, J=6.4Hz), 6.9-7.1(6H, m), 7.92(2H, d, J=8.7Hz), 12.8(1H, br, s).

[제조예 19]

6-(부톡시)-2-나프톤산

IR(뉴졸) : 1660, 1610, 1205 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.96(3H, t, J=7.29Hz), 1.48(2H, qt, J=7.29Hz 및 7Hz), 1.78(2H, tt, J=7Hz 및 6.45Hz), 4.12(2H, t, J=6.45Hz), 7.24(1H, dD, J=9.0Hz 및 2.3Hz), 7.40(1H, d, J=2.3Hz), 7.86(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, d, J=8.7Hz), 8.01(1H, d, J=9.0Hz), 8.52(1H, s).

[제조예 20]

6-데실옥시-2-나프톤산

IR(뉴졸) : 1670, 1620, 1210 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.85(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.6(14H, m), 1.78(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.4Hz), 7.23(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.86(1H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.7Hz), 8.01(1H, d, J=8.9Hz), 8.5(1H, s).

[제조예 21]

6-헥실옥시-2-나프톤산

IR(뉴졸) : 1660, 1620, 1290, 1210 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.89(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.6(6H, m), 1.78(2H, 5중선, J=6.5Hz), 4.11(2H, t, J=6.5Hz), 7.23(1H, dd, J=9.0Hz 및 2.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.86(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, d, J=8.7Hz), 8.01(1H, d, J=9.0Hz), 8.52(1H, s).

[제조예 22]

6-도데실옥시-2-나프톤산

IR(뉴졸) : 1670, 1620, 1210 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.85(3H, t, J=6.7Hz), 1.20-1.60(18H, m), 1.78(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.5Hz), 7.22(1H, dd, J=9.0Hz 및 2.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.85(1H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.7Hz), 8.00(1H, d, J=9.0Hz), 8.51(1H, s), 12.90(1H, s).

[제조예 23]

6-(3,7-디메틸옥틸옥시)-2-나프톤산

IR(뉴졸) : 1660, 1610, 1210 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.84(6H, d, J=6.6Hz), 0.94(3H, d, J=6.1Hz), 1.1-1.4(6H, m), 1.4-1.9(4H, m), 4.15(2H, t, J=6.7Hz), 7.22(1H, dd, J=9.0Hz 및 2.4Hz), 7.41(1H, d, J=2.4Hz), 7.86(1H, d, J=8.6Hz), 7.93(1H, d, J=8.6Hz), 8.01(1H, d, J=9.0Hz), 8.52(1H, s).

다음 화합물들(제조예 24 내지 31)을 제조예 12와 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 24]

1-[4-(4-옥틸옥시)페녹시]벤조일-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1770, 1730, 1600, 1500, 1230, 980 ㎝^-1

[제조예 25]

1-(6-부톡시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1760, 1610, 1260, 1180, 1020 ㎝^-1

[제조예 26]

1-(6-데실옥시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1780, 1620, 1190, 1000 ㎝^-1

[제조예 27]

1-(6-헥실옥시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1780, 1610, 1190 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.89(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.6(6H, m), 1.79(2H, m), 4.12(2H, t, J=6.5Hz), 7.24(1H, dd, J=9.0Hz 및 2.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.41(1H, t, J=8.7Hz), 7.54(1H, t, J=8Hz), 7.72(1H, d, J=8Hz), 7.88(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, d, J=8.7Hz), 7.97(1H, d, J=8Hz), 8.02(1H, d, J=9.0Hz), 8.51(1H, s).

[제조예 28]

1-(6-도데실옥시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1770, 1620, 1190, 1030, 730 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.85(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.3(18H, m), 1.78(2H, m), 4.11(2H, t, J=6.5Hz), 7.22(1H, dd, J=9.0Hz 및 2.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.40(1H, t, J=8Hz), 7.55(1H, t, J=8Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.85(1H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.7Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.00(1H, d, J=9.0Hz), 8.51(1H, s).

[제조예 29]

1-[6-(3,7-디메틸옥틸옥시)-2-나프토일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1780, 1620, 1190 ㎝^-1

[제조예 30]

1-[(2E,6E)-3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리에노일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(니트) : 2900, 1780, 1620, 1420, 1070 ㎝^-1

[제조예 31]

3,7-디메틸-6-옥테닐 브로마이드는 제조예 17과 유사한 방법으로 제조하였다.

IR(니트) : 2900, 1440, 1380, ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, d, J=6.3Hz), 1.0-1.5(2H, m), 1.57(2H, s), 1.65(3H, s), 1.7-2.1(5H, m), 3.4-3.7(2H, m), 5.08(1H, m).

[제조예 32]

실온에서 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 수소화나트륨(2.04g)의 현탁액에 4-히드록시피리딘(5g)을 첨가했다. 이것에 옥틸 브로마이드(9.08㎖)를 첨가했다. 그 혼합물을 50℃에서 2시간동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 염수(100㎖), 테트라히드로푸란(100㎖) 및 에틸아세테이트(100㎖)의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 그 MgSO₄를 여과 제거하고 여과액을 감압하에서 증발시켜 1-옥틸-4-피리돈(14.7g)을 얻었다.

NMR(DMDO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.3Hz),, 1.1-1.4(10H, m), 1.4-1.8(2H, m), 3.81(2H, t, J=7Hz), 6.05(2H, d, J=8Hz), 7.63(2H, d, J=8Hz).

[제조예 33]

실온에서 피리딘(100㎖)중의 1-옥틸-4-피리돈(10.9g)의 용액에 오황화인(8.65g)을 첨가했다. 80℃에서 그 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 물(200㎖) 및 메틸렌 클로라이드(200㎖)의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고 그것을 MgSO₄상에서 건조시켰다. MgSO₄를 여과 제거하고 여과액을 감압하에서 증발시켜 1-옥틸-1,4-디히드로피리돈-4-티온(5.27g)을 얻었다.

IR(니트) : 2910, 2850, 1620, 1460, 1110 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6Hz), 1.1-1.4(10H, m),

1.5-1.9(2H, m), 3.95(2H, t, J=7Hz), 7.13(2H, d, J=7Hz), 7.60(2H, d, J=7Hz).

다음 화합물들(제조예 34 내지 36)을 제조예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 34]

메틸 2-(4-히드록시페닐)-2-메톡시아세테이트

IR(뉴졸) : 3350, 1740, 1610, 1600, 1220, 1100 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.23(3H, s), 3.60(3H, s), 4.73(1H, s), 6.72(2H, d, J=8.9Hz), 7.15(2H, d, J=8.9Hz).

EI-MS(e/z) = 196(M⁺)

[제조예 35]

D-티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드

IR(뉴졸) : 3330, 1740, 1220 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.20(2H, m), 3.67(3H, S), 4.16(1H, t, J=6.7Hz), 6.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 8.58(2H, s), 9.47(1H, s).

[제조예 36]

메틸(4-히드록시페닐)글리옥실레이트

IR(뉴졸) : 3380, 1730, 1700, 1600, 1580, 1220 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 3.91(3H, s), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.83(2H, d, J=8.8Hz), 10.9(1H, s).

[제조예 37]

N-(t-부톡시카르보닐)-D-티로신 메틸 에스테르를 제조예 2와 유사한 방법으로 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3360, 1700, 1680, 1290, 1270, 1250 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.33(9H, s), 2.73(2H, m), 3.59(3H, s), 4.05(1H, m), 6.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz), 7.23(1H, d, J=7.9Hz), 9.23(1H, s).

