CN102659930B - 一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度结晶型环肽类物质，其结构如式I所示，其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子。并且公开了它们的制备方法和用途。式I。

Description

一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物晶体，更具体地涉及一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途。
背景技术
真菌感染已经成为免疫缺陷病人发病率和死亡率居高不下的主要原因。在过去的20年里，霉菌感染的发病率显著增加。真菌感染的高危人群包括重症病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它肿瘤疾病的病人。那些经过器官移植的病人同样是真菌感染的高危人群。
棘球白素作为一类新的抗真菌药物，在治疗由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。这类药物又以卡泊芬净和米卡芬净为代表。棘球白素类药物通过抑制1，3-β糖苷键的形成来抑制真菌，从而更好地减小了对人体的伤害，在高效的同时尽可能的降低了副作用，因此它们在使用过程中比传统抗真菌药更安全。
FK463，又名米卡芬净钠，为如式II所示的化合物(R为钠离子)，由日本藤泽公司(Japan Fujisawa Toyama Co.，Ltd，Takaoka Plant)开发，其商品名为米开民(Mycamine)，目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。它是以FR901379，如式III所示化合物(R为钠离子或氢离子)为前体通过酶解除掉侧链后得到FR179642，如式I所示化合物，(R为氢离子或钠离子)，(具体方法参见美国专利US5376634，EP0431350及中国专利CN1161462C，)然后经过化学修饰得到的，具体制备及纯化方法参见专利公开WO9611210，WO9857923，WO2004014879。
Figure BSA00000693980800021
Figure BSA00000693980800031
具体路线如下：
Figure BSA00000693980800041
本领域众所周知，晶体物质一般较其无定形状态更加稳定。因此，本发明人希望在式I化合物中间体阶段找到式I化合物合适的晶体，使得式I化合物在保存储藏的过程中更加的稳定。
式I化合物难于被结晶，通常情况下为无定形状态。对于该化合物作为治疗的最终用途或者作为式II化合物的中间体而言，希望得到稳定性好且纯度高的晶体。
通过本发明方法，得到的几种稳定性好的晶体，更加适合运输保藏，并且制备过程中收率高。
发明内容
本发明的一个目的旨在提供式I化合物的几种晶体。
本发明的另一个目的是提供所述新晶体的制备方法。
本发明的又一个目的是提供所述几种晶体的用途。
式I化合物晶体的制备
在本发明中，术语“晶体”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。本发明提供了一种式I所示化合物晶体的制备方法。例如，利用不同的溶剂体系以及干燥方法，可以制备出多种不同晶型的晶体。
发明人经过研究惊奇地发现，式I化合物溶解在水或与水相互溶解的低级醇的混合溶液中，且含式I化合物的溶解液维持在饱和溶解度附近。这时将溶解液的pH控制在规定的范围内，式I化合物形成形态优异的晶体。式I化合物所形成的晶体，含有结晶水。式I化合物的晶体在真空干燥的过程中，晶体会失去结晶水，式I化合物的晶体会发生转晶现象。因此，本发明介绍了式I化合物转晶前以及转晶后的多种晶型以及这些晶型的制备方法。
另一方面，本发明人在研究式I化合物结晶的溶剂体系以及晶体结晶水对晶型的影响时发现。低级醇和水作为结晶的溶剂体系时，可以将晶型分为三大类。具体地讲，正丙醇，乙醇，异丙醇和水作为结晶溶剂，获得的晶体X-射线粉末衍射(XRPD)图谱基本一致，可以归为一种晶型。另外，甲醇和水作为结晶的溶剂体系，获得另外一种晶型。水作为唯一的结晶溶剂，通过降温的方式获得的又是另一种晶体形式。当然，本制备方法在结晶溶剂的筛选方面做了大量细致的工作，除上述介绍的适合式I化合物结晶的溶剂体系，像丙酮，乙腈，异丁醇，正丁醇，乙酸乙酯，二氯甲烷等溶剂都不适合作为式I化合物结晶的溶剂。在这些溶剂体系下得到的固体，都是无定形的固体形式且稳定性很差。
另一方面，上述在不同溶剂中结晶的晶体，晶型与结晶水的含量有着密切的关系。研究者发现，上述所有晶体在真空干燥，也就是晶体在失去水分的过程中都会发生转晶现象。例如，晶体A水分含量在30％-12％时保持同一种晶型。利用真空干燥结合除湿剂(五氧化二磷)去除晶体A的水分，当水分在含量(12％-6％)时，晶体A转化为晶体B。继续将晶体B除水，当水分含量小于6％，晶体B转化为晶体C。同样地，甲醇和水作为结晶的溶剂体系，水分含量大于10％得到晶体D。利用真空干燥结合除湿剂(五氧化二磷)去除晶体D的水分，小于10％时，晶体D转化为晶体E。水作为唯一的结晶溶剂，水分含量大于10％得到晶体F。利用真空干燥结合除湿剂(五氧化二磷)去除晶体F的水分，小于10％时，晶体F转化为晶体G。
另外说明：在晶体A干燥转晶的过程中可能存在晶体A和晶体B同时存在的状态，我们称之为式I化合物的混晶。同样的，晶体B和晶体C也有同时存在的状态，我们称之为式I化合物的混晶。同样的，晶体D和晶体E，晶体F和晶体G也存在这样的混晶形态。
具体关系归纳如下：
Figure BSA00000693980800061
本发明一方面提供了化合物I的新晶型。
一种环肽类物质的晶体A，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：7.1±0.2，8.0±0.2，14.7±0.2，16.8±0.2，18.9±0.2，20.3±0.2，21.1±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：7.3±0.2，11.9±0.2，12.3±0.2，16.1±0.2，18.5±0.2，19.6±0.2，22.1±0.2，22.8±0.2，23.1±0.2，24.3±0.2，25.4±0.2，28.3±0.2，33.5±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：9.1±0.2，10.4±0.2，15.6±0.2，24.9±0.2，26.0±0.2，28.8±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体A有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在本发明的另一优选例中，所述晶体A有如图2所示的红外光谱。
一种环肽类物质的晶体B，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体B的X-射线粉末射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：7.3±0.2°，11.9±0.2°，12.8±0.2°，16.8±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，24.3±0.2°，25.4±0.2°。
在本发明的另一优选例中，所述晶体B的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：8.3±0.2°，13.4±0.2°，14.0±0.2°，15.3±0.2°，15.9±0.2°，18.5±0.2°，26.9±0.2°，30.5±0.2°。
在本发明的另一优选例中，所述的环肽类物质的晶体B有如图3所示的X-射线粉末射(XRPD)图谱。
一种环肽类物质的晶体C，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体C的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：8.6±0.2°，11.9±0.2°。
在本发明的另一优选例中，所述晶体C的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：20.7±0.2°。
在本发明的另一优选例中，所述的环肽类物质的晶体C有如图4所示的X-射线粉末射(XRPD)图谱。
在本发明的另一优选例中，所述的环肽类物质的晶体C如图5所示的红外光谱。
一种环肽类物质的晶体D，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体D的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：5.6±0.2，14.4±0.2，19.8±0.2，22.7±0.2，23.0±0.2，23.9±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体D的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：7.4±0.2，8.2±0.2，9.7±0.2，12.2±0.2，16.5±0.2，18.6±0.2，22.3±0.2，28.2±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体D的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：6.0±0.2，6.4±0.2，6.8±0.2，11.2±0.2，14.9±0.2，15.5±0.2，17.3±0.2，19.1±0.2，20.3±0.2，21.5±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体D有如图6所示的X-射线粉末射(XRPD)图谱。
