KR0156238B1 - 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및 -나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간 생성물인 치환된 모노-및 비시클릭 피롤리딘 유도체, 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제 - Google Patents

7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및 -나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간 생성물인 치환된 모노-및 비시클릭 피롤리딘 유도체, 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제

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KR0156238B1 KR1019890010217A KR890010217A KR0156238B1 KR 0156238 B1 KR0156238 B1 KR 0156238B1 KR 1019890010217 A KR1019890010217 A KR 1019890010217A KR 890010217 A KR890010217 A KR 890010217A KR 0156238 B1 KR0156238 B1 KR 0156238B1
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Abstract

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Description

7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및-나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간 생성물인 치환된 모노- 및 비시클릭 피롤리딘 유도체, 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제
본 발명은 신규 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및-나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.
7번 위치가 피롤리디닐 고리로 치환된 다수의 3-퀴놀론-및-나프티리돈카르복실산은 독일연방공화국 특허 출원 제3,318,145호 및 유럽 특허 출원 제106,489호 및 동 제153,826호에 이미 기재되어 있다.
본 발명자들은 하기 일반식(I)의 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및-나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제약상 이용 가능한 수화물 및 산부가염, 및 기본 카르복실산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 은 및 구아니딘염은 높은 항균 작용을 가지며, 특히 그람 양성균에 대해서 높은 항균 작용을 갖는다는 것을 발견하였다.
Figure kpo00001
상기식 중, X1은 할로겐을 나타내고, X2는 수소, 아미노, 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 히드록실, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 메르캅토, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오, 아릴티오 또는 할로겐을 나타내고, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로 알킬, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 또는 1 또는 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, R2는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기를 나타내고, R3은 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
여기서, R4는 H, C1-C3-알킬, 아릴 또는 C1-C4-아실기를 나타내고, R5는 H, C1-C4-알킬, OH 또는 OCH3기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 메틸기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 C1-C4-알킬렌 다리를 형성할 수 있으며, R6은 H, 임의로 히드록실 치환된 C1-C4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-아실, (5-메틸-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)메틸기 또는 C3-C6-시클로알킬기를 나타내고, R7은 H 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고, R'는 H, CH3또는 페닐기를 나타내고, R는 H, CH3또는 페닐기를 나타내고, R'는 H, 또는 CH3기를 나타내고, Y는 0, CH2, CH2CH2또는 CH2-0기(이 CH2-0기는 0 또는 CH2를 거쳐 질소에 결합될 수 있음)를 나타내고, Z는 0 또는 S를 나타내고, A는 N 또는 C-R8기 (여기서, R8은 H, 할로겐, 메틸, 시아노, 니트로, 히드록실 또는 메톡시기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R1과 함게 구조식
Figure kpo00003
,
Figure kpo00004
, 또는
Figure kpo00005
,의 다리를 형성할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물 중 바람직한 화합물은 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물이다.
Figure kpo00006
상기 식 중, X1은 불소 또는 염소를 나타내고, X2는 수소, 아미노, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 디메틸아미노, 히드록실, 메톡시, 메르캅토, 메틸티오, 페닐티오, 불소 또는 염소를 나타내고, R1은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 또는 1 또는 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, R2는 수소, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기를 나타내고, R3은 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
Figure kpo00007
여기서, R4는 H, C1-C3-알킬, 아릴 또는 C1-C2-아실기를 나타내고, R5는 H, C1-C3-알킬, OH 또는 OCH3기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 메틸기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 C1-C2-알킬렌 다리를 형성할 수 있으며, R6은 H, 임의로 히드록실 치환된 C1-C3-알킬, 페닐, 벤질, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C2-아실, (5-메틸-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)메틸 또는 C3-C5-시클로알킬기를 나타내고, R7은 H 또는 C1-C2-알킬기를 나타내고, R'는 H 또는 CH3기를 나타내고, R는 H 또는 CH3기를 나타내고, R'는 H, 또는 CH3기를 나타내고, Y는 0, CH2, CH2CH2또는 CH2-0기(이 CH2-0기는 0 또는 CH2를 거쳐 질소에 결합될 수 있음)를 나타내고, Z는 0 또는 S를 나타내고, A는 N 또는 C-R8기 (여기서, R8H, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 니트로, 히드록실 또는 메톡시기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R1과 함께 구조식
Figure kpo00008
의 다리를 형성할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물이다.
Figure kpo00009
상기 식 중, X1은 불소를 나타내고, X2는 수소, 아미노, 메틸아미노 또는 불소를 나타내고, R1은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 비닐, 시클로프로필, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 메틸아미노, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐기를 나타내고, R2는 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R3은 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
Figure kpo00010
여기서, R4는 H, C1-C2-알킬, 또는 아세틸기를 나타내고, R5는 H 또는 C1-C4-알킬기를 나타내거나, 또는 R4와 R5는 함께 메틸기에 의해 임의로 치환되는 C1-C2-알킬렌 다리를 형성할 수 있으며, R6은 H, CH3, C2H5, HOCH2, 벤질, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 C1-C4-아실기를 나타내고, R7은 H 또는 CH3기를나타내고, R'는 H 또는 CH3기를 나타내고, R는 H 또는 CH3기를 나타내고, R'는 H 또는 CH3기를 나타내고, Y는 0, CH2, CH2CH2또는 CH2-0기(이 CH2-0기는 0 또는 CH2를 거쳐 질소에 결합될 수 있음)를 나타내고, Z는 0 또는 S를 나타내고, A는 N 또는 C-R8기 (여기서, R8은 H, 불소 또는 염소를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R1과 함게 구조식
Figure kpo00011
,의 다리를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 하기 일반식 (II)의 화합물을, 필요한 경우산 연행제(acid entrainers) 존재하에, 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시키고, 필요할 경우, R3에 함유된 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법을 발견했다(방법A).
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기 식 중, R1, R2, R3, X1및 X2는 상기 정의한 의미를 가지며, X3할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 하기 일반식 (I)의 화합물의 하기 일반식 (IV)의 화합물을, 필요할 경우 산 연행제 존재하에, 하기 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜서 얻을 수 있다(방법 B).
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
식 중,X1, R1, R2, R3, 및 A는 상기 정의한 의미를 가지며, X2는 아미노, 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 히드록실, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 메르캅토, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오 또는 알킬티오기를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 하기 일반식 (Ia)의 화합물은 하기 일반식 (VI)의 화합물을, 필요한 경우 산 연행제 존재하에, 하기 일반식 (VII)과 반응시키는 방법에 의해 얻을 수 있다(방법 C).
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
식 중, X1, R1, R2, R3, 및 A는 상기 정의한 의미를 가지며, R3은 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
Figure kpo00020
(식 중, R4, R5, R6, R1, R, R', Y 및 Z는 상기 정의한 의미를 가짐),
R3a은 하기 구조식의 라디칼을 나타내며,
Figure kpo00021
(식 중, R4, R5, R6, R', R, R', Y 및 Z는 상기 정의한 의미를 가짐),
Xa는 염소, 브롬, 요오드, 히드록실 또는 아실옥시기를 나타낸다.
예를 들면, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 1-메틸옥타히드로 피롤로[3,4-b]피리딘을 출발 물질로서 사용할 경우, 반응 과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00022
예를 들면, 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플로오로페닐)-1,4-디히드로-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 및 시스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-피롤리딘을 출발 물질로서 사용할 경우, 이 반응의 과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00023
예를 들면, 1-시클로프로필-5,6,,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 암모니아를 출발 물질로서 사용할 경우, 이 반응 과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00024
예를 들면, 1-시클로프로필-7(2,7-디아자비시클로-[3.3.0]옥트-7-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 에탄올/염화수소를 출발 물질로서 사용할 경우, 이 반응 과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00025
출발 물질로서 사용된 일반식 (II)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이 화합물들의 예는 다음과 같다.
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제3,142,854호),
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 출원 제113,091호),
6-클로로-1-시클로프로필-7,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제3,420,743호),
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제3,420,743호),
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (독일연방공화국 특허 출원 제3,318,145호),
6,8-디클로로-1-시클로프로필-7-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (독일연방공화국 특허 출원 제3,420,743호),
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-8-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
7-클로로-6-플루오로-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(2-히드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
8-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (유럽 특허 출원 제235,762호),
7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산,
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산,
6,7-디클로로-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산,
에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (독일연방공화국 특허 출원 제3,318,145호),
9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산 (유럽 특허 출원 제47,005호),
8,9-디플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H,벤조[i,j]-퀴놀리진-2-카르복실산,
7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (유럽 특허 출원 제153,580호),
7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (유럽특허 출원 제153,580호),
6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (독일연방공화국 특허 출원 제3,409,992호),
1-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (독일연방공화국 특허 출원 제3,409,922호),
6,7,8-트리플플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (독일연방공화국특허 출원 제3,409,992호),
7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-8-니트로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린 카르복실산,
7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-8-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6-클로로-7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (유럽 특허 출원 제131,839호),
5,6,7,8-테트라플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6-클로로-7-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (유럽 특허 출원 제131,839호),
6,7,8-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (유럽 특허 출원 제154,780호),
6,7,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (유럽 특허 출원 제154,780호),
6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 출원 제154,780호),
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산,
6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-비닐-3-퀴놀린카르복실산,
1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-히드록시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 및
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
출발 물질로서 사용된 일반식(III)의 화합물 중 일부는 신규화합물이다. 이 화합물은 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
1. 임의로 1개 또는 2개의 메틸 또는 페닐 라디칼을 가질 수 있는 N-보호된 3,4-에폭시피롤리딘(I) (독일연방공화국 특허 공개 제1,929,237호 및 미합중국 특허 제4,254,135호)을 출발 물질로하여, 구조식(IIIa)-(IIIe)의 출발 화합물을 제조한다.
Figure kpo00026
상기 식 중, R9= 벤질, 아실, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 트리알킬실릴 또는 술포닐기(보호기의 예), X3= 이탈기(예, 할로겐, 또는 알킬-또는 아릴술포닐옥시기).
Figure kpo00027
Figure kpo00028
2. 2-(1,2-디클로로에틸)옥시란으로부터 하기 반응 순서를 거쳐서 하기 구조식 (IIIf)의 출발 화합물을 얻는다.
Figure kpo00029
3. 1개 또는 2개의 메틸 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환되는 N-벤질말레이미드에 아지드를 부가시킴으로써 하기 구조식(IIIg)의 출발 물질을 제조한다.
Figure kpo00030
4. 3,4-에폭시피롤리딘(1)으로부터 염화티오닐을 사용하여 고리화 반응을 거쳐 구조식 (IIIh)의 출발 화합물을 얻는다.
Figure kpo00031
5. 3,4-에폭시피롤리딘(1)을 에탄올아민과 반응시켜서 분자내 에테르화에 의해 구조식 (IIIi)의 출발 화합물을 얻는다.
Figure kpo00032
6. 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈로부터 분자내 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응을 거쳐서 하기 구조식 (IIIj)의 출발 화합물을 얻는다.
Figure kpo00033
7. 피리딘-2,3-디카르복실산 N-벤질아미드에서 출발하여 하기 반응 단계를 거쳐서 구조식 (IIIk) 또는 (IIIℓ)의 출발 화합물을 제조한다.
Figure kpo00034
8. N-벤질-말레이미드를 2-클로로에틸아민에 첨가하여 3-(2-클로로에틸아미노)숙신아미드를 얻고, 이것을 하기 구조식 (IIIm)의 출발 화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00035
9. 2-메틸-2-프로펜알-디메틸히드라존을 N-벤질말레이드와 반응시켜서 고리화 부가물 (cycloadduct)를 얻고, 이것을 하기 반응순서에 따라 출발 화합물 (IIIn)으로 전환시킨다.
Figure kpo00036
10. 구조식 (IIIo), (IIIp) 또는 (IIIq)의 출발 화합물은 N-보호된 2,5-디히드로피롤 (3-피롤린)으로부터 출발하여 염화 술페닐을 첨가함으로써 하기 방법으로 얻을 수 있다.
Figure kpo00037
R11= 할로겐 또는 페닐기 (이 페닐기는 아실 또는 알콕시카르보닐기, 할로겐, 니트로, 알킬 또는 알콕시기에 의해서 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환되는 C1-C4알킬기.
하기 출발 화합물은, 예를 들면, 상기의 일반적인 반응식에 따라서 제조할 수 있으며, 부분 입체 이성질체 혼합물로, 또는 순수한 부분 입체 이성질체 또는 순수한 에난티오머 형태로 제조해서 사용할 수 있다.
4-아미노-3-히드록시피롤리딘,
3-히드록시-4-메틸아미노피롤리딘,
4-디메틸아미노-3-히드록시피롤리딘,
4-에틸아미노-3-히드록시피롤리딘,
3-아미노-4-메톡시피롤리딘,
4-메톡시-3-메틸아미노피롤리딘,
3-디메틸아미노-4-메톡시피롤리딘,
3-에틸아미노-3-메톡시피롤리딘,
3-아미노-4-에톡시피롤리딘,
4-에톡시-3-메틸아미노피롤리딘,
3-디메틸아미노-4-에톡시피롤리딘,
4-에톡시-3-에틸아미노피롤리딘,
3-히드록시-4-히드록시아미노피롤리딘,
3-히드록시-4-메톡시아미노피롤리딘,
3-히드록시아미노-4-메톡시피롤리딘,
4-메톡시-3-메톡시아미노피롤리딘,
3-벤질아미노-4-메톡시피롤리딘,
4-메톡시-3-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸아미노)-피롤리딘,
3-아미노-4-메틸메르캅토피롤리딘,
3-아세톡시-4-디메틸아미노피롤리딘,
3-아세트아미도-4-메톡시피롤리딘,
4-메톡시-3-메톡시카르보닐아미노피롤리딘,
3-포름아미도-4-메톡시피롤리딘,
3-아미노-4-메톡시-2-메틸피롤리딘,
3-아미노-4-메톡시-5-메틸피롤리딘,
4-메톡시-2-메틸-3-메틸아미노피롤리딘,
4-메톡시-5-메틸-3-메틸아미노피롤리딘,
3-아미노-4-메톡시-2-페닐피롤리딘,
4-메톡시-3-메틸아미노-5-페닐피롤리딘,
3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
4-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
5-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
3,5-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
1,5-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
3,3-디메틸-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
3-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
1,2-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
5-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄,
2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-엔,
3-메틸-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-엔,
3-페닐-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-엔,
6-메틸-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-엔,
8-메틸-2-옥사-4,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-3-엔,
3-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
5-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
6-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
3-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
4-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
1-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
3,5-디메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
2-티아-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
5-메틸-2-티아-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
3,5-디메틸-2-티아-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
3-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
2-메틸-9-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
4-메틸-3-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
2,5-디메틸-3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
5-메틸-3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난,
1,5-디메틸-3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 및
4,45-디메틸-3-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난.
방법 A에 의한 화합물 (II)와 화합물(III) (여기서, 화합물(III)은 그의 염산염의 형태로 사용될 수 있음)의 반응은 희석제, 예를 들면 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸리롤리돈, 헥사메틸-인산 트리아미드, 술포란, 아세토니트릴, 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올), 글리콜 모노메틸 에테르 또는 피리딘 중에서 행하는 것이 바람직하다. 상기 희석제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 또한 이 반응은 용매를 사용하지 않고서 행할 수도 있다.
사용될 수 있는 산-결합제로는 통상의 무기 또는 유기산-결합제를 모두 사용할 수 있다. 바람직한 산-결합제로서는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기 아민 및 아미딘을 들 수 있다. 특히 바람직한 산-결합제로서는 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1.8-디아지비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 또는 과량의 아민(III)을 들 수 있다.
반응 온도는 넓은 범위 내에서 변경될 수 있으나, 일반적으로 약 20 내지 200℃ 사이에서, 바람직하기로는 80 내지 180℃에서 행한다.
이 반응은 상압하에서 행할 수 있을 뿐만 아니라 고압하에서도 행할 수 있으나, 일반적으로 약 1 내지 100 바아, 바람직하게는 1 내지 10 바아 사이에서 행한다.
본 발명에 의한 방법을 행함에 있어서, 화합물(III)은 카르복실산 (II)의 몰당 1-15몰, 바람직하기로는 1-6몰로 사용한다. 유리 히드록실기는 반응 중에 적당한 히드록시-보호기, 예를 들면 테트라히드로피라닐 라디칼에 의해 보호시킬 수 있으며, 반응이 종료되면 다시 유리시킬 수 있다[맥오미(J.F.W. McOmie)의 Protective Groups in Organic Chemistry (1973년) 제104페이지 참조).