[제조예 38]

물(1.5㎖) 중의 L-티로신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1g)의 용액에 탄산수소나트륨(0.363g)을 얼음 냉각하에서 가하고 10분간 교반한 후, 이것에 아세토니트릴(7㎖), 37% 포름알데히드 수용액(0.637㎖) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.182g)를 -5℃에서 가했다. 그 혼합물을 -5℃에서 2시간 동안 교반했다. 얻은 불용성 물질은 여과제거하고 그 여과액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 그 MgSO₄를 여과제거하고 여과액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 그 MgSO₄를 여과제거하고 여과액을 감압하에서 증발시켜 N,N-디메틸-L-티로신 메틸 에스테르(0.21g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 1730, 1260, 1010 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.24(6H, s), 2.72(2H, m), 3.34(1H, m), 3.53(3H, s), 6.64(2H, d, J=8.4Hz), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 9.18(1H, s).

다음 화합물들(제조예 39 내지 44)을 제조예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 39]

메틸 2-(4-옥틸옥시페닐)아세테이트

IR(니트) : 2910, 2850, 1730, 1240 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.3Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.9(2H, m), 3.58(2H, s), 3.59(3H, s), 3.92(2H, t, J=6.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.7Hz), 7.15(2H, d, J=8.7Hz).

[제조예 40]

에틸 3-(4-옥틸옥시페닐)프로피오네이트

IR(니트) : 2920, 2850, 1730, 1240 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.15(3H, t, J=7.1Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.2Hz), 2.77(2H, t, J=7.2Hz), 3.90(2H, t, J=6.4Hz), 4.03(2H, q, J=7.1Hz), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(2H, d, J=8.6Hz).

[제조예 41]

메틸 2-(4-옥틸옥시페닐)-2-메톡시아세테이트

IR(니트) : 2910, 2850, 1740, 1600, 1240, 1100 ㎝_-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 3.26(3H, s), 3.62(3H, s), 3.94(2H, t, J=6.4Hz), 4.83(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.27(2H, d, J=8.7Hz).

EI-MS(e/z) = 308(M⁺)

[제조예 42]

O⁴-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-D-티로신 메틸 에스테르

IR(뉴졸) : 3350, 1730, 1680, 1510, 1240, 1160 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.3(10H, m), 1.68(2H, m), 2.82(2H, m), 3.60(3H, s), 3.91(2H, t, J=7.3Hz), 4.08(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, d, J=8.0Hz).

[제조예 43]

O⁴-옥틸-N,N-디메틸-L-티로신 메틸 에스테르

IR(니트) : 2930, 2860, 1730, 1250 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.6Hz), 1.26(10H, m), 1.68(2H, m), 2.80(2H, m), 3.33(6H, s), 3.37(1H, m), 3.53(3H, s), 3.89(2H, t, J=6.4Hz), 6.79(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz).

[제조예 44]

메틸 (4-옥틸옥시페닐)글리옥실레이트

IR(니트) : 2930, 2850, 1730, 1670, 1600, 1260, 1210, 1160 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.3Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.69(2H, m), 3.93(3H, s), 4.10(2H, t, J=6.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.9Hz), 7.92(2H, d, J=8.9Hz).

다음 화합물(제조예 45 내지 51)을 제조예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 45]

4-(2-부톡시에톡시)벤조산

IR(뉴졸) : 1670, 1610, 1260 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.6(4H, m), 3.45(2H, t, J=6.4Hz), 3.70(2H, t, J=4.4Hz), 4.16(2H, t, J=4.4Hz), 7.02(2H, d, J=8.9Hz), 7.88(2H, d, J=8.9Hz), 12.63(1H, s).

[제조예 46]

2-(4-옥틸옥시페닐)아세트산

IR(뉴졸) : 1680, 124, 820, 780 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 1.1-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 3.47(2H, s), 3.92(2H, t, J=6.4Hz), 6.84(2H, d, J=8.6Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz).

[제조예 47]

3-(4-옥틸옥시페닐)프로피온산

IR(뉴졸) : 1680, 1500, 1200 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.3Hz), 1.1-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.2Hz), 2.74(2H, t, J=7.2Hz), 3.90(2H, t, J=6.4Hz), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(2H, d, J=8.5Hz), 12.10(1H, br s).

[제조예 48]

2-(4-옥틸옥시페닐)-2-메톡시아세트산

IR(뉴졸) : 1760, 1720, 1600, 1500, 1240, 1180, 1100, 830 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.5(10H, m), 2.6-2.8(2H, m), 3.26(3H, s), 3.94(2H, t, J=6.4Hz), 4.67(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(2H, d, J=8.6Hz).

[제조예 49]

O⁴-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-D-티로신

IR(뉴졸) : 3400-2900, 1700, 1500, 1240, 1160 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.859(3H, t, J=6.8Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.32(9H, s), 1.68(2H, m), 2.67-2.95(1H, m), 3.90(2H, t, J=7Hz), 4.01(1H, m), 6.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.02(2H, d, J=8.3Hz), 7.13(2H, d, J=8.6Hz).

[제조예 50]

O⁴-옥틸-N,N-디메틸-L-티로신

IR(니트) : 2940, 2860, 2600, 1620, 1240 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.6Hz), 1.26(10H, m), 1.68(2H, m), 2.67(6H, s), 2.8-3.6(3H, m), 3.91(2H, t, J=6.4Hz), 6.85(2H, d, J=8.5Hz), 7.16(2H, d, J=8.5Hz).

[제조예 51]

O⁴-(옥틸옥시페닐)글리옥실산

IR(니트) : 1730, 1670, 1600, 1260, 1160 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.65-1.85(2H, m), 4.09(2H, t, J=6.5Hz), 7.12(2H, d, J=8.9Hz), 7.89(2H, d, J=8.9Hz).

[제조예 52]

N^γ-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-히스티딘을 제조예 3과 제조예 4와 유사한 방법으로 N-(t-부톡시카르보닐)-L-히스티딘 메틸 에스테르로부터 제조하였다.

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.85(3H, t, J=6.3Hz), 1.23(10H, m), 1.35(9H, s), 2.83(2H, m), 3.90(2H, t, J=7Hz), 4.0-4.2(1H, m), 6.36(1H, s), 7.02(1H, d, J=8Hz), 7.75(1H, s).

다음 화합물들(제조예 53 내지 60)을 제조예 11과 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 53]

4-옥틸옥시프탈산

IR(니트) : 2930, 2860, 2500, 1700, 1600, 1260 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.5-1.8(2H, m), 4.05(2H, t, J=6.2Hz), 7.03(1H, d, J=2.6Hz), 7.06(1H, dd, J=8.4Hz 및 2.6Hz), 7.72(1H, d, J=8.4Hz).

[제조예 54]

3-메톡시-4-옥틸옥시벤조산

IR(뉴졸) : 2600, 1680, 1600, 1270, 1230 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 3.80(3H, s), 4.01(2H, t, J=6.5Hz), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.44(1H, d, J=1.9Hz), 7.54(1H, dd, J=8.5Hz 및 1.9Hz).

[제조예 55]

4-(4-옥틸옥시페닐)벤조산

IR(뉴졸) : 1670, 1600, 830, 770 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.87(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 4.01(2H, t, J=6.4Hz), 7.04(2H, d, J=8.8Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 7.75(2H, d, J=8.5Hz), 7.99(2H, d, J=8.5Hz).

[제조예 56]

6-(2-에틸헥시옥시)-2-나프톤산

IR(뉴졸) : 1660, 1610, 1820, 1200 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.2-1.6(8H, m), 1.7-1.9(1H, m), 4.01(2H, d, J=5.7Hz), 7.23(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.4Hz), 7.42(1H, d, J=2.4Hz), 7.86(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, d, J=8.7Hz), 8.01(1H, d, J=8.9Hz), 8.51(1H, s), 12.9(1H, s).

