KR0138658B1 - 생물학적활성폴리펩티드를포함하는질내투여용약제학적조성물 - Google Patents
생물학적활성폴리펩티드를포함하는질내투여용약제학적조성물Info
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Abstract
내용없음.
Description
제 1도는 난소척제시킨 어린 암컷 래트의 질내 투여한 돼지 칼시토닌에 대한 나트륨 라우릴 설페이트(SDS) 농도 증가에 따른 흡수율 증진 효과를 나타낸 그래프이며;
제 2도는 난소척제시킨 어린 암컷 래트의 질 점막으로부터 유도된 돼지 칼시토닌 흡수의 투여량 반응 곡선이고;
제 3도는 난소척제시킨 어린 암컷 래트에게 인체 칼시토닌을 투여한 다음, 질내 투여한 칼시토닌의 투여량이 증가함에 비례하여 혈청 칼시토닌이 증가되며 칼시토닌 투여량이 증가함에 따라 혈청 칼슘이 감소됨을 도시하는 그래프이며;
제 4도는 난소척제시킨 성숙한 래트에게 1% 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 돼지 칼시토닌(P-CT)을 투여하는 경우 대조군에 대해서 근육내 주사한 그룹과 유사한 비율로 혈청 칼슘이 감소됨을 나타내는 막대 그래프이고 ;
제 5도는 어린 암컷 래트에게 근육내 투여한 다음, 선택된 pH 수준에서 돼지 칼시토닌의 안정성에 대한 인체 혈청 알부민(HSA)의 효과를 나타낸 막대 그래프이며 ;
제 6도는 돼지 칼시토닌, 나트륨 라우릴 설페이트, 소의 혈청 알부민(BSA) 및 약제학적으로 허용되는 무독성 담체 또는 희석제를 포함하는 좌제 및 필름을 투여한 후의 혈청 칼슘 프로파일(profile)을 나타내는 그래프이고 ;
제 7도는 난소척제시킨 어린 암컷 래트에게 인체 혈청 칼시토닌, 노니데트(Nonidet) P-40 및 나트륨 카프레이트 및 소의 혈청 알부민의 액제를 질내 투여한 다음, 인체 혈청 칼시토닌이 증가함에 따라 혈청 칼슘이 감소됨을 나타내는 그래프이며 ;
제 8도는 난소세척시킨 어린 암컷 래트에게 연어 혈청 칼시토닌(S-CT), 노니데트 P-40 및 나트륨 카프레이트 및 BSA의 좌제를 질내 투여한 다음, 연어 혈청 칼시토닌이 증가함에 따라 혈청 칼슘이 감소됨을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 생물학적으로 활성인 폴리펩티드, 흡수 촉진제, 임의로 동물성 및/또는 식물성 단백질 및 약제학적으로 허용되는 무독성 담체 또는 희석제를 질내 투여에 적합한 제형으로 포함하는 질내 투여용 물질의 약제학적 조성물 및 각종 질병 상태를 치료하기 위한 당해 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 질내 투여된 생물학적 활성 폴리펩티드와 흡수율을 증진시키는 방법 및 생물학적 활성 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 제형의 저장안정성을 증진시키고, 질내의 점막 자극을 감소시키는 방법에 관한 것이기도 하다.
폴리펩티드 호르몬(예: 인슐린 및 칼시토닌)은 위산 및 장내의 단백질 분해효소(예 : 펩신 및 트립신)에 의해 쉽게 분해되는 비교적 저분자량의 수용성 화합물이다. 따라서, 이러한 폴리펩티드가 경구투여될 경우, 이는 거의 흡수되지 않으며 약리학적으로 효과적인 활성을 나타내지 못한다. 목적하는 생물학적 활성을 수득하기 위해, 근래에는 폴리펩티드를 통상적으로 주사 투여 형태로 투여해 왔다. 그러나, 특히 기제를 규칙적이고 빈번하게 투여해야할 경우, 주사 투여 경로는 불편하며 환자에게 고통스러우므로, 최근에는 폴리펩티드 호르몬을 투여하는 또 다른 방법에 대한 연구에 주력해 왔다.