유리 아미노 관능기는 반응 중에 적당한 아미노-보호기, 예를 들면 에톡시카르보닐 또는 tert.-부톡시카르보닐 라디칼에 의해 보호시킬 수 있으며, 반응이 종료되며 적당한 산, 예를 들면 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 다시 유리시킬 수 있다[호우벤-베일 (Houben-Wely)의 Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry) E4권 제114페이지 (1983년), 및 맥오미의 Protective Groups in Organic Chemistry (1973년) 제43페이지 참조).
방법 B에 의한 화합물(IV)와 화합물(V)의 반응은 희석제, 예를 들면 디메틸 술폭시드, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피론리돈, 헥사메틸-인산 트리아미드, 술포란, 물), 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올), 글리콜모노메틸 에테르 또는 피리딘 중에서 행하는 것이 바람직하다. 상기 희석제의 혼합물도 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 산-결합제로는 통상의 무기 및 유기 산-결합제를 모두 사용할 수 있다. 바람직한 산-결합제로는 알칼리 금속수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 유기 아민 및 아미딘이 포함된다. 특히 바람직한 산-결합제로서는 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데스-7-엔(DBU)을 들 수 있다.
반응 온도는 넓은 범위 내에서 변경시킬 수 있으나, 일반적으로 약 70℃ 내지 약 200℃, 바람직하기로는 100℃내지 180℃ 사이에서 행한다.
이 반응은 상압하에서 행할 수 있을 뿐만 아니라 고압하에서도 행할 수 있으나, 일반적으로, 약 1바아 내지 100 바아, 바람직하기로는 1 내지 10 바아 사이의 압력하에서 행한다.
본 발명에 따른 방법을 방법 B에 의해 행함에 있어서, 화합물(V)는 화합물 (IV)의 몰당 1 내지 50몰, 바람직하기로는 1 내지 30몰로 사용한다.
본 발명에 따른 에스테르 제조를 위해서는 기본이 되는 카르복실산을 강산, 예를 들면 황산, 무수 염산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 산 이온 교환제의 존재하에 약 20℃ 내지 200℃, 바람직하기로는 약 60℃ 내지 120℃의 온도에서 과량의 알코올 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 중에 생성된 물은 또한 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠 또는 톨루엔과 함께 공비 증류시켜서 제거할 수 있다.
상기 에스테르는 또한 기본이 되는 산을 디메틸포름 아미드와 같은 용매 중에서 디메틸포름아미드 디알킬아세탈과 함께 가열하여 유리하게 제조할 수 있다.
전구 약물(prodrug)로서 사용되는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸 에스테르는 기본이 되는 카르복실산의 알칼리금속염을 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 디메틸아세아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 또는 테트라메틸우레아 중에서, 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하기로는 0℃ 내지 50℃의 온도에서 4-브로모메틸-또는 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온과 반응시켜서 얻는다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 베타인을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 등량의 베타인 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)를 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다. 제약상 사용될 수 있는 염으로서는, 예를 들면 염산, 황상, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산의 염들을 열거할 수 있다.
본 발명에 따른 카르복실산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 베타인을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 베타인을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜서 얻는다. 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합하다. 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜서 얻는다.
실시예에 기재된 유효 화합물 이외에, 하기 표1에 예시한 화합물도 또한 제조할 수 있으며, 이 화합물들은 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분 입체 이성질체 또는 순수한 에난테오머 화합물의 형태로 얻을 수 있다.
Figure kpo00038
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Figure kpo00067
본 발명에 의한 정제의 예
각 정제는 하기의 성분을 함유한다.
Figure kpo00068
래커 외피는 하기 성분을 함유한다.
Figure kpo00069
본 발명에 의한 화합물은 낮은 유독성을 갖는 한편, 각종항생제, 예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라사이클린에 대해 내성을 갖고 있는 그램-양성 및 그램-음성균, 특히 장내균에 대해서 광범위한 항균 스펙트럼을 나타낸다.
상기 유용한 특성들은 본 발명의 화합물을 의학에 있어서 화학요법적으로 유효한 화합물로 사용할 수 있게 하며, 무기 및 유기물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예를 들면 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 피혁, 종이 및 목재, 및 식료품 및 물의 보존 물질로서 사용될 수 있게 해준다.
본 발명에 의한 화합물은 매우 광범위한 미생물에 대해서 유효하다. 이 화합물을 사용하여 그램-음성 및 그램-양성 박테리아와 박테리아성 미생물을 박멸시킬 수 있고, 상기 병원균에 의해 생기는 질병을 예방, 경감 및(또는) 치료할 수 있다.
본 발명의 의한 화합물은 특히 박테리아 및 박테리아성 미생물에 대하여 유효하다. 그러므로, 본 발명에 의한 화합물은 상기 병원균에 의해 생기는 국소 및 전신 감염의 예방 및 화학요법용으로 인체 의약품 및 수의 약품예 특히 적합하다.
예를 들면, 하기 병원균 또는 하기 병원체의 혼합균에 의해 생기는 국소 및(또는 전신 질병을 치료 및(또는) 예방할 수 있다:그램-양성 구균, 예를 들면 포도상구균 [스타필로코커스 아우레우스(S. aureus) 및 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis)] 및 연쇄상구균 [(스트렙토코커스 아갈락티애(S. agalactiae)], 스트렙 토코커스 패칼리스(S. faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니애 (S. pneumoniae) 및 스트렙토코커스 피요게네스(S. Pyogenes)], 그램-음성 구균[(네이세리아 고노로애(Neisseria gonorrhoeae)] 및 그램-음성 봉상 간균, 예를 들면 장내균 [예, 대장균(E. coli)], 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 시트로박터[시트로박터 프로인디(Citrob. freundii) 및 시트로박터 디베르니스(Citrob. divernis)], 살모넬라(Salmonella) alc 쉬겔라(Shigella), 및 또한 클레브시엘라(Klebsiella) [클레브 시엘라 뉴모니애(Klebs. Pneumoniae) 및 클레브시엘라 옥시토카(Clebs. oxytoca)], 엔테로박터(Enterobacter) [엔테로박터 애어로게네스(Ent. aerogenes) 및 엔테로박터 아갈로머란스(Ent. agglomerans)], 하프니아(Hafnia), 세라티아(Serratia) [세라티아 마르크센스(Serr. marcescens)], 프로테우스(Proteus) [프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis)], 프로테우스 레트게리(Proteus rettgeri) 및 프로테우스 불가리스(pr.vulgaris)], 프로비덴시아(Providencia) 및 예르시니아(Yersinia) 및 아시네토박터속(Acinetobacter) 또한, 항균 스펙트럼은 엄격히 혐기성 박테리아, 예를 들면 박테리오드 프라질리스(Bacteriodes Fragilis), 펩토코커스(peptococcus) 속의 대표적인 것인 펩토스트렙토 코커스(Peptostreptococcus) 및 클로스트리디엄(Clostridium)속 뿐만 아니라 슈도모나스(Pseudomonas) 속 [슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 슈도모나스 말토필리아(PS. maltophillia)], 및 또한 마이코플라스마(Mycoplasma)[마이코플라스마 뉴모니애(M. Pneumoniae), 마이코플라스마 호모니스(M. homonis) 및 마이코플라스마 우레알릭티컴 (M. urealycticum)] 및 마이코박테리아(Mycobacteria)[예, 마이코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis)등이 열거된다.
상기 열거된 병원체는 단지 예시적이며, 결코 본 발명을 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 상기 병원균 또는 혼합 감염에 의해 생기고, 본 발명에 의한 화합물에 의해 예방, 경감 또는 치료될 수 있는 질병의 예는 다음과 같다. 사람에 있어서 감염, 질병, 예를 들면 이염, 인두염, 폐염, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 전신감염, 기관지염(급성 및 만성), 패혈병성 감염, 호흡기 상부의 질병, 산재성 전기관기초염, 폐기종, 이질, 장염, 간농양, 요도염, 전립선염, 부고환염, 위장 감염, 뼈 또는 관절 감염, 낭포성 섬유증, 피부 감염 수술후 상처 감염, 농양, 결합조직염, 상처감염, 화상감염, 화상, 경구 부위 감염, 치아 수술후, 감염, 골수염, 패혈병성 관절염, 담낭염, 충수염을 수반한 복막염, 담관염 복부내 농양, 췌장염, 정맥동염, 유돌염, 유방염, 편도염, 장티푸스, 뇌막염 및 신경계 감염, 난관염, 자궁내막염, 생식기 감염, 골반복막염 및 눈감염.
사람에 있어서 뿐만 아니라 기타 동물종에 있어서 박테리아성 감염도 치료될 수 있다. 그 예는 다음과 같다.
돼지 : 대장 설사, 장성중독증, 폐혈증, 이질, 살모넬라증 유방염-자궁근층염-무유증 증상 및 유방염, 반추동물 (소, 양 및 산양) : 설사, 폐혈증, 기관지폐염, 살모넬라증, 파스퇴렐라균 감염증, 사상균병 및 생식기 감염.
말 : 기관지폐염, 관절염, 산욕 및 산욕 후의 감염 및 살모넬라증,
개 및 고양이 : 기관지 폐염, 설사, 피부염, 이염, 요로 감염 및 전립선염,
가금류 (닭, 칠면조, 모츠래기, 비둘기, 애완용 새 및 기타) : 사상균병, 대장균감염, 만성 호흡기 감염, 살모넬라증, 파스퇴렐라균감염증 및 앵무병.
가축 및 장식용 물고기의 사육에 있어서 박테리아성 질병도 역시 치료될 수 있으며, 항균 스펙트럼은 상기 병원균 이외에 또 다른 병원균, 예를 들면 파스퇴렐라(Pasteurella), 브루셀라(Brucella), 캄필로박터(Campylobacter), 리스테리아(Listeria), 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix), 코린박테리아(Corynebacteria), 볼레리아(Borrelia), 트레포네마(Treponema), 노카르디아(Nocardia), 리켓트시아(Rickettsia) 및 예르시니아(Yersinia)도 포함한다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하거나, 또는 본 발명에 따른 1종 이상의 유효 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 이 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 투약 단위의 제형들을 포함한다. 이는 제형이 개별 투약 형태, 예를 들면, 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰플제로 존재하고, 약제 중 유효 화합물의 함량은 개별 투약량의 분율 또는 배수에 해당한다. 투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 화합물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3또는 1/4배에 해당한다.
비독성이고 불활성인 제약상 적합한 부형제는 고상, 준고상 또는 액상 희석제, 충전제 및 모든 유형의 제형 보조물이다.
바람직한 제형으로는 정제, 피복 정체, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현탁액제 및 에멀전제, 페이스트제(pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 및 분무제이다.
정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 통상의 부형제, 예를 들면 (a) 충전제 및 증량제 (예, 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산), (b) 결합제(예, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈), (c) 흡습제(예, 글리세롤), (d) 붕해제 (예, 한천, 탄산칼슘 및 탄산나트륨), (e) 용해 지연제 (예, 파라핀) 및 (f) 흡수 촉진제 (예, 4급 암모늄화합물), (g) 습윤제 (예, 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡착제 (예, 고령토 및 벤토나이트), 및 (i) 윤활체 (예, 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산마그네슘 및 고체폴리에틸렌 글리콜), 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 기재한 물질의 혼합물 이외에 유효 화합물 또는 화합물들을 함유할 수 있다.
정제, 피복정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 유백제를 함유하는 통상의 피복 및 외피가 제공될 수 있고, 또한 장관의 특정부위에서 유효 화합물만을 또는 유효 화합물을 우선적으로 방출시키도록 하는 조성물로 이루어질 수 있으며, 필요한 경우 중합성 물질 또는 왁스와 같은 봉매제 조성물을 사용하여 서방형으로 제제화할 수 있다.
필요할 경우, 유효 화합물은 또한 1종 이상의 상기 부형제를 사용하여 미세 캡슐 형태로 제제할 수 있다.
좌약은, 유효 화합물 이외에, 통상의 수용성 또는 수불용성 부형제, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 지방 (예, 카카오 지방), 및 고급 에스테르 (예: C16-지방산을 갖는 C14-알코올) 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는, 유효 화합물 이외에, 통상의 부형제, 예를 들면 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 타르가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는, 유효 화합물 이외에, 통상의 부형제, 예를 들면 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분제, 또는 이들 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 통상의 포사제, 예를 들면 클로로플루오로히드로카본을 더 함유할 수 있다.
액제 및 에멀젼제는, 유효 화합물 이외에, 통상의 부형제, 예를 들면 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 물, 에틸알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸, 아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 글리세롤 포름알, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 액제 및 에멀젼제는 혈액과 등장성인 멸균 형태로 제제할 수 있다.
현탁제는, 유효 화합물 이외에, 통상의 부형제, 예를 들면 액상희석제 (예, 물, 에틸 아코올 및 프로필렌글리콜), 및 현탁제 (예, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르), 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 제형들은 또한 착색제, 방부제 및 냄새 및 맛을 개선시키는 첨가제, 예를 들면 박하유 및 유칼리유 및 감미제 (예, 사카린)을 함유할 수 있다.
치료학적 유효 화합물은 상기 제약 제형에 있어서 전체 혼합물의 약 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하기로는 0.5 내지 95 중량%의 양으로 함유되어야 한다.
상기 제형은, 본 발명에 의한 화합물 이외에, 다른 제약상 유효한 화합물을 함유할 수 있다.
상기 제형은 공지된 방법, 예를 들면 유효 화합물을 부형제와 혼합하는 통상의 방식으로 제조된다.
상기 제형은 사람 및 동물에, 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 지망막하조내, 복간애 또는 질내국소 (산제, 연고제, 드롭제)로 투여할 수 있고, 중공 공간 또는 신체 강(腔)의 감염 치료용으로 사용될 수 있다. 가능한 적합한 제형은 주사액제, 경구 치료용 액제 및 현탁제, 및 겔제, 주입에, 에멀젼제, 연고제 또는 드롭제이다. 안과 및 피부과용제, 즉 은염 및 기타 염류외이도 삽입용제(eardrops), 눈 연고, 산제 또는 액제를 국소 치료용으로 사용할 수 있다. 동물의 경우에 있어서, 사료 또는 음료수를 통해서 적합한 제형 중에 섭취량을 함유시킬 수 있다. 겔제, 분제, 산제, 정제, 서방형정제, 프리믹스제, 농축제, 과립제, 펠릿트제, 거환제, 캡슐제, 에어로졸제, 분무제 및 흡입제를 또한 사람 및 동물에 사용할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물은, 또한 기타 담체 물질, 예를 들면 플라스틱 (국소 치료용 플라스틱의 체인), 콜라겐 또는 뼈 접합제에 혼입할 수 있다.
일반적으로 의약 및 수의약품에 있어서, 본 발명에 의한 유효 화합물은 24시간 마다 약 0.5 내지 약 500㎎/㎏(체중), 적합하기로는 5 내지 100㎎/㎏(체중)의 총량으로 투여하는 것이 유리한 것으로 증명되었으며, 필요에 따라서 목적하는 결과를 얻기 위하여 수 개의 개별 투약 형태로 투여하는 것이 유리하다. 개별 투약 형태는 본 발명에 의한 유효 화합물을 약 1 내지 약 80㎎/㎏(체중), 특히 3 내지 30㎎/㎏(체중)으로 함유하는 것이 적합하다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 필요가 있다.
그리하여, 몇몇의 경우에 있어서는 상기 유효 화합물의 양보다 적은 양으로 처리해도 충분한 반면, 다른 경우에 있어서는 상기 유효화합물의 양을 초과하여야 한다. 유효 화합물에 요구되는 특정 최적 투여량 및 투여의 방식은 전문 지식을 가진 의사가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 사료 또느 사료 제제 또는 음료수와 함께 통상의 농도 및 제형의 형태로 투여할 수 있다. 그램-음성 또는 그램-양성 박테리아에 의한 감염은 상기 방법으로 예방, 경감 및(또는) 치료할 수 있으며, 또한 이 방법으로 성장의 촉진과 사료이용을 개선 할 수 있다.
최소 억제 농도(MIC)는 이소-센시테스트 한천(Oxoid)에서 일련의 희석법에 의해 결정할 수 있다. 각 시험 물질에 대해서, 각각 2회의 희석 요인에 의해 감소된 유효 화합물의 농도를 함유하는 일련의 한천판을 제조하였다. 이 한천판을 다점 접종기(딘레이(Denley)]로 접종하였다. 각 접종점이 약 104콜로니 형성 입자들을 함유하도록 처음에 희석시킨 병원균의 철야 배양물을 접종용으로 사용했다. 접종시킨 한천판을 37℃에서 배양시키고, 약 20시간 후 병원균의 증식을 읽었다. MIC치 (㎍/㎖)는 병원균의 증식이 육안으로 검출되지 않는 최저 유효 화합물 농도를 나타낸다.