在本发明的另一优选例中，所述晶体D有如图7所示的红外光谱。
一种环肽类物质的晶体E，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体E的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：9.7±0.2°，19.8±0.2°，23.0±0.2°。
在本发明的另一优选例中，所述晶体E的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：6.9±0.2°，13.0±0.2°，17.5±0.2°，24.5±0.2°。
在本发明的另一优选例中，所述的环肽类物质的晶体E如图8所示的X-射线粉末射(XRPD)图谱。
在本发明的另一优选例中，所述的环肽类物质的晶体E有如图9所示的红外光谱。
一种环肽类物质的晶体F，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体F的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：7.0±0.2，7.9±0.2，12.6±0.2，14.1±0.2，18.5±0.2，20.6±0.2，21.6±0.2，35.6±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体F的X-射线粉末射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：7.3±0.2，12.1±0.2，14.4±0.2，16.7±0.2，19.8±0.2，21.1±0.2，22.9±0.2，23.6±0.2，24.9±0.2，30.7±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体F的X-射线粉末射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：15.8±0.2，18.0±0.2，19.3±0.2，25.4±0.2。
在本发明的另一优选例中，所述晶体F有如图10所示的X-射线粉末射(XRPD)图谱。
在本发明的另一优选例中，所述晶体F有如图11所示的红外光谱。
一种环肽类物质的晶体G，其结构如式I所示，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子，所述晶体G的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：7.3±0.2°，19.8±0.2°，21.1±0.2°。
在本发明的另一优选例中，所述晶体G的X-射线粉末射(XRPD)图上在下述2θ角还有峰：8.3±0.2°，12.0±0.2°，12.9±0.2°，13.3±0.2°，14.1±0.2°，15.3±0.2°，16.8±0.2°，18.6±0.2°，22.7±0.2°，25.8±0.2°，26.9±0.2°。
在本发明的另一优选例中，所述的环肽类物质的晶体G有如图12所示的X-射线粉末射(XRPD)图谱。
在本发明的另一优选例中，所述的环肽类物质的晶体G有如图13所示的红外光谱。
本发明另一方面提供了所述环肽类物质晶体A-G的制备方法。
环肽类物质晶体A-G的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在水或有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)得到所述环肽类物质晶体。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
在本发明的一个实施方式中，步骤(b)之后还可以包含步骤(c)通过离心或过滤获得环肽类物质晶体。
在本发明的一个实施方式中，步骤(c)之后还可以包含步骤(d)真空干燥，控制水分含量，得到所述晶体。
环肽类物质晶体A的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)得到所述环肽类物质晶体A。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
环肽类物质晶体A还可以采用以下步骤来获得：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)降低溶液温度，加入有机溶剂(i)，使得式I化合物晶体A完全析出；或者加入有机溶剂(i)，使得式I化合物晶体A完全析出。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
在本发明的一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体A：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)降低溶解液温度，加入有机溶剂(i)，使得式I化合物晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
在本发明的另一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体A：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)降低溶解液温度，使得式I化合物晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
在本发明的一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体A：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)加入有机溶剂(i)，使得式I化合物晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
在本发明的另一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体A：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)降低溶液温度，加入有机溶剂(i)，使得式I化合物晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体A：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)加入有机溶剂(i)，使得式I化合物晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
环肽类物质晶体B和C的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)得到如权利要求1或2所述环肽类物质晶体A；
(c)真空干燥步骤(b)所得的晶体A，控制水分含量，得到所述晶体。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
其中，步骤(c)真空干燥时，所述控制水分含量低于6％，得到式I化合物晶体C；控制水分含量范围为6％-12％，得到式I化合物晶体B。
环肽类物质晶体B和C还可以采用以下步骤获得：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和，添加有机溶剂(i)，得到如权利要求1或2所述环肽类物质晶体A；或者添加有机溶剂(i)，得到如权利要求1或2所述环肽类物质晶体A；
(c)真空干燥步骤(b)所得的晶体A，控制水分含量，得到所述晶体。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
其中，步骤(c)真空干燥时，所述控制水分含量低于6％，得到式I化合物晶体C；控制水分含量范围为6％-12％，得到式I化合物晶体B。
在本发明的一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体B或C：
将式I化合物晶体A进行真空干燥，控制水分含量，得到晶体B或C，或其组合物。
真空干燥时，控制水分含量低于6％，得到式I化合物晶体C；控制水分含量范围为6％-12％，得到式I化合物晶体B。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体B：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)使所述环肽类物质晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A；
(d)真空干燥步骤(c)所得的晶体A，控制水分含量为6％-12％，得到晶体B。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体B：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和添加有机溶剂(i)使所述环肽类物质晶体A完全析出；或者添加有机溶剂(i)使所述环肽类物质晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A；
