KR100191191B1

KR100191191B1 - 인터루킨-8합성억제의 카르보스티릴 유도체

Info

Publication number: KR100191191B1
Application number: KR1019950702533A
Authority: KR
Inventors: 다까히데 마쓰다; 시게루 오와다; 히로시 무따; 미끼 아이하라; 히사오 다끼자와; 겐이찌 이마가와; 미끼오 기꾸찌
Original assignee: 오쓰까 아끼히꼬; 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1993-10-21
Filing date: 1994-10-17
Publication date: 1999-06-15
Also published as: WO1995011026A1; EP0674515A1; DE69420832T2; DE69420832D1; AU7864194A; GR3032091T3; CA2150546A1; AU683697B2; ATE184793T1; ES2138092T3; CN1073418C; JP2839847B2; US5637597A; DK0674515T3; CN1117268A; TW296983B; EP0674515B1; JPH0812578A; CA2150546C; KR950703957A

Abstract

본 발명은 인터루킨 - 8 합성 억제 및 과립구 활성화 억제 제제 뿐만 아니라, 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

인터루킨 - 8 합성 및 과립구 활성화 억제 제제 및 염증성 질환 치료제는 유효 성분으로써, 하기 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유한다.

[상기식 중, R 은 할로겐 원자이고; 측쇄인 하기식의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4- 위치이며; 및 카르보스티릴 골격의 3- 및 4- 위치 사이의 탄소 - 탄소 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다]

Description

[발명의 명칭]

인터루킨 - 8 - 합성 억제의 카르보스티릴 유도체

[산업적 이용 분야]

본 발명은 인터루킨 - 8 (interleukin - 8) 의 합성 억제제, 과립 백혈구 활성화 억제제, 염증성 질병 치료제, 베세트 병 치료제, 구내염 치료제, 신장염 치료제 및 음성 이상 치료제에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 그 유효 성분으로, 하기 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염, 바람직하게는 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 그의 염을 함유하는 모든 인터루킨 - 8 의 합성 억제제, 과립 백혈구 활성화 억제제, 염증성 질병 치료제, 베세트 병 치료제, 구내염 치료제, 신장염 치료제 및 음성 이상 치료제에 관한 것이다.

[상기식 중, R 은 할로겐원자 (불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자) 이며; 카르보스티릴 골격상의 치환체의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4- 위치이고; 카르보스티릴 골격의 3- 위치 및 4- 위치 사이의 탄소 - 탄소 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다.]

[배경 분야]

상기 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 및 그의 제조 방법은 일본국 특허 공고 제35623/1988에 개시되어 있다. 더욱이, 항위궤양제로서, 카르보스티릴 유도체의 유용성이 일본국 특허 공개 제74329/1991에 개시되어 있다.

또한, 당뇨 치료제로서, 이러한 카르보스티릴 유도체의 유용성은 국제 공개 WO 92/21342 에 개시되어 있으며; 질병에 대한 장 - 점막 보호제로서의 유용성은 국제 공개 WO 94/12182 에 개시되었으며; 성장 억제 호르몬 분비의 감소 억제제로서의 유용성은 국제 공개 WO 93/24043 에 개시되었다.

호중성 백혈구 활성화 인자라고 불리는 인터루킨 - 8 (이하, 약어로 IL-8 로 표기) 은 72 아미노산으로 구성된, 염기성 헤파린 (heparin) 결합 폴리펩티드이며, 활성화된 대식세포 뿐만 아니라 다양한 인체 세포로 부터 만들어진 사이토킨 (cytokine) 이다.

IL-8 은 하기와 같은 다양한 생리적 활성을 가진다.

(1) IL-8 은 호중성 백혈구, T- 세포 및 호염기성 백혈구에 대한 주화성 인자이다;

(2) 호중성 백혈구를 활성화 시키고, 리소좀의 효소를 분비하며, 혈관의 내피 세포에 대한 호중성 백혈구의 부착성을 변경시키고, 칸디다 종의 전파에 대한 억제 효과를 조장한다;

(3) IL-8 은 연접 부위에 조사되었을 때, 다량의 호중성 백혈구의 보습과 함께 수반되는 활액 막의 파괴를 야기한다;

(4) IL-8 은 호중성 백혈구의 표면에 대한 부착 인자의 출현을 증가시킨다;

(5) IL-8 은 호염기성 백혈구로 부터 히스타민의 방출을 조절한다; 및

(6) IL-8 은 인공 기관에서 호중성 백혈구를 활성화시킨다.

IL-8 은 또한 염증성 사이토킨이라 불리며, IL-8 의 비정상적인 합성 및 IL-8 에 대한 과도한 반응은 염증성 질병을 야기한다고 생각된다.

베세트 병은 구강, 눈, 외음부, 피부 및 거의 모든 기관의 점막을 공격하는 특수한 전신성 염증 질병이다. 이 질병의 원인은 감염, 면역적 이상등과 연관되어 있다고 이야기 되지만, 아직까지 명확하지 않다. 이러한 질병을 치료하는데, 스테로이드성 호르몬, 콜치신, 엔독산, 사이클로스포린 등이 사용되지만, 그 부작용 때문에 정말 조심스럽게 사용되어야 한다. 안전하고 장시간 투여할 수 있는 유용한 치료제는 아직까지 발견되지 않았다.