[제조예 57]

6-(3,7-디메틸-6-옥테닐옥시)나프톤산

IR(뉴졸) : 1660, 1610, 1290, 1200 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.95(3H, d, J=6.1Hz), 1.1-1.5(2H, m), 1.57(3H, s), 1.64(3H, s), 1.6-2.1(5H, m), 4.15(2H, t, J=6.7Hz), 5.10(1H, t, J=7.1Hz), 7.22(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.3Hz), 7.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.86(1H, d, J=8.6Hz), 7.94(1H, d, J=8.6Hz), 8.01(1H, d, J=8.9Hz), 8.52(1H, s), 12.89(1H, s).

[제조예 58]

6-(3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐옥시)나프톤산

IR(뉴졸) : 1660, 1620, 1210 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 1.57(3H, s), 1.60(3H, s), 1.76(3H, s), 2.07(4H, m), 4.70(2H, d, J=6.5Hz), 5.07(1H, m), 5.51(1H, t, J=6.5Hz), 7.24(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.4Hz), 7.41(1H, d, J=2.4Hz), 7.85(1H, d, J=8.7Hz), 7.94(1H, d, J=8.7Hz), 8.01(1H, d, J=8.9Hz), 8.52(1H, s), 12.88(1H, s)

[제조예 59]

(2E)-3-(4-옥틸옥시페닐)아크릴산

IR(뉴졸) : 1660, 1600, 1240 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 4.00(2H, t, J=6.4Hz), 6.36(1H, d, J=16Hz), 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(1H, d, J=16Hz), 7.61(2H, d, J=8.7Hz), 12.20(1H, br s).

[제조예 60]

나트륨 6-옥틸옥시-2-나프탈렌 설포네이트

IR(뉴졸) : 1230, 1180, 860, 820 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6Hz), 1.1-1.6(10H, m), 4.06(2H, t, J=5Hz), 7.08(1H, d, J=9Hz), 7.21(1H, s), 7.79(1H, d, J=9Hz), 8.00(1H, s).

[제조예 61]

티오닐클로라이드(0.692㎖)와 N,N-디메틸포름아미드(0.022㎖)용액에 얼음 냉각하의 나트륨 6-옥틸옥시-2-나프탈렌설포네이트(1g)을 가했다. 이것을 95℃에서 1.5 시간동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 6-옥틸옥시2-나프틸설포닐 클로라이드(1g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 1610, 1260, 1160 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.90(3H, t, J=6.2Hz), 1.2-1.7(10H, m), 1.8-2.0(2H, m), 4.12(2H, t, J=6.5Hz), 7.20(1H, d, J=2.2Hz), 7.32(1H, dd, J=9.0Hz 및 2.2Hz), 7.84-7.97(3H, m), 8.49(1H, s).

다음 화합물들(제조예 62 내지 71)을 제조예 12와 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 62]

1-(4-옥틸벤조일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(니트) : 2930, 2850, 1780, 1610, 1240, 990 ㎝^-1

[제조예 63]

1-[4-(4-옥틸옥시페닐)벤조일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1770, 1600, 980 ㎝^-1

[제조예 64]

1-[6-(2-에틸헥실옥시)-2-나프토일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1770, 1620, 1270, 1180 ㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.93(3H, t, J=7.1Hz), 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.3-1.7(8H, m), 1.7-2.0(1H, m), 4.03(2H, d, J=5.7Hz), 7.22(1H, d, J=2.2Hz), 7.29(1H, dd, J=8.9Hz, 2.2Hz), 7.4-7.7(3H, m), 7.87(1H, d, J=9.5Hz), 7.92(1H, d, J=9.5Hz), 8.1-8.2(2H, m), 8.80(1H, s).

[제조예 65]

1-[6-(3,7-디메틸-6-옥테닐옥시)-2-나프토일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(니트) : 2900, 1770, 1620, 1180 ㎝^-1

[제조예 66]

1-[6-{(E)-3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐옥시}-2-나프토일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1770, 1620, 1270, 1180 ㎝^-1

[제조예 67]

1-(2-안트릴카르보닐)-1h-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1780, 1200, 720, 740 ㎝^-1

[제조예 68]

1-[2-(4-옥틸옥시페닐)아세틸]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1730, 1460, 1420, 1250, 1130 ㎝^-1

[제조예 69]

1-[3-(4-옥틸옥시페닐)프로피오닐]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1730, 1420, 1340, 1240, 950 ㎝^-1

[제조예 70]

1-[(E)-3-(4-옥틸옥시페닐)아크릴로일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(뉴졸) : 1770, 1600, 1260, 1080 ㎝^-1

[제조예 71]

1-(O⁴-옥틸-N,N-디메틸-L-티로실)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드

IR(니트) : 2930, 2850, 1800, 1610 ㎝^-1

[제조예 72]

테트라히드로푸란(475㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.05g)의 현탁액에 테트라히드로푸란(25㎖)중 4-옥틸옥시벤즈알데히드(25g)의 용액을 55-60℃에서 적가하였다. 그 반응 혼합물을 환류하에서 1시간동안 교반시킨 뒤 얼음 냉각 하에서 플루오르화나트륨(35.84g) 및 물(11.52㎖)을 첨가했다. 그 혼합물을 30 분간 교반하고 여과하였다. 여과액을 진공중에서 증발시켜 결정형 4-옥틸옥시벤질 알코올(25.1g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 3200, 1605, 1510 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.26-1.38(10H, m), 1.62-1.72(2H, m), 3.92(2H, t, J=6.5Hz), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.03(1H, t, J=5.7Hz), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.20(2H, d, J=8.6Hz).

[제조예 73]

테트라히드로푸란(250㎖)중 4-옥틸옥시벤즈 알코올(25g), N-히드록시 프탈리미드(17.15g) 및 트리페닐포스핀(27.74g)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(18.4g)을 얼음 냉각하에서 적가했다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 결정 N-(4-옥틸옥시벤질옥시)프탈리미드(33.45g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 1780, 1725, 1605, 1580, 1505 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, m), 1.26(10H, m), 1.70(2H, m), 3.95(2H, t, J=6.5Hz), 5.08(2H, s), 6.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.85(4H, s).

[제조예 74]

테트라히드로푸란(16㎖)중 N-(4-옥틸옥시벤조일옥시)프탈리미드(4.13g) 용액에 실온에서 히드라진 수화물(0.53㎖)를 가했다. 그 온도에서 1시간 교반한 뒤, 침전물을 여과제거하였다. 여과액에 물(6㎖)과 4-히드록시 페닐글리옥실산(1.5g)을 실온에서 가했다. 그 혼합물을 2 시간동안 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 4-4.5로 유지하고 그것에 에틸아세테이트를 가한 뒤 1N 염산으로 pH를 2로 조정했다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 그 유기용매를 진공 증발시켜 2-(4-히드록시페닐)-2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세트산(3.4g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 3400, 1715, 1605, 1590, 1505 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, m), 1.25(10H, m), 1.69(2H, m), 3.94(2H, t, J=6.4Hz), 5.07(2H, s), 6.82(2H, d, J=8.7Hz), 6.90(2H, D, J=8.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz).

다음 화합물들(제조예 75 및 76)을 제조예 74와 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 75]

2-페닐-2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세트산

IR(뉴졸) : 1700, 1620, 1585, 1515 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.26(10H, m), 1.69(2H, m), 3.94(2H, t, J=6.5Hz), 5.13(2H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.22-7.49(7H, m).

[제조예 76]

2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세트산

IR(뉴졸) : 1700, 1670, 1600 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.2Hz), 1.26(10H, m), 1.70(2H, m), 3.95(2H, t, J=6.5Hz), 5.13(2H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.6Hz), 7.59(1H, s).