(d)真空干燥步骤(c)所得的晶体A，控制水分含量为6％-12％，得到晶体B。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体C：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加有机溶剂(i)使环肽类物质晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A；
(d)真空干燥步骤(c)所得的晶体A，控制水分含量为小于6％，得到晶体C。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水性溶液中，有机溶剂(i)与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体C：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和添加有机溶剂(i)使环肽类物质晶体A完全析出；或者添加有机溶剂(i)使晶体A完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体A；
(d)真空干燥步骤(c)所得的晶体A，控制水分含量为小于6％，得到晶体C。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述有机溶剂(i)与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
其中，步骤(a)和/或(b)中所述的有机溶剂(i)为乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上。
环肽类物质晶体D的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在含有甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加甲醇得到所述环肽类物质晶体D。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述甲醇的水性溶液中，甲醇与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述甲醇与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
环肽类物质晶体D还可以采用以下步骤来获得：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)降低溶液温度，加入甲醇，使得式I化合物晶体D完全析出；或者加入甲醇，使得式I化合物晶体D完全析出。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的温度为-40至35℃，优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述甲醇与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
在本发明的一个实施方式中，步骤(b)之后还可以包含步骤(c)通过离心或过滤获得环肽类物质晶体D。
在本发明的一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体D：
(a)将如式I所示化合物溶解在含甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)降低溶解液温度，加入甲醇，使得式I化合物晶体D完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体D。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述甲醇的水性溶液中，甲醇与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述甲醇与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
在本发明的另一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体D：
(a)将如式I所示化合物溶解在含甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)降低溶解液温度，使得式I化合物晶体D完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体D。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述甲醇的水性溶液中，甲醇与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
在本发明的另一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体D：
(a)将如式I所示化合物溶解在含甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)加入甲醇，使得式I化合物晶体D完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体D。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述甲醇的水性溶液中，甲醇与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述甲醇与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
在本发明的另一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体D：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)降低溶液温度，加入甲醇，使得式I化合物晶体D完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体D。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的温度为-40至35℃，优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述甲醇与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体D：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)加入甲醇，使得式I化合物晶体D完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体D。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述甲醇与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
环肽类物质晶体E的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在含甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和/或添加甲醇使式I化合物晶体D完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体D；
(d)真空干燥步骤(c)所得的晶体D，控制水分含量小于10％，得到晶体E。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中所述甲醇的水性溶液中，甲醇与水的体积比0.01至100，优选0.1至10，更优选0.5至3.0。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述甲醇与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
环肽类物质晶体E还可以通过以下步骤获得：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温和添加甲醇使所述环肽类物质晶体D完全析出；或者添加甲醇使晶体D完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体D；
(d)真空干燥步骤(c)所得的晶体D，控制水分含量小于10％，得到晶体E。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-40至35℃，优选-10至35℃，更优选-5至30℃，最优的5至10℃。
其中，步骤(b)中所述甲醇与步骤(a)所述溶解液的体积比为0.1至50，优选0.1至10，最优选为1至5。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体E：
将式I化合物晶体D进行真空干燥，控制水分含量，得到晶体E或晶体D和E的组合物。
真空干燥时，控制水分含量小于10％，得到式I化合物晶体E。
环肽类物质晶体F的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温得到环肽类物质式I化合物晶体F。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-10℃至35℃，优选-5至30℃，最优的5至10℃。
在本发明的一个实施方式中，步骤(b)之后还可以包含步骤(c)通过离心或过滤获得环肽类物质晶体F。
环肽类物质晶体G的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