구내염 등과 같은 질병에 의해 야기되는 아프토성 구내염은 베세트 병에 의해 야기되는 아프토성 구내염과 임상적으로 구별하기 어려우며, 베세트 병과 유사하게 난치성으로 자주 재발한다. 이 병을 치료하는데 있어서, 구내염의 원인은 많은 경우 불분명하기 때문에, 스테로이드성 호르몬, 실버 나이트레이트의 도포 등의 국부 투여와 같은 반 - 질병적 치료가 적용된다. 그러나, 이러한 치료에 있어서, 예를 들면 사용된 물질의 부작용때문에 그 지속적인 투여가 어렵고, 그 치료를 중단 하였을때 그 병이 종종 재발한다. 안전하고 장시간 투여할 수 있는 유용한 치료제는 아직까지 발견되지 않았다. 구내염은 종종 궤양성 증후를 나타내지만, 그러한 구내염에 유용한 항위궤양 제제를 언급하는 어떠한 보고도 없었다.

신장염은 감염 및 면역 기작 뿐만 아니라, 비 면역 기작에 의해서도 야기된다고 생각된다. 예를 들면, 신장염이 혈청 응집 체계의 질병, 섬유소 용해 체계 질병, 고혈압 등과 같은 다양한 기타 질병에 의해 야기되지만, 또한 신장염은 식사의 질 등에 따라 유도된다고도 이야기된다.

그러므로, 신장염은 매우 복잡한 질병이며 치료하기가 매우 어렵다.

따라서, 신장염을 치료하기 위한 효과적인 방법을 발견하기 위하여 많은 연구가 있었다.

신장염의 치료는 지금까지 스테로이드성 약품, 면역 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 항응고제, 항혈소판제 등과 같은 다양한 약품을 투여하는 것으로 수행되어 왔다. 그러나, 스테로이드성 약품은 장시간 많은 양이 투여되었을때, 부작용을 나타내며; 더욱 놀랄만한 부작용을 나타내는 면역 억제제는 충분한 주의를 가지고 사용하여 적용되어야만 하며; 및 항응고제 및 항혈소판제는 단순히 신장염의 상태를 완화 시킬 뿐이며 그 질병의 근원을 치료하지는 못한다.

그러므로, 신장염 발생 기작을 완전히 명확하게 하여, 신장염 치료를 위한 합리적 방법을 세우고, 장시간 안전하게 사용할 수 있는 신장염에 유효한 약품을 개발하는 것이 소망된다.

최근에, 사회적 필요의 변화에 기인한 과도한 발성이 요구되는 특수한 직업이 성대염 및 그 결과의 음성 이상을 야기하는 경우를 종종 볼 수 있다. 그러한 경우에, 직업적 이유에 의한 과도한 발성이므로, 예를 들면 환자가 일로 부터 자유로울 수 없을 때 등에, 음성 이상은 침묵 치료 등으로 치료될 수 없다. 그 결과로, 염증이 있는 성대가 무리하게 사용되면, 일반적인 보존 치료만으로는 음성 이상을 개선하기 어렵다. 그러므로, 음성 이상의 치료에 사용되는 적절한 약품에 대하여 다양한 연구가 있었다. 현재, 음성 이상의 치료에 사용되는 방법은 혈관 수축제 또는 부신 피질 호르몬 (이것은 보충적인 방법이다)을 목구멍에 분무하는 방법을 포함하나, 분무법은 장시간 지속적인 사용에 안전성 문제를 갖는다. 그러므로, 부작용이 작고, 장시간 안전하게 사용될 수 있는 약품의 개발이 소망된다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명자들은 사이토킨 뿐만 아니라 과립구의 활성화 및 부착성에 대한 그 활성 때문에 염증성 질병의 치료에 유용하고, 베세트 병, 구내염, 신장염 및 음성 이상에 장시간 안전하게 사용할 수 있는 약품을 발견하기 위하여 방대한 연구를 수행하였다. 그 결과로, 본 발명자들은 상기 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 및 그의 염, 특별히, 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 그의 염이 IL-8 합성 세포의 IL-8 합성에 대한 우수한 억제 활성, 과립구 활성화에 대한 억제 활성 및 과립구의 부착 인자 발현에 대한 우수한 억제 활성을 가지며; 베세트 병에 대해 유효하며; 베세트 병과 같은 동일한 증후를 나타내며, 구내염과 같은 질병에 의해 야기되는 고통스러운 또는 고통없는 아프토성 구내염의 치료에 유효하고; 및 IL-8 의 합성이 증가함으로서 야기되는 질병의 치료제, 과립구의 활성화에 의해 야기되는 질병의 치료제, 과립구의 부착 인자의 발현이 증가함으로서 야기되는 질병의 치료제, 신장염 치료제 및 음성 이상 치료제에 유효하다는 사실을 발견하였다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 시험 화합물로써 사용된 본 발명의 화합물, 즉 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산의 헬리코박터 피롤리 (Helicobacter pylori) (이하, H. 피롤리로 표기) 에 의한 IL-8 합성 세포의 IL-8 합성의 가속화에 대한 억제 활성을 나타내는 도표이다.

