KR101182114B1 - 유효성분으로서 레바미피드를 함유하는 골관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 레바미피드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 경구 투여용 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 또는 캅셀제 형태의 고형 경구용 제형을 가질 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 레바미피드가 0.5 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제제화될 수 있다.

Description

유효성분으로서 레바미피드를 함유하는 골관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating osteoarthritis comprising rebamipide as active ingredient}

본 발명은 레바미피드를 유효성분으로 함유하는 골관절염(osteoarthritis)의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

골관절염(osteoarthritis)은 퇴행성 관절염으로 칭해지기도 하는 관절염의 일종으로서, 윤활 관절에서 연골과 주위골에 퇴행성 변화가 나타나서 생기는 관절 염을 말한다. 즉, 골관절염은 관절 연골의 점차적인 소실과 더불어 연골 하방에 위치한 뼈의 비대, 관절 가장자리 부위의 골 생성, 및 비특이적인 활막 염증을 특징으로 하는 질환이다. 골관절염은 노화나 과도한 물리적 압박(예를 들어, 비만, 외상 등)에 의해서 연골이 손상되어 발생하는 질환이다. 따라서, 골관절염은 체중을 많이 받는 관절, 즉, 무릎(슬)관절, 엉덩이 (고)관절 등에 심한 통증과 운동 장애를 나타내며, 장기간 방치할 경우에는 관절의 변형까지 초래하게 된다.

골관절염은 연골내 수분 함량이 증가되어 부종을 일으키는 연골 변화 단계 (1 단계), 연골이 파괴되면서 연골 표면이 갈라지고 찢어지면서 손상되어 뼈가 드러나고 관절강이 좁아지는 원섬유화 (fibrillation) 단계(2 단계), 연골세포가 연골을 회복하기 위해 연골 생성을 시작하지만 연골 생성보다 연골 파괴가 더 빠르게 일어나기 때문에 전반적으로이 줄어들게 되는 단계 (3 단계), 뼈가 변형되어 관절 기형 및 기능장애를 초래하는 뼈 변화 단계 (4 단계), 및 연조직 (soft tissue) 이 두꺼워지는 관절 연조직 변화 단계 (5 단계) 로 진행되게 된다.

골관절염과 다른 분류에 속하는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 활막 세포의 염증과 증식을 특징으로 하는, 만성 자가면역 질환(autoimmune diseases)으로서, 골관절염과 달리 관절 주위 뼈의 골다공증 및 골미란 등이 발생한다. 류마티스 관절염은 활막(synovial membrane)의 염증이 관절막(joint capsule)과 인대(ligament), 건(tendon)으로 퍼지는 단계(1 단계), 관절연골(joint cartilage)의 점차적인 파괴로 관절 간격이 좁아지고 관절막과 인대의 장력이 소실되는 단계(2 단계), 염증이 뼈로 침범하여 뼈의 부분적 침식이 발생하는 단계(3 단계), 및 관절기능이 소실되는 단계(4 단계)로 진행되게 된다. 따라서, 골관절염과 류미티스 관절염은 그 발명 원인 및 진행단계가 전혀 상이하며, 이에 대한 치료 방법도 상이하다.

현재 골관절염의 치료를 위해서는, 아세트아미노펜(acetaminophen), 트라마돌(tramadol), 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs), 디아세린 (diacerin), 글루코사민 (glucosamine)등의 약물이 사용되고 있다. 이들 가운데 비스테로이드성 항염제는 위, 십이지장 궤양 등의 위장관 부작용이 문제점으로 지적되고 있다. 따라서, 위장관 부작용의 위험인자를 가지고 있는 골관절염 환자에게 상기 약물들을 투여할 경우, 레바미피드 등의 점막 보호제(cytoprotective agent)나 시메티딘, 라니티딘 등의 H2-수용체 길항제, 오메프라졸 등의 프로톤 펌프 저해제등이 동시에 처방되고 있다.

본 발명자들은 의료 현장에서 다수의 골관절염 환자를 치료하는 과정에서, 놀랍게도 위장장애 부작용을 방지하기 위하여 병용 투여되는 레바미피드 자체가 골관절염에 대한 예방 및 치료 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 종래 레바미피드가 골관절염의 개선이나 치료 활성과 관련된다는 보고가 전혀 없음을 감안할 때, 이는 매우 놀라운 것이다.

따라서, 본 발명은 레바미피드를 유효성분으로 포함하는, 골관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 태양에 따라, 레바미피드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.