본 발명에 의한 일부 화합물의 MIC치를 하기 표에서 시프로플록삭신과 비교해서 나타낸다.
Figure kpo00070
Figure kpo00071
본 발명을 하기 실시예에 의해 설명한다.
중간 생성물의 제조
[실시예 A]
tert.-부틸N-(시스-4-메톡시-피롤리딘-3-일)카르바메이트
(a) 트란스-1-벤질-3-히드록시-4-메톡시피롤리딘
3-벤질-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(미합중국 특허 제4,254,153호) 34.9g(0.2몰)을 고압솥에서 무수메탄올 200㎖ 중의 소듐 메틸레이트 용액 (30%농도) 3.6g (20밀리몰)과 함께 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 아세트산 1.2g (20밀리몰)로 중화시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거했다. 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아세트산 나트륨을 여과해서 제거했다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 증류했다.
수득량 : 40.9g (이론치의 91%)
비점 : 112。-116℃/0.1 밀리바아
내용물 : 92% 순도.
(b) 시스-3-아미노-1-벤질-4-메톡시-피록리딘
트란스-1-벤질-3-히드록시-4-메톡시-피롤리딘 5.6g (25 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 8.6g (33밀리몰)을 처음에 무수 테트라히드로푸란 40㎖ 중에 넣고, 이어서 테트라히드로푸란 40㎖ 중에 용해시킨 디에틸아조디카르복실레이트 6g (34밀리몰)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 여기에 프탈이미드 3.9g (27밀리몰)을 0℃에서 소량씩 1시간동안에 걸쳐서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 80㎖중에 용해시키고, 이 용액에 석유 에테르 80㎖를 첨가했다. 이 혼합물을 철야 방치하여 정출(晶出)시키고, 결정(트리페닐포스핀옥시드 및 디에틸 히드라진 디카르복실레이트)을 여과했다. 여액을 농축하고, 잔류물을 진한 염산 60㎖와 함께 환류하에 철야 가열하였다. 용해되지 않은 잔류물을 따라내어 제거하고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 약간의 물에 용해시키고, 용액을 고체 탄산칼륨을 사용해서 알칼리성이 되게하고, 클로로포름 50㎖로 5회 추출하였다. 추출물을 탄산칼륨을 사용해서 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 3.4g (이론치의 65.9%)
비점 : 95℃/0.2 밀리바아
(c) tert.-부틸N-(시스-1-벤질-4-메톡시피롤리딘-3-일)카르바메이트
시스-3-아미노-1-벤질-4-메톡시-피룰리딘 3g (14.5 밀리몰) 및 tert.-부탄올 11㎖를 물 8㎖ 중에 용해시킨 NaOH 0.65g 용액에 첨가했다. 이 혼합물에 디-tert.-부틸 디카르보네이트 3.5g (16 밀리몰)을 적가했다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 무기염을 흡인법으로 여과하고, 여액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물은 탄산 칼륨으로 건조시킨후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 3.8g (이론치의 85.5%)
비점 : 130。-140℃/0.05 밀리바아
(d) tert.-부틸N-(시스-4-메톡시피롤리딘-3-일)카르바메이트
tert.-부틸N-(시스-1-벤질-4-메톡시피롤리딘-3-일)카르바메이트 3.5g (11.4 밀리몰)을 100℃, 100 바아 압력하에 활성탄 (팔라듐의 10%) 기재 팔라듐 2g 상에서 메탄올 100㎖ 중에서 수소 첨가시켰다. 촉매를 여과해서, 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 1.9g (이론치의 81.6%)
비점 : 84℃/0.1 밀리바아
[실시예B]
tert.-부틸N-(트란스-4-메톡시-피롤리딘-3-일)카르바메이트
(a) 트란스-3-아미노-1-벤질-4-메톡시-피롤리딘
아지드화나트륨 27g (0.41몰)을 물 50㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 디옥산 300㎖ 중의 3-벤질-6-옥시-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 17.5g (0.1몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 환류하에 72시간 동안 가열, 농축하고, 무기염을 물에 용해시키고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 탄산칼륨을 사용해서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 50㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 무수 테트라히드로푸란 200㎖ 중의 수소화칼륨(파라핀유중에서 80%농도) 4g에 적가하였다. 이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고, 이어서 여기에 요오드화메틸 15g (0.1몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 계속해서 환류하에 철야 가열하고, 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 이 추출물을 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다. 가스크로마토그래피에 분석한 결과 73%순도를 갖는 물질 13.1g을 얻었다. 무수 테트라히드로푸란 40㎖ 중의 이 물질 12.7g을 무수 테트라히드로푸란 150㎖ 중의 수소화알루미늄리튬 4g의 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 물 4㎖ 및 15% 농도의 수산화칼륨 용액을 조심스럽게 적가하고, 다시 물 4㎖를 적가해서 분해시켰다. 무기염을 흡입법으로 여과하고, 클로로포름으로 수회 세척하였다. 유기상으로 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 9g (이론치의 32.8%)
비점 : 91℃/0.07 밀리바아
생성물은 가스크로마토그래피 (에어리어 법)으로 분석한 결과 75% 순도를 가졌다.
(b) tert.-부틸N-(트란스-1-벤질-4-메톡시피롤리딘-3-일)카르바메이트
트란스-3-이미노-1-벤질-4-메톡시피롤리딘 8.2g (30 밀리몰) 및 tert.-부탄올 21㎖를 물 15㎖ 중에 용해시킨 NaOH 1.3g의 용액에 첨가했다. 여기에 디-tert.-부틸 디카르보네이트 7.1g (31 밀리몰)을 적가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 무기 염은 흡인 여과하고, 여액을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 탄산칼륨으로 건조시킨후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 7.7g (이론치의 84.4%)
비점 : 148℃/0.07 밀리바아
융점 : 88°-90℃
(c) tert.-부틸N-(트란스-4-메톡시피롤리딘-3-일)카르바메이트
tert.-부틸N-(트란스-1-벤질-4-메톡시피롤리딘-3-일)카르바메이트 6.7g (22밀리몰)을 100℃, 100 바아 압력하에 활성탄(팔라듐의 10%) 기재 팔라듐 2g 상에서 메탄올 150㎖ 중에서 수소 첨가했다. 촉매를 흡인 여과시켜서 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 2.2g (이론치의 46%)
비점 : 94℃/0.05 밀리바아
[실시예 C]
트란스-3-아미노-4-히드록시피롤리딘
(a) 트란스-3-아미노-4-히드록시키롤리딘
3-벤질-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 8.0g (50 밀리몰)을 고압솥에서, 120℃에서, 암모니아 용액(25% 농도) 75㎖ 중에서 8시간동인 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 6g (이론치의 62.4%)
비점 : 130。-140℃/0.1 밀리바아
융점 : 82。-84℃
(b) 트란스-3-아미노-4-히드록시피롤리딘
트란스-3-아미노-1-벤질-4-히드록시피롤리딘 5.2g(27 밀리몰)을 100℃, 100바아 하에서 활성탄(팔라듐의 1%) 기재 팔라듐 1g 상에서 메탄올 40㎖ 중에서 수소 첨가했다. 촉매를 흡인 여과시켜서 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 1g (이론치의 36.3%)
비점 : 110℃/0.3 밀리바아
[실시예 D]
트란스-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘
(a) 트란스-1-벤질-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘
3-벤질-6-옥사-3-아자시클로[3.1.0]헥산 40g (0.22몰)을 물 450㎖ 중의 2-아미노에탄올 42g(0.68몰)과 함께 환류하에 철야 가열하였다. 이 용액을 tert.-부틸 메틸에테르로 1회 추출하고, 수용액상을 농축하였다. 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 34.1g (이론치의 65.6%)
비점 : 190℃/0.1 밀리바아
(b) 트란스-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘
트란스-1-벤질-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘을 실시 예 C(b)와 유사하게 수소 첨가하여 유상 반응 생성물을 얻었다.
[실시예 E]
트란스-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸-메틸-아미노)피롤리딘
(a) 트란스-1-벤질-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸-메틸-아미노)피롤 리딘
3-벤질-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 17.5g (0.1몰)을 실시예 D (a)와 유사하게 물 200㎖ 중의 메틸아미노에탄올 17g(0.1몰)과 반응시겼다.
수득량 : 18.2g (이론치의 73%)
비점 : 180。-190℃/0.1 밀리바아
(b) 트란스-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘
트란스-1-벤질-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸-메틸-아미노)피롤리딘을 실시예 C(b)와 유사하게 수소 첨가하여 유상 반응 생성물을 얻었다.
[실시예 F]
2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로라이드
(a) 8-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
1-벤질-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸아미노)피롤리딘 15.6g (66밀리몰)을 진한 황색 60㎖와 물 20㎖의 혼합물 중에서 환류하에 6시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 진한 수산화나트륨을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 석출된 황산나트륨을 흡인 여과하고, 여액을 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 4.1g (이론치의 28.5%)
비점 : 122。-128℃/0.08 밀리바아
(b) 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로라이드
메탄올 100㎖ 및 진한 염산 3.5㎖ 중에 용해시킨 8-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 4g (18.2밀리몰)의 용액을 80℃, 100바아 하에서, 활성탄 (팔라듐의 10%) 기재 팔라듐 2g 상에서 수소첨가하였다. 촉매를 여별하고, 물로 세척하였다. 여액을 농축하고, 생성물을 소량의 메탄올로 처리하여 정출시켰다. 결정을 흡인 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 공기 중에서 건조하였다.
수득량 : 1.85g (이론치의 51%)
융점 : 280℃(분해)
(C) 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
8-벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 7.2g(33밀리몰)을 100℃, 50 바아 압력하에서, 활성탄 (팔라듐의 10%) 기재 팔라듐 2.5g을 사용하여 메탄올 400㎖ 중에서 수소 첨가하였다. 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 3.1g (이론치의 73.4%)
비점 : 58℃/9.1밀리바아
(d) 트란스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
3-벤질-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 실시예 D (a)와 유사하게 2-(벤질아미노)-에탄올과 반응시켜서 트란스-1-벤질-3-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)-아미노]-4-히드록시피롤리딘을 얻고, 이어서 이를 실시예 F (a)와 유사하게 반응시켜서 5,8-디벤질-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 얻고, 이를 크로마토그래피 [실리카겔, 시클로헥산/tert.-부틸메틸에테르/에틸아세테이트(1:1:1)]에 의해 정제하였다.
수소 첨가 분해성 탈벤질화를 실시예 F (c)와 유사하게 행하여 트란스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 얻었다. 비점 : 60℃/0.1밀리바아
[실시예 G]
5-메틸-2-옥사-5,8-디아지비시클로[4.3.0]노난 디히드로 클로라이드
(a) 8-벤질-5-메틸-2-옥사-5,8-디아지비시클로[4.3.0]노난
1-벤질-4-히드록시-3-(2-히드록시에틸메틸-아미노)피롤리딘18g(71.9 밀리몰)을 실시예 F (a)와 같이 진한 황산 60㎖ 및 물 30㎖중에서 반응시켰다.
수득량 : 8.2g (이론치의 60%)
비점 : 122℃/0.08 밀리바아
(b) 5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로라이드
메탄올 150㎖ 및 진한 염산 7.4㎖ 중에 용해시킨 8-벤질-5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 9.4g(40 밀리몰)의 용액을 80℃, 100바아 압력하에서 활성탄(팔라듐 10%) 기재 팔라듐 3g상에서 수소 첨가하였다. 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 부탄올/에탄올(1:1)로 처리하고, 결정을 흡인 여과하고, 건조기 중에서 PO으로 건조하였다. 생성물은 흡수성이 매우 높았다.
수득량 : 8.2g (이론치의 95%)
질량 스펙트럼 : m/e 142 (M ), 112 (M -CHO),
100(M -CH-N=CH), 82 (CHNO ),
68 (CHN ).
[실시예 H]
2-메틸-3-옥사-2,7-디아지비시클로[3.3.0]옥탄
(a) 에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트
에틸 클로로포르메이트 214g (2몰)을 10℃에서 톨루엔 1 중의 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 214g (2몰) 및 물 500㎖ 중의 NaOH 90g에 적가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반하고, 수용액상을 분리해 버리고, 염화나트륨으로 포화시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 용액을 황산마그네슘으로 건조시킨후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 338g (이론치의 95.4%)
비점 : 60℃/0.03밀리바아
(b) 에틸 N-알릴-N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트
수소화나트륨 (파라핀유 중에서 80%의 농도) 20g을 처음에 톨루엔 500㎖에 넣고, 이어서 여기에 에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)-카르바메이트 89g (0.5몰)을 80℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 브롬화알릴 73g (0.6몰)을 3시간에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 철야 교반하고, 염을 물로 용해하고, 유기 상을 분리시켰다. 수용액상을 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 68g (이론치의 62.5%)
비점 : 65℃/0.09밀리바아
(c) 에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)카르바메이트
에틸 N-알릴-N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트 68g(0.313몰)을 1시간 동안 포름산 150㎖와 함께 100℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 얼음에 붓고, 염화메틸렌으로 수회 추출하고, 유기 상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 46.7g (이론치의 87.2%)
비점 : 58℃/0.09밀리바아
(b) 에틸 2-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트
메틸히드록실아민 히드로클로라이드 10g (0.12몰)을 메탄올 50㎖중에 용해시키고, 이 용액을 얼음 욕조 중에서 냉각하고, 여기에 메탄올 중에 용해시킨 30% 농도의 소듐 메틸레이트 용액 22g(0.12몰)을 적가했다. 염화나트륨을 흡인 여과하고, 염을 톨루엔 80㎖로 세척하였다. 메틸히드록실아민 용액을 에틸 N-(2-(옥소에틸)-카르바메이트 20g (0.117몰)에 1시간 동안 적가하고, 이 혼합물을 물 분리기를 사용하여 톨루엔 160㎖ 중에서 환류하게 가열하였다. 이 혼합물을 환류하에 철야 가열하고, 생성물을 매회 10% 농도의 염산 80㎖로 2회 추출하였다. 염산 용액을 탄산칼륨으로 포화시키고, 매회 클로로포름 200㎖로 6회 추출하였다. 추출액을 KCO로 건조시킨후, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 18.6g (이론치의 79.5%)
비점 : 93℃/0.09밀리바아
(e) 2-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
에틸-2-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트 13g (65밀리몰)을 Ba(OH)·8HO 41g과 함께 물 300㎖ 중에서 환류하에 철야 가열하였다. 여기에 탄산칼륨을 첨가하고, 석출된 탄산바륨을 흡인 여과하고, 이어서 여액을 매회 클로로포름 100㎖로 10회 추출하였다. 추출물을 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
산출량 : 5.4g (이론치의 65%)
비점 : 80℃/10밀리바아.
[실시예 I]
1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤 (2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄)
(a) 1-벤질-3-(2-클로로에틸-메틸-아미노)피롤리딘-2,5-디온
N-벤질말레이미드[Arch, Pharm. 제308호, 제489페이지(1975년)]의 74.8g (0.4몰) 및 2-클로로에틸-메틸-아민 염산염 52.0g (0.4몰)을 처음에 디옥산 400㎖에 넣고, 여기에 트리에틸아민 40.4g (0.4몰)을 20℃에서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 환류하에 5시간 동안 비등시켰다. 회분(回分)을 계속해서 빙수 2ℓ에 붓고, 클로로포름 400㎖를 3부분으로 분할해서 추출하고, 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 증발기에서 농축하였다. 용리제로서 에틸 아세테이트:석유에테르(1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 잔류물 (101.1g)을 크로마토그래피하여 오일 56.8g (이론치의 51%)을 얻었다.
Rf치 = 0.33 (실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르=1:2)
(b) 5-벤질-4,6-디옥소-1-메틸-옥타히드로피롤로[3.4-b]피롤
광유 중의 80% 농도의 수소화나트륨 현탁액 7.2g (0.24몰)을 무수 디메틸포름아미드 (수소화칼슘으로 건조시켰음) 150㎖ 중에 현탁시키고, 여기에 1-벤질-3-(2-클로로에틸-메틸-아미노)피롤리딘-2,4-디온 62g (0.22몰)을 실온에서 무수 디메틸포름아미드 50㎖ 중에 용액으로 적가했다. 적가 도중 거품이 발생하면서 발열 반응이 일어났다. 이 혼합물을 무수 디메틸포름아미드 50㎖로 더 희석하고, 계속해서 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 에틸아세테이트:석유에테르 (1:2) 및 나중에 (1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 추출물 16.4g을 먼저 회수하고, 이어서 유상 생성물 17.2g (반응 추출물을 기준으로 이론치의 44%)을 단리시켰다.