하기 특허문헌에는 위장관에서 거의 흡수되지 않는 친수성 치료제를 사이클로덱스트린과 함께 포함하는 비강내, 질내 또는 직장내 투여용 약제학적 조성물이 기술되어 있다[참조 : 히라이(Hirai)등의 미합중국 특허 제 4,659,696호 및 우다(Uda) 등의 제 4,670,419호(Takeda Chemical Industries, Ltd.)]. 상기 조성물에 존재하는 치료제중에는 폴리펩티드(예 : 인슐린, LH-RH 동족체, 옥시토신 및 TRH)가 있다. 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린이 바람직하다. 또한, 여러 가지 약제학적 첨가제도 제형중에 존재할 수 있다.
하기 특허문헌에는 수용성 치료제 및 특정 형태의 수용성 킬레이트화제를 함유하며 흡수성이 우수한 직장내 또는 질내 투여용 치료학적 조성물이 기술되어 있다[참조 : 모리시타(Morishita)등의 미합중국 특허 제 4,609,640호(Toyo Jozo Company, Ltd.)]. 상기 치료제는 인슐린, 소마토스타틴, 칼시토닌 등과 같은 펩티드 호르몬일 수 있다. 킬레이트 활성이 없는 수용성 기제 중합제(예 : 젤라틴, 카제인, 알부민 및 글로불린)는 저분자량의 킬레이트화제(즉, 다수의 폴리카복실산 중의 하나)와 결합하여 사용하는 경우, 사용될 수 있다. 또한, 이러한 투여형태의 다른 통상적인 성분(예 : 계면활성제)도 존재할 수 있다.
하기 특허문헌에는 생리학적으로 활성인 폴리펩티드, 4급 암모늄 화합물 및 셀룰로즈의 저급 알킬 에테르를 포함하며 저장 안정성 및 화학적 안정성이 우수한 비강내 투여용 산제가 기술되어 있다[참조 : 유럽 특허 공보 제0193372호(Teijin Limited)]. 바람직한 산제에는 인슐린 또는 칼시토닌, 벤즈알코늄 클로라이드 및 하이드록시프로필 셀룰로즈가 포함된다. 또한, 여러 가지 통상적인 첨가제(예 : 윤활제, 왁스, 결합제, 희석제, 착색제, 방향제, 산화방지제, 충전제, 등장제 및 계면활성제)도 존재할 수 있다.
하기 특허문헌에는 칼시토닌 및 하나 이상의 흡수 증진제(여기서, 흡수 증진제는 벤질산 및 이의 염, 카프르산 및 이의 염, 폴리에틸렌 글리콜 400, 피리독살 및 이의 염, 말산 및 이의 염, 및 피로인산 및 이의 염 중에서 선택된다)를 포함하는 흡수성 비강내 투여용 칼시토닌 약제가 기술되어 있다[참조 : 유럽 특허 공보 제0183527호(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.)]. 기타 비강내 제형용의 통상적인 성분도 가할 수 있다. 특정 흡수 증진제의 용도 중의 하나는 비강막을 통한 흡수율의 증가이다. 상기 특허공보는 거대 폴리펩티드(예 : 칼시토닌)의 비강내 흡수율을 증진시키려는 초기의 시도에 흡수 증진제로서 계면활성제가 사용되었음을 나타내고 있다. 초기 연구는 양쪽성 및 양이온성 계면활성제, 특히 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 사용했으나, 불행히도, 바람직한 에테르 형태의 계면활성제는 비강막을 파괴함으로써 약제 흡수율을 촉진시킨다.
산도즈 리미티드(Sandoz Limited)의 영국 특허원 제 8326436호(GB 2127689A로 공개)는 비강 점막에 적용하기에 적합한 액체 희석제 또는 담체증 칼시토닌, 벤즈알코늄 클로라이드 및/또는 비강내 적용에 적합한 계면활성제를 포함하는 비강내 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 조성물이 계면활성제를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 비이온성이고, 가장 바람직하게는 폴리옥시알킬렌 고급 알콜 에테르이다. 개선된 생물유용성 및 우수한 안정성이 이들 칼시토닌 흡입 조성물에 의해 성취된다.