(b)通过降温使式I化合物晶体F完全析出；
(c)离心或过滤，得到晶体F；
(d)真空干燥步骤(c)所得的晶体F，控制水分含量小于10％，得到晶体G。
其中，步骤(a)中所述溶解的温度为10至50℃，优选20至40℃。
其中，步骤(a)中所述溶解液pH控制在2.0-5.0，优选3.5-4.5。
其中，步骤(a)中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml，优选80-450mg/ml，更优选100至300mg/ml。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为-10至35℃，优选-5至30℃，最优的5至10℃。
在本发明的另一个实施方式中，采用下述步骤来获得式I化合物的晶体G：
将式I化合物晶体F进行真空干燥，控制水分含量，得到晶体G或晶体F和G的组合物。
真空干燥时，控制水分含量小于10％，得到式I化合物晶体G。
如本文所用，“化合物I”，“式I化合物”和“如式I所示的化合物”可以互换使用，都是指一种化学结构如式I的无定形物或者本发明所述式I化合物晶体A-G以外的其他晶型的物质，都是指具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000693980800231
其中，R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子。
药学上可接受的盐优选：包括金属盐例如碱金属盐(如钠盐、钾盐)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、与有机碱形成的盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己铵盐、N，N，-二苄基乙二胺盐、二异丙基乙胺盐等)等、有机酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐等。
式I化合物可以使用本领域常规的方法获得，例如但不限于，专利WO9611210报道的该化合物的制备方法；也可以通过商业渠道获得，例如但不限于，如日本藤泽公司。
式I化合物晶体的鉴定和性质
本发明人在获得式I化合物晶体后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
“X射线粉末衍射”又称“X射线多晶衍射(XRD或XRPD)”是目前用于测定晶体构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度有一定结构的原子团
所决定，由此确定晶体结构。
测定晶体的X射线粉末衍射的方法在本领域是已知的。例如使用Bruker D8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
也可以采用红外图谱法(IR)来确定晶体结构，其测定方法在本领域是已知的。例如可采用PE Spectrum One B，以KBr∶样品＝200∶1压片，并在400-4000cm-1范围扫描。
测定晶体的水分含量采用本领域通用的检测方法。例如使用KarlFischer(KF)测定水分含量。
式I化合物晶体的用途及其组合物
在本发明中，提供式I化合物晶体的用途。一方面可以用于制备如式II所示的化合物；
Figure BSA00000693980800241
合成路线在多个专利，例如WO9611210，9857923，2004014879等中均有报道。
另一方面，本发明提供的式I化合物的晶体也可以直接用于制备治疗真菌感染的药物。可以提供一种含有式I化合物的晶体，和药学上可接受的载体的药物组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
本发明的主要优点在于：
1.本发明极大地提高了式I化合物晶体的纯度，极大地减少了其中的杂质，获得了非常高纯度的式I化合物晶体，晶型稳定性好，解决了现有技术中迄待解决的技术问题。
2.本发明通过对制备条件的反复多次实验，选择了特定的制备条件，产生了预想不到的技术效果，提供了制备纯度高的式I化合物晶体的方法，且所述方法非常适合规模化生产，收率高。
3.本发明提供了一种制备稳定性好的高纯度式II化合物的方法，利用前体式I化合物晶体制备式II化合物，极大程度地减轻式II化合物纯化步骤的工艺压力，利用简便的纯化工艺得到高纯度的最终药物产品——式II化合物，同时收率也获得了大幅度地提高，产生了预料不到的技术效果。
附图说明
图1所示为式I化合物晶体A的X射线粉末衍射图谱；其中
  峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)   峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)
  1   7.080   12.4748  100   21   22.780   3.9005  48.7
  2   7.339   12.0352  30.0   22   23.160   3.8372  50.0
  3   8.040   10.9882  56.7   23   24.360   3.6509  45.4
  4   9.080   9.7318  11.0   24   24.819   3.5844  25.2
  5   10.379   8.5160  10.6   25   25.440   3.4983  41.7
  6   11.840   7.4681  24.8   26   25.961   3.4293  28.6
  7   12.319   7.1789  34.3   27   26.961   3.3043  17.3
  8   12.861   6.8777  26.6   28   27.740   3.2132  28.4
  9   13.540   6.5343  15.1   29   28.319   3.1488  24.2
  10   14.381   6.1537  25.2   30   28.800   3.0974  19.8
  11   14.720   6.0131   42.4   31   29.221   3.0537   17.7
  12   15.079   5.8705   18.3   32   29.861   2.9897   18.2
  13   16.139   5.4873   30.3   33   31.440   2.8430   27.2
  14   16.799   5.2732   57.3   34   33.540   2.6697   22.1
  15   18.540   4.7817   42.7   35   34.040   2.6316   17.2
  16   18.920   4.6866   53.3   36   34.700   2.5830   15.3
  17   19.600   4.5255   29.9   37   37.680   2.3853   17.9
  18   20.360   4.3582   66.5   38   38.420   2.3411   16.2
  19   21.141   4.1990   52.1   39   39.480   2.2806   14.9
  20   22.141   4.0115   39.0   40   40.480   2.2265   15.1
图2所示为式I化合物晶体A的红外(IR)图谱。
图3所示为式I化合物晶体B的X射线粉末衍射图谱；其中
  峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)   峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)
  1   5.772   15.2981  14.0   18   22.140   3.9903  62.5
  2   7.342   11.9359  78.6   19   22.773   3.9186  80.0
  3   8.301   10.6432  53.6   20   23.640   3.7605  56.6
  4   10.560   8.3707  23.0   21   24.341   3.6419  57.2
  5   11.188   7.9022  24.2   22   25.440   3.4715  58.0
  6   11.945   7.3808  30.9   23   26.879   3.3141  51.5
  7   12.820   6.8676  38.0   24   27.499   3.2408  42.3
  8   13.359   6.6224  34.5   25   29.142   3.0618  35.9
  9   13.981   6.3293  38.0   26   30.482   2.9302  38.3
  10   14.881   5.9484  49.7   27   32.700   2.7363  39.3
  11   15.278   5.7945  65.2   28   34.340   2.6093  34.0
  12   15.821   5.5970  46.3   29   36.520   2.4584  34.2
  13   16.799   5.2731  77.6   30   37.761   2.3804  28.4
  14   18.520   4.7868  65.7   31   38.061   2.3623  28.1