제2도는 시험 화합물로써 사용된 본 발명의 화합물, 즉 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산의 H. 피롤리에 의한 호중성 백혈구의 활성화에 대한 억제 활성을 나타내는 도표이다.

[바람직한 구현예의 상세한 설명]

본 발명에 따른 모든 IL-8 합성의 억제제, 과립구 활성화 억제제, 염증성 질병 치료제, 베세트 병 치료제, 구내염 치료제, 신장염 치료제 및 음성 이상 치료제는 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 일반적인 약학적 제품으로 전환함으로써 수득된다.

그러한 약학적 제품은 희석제 또는 충전제, 부피 조정제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제 등과 같이 일반적으로 사용되는 부형제를 사용하여 제조된다. 그러한 약학적 제품은 치료하고자 하는 목적에 따라 다양한 형태로 제조될 수 있다. 그 형태의 전형적인 예는 정제, 환제, 분말, 용액, 현탁액, 유제, 과립, 캡슐, 좌약, 주사제 (예, 용액 또는 현탁액) 및 외용 제품이다. 또한, 일반식 (I) 의 화합물 및 그의 염을 그 지연된 방출을 증가 시키기 위하여, 수지 또는 그 유사한 것과 혼합하여 사용할 수 있다.

정제의 제조에 있어서, 이 분야에서 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있으며, 젖당, 백당, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 규산 등과 같은 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단순한 시럽, 젖당 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀락, 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제; 건조 전분, 소듐 알기네이트, 분말 한천, 분말 라미나린, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 - 지방산 에스테르, 소듐 라우릴술페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 젖당 등과 같은 붕괴제; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소화된 오일 등과 같은 붕괴 억제제; 사차암모늄 염, 소듐 라우릴술페이트 등과 같은 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등과 같은 습윤제; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 등과 같은 흡착제; 정제된 활석, 스테아르산 염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 윤활제로 예시할 수 있다. 정제는 필요에 따라서, 당제피 정제, 젤라틴제피 정제, 장용제피 정제 또는 필름제피 정제와 같은 일반적인 제피 정제의 형태로 또는 이중층 정제 또는 다중층 정제의 형태로 제조될 수 있다.

환제의 제조에 있어서, 본 분야에 공지된 다양한 담체가 사용될 수 있는데, 글루코스, 젖당, 전분, 카카오 버터, 경화된 식물성 기름, 카올린, 활석 등과 같은 부형제; 분말 아카시아, 분말 트리가칸트, 젤라틴, 에탄올 등과 같은 결합제; 라미나린, 한천 등과 같은 붕괴제로 예시될 수 있다.

좌약의 제조에 있어서, 본 분야에 공지된 담체를 사용할 수 있는데, 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴 및 반 - 합성 글리세라이드로 예시될 수 있다.

주사제 (용액, 유제 또는 현탁액) 의 제조에 있어서, 일반적으로 멸균하여야 하고, 혈액에 대한 등장액으로 제조하는 것이 바람직하다. 용액, 유제 또는 현탁액의 제조에 있어서, 일반적으로 본 분야에 사용되는 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 에톡시레이트화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 - 지방산 에스테르와 같은 모든 희석제가 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 주사제는 그 주사제를 등장액으로 만들만큼 충분한 양으로 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린을 함유할 수 있으며, 용해제, 완충용액, 안정제 (soothing agent) 등, 일반적으로 사용되는 것을 더 함유할 수 있다. 주사제는 더불어 필요하다면, 착색제, 보존제, 향수, 향미제, 감미제 및 다른 약품을 더 함유할 수 있다.

외용 약품은 약학적 용도를 위한 일반적인 외용 약품의 형태로 제조될 수 있다. 약학적 용도를 위한 일반적인 외용 약품에는, 예를 들면 용액, 오일, 로션, 도포제 (liniment), 지방산 기재 연고, 유제형 연고 (예, O/W 형 친수성 연고 또는 W/O 형 수 - 흡착 연고), 수용성 연고, 이고(paste), 고약, 크림 및 유제등이 포함된다. 약학적 용도를 위한 일반적인 외용 약품은 상기 예에 제한되지 않는다. 이러한 형태 각각은 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