Rf치 = 0.26 (실리카겔, 에틸 아세테이트:석유 에테르 = 1:1)
(c) 5-벤질-1-메틸-옥타히드로피롤로[3.4-b]피롤
수소화알루미늄리듐 1.52g(40 밀리몰)을 처음에 무수 테트라히드로푸란 30㎖에 넣고, 여기에 5-벤질-4,6-디옥소-1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤4.9g(20 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 15㎖ 중의 용액으로 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 계속해서 비점에서 3시간 동안 교반하고, 여기에 물 1.5㎖, 15% 농도 수산화칼륨 용액 1.5㎖ 및 4.5㎖를 계속해서 적가했다. 이어서 석출물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여액을 회전증발기에서 농축하고, 잔류물을 증류하였다. 비점 80℃/0.07밀리바아의 무색 증류액 3.1g (이론치의 72%)을 얻었다.
(d)1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤
5-벤질-1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]-피롤 6.49g (30 밀리몰)을 무수 에테르 100㎖ 중에 용해시키고, 여기에 오산화인상에서 건조시킨 염화수소 5.2g을 통과시켰다. 생성된 염산염 현택액을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 메탄올 100㎖에 용해시켰다. 이어서, 이것을 80℃ 50 바아 압력하에서 활성탄 (5% 농도) 기재 팔라듐 2g으로 4시간 동안 수소 첨가시켰다. 이어서 촉매를 여과해 버리고, 여액을 농축하고, 잔류물에 40% 농도의 수산화나트륨 용액 30㎖ 및 에테르 50㎖를 첨가하였다. 에테르상을 분리하고, 수용액상을 에테르(50㎖ x 2회)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 증류하였다. 비점 65°-66℃/12 밀리바아의 무색 오일 1.3g (이론치의 34%)을 얻었다.
순도 : 99%
[실시예 J]
옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤 (2,7-디아자비스클로[3.3.0]옥탄)
(a)1-벤질-3-(2-클로로에틸아미노)피롤리딘-2,5-디온
N-벤질말레이드 74.8g(0.4몰)을 실시예 I(a)의 실험 지시에 따라서 2-클로로에틸아민 염산염 58g (0.5g) 및 트리에틸아민 50.5g(0.5몰)과 반응시켰다. 크로마토그래피 (용리제로 에틸아세테이트:석유에테르=1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 행함) 실시 후, Rf치 2.4를 갖는 오일 81.6g (이론치의 77%)을 얻었다.
(b) 5-벤질-4,6-디옥소-옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤
수소화나트륨 현탁액 17.4g(0.58밀리몰)을 실시예 I(b)의 실험 지시에 따라 무수 디메틸포름아미드 550㎖ 중의 1-벤질-3-(2-클로로에틸아미노)피롤리딘-2,5-디온 119g (0.45몰)과 반응시켰다. 이 혼합물을 철야 방치한 후, 수용성 조건 하에서 처리했다. 크로마토그래피에 의해 정제하여, 불순물을 처음에 에틸 아세테이트로 용리시키고, 이어서 생성물을 에틸 아세테이트:메탄올(3:1)로 용리시켰다(Rf치 0.55). 생성물 57.7g (이론치의 56%)을 단리시켰다.
(c) 5-벤질-옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤
조 5-벤질-4,6-디옥소-옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤 57.7g (0.25몰)을 실시예 I(c)의 시험 지시에 따라서 무수 테트라히드로푸란 700㎖ 중에서 비등시켜서 수소화 알루미늄리튬 21.4g (0.56몰)으로 환원시켰다. 증류시켜서 비점 95℃/0.1 밀리바아의 오일 21.0g (이론치의 41.1%)을 얻었다.
(d) 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤
5-벤질-옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤 21.0g (0.104몰)을 처음에 빙냉 메탄올 180㎖에 넣고, 여기에 진한 염산 17.3㎖ (0.208몰)을 첨가했다. 이어서, 이 혼합물을 90℃, 100 바아 압력하에서 4시간 동안 활성탄 (팔라듐의 5%) 기재 팔라듐 2g으로 수소첨가하였다. 촉매를 여과해 버리고, 여액에 30% 농도의 소듐 메틸레이트 용액 37.4g(0.208몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 다시 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 소형 비그로익스(Vigreux) 칼럼을 통해 증류하였다. 비점 93-95℃/30 밀리바아를 갖고, 공기 중에서 발연하며, 수용기 중에서 서서히 응고(융점 40℃)하는 무색 오일 5.6g (이론치의 48%)을 얻었다.
[실시예 K]
옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘 (2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)
(a) 6-벤질-5,7-디옥소-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘
피리딘-2,3-디카르복실산 N-벤질이미드(영국 특허 제1,086,637호; Chem. Abstr. 제68호, 95695w) 47.6g (0.2몰)을 90℃, 100 바아압력하에서 계산량의 수소가 용해될 때까지 활성탄 (루테늄의 5% 농도)기재 루테늄 15g 상에서 글리콜 모노메틸 에테르 400㎖ 중에서 수소 첨가하였다. 이어서, 촉매를 여과해 버리고, 여액을 회전 증발기에서 농축하였다. 유상의 조 생성물 44g을 얻었다. 활성탄 (팔라듐의 5% 농도) 기재 팔라듐을 사용한 상응하는 수소화로 융점이 67-69℃인 순수 생성물을 정량적인 수득량을 얻었다.
(b) 6-벤질-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘
조악한 또는 순수한 6-벤질-5,7-디옥소-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘 44g (약 0.18몰)을 실시예 I(c)의 실험 지시에 따라서 무수 테트라히드로푸란 390㎖ 중의 수소화 알루미늄리튬 15.2g (0.40몰)로 10시간 동안 환원시켰다. 이것을 증류시킨 후, 비점 93°-95℃/0.06 밀리바아를 갖는 무색 오일 24.4g을 얻었다.
(c) 옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘
6-벤질-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘 69g (0.32몰)을 90℃/90바아에서 활성탄 (팔라듐의 5% 농도) 기재 팔라듐 7g 상에서 메탄올 450㎖ 중에서 3시간 동안 수소첨가하였다. 이어서, 촉매를 여과해 버리고, 여액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다. 융점 65°-67℃ 및 비점 78℃/9 밀리바아를 갖는 무색 고상물 33.8g (이론치의 84%)을 얻었다.
[실시예 L]
1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘 (2-메틸)2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난)
(a) 1-메틸-피리디늄-2,3-디카르복실산 N-벤질이미드 요오다이드
피리딘-2,3-디카르복실산 N-벤질아미드 190.5g(0.8몰)을 니트로메탄 800㎖ 중에 가열하면서 용해시키고, 여기에 요오드화메틸 136g (0.96몰)을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 8시간 동안 끓인 후, 환류하에 냉각(냉각수 0℃)하였다. 냉각 후, 고체를 흡인 여과하고, 염화 메틸렌으로 세척하였다. 융점 162°-165℃ (분해)를 갖는 암적색 결정 123g을 얻었다.
(b) 6-벤질-1-메틸-5,7-디옥소-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘
1-메틸-피리디늄-2,3-디카르복실산 N-벤질이미드 요오다이드 38g (0.1몰)을, 수소 흡수가 끝날 때 (51시간)까지, 30℃, 70 바아 압력하에서 클리콜 모노메틸 에테르 450㎖ 중의 산화백금 1g으로 수소 첨가하였다. 이어서, 촉매를 여별하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 클로로포름 300㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 매회 10% 농도의 탄산나트륨 용액 300㎖ 및 물 300㎖로 2회 세척하였다. 이것을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축해서 유상 잔류물 27g을 얻었다.
(c) 6-벤질-1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘
조 6-벤질-1-메틸-5,7-디옥소-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘 19.2g (0.08몰)을 실시예 I(c)의 실험 지시에 따라서 무수 테트라히드로푸란 중의 수소화 알루미늄 리튬 6.1g (0.16몰)로 환원시켰다.
수득량 : 9.5g (이론치의 52%)
비점 : 93°-96℃/0.1 밀리바아
(d) 1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘
6-벤질-1-메틸-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리딘 이염산염 11.7g (54 밀리몰)을 실시예 I(d)의 실험 지시에 따라서 활성탄 기재 팔라듐 상에서 메탄올 100㎖ 중에서 수소 첨가하였다. 증류시킨 후, 비점 83°-85℃/12 밀리바아의 무색 오일 2.6g (이론치의 34%)을 얻었다.
[실시예 M]
트란스-메톡시-3-메틸아미노-피롤리딘 이염산염
(a) 트란스-1-벤질-3-벤질메틸아미노-4-히드록시-피롤리딘
90% 농도의 3-벤질-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 19.4g (0.1몰)을 디옥산 100㎖ 및 물 200㎖ 중의 벤질메틸아민 14.5g (0.12 몰)과 함께 환류하에서 철야 가열하였다. 이 혼합물을 CHCl₃로 추출하고, 이 추출물을 KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 최대로 160℃ (오일 욕조 온도)로 초기 증류시켰다.
조 수득량 : 18.3g
내용물 : 순도 100% (가스 크로마토그래피에 의해 결정).
(b) 트란스-1-벤질-3-벤질메틸아미노-4-메톡시-피롤리딘
무수 테트라히드로푸란 80㎖ 중의 조 트란스-1-벤질-3-벤질메틸아미노-4-히드록시-피롤리딘 17.3g (58밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 40㎖ 중의 80% 농도의 수소화나트륨 2.8g (93.3밀리몰)에 적가하고, 이 혼합물을 환류하에서 동일 시간으로 가열하였다. 수소의 방출이 멈추었을 때에, 요오드화메틸 8.7g(61밀리몰)을 적가하고, 이어서 혼합을 환류하에 철야 가열하였다. 이것을 빙수에 붓고, 톨루엔으로 추출하고, 추출물을 KCO로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 9.7g (이론치의 52%)
비점 : 140°-150℃/0.1 밀리바아
(c) 트란스-4-메톡시-3-메틸아미노-피롤리딘 이염산염
트란스-1-벤질-3-벤질메틸아미노-4-메톡시-피롤리딘 9.3g (29밀리몰)을 메탄올 100㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 진한 염산 4.8㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 90℃, 100 바아에서, 10% 농도의 활성탄 기재 팔라듐 4g 상에서 수소 첨가하였다. 촉매를 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 이소프로판올/메탄올로 재결정화 시켰다.
수득량 : 3.7g (이론치의 62.8%)
융점 : 157°-162℃
[실시예 N]
2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
(a) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)우레탄
N-(2,2-디메톡시에틸)우레탄 89g (0.5몰)을 90℃에서, 무수 톨루엔 500㎖ 중의 수소화나트륨 (80% 농도) 20g에 적가하였다. 더 이상 수소가 발생하지 않을 때에, 염화메탈릴 54g (0.6몰)을 적가하고, 이 혼합물을 90℃에서 철야 교반하였다. 석출된 염화나트륨을 소량의 물로 용해시키고, 유기상을 분리시키고, KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 71.3g (이론치의 61.7%)
비점 : 60℃/0.08 밀리바아
(b) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-N-(2-옥소에틸)우레탄
아세톤 100㎖ 및 물 10㎖ 중의 N-(2-메틸프로프-2-에닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)우레탄 11.5g (50 밀리몰) 및 피리디늄 p-톨루엔술페이트 1.25g (5 밀리몰)을 환류하에 2일 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 5.3g (이론치의 61.2%)
비점 : 73℃/0.1 밀리바아
(c) 에틸 2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트
30% 농도의 소듐 메틸레이트 용액 21.7g을 메탄올 26㎖ 중의 N-메틸-히드록실아민 염산염 10g(0.12몰)에 적가하였다. 염화나트륨을 흡인 여별하고, 메탄올 8㎖ 및 톨루엔 80㎖로 세척하였다. 이 용액을 N-(2-메틸-프로프-2-에닐)-N-(2-옥소에틸)-우레탄 19.2g(0.11몰)에 적가하고, 이를 물 분리기를 사용하여 톨루엔 160㎖ 중에서 환류하에 가열하였다. 혼합물을 환류하에 철야 가열하고, 생성물을 10% 농도의 염산 160㎖로 추출하고, 염산 용액을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 만들고, CHCl200㎖를 6회분으로 나눠서 추출하였다. 추출물을 KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 13g (이론치의 55%)
비점 : 88°-95℃/0.08 밀리바아
(d) 2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비스클로[3.3.0]옥탄
에틸 2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트 13g (60.6밀리몰)을 환류하에서 물 330㎖ 중의 Ba(OH)·8HO 33g과 함께 철야 가열하였다. BaCO를 흡인 여벌하고, 여액에 KCO를 첨가하고, 고상물을 다시 흡인 여벌하고, 여액을 매회 CHCl100㎖를 첨가하고, 고상물을 다시 흡인 여벌하고, 여액을 매회 CHCl100㎖로 10회 추출하였다. 추출물을 KCO상에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 5.9g (이론치의 63.7%)
비점 : 64℃/5 밀리바아
[실시예 O]
2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
(a) N-(1,1-디메톡시프로프-2-일)우레탄
에틸 클로로포르메이트 80g (0.73몰)을 톨루엔 350㎖ 중의 2-아미노프로피온알데히드 디메틸 아세탈 86.2g (0.72몰) 및 물 300㎖중의 NaOH 32g (0.8몰)에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반하고, 유기상을 분리해내고, 수용액상을 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 용액을 KCO로 건조하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 132g (이론치의 95%)
비점 : 55℃/0.06 밀리바아
(b) N-아릴-N-(1,1-디메톡시프로프-2-일)우레탄
N-(1,1-디메톡시프로프-2-일)우레탄 131g(0.686몰)을 90℃에서, 무수 톨루엔 700㎖ 중의 수소화나트륨(80% 농도) 25g에 적가하였다. 수소 방출이 끝났을 때에, 염화알릴 61.2g (0.8몰)을 90℃에서 적가하고, 이 혼합물을 90℃에서 철야 교반하였다. 석출된 염화나트륨을 물로 용해시키고, 유기상을 분리해내고, KCO로 건조시키고, 농축하고 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 78g (이론치의 31.7%)
비점 : 62°-69℃/0.06 밀리바아
내용물 : 64.5% 순도 (가스 크로마토그래피로 측정)
(c) N-알릴-N-(1-옥소프로프-2-일)우레탄
64.5% 순도의 N-알릴-N-(1,1-디메톡시프로프-2-일)우레탄 76.5g (0.213몰)을 100℃에서 포름산 180㎖ 중에 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, CHCl로 추출하고, 추출물을 NaHCO용액을 사용하여 세척하여 중성이 되게하고, MgSO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : (이론치의 80.9%)
비점 : 97°-102℃/8 밀리바아
내용물 : 88.8% 순도 (가스 크로마토그래피로 측정)
(d) 에틸 2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트
메탄올성 메틸하드록실아민 용액을 무수 메탄올 33㎖ 중의 N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 16.4g (0.2몰) 및 30% 농도의 소듐 메틸레이트 용액 36g (0.2몰)으로부터 제조하고, 생성 용액을 톨루엔 130㎖로 희석하고, 이것을 톨루엔 250㎖ 중의 N-알릴-N-(1-옥소프로프-2-일)-우레탄 354g (0.17몰)에 적가하고, 이 혼합물을 물분리기를 사용하여 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 환류하에 철야 가열하였다. 생성물을 묽은 염산으로 추출하고, 염산 용액을 KCO를 사용하여 알칼리성으로 만들고, CHCl로 추출하였다. 추출물을 KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 18.5g (이론치의 50.8%)
비점 : 95°-105℃/0.1 밀리바아
(e) 2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
에틸 2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트 9.2g (42.9 밀리몰)을 물 235㎖ 중의 Ba(OH)·8HO 23.5g과 함께 환류 하에서 철야 교반하였다. BaCO를 흡인 여별하고, 여액에 KCO를 첨가하고, 고상물을 다시 흡인 여별하였다. 여액을 매회CHCl50㎖로 10회 추출하고, 추출물을KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 1.7g
비점 : 87°-92℃/10 밀리바아
생성물은 3:1의 비율의 가능한 입체 이성질체의 혼합물이었다( HNMR로 학인).
출발 물질 4g을 후속 유출물에서 회수할 수 있었다.