  15   19.650   4.4893  94.6   32   39.007   2.3072  26.0
  16   21.060   4.2149  100.0   33   40.463   2.2274  24.8
  17   21.761   4.0807  55.7   34   41.380   2.1802  24.4
图4所示为式I化合物晶体C的X射线粉末衍射图谱；其中
  峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)   峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)
  1   8.640   10.2027  50.8   3   20.720   4.2833  100.0
  2   11.917   7.4200  49.1
图5所示为式I化合物晶体C的红外(IR)图谱。
图6所示为式I化合物晶体D的X射线粉末衍射图谱；其中
  峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)   峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)
  1   5.579   15.8267  100.0   19   19.101   4.6425  46.1
  2   6.019   14.6712  42.6   20   19.819   4.4760  49.3
  3   6.339   13.9319  48.0   21   20.280   4.3753  35.8
  4   6.739   13.1065  23.2   22   21.539   4.1222  35.3
  5   7.380   11.9690  23.9   23   22.241   3.9937  44.8
  6   8.199   10.7744  36.5   24   22.661   3.9207  87.7
  7   9.679   9.1304  16.0   25   22.978   3.8673  60.8
  8   11.161   7.9214  21.3   26   23.920   3.7170  62.6
  9   12.160   7.2724  36.8   27   24.300   3.6598  44.1
  10   12.879   6.8680  21.6   28   25.200   3.5311  38.7
  11   14.379   6.1548  72.7   29   27.421   3.2499  32.6
  12   14.839   5.9649  18.9   30   28.219   3.1597  45.0
  13   15.500   5.7120  17.1   31   29.899   2.9859  35.1
  14   16.480   5.3745  37.4   32   34.219   2.6182  29.8
  15   17.280   5.1274  34.6   33   34.778   2.5774  29.0
  16   18.159   4.8811  36.8   34   35.740   2.5102  24.6
  17   18.342   4.8328  37.3   35   40.620   2.2192  23.3
  18   18.663   4.7505  32.9
图7所示为式I化合物晶体D的红外(IR)图谱。
图8所示为式I化合物晶体E的X射线粉末衍射图谱；其中
  峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)   峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)
  1   6.881   12.8362   35.5   5   19.801   4.4800   100.0
  2   9.769   9.0184   39.6   6   22.979   3.8671   91.1
  3   12.939   6.8361   46.6   7   24.462   3.6359   80.5
  4   17.478   5.0697   84.1
图9所示为式I化合物晶体E的红外(IR)图谱。
图10所示为式I化合物晶体F的X射线粉末衍射图谱；其中
  峰号   2-θ   d(A)  I％(相对强度)   峰号   2-θ   d(A)   I％(相对强度)
  1   6.999   12.6187  100.0   22   21.620   4.1069   34.5
  2   7.240   12.1995  25.9   23   22.261   3.9902   19.1
  3   7.881   11.2088  60.7   24   22.578   3.9348   19.6
  4   9.021   9.7950  4.7   25   22.940   3.8736   32.2
  5   10.101   8.7498  8.4   26   23.639   3.7606   22.1
  6   11.520   7.6750  11.7   27   24.280   3.6628   15.1
  7   12.081   7.3200  21.0   28   24.862   3.5784   21.8
  8   12.620   7.0087  36.8   29   25.401   3.5037   34.0
  9   13.299   6.6519  9.3   30   25.958   3.4297   19.2
  10   14.099   6.2765  37.4   31   26.721   3.3335   17.7
  11   14.439   6.1292  26.7   32   27.660   3.2224   16.6
  12   15.140   5.8471  10.0   33   28.380   3.1422   17.3
  13   15.781   5.6111  17.2   34   29.438   3.0317   13.9
  14   16.320   5.4269  13.4   35   30.399   2.9379   20.1
  15   16.718   5.2985  27.3   36   30.699   2.9100   23.0
  16   17.901   4.9510  22.4   37   32.099   2.7861   18.8
  17   18.520   4.7869  38.3   38   32.520   2.7510   14.4
  18   19.300   4.5952  28.3   39   33.760   2.6527   17.4
  19   19.900   4.4580  26.4   40   34.200   2.6196   13.5
  20   20.641   4.2995  38.5   41   34.960   2.5644   14.9
  21   21.280   4.1718  38.2   42   35.622   2.5183   27.5
图11所示为式I化合物晶体F的红外(IR)图谱。
图12所示为式I化合物晶体G的X射线粉末衍射图谱；其中
  峰号   2-θ   d(A)   I％(相对强度)   峰号   2-θ   d(A)   I％(相对强度)
  1   7.320   11.9038   100.0   15   20.420   4.3456   75.1
  2   8.320   10.6180   49.8   16   21.059   4.2151   90.4
  3   9.360   9.4412   21.4   17   22.201   4.0009   75.6
  4   10.620   8.3237   21.5   18   22.679   3.9175   82.6
  5   11.982   7.3804   33.9   19   24.577   3.6191   60.1
  6   12.860   6.8779   39.8   20   25.780   3.4529   63.3
  7   13.301   6.6511   38.7   21   26.823   3.3210   58.0
  8   14.080   6.2848   39.9   22   29.085   3.0677   43.2
  9   14.881   5.9482   50.0   23   30.585   2.9205   42.0
  10   15.260   5.8015   55.5   24   31.500   2.8378   39.2
  11   15.881   5.5758   40.8   25   32.740   2.7330   44.2
  12   16.820   5.2666   65.2   26   34.280   2.6137   39.9
  13   18.579   4.7718   62.8   27   36.579   2.4545   35.6
  14   19.820   4.4982   68.0
图13所示为式I化合物晶体G的红外(IR)图谱。