[제조예 77]

물(9㎖)와 테트라히드로푸란(18㎖) 혼합물 중 4-옥틸옥시페닐글리옥실산(0.935g) 용액을 1N HCl으로 pH를 3.5-4로 조절하고 실온에서 그것에 메톡시아민 하이드로클로라이드(0.377g)를 가했다. 그 혼합물을 실온에서 1N HCl로 pH를 3.5-4로 유지하면서 2시간동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 가했다. 유기층을 분리하여 MgSO₄를 여과제거하고 그 여과액을 감압하에서 증발시켜 2-(4-옥틸옥시페닐)-2-메톡시이미노아세트산(0.57g)을 얻었다.

IR(뉴졸) : 1700, 1600, 1250, 1030 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.3Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 3.89(3H, s), 3.99(2H, t, J=6.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.45(2H, d, J=8.9Hz), 14.05(1H, s).

[제조예 78]

N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조산(1g) 및 2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜타놀(1.18g)의 혼합물에 실온에서 62%의 나트륨 하이드라이드(0.39g)를 가했다. 그 혼합물을 같은 온도에서 1시간동안 교반시키고, 그것에 물과 에테아세테이트 혼합물을 가했다. 분리된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시킨 뒤 진공 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 얻었다.

IR(뉴졸) : 1700, 1580 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 4.96(2H, t, J=14.2Hz), 7.10(1H, tt, J=5.6Hz 및 50.2Hz).

[제조예 79]

IR(뉴졸) : 3400, 1640, 1560 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 4.95(2H, t, J=14.0Hz).

다음 화합물들(제조예 80 내지 90)을 제조예 5와 유사한 방법으로 제조하였다.

[제조예 80]

숙신이미도-2-(4-히드록시페닐)-2-(옥틸옥시벤질옥시이미노)아세테이트

IR(뉴졸) : 1800, 1770, 1700, 1600 ㎝^-1

[제조예 81]

숙신이미도 2-페닐-2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세테이트

IR(뉴졸) : 1780, 1730, 1605 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, m), 1.26(10H, m), 1.69(2H, m), 2.90(4H, m), 3.94(2H, t, J=6.4Hz), 5.30(2H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.56(7H, m).

[제조예 82]

숙신이미도 2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세테이트

IR(뉴졸) : 1760, 1725, 1600, 1580 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.26(10H, m), 1.70(2H, m), 2.85(4H, s), 3.96(2H, m), 5.28(2H, s), 6.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz) 8.12(1H, s).

[제조예 83]

숙신이미도 4-(2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸옥시)-2,3,5,6-테트라플루오로벤조에이트

IR(뉴졸) : 3500, 1770, 1740, 1640 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.96(4H, s), 5.23(2H, t, J=13.8Hz), 7.11(1H, tt, J=50.2Hz 및 5.6Hz).

[제조예 84]

숙신이미도

IR(뉴졸) : 1735, 1620, 1600 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 2.96(4H, s), 5.1(2H, t, J=13.8Hz).

[제조예 85]

숙신이미도 3-메톡시-4-옥틸옥시벤조에이트

IR(뉴졸) : 1760, 1730, 1600, 1280, 1200, 880 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.9(2H, m), 2.88(4H, s), 3.84(3H, s), 4.09(2H, t, J=6.5Hz), 7.19(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, d, J=2.0Hz), 7.73(1H, dd, J=8.6 및 2.0Hz).

[제조예 86]

숙신이미도 4-(2-부톡시에톡시)벤조에이트

IR(뉴졸) : 1730, 1600, 1250, 1060 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.2-1.6(4H, m), 2.89(4H, s), 3.46(2H, t, J=6.3Hz), 3.73(2H, t, J=4.4Hz), 4.25(2H, t, J=4.4Hz), 7.18(2H, d, J=9.0Hz), 8.04(2H, d, J=9.0Hz).

[제조예 87]

숙신이미도 2-(4-옥틸옥시페닐)-2-메톡시아세테이트

IR(뉴졸) : 1810, 1740, 1610, 1250, 1210, 1100 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 2.80(4H, s), 3.35(3H, s), 3.97(2H, t, J=6.4Hz), 5.35(1H, s), 6.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz).

[제조예 88]

O⁴-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-D-티로신숙신이미도 에스테르

IR(뉴졸) : 3370, 1780, 1730, 1700, 1250, 1200 ㎝^-1

[제조예 89]

숙신이미도 2-(4-옥틸옥시페닐)-2-메톡시이미노아세테이트

IR(뉴졸) : 1800, 1870, 1730, 1600, 1250, 1180, 1130 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.6Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 2.89(4H, s), 4.01(3H, s), 4.03(2H, t, J=6.4Hz), 7.08(2H, d, J=8.9Hz), 7.68(2H, d, J=8.9Hz).

[제조예 90]

N^γ-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-히스티딘 숙신이미도 에스테르

IR(니트) : 1810, 1780, 1730, 1500, 1360, 1200, 1160 ㎝^-1

[제조예 91]

4-옥틸옥시프탈산으로부터 제조예 5와 유사한 방법으로 4-옥틸옥시무수프탈산을 제조하였다.

IR(니트) : 2910, 2850, 1840, 1760, 1640, 1610, 1290, 1260 ㎝^-1

NMR(DMSO-d₆, δ) : 0.86(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-1.9(2H, m), 4.19(2H, t, J=6.5Hz), 7.47(1H, dd, J=8.4Hz 및 2.2Hz), 7.57(1H, d, J=2.2Hz), 7.98(1H, d, J=8.4Hz).

[제조예 92]

N-옥틸옥시카르보닐옥시숙신이미드는 제조예 5와 유사한 방법에 의해 제조하였다.

IR(뉴졸) : 2960, 2850, 1780, 1740, 1260, 1230 ㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.89(3H, t, J=6.7Hz), 1.2-1.4(10H, m), 1.6-1.8(2H, m), 2.84(4H, s), 4.32(2H, t, J=6.7Hz).

[제조예 93]

클로로포름(6㎖)중 옥틸페닐에테르(1.53g)의 용액에 0℃에서 클로로술폰산을 가했다. 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 뒤 그것을 물과 테트라히드로푸란의 혼합물에 부었다.

분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세차하고, MgSO₄상에서 건조한 뒤 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 4-옥틸옥시페닐설포닐 클로라이드(1.25g)를 얻었다.

IR(뉴졸) : 1600, 1580, 1380, 1180 ㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.89(3H, t, J=6.6Hz), 1.20-1.50(10H, m), 1.80(2H, m), 4.06(2H, t, J=6.4Hz), 7.03(2H, d, J=9.0Hz), 7.96(2H, d, J=9.0Hz).

다음의 화합물들(제조예 94 및 95)을 제조예 5와 유사한 방법에 의해 제조하였다.

[제조예 94]

숙신이미도 4-(4-헵틸옥시페닐)벤조에이트

IR(뉴졸) : 1760, 1740, 1600 ㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.87(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.7(8H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.92(4H, s), 4.01(2H, t, J=6.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.69(2H, d, J=8.5Hz), 8.17(2H, d, J=8.5Hz).

[제조예 95]

숙신이미도 4-(4-헥실옥시페녹시)벤조에이트

IR(뉴졸) : 1760, 1720, 1600 ㎝^-1

NMR(CDCl₃, δ) : 0.92(3H, t, J=6.8Hz), 1.2-1.5(6H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.90(4H, s), 3.96(2H, t, J=6.5Hz), 6.9-7.1(6H, m), 8.07(2H, d, J=9Hz).

이하에, 실시예 13 내지 53의 화합물 구조를 나타내었다.

다음의 일반식에서,^tBu 은 t-부틸을 나타내며, p-TsOH는 P-톨루엔설폰산을 나타낸다.