[실시예 P]
2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
(a) 에틸 4-히드록시메틸-3-메틸아미노피롤리딘-1-카르복실레이트
에틸 2-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트(실시예 H(d)) 10g(50 밀리몰)을 50℃, 50 바아하에서, 활성탄(팔라듐의 10%) 기재 팔라듐 3g 상에서 에탄올 200㎖ 중에 수소 첨가하였다. 촉매를 여별하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 8.1g (이론치의 80%)
비점 : 135°-140℃/0.1 밀리바아
(b) 에틸 2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-카르복실레이트
에틸 4-히드록시메틸-3-메틸아미노-피롤리딘-1-카르복실레이트 10.1g (50 밀리몰) 및 37% 농도의 포름알데히드 용액 8g (0.1몰)을 부탄올 100㎖ 중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 이어서, 이 용액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 9.5g (이론치의 88.7%)
비점 : 110℃/0.1 밀리바아
(c) 2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
에틸 2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-카르복실레이트 9g (42밀리몰)을 물 280㎖ 중의 Ba(OH)8HO 28g과 함께 환류하에 철야 가열하였다. BaCO를 흡인 여별하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 디옥산과 함께 비등시켰다. 디옥산 용액을 농축하고 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 1.3g (이론치의 21.8%)
비점 : 115℃/8 밀리바아
(d) 4-히드록시메틸-3-메틸아미노피롤리딘
에틸 4-히드록시메틸-3-메틸아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 34g (0.168밀리몰)을 물 400㎖ 중의 Ba(OH)·8HO 100g과 함께 환류하에 철야 가열하였다. BaCO을 흡인 여별하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 매회 디옥산 100㎖와 함께 10회 비등시켰다. 디옥산 용액을 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 13g (이론치의 60.3%)
비점 : 85°-88℃/0.08 밀리바아
(e) 2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
n-부탄올 20㎖ 중의 37% 농도의 포름알데히드 용액 8.1g (0.1몰)을 n-부탄올 100㎖ 중의 4-히드록시메틸-3-메틸아미노피롤리딘 13g (0.101몰)에 실온에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 8.7g (이론치의 61.2%)
비점 : 84℃/6 밀리바아
[실시예 Q]
3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
(a) 에틸 2-(테트라히드로피란-2-일)-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트
에틸 N-알릴-N-(2-옥소에틸)카르바메이트 (실시예 M (c)) 18.1g (0.106몰)을 톨루엔 220㎖ 중에서 환류하에 가열하고, 여기에 뜨거운 톨루엔 55 중에 용해시킨 5-히드록시펜탄알 옥심 (Acta. Chim. Acad. Sci. Hung. 제14호, 제333페이지 (1958년))을 적가하였다. 이 혼합물을 환류하에서 철야 가열하고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 15.5g (이론치의 54%)
비점 : 160℃/0.01 밀리바아
(b) 에틸 3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트
에틸 2-(테트라히드로피란-2-일)-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트 15g (55.5 밀리몰)을 환류하에 에탄올 100㎖ 중의 70% 농도의 과염소산 8.25g (56 밀리몰)과 함께 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물에 30% 농도의 소듐 메틸레이트 용액 10.5g (58 밀리몰)을 첨가하고, 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 KCO로 포화시키고,CHCH로 추출했다. 추출물을KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 7.6g (이론치의 73.5%)
비점 : 125°-130℃/0.1 밀리바아
(c) 에틸 3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트
에틸 N-(2-옥소에틸)-N-알릴-카르바메이트 8.5g (50 밀리몰)을 환류하에 크실렌 100㎖ 중의 o-트리메틸실릴히드록실아민 5.5g (50 밀리몰)과 함께 철야 가열하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 6.8g (이론치의 73%)
비점 : 120°-122℃/0.05 밀리바아
(d) 3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
이 물질은, 실시예 N(d)와 유사하게, 에틸 3-옥사-2,7-디아자비시클로-[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트를 Ba(OH)8HO를 사용하여 가수분해시켜서 얻었다.
비점 : 75℃/10 밀리바아
[실시예 R]
3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 실시예 I와 유사하게 행하여 얻었다.
비점 : 68°-70℃/6 밀리바아
[실시예 S]
2,3-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
2,3-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 실시예 I와 유사하게 행하여 얻었다.
비점 : 72°-74℃/10 밀리바아
[실시예 T]
1,2-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
(a) N-알릴-N-(2,2-디메톡시프로필)-아세트아미드
2,2-디메톡시프로필아세트아미드 119g (74몰)을 80℃에서 무수 톨루엔 750㎖ 중의 수소화나트륨 (파라핀 오일 중의 80% 농도) 29.6g (0.987몰)에 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 브롬화알릴 100g (0.83몰)을 80℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 철야 교반하고, 냉각하고, 염을 물로 용해시켰다. 수용액을 분리해내고, 매회 톨루엔 100㎖로 2회 추출하였다. 톨루엔 용액을 KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 112g (이론치의 75.6%)
비점 : 70℃/0.08 밀리바아
(b) N-알릴-N-(2-옥소프로필)아세트아미드
N-알릴-N-(2,2-디메톡시프로필)-아세트아미드 85.5g (0.425몰)을 포름산 212㎖와 함께 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 얼음 500g에 붓고, 염화 메틸렌으로 수회 추출하고, 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 50g (이론치의 75.8%)
비점 : 79℃/0.25 밀리바아
(c) 7-아세틸-1,2-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
N-알릴-N-(2-옥소프로필) 아세트아미드 15.5g (0.1몰)을 디옥산 100㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 물 10㎖ 중의 무수 아세트산나트륨 9g 및 N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 9g (0.108몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 환류하에 철야 가열하고, 냉각하고, 염을 흡인 여과해 버리고, 디옥산으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 물 100㎖ 중에 흡수시키고, KCO를 첨가했다. 이 혼합물을 CHCl로 추출하고, 추출물을KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 15.9g (이론치의 86.3%)
비점 : 75℃/0.1 밀리바아
(d) 1,2-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
7-아세틸-1,2-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄 11.8g (64 밀리몰)을 환류하에 물 36㎖ 중의 NaOH 12g과 함께 철야 가열하였다. 이 혼합물을 KCO로 포화시키고, CHCl로 수회 추출하고, 추출물을 KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 4.7g (이론치의 51.6%)
비점 : 40℃/0.2 밀리바아
[실시예 U]
2,4-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
(a) 에틸 N-(부트-2-에닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트
에틸 N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트 89g (0.5몰)을 80℃에서 무수 톨루엔 500㎖ 중의 NaH(파라핀 오일 중의 80%농도) 17.5g (0.58몰)에 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 1-브로모-2-부테 80g (0.59몰)을 80℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 철야 교반하고, 냉각시킨 후, 염을 물로 용해하고, 수용액상을 분리해내고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 용액을 KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 90g (이론치의 77.8%)
비점 : 65℃/0.1 밀리바아
(b) 에틸 N-(부트-2-에닐)-N-(2-옥소에틸)카르바메이트
에틸 N-(부트-2-에닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)카르바메이트 90g (0.39몰)을 환류하에 포름산 200㎖와 함께 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 얼음 500g에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 33.6g (이론치의 46.5%)
비점 : 65℃/0.1 밀리바아
(c) 에틸 2,4-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트
에틸 N-(부트-2-에닐)-N-(2-옥소-에틸)카르바메이트 18.4g (0.1몰)을 디옥산 100㎖ 중에 용해하고, 이 용액에 물 10㎖ 중의 무수 아세트산나트륨 9g 및 N-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 9g (0.108몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 환류하에 철야 가열하고, 냉각하고, 염을 흡인 여별하고, 디옥산으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 100㎖ 중에 용해시키고, KCO를 첨가했다. 이 혼합물을 CHCl로 추출하고, 추출물을KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 15.0g (이론치의 70%)
비점 : 74°-87℃/0.1 밀리바아
(d) 2,4-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
에틸 2,4-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실산에틸 13.2g (61.6 밀리몰)을 환류하에 물 200㎖ 중의 Ba(OH)·8HO 39g과 함께 철야 가열하였다. 여기에 KCO를 첨가하고, BaCO를 흡인 여별하고, 여액을 CHCH로 수회 추출하였다. 추출물을KCO로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 4.8g (이론치의 54.8%)
비점 : 74℃/8 밀리바아
[실시예 V]
에틸 2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실레이트
7-벤질-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄 (실시예 Jc)을 실시예 O(a)와 유사하게 클로로포름산 에틸과 반응시켜서 에틸 7-벤질-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실레이트를 얻었고, 이어서 이것을 실시예 J(d)와 유사하게 수소 첨가 반응시켜 탈벤질화시켰다. 비점 90℃/0.1 밀리바아의 무색 오일을 얻었다.
[실시예 W]
2-페닐-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄
이 화합물의 제조는 실시예 I와 유사하게 행했다.
비점 : 103℃/0.08 밀리바아
[실시예 X]
4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
(a) 에틸 3-아미노-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트
에틸 3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-카르복실레이트 (실시예 Q(c))을 실시예 P(a)와 유시하게 수소첨가 하였다.
비점 : 163°-168℃/0.8 밀리바아
(b) 3-아미노-4-히드록시메틸-피롤리딘
에틸 3-아미노-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 P(d)와 유사하게 가수분해시켰다.
비점 : 78℃/0.06 밀리바아
(c) 4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
3-아미노-4-히드록시메틸-피롤리딘을 실시예 P(e)와 유사하게 포름알데히드 용액과 반응시켰다.
비점 : 50°-60℃/0.07 밀리바아
[실시예 Y]
트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오-피롤리딘
(a) 1-벤조일-트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오-피롤리딘
1-벤조일-2,5-디히드로피롤[Chem. Ber. 제22호, 제2521페이지 (1889년)] 8.65g (50밀리몰)을 먼저 염화메틸렌 30㎖ 중에 넣고, 이어서 여기에 염화메틸렌 20㎖ 중의 염화메탄술포닐 4.94g (60 밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20°-25℃에서 16시간 동안 교반하고, 8밀리바아하에서 농축하고, 잔류물을 테트라히드로푸란 50㎖ 중에 용해하였다. 이어서, 이 혼합물에 50% 농도의 에틸아민 수용액 18g (0.2몰)을 첨가했다. 이 회분을 18시간 동안 비등시키고, 환류하에 냉각하고, 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 농축한 후, 조생성물 11.1g을 얻었다. 이 조생성물을 용리제로 에틸 아세테이트/에탄올(5:1)을 사용하여 실리카겔 (Rf치 0.34)로 크로마토그래피하였다.
수득량 : 7.4g (이론치의 56%)
(b) 트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오-피롤리딘
1-벤조일-트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오-피롤리딘 6.0g (22 밀리몰)을 100℃에서 24시간 동안 5N NaOH 22㎖와 함께 전환이 균일해질 때까지 격렬하게 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 에테르(80㎖ × 3회)로 추출하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전증발기로 농축하였다. 조 생성물을 미세구 칼럼을 통해 증류하였다.
수득량 : 무색 액체 1.56g (이론치의 44%)
비점 : 52℃/0.1 밀리바아
[실시예 Z]
트란스-3-아미노-4-메틸티오-피롤리딘
1-벤조일-2,5-디히드로피롤을 실시예 Y와 유사하게 염화메틸 술페닐과 반응시켜서 1-벤질-3-클로로-4-메틸티오-피롤리딘을 얻고, 이것을 암모니아와 반응시켜 조생성물로서 3-아미노-1벤조일-4메틸티오-피롤리딘을 얻고, 벤조일 라디칼을 수산화나트륨 용액으로 처리하여 제거하였다.
3단계 후의 수득량 : 이론치의 47%
비점 : 108°-110℃/11 밀리바아
[실시예 ZA]
4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
(a) 5-메틸-1,4-디히드로피리딘-2,3-디카르복실산 N-벤질이미드
2-메틸-2-프로펜알-디메틸히드라존 33g (0.29몰) 및 N-벤질말레인이미드 55g (0.29몰)을 60℃에서 아세토니트릴 중에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 600㎖ 중에 용해시키고, 실리카겔 150g을 첨가한 후, 이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 비등시켰다. 이어서, 이 혼합물을 가열하면서 여과하고, 실리카겔을 에탄올과 함께 수회 비등시켜 제거하고, 합한 유기상을 회전 증발기에서 농축하였다.
융점 184°-186℃의 적색 결정 17.5g (이론치의 24%)을 얻었다.
(b) 5-메틸-헥사히드로피리딘-2,3-디카르복실산 N-벤질이미드
5-메틸-헥사히드로피리딘-2,3-디카르복실산 N-벤질이미드 17.5g (70 밀리몰)을 70℃, 100 바아 압력 하에 활성탄 기재 팔라듐 상에서 테트라히드로푸란 150㎖ 중에서 수소첨가반응시켰다. 이어서, 촉매를 여과해 버리고, 여액을 증발시켜 농축하였다. 고체 유상 잔류물(13.0g)을 다음 단계에서 조 생성물로서 사용하였다.
(c) 8-벤질-4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
조 5-메틸-헥사히드로피리딘-2,3-디카르복실산 N-벤질이미드 13.0g을 무수 테트라히드로푸란 50㎖ 중에 용액의 형태로 이미 용기에 넣은 무수 테트라히드로푸란 100㎖ 중의 수소화 알루미늄 리튬 4.6g(0.12몰)에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 환류하에 17시간 동안 비등시켰다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 14㎖ 중의 물 4.6g, 10% 농도의 수산화나트륨 4.6g 및 물 13.8g을 번갈아서 적가하였다. 염을 여과해 버리고, 여액을 증발시켜서 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 8.7g (5-메틸-1,4-디히드로피리딘-2,3-디카르복실산 N-벤질이미드를 기준으로 54%),
비점 : 95°-98℃/0.1 밀리바아
(d) 4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난
8-벤질-4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 8.0g (35 밀리몰)을 메탄올 60㎖ 중에 용해시키고, 100℃, 100바아 압력하, 활성탄 기재 팔라듐 상에서 수소 첨가하였다. 이어서, 촉매를 여과해 버리고, 여액을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 증류하였다.
수득량 : 3.3g (이론치의 67%)
비점 : 88°-89℃/11 밀리바아
H-NMR 스펙트럼으로부터 이 화합물을 2개 입체 이성질체의 7:2혼합물임을 확인하였다.
[실시예 AA]
5,6,7,8-테트라플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
(a) 에틸 2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-(2,4-디플루오로페닐아미노)아크릴레이트
2,4-디플루오로아닐린 44.3g을 빙냉하에 교반하면서 에탄올 380㎖ 중에 용해시킨 에틸 3-에톡시-2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)아크릴레이트 115g의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 물 380㎖를 빙냉하에 첨가하고, 석출물을 흡인 여과하고, 에탄올/HO(1:1)로 세척하고, 건조시켰다. 융점 97°-99℃의 표제 화합물 135.4g을 얻었다.
(b) 에틸 5,6,7,8-테트라플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
에틸 2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일)-3-(2,4-디플루오로페닐아미노)아크릴레이트 135.4g, 플루오로화나트륨 20.6g 및 무수 디메틸포름아미드 300㎖의 혼합물을 140°-150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 현탁액을 얼음 2㎏에 가열된 상태로 붓고, 석출물을 흡인 여과해내고, 물로 세척하고, 건조하였다. 융점 160°-162℃의 표제 화합물 122g을 얻었다.
(c) 5,6,7,8-테트라플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
에틸 5,6,7,8-테트라플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 40.1g을 진한 황산 28.5㎖, 빙초산 250㎖ 및 물 200㎖의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 뜨거운 용액을 얼음에 붓고, 석출물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 융점 250°-252℃의 표제 화합물 34.5g을 얻었다.
[실시예 AB]
5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
(a) 에틸 (2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)아세테이트
마그네슘 소편 2.1g을 무수 에탄올 5㎖ 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 사염화탄소 0.5㎖을 첨가하고, 반응이 시작될 때에, 말론산 에틸 14g, 무수 에탄올 10㎖ 및 톨루엔 41㎖의 혼합물을 적가했다. 이어서, 이 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 더 가열하고, 아세톤/드라이아이스를 사용하여 -5℃ 내지 -10℃까지 냉각하고, 이 온도에서 톨루엔 30㎖ 중에 용해시킨 2,4-디클로로-3,6-디플루오로-벤조일 클로라이드 21.5g의 용액을 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 철야 방치하여 실온이 되게 하고, 여기에 빙수 35㎖ 및 진한 황산 5㎖의 혼합물을 한편으로 빙냉하면서 첨가했다. 상들을 분리하고, 이어서 추출을 톨루엔으로 2회 행했다. 합한 톨루엔 용액을 포화염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, NaSO로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 디에틸 (2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)말로네이트 34.7g을 조 생성물로서 얻었다. p-톨루엔 톨루엔술폰산 0.04g을 물 40㎖ 중의 조 디에틸 (2,4-디클로로-3,6-디프루오로벤조일)말로네이트 34.7g을 에멀젼에 첨가하였다. 이 혼합물을 한편으로 철저히 교반하면서 비점에서 3시간 동안 가열하고, 냉각된 에멀젼을 염화메틸렌으로 수회 추출하고, 합해진 CHCl용액을 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하고, NaSO로 건조시키고, 용매를 진공중에서 증류하여 제거하였다 진공 중에서 잔류물(33.9g)을 분별시켜서 비점 110°-115℃/0.05 밀리바아의 에틸(2,4-디클로로-3,6-디플로오로 벤조일)-아세테이트 13.9g을 얻었다.