마쓰자와(Matsuzawa) 등의 미합중국 특허 제 3,917,825호(Takeda Chemical Industries, Ltd.)에는 LH-RH 또는 이의 동족체를 직장내 또는 질내 투여하기 위한 약제학적 제제가 기술되어 있다. 노나- 또는 데카핍티드는 바람직하게는 비이온성 계면활성제(예 : 폴리옥시에틸렌 고급 알콜 에테르)를 함유하는 유성 기제(예 : 오일, 왁스 또는 지방산 트리글리세라이드)에 균일하게 분산된다. 질내를 포함하여, 여러 경로를 통한 노나펩티드 또는 데카펩티드의 투여는 많은 특허, 예를 들면, 베델(Beddell) 등의 미합중국 특허 제 4,083,967호, 임머(Immer) 등의 미합중국 특허 제 3,888,838 ; 네스터(Nestor) 등의 미합중국 특허 제 4,234,571호 ; 쉘리(Schally) 등의 미합중국 특허 제 4,010,125호 ; 쉘리 등의 미합중국 특허 제 4,018,726호 및 사이토(Saito) 등의 문헌 [Fertility and Sterility, Vol. 28, No. 3, March 1977, 240-245]에 기술되어 있다.
오까다(Okada) 등의 문헌[J. Pharm. Sci., Vol. 72, No. 1, January 1983, 75-78]에는 LH-RH 자체 및 인슐린의 강력한 LH-RH 동족체(류프롤리드)의 질내 흡수가 기술되어 있다. 흡수율 증진은 유기산을 사용함으로써 제공된다. 증진 효능은 유기산의 킬레이트화 능력과 상관 관계가 있다[참조 : Okada, J. Takeda Res, Lab. 42(1/2), 150 (1983)].
토우이토우(Touitou) 등의 문헌 [J. Pharm. Pharmac., 1978, 30, 663]에는 비이온성 계면활성제인 케토마크로골 1000(폴리에틸렌 글리콜 1000 모노세틸 에테르)를 폴리에틸렌 글리콜과의 혼합물 형태로 포함하는, 인슐린, 헤파린, 페놀 레드 및 켄타마이신의 직장내 또는 질내 투여용 친수성 부형제가 기술되어 있다. 예루살렘 대학(Jerusalem University)의 IL54041은 동일한 작용을 하는 것으로 나타난 펩티드 호르몬 또는 헤파린의 장내 또는 질내 투여용의 비이온성 계면활성제 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.
모리모토(Morimoto) 등의 문헌[J. Pharm. Pharmacol. 1985, 37, 759-760]에는, 뱀장어 칼시토닌의 반합성 동족체의 직장내 흡수에 있어서, 폴리아크릴산 겔 기제의 증진에 대한, 비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 슬비탄 모노올리에이트 및 폴리 옥시에탄 9 라우릴 에테르의 효과가 보고되어 있다. 폴리아크릴산 겔 기제는 직장내 및 비강내 경로에 의한 칼시토닌의 흡수율과 직장내, 질내 및 비강내 경로에 의한 인슐린의 흡수율을 개선시키는 것으로 이미 밝혀졌다. 이전의 연구보고 결과 또한 흡수성이 미약한 약물의 흡수율은 약물을 에나민, 카복실산 및 계면활성제와 함께 동시 투여함으로써 증진될 수 있는 것으로 나타났다.
테이진(Teijin)의 일본국 특허 제 56122309호[일본국 특허 공보제(소)62-36498호]에는 칼시토닌 및 계면활성제(콜산, 사포닌, 인지질, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 등)가 좌제 기제에 균일하게 분산된 직장내 투여용 칼시토닌 조성물이 기술되어 있다.
에스. 무라니시(S. Muranishi)의 문헌[Absorption Barriers and Absorption Promoters in the Intestine in Topics in Pharmaceutical Sciences 1987]에는 점막 표면을 내장하는 셀을 통한 약물 흡수를 돕는 각종 조성물을 사용하는, 장을 통한 약물의 흡수가 기술되어 있다. 비이온성 계면활성제와 함께 불포화 지방측 카복실산을 사용하는 혼합된 미셀(micelle)계가 기술되어 있다.