图14所示为式I化合物无定型粉末的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备化合物I
参照美国专利5376634实施例1的方法，制备制得化合物I的固体无定形粉末76g，其XRPD图谱参见附图14。
实施例2
制备式I化合物晶体A
50℃下，将3.5g由实施例1制得的化合物I固体粉末，溶于5ml水和3ml正丙醇的混合溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至2.0，将溶液冷却至30℃，化合物I的晶体析出，在30℃继续搅拌5小时，使得化合物I的晶体逐渐长大。抽滤，得到式I化合物晶体A。其XRPD、IR图谱参见附图1-2。
实施例3
制备式I化合物晶体A
10℃下，将1.5g由实施例1制得的化合物I固体粉末，溶于20ml水和10ml正丙醇的混合溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至5.0。然后慢慢滴加40ml正丙醇，再将溶液冷却至-5℃，-5℃下搅拌2小时。抽滤，得到式I化合物晶体A。其XRPD、IR图谱参见附图1-2。
实施例4
制备式I化合物晶体A
30℃下，将1.6g由实施例1制得的化合物I，溶于9ml水中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至2.8，将溶液冷却至11℃，化合物I的晶体析出，然后慢慢滴加61ml乙醇，11℃下继续搅拌2小时。抽滤，得到式I化合物晶体A。其XRPD、IR图谱参见附图1-2。
实施例5
制备式I化合物晶体A
28℃下，将1.8g由实施例1制得的化合物I，溶于5ml水中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至3.6，28℃下缓慢滴加正丙醇30ml，化合物I的晶体析出。抽滤，得到式I化合物晶体A。其XRPD、IR图谱参见附图1-2。
实施例6
制备式I化合物晶体A
30℃下，将2.8g由实施例1制得的化合物I固体粉末，溶于7ml含有0.02mol/L，pH4.0醋酸钠缓冲液的水溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至4.0，缓慢滴加正丙醇14ml，化合物I的晶体析出。在30℃继续搅拌10小时，使得化合物I的晶体逐渐长大。布式漏斗过滤，得到式I化合物晶体A。其XRPD、IR图谱参见附图1-2。
实施例7
制备式I化合物晶体B
30℃下，将2.5g由实施例1制得的化合物I，溶于9ml水和7ml正丙醇的混合溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至4.0，将溶液冷却至10℃，化合物I的晶体析出。然后慢慢滴加16ml正丙醇，10℃下搅拌2小时。抽滤，真空干燥并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为6.2％时，得到式I化合物晶体B。其XRPD图谱参见附图3。
实施例8
制备式I化合物晶体B
45℃下，将1.6g由实施例1制得的化合物I，溶于3ml水和2ml乙醇的混合溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至3.2，将溶液冷却至30℃，化合物I的晶体析出，慢慢降温至10℃。然后慢慢滴加25ml乙醇，10℃下继续搅拌2小时。抽滤，真空干燥，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为9.0％时，得到式I化合物晶体B。其XRPD图谱参见附图3。
实施例9
制备式I化合物晶体B
28℃下，将1.8g由实施例1制得的化合物I，溶于5ml水和5ml异丙醇的混合溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至3.6，将溶液冷却至17℃，化合物I的晶体析出，17℃下继续搅拌2小时。抽滤，真空干燥，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为10.1％时，得到式I化合物晶体B。其XRPD图谱参见附图3。
实施例10
制备式I化合物晶体B
将实施例2所得到的晶型A，真空干燥，去除水分，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为11.9％时，得到式I化合物晶体B。其XRPD图谱参见附图3。
实施例11
制备式I化合物晶体C
将实施例7所得到的晶型B，继续真空干燥，去除水分，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为5.1％时，得到式I化合物晶体C。其XRPD、IR图谱参见附图4-5。
实施例12
制备式I化合物晶体C
将实施例8所得到的晶型B，继续真空干燥，去除水分，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为5.9％时，得到式I化合物晶体C。其XRPD、IR图谱参见附图4-5。
实施例13
制备式I化合物晶体C
将实施例9所得到的晶型B，继续真空干燥，去除水分，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为4.1％时，得到式I化合物晶体C。其XRPD、IR图谱参见附图4-5。
实施例14
制备式I化合物晶体C
30℃下，将2.8g由实施例1制得的化合物I固体粉末，溶于7ml含有0.02mol/L，pH4.0醋酸钠缓冲液的水溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至4.0，缓慢滴加正丙醇14ml，化合物I的晶体析出。在30℃继续搅拌10小时，使得化合物I的晶体逐渐长大。然后溶液冷却至10℃，搅拌3小时，布式漏斗过滤，得到式I化合物晶体，真空干燥，去除水分，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为4.5％时，得到式I化合物晶体C。其XRPD、IR图谱参见附图4-5。
实施例15
制备式I化合物晶体D
25℃下，将2.0g由实施例1制得的化合物I，溶于5ml水和15ml甲醇的混合溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至3.5，将溶液冷却至10℃，化合物I的晶体析出，然后慢慢降温至-40℃，-40℃下继续搅拌2小时。抽滤，得到式I化合物晶体D。其XRPD、IR图谱参见附图6-7。
实施例16
制备式I化合物晶体E
40℃下，将2.1g由实施例1制得的化合物I，溶于5ml水和16ml甲醇的混合溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至3.5，将溶液冷却至12℃，化合物I的晶体析出，然后慢慢加60ml甲醇，12℃下继续搅拌2小时。抽滤，真空干燥，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为9.5％时，得到式I化合物晶体E。其XRPD、IR图谱参见附图8-9。
实施例17
制备式I化合物晶体F
40℃下，将2.5g由实施例1制得的化合物I，溶于5ml水，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至3.9，将溶液冷却至35℃，化合物I的晶体析出，35℃下继续搅拌10小时。抽滤，得到式I化合物晶体F。其XRPD、IR图谱参见附图10-11。
实施例18
制备式I化合物晶体G
20℃下，将0.23g由实施例1制得的化合物I，溶于5ml水，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至3.9，将溶液冷却至5℃，化合物I的晶体析出，5℃下继续搅拌10小时。抽滤，真空干燥，并在真空干燥箱内放入五氧化二磷，当测得水分含量为9.8％时，得到式I化合物晶体G。其XRPD、IR图谱参见附图12-13。
实施例19
用式I化合物晶体A制备式II化合物
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
将本申请实施例2所得到的式I化合物晶体A，(1.07mmol，1.00g，)溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后直接将60ml乙酸乙酯加入反应液中，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。将该盐溶于丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度为99.15％，收率91.6％。
实施例20
分别用式I化合物晶体B、C、D、E、F、G制备式II化合物
参照WO2004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
将本申请实施例7、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17、实施例18所得到的式I化合物晶体B、C、D、E、F、G，(1.07mmol，1.00g)。溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，各加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢各加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后，每反应液中分别加入60ml乙酸乙酯，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。分别上述所得到盐用丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度