외용 약품의 성형에 있어서, 본 분야에 공지된 다양한 물질이 사용될 수 있다. 예를 들면, 기재로써, 각종 오일성 기재 또는 각종의 수용성 기재로 부터 선택된 하나 이상의 기재가 사용될 수 있다. 이러한 기재의 구체적인 예에는 땅콩 기름, 참깨 기름, 대두 기름, 잇꽃 기름, 아보카도 기름, 해바라기 기름, 옥수수 기름, 평지씨 기름, 피마자유, 동백 기름, 코코넛 기름, 올리브유, 양귀비 기름, 카카오유, 우지, 라드(lard), 양모지 등과 같은 오일 및 지방; 상기 언급한 오일 및 지방을 화학적으로 처리 (예, 수소화 반응) 하여 수득된 변성 오일 및 지방; 페트로라텀 (petrolatum), 파라핀, 실리콘 오일, 스쿠알렌 등과 같은 광물성 기름; 이소프로필 미리스테이트, N- 부틸 미리스테이트, 이소프로필 리놀레에이트, 프로필 리시놀레에이트, 이소프로필 리시놀레에이트, 이소부틸 리시놀레에이트, 헵틸 리시놀레에이트, 디에틸 세바세이트, 디이소프로필 아디페이트, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 표백 밀랍, 경랍, 일본 왁스, 함수 라놀린, 카나우바 왁스, 셀락 왁스 등과 같은 고급 지방산 에스테르, 고급 지방족 알콜 및 왁스; 스테아르산, 올레산, 팔미트산 등과 같은 고급 지방산; 12 내지 18 탄소원자의 포화 또는 불포화 지방산의 모노 -, 디 - 및 트리 - 글리세라이드의 혼합물; 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린, 바틸 알콜, 펜타에리트리톨, 솔비톨, 마니톨 등과 같은 폴리히드릭 알콜; 아카시아, 검 벤조인, 구아이아컴, 트라가칸트 고무 등과 같은 고무 물질; 젤라틴, 전분, 카세인, 덱스트린, 펙틴, 소듐 펙테이트, 소듐 알기네이트, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 니트로셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스 등과 같은 천연 수용성 중합체; 폴리비닐알콜, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌아민 등과 같은 합성 수용성 중합체; 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 또는 양쪽성의 계면 활성제; 에탄올; 이소프로판올; 및 물이 포함된다. 본 발명에서 이러한 기재는 단독으로 또는 두가지 이상의 혼합으로 사용될 수 있다.

외용 약품은 필요하다면, 겔화제, 보존제, 산화 방지제, 완충용액, pH 조절제, 보습제, 방부제, 착색제, 방향제, 색소, 증점제, 금속 킬레이트제 등과 같은 일반적 용도의 첨가제를 함유할 수 있다.

에어로졸 형의 제제는 일반적으로 유효 성분을 함유하는 멸균된 용액 또는 현탁액을 제조하고 거기에 추진제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 용액 또는 현탁액의 제조에 있어, 주사제의 경우 언급하였던 것과 같은, 본 분야에서 일반적으로 사용되는 모든 희석제가 사용될 수 있다. 추진제로써, 클로로플루오로카본 (예, 플론 12 또는 플론 123)과 같은 액화 기체 추진제, 압축 기체 추진제 (예, 질소 및 이산화탄소) 등과 같이 본 분야에서 일반적으로 사용되는 모든 추진제가 사용될 수 있다. 에어로졸 형 제제는 본 분야에서 일반적으로 사용되는 용해제, 완충 용액 등을 더 함유할 수 있고, 필요하다면 에어로졸 형 제제는 착색제, 보존제, 향수, 향미제, 감미제 등을 함유할 수도 있다.

본 발명의 IL-8 합성 억제제는 IL-8 합성 뿐만 아니라 과립구의 활성화에 대한 억제 활성에 근거한 급성 뿐만 아니라 만성 염증성 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 제제는 인공 기관 및 인공 혈관의 생체 적합성을 증가시키는데 유용하다. 염증성 질환의 예로는 염증성 각화증 (예, 건선), 아토피성 피부병, 접촉성 피부병 등과 같은 염증성 피부병; 만성 류마티스성 관절염, 전신성홍반성루푸스 (SLE), 베세트 병 등등 (자기면역 질환) 과 같은 만성 염증성 질병; 크론 병, 궤양성 대장염 등과 같은 염증성 장 질환; B 형 간염, C 형 간염, 알콜성 간염, 약품 알레르기성 간염 등과 같은 염증성 간 질환; 사구체신염 등과 같은 염증성 신장 질환; 기관지염 등과 같은 염증성 호흡기 질환; 구내염; 성대염; 및 인공 기관 및 인공 혈관의 사용에 나타나는 염증이 포함된다. 본 제제가 적용될 수 있는 염증성 질환은 단지 상기 언급한 예에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제제는 (1) 위 점막 손상의 출현 및 그 재발과 관련되어 있다고 이야기되는 H. 피롤리에 의한 IL-8 합성 세포 (예, 말초 혈액 단핵세포, 조직구 대식세포, 대과립 임파구, T- 임파구, 호중성 백혈구, 섬유아세포, 혈관의 상피세포, 표피세포, 간 세포, 성상세포, 기관지 내피세포 및 위암 세포 층)의 IL-8 합성의 가속화, (2) 호중성 백혈구의 활성화, 및 (3) 부착 인자의 강화를 억제한다. 그러므로, 본 제제는 또한 H. 피롤리에 의해 야기되는 위 점막 이상의 출현 및 재발을 예방하는 데 유용하다. H. 피롤리는 호중성 백혈구의 활성화 뿐만 아니라, 혈관 상피 세포 및 위 점막 세포에 ICAM-1 (LFA-1 의 리간드) 의 출현의 가속화를 유도하므로, 본 제제는 또한 H. 피롤리에 의한 ICAM-1 의 출현의 가속화에 억제 활성을 가진다.