상기 약학 조성물은 경구 투여용 형태일 수 있으며, 바람직하게는 정제 또는 캅셀제 형태의 경구용 고형 제형(oral solid dosage form)을 가질 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 레바미피드가 0.5 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제제화될 수 있다.

본 발명에 의해, 레바미피드가 골관절염의 예방 또는 치료 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 혹은 다른 골관절염 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.

도 1은 골관절염 유도 후 7일째 랫트의 대퇴골(Femur) 및 경골(Tibia)을 분리하여 현미경으로 관찰한 결과이다.
도 2는 톨루이딘 블루(toluidine blue), 사프라닌 O(safranin O), H&E 염색법을 이용하여 조직학적으로 연골의 파괴정도를 분석한 결과이다.
도 3은 조직학적 분석 결과로부터 Histology grade 를 계산하여 나타낸 결과이다.

본 명세서에서 "레바미피드(rebamipide)"라 함은 무수물, 수화물(예를 들어, 1/2 수화물 등), 결정형 등의 모든 형태의 레바미피드를 포함하며, 또한 레바미피드의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 레바미피드의 약학적으로 허용가능한 염은 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로부터 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산 및 황산 등으로부터 제조된 무기산염, 아세트산, 포름산, 숙신산, 타타르산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리프루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 및 말레인산 등으로부터 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나트탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로부터 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로부터 제조된 아민염 등을 포함한다.

본 발명은 레바미피드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 골관절염 유도물질로 알려져 있는 모노소듐 요오드아세테이트(Monosodium Iodoacetate, MIA)를 랫트에 투여하여 골관절염을 유발시킨 뒤 레바미피드를 경구투여하였을 때, 연골 손상이 유의성 있게 억제되었으며(도 1 참조), 조직학적 시험 결과, 레바미피드를 경구투여한 경우 연골 및 그 구성성분의 손실정도가 정상 랫트와 비슷하였으며, 연골의 파괴나 구성성분의 분해 또한 호전되었다(도 2 및 도 3 참조). 상기 결과들은 점막 보호제(cytoprotective agent)로 사용되는 레바미피드가 우수한 골관절염 치료활성을 갖는다는 것을 보여준다.

본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용 형태일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제 또는 캅셀제 형태의 고형 경구용 제형(dosage form)을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 상업적으로 시판되는 레바미피드-함유 정제[예를 들어, 무코스타정(오츠카제약)]의 형태일 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 미결정 셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오즈2910, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 산화티탄, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 약학 조성물은, 유효성분으로 레바미피드를 포함하고, 담체로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 산화티탄, 히드록시프로필메칠셀룰로오스2910, 폴리에틸렌글리콜 6000, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 정제 형태일 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학조성물에 함유되는 상기 레바미피드의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 레바미피드는 1일 0.1 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/kg의 용량으로 경구투여할 수 있으며, 특히 바람직하게는 약 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 레바미피드가 0.5 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제제화될 수 있다. 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여되거나 다른 골관절염 치료제, 예를 들어 비스테로이드성 항염제와 병용하여 투여될 수 있고, 병용하여 투여할 경우 다른 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예. 레바미피드의 경구투여시 골관절염 치료 효능 평가

(1) 시험방법

5주령의 우성 위스터(Wistar)계 랫트의 오른쪽 무릎에 4mg/50ul의 용량으로 모노소듐 요오드아세테이트(Monosodium Iodoacetate, MIA)를 투여하여 골관절염을 유도하였다. MIA는 생리식염수에 용해시켜 투여하였다.

골관절염이 유도된 랫트를 각각 5마리씩 3군으로 나누고, 첫번째 군은 아무런 처리를 하지 않은 군, 즉 정상 대조군(non-arthritis), 두번째 군은 MIA에 투여에 의해 골관절염을 유도한 군(MIA), 세 번째 군은 MIA에 투여에 의해 골관절염을 유도한 랫트에 레바미피드를 7일 동안 매일 경구투여 한 군(MIA+Rebamipide)으로 하였다.