그러나, 지금까지 연구된 대안적 방법은 일반적으로 다수의 단점이 있다. 그러므로, 이들 방법은 주사 투여에 필요한 것보다 많은 용량을 필요로 하여 흡수시 약제 농도 변화가 크다. 또한, 저장 안정성이고 목적한 점막에 무자극성이며 이에 의해 용이하게 흡수되고 투여 부위에서 안정한 투여 형태의 폴리펩티드의 제공이 요구될 것이다. 인슐린 및 칼시토닌과 같은 생물학적 활성인 폴리펩티드의 비경구 투여를 위한 대안을 발견하기 위해 많은 시도를 하였으나, 전반적으로 당해 기술분야에서 생물학적 활성 펩티드가 저장 동안에 이의 생물학적 활성을 잃는 경향이 있는 문제를 해결하지 못하였다. 생물학적 활성인 폴리펩티드를 함유하는 약제학적 투여 형태의 제조에 있어서 안정한 약제 투여 형태의 제조 필요성은 중요한 문제이다. 또한, 주사에 의한 투여를 위한 대안을 찾는데 있어서, 전반적으로 당해 기술은 폴리펩티드의 투여 부위와 흡수 과정 둘 다에 있어서 이의 효소적 분해를 방지하는 방법을 교시하지 않았다.
본 발명의 발명자는 인슐린 또는 칼시토닌과 같은 생물학적 활성 폴리펩티드를 함유하는 적합한 비-주사 약제학적 투여 형태를 개발하였으며, 이는 주사의 통증을 경감시키고 폴리펩티드의 분해를 최소화시키기 위한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 생물학적 활성 폴리펩티드, 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제와 같은 흡수 촉진제 및 중간 길이의 지방족 카복실산쇄 또는 이의 염, 임의로는 동물성 및/또는 식물성 단백질 및 약제학적으로 허용되는 무독성 담체 또는 희석제를 질내 투여에 적합한 제형으로 포함함을 특징으로 하는 질내 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 각종 질병 상태를 치료하기 위한 전술한 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 생물학적 활성 폴리펩티드, 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제와 같은 흡수 촉진제 및 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄 또는 이의 염, 임의로는 동물성 및/또는 식물성 단백질과 함께 질내 경로를 통하여 동시 투여함을 특징으로 하여, 질내 투여된 당해 폴리펩티드의 흡수율을 증진시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 생물학적 활성 폴리펩티드를 포함하는 질내 약제학적 제형에 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제와 같은 흡수 촉진제 및 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄 또는 이의 염, 임의로는 동물성 및/또는 식물성 단백질을 혼입시킴을 특징으로 하여, 당해 약제학적 제형의 저장 안정성을 증진시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 폴리펩티드를 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제와 같은 흡수 촉진제 및 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄 또는 이의 염, 임의로는 동물성 및/또는 식물성 단백질과 함께 동시 투여함을 특징으로 하여, 점막에 대한 자극이 거의 없거나 또는 전혀 없는 질내 약제학적 제형의 투여방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 생물학적 활성 폴리펩티드를 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제와 같은 흡수 촉진제 및 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄와 함께 질내 경로를 통해 동시 투여함을 특징으로 하여, 당해 폴리펩티드의 투여 부위에서 질 프로테아제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용하기 위한 생물학적 활성 폴리펩티드는 분자량이 비교적 작은 폴리펩티드이다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 생물학적 활성 폴리펩티드의 예를 들면 인슐린, 안지오텐신, 바소프레신, 데스모프레신, LH-RH(황체 형성 호르몬-방출 호르몬), 소마토스타틴, 칼시토닌, 글투카곤, 소마토메딘, 옥시토신, 가스트린, 세크레틴, h-ANP(인체 동맥 나트륨 배설 증가 폴리펩티드), ACTH(부신 피질 자극성 호르몬), MSH(멜라닌(생성) 세포 자극 호르몬), 베타-엔돌핀, 무라밀디펩티드, 엔케팔린, 뉴로텐신, 봄베신, VIP, CCK-8, PTH(파라티로이드 호르몬), CGRP(칼시토닌 유전자 관련 펩티드), 엔도텔린, TRH 등이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 각종 폴리펩티드에는 천연 폴리펩티드 자체 뿐만 아니라 이의 약리학적 활성 유도체 및 동족체가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 본 발명에서 사용하기 위한 칼시토닌에는 연어의 칼시토닌, 인체의 칼시토닌, 돼지의 칼시토닌, 뱀장어의 칼시토닌 및 닭의 칼시토닌과 같은 천연 생성물 뿐만 아니라 도요 조조 캄파니 리미티드(Toyo Jozo Company, Ltd.)