结果和合成收率结果见表1。
表1
  晶体   B   C   D   E   F   G
  HPLC纯度％   99.22％   99.34％   99.15％   99.42％   99.02％   99.18％
  合成收率％   97.2％   93.1％   94.5％   98.0％   91.0％   96.5％
比较例1
用式I化合物无定形固体制备式II化合物
参照W02004014879中的米卡芬净合成工艺，由式I化合物进行式II化合物的合成
将本申请实施例1所得到的式I化合物固体无定形粉末，(1.07mmol，1.00g，)。溶解于DMF12ml，冰浴冷却至0℃以下，加入二异丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)，保持温度在0℃，缓慢加入MKC-8(1-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异噁唑-3-基]苯甲酰氧基]-1H-1，2，3-苯并三氮唑)(0.53g，1.14mmol)，反应升温至2-6℃，反应4小时，反应结束后直接将60ml乙酸乙酯加入反应液中，继续搅拌1小时，过滤，得米卡芬净二异丙基乙胺盐。将该盐溶于丙酮30ml和乙酸乙酯30ml，浆洗，过滤。真空干燥米卡芬净二异丙基乙胺盐去除残留的有机溶剂，HPLC分析米卡芬净二异丙基乙胺盐纯度为95.75％，收率75.2％。
通过上述比较例可以得出，具有良好晶型的式I化合物与无定形固体的I化合物相比较，在制备式II化合物时，式II化合物的HPLC纯度和合成收率都有显著的提高。
比较例2
pH对制备式I化合物晶体的影响
30℃下，将1.2g由实施例1制得的化合物I，溶于6ml水，搅拌溶解。用冰乙酸调pH至1.8，慢慢加入20ml乙醇，化合物I的固体析出。继续搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得到式I化合物的固体1.0g。显微镜下观察固定的微观结构，为无定形固体，其XRPD图谱参见附图14。
比较例3
pH对制备式I化合物晶体的影响
30℃下，将1.2g由实施例1制得的化合物I，溶于6ml水，搅拌溶解。用冰乙酸调pH至5.4，慢慢加入20ml乙醇，化合物I的固体析出。继续搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得到式I化合物的固体0.90g。显微镜下观察固定的微观结构，为无定形固体，其XRPD图谱参见附图14。
比较例4
pH对制备式I化合物晶体的影响
30℃下，将1.2g由实施例1制得的化合物I，溶于6ml水，搅拌溶解。用冰乙酸调pH至6.5，慢慢加入20ml乙醇，化合物I的固体析出。继续搅拌1小时，抽滤，真空干燥，得到式I化合物的固体0.86g。显微镜下观察固定的微观结构，为无定形固体，其XRPD图谱参见附图14。
比较例5
不同溶剂对制备式I化合物晶体的影响
20℃下，将2.4g由实施例1制得的化合物I，溶于7ml水，冰乙酸调pH至4.0，搅拌，使化合物I完全溶解。慢慢加入乙腈15ml搅拌两小时有固体析出，显微镜下观察固定的微观结构，为无定形固体。抽滤，得到的化合物I。其XRPD图谱参见附图14。
比较例6
不同溶剂对对制备式I化合物晶体的影响
8℃下，将2.1g由实施例1制得的化合物I，溶于7ml水，冰乙酸调pH至3.8，搅拌，使化合物I完全溶解。慢慢加入丙酮20ml搅拌两小时有固体析出，显微镜下观察固定的微观结构，为无定形固体。抽滤，将得到的化合物I，进行真空干燥。其XRPD图谱参见附图14。
比较例7
不同浓度溶解液对对制备式I化合物晶体的影响
10℃下，将1.0g由实施例1制得的化合物I固体粉末，溶于25ml水溶液中，搅拌，使化合物I完全溶解。冰乙酸调pH至4.5。然后慢慢滴加150ml正丙醇，再将溶液冷却至-5℃，-5℃下搅拌2小时。抽滤，真空干燥，得到式I化合物的晶体A 0.41g。主要因为溶解液的浓度过低，导致式I化合物结晶过程中收率偏低，即使再加入150ml正丙醇，-5℃下搅拌2小时。抽滤，真空干燥，得到式I化合物的晶体A只得到0.52g。因此，化合物I溶解液小于50mg/ml的结晶制备工艺，不适合工业化生产。
通过上述比较试验可以得出，结晶过程中pH的选择对于获得式I化合物是非常重要的。pH控制在2.0-5.0以外，则很难获得式I化合物优异的晶体。显微镜观察为无定形固体，XRPD图谱也不具备晶体特征峰。
溶剂的选择对于获得式I化合物是非常关键的。除上述实施例中提到的溶剂外，其他的溶剂则很难获得式I化合物优异的晶体。显微镜观察为无定形固体，XRPD图谱也不具备晶体特征峰。
实施例21
纯度与稳定性测试
在本实施例中，将比较例与实施例所得样品的纯度与稳定性进行比较。方法如下：
分别取比较例2、比较例3、比较例4、比较例5、比较例6、比较例7、实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例17、实施例18的样品，密闭置于0-8℃保温放置7天，然后分析样品的杂质含量。
结果见下表2：
Figure BSA00000693980800371
Figure BSA00000693980800381
由上述数据可见，式I化合物的晶体具有更高的纯度，而且在长时间放置的情况下，具有更加优异的稳定性。
实施例22
药物组合物的制备
 式I化合物晶体   乳糖   无水柠檬酸   氢氧化钠
 2.5g   20g   适量   适量
将20g乳糖在低于50℃加热下溶于纯水(200ml)。冷却至20℃一下后，向乳糖溶液中加入按实施例7的方法获得的式I化合物晶体B 2.5g，在温和搅拌下避免产生气泡。在加入2％柠檬酸水溶液(0.95ml)后，向溶液中加入0.4％氢氧化钠水溶液(约24ml)，以调节pH5.5，然后用纯水稀释，产生给定的体积(250ml)。将所得的溶液分装到100个10ml体积的管形瓶中，每个管形瓶2.5ml。用常规方法，用冻干机将各个管形瓶中的溶液冻干，以获得各含25mg式I化合物晶体的冻干组合物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (30)

1.一种结构如式I所示的环肽类物质的晶体A，其中R表示H，所述晶体A的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：7.1±0.2°，8.0±0.2°，14.7±0.2°，16.8±0.2°，18.9±0.2°，20.3±0.2°，21.1±0.2°；
Figure FDA0000471926150000011
2.如权利要求1所述的环肽类物质的晶体A，其特征在于,所述晶体A的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角还有峰：7.3±0.2°，11.9±0.2°，12.3±0.2°，16.1±0.2°，18.5±0.2°，19.6±0.2°，22.1±0.2，22.8±0.2°，23.1±0.2°，24.3±0.2°，25.4±0.2°，28.3±0.2°，33.5±0.2°。
3.一种结构如式I所示的环肽类物质的晶体B，其中R表示H，所述晶体B的X-射线粉末射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：7.3±0.2°，11.9±0.2°，12.8±0.2°，16.8±0.2°，19.6±0.2°，21.1±0.2°,22.1±0.2°,22.8±0.2°,24.3±0.2°，25.4±0.2°；
Figure FDA0000471926150000021
4.一种结构如式I所示的环肽类物质的晶体C，其中R表示H，所述晶体C的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：8.6±0.2°,11.9±0.2°；
Figure FDA0000471926150000022
5.一种结构如式I所示的环肽类物质的晶体D，其中R表示H，所述晶体D的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：5.6±0.2°,14.4±0.2°,19.8±0.2°,22.7±0.2°,23.0±0.2°,23.9±0.2°；
Figure FDA0000471926150000031
6.如权利要求5所述的环肽类物质的晶体D，其特征在于，所述晶体D的X-射线粉末射（XRPD）图上在下述2θ角还有峰：7.4±0.2°,8.2±0.2°,9.7±0.2°,12.2±0.2°,16.5±0.2°,18.6±0.2°,22.3±0.2°,28.2±0.2°。
7.一种结构如式I所示环肽类物质的晶体E，其中R表示H，所述晶体E的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：9.7±0.2°,19.8±0.2°,23.0±0.2°；
Figure FDA0000471926150000041
8.一种结构如式I所示的环肽类物质的晶体F，其中R表示H，所述晶体F的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：7.0±0.2°，7.9±0.2°，12.6±0.2°，14.1±0.2°，18.5±0.2°，20.6±0.2°，21.6±0.2°，35.6±0.2°；
Figure FDA0000471926150000042
9.如权利要求8所述的环肽类物质的晶体F，其特征在于，所述晶体F的X-射线粉末射（XRPD）图上在下述2θ角还有峰：7.3±0.2°，12.1±0.2°，14.4±0.2°，16.7±0.2°，19.8±0.2°，21.1±0.2°，22.9±0.2°，23.6±0.2°，24.9±0.2°，30.7±0.2°。