[실시예 13]

FR139835 물질을 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR133303 물질을 N-옥틸옥시카르보닐 옥시숙신이미드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z=1137(M + Na)

[실시예 14]

FR139537 물질을 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR133303 물질을 숙신이미도 4-t-부틸벤조에이트와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(DO, δ) : 1.05(3H, d, J=6.9Hz), 1.15(3H, d, J=5.9Hz), 1.33(9H, s), 2.0-2.3(3H, m), 2.4-2.6(3H, m), 2.7-2.9(1H, m), 3.4-3.6(1H, m), 3.8-4.9(12H, m), 5.07(2H, m), 5.40(1H, d, J=3Hz), 7.06(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, dd, J=8.2Hz 및 2Hz), 7.27(1H, d, J=2Hz), 7.60(1H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, d, J=8.6Hz).

[실시예 15]

FR 141145 물질을 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR133303 물질을 숙신이미도 4-(2-부톡시에톡시)벤조에이트와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(DMSO-d, + DO, δ) : 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 0.96(3H, d, J=6.7Hz), 1.04(3H, d, J=5.7Hz), 1.2-1.6(4H, m), 1.7-2.0(3H, m), 2.1-2.65(4H, m), 3.16(1H, m), 3.7-4.5(20H, m), 4.78(1H, d, J=3Hz), 4.86(1H, d, J=3.8Hz), 5.02(1H, d, J=3Hz), 6.74(1H, d, J=8.2Hz), 6.79(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.06(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.9Hz).

FAB-MS e/z = 1201(M+Na)

[실시예 16]

FR 139538 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도 4-(4-페닐 부톡시)벤조에이트와 반응시킴으로써 제조되었다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1233(M + Nz)

[실시예 17]

FR 140215 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 4-옥틸옥시프탈산무수물과 반응시킴으로써 제조되었다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1257(M + Nz)

[실시예 18]

FR 140216 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도 3-메톡시-4-옥틸옥시벤조에이트와 반응시킴으로써 제조되었다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1243(M + Na)

[실시예 19]

FR 140727 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도 4-(2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸옥시)-2,3,5,6-테트라플루오로벤조에이트와 반응시킴으로써 제조되었다.

IR(뉴졸) : 3300, 1630 ㎝

FAB-MS e/z = 1387(M + Na)

[실시예 20]

FR 143301 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도 반응시킴으로써 제조되었다.

IR(뉴졸) : 3300, 1630 ㎝

FAB-MS e/z = 1534(M)

[실시예 21]

FR 140495 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도 2-(4-비페닐릴)아세테이트와 반응시킴으로써 제조되었다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(DMSO-d, δ) : 1.0-1.1(6H, m), 1.9-2.2(3H, m), 2.3-2.6(3H, m), 2.7-2.85(1H, m), 3.35(1H, m), 3.58(2H, s), 3.65-4.7(13H, m), 4.93(1H, d, J=3Hz), 5.04(1H, d, J=3.8Hz), 5.25(1H, d, J=3Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.01(1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz), 7.3-7.6(10H, m).

[실시예 22]

FR 139503 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도 2-(4-옥틸옥시 페닐)-2-메톡시아세테이트와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1257(M + Na)

[실시예 23]

FR 139500 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 O-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-D-티로신숙신이미도 에스테르와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(CDOD, δ) : 0.90(3H, t, J=6.8Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.17(3H, d, J=6.7Hz), 1.20-1.30(10H, m), 1.35(9H, s), 1.74(2H, m), 1.9-2.1(3H, m), 2.45(3H, m), 2.76(1H, m), 3.0-3.1(1H, m), 3.37(1H, m), 3.7-4.6(18H, m), 4.94(1H, d, J=3Hz), 5.01(1H, d, J=3.8Hz), 5.25(1H, d, J= 3 Hz), 6.79(2H, d, J=8.5Hz), 6.83(1H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz), 7.12(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz).

[실시예 24]

FR 139501 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 N-(t-부톡시카르보닐)-L-2-(2-나프틸)-글리신숙신이미도에스테르와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

[실시예 25]

FR 139502 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 N-옥틸-N-(t-부톡시카르보닐)-L-히스티딘숙신이미도 에스테르와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1330(M + Na)

[실시예 26]

FR 138959 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도-2-(4-옥틸옥시페닐)-2-메톡시이미노아세테이트와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(CDOD, δ) : 0.91(3H, t, J=6.6Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 1.25-1.6(10H, m), 1.65-1.9(2H, m), 1.9-2.2(3H, m), 2.3-2.65(3H, m) 1.75-1.9(1H, m), 3.3-3.5(1H, m), 3.95(3H, s), 3.7-4.75(16H, m), 5.03(1H, d, J=3.0Hz), 5.11(1H, d, J=3.7Hz), 5.46(1H, d, J=2.7Hz), 6.86(2H, d, J=8.2Hz), 6.89(2H, d, J=8.9Hz), 7.01(1H, dd, J=8.2Hz 및 2Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz), 7.54(2, d, J=8.9Hz).

FAB-MS e/z = 1270 (M + Na)

[실시예 27]

FR 140291 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도 2-(4-히드록시페닐)-2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세테이트와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3250, 1650, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1363(M + Na)

[실시예 28]

FR 141580 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신 이미도 2-페틸-2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세테이트와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1646 ㎝

FAB-MS e/z = 1346(M + Na)

[실시예 29]

FR 141579 물질은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 숙신이미도 2-(4-옥틸옥시벤질옥시이미노)아세테이트와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3250, 1650 ㎝

FAB-MS e/z = 1270(M + Na)

[실시예 30]

FR 141146 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[(2E, 6E)-3,7,11-트리메틸-2,6,10-도데카트리엔오일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620, 1040 ㎝

NMR(CDOD, δ) : 1.06(3H, d, H=6.8Hz), 1.19(3H, d, J=5.9Hz), 1.60(3H, s), 1.62(3H, s), 1.66(3H, s), 1.9-2.2(11H, m), 2.05(3H, s), 2.3-2.6(3H, m), 2.7-2.9(1H, m), 3.35(1H, m), 3.7-5.0(14H, m), 5.08(4H, m), 5.27(1H, d, J=2.8Hz), 5.77(1H, S), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.04(1H, dd, J=8.3Hz 및 1.9Hz), 7.32(1H, d, J=1.9Hz).

[실시예 31]

FR 140731 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-(4-옥틸벤조일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620, 1040 ㎝

NMR(CDOD, δ) : 0.86(3H, t, H=6.8Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.21(3H, d, J=5.8Hz), 1.25-1.45(10H, m), 1.55-1.75(2H, m), 2.09-2.25(3H, m), 2.35-2.6(3H, m), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 2.81(1H, m), 3.32(1H, m), 3.7-4.8(14H, m), 4.98(1H, d, J=3Hz), 5.09(1H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 7.33(1H, d, J=2Hz), 7.74(2H, d, 8.2Hz)

FAB-MS e/z = 1197(M + Na)

[실시예 32]

FR 140217 물질은 실시예 12와 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[4-(4-옥틸옥시)페녹시]벤조일-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1350(M + Na)

[실시예 33]

FR 142472 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[4-(4-옥틸옥시페닐)벤조일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(CDOD, δ) : 0.88(3H, t, H=6.7Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, d, J=6.1Hz), 1.3-1.6(10H, m), 1.8-1.9(2H, m), 1.9-2.3(3H, m), 2.3-2.7(3H, m), 2.9-3.0(1H, m), 3.39(1H, m), 3.7-4.7(16H, m), 4.99(1H, d, J=3.0Hz), 5.10(1H, d, J=3.7Hz), 5.35(1H, d, J=2.7Hz), 6.87(1H, d, J=8.3Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, d, J=8.3Hz 및 1.9Hz), 7.33(1H, d, J=1.9Hz), 7.58(2H, d, J=8.8Hz), 7.62(2H, d, J=8.4Hz)

7.87(2H, d, 8.4Hz).