본 발명의 베세트 병 치료제 및 구내염 치료제 모두는 베세트 병에 의해 야기되는 구강, 눈, 외음부, 피부 등등의 각종 점막 질병을 치료하는데 사용된다. 본 제제는 또한 구내염 등에 의해 야기되는 구강 점막의 이상을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 구내염에는 카타르성 구내염, 궤양성 구내염, 아프토성 구내염, 헤르페스성 구내염 및 독성 구내염이 포함된다.

본 발명의 신장염 치료제는 다양한 원인에 의하여 야기된다고 생각되는 급성, 빠른 진행성 또는 만성 신장염에 유용하며, 특별히, 급성 사구체신염 등의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 급성 신장염에는 사구체신염 또는 용혈성 스트렙토코커스 등의 감염 이후의 IgA 사구체신염, 만성 증식성 신장염, 반월 형성 신장염, 루푸스 신염, 괴사성 혈관염 및 자반성 신장염이 포함된다. 빠른 진행성의 신장염의 예에는, 예를 들면 반월 형성 신장염 (소관외 증식성 사구체신염) 이 포함된다. 만성 신장염에는, 예를 들면 사구체간질의 증식성 사구체신염, 막성 신염, 막증식성 신염, 병소의 사구체신염, 경화성 신염 또는 자반성 신염, 및 루푸스 신염이 포함된다.

본 발명의 음성 이상 치료제는 다양한 원인에 의해 야기된다고 생각되는 음성 이상의 치료에 유용하며, 특별히, 가수, 아나운서 등과 같이 목소리를 직업적으로 사용하는 사람들의 음성 이상의 치료에 사용할 수 있다.

본 발명의 약학적 제품에 함유되어 있는 카르보스티릴 유도체 (I) 또는 그의 염의 양은 특별히 제한되지 않으며, 넓은 범위에서 적절하게 선택할 수 있고, 그 양은, 일반적으로 그 조제 약품의 1 ~ 70 중량%, 바람직하게는 5 ~ 50 중량% 이다.

약학적 제품을 적용하는 방법은 특별히 제한되지 않는다. 제품의 형태, 환자의 연령, 성별 및 다른 조건, 환자의 질병 상태 등등에 따라 결정된다. 예를 들면, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유제, 과립 또는 캡슐이 경구 투여될 수 있다. 주사제는 단독 또는 일반적인 보충용액인 글루코스, 아미노산 등과의 혼합물로 혈관으로 투여될 수 있으며, 또는 필요하다면, 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내로 투여된다. 좌약은 직장내로 투여된다. 용액, 현탁액 또는 시럽형의 제제는 경구 투여된다. 에어로졸형 제제는 직접 목구멍에 투여된다.

본 약학적 제품의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 성별 및 다른 조건, 환자 질병의 상태등에 따라 적절하게 선택할 수 있고, 바람직한 투여량은 일반적으로 1 일 환자 체중 ㎏ 당 0.6 ~ 50 ㎎ 의 카르보스티릴 유도체 (I) 또는 그의 염이다. 투여 형태의 각 단위의 유효 성분의 바람직한 함량은 10 ~ 1,000 ㎎ 이다.

[실시예]

이제 부터, 제조예 및 약학적 실험을 통하여, 본 제제를 더욱 구체적으로 설명한다.

[제조예 1]

2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산, Avicel, 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 함께 혼합하고 갈아서, 그 혼합물을 펀치 (R 10 ㎜) 가 구비된 정제 기구를 사용하여 정제로 만들었다. 그 정제를 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 피마자유 및 메탄올로 이루어진 막도포제로 도포하여 막도포된 정제를 제조하였다.

[제조예 2]

2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산, 시트르산, 젖당, 인산이칼슘, 푸르론 F-68 및 소듐 라우릴 술페이트를 함께 혼합하였다.

그 혼합물을 번호 60 막으로 여과하였다. 그 여과된 혼합물을 폴리비닐피롤리돈, Carbowax 1500 및 Carbowax 6000 을 함유한 에탄올 용액으로 보습 과립화하였다. 필요하다면, 에탄올을 첨가하여, 혼합물을 반죽 형태로 전환시킬 수 있다. 옥수수 전분을 첨가하고, 균일한 입자가 형성될 때 까지 혼합을 계속하였다. 그 결과의 물질을 번호 10 막에 통과시키고, 판에 두어 12 내지 14 시간 동안 100 ℃ 에서 가열 건조 시켰다. 건조된 입자를 번호 16 막으로 걸렀다. 그 결과 물질에 건조 소듐 라우릴 술페이트 및 건조 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 그 혼합물을 정제 기계를 사용하여 원하는 모양의 정제 핵으로 압축하였다.

정제핵을 바니스 (varnish) 로 처리하고, 수분 흡수를 방지하기 위하여 활석을 분무하였다. 그 결과의 정제핵에 밑층을 형성 하였다. 내복용을 위하여, 충분한 시간으로 바니스 도포를 수행하였다. 밑층 및 부드러운 도포의 형성을 수행하여 완전히 둥글고 부드러운 정제를 수득하였다. 원하는 색채가 수득될 때 까지, 착색 도포를 수행하였다. 건조 후, 도포 정제를 연마하여 균일한 광택의 정제를 수득하였다.