Figure kpo00072
: 1,5241
(b) 에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트
에틸 (2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-아크릴레이트 13.7g을 환류하에 트리에틸 오르토포르메이트 10.25g 및 아세트산무수물 11.8g과 함께 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 최대로 140℃까지의 욕조 온도로 농축하여, 에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 15.7g을 유상물로서 얻었다.
Figure kpo00073
: 1,5302.
(c) 에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-시클로프로필-아미노-아크릴레이트
에틸(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 15.6g을 에탄올 50㎖ 중에 용해하고, 이 용액에 한편으로 냉각하면서 시클로프로필아민 2.75g을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물에 한편으로 빙냉하면서 물 50㎖를 첨가하고, 석출물을 흡인 여과해내고, 에탄올/H2O (1:1)로 세척하고, 건조시켰다. 융점 106°-107℃의 에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트 14.1g을 얻었다.
(d) 에틸 5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트
에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-시클로프로필-아미노-아크릴레이트 6g을 150℃에서 디메틸포름아미드 100㎖ 중에 탄산칼륨 2.75g과 함께 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 빙수 600㎖에 붓고, 석출물을 흡인 여과해내고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 융점 227°-229℃의 에틸 5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 5.2g을 얻었다.
(e) 5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
에틸 5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 5.2g을 환류하에 아세트산 38㎖, 물 30㎖ 및 진한 황산 4.3㎖의 혼합물 중에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 빙수 250㎖에 붓고, 침전물을 흡인 여과해내고, 물로 세척하고 건조시켰다. 융점 277°-278℃의 5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 4.8g을 얻었다.
[실시예 AC]
5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4 디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산
(a) 에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-(2,4-디플루오로페닐아미노)아크릴레이트
에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-에톡시아크릴레이트 35.3g을 에탄올 120㎖ 중에 용해하고, 이 용액에 2,4-디플루오로아닐린 12.9g을 빙냉하면서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 여기에 물 120㎖를 냉각하면서 첨가하고, 석출물을 흡인 여과해내고, 에탄올/H2O (1:1)로 세척하고, 건조시켰다. 융점 84°-86℃의 에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-(2,4-디플루오로페닐아미노)아크릴레이트 40.5g을 얻었다.
(b) 에틸 5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실레이트
에틸 2-(2,4-디클로로-3,6-디플루오로벤조일)-3-(2,4-디플루오로페닐아미노)아크릴레이트 43.6g을 150℃에서 디메틸포름아미드 260㎖ 중에서 탄산칼륨 15.2g과함께 2.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 빙수 1ℓ에 붓고, 석출물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 에틸 5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실레이트 38.6g을 얻었다.
(c) 5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산
에틸 5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실레이트 41.6g을 환류하에 아세트산 250㎖, 물 200㎖ 및 진한 황산 28.5㎖와 함께 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 빙수 2에 붓고, 석출물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 융점 244°-246℃의 5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산 35.5g을 얻었다.
[실시예 1]
Figure kpo00074
A. 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 855㎎(3 밀리몰)을 환류하에, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 330㎎ (3.3 밀리몰) 및 트란스-3-tert-부톡시카르보닐-아미노-4-메톡시-피롤리딘 750㎎의 존재하에, 아세토니트릴 9㎖ 및 디메틸포름아미드 4.5㎖의 혼합물 중에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 혼합물을 건조시켰다.
수득량 : 7-(트란스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.3g(이론치의 90.5%)
융점 : 222°-224℃ (분해) (글리콜 모노메틸 에테르로부터).
B. 단계 A의 생성물 1.2g (3.5 밀리몰)을 3N 염산 10㎖에 넣고, 이 혼합물을 용액을 얻을 때까지 교반하고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 에탄올로 처리하고, 흡인 여과하고, 그 진공하에 60℃에서 건조시켰다.
수득량 : 7-(트란스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 0.73g (이론치의 70%)
융점 : 279℃ (분해).
[실시예 2]
Figure kpo00075
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린사르복실산을 실시예 1과 유사하게 반응시켜 하기 물질을 얻었다.
A. 7-(트란스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
융점 : 247°-249℃ (분해).
B. 7-(트란스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오르-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염,
융점 : 293℃ 이상 (분해)
[실시예 3]
Figure kpo00076
시스-3-tert-부톡시카르보닐 아미노-4-메톡시-피롤리딘을 사용하여 실시예 1과 유사하게 반응시켜서 하기 물질을 얻었다.
A. 7-(시스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
융점 : 230°-231℃ (분해).
B. 7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염,
융점 : 201°-203℃ (분해).
[실시예 4]
Figure kpo00077
A. 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.5g(5 밀리몰)을 환류하에 아세토니트릴 10㎖ 및 디메틸포름아미드 5㎖의 혼합물 중에서 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 550㎎ (5 밀리몰) 및 시스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-피롤리딘 1.2g (5.6 밀리몰)과 함께 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 분리된 석출물을 흡인 여과하고, 물로 충분히 세척하고, 진공 중 100℃에서 건조시켰다.
수득량 : 7-(시스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.0g (80.7%), 융점 222°-225℃ (분해).
B. 단계 a의 생성물 1.9g (3.8 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 10㎖ 중에서 실온에서 20분 동안 교반하고, 용액을 농축하고, 잔류오일을 염화메틸렌과 함께 2회 증발시키고, 잔류물을 에테르와 함께 교반하였다. 분리된 석출물을 흡인 여과해내고, 에테르로 세척하고, 진공 중 60℃에서 건조시켰다.
수득량 : 7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산트리플루오로아세테이트 1.9g (이론치의 97%), 융점 235°-239℃ (분해).
[실시예 5]
Figure kpo00078
시스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-1-피롤리딘을 실시예 1과 유사하게 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 반응시켜서 하기 물질을 얻었다.
A. 7-(시스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
융점 232°-233℃ (분해).
B. 7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염, 융점 252°-256℃ (분해). (미리 소결시킴).
[실시예 6]
Figure kpo00079
시스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시피롤리딘을 실시예 1과 유사하게 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 반응시켜서 하기 물질을 얻었다.
A. 7-(시스-tert.-부톡시카보닐아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 융점 214°-216℃ (분해).
B. 7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산염산염, 융점 205°-210℃ (분해).
질량 스펙트럼 : m/e 362 (M+), 330 (M+-32), 318 (M+-CO2), 286, 260, 41 (C3H5), 36(HCl).
[실시예 7]
Figure kpo00080
1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 1.1g (10 밀리몰)과 트란스-3-아미노-4-히드록시-피롤리딘 0.55g (5.4 밀리몰)을 아세토니트릴 30㎖ 및 디메틸포름아미드 5㎖의 혼합물 중의 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.33g (5 밀리몰)에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 불용성 생성물을 흡인 여과해내고, 디메틸포름아미드로 재결정하였다.
수득량 : 7-(트란스-3-아미노-4-히드록시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.2g(이론치의 73g) ,
융점 274°-278℃ (분해).
[실시예 8]
Figure kpo00081
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 850㎎ (3 밀리몰)을 환류하에 피리딘 9㎖ 중에서 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로라이드 630㎎ (3.1 밀리몰) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 500㎎ (4.5 밀리몰)과 함께 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 석출물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 글리콜 모노메틸 에테르로 재결정하였다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 840㎎ (이론치의 72%)
융점 : 289°-291℃ (분해).
질량 스펙트럼 : m/e 391 (M+), 347 (M+-CO2), 331, 306, 294, 262, 234, 98, 41 (C3H5)
[실시예 9]
Figure kpo00082
5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 8과 유사하게 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
융점 : 270℃ (분해).
질량 스펙트럼 : m/e 405 (M+), 361 (M+-CO2), 331, 112, (100%).
[실시예 10]
Figure kpo00083
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 795㎎ (3 밀리몰)을 환류하에 아세토니트릴 9㎖ 및 디메틸포름아미드 4.5㎖의 혼합물 중에서 5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로라이드 890㎎ (4.1 밀리몰) 및 1,4-디아자비시 클로[2.2.0]옥탄 860㎎ (7.8 밀리몰)과 함께 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 불용성 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 디메틸포름아미드로 재결정하였다.
수득량 : 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.8g (이론치의 69%), 융점 340℃ (분해). (가열 후, 약 300℃부터 물질이 검게 되었음).
질량 스펙트럼 : m/e (M+), 343 (M+-CO2), 313, 244, 112 (100%).
[실시예 11]
Figure kpo00084
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 10과 유사하게 반응시켜서 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
융점 : 258°-262℃ (분해). (디메틸포름아미드로 재결정).
[실시예 12]
Figure kpo00085
1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 10과 유사한 방법으로 반응시켜서 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
융점 : 279°-281℃ (분해).
[실시예 13]
Figure kpo00086
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.84g (3 밀리몰)을 환류하에 아세토니트릴 6㎖ 및 디메틸포름아미드 3㎖의 혼합물 중에서 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 0.66g (6 밀리몰)과 2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 0.49g (3.5 밀리몰)과 함께 2시간 동안 함께 가열하였다. 현탁액을 농축하고, 잔류물을 물 20㎖와 함께 교반하고, 혼합물을 2N 염산으로 pH 7로 만들고, 석출물을 흡인 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 글리콜 모노에틸에테르로 재결정하였다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-퀴놀린카르복실산 0.7g (이론치의 58%), 융점 204°-207℃
[실시예 14]
Figure kpo00087
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용해서 실시예 13과 유사한 방법으로 반응을 행하여 융점이 234°-236℃인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 15]
Figure kpo00088
A. 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 13과 유사한 방법으로 2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난과 반응시켜 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 265°-267℃ (분해) (디메틸포름 아미드로 재결정함).
B. 실시예 15 (A)의 반응을 아세토니트릴/1-메틸-2-피롤리돈의 혼합물 중에서 행하고, 조 생성물을 디메틸포름아미드로 재결정시켜 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 269°-271℃ (분해). 크로마토그래피 및 분광법에 의해 비교한 결과, 생성물은 방법 a에 따라서 제조한 생성물과 동일했다.
C. 베타인 (단계 A)65g (167 밀리몰)을 중간 정도로 진한 염산 330㎖ 중에서 가열하여 용해하고, 용액을 농축하고, 잔류물을 에탄올 300㎖와 함께 교반하였다. 불용성 석출물을 흡인 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 진공 중에서 100℃에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산히드로클로라이드 66.3g (이론치의 93%), 융점 : 303°-305℃ (분해).
[실시예 16]
Figure kpo00089
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-7-(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 : 260°-282℃ (분해).
질량 스펙트럼 : m/e 357 (M+), 313 (100%, M+-CO2), 269, 257, 244, 82, 28.
[실시예 17]
Figure kpo00090
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3퀴놀린카르복실산 및 2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 : 206°-208℃ (분해).
[실시예 18]
Figure kpo00091
2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
융점 : 198°-200℃ (분해).
[실시예 19]
Figure kpo00092
아세토니트릴 20㎖ 및 1-메틸-2-피롤리디논 10㎖ 중의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2,83g (10 밀리몰), 1,4-디아자비시클로 [2.2.2]옥탄 1.1g (10 밀리몰) 및 2-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄 1.4g (11 밀리몰)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔류물을 물 (pH 7)과 함께 교반하고, 석출물을 흡인 여과해내고, 물로 세척하고, 진공 중, 60℃에서 건조시켰다. 조 생성물 (3.7g)을 디메틸포름 아미드로 재결정시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.9g (이론치의 49%), 융점 221°-223℃ (분해).
[실시예 20]
Figure kpo00093
2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 19아 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 237°-238℃ (분해).
[실시예 21]
Figure kpo00094
2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 19와 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 197°-199℃ (분해).
[실시예 22]
Figure kpo00095
A. 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3g(10 밀리몰)을 환류하에 아세트니트릴 30㎖ 및 1-메틸-2-피롤리디논 15㎖의 혼합물 중에서 2,8-디아자비시클로 [4.3.0]노난 1.4g(11 밀리몰) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 1.65g (15 밀리몰)과 함께 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 현탁액을 물 약 150㎖와 함께 교반하고, 불용성 석출물을 흡인 여별하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 80℃/12 밀리바아에서 건조시켰다. 조 생성물을 글리콜 모노메틸 에테르 40㎖로 재결정했다.
수득량 : 8-클로로-1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.3g (이론치의 57%), 융점 224°-226℃ (분해).
B. 조 베타인을 실시예 22A와 유사한 방법으로 제조하고, 물 50㎖ 중에 현탁시키고, 1N 염산 17㎖를 첨가하고, 가열해서 용해시켰다. 이 용액을 얼음 욕조에서 냉각한 후, 분리된 석출물을 흡인 여과해내고, 에탄올로 세척하고, 진공 중 100℃에서 건조시켰다.
수득량 : 8-클로로-1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 융점 225℃이상 (분해).
[실시예 23]
Figure kpo00096
9,10-디플루오로-2,3,-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4] 벤족사진-6-카르복실산을 사용하여 실시예 22와 유사한 방법으로 반응시켜서 얻어진 반응 생성물을 이동상으로 염화메틸렌/메탄올/17% 농도의 암모니아 수용액 (30:8:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 10-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산을 얻었다. 융점 : 291°-292℃ (분해).
[실시예 24]
Figure kpo00097
1-시클로프로필-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6g(20 밀리몰)을 환류하에 1-메틸-2-피롤리디논 30㎖ 및 아세토니트릴 60㎖ 중에서 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 2.2.g (20 밀리몰) 및 2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 2.7g (21.4 밀리몰)과 함께 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 상당한 정도로 농축하고, 잔류물을 물 200㎖와 함께 교반하고, 불용성 결정을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-4,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 6.3g(이론치의 77.4%)
융점 : 266°-269℃ (분해). (디메틸포름아미드로 재결정 후 융점 : 272°-273℃ (분해).
[실시예 25]
Figure kpo00098
에탄올성 암모니아 포화용액 20㎖를 피리딘 40㎖ 중의 실시예 24의 생성물 4.1g (10 밀리몰)에 첨가하고, 이 혼합물을 고압솥에서 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 현탁액을 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 2N 염산을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 분리된 석출물을 흡인 여별하고, 글리콜 모노에틸 에테르로 재결정하였다.
수득량 : 5-아미노-1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.7g (이론치의 17%), 융점 : 275°-277℃ (분해).
질량 스펙트럼 : m/e 404 (M+), 384 (M+-HF), 290, 249, 96 (100%).
[실시예 26]
Figure kpo00099
A. 2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로반응시켜서 1-시클로프로필-7-(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-6,8디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 277°-280℃ (분해).
B. 베타인 370㎎을 중간 정도로 진한 염산 13㎖ 중에 용해시키고, 용액을 농축하고, 잔류물을 에탄올 10㎖로 처리하였다. 불용성 생성물을 흡인 여별하고, 에탄올로 세척한 후, 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 290㎎, 융점 269°-271℃ (분해).
[실시예 27]
Figure kpo00100
트란스-4-메톡시-3-메틸아미노-피롤리딘 디히드로클로라이드을 사용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(트란스-4-메톡시-3-메틸아미노-1-피놀리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 268°-270℃ (분해).
[실시예 28]
Figure kpo00101
A. 실시예 3 A)의 생성물 1.4g (2.9 밀리몰) 및 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 1.98㎖ (1.7g, 12 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드 15㎖ 중에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 남은 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반했다. 석출물을 흡인 여별하고, 소량의 아세토니트릴로 세척한 후, 건조시켰다.
수득량 : 에틸 7-(시스-3-tert.-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시-1-피롤리더닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-이히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실페이트 40.8g (이론치의 54.4%), 융점 : 151°-152℃.
B. 실시예 28 A)의 생성물 0.3g (0.6 밀리몰)을 트리플루오로 아세트산 10㎖ 중에서 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 트리플루오로아세트산을 진공 중에서 제거하였다. 여기에 디에틸 에테르를 첨가한 후, 잔류물이 응고되었다. 고체를 단리시키고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켰다.