의 제품인 [Asu1.7]-뱀장어 칼시토닌 또는 엘카토닌과 같은 동족체가 포함된다. 유사하게, 본 발명에서 사용할 수 있는 LH-RH는 천연 생성물 뿐만 아니라 위에서 언급한 바와 같은 여러 가지 특허 문헌, 예를 들면, 마쓰자와 등의 미합중국 특허 제3,917,825호에 기술되어 있는 바와 같은 이의 약제학적 활성 유도체 및 동족체를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 폴리펩티드는 칼시토닌, 인슐린, ACTH, LH-RH, PTH, CGRP 및 소마토메딘이다.
질내 투여용 약제학적 제제 중 생물학적 활성 펩티드의 양은 사용하는 특정 폴리펩티드에 따라서 변화되지만, 목적하는 약리학적 효과를 이끌어내기에 충분한 양이어야 한다. 따라서, 예를 들면, 선택한 폴리펩티드가 칼시토닌인 경우, 파게트 질병(Paget's disease) 또는 과칼슘혈증 또는 골다공증과 같은 증상을 치료하기에 충분한 양으로 존재해야 한다. 전형적인 제제는, 예를 들면, 돼지의 칼시토닌의 경우, 이를 약 0.01 내지 약 0.04 I.U./㎎으로 함유할 수 있다. 인슐린의 경우, 전형적으로는 혈당 농도를 조절하여 당뇨병을 치료하기에 충분한 양이 사용되며, LH-RH 또는 이의 동족체의 경우, 여성 생식계의 여러 가지 질환을 치료하거나, 피임 효과를 갖거나, LH-RH에 대해 다른 공지된 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양으로 사용되고, PTH, CGRP, 소마토메딘 또는 이의 동족체의 경우, 각종 뼈 대사 질병을 치료하기에 충분한 양으로 사용되며, 다른 생물학적 활성 펩티드도 본 발명에 의해 고려된다.
본 발명에서 사용하기 위한 흡수 촉진제는 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 및 예를 들면, 비이온성 계면활성제 + 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄 및 이의 염의 혼합 형태인 흡수 촉진제 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 음이온성 및 비이온성 계면활성제는 단독으로 또는 하나 또는 두 종류의 2개 이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 바람직한 음이온성 계면활성제에는 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌알킬페닐 에테르 나트륨 설페이트, 나트륨 알킬나프탈렌설포네이트 및 나트륨 알킬벤젠 설포네이트 뿐만 아니라 고급 1가 알콜의 기타 황산 에스테르 및 알킬나프탈렌설폰산의 기타 염이 포함된다. 특히 바람직한 음이온성 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트 및 나트륨 알킬 나프탈렌설포네이트(Pelex NBLTM)이고, 특히 가장 바람직한 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 이들 음이온성 계면활성제는 대개 이들의 알칼리 금속염 형태이다. 바람직한 비이온성 계면활성제의 예는 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시알킬렌 고급 알콜에테르이다. 가장 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에테르(등록상표명 : Emulgen)이다.
흡수 촉진제 혼합물은 비이온성 계면활성제와 중간길이의 지방족 카복실산 쇄 또는 이의 염의 혼합물이다. 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르이다. 폴리옥시에틸렌 성분은 (OCH2CH2)7[여기서, n은 5 내지 30이다.]으로 나타낼 수 있다. 알킬 성분은 바람직하게는 C8-C9직쇄, 알킬(예 : 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르 또는 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르)이다. 더욱 바람직한 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르는 폴리옥시에틸렌(9) 또는 (10) 또는 (30) 옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10) 또는 (15) 또는 (20) 노닐페닐에테르이다. 특히 바람직한 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company)가 제조한 등록상표명이 노니데트(Nonidet) P-40인 폴리옥시에틸렌(9) 옥틸페닐에테르이다.