[제조예 3]

파라벤, 소듐 메타비스술피트 및 염화나트륨을 상기 증류수 부피의 절반에 80 ℃ 에서 교반 하면서 용해시켰다. 그 용액을 40 ℃ 로 냉각시킨 뒤, 거기에 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트를 용해시켰다. 그 용액에 나머지 증류수를 첨가하여 최종 부피로 맞추었다. 그 용액을 적절한 여과지를 통과시켜 멸균하여 주사제를 제조하였다.

[약학적 실험예 1. IL-8 의 합성 억제 활성]

1) 사용 세포: 인간 위암 세포주 MKN 45 를 10 % 의 열 불활성 FCS (태내 소 혈청) 를 함유한 RPMI 1640 배양 배지에서 배양하였다.

2) IL-8 합성 촉진 물질

임상적으로 분리된 H. 피롤리 C0001 (오쿠라 국립병원의 내부 의약국으로 부터 수득).

세균 (H. 피롤리) 은 7 % 의 FCS 를 함유한 부루셀라 브로쓰에서 배양하여, 지수 성장기의 것을 사용하였다.

3) 실험 화합물

2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산

4) 실험 방법

인간의 위암 세포주 MKN 45 를 0.3 × 10⁶세포수/홈 의 양이 되도록 24- 홈 배양판에 접종하였다. 세포가 배양판에 부착된 후, 배양 배지를 10 % 의 FCS 를 함유한, 항생 물질이 없는 RPMI 배양 배지로 바꾸었다. 거기에 H. 피롤리 (임상적으로 분리한 C0001) 를 1.2 × 10⁷cfu (세포수 : 세균수 = 1 : 400) 의 양으로 첨가하고, 5 % 의 CO₂농도로 37 ℃ 에서 24 시간 배양하였다. 그 결과의 혼합물을 원심 분리하여 상층액을 회수하고; 상층액에 있는 IL-8 의 양을 샌드위치 방법 (Micro-biol. Immunol., vol. 36 (5), pp. 507 ~ 516, 1992) 에 따라 EIA (효소 면역분석) 로 측정하였다.

5) 측정 결과

실험 결과는 제1도에 나타난다. 제1도에서, 각 자료는 4 번의 측정으로 평균 ± SE 로 나타나고, 각 *** 는 p 0.001 을 표시한다. 제1도에서 나타나는 것 처럼, 실험 화합물은 사용된 실험 화합물의 양에 따라 인간 위암 세포주 MKN 45 세포의 IL-8 의 합성을 억제하였다. 부수적으로, 실험 화합물은 5 mM 의 농도에 이르기까지 사용되었을 때, 어떠한 세포 독성도 나타내지 않았다.

[약학적 실험예 2. 과립구의 활성화에 대한 영향]

1) 사용 세포: 덱스트란 피콜 파크(Picoll Paque) 침전법에 의해 분리된 인간의 호중성 백혈구.

2) 활성화 물질: H. 피롤리 배양 상층액

H. 피롤리 (표준 균주 ATCC 43504) 를 7 % 의 열 불활성화된 FCS 를 함유한 부루셀라 브로쓰에서 3 일간 배양하였다. 그 결과의 배양액을 3,500 rpm 에서 10 분간 원심 분리하였다. 그 상층액을 여과로 멸균하였다.

3) 실험 화합물

2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산

이러한 실험 화합물은 수산화나트륨을 사용하여 20 mM 용액으로 만들고, 분석용 배양 배지로 용액을 희석하여 사용하였다.

표면 항원에 대한 항체 (CD11b) 로써, FITC 표지된 CD11b (Becton, Dickinson Co. 사 제조) 를 사용하였다.

분석용 배양 배지로써, 10 % FCS 를 함유하는 RPMI 배양 배지가 사용되었다.

4) 실험 방법

인간의 호중성 백혈구를 5 × 10⁵세포수/홈 의 양으로 24- 홈 배양판에 접종 하였다. 그 홈들을 아무것도 첨가되지 않은 군 (A) (단지 호중성 백혈구만 함유하고 있는), H. 피롤리 배양 상층액이 첨가된 군 (B) (최종 농도 = 2 %) 및 H. 피롤리 배양 상층액 (최종 농도 = 2 %)과 실험 화합물 (최종 농도 = 10 ㎛, 50 ㎛, 100 ㎛ 또는 500 ㎛) 이 첨가된 군 (C) 로 분류하였다.

24- 홈 배양판 각각을 10 % 의 CO₂를 함유하는 대기의 배양기에, 37 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후, 각 홈의 호중성 백혈구를 회수하여 FCM 완충용액 (0.1 % 보바인 시럼 알부민, 0.1 % NaN₃/ 포스페이트 완충용액 식염수) 으로 한번 세척하고, FITC 표지된 CD11b (항체) 와 30 분 동안 빙냉하에서 반응시켰다. 반응 후, 반응 혼합액을 FCM 완충용액으로 세척하고, 플로우 사이토미터 (flow cytometer) 로 분석하였다. 결과의 도표로 부터, 평균 형광도를 측정하였다. 비자극 호중성 백혈구 (H. 피롤리 배양 상층액을 함유하지 않음) 의 CD11b 의 출현을 100 % 로 간주하여, 각 군에서의 CD11b 의 상대 출현을 계산하였다.