FAB-MS e/z = 1289(M + Na)

[실시예 34]

FR 140496 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-(6-부톡시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1207(M + Na)

[실시예 35]

FR 140497 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-(6-헥실옥시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(DMSO-d+ DO, δ) : 0.89(3H, t, H=6.6Hz), 0.97(3H, d, J=6.9Hz), 1.08(3H, d, J=5.9Hz), 1.2-1.6(6H, m), 1.7-2.1(5H, m), 2.1-2.5(3H, m), 2.5-2.7(1H, m), 3.19(1H, m), 3.73(2H, m), 3.8-4.5(12H, m), 4.80(1H, d, J=3Hz), 4.88(1H, d, J=3.8Hz), 5.08(1H, d, J=3Hz), 6.74(1H, d, J=8.2Hz), 6.80(1H, dd, J=8.2Hz 및 2Hz), 7.08(1H, d, J=2Hz), 7.26(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.85(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, d, 8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.9Hz), 8.44(1H, s).

FAB-MS e/z = 1236(M + Na)

[실시예 36]

FR 143483 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[6-(2-에틸헥실옥시)-2-나프토일-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3250, 1620 ㎝

NMR(CDOD, δ) : 0.93(3H, t, H=7.4Hz), 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.24(3H, d, J=6.0Hz), 1.3-1.7(8H, m), 1.7-1.9(1H, m), 1.9-2.3(3H, m), 2.3-2.7(3H, m), 2.8-3.0(1H, m), 3.39(1H, m), 3.7-4.7(16H, m), 5.00(1H, d, J=4.4Hz), 5.11(1H, d, J=3.7Hz), 5.37(1H, d, J=2.6Hz), 6.87(1H, d, J=8.3Hz), 7.04(1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz), 7.17(1H, dd, 8.9Hz 및 1.9Hz), 7.22(1H, d, J=2Hz), 7.33(1H, d, J=1.9Hz), 7.7-7.9(3H, m), 8.29(1H, s)

FAB-MS e/z = 1263(M + Na)

[실시예 37]

FR 140728 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-(6-데실옥시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(DMSO-d+ DO, δ) : 0.86(3H, t, H=6.6Hz), 0.97(3H, d, J=6.7Hz), 1.07(3H, d, J=5.9Hz), 1.2-1.6(14H, m), 1.7-2.1(5H, m), 2.1-2.5(3H, m), 2.5-2.7(1H, m), 3.19(1H, m), 3.45(1H, m), 3.73(2H, m), 3.9-4.5(12H, m), 4.79(1H, d, J=3Hz), 4.87(1H, d, J=3.8Hz), 5.07(1H, d, J=3Hz), 6.74(1H, d, J=8.2Hz), 6.79(1H, dd, J=8.1Hz 및 2Hz), 7.06(1H, d, J=2Hz), 7.23(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.4Hz), 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 7.85(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.9Hz), 8.45(1H, s)

FAB-MS e/z = 1291(M + Na)

[실시예 38]

FR 142172 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[6-(3,7-디메틸옥틸옥시)-2-나프토일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1610 ㎝

NMR(DMSO-d+ DO, δ) : 0.85(6H, t, H=6.6Hz), 0.95(3H, d, J=5.9Hz), 0.97(3H, d, J=6.7Hz), 1.8(3H, d, J=5.9Hz), 1.1-1.4(6H, m), 1.4-2.1(7H, m), 2.1-2.5(3H, m), 2.5-2.7(1H, m), 3.19(1H, m), 3.74(2H, m), 3.9-4.6(12H, m), 4.81(1H, d, J=3Hz), 4.87(1H, d, J=3.8Hz), 5.07(1H, d, J=3Hz), 6.74(1H, d, J=8.2Hz), 6.83(1H, dd, J=8.1Hz 및 2Hz), 7.06(1H, d, J=2Hz), 7.23(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.4Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.85(1H, d, 8.7Hz), 7.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.9Hz), 8.45(1H, s)

FAB-MS e/z = 1291(M + Na)

[실시예 39]

FR 143326 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[6-(3,7-디메틸-6-옥테닐옥시-2-나프토일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620, 1260, 1040 ㎝

NMR(CDOD, δ) : 1.00(3H, d, H=6.2Hz), 1.06(3H, d, J=6.8Hz), 1.25(3H, d, J=5.9Hz), 1.2-1.6(2H, m), 1.61(3H, s), 1.67(3H, s), 1.63-2.3(8H, m), 2.3-2.7(3H, m), 2.8-3.0(1H, m), 3.39(1H, m), 3.7-4.8(16H, m), 5.00(1H, d, J=2.5Hz), 6.87(1H, d, J=8.3Hz), 7.04(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H, d, J=8.9Hz), 7.21(1H, s), 7.33(1H, s), 7.71(1H, d, J=8.7Hz), 7.77-7.85(2H, m), 8.28(1H, s)

[실시예 40]

FR 142390 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(DMSO-d+ DO, δ) : 0.97(3H, t, H=6.7Hz), 1.07(3H, d, J=6.0Hz), 1.57(3H, s), 1.61(3H, s), 1.76(3H, s), 1.8-2.5(9H, m), 2.5-2.7(1H, m), 3.19(1H, m), 3.45(1H, m), 3.73(2H, m), 3.9-4.6(11H, m), 4.70(2H, d, J=6.5Hz), 4.80(1H, d, J=3Hz), 4.87(1H, D, J=3.8Hz), 5.07(2H, m), 5.51(1H, t, J=6.5Hz), 6.74(1H, d, J=8.3Hz), 6.83(1H, dD, J=8.3Hz 및 2Hz), 7.07(1H, d, J=2Hz), 7.24(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.4Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.0-8.0(3H, m), 8.45(1H, s).

FAB-MS e/z = 1287(M + Na)

[실시예 41]

FR 140729 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-(6-도데실옥시-2-나프토일)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1610 ㎝

NMR(DMSO-d+ DO, δ) : 0.85(3H, t, H=6.6Hz), 0.97(3H, d, J=6.7Hz), 1.07(3H, d, J=5.9Hz), 1.2-1.6(18H, m), 1.7-2.1(5H, m), 2.1-2.5(3H, m), 2.5-2.7(1H, m), 3.19(1H, m), 3.45(1H, m), 3.73(2H, m), 3.9-4.5(12H, m), 4.79(1H, d, J=3Hz), 4.87(1H, d, J=3.8Hz), 5.07(1H, d, J=3Hz), 6.74(1H, d, J=8.1Hz), 6.78(1H, dd, J=8.1Hz 및 2Hz), 7.06(1H, d, J=2Hz), 7.23(1H, dd, J=8.9Hz 및 2.4Hz), 7.38(1H, d, J=2.4Hz), 7.85(1H, d, 8.7Hz), 7.89(1H, d, J=8.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.9Hz), 8.44(1H, s)

FAB-MS e/z = 1320(M + Na)

[실시예 42]

FR 140730 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-(2-안트릴카르보닐)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1185(M + Na)

[실시예 43]

FR 143020 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[2-(4-옥틸옥시페닐)아세틸]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(CDOD, δ) : 0.87(3H, t, H=6.8Hz), 1.0-1.2(6H, m), 1.2-1.6(10H, m), 1.6-1.85(2H, m), 1.85-2.1(3H, m), 2.3-2.6(3H, m), 2.7-2.85(1H, m), 3.32(1H, m), 3.46(2H, s), 3.7-4.7(16H, m), 5.04(1H, d, J=3.7Hz), 5.23(1H, d, J=2.7Hz), 6.75-6.9(3H, m), 7.01(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(2H, d, J=8.5Hz), 7.30(1H, s)