10.一种结构如式I所示的环肽类物质的晶体G，其中R表示H，所述晶体G的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：7.3±0.2°,19.8±0.2°,21.1±0.2°；
Figure FDA0000471926150000051
11.一种制备如权利要求1或2所述的环肽类物质晶体A的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温和/或添加有机溶剂得到所述环肽类物质晶体A；
其中，所述有机溶剂选自：正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
12.一种制备如权利要求1或2所述的环肽类物质晶体A的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
（a）将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）降低溶液温度，加入有机溶剂，使得式I化合物晶体A完全析出；或者加入有机溶剂，使得式I化合物晶体A完全析出；
其中，所述有机溶剂选自：正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
13.一种制备如权利要求1或2所述的环肽类物质晶体A的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在乙醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温和添加乙醇得到所述环肽类物质晶体A；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)中溶解的温度为10至50℃；
步骤（b）为溶液冷却后，有式I化合物晶体A析出，再降低溶液温度，加入乙醇，使得式I化合物晶体A完全析出。
15.一种制备如权利要求1或2所述的环肽类物质晶体A的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
（a）将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）降低溶液温度，加入乙醇，使得式I化合物晶体A完全析出；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
16.一种制备如权利要求3或4所述的环肽类物质晶体的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温和/或添加有机溶剂得到所述环肽类物质晶体A；
（c）真空干燥步骤（b）所得的晶体A，控制水分含量，得到如权利要求3或4所述晶体；
其中，所述有机溶剂选自：正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml；
所述控制水分含量小于6%，得到如权利要求4所述的晶体C；控制水分含量范围为6%-12%，得到如权利要求3所述的晶体B。
17.一种制备如权利要求3或4所述的环肽类物质晶体的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：
（a）将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）降低溶液温度，加入有机溶剂，使得式I化合物晶体A完全析出；或者加入有机溶剂，使得式I化合物晶体A完全析出；
（c）真空干燥步骤（b）所得的晶体A，控制水分含量，得到如权利要求3或4所述晶体；
其中，所述有机溶剂选自：正丙醇、异丙醇中的一种或一种以上；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml；
所述控制水分含量小于6%，得到如权利要求4所述的晶体C；控制水分含量范围为6%-12%，得到如权利要求3所述的晶体B。
18.一种制备如权利要求3或4所述的环肽类物质晶体的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在乙醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温和添加乙醇得到所述环肽类物质晶体A；
（c）真空干燥步骤（b）所得的晶体A，控制水分含量，得到如权利要求3或4所述晶体；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml；
所述控制水分含量小于6%，得到如权利要求4所述的晶体C；控制水分含量范围为6%-12%，得到如权利要求3所述的晶体B。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(a)中溶解的温度为10至50℃；
步骤（b）为溶液冷却后，有式I化合物晶体A析出，再降低溶液温度，加入乙醇，使得式I化合物晶体A完全析出。
20.一种制备如权利要求3或4所述的环肽类物质晶体的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：
（a）将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）降低溶液温度，加入乙醇，使得式I化合物晶体A完全析出；
（c）真空干燥步骤（b）所得的晶体A，控制水分含量，得到如权利要求3或4所述晶体；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml；
所述控制水分含量小于6%，得到如权利要求4所述的晶体C；控制水分含量范围为6%-12%，得到如权利要求3所述的晶体B。
21.一种制备如权利要求5或6所述的环肽类物质晶体D的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温得到如权利要求5或6所述环肽类物质晶体D；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
22.一种制备如权利要求5或6所述的环肽类物质晶体D的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温和添加甲醇得到如权利要求5或6所述环肽类物质晶体D；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
23.一种制备如权利要求7所述的环肽类物质晶体E的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温得到如权利要求5或6所述环肽类物质晶体D；
（c）真空干燥步骤（b）所得的晶体D，控制水分含量，得到所述晶体E；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml；
所述控制水分含量小于10%。
24.一种制备如权利要求7所述的环肽类物质晶体E的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温和添加甲醇得到如权利要求5或6所述环肽类物质晶体D；
（c）真空干燥步骤（b）所得的晶体D，控制水分含量，得到所述晶体E；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml；
所述控制水分含量小于10%。
25.一种制备如权利要求8或9所述的环肽类物质晶体F的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
（a）将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温得到如权利要求8或9所述环肽类物质晶体F；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
26.一种制备如权利要求10所述的环肽类物质晶体G的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步骤：
（a）将如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH；
（b）通过降温得到如权利要求8或9所述环肽类物质晶体F；
（c）真空干燥步骤（b）所得的晶体F，控制水分含量，得到所述晶体G；
所述步骤(a)的溶解液控制pH在2.0至5.0；
步骤（a）中以所述溶解液的总体积计，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml；
所述控制水分含量小于10%。
27.一种如权利要求1-10任一所述的环肽类物质晶体的用途，其特征在于，用于制备如式Ⅱ所示的化合物，其中R表示H或者能形成药学上可接受的盐的阳离子：
Figure FDA0000471926150000111
所述环肽类物质晶体制备式Ⅱ化合物时，式Ⅱ化合物的HPLC纯度和合成收率都有显著的提高。
28.一种环肽类物质的组合物，其特征在于，所述的组合物中含有权利要求1或2所述的环肽类物质晶体A、权利要求3所述的环肽类物质晶体B和权利要求4所述的环肽类物质晶体C中的一种或多种。
29.一种环肽类物质的组合物，其特征在于，所述的组合物中含有权利要求5或6所述的环肽类物质晶体D和权利要求7所述的环肽类物质晶体E。
30.一种环肽类物质的组合物，其特征在于，所述的组合物中含有权利要求8或9所述的环肽类物质晶体F和权利要求10所述的环肽类物质晶体G。
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