5) 측정 결과

실험 결과는 제2도에 나타난다. 제2도에서, 각 자료는 4 번의 측정으로 평균 ± SE 로 나타나고, 각 ** 는 p 0.01 을 표시하며, 각 *** 는 p 0.001 을 표시한다. 부호 A 는 군 (A) 의 결과이고, B 는 군 (B) 의 결과이며, C¹, C², C³, 및 C⁴는 군 (C) 의 결과로 실험 화합물이 10 ㎛, 50 ㎛, 100 ㎛ 또는 500 ㎛ 의 최종 농도로 각각 첨가 되었을때의 결과 이다. 제2도 에서 나타나는 것 처럼, 실험 화합물은 사용된 화합물의 양에 따라, H. 피롤리에 의한 표면항원증가 활성을 억제하였다.

[약학적 실험예 3. 구내염에 대한 효과의 조사 실험]

1) 대상자

구강에 아프토성 궤양을 가진 8 명의 베세트 병 환자 (연령 = 18 ~ 45 세, 남성 5 명 및 여성 3 명) 로 실험 하였다.

2) 투여 방법

치료와 병행하여, 6 개월 동안 매일 3 회 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 [1회 1 정 (정제에는 100 ㎎ 의 상기 화합물이 함유됨)] 을 투여 하였다.

3) 평가 방법

각각의 대상자에게 구강내의 아프토성 궤양의 수 및 통증 정도 를 매일 기록하게 하였다. 각각의 결과를 1 달간 종합하여 하기와 같이 그 변화를 조사 하였다.

구강내 아프토성 궤양의 수 변화 (%) = [1 - (a)] / (b) × 100

(a) : 1 개월 투여 동안 아프토성 궤양의 총 수

(b) : 투여전 1 개월 동안 아프토성 궤양의 총 수

통증 정도의 변화 (%) = [1 - (c)] / (d) × 100

(c) : 1 개월 투여 동안 통증 정도의 총 점수

(d) : 투여전 1 개월 동안 통증 정도의 총 점수

부수적으로, 통증의 정도는 하기의 6 단계의 기준점에 따른 점수로 표시 하였다.

0 : 통증 없음

1 : 지장 없는 통증

2 : 다소의 통증

3 : 유의한 통증

4 : 강한 통증

5 : 매우 강한 통증

변화 (%) 를 기준으로, 평가는 하기 7 단계의 기준에 따라 평가 되었다.

현저한 개선 : 60 % 이상

개선 : 30 ~ 60 % 미만

다소간의 개선 : 10 ~ 30 % 미만

변화 없음 : -10 ~ 10 % 미만

다소간의 악화 : -30 ~ -10 % 미만

악화 : -70 ~ -30 % 미만

현저한 악화 : -70% 미만

4) 결과

구강의 아프토성 궤양의 수에 대한 효과면 에서, 4 명의 환자는 현저한 개선을 나타내었고; 1 명의 환자는 개선을; 2 명의 환자는 다소간의 개선을; 및 1 명의 환자는 악화를 나타내었다. 통증에 대한 효과면에서, 5 명의 환자가 현저한 개선을 나타내었고; 1 명의 환자는 다소간의 개선을; 및 2 명의 환자가 악화를 나타내었다.

[약학적 실험예 4. 신장염에 대한 효과 실험]

1) 대상자

만성 사구체신염의 진단을 확인한 16 명의 사람 (연령 = 18 ~ 66 세, 남성 10 명 및 여성 6 명).

2) 투여 방법

12 주 동안 매일 3 회 (1 회 1 정), 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 100 ㎎ 을 함유하는 정제를 경구 투여하였다.

3) 평가 방법

각 대상자가 투여 전 2 ~ 3 일 동안 및 12 주간의 투여 후 2 ~ 3 일 동안 배설한 소변을 각각 모았다. 모은 소변 각각에 있어, 소변의 단백질의 양을 측정 하였다. 그렇게 수득된 각각의 소변 단백질의 양으로 부터 1 일 평균량을 측정 하였다. 소변 단백질의 감소치를 하기 식을 사용하여 계산 하였다.

소변 단백질의 감소치 (%) : [1 - (e)] / (f) × 100

(e) : 투여 후, 소변 단백질의 1 일 평균량

(f) : 투여 전, 소변 단백질의 1 일 평균량

소변 단백질의 감소치 (%) 를 기준으로, 하기 4 단계의 기준에 따라 평가 되었다.

개선 : 50 % 이상

다소간의 개선 : 25 이상 50 % 미만

변화 없음 : -25 이상 25 % 미만

악화 : -25% 미만

4) 실험 결과

6 명이 개선을 나타내었고; 2 명이 다소간의 개선을; 7 명이 변화없음을; 및 1 명이 악화를 나타내었다. 그러므로, 대상자의 절반이 개선 또는 다소간의 개선을 나타내었다.