수득량 : 에틸 7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1-시클로 프로필-6,8-디플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 0.25g (이론치의 80.6%) 융점 : 124°-126℃.
[실시예 29]
Figure kpo00102
2-메틸-4-옥소-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 : 258℃ - 260℃ (분해).
[실시예 30]
Figure kpo00103
3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 19와 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 31]
Figure kpo00104
A. 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.1g (10 밀리몰) 및 2,8-디아지비시클로[4.3.0]노난 1.4g (11 밀리몰)을 아세토니트릴 30㎖ 및 디메틸포름아미드 15㎖ 중의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.53g (10 밀리몰)에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 석출물을 흡인 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
수득량 : 7-(2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.1g (이론치의 86%), 융점 : 259°-261℃ (분해).
B. 단계 A의 베타인 2.9g (8 밀리몰)을 가열하에 중간 정도로 진한 염산 20㎖ 중에 용해하고, 이 용액을 가온 상태로 여과하고, 염화수소물을 에탄올을 첨가하여 여액으로부터 석출하였다. 이 염화수소물을 흡인 여별하고, 에탄올로 세척하고, 120℃/12 밀리바아에서 건조시켰다.
수득량 : 7-(2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-1-에틸-6-플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 1.8g (이론치의 57%), 융점 299℃ (분해) (약 215℃에서 검은색으로 변색되기 시작함).
[실시예 32]
Figure kpo00105
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시에 31과 유사한 방법으로 반응시켜서 하기 화합물을 얻었다.
A. 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 융점 : 249°-257℃ (분해).
B. 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염, 융점 320℃ (분해) (약 288℃에서 검은색으로 변색되기 시작함).
[실시예 33]
Figure kpo00106
1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.1g(3 밀리몰)환류하에 디메틸포름아미드 10㎖ 및 포름산 1㎖ 중에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 4㎖와 함께 교반하고, 침전물을 흡인 여별하고, 건조시키고 (조 화합물 수득량 : 1g, 수율 : 99.5%), 디메틸포름아미드로부터 재결정하였다.
수득량 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-(2-포르밀-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8일)-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산 0.8g (이론치의 64%), 융점 276°-278℃
[실시예 34]
Figure kpo00107
1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.1g(3 밀리몰)을 디옥산 8㎖ 및 물 1㎖ 중의 수산화나트륨 120㎎ 용액의 혼합물 중에서 용해하고, 1N 수산화나트륨 용액 3㎖ 및 염화아세틸 260㎎을 얼음으로 냉각하면서 동시에 첨가하였다. 계속해서 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 30㎖로 희석하고, 분리해낸 침전물을 흡인 여별하였다. 글리콜 모노메틸 에테르로부터 조 생성물을 재결정하였다.
수득량 : 7-(2-아세틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 0.6g(이론치의 46%), 융점 261°-263℃ (분해).
[실시예 35]
Figure kpo00108
A. 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
융점 : 222°-227℃ (분해).
B. 단계 A로부터 베타인 2.3g (5.8 밀리몰)을 가열하에 1N 염산 15㎖ 중에서 용해하고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로 처리하였다. 침전물을 흡인 여별하고, 물로 세척하고 건조시켰다.
수득량 : 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 2.2.g (이론치의 87.7%), 융점 303°-305℃ (분해).
[실시예 36]
Figure kpo00109
3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻고, 중간 정도로 진한 염산을 사용하여 실시예 15c와 유사한 방법으로 반응시켜 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염으로 전환시켰다. 융점 : 216°-221℃ (분해).
[실시예 37]
Figure kpo00110
A. 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.45g (밀리몰), 1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 0.85g (7.5 밀리몰) 및 아세토니트릴 15㎖ 및 디메틸포름아미드 7.5㎖중의 2,3-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄 0.77g (5.5. 밀리몰)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후 침전물을 흡인 여별하고, 물로 세척하고 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정하였다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-(2,3-디메틸-2,7-디아자비시클로[2.2.0]옥트-7-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1g(이론치의 47%), 융점 : 208°-209℃ (분해).
B. 단계 A로부터의 베타인 0.7g (1.7 밀리몰)을 중간 정도로 진한 염산 6㎖ 중에서 용해하고, 용액을 여과하고, 진공 중에서 상당한 정도로 농축하였다. 에탄올 약 15㎖를 첨가하고, 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각하고, 염을 흡인 여별하고, 에탄올로 세척하고, 100℃/1 밀리바아에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-(2,3-디메틸-2,7-디아자비시클로[2.2.0]옥트-7-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 0.64g (이론치의 84%), 융점 : 233°-236℃ (분해).
[실시예 38]
Figure kpo00111
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 37A 및 B와 유사한 방법으로 반응시켜서 8-클로로-1-시클로프로필-7-(2,3-디메틸-2,7-디아자비시클로[2.2.0]옥트-7-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 히드로클로라이드를 얻었다. 융점 : 240°-240℃ (분해).
[실시예 39]
Figure kpo00112
1,2-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 19와 유사한 방법으로 반응시켜 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(1,2-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 269°-271℃ (분해).
[실시예 40]
Figure kpo00113
1,4-디아자비시클로[2.2.0]옥탄 1.45g (13 밀리몰) 및 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 1,23g (9.6 밀리몰)을 아세토니트릴 25㎖ 및 디메틸포름아미드 12.5㎖의 혼합물 중의 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.6g (8.7 밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이것을 농축하고, 잔류물을 물과 함께 교반하고, 불용성 침전물을 흡인 여별하고, 물로 세척하였다. 조 1-시클로프로필-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 1N 염산 85㎖ 중에 유도하고 진한 염산 6㎖를 첨가했다. 염산염을 석출해내고, 흡인 여과하여 제거하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켰다.
수득량 : 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 3.0g (이론치의 77.7%), 융점 290℃ (분해).
[실시예 41]
Figure kpo00114
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산 및 2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 : 202°-203℃ (분해). FAB 질량 스펙트럼 : m/e 422 [(CH+H)+], 404 (422-H2O).
[실시예 42]
Figure kpo00115
A. 2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실산에틸을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 함께 반응시켜 융점이 191-192℃인 1-시클로프로필-7-(2-에톡시카르보닐-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
B. 실시예 42A로 부터의 생성물 1.8g (4 밀리몰)을 환류하에 15시간 동안 진한 염산 30㎖ 중에서 가열하였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 에탄올과 함께 교반하고, 침전물을 흡인 여별하고, 에탄올로 세척하고, 120℃/12 밀리바아에서 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-(2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 1.1g (이론치의 67%)
융점 : 273°-275℃ (분해), 생성물은 실시예 26B에 의해 얻은 화합물과 동일하였다.
[실시예 43]
A. 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 7.8g (20 밀리몰)을 에탄올 175㎖ 중에 혼입시키고, 메탄술폰산 2.4g (25 밀리몰)을 약 70℃에서 첨가하였다. 베타인을 용해하고, 냉각 후 염을 석출해내고, 이를 흡인 여별하고, 에탄올로 세척하고, 120℃/12 밀리바아에서 건조시켰다. 이것은 물중에서 용이하게 용해하였다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 에실레이트 8.6g (이론치의 88.6%), 융점 : 262°-265℃ (분해).
상기 A와 유사한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.
B. 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 토실레이트, 융점 : 248°-250℃ (분해)
C. 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 락테이트, 융점 : 205°-215℃ (소결 후)
[실시예 44]
1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.9g (10 밀리몰)을 물 50㎖ 중에 현탁시키고, 1N 수산화 나트륨 용액 10㎖를 실온에서 첨가하고나서 생성물은 상당히 용해하였다. 약간의 혼탁을 여과 막을 통한 여별하고, 여액을 고진공 상태하에서 농축하고, 잔류물을 에테르와 함께 교반하고, 흡인 여과하여 제거하고, 건조시켰다.
수득량 : 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산나트륨 3.4g (이론치의 82.7%), 염은 용융없이 210℃ 이상에서 천천히 분해했다.
[실시예 45]
Figure kpo00116
디메틸포름아미드 100㎖ 중의 1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.9g (10 밀리몰)을 트리에틸아민 4.2g 및 2-브로모에탄올 2.9g과 함께 80-100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서 용액을 진공 중에서 농축하고 얻은 잔류물을 실리카겔 (유동상 : CH2Cl2/CH3OH/17% 농도 NH3=30:8:1) 200g 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용출액을 농축하고 잔류물을 에탄올과 함께 교반하고, 흡인 여별하고, 건조시켰다.
1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-2[2-(2-히드록시에틸)-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.8g (이론치의 41.6%), 융점 : 200°-206℃ (분해).
질량 스펙트럼 : m/e 433 (M+), 402 (M+-CH2OH), 140, 110 (100%), 96
[실시예 46]
Figure kpo00117
트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오-피롤리딘을 사용하여 실시예 13과 유사하게 반응시켜 1-시클로프로필-7-(트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 : 215°-216℃ (분해)
[실시예 47]
Figure kpo00118
2-페닐-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 실시예 13과 유사하게 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(2-페닐-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥트-7-일)-3-퀴놀린카르복실산 얻었다. 융점 : 259°-260℃ (분해)
[실시예 48]
Figure kpo00119
5,6,7,8-테트라히드로플루오로-1-(2,4-디플루오페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜서 5,6,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-7-(2-메틸-2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 49]
Figure kpo00120
5,6,7,8-테트라히드로플루오로-1-(2,4-디플루오페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 24와 유사한 방법으로 반응시켜서 7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-5,6,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 50]
Figure kpo00121
7-(2,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-5,6,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 25와 유사한 방법으로 반응시켜서 5-아미노-7-(2,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-6,8-디플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 51]
Figure kpo00122
5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 15A와 유사한 방법으로 반응시켜 (5시간 동안 환류) 5-클로로-1-시클로프로필-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 : 270℃ (분해)
[실시예 52]
Figure kpo00123
5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (5시간 동안 환류)을 사용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시켜 5-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로 [4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 53]
Figure kpo00124
5,7-디클로로-6-풀루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 15A와 유사한 방법으로 반응시켜(5시간 동안 환류) 5-클로로-7-(2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 54]
Figure kpo00125
5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시켜(5시간 동안 환류함) 5-클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-7-(2-옥사-5,8-디아자비시클로-[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
[실시예 55]
Figure kpo00126
트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오-피롤리딘 및 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 8-클로로-1-시클로프로필-7-(트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다. 융점 : 217°-218℃ (분해)
[실시예 56]
Figure kpo00127
트란스-3-아미노-4-메틸티오-피롤리딘를 사용하여 실시예 13 및 15와 유사한 방법으로 반응시켜서 7-(트란스-3-아미노-4-메틸티오-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 [융점 : 208-211℃ (분해)] 및 7-(트란스-3-아미노-4-메틸티오-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 [융점 255-257℃ (분해)]을 얻었다.
[실시예 57]
Figure kpo00128
4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난을 사용하여 실시예 13 및 15와 유사한 방법으로 반응시켜서 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (융점 : 213°-215℃ (분해) (글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정) 및 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸2,8-디아자비시클로[4.3.0]논-8-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 (융점 : 204°-212℃ (분해))을 얻었다. 혼합물은 2개의 입체 이성질체의 혼합물로 구성되어 있었다.
[독성 시험]
본 발명에 의한 화합물들에 관한 독성 시험을 생쥐를 대상으로 정맥 주사를 통하여 실시하였다. 각 화합물을 꼬리쪽 정맥으로 주입하여 얻은 적합성 결과는 다음 표 3과 같다.
Figure kpo00129

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론- 및 -나프티리돈 카르복실산 유도체, 그의 제약상 이용 가능한 수화물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure kpo00130
    식중 X1은 할로겐을 나타내고. X2는 수소원자, 아미노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 메르캅토, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오, 아릴티오기 또는 할로겐을 나타내고, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 또는 1 또는 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 단, R3이 피롤리디닐 라디칼인 경우에 R1은 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸기를 나타내고, R3은 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
    Figure kpo00131
    여기서, R4는 H, C1-C4-알킬, 아릴 또는 C1-C4-아실기를 나타내고, R5는 H, C1-C4-알킬, OH 또는 OCH3기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 메틸기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 C1-C3-알킬렌 다리를 형성할 수 있으며, R6은 H, 임의로 히드록실 치환된 C1-C4-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-아실, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸, 또는 C3-C6-시클로알킬기를 나타내고, R7은 H 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고, R' 는 H, CH3또는 페닐기를 나타내고, R″는 H, CH3또는 페닐기를 나타내고, R'는 H 또는 CH3기를 나타내고, Y는 O, CH2, CH2CH2또는 CH2-O기 (이 CH2-O기는 O 또는 CH2를 거쳐 질소에 결합될 수 있음)을 나타내고, Z는 O 또는 S를 나타내며, A는 N 또는 C-R8(여기서, R8은 H, 할로겐, 메틸, 시아노, 니트로, 히드록실 또는 메톡시기를 나타냄)을 나타내거나, 또는 R1과 함께 구조식 -O-CH2-CH-CH3, -S-CH2-CH-CH3또는 -CH2-CH2-CH-CH3의 다리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 불소 또는 염소를 나타내고, X2가 수소, 아미노, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 디메틸아미노, 히드록실, 메톡시, 메르캅토, 메틸티오, 페닐티오, 불소 또는 염소를 나타내고, R1이 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알케닐, 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 또는 1 또는 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 단, R3이 피롤리디닐 라디칼인 경우에 R1은 3 내지 5개의 탄소원자를 갖는 시클로 알킬기를 나타내고, R2가 수소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸기를 나타내고, R3이 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
    Figure kpo00132
    여기서, R4는 H, C1-C3-알킬 또는 C1-C2-아실기를 나타내고, R5는 H, C1-C3-알킬, OH 또는 OCH3기를 나타내거나, 또는 R4와 R5가 함께 메틸기에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 C1-C2-알킬렌 다리를 형성할 수 있으며, R6은 H, 임의로 하드록실 치환된 C1-C3-알킬, 페닐, 벤질, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C2-아실 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)-메틸, 또는 C3-C5-시클로알킬기를 나타내고, R7은 H 또는 C1-C2-알킬기를 나타내고, R′는 H 또는 CH3기를 나타내고, R″는 H 또는 CH3기를 나타내고, R'는 H 또는 CH3기를 나타내고, Y는 O, CH2, CH2CH2, 또는 CH2-O 기 (이 CH2-O기는 O 또는 CH2를 거쳐 질소에 결합될 수 있음)를 나타내고, Z는 O 또는 S를 나타내며, A가 N 또는 C-R8(여기서 R8은 H, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 히드록실 또는 메톡시기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R1과 함께 구조식 -O-CH2-CH-CH3의 다리를 형성할 수 있는 것인 일반식 (Ⅰ)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1이 불소를 나타내고, X2가 수소, 아미노, 메틸아미노 또는 불소를 나타내고, R1이 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 비닐, 시클로프로필, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 메톡시, 메틸아미노, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐기를 나타내고, 단, R3이 피롤리디닐 라디칼인 경우에 R1은 시클로프로필기를 나타내고, R2가 수소 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, R3이 하기 구조식을 라디칼을 나타내고,
    Figure kpo00133
    여기서, R4는 H, C1-C2-알킬 또는 아세틸기를 나타내고, R5는 H 또는 C1-C2-알킬기를 나타내거나, 또는 R4또는 R5가 함께 메틸기에 의해 임의로 치환되는 C1-C2-알킬렌 다리를 형상할 수 있으며, R6은 H, CH3, C2H5, HOCH2CH2, 벤질, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 C1-C2-아실기를 나타내고, R7은 H 또는 CH3기를 나타내고, R′는 H 또는 CH3기를 나타내고, R″는 H 또는 CH3기를 나타내고, R'는 H 또는 CH3기를 나타내고, Y는 O, CH2, CH2CH2또는 CH2-O기 (이 CH2-O기는 O 또는 CH2를 거쳐 질소에 결합할 수 있음)를 나타내고, Z는 O 또는 S를 나타내며, A가 N 또는 C-R8기 (여기서, R8은 H, 불소 또는 염소를 나타냄)를 나타내거나, 또는 R1가 함께 구조식 -O-CH2-CH-CH3의 다리를 형성할 수 있는 것인 일반식 (Ⅰ)의 화합물.
  4. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 필요에 따라 산 연행제의 존재하에 반응시키고, 필요에 따라 R3에 함유된 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00134
    상기 식 중, R1, R2, R3, X1및 X2는 제1항에 정의된 의미를 가지며, X3는 할로겐, 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
  5. 하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식 (Ⅴ)의 화합물과 필요에 따라 산연행제 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항 기재의 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00135
    식 중, X1,R1, R2, R3및 A는 제1항에서 정의된 의미를 가지며, X2는 아미노, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 각 알킬기가 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 메르캅토, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오 또는 아릴티오기를 나타낸다.