중간 길이의 지방족 카복실산 쇄는 바람직하게는 포화되고 RCOOH(여기서, R은 바람직하게는 C5-C15직쇄 포화 알킬이다)로 나타낼 수 있다. 바람직한 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄는 나트륨 카프로에이트, 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 카프레이트 및 나트륨 라우레이트이다. 가장 바람직한 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄는 나트륨 카프레이트이다.
본 발명의 질내 약제학적 제제의 흡수 촉진제의 양은 선택된 특정의 흡수 촉진제에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제(예 : 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르)와 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄 또는 이의 염의 혼합물과 같은 흡수 촉진제의 통상의 농도는 약 0.01 내지 5%(w/v%), 바람직하게는 약 0.05 내지 2%(w/v%)이다.
본 발명의 실시에서 사용되는 동물성 및 식물성 단백질은 이전에 식이 또는 의학 제제로 사용된 단백질 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 동물성 단백질의 바람직한 예는 알부민[예 : 송아지 혈청 알부민(BSA) 또는 인체 혈청 알부민(HSA)], 카제인, 젤라틴 등이다. 알부민이 특히 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 식물성 단백질의 예는 글루텐, 제인, 대두 단백질 등이다. 동물성 또는 식물성 단백질이 사용될 수 있거나, 적합한 비율의 동물성 단백질과 식물성 단백질의 혼합물을 사용할 수 있다.
동물성 또는 식물성 단백질은 본 발명에서 임의로 사용된다. 단백질은 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 이의 유도체가 불안정한 경우에만 필요하다. 각종 폴리펩티드의 안정성은 본 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 엘카토닌은 안정성을 증진시키기 위해 뱀장어 칼시토닌을 개질시킨 것이다. 따라서, 단백질은 엘카토닌을 함유하는 조성물에서는 필수적이지 않다. 한편, 천연 뱀장어 칼시토닌은 엘카토닌만큼 안정하지 않으므로 동물성 또는 식물성 단백질은 폴리펩티드의 안정성이 유지되도록 조성물중에 존재하여야만 한다. 대부분의 폴리펩티드 및 폴리펩티드 유도체는 불안정하다. 특정 폴리펩티드의 안정성에 대한 표준 지침 및 제조업자의 설명서가 참조로써 제시될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 동물성 또는 식물성 단백질의 양은 폴리펩티드의 안정성을 유지시키기에 충분한 양이다. 동물성 또는 식물성 단백질의 양은 통상적으로 안정화시키고자 하는 폴리펩티드에 따라 약 0.001 내지 25%(w/v %)의 범위이다.
본 발명의 제형은 허용된 질내 투여방법이면 어떠한 것이든 이를 사용하여 투여할 수 있다. 본 발명의 질내 투여용 약제학적 제제에는 전형적으로 생물학적 활성 폴리펩티드, 흡수 촉진제 및 임의의 동물성 또는 식물성 단백질로 이루어진 액제, 겔제(바람직하게는 고점성 겔제), 크림제, 좌제, 필름제, 정제, 연질 캅셀제 또는 탐폰형 기구가 있다. 본 발명의 질내 투여용 약제학적 제제는 폴리펩티드, 흡수 촉진제 및 단백질을 이들의 담체 또는 희석제로서의 정제수, 생리 식염수 용액 또는 완충 용액에 용해시킨 다음, 이 혼합물을 각각의 투여형으로 제형화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 질내 투여용 약제학적 제제의 pH는 바람직하게는 질내의 pH와 가능한 한 비슷해야 하기 때문에, 생물학적 활성 폴리펩티드, 흡수 촉진제 및 임의의 동물성 또는 식물성 단백질을 정제수 또는 생리 식염수 용액 또는 완충용액에 용해시킨 후, 제제의 pH를 3 내지 7, 바람직하게는 4 내지 6으로 조정한다. pH 조정용 화학물질은 사람에게 무독성이며 비자극성인 공지된 산 또는 염기로서, 이의 바람직한 예로는 아세트산 및 시트르산과 같은 유기산과 중탄산나트륨 및 나트륨 아세테이트와 같은 약염기를 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제의 특성과 외양을 증진시키기 위해, 하나 이상의 부형제, 착색제, 등장제 및 산화방지제를 본 발명의 질내 약제학적 제제에 가할 수 있으며, 이의 예에는 전분, 덱스트린, 만니톨, 쇼르비톨, 사이클로덱스트린 및 트라가간트와 같은 부형제, 베타-카로텐, 레드 칼라 2번(red color No. 2) 및 블루 칼라 1번(blue color No. 1)과 같은 착색제, 염화나트륨 및 글루코즈와 같은 등장제, 아스코르브산 및 에리토르브산 및 이들의 염 또는 에스테르와 같은 산화방지제가 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 본 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 자명한 것이다[참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042].