[약학적 실험예 5. 음성 이상에 대한 효과의 조사 실험]

1) 대상자

발성을 위한 과도한 성대 사용의 결과로 성대염 및 그에 따른 음성 이상을 진단으로 확인한 10 명 (가수, 교사, 중국 시 낭송 강사, 음악 학교의 성악 과정 학생, 등등). 그들의 연령은 19 내지 65 세 이며 남성 2 명, 여성 8 명으로 구성되었다.

2) 투여 방법

하루 3 회, 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 100 ㎎ 을 함유하는 정제 (1 회 1 정) 를 투여 하였다. 염증 (객관적으로 판단) 및 음성 이상 (객관적 및 주관적 판단) 이 개선되기 전까지, 2 ~ 4 주간 연속해서 투여 하였다.

3) 평가 방법

음성학적 분석 등으로 음성 이상의 정도를 객관적으로 측정하는 방법은 아직 세워지지 못하였다. 직업적으로 목소리를 사용하는 사람은 정상적인 상태의 경우 조차, 성대의 점막에 발적을 가진다고 이야기 된다. 이러한 점에서, 음성 이상의 측정된 치료 효과는 주로 쉰 목소리의 개선 정도 (주관적 판단) 및 간접적인 후두 거울, 스트로보스코프 등을 사용하여 염증의 객관적인 관찰 (예, 성대 점막의 발적 또는 종창) 을 참고로 하여 조사된 청력조사를 기준으로 하였다.

쉰 목소리의 정도는 하기 4 단계로 분류 하였다.

3 : 매우 강함

2 : 강함

1 : 다소

0 : 없음

상기 분류를 사용하여 하기 기준에 따라, 음성 이상의 치료 효과를 평가 하였다.

현저한 효과 : 4 주 동안에 쉰 목소리가 3 단계 개선된 정도.

효과 : 4 주 동안에 쉰 목소리가 2 단계 개선된 정도.

다소간의 효과 : 4 주 동안에 쉰 목소리가 1 단계 개선된 정도.

효과 없음 : 쉰 목소리의 정도에 개선 없음.

4) 결과

10 명의 대상자중, 3 명이 효과를 나타내었고; 3 명이 다소간의 효과를; 및 효과 없음을 나타낸 대상자는 아무도 없었다. 더욱이, 사용된 실험 화합물에 기인한 것으로 생각되는 어떠한 부작용도 없었다.

Claims

유효 성분으로서 하기 식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 함유하는 인터루킨 - 8 합성 억제, 과립구의 부착 발현 억제 또는 과립구의 활성화 억제용 제제:

[상기식 중, R 은 할로겐 원자이고; 측쇄인 하기식의 치환 위치는 카르보스티릴 골격의 3- 또는 4- 위치이며; 및 카르보스티릴 골격의 3- 및 4- 위치 사이의 탄소 - 탄소 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다]
제1항에 있어서, 식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
유효 성분으로서 제1항에서 청구된 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 함유하는 염증성 피부 질환, 자기면역 질환, 염증성 신장 질환, 염증성 호흡기 질환, 구내염 또는 성대염의 예방 및 치료용 제제.
제3항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
유효 성분으로서 제1항에서 청구된 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 함유하는 헬리코박터 피롤리에 의한 감염으로 야기되는 위 점막 손상의 예방 및 치료용 제제.
제5항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
유효 성분으로서 제1항에서 청구된 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 함유하는 인공 기관 또는 인공 혈관의 생체 적합성 개선용 제제.
제7항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
유효 성분으로서 제1항에서 청구된 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 함유하는 베세트 질환 치료용 제제.
제9항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
유효 성분으로서 제1항에서 청구된 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 함유하는 구내염 치료용 제제.
제11항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
유효 성분으로서 제1항에서 청구된 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 함유하는 신장 질환 치료용 제제.
제13항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
유효성분으로서 제1항에서 청구된 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 함유하는 음성 이상 치료용 제제.
제15항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염이 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
제3항에 있어서, 염증성 피부 질환이 염증성 각화증 (건선) 인 제제.
제17항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
제3항에 있어서, 염증성 피부 질환이 아토피성 피부염인 제제.
제19항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
제3항에 있어서, 염증성 피부 질환이 접촉성 피부염인 제제.
제21항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
제3항에 있어서, 자기면역 질환이 만성 류마티스성 관절염인 제제.
제23항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
제3항에 있어서, 자기면역 질환이 전신성 루푸성 홍반 (SLE) 인 제제.
제25항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
제3항에 있어서, 자기면역 질환이 베세트 병인 제제.
제27항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
제3항에 있어서, 염증성 신장 질환이 사구체신염인 제제.
제29항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.
제3항에 있어서, 염증성 호흡기 질환이 기관지염인 제제.
제31항에 있어서, 일반식 (I) 로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 2- (4- 클로로벤조일아미노)- 3- (2- 퀴놀론- 4- 일) 프로피온산 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염인 제제.