FAB-MS e/z = 1227(M + Na)

[실시예 44]

FR 143021 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[3-(4-옥틸옥시페닐)프로피오닐]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1241(M + Na)

[실시예 45]

FR 141315 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-[(E)-3-(4-옥틸옥시페닐)아크릴로일]-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR(DMSO-d+ DO, δ) : 0.86(3H, t, H=6.7Hz), 0.97(3H, d, J=6.7Hz), 1.04(3H, d, J=5.4Hz), 1.2-1.5(10H, m), 1.6-2.0(5H, m), 2.1-2.5(3H, m), 2.5-2.6(1H, m), 3.17(1H, m), 3.4-4.5(15H, m), 4.79(1H, d, J=3Hz), 4.86(1H, d, J=3.8Hz), 5.01(1H, d, J=3Hz), 6.57(1H, d, J=15.8Hz), 6.74(1H, dd, J=8.2Hz), 6.82(1H, d, J=8.2Hz), 6.97(1H, d, J=8.8Hz), 7.09(1H, s), 7.34(1H, d, J=15.8Hz), 7.52(1H, d, J=8.8Hz)

FAB-MS e/z = 1239(M + Na)

[실시예 46]

FR 140105 물질은 실시예 12과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 1-(O-옥틸-N,N-디메틸-L-티로실)-1H-벤조트리아졸-3-옥사이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR(뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR (CDOD, δ) : 0.91 (3H, t, J=6.8Hz), 1.06 (3H, d, J=6.8Hz), 1.12 (3H, d, J=6.1Hz), 1.33 (10H, m), 1.74 (2H, m), 1.98 (3H, m), 2.40 (6H, s), 2.23-2.6 (3H, m), 2.8 (2H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.6-4.7 (16H, m), 5.06 (1H, d, J=3.8 Hz), 5.33 (1H, d, J=3.3Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6Hz), 6.86 (1H, d, J=8.3Hz), 7.03 (1H, dd, J=8.3Hz 및 2Hz), 7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.31 (1H, d, J=2Hz)

[실시예 47]

FR 141564 물질은 실시예 6과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 4-옥틸옥시페닐설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR (뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR (DMSO-d+ DO, δ) : 0.87 (3H, t, J=6.7Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.04 (3H, d, J=5.7Hz), 1.1-1.5 (10H, m), 1.6-2.1 (5H, m), 2.45 (3H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.7-4.5 (16H, m), 4.80 (1H, d, J=3Hz), 4.88 (1H, d, J=4Hz), 5.08 (1H, d, J=3Hz), 6.74 (1H, d, J=8.2Hz), 6.82 (1H, d, J=8.2Hz), 6.84 (1H, d, J=8.7Hz), 7.07 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.7Hz)

FAB-MS e/z = 1249 (M + Na)

[실시예 48]

FR 143170 물질은 실시예 6과 유사한 방법에 의해 FR 133303 물질을 6-옥틸옥시-2-나프틸설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조하였다.

IR (뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

NMR (CDOD, δ) : 0.29 (3H, d, J=6.0Hz), 0.91 (3H, t, J=6.7Hz), 1.07 (3H, d, J=6.9Hz), 1.25-1.6 (10H, m0, 1.7-2.2 (5H, m), 2.2-2.6 (4H, m), 3.37 (1H, m), 3.55-4.65 (17H, m), 4.97 (1H, m), 5.54 (1HK m), 6.84 (1H, d, J=8.3Hz), 7.01 (1H, dd, J=8.4Hz 및 2Hz), 7.15-7.3 (3H, m), 7.75-8.0 (3H, m), 8.35 (1H, s)

FAB-MS e/z : 1299 (M + Na)

[실시예 49]

아세토니트릴(5 ㎖)중 실시예 5에서 제조된 FR 138364 물질 (0.24 g)의 용액에 p-톨루엔설폰산(0.132 g)을 가하고 실온에서 8시간동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 물에 가하고 수성층의 pH 를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 4.5로 조절하였다. 그 수용액을 Diaion HP -20 상의 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 80%메탄올 수용액으로 용출시켰다. 목적 화합물을 포함한 분획들을 합하여 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 그 잔류물을 동결건조하여 FR138912 물질(0.15 g)을 얻었다.

IR (뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FRA-MS e/z = 1272 (M + K)

[실시예 50]

N,N-디메틸 포름아미드 중 실시예 8에서 얻은 FR 138728 물질(0.15 g)과 1-옥틸-1,4-디히드로피리딘-4-티온(0.031 g)의 혼합물을 얼음 냉각하에서 1.5 시간동안 교반시켰다. 그 반응 혼합물을 디에틸에테르(50 ㎖)로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고 감압하에서 오산화인 상에서 건조시켰다. 그 분말을 물(300 ㎖)에 가하고 pH를 4.5로 조절하였다. 그 수용액을 Diaion pH-20(50 ㎖)상의 칼럼 크로마토그래피에 놓고 80% 메탄올 수용액으로 용출시켰다. 목적 화합물을 포함한 분획들을 합하여 감압하에 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 동결건조시켜 FR 138960 물질 (0.15 g)을 얻었다.

IR (뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

FAB-MS e/z = 1222 (Free M + Na)

다음의 화합물들(실시예 51 내지 53)은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

[실시예 51]

FR 138727 물질

NMR (CDOD, δ) : 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 1.05 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17-1.33 (13H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.1 (3H, m), 2.50 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J=16Hz 및 4Hz), 3.40 (1H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.98 (2H, t, J=6.2Hz), 3.9-4.2 (5H, m), 4.3-4.5 (5H, m), 4.5-4.7 (3H, m), 4.97 (1H, d, J=3Hz), 5.06 (1H, s), 5.20 (1H, d, J=3Hz), 5.40 (1H, d, J=3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 6.95 (2H, d, J=8.5Hz), 7.02 (1H, d, J=8.3Hz), 7.30 (1H, d, J=8.5Hz), 7.44 (1H, s)

[실시예 52]

FR 138912 물질

IR (뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

[실시예 53]

FR 138960 물질

IR (뉴졸) : 3300, 1620 ㎝

이하, 실시예 54 및 55의 화합물 구조를 나타내었다.

다음 화합물들(실시예 54 및 55)은 실시예 3과 유사한 방법에 의해 제조되었다.

[실시예 54]

FR 144274

IR (뉴졸) : 3300, 1620 ㎝^-1

분석 :P C₅₅H₇₃N₈SO₂₂Na 6H₂O

이론치 : C: 48.53, H: 6.29, N: 8.23, S: 2.35

실측치 : C: 48.36, H: 6.34, N: 8.15, S: 2.30

FAB-MS e/z = 1275 (M + Na)

[실시예 55]

FR 144271

분석 : C₅₄H₇₁N₈SO₂₃Na6H₂O

이론치 : C: 47.57, H: 6.14, N: 8.22, S: 2.35

실측치 : C: 47.58, H: 6.05, N: 8.18, S: 2.27

FAB-MS e/z = 1277 (M + Na)

Claims

하기 일반식 [I]의 폴리펩티드 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염:

상기 식 중, R¹은 수소 또는 아실기이고, R²는 히드록시 또는 아실옥시이며, R³는 수소 또는 히드록시 설포닐옥시이고, R⁴는 수소 또는 카르바모일이며, 단, (i) R³가 수소일 때, R²는 아실옥시이고, (ii) R²가 히드록시이고, R³가 히드록시설포닐옥시이고, R⁴가 카르바모일일 때, R¹은 팔미토일 이외의 것이어야 한다.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 일반식[Ih]으로 표시되는 폴리펩티드 화합물:

상기 식중, R¹은 위에서 정의한 바와 같다.
제2항에 있어서, R¹은 한개 이상의 적당한 치환기(들)를 함유할 수 있는 저급 알카노일; 고급 알카노일; 한개 이상의 적당한 치환기(들)을 함유할 수 있는 저급 알케노일; 고급 알케노일; 저급 알콕시 카르보닐; 고급 알콕시카르보닐; 아릴옥시 카르보닐; 아릴글리옥실로일; 한개 이상의 적당한 치환기(들)을 가질 수 있는 아르(저급)알콕시카르보닐; 저급 알킬 설포닐; 한개 이상의 적당한 치환기(들)를 함유할 수 있는 아릴설포닐; 아르(저급)알킬 설포닐; 또는 한개 이상의 적당한 치환기(들)을 함유할 수 있는 아로일인 것인 화합물.
제3항에 있어서, R¹은 저급 알카노일; 할로(저급)알카노일; 히드록시, 저급 알콕시, 고급 알콕시, 아릴, 아미노, 보호된 아미노, 디(저급)알킬 아미노, 저급 알콕시이미노 및 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 아르(저급) 알콕시이미노로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 적당한 치환기(들)을 함유할 수 있는 아르(저급)알카노일; 1개 내지 3개의 고급 알킬기를 가질 수 있는 헤테로시클릭티오(저급)알카노일; 저급 알콕시이미노, 고급 알킬, 아미노 및 보호된 아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 적당한 치환기(들)을 함유할 수 있는 헤테로시클릭(저급)알카노일; 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 아르(저급)알콕시이미노 (저급)알카노일; 고급 알카노일; 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 아르(저급)알케노일; 고급 알케노일; 저급 알콕시 카르보닐; 고급 알콕시 카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 저급 알킬 및 고급 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 적당한 치환기(들)를 함유할 수 있는 아릴 설포닐; 또는 할로겐, 저급 알킬, 고급 알킬, 카르복시, 1개 내지 10개의 할로겐을 함유할 수 있는 저급 알콕시, 저급 알콕시(저급)알콕시, 아르(저급)알콕시, 1개 내지 17개의 할로겐을 함유할 수 있는 고급 알콕시, 고급 알케닐옥시, 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 아릴 및 저급 알콕시 또는 고급 알콕시를 1개 내지 3개를 함유할 수 있는 아릴 옥시로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 5개의 적당한 치환기(들)를 함유할 수 있는 아로일인 것인 화합물.
제4항에 있어서, R¹은 저급 알카노일; 할로(저급)알카노일; 히드록시, 저급 알콕시, 고급 알콕시, 페닐, 아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알콕시이미노 및 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알콕시이미노로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 적당한 치환기(들)를 함유할 수 있는 페닐(저급)알카노일 또는 나프틸(저급)알카노일; 1개 내지 3개의 고급 알킬을 함유할 수 있는 피리딜티오(저급)알카노일; 저급 알콕시이미노, 고급 알킬, 아미노 및 저급 알콕시 카르보닐아미노로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 적당한 치환기(들)을 함유할 수 있는 이미다졸릴(저급)알카노일 또는 타아졸릴(저급)알카노일; 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알콕시이미노(저급)알카노일; 고급알카노일; 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알케노일; 고급 알케노일; 저급 알콕시카르보닐, 고급 알콕시 카르보닐; 페녹시 카르보닐; 저급 알킬 및 고급 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 적당한 치환기(들)을 함유할 수 있는 페닐설포닐 또는 나프틸설포닐; 또는 할로겐, 저급 알킬, 고급 알킬, 카르복시, 6개 내지 10개의 할로겐을 함유할 수 있는 저급 알콕시, 저급 알콕시(저급)알콕시, 페닐(저급)알콕시, 12개 내지 17개의 할로겐을 함유할 수 있는 고급 알콕시, 고급 알케닐 옥시, 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐 및 저급 알콕시 또는 고급 알콕시를 1개 내지 3개 함유할 수 있는 페녹시로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 내지 5개의 적당한 치환기(들)를 함유할 수 있는 벤조일, 나프토일 또는 안트릴카르보닐인 것인 화합물.
제5항에 있어서, R¹은 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알케노일; 또는 할로겐, 저급 알킬, 고급 알킬, 카르복시, 6개 내지 10개의 할로겐을 함유할 수 있는 저급 알콕시, 저급 알콕시(저급)알콕시, 페닐(저급)알콕시, 12개 내지 17개의 할로겐을 함유할 수 있는 고급 알콕시, 고급 알케닐옥시, 1개 내지 3개의 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐 및 저급 알콕시 또는 고급 알콕시를 1개 내지 3개 함유할 수 있는 페녹시로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 5개의 적당한 치환기(들)를 함유할 수 있는 벤조일, 나프토일 또는 안트릴카르보닐인 것인 화합물.
제6항에 있어서, R¹은 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐(저급)알케노일; 또는 고급 알콕시, 고급 알케닐옥시, 또는 고급 알콕시를 함유할 수 있는 페닐을 함유할 수 있는 벤조일 또는 나프토일인 것인 화합물.
제7항에 있어서, R¹은 고급 알콕시를 함유하는 벤조일인 것인 화합물.
제8항에 있어서, R¹은 4-옥틸옥시벤조일인 것인 화합물.
제7항에 있어서, R¹은 고급 알콕시를 함유하는 페닐(저급)알케노일; 또는 고급 알콕시 또는 고급 알케닐옥시를 함유하는 나프토일인 것인 화합물.
(i) 하기 일반식[II]의 화합물 또는 그 염의 N-아실기를 제거 반응시켜서 하기 일반식[Ia]의 화합물 또는 그 염을 생성시키거나; (ii) 이렇게 얻은 일반식[Ia]의 화합물 또는 그 염을 아실화 반응시켜서 하기 일반식[Ib]의 화합물 또는 그 염을 생성시키거나; (iii) 하기의 일반식[Ic]의 화합물 또는 그 염의 아미노 보호기를 제거 반응시켜서 하기 일반식[Id]의 화합물 또는 그 염을 생성시키거나; (iv) 하기 일반식[Ie]의 화합물 또는 그 염을 고급 알킬을 함유할 수 있는 피리딘티온 또는 그 염과 반응시켜서 하기 일반식[If]의 화합물 또는 그 염을 생성시키거나; (v) 하기 일반식[IV]의 화합물 또는 그 염을 아실화 반응시켜서 하기 일반식[Ig]의 화합물 또는 그 염을 생성시키는 방법으로 이루어진 하기 일반식[I]의 폴리펩티드 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법;

상기 식 중, R¹은 수소 또는 아실기이고, R²는 히드록시 또는 아실옥시이고, R³는 수소 또는 히드록시설포닐옥시이고, R⁴는 수소 또는 카르바모일이며, 단, (i) R³가 수소일 때, R²는 아실옥시이고, (ii) R²가 히드록시이고, R³가 히드록시설포닐옥시이고, R⁴가 카르바모일일 때, R¹은 팔미토일 이외의 것이어야 하며, R¹ _a은 팔미토일을 제외한 아실기이고, R¹ _b는 고급 알콕시 및 보호된 아미노기를 함유하는 아르(저급)알카노일이고, R¹ _c는 고급 알콕시 및 아미노기를 함유하는 아르(저급)알카노일이고, R¹ _d는 할로(저급)알카노일이고, R¹ _e은 고급 알킬을 함유하는 피리딜티오(저급)알카노일이고, R⁵는 아실기이고, R¹ _f는 아실기이고, R² _a는 아실 옥시이다.
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 제1항에 정의된 화합물 또는 거것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항진균 활성을 지닌 약학 조성물.