  6. 하기 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 필요에 따라 산연행제 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰa)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00136
    식 중, X1, X2, R1, R2, R6및 A는 제1항에서 정의된 의미를 가지며, R3는 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
    Figure kpo00137
    여기서, R4, R5, R6, R1, R″, R', Y 및 Z는 제1항에 정의된 의미를 가지며, R3a는 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
    Figure kpo00138
    여기서, R4, R5, R', R, R', Y 및 Z는 제1항에 정의된 의미를 가지며, Xa는 염소, 브롬, 요오드, 히드록실 또는 아실옥시기를 나타낸다.
  7. 제1항에 의한 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항균 작용을 갖는 약제.
  8. 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로라이드, 트란스-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 5-메틸-2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난 디히드로클로라이드, 4-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 2-메틸-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2-메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2,5-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2,8-디메틸-3-옥사-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2-메틸-4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 3-메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 2,3-디메틸-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 에틸 2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-카르복실레이트, 2-페닐-2,7-디아자비시클로[3.3.0]옥탄, 4-옥사-2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난, 트란스-3-에틸아미노-4-메틸티오-피롤리딘 및 트란스-3-메틸아미노-4-메틸티오-피롤리딘으로 이루어진 중에서 선택된 화합물.
  9. 5,6,7,8-테트라플루오로-(2,4,-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5,7-디클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 5,7-디클로로-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
  10. 제1항에 있어서, X1이 불소를 나타내고, X2이 수소를 나타내며, R1이 시클로프로필기를 나타내고, R2가 수소를 나타내며, R3이 하기 구조식의 라디칼을 나타내고,
    Figure kpo00139
    A가 C-OCH3기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
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Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190955A (en) * 1987-01-28 1993-03-02 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
US5252734A (en) * 1989-04-03 1993-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
US5241076A (en) * 1989-04-17 1993-08-31 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-diazatricyclo [6.3.0.0]undecanes
US5177210A (en) * 1989-04-17 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octanes
DK0393424T3 (da) * 1989-04-17 1996-02-05 Bayer Ag Fremgangsmåde til fremstilling af 2,7-diazabicyclo(3.3.0)octaner
SE8902076D0 (sv) * 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5266569A (en) * 1989-08-16 1993-11-30 Pfizer Inc. Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents
KR950005301B1 (ko) * 1990-09-04 1995-05-23 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
ATE194612T1 (de) * 1990-12-05 2000-07-15 Naeja Pharmaceutical Inc 7-substituierte-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- chinolin-3-carbonsäurederivate als antibakterielle wirkstoffe
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
DE69231422T2 (de) * 1991-05-28 2001-03-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoncarbonsäurederivate
DE4120646A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5468742A (en) * 1991-07-19 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
EP0549857A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
DE4200415A1 (de) * 1992-01-10 1993-07-15 Bayer Ag Enantiomerenreine 2-oxa-5,8-diazabicyclo(4.3.0)nonane sowie verfahren zu ihrer herstellung
TW209865B (ko) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
US6004956A (en) * 1992-01-10 1999-12-21 Bayer Aktiengesellschaft Enantiomerically pure 2-oxa-5,8-dizaabicyclo[4.3.0] nonanes and process for their preparation
KR960003611B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 신규한 디아자비시클로 알켄 유도체 및 그의 제조방법
KR960003616B1 (ko) * 1992-07-23 1996-03-20 재단법인 한국화학연구소 우수한 항균작용을 갖는 신규한 피리돈 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
DE4232172A1 (de) * 1992-09-25 1994-03-31 Bayer Ag 7-(Aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl)chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
DE4234078A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
DE4234330A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Bayer Ag Chinoloncarbonsäuren
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
KR940014395A (ko) * 1992-12-09 1994-07-18 강박광 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법
NO301165B1 (no) * 1992-12-25 1997-09-22 Daiichi Seiyaku Co Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
TW252107B (ko) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4342186A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
DE4416622A1 (de) * 1994-05-11 1995-11-16 Bayer Ag 8-Amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d.e] [1,3,4]benzoxa-diazinderivate
DK0787726T3 (da) * 1994-06-14 2002-02-11 Dainippon Pharmaceutical Co Ny forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antitumor-middel
DE19500792A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
CN1183778A (zh) * 1995-01-24 1998-06-03 北陆制药株式会社 喹啉羧酸衍生物
US6024979A (en) * 1995-06-06 2000-02-15 Solvay Animal Health, Inc. Oral veterinary composition containing a fluoroquinolone antibacterial agent possessing superior absorption properties and an extended duration of therapeutic antimicrobial blood levels, and a method of treating a microbial infection in a ruminant
JP4338217B2 (ja) * 1996-02-23 2009-10-07 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング 置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体
US5703244A (en) * 1996-11-21 1997-12-30 Abbott Laboratories Process for preparation of chiral 3-amino-pyrrolidine and analogous bicyclic compounds
US5874554A (en) * 1996-12-13 1999-02-23 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Methods and solvent vehicles for reagent delivery in oligonucleotide synthesis using automated pulse jetting devices
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
KR100219327B1 (ko) * 1997-08-09 1999-09-01 이서봉 퀴놀론 카르복실산 유도체
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
PL339408A1 (en) 1997-09-15 2000-12-18 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, agents containing them and their applications
UA66812C2 (uk) * 1997-09-25 2004-06-15 Баєр Акцієнгезельшафт Препаративна форма лікарського засобу із регульованим вивільненням активної речовини
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
US6423843B1 (en) 1998-06-17 2002-07-23 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Enantiomerically pure substituted oxaaza compounds, salts of the same, and processes for the preparation of both
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
AR020661A1 (es) * 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6716830B2 (en) * 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6197974B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
TR200101310T2 (tr) * 1998-11-10 2001-10-22 Bayer Aktiengesellschaft Farmasötik moksifloksasin preparatı.
DE19854355A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854356A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19927412A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan
DE19931115A1 (de) 1999-07-06 2001-01-11 Bayer Ag Racemisierung von R, S-Dioxo-Benzylpyrrolopiperidin
US6552020B1 (en) * 1999-07-30 2003-04-22 Allergan, Inc. Compositions including antibiotics and methods for using same
DE19937115A1 (de) 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon
DE19937116A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
SE9903290D0 (sv) * 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19962470A1 (de) * 1999-12-22 2001-07-12 Schulz Hans Herrmann Verwendung von Chemotherapeutika
IL151035A0 (en) * 2000-02-09 2003-04-10 Daiichi Seiyaku Co Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient
CN1426399A (zh) * 2000-02-25 2003-06-25 第一制药株式会社 喹诺酮甲酸及其中间体的制备方法
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
DE10022369A1 (de) * 2000-05-08 2001-11-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Piperidinen
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6579904B1 (en) 2000-09-22 2003-06-17 K.E.R. Associates, Inc. Process for making betaine transition metal complexes for use in animal feed supplements and compositions thereof
BR0207952A (pt) * 2001-03-07 2004-07-27 Pfizer Prod Inc Moduladores da atividade de receptores de quimiocina
JPWO2002083636A1 (ja) * 2001-04-06 2004-08-05 エーザイ株式会社 ピロリジン誘導体およびその製造方法
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
DE10226923A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
WO2004039804A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous moxifloxacin hydrochloride
BRPI0407368A (pt) * 2003-02-10 2006-02-14 Bayer Healthcare Ag tratamento de doenças bacterianas dos órgãos respiratórios mediante aplicação local e fluor-quinolonas.
JP4608922B2 (ja) * 2003-06-27 2011-01-12 東レ・ファインケミカル株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法
EP1663226A1 (en) * 2003-09-03 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation
ES2290560T3 (es) * 2003-09-04 2008-02-16 Wockhardt Limited Sal de arginina del acido benzoquinolizina-2-carboxilico tetrahidratada.
ITMI20032259A1 (it) * 2003-11-20 2005-05-21 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione
JP4573223B2 (ja) * 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
JP2005220081A (ja) * 2004-02-06 2005-08-18 Toray Fine Chemicals Co Ltd ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法およびピロリジン誘導体
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
JP4770516B2 (ja) * 2006-02-28 2011-09-14 パナソニック株式会社 プラズマディスプレイパネル
MY148393A (en) * 2006-03-28 2013-04-15 Taigen Biotechnology Co Ltd Malate salts, and polymorphs of (3s, 5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
JP2009531418A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー キノロン中間体調製のためのカップリング方法
GB0612422D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Generics Uk Ltd Novel hydrate form
EP2474547A3 (en) 2006-11-13 2012-07-25 Cipla Limited Process for the Synthesis of Moxifloxacin Hydrochloride
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
US7692015B2 (en) * 2007-01-05 2010-04-06 Zheqing Wang Economical process for preparing (S, S)-2, 8-diazabicyclo[4.3.0]nonane and its enantiomer
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
EP2188288A1 (en) 2007-09-11 2010-05-26 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
WO2009070530A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Alcon Research, Ltd. Topical ophthalmic or otic solution formulations containing moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone phosphate
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
MX2010008927A (es) * 2008-02-15 2010-09-09 Alcon Res Ltd Derivados de fluoroquinolona para agregaciones oftalmicas.
FR2928150A1 (fr) * 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2128160B1 (en) 2008-04-30 2010-07-14 Universität Duisburg-Essen Indolo[2,3-b]-, Indeno[1,2-b]- and Indeno[2,1-b]pyrido[2,3-f] quinoxaline-3-carboxylic acids and esters, processes for their preparation and their use as antiviral, antibiotic and antitumor agents
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
EP2154137A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 Chemo Ibérica, S.A. Crystalline form of moxifloxacin base
CN101429199B (zh) * 2008-09-08 2010-12-15 华东师范大学 外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法
ES2391132T3 (es) 2008-10-09 2012-11-21 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Uso de disolventes orgánicos en la granulación húmeda de moxifloxacino
WO2010066385A1 (de) 2008-12-08 2010-06-17 Ratiopharm Gmbh Kompaktiertes moxifloxacin
WO2010093341A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
WO2010122774A1 (ja) * 2009-04-20 2010-10-28 株式会社カネカ (１ｓ,６ｓ)または(１ｒ,６ｒ)-シス-２,８-ジアザビシクロ[４.３.０]ノナンおよびその中間体の製造法
SG176056A1 (en) 2009-05-15 2011-12-29 Redx Pharma Ltd Redox drug derivatives
CN102675308A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种制备8-苄基-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的方法
KR101960555B1 (ko) 2011-05-13 2019-03-20 어레이 바이오파마 인크. Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물
CN102964346B (zh) * 2011-09-01 2015-04-22 中国中化股份有限公司 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
EP2766055A4 (en) 2011-10-12 2015-04-29 Yoseph Yaacobi SYSTEMS FOR CLEANING CONTACT LENSES
CN102399219A (zh) * 2011-11-18 2012-04-04 太仓市运通化工厂 一种盐酸莫西沙星中间体的制备方法
BRPI1106900A2 (pt) 2011-12-26 2013-11-05 Ems Sa Composição farmacêutica sólida compreendendo antibótico da familia das quinolonas e processo de sua obtenção
US9388178B2 (en) 2012-12-04 2016-07-12 Mankind Research Centre Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
CN105143219A (zh) 2012-12-21 2015-12-09 曼康德研究中心 用于制备作为氮杂双环吡啶衍生物的中间体的(s,s)-6-苄基八氢-1h-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法
JP6056036B2 (ja) 2013-01-31 2017-01-11 高砂香料工業株式会社 光学活性２−アリールピペリジニウム塩の製造方法
RU2561037C2 (ru) * 2013-02-07 2015-08-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Антибактериальная фармацевтическая композиция и способ ее получения
GR1008168B (el) 2013-03-14 2014-04-08 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", Παρεντερικο σκευασμα αντιβακτηριακου παραγοντα φθοριοκινολονης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
KR102237887B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-07 멜린타 서브시디어리 코프. 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법
KR20160040463A (ko) 2013-08-12 2016-04-14 노파르티스 아게 고막 절개관 배치 후 귀 감염의 치료 방법
GB201322334D0 (en) * 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
RU2558932C1 (ru) * 2014-05-22 2015-08-10 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления
EP2957561A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections
CA2988468A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft A 7-substituted-1-aryl-naphthyridin-3-carboxylic acid amide and its use as a positive allosteric modulator of the muscarinic m2 receptor
US11452732B2 (en) 2015-09-05 2022-09-27 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
US10130639B1 (en) 2015-09-05 2018-11-20 Randal Davis Homogeneous ophthalmic composition
EP3481823B1 (de) 2016-07-11 2020-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
CN107602465A (zh) * 2016-07-12 2018-01-19 重庆大学 一种喹诺酮类衍生物及其应用
EP3296298A1 (de) * 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
PT3512849T (pt) * 2016-12-06 2021-09-08 Bayer Pharma AG 1-arilnaftiridina-3-carboxamidas 7-substituídas e sua utilização
CN113527288A (zh) * 2020-04-16 2021-10-22 沈阳药科大学 喹诺酮羧酸衍生物或二氮杂萘酮羧酸衍生物的制备方法
WO2021257461A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Mylan Laboratories Limited Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE438819B (sv) * 1978-06-19 1985-05-13 Sun Chemical Corp Anordning for applicering av flerfergsbilder pa cylindriska eller stympat koniska foremal
JPS5880989A (ja) * 1981-11-06 1983-05-16 Mitsubishi Electric Corp 静止画テレビジヨン伝送装置の監視制御装置
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
IT1173374B (it) * 1984-02-24 1987-06-24 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4698350A (en) * 1984-09-17 1987-10-06 Sterling Drug Inc. 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and antibacterial use thereof
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
NO871333L (no) * 1986-03-31 1987-10-01 Sankyo Co Kinolin-3-karboksylsyrederivater, fremgangsmaate til fremstilling og anvendelse derav.
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
JPH0618781B2 (ja) * 1986-10-18 1994-03-16 中外製薬株式会社 感染症治療剤
JPS63179856A (ja) * 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
JPS63297366A (ja) * 1987-05-29 1988-12-05 Sankyo Co Ltd ８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
JPH0784423B2 (ja) * 1987-06-18 1995-09-13 宇部興産株式会社 ３−アミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体
JPS643181A (en) * 1987-06-23 1989-01-06 Sankyo Co Ltd Pyridonecarboxylic acid derivative
JPS649992A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Dainippon Pharmaceutical Co 1,8-crosslinked quinolincarboxylic acid derivative, ester thereof and salt thereof
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
US4859776A (en) * 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
DE3906365A1 (de) * 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DD285601A5 (de) * 1988-07-15 1990-12-19 Bayer Ag,De Verfahren zur herstellung von 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivaten
FI95130C (fi) * 1988-07-20 1995-12-27 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
JPH0259388A (ja) * 1988-08-25 1990-02-28 Canon Inc 中間調画像記録方法
EP0443498A1 (en) * 1990-02-19 1991-08-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindoline derivatives
DE4301246A1 (de) * 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
HU211472A9 (en) 1995-11-28
CY2111B1 (en) 2002-04-26
IL90940A0 (en) 1990-02-09
HUT65936A (en) 1994-08-29
CN1036005C (zh) 1997-10-01
ATE292127T1 (de) 2005-04-15
HU213099B (en) 1997-02-28
ATE135354T1 (de) 1996-03-15
PT91165B (pt) 1995-03-01
DE19975060I2 (de) 2004-10-14
HU9301002D0 (en) 1993-06-28
NO892715L (no) 1990-01-16
HU208130B (en) 1993-08-30
HUT52087A (en) 1990-06-28
AU668287B2 (en) 1996-04-26
JPH10182600A (ja) 1998-07-07
FI893403A (fi) 1990-01-16
EP0350733A2 (de) 1990-01-17
DE58909622D1 (de) 1997-09-25
EP0757990B1 (de) 2005-03-30
CN1027165C (zh) 1994-12-28
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DE58909894D1 (de) 2005-05-04
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CA1340114C (en) 1998-11-03
NZ229914A (en) 1992-03-26
PT91165A (pt) 1990-02-08
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NL300111I2 (nl) 2003-07-01
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NL300111I1 (nl) 2003-04-01
DK350089D0 (da) 1989-07-14
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FI94251C (fi) 1995-08-10
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US5059597A (en) 1991-10-22
NO892715D0 (no) 1989-06-29
ES2240984T4 (es) 2012-10-08
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US5416096A (en) 1995-05-16
AU658667B2 (en) 1995-04-27
AU7299194A (en) 1994-12-08

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