MIA 유도 후 7일째 랫트의 대퇴골(Femur) 및 경골(Tibia)을 채취하여 분리한 뒤 해부현미경으로 관찰하였다. H&E 염색을 시행한 후 저배율 렌즈를 통해 무릎 관절 주변을 관찰하였다. 결과해석은 핵은 청보라색으로 세포질은 핑크색으로 나타나며, 염색 완료 후 조직 사진은 무릎을 중심으로 위 부분은 대퇴골 (Femur 약자로 F로 표시) 아래는 경골(Tibia 약자로 T자로 표시)로 두 부위로 나눠 세부적인 형태를 관찰하였다. 연골의 프로테오글리칸(proteoglycan)의 손실정도를 알 수 있는 사프라닌 O (Safranin O) 통해 무릎관절을 염색하였다. TRAP (Tartrate resistant acid phosphatase)은 뼈 파괴시키는 파골세포를 발색시켜주는 염색법으로 leukocyte acid phosphatase kit (Sigma 387-A, USA)를 이용하여 37℃에서 30분간 염색반응을 실시한 후 TRAP 양성은 적자색으로 나타나며, 핵이 3개 이상인 다핵세포를 파골양성세포로 간주하였으며, 이를 광학 현미경으로 계측하였다.

(2) 시험결과

골관절염이 유도된지 7일째에 랫트의 관절을 채취하여 분리한 뒤, 해부현미경으로 관찰한 결과 레바미피드를 경구투여하지 않은 군에서는 연골부분에 파괴가 일어났다 (도 1의 가운데 사진의 빨간색 화살표). 그러나 레바미피드를 경구투여한 군에서는 연골의 파괴가 거의 일어나지 않았다 (도 1).

또한, 톨루이딘 블루(toluidine blue), 사프라닌 O (safranin O), H&E 염색을 통한 조직학적 분석 결과, 레바미피드를 경구투여 하지 않은 군에서는 연골의 파괴가 더 심하게 일어났으나, 레바미피드를 경구투여 한 군에서는 여전히 연골이 분해되지 않고 유지되어 있었다 (도 2). 즉, H&E 염색을 통한 조직학적 분석 결과, 레바미피드를 경구투여 한 군(MIA+Rebamipide)에서 염증정도가 MIA군에 비해 호전되는 것을 관찰 할 수 있었다. 또한, 사프라닌 O 염색에 의한 분석 결과, 레바미피드를 경구투여 한 군(MIA+Rebamipide)이 비-골관절염군 비슷하게 대퇴골 연골부위에 표면은 매끄러우며 강하게 오렌지레드로 나타난 반면, MIA군은 전체적인 연골에서 프로테오글리칸 손실로 인해 약하게 염색되며 표면이 거칠어지는 것을 관찰할 수 있었다. 또한, TRAP 염색에 의해 경골의 연골하 골(Tibial Subchondral bone)에 존재하는 파골세포를 수를 측정한 결과, MIA군에 비해 레바미피드를 투여한 군이 파골세포수가 유의성있게 감소하는 것을 관찰할 수 있었다.

또한, Histology grade를 하기 표 1에 따라 점수화하여 측정한 결과는 도 3과 같으며, 도 3의 결과로부터 MIA 유도군은 사프라닌 O 염색의 수축 및 연골 표면의 불규칙적 구조를 보였으나, 그에 비해 레바미피드 치료군은 사프라닌 O가 연골 부위에 약간 손실만 보였을 뿐 연골 형태는 매끄하게 유지 되는 것을 관찰할 수 있었다.

증상	Histology grade
정상 (Normal)	1
사프라닌 O 염색의 약간의 표면적 수축 (Slight superficial reduction of safranin O staining)	2
사프라닌 O 염색의 수축 및 약간의 표면 불규칙성 (Reduction of safranin O staining and slight surface irregularity)	3
심각한 표면 불규칙성 및/또는 틈 (Severe surface irregularity and/or clefts)	4
완전환 비-경화된 연골 두께 감소 (Full non-calcified cartilage thickness loss)	5
경화된 연골 감소 (calcified cartilage loss)	6

따라서, 상기한 시험결과는 레바미피드가 연골의 파괴를 억제함으로써 골관절염에 대한 우수한 예방 및 치료 활성을 가지는 것을 시사한다.

Claims (5)

1. 레바미피드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 골관절염의 예방 또는 치료를 위한 경구 투여용 약학 조성물.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물이 정제 또는 캅셀제 형태의 경구용 고형 제형(oral solid dosage form)을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 레바미피드가 0.5 내지 50 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
5. 제4항에 있어서, 상기 레바미피드가 0.6 내지 6 mg/kg의 용량으로 경구투여되기에 적합한 단위 투여 형태로 제제화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

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