부형제의 성질은 선택된 투여 형태의 제조에 바람직하게는 도움이 될 것이다. 이후 설명하겠지만, 특정 투여 형태는 생물학적 활성 폴리펩티드를 보다 장기간 방출시킨다. 이들 장기간 방출 투여 형태는 폴리펩티드 투여에 있어서 특히 유용하며 많은 융통성을 부여한다.
본 발명에 따르는 조성물을 좌제형으로 제조하는 경우, 전형적인 좌제 기제에는 트리글리세라이드[예 : 다이나미트 노벨(Dynamit Nobel)사 제품인 위텝솔(Witepsol)], 폴리에틸렌 글리콜, 글리세로젤라틴, 폴리비닐 알콜(PVA) 등이 포함된다. 트리글리세라이드 등으로부터 선택한 좌제 기제는 속방성좌제를 제공하는 반면, 글리세로젤라틴 등으로부터 선택한 좌제는 서방 특성이 강한 좌제를 제공한다.
생물학적 활성 펩티드를 함유하는 수성 제제는 적당한 온도에서 볼텍스(Voltex) 혼합기와 같은 기계적 혼합장치를 사용하여 좌제 기제가 액체로 되도록 좌제 기제를 혼합한 다음, 혼합물을 좌제 주형 중에서 냉각시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물을 필름형으로 제조하는 경우, 전형적인 필름 기제에는 다음과 같은 것이 포함된다:
- 폴리비닐 알콜, 치토산, 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트, 글루코만난, 플루란 등과 같은 친수성 중합체 및/또는
-에틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트 에스테르(예 : Rohm, pharma GmbH의 등록상표명 : Eudragit), 실리콘 등과 같은 소수성 중합체.
필름을 제조하기 위해, 생물학적 활성 펩티드의 수성 제제를 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 치토산, 플루란, 글루코만난, 폴리아크릴레이트 에스테르와 같은 필름 기제와 혼합한 다음, 이를 주형에서 성형하여 증발(건조)시킨다.
본 발명에 따르는 조성물을 겔 형태로 제조하는 경우에, 대표적인 겔 기제에는 하기 물질이 포함될 수 있다:
-폴리아크릴산 나트륨염, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨염 등과 같은 음이온성 중합체 및
-폴리비닐 알콜, 폴리옥시에틸렌-프로필렌 글리콜 블록 공중합체, 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈 등과 같은 비이온성 중합체, 겔 제형은 일정한 속방 활성(quick-release activity)을 나타낼 것이다.
고점성 겔 제제를 제조하기 위하여 경우에 따라 공지의 점증제가 가해질 수 있다. 몇몇 적절한 점증제의 예에는 셀룰로즈 저급 알콜 에테르, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 폴리옥시에틸렌옥시프로필렌글리클 블록 공중합체(플루로닉(PluronicTM)등이 있다.
크림형 투여 형태가 제조되는 경우, 유증수(water-in-oil type)형 크림 및 수중유(oil-in-water type)형 크림이 본 발명에 따르는 조성물로 제조될 수 있다. 또한, 크림 제형은 속방 활성을 나타낼 것이다.
본 발명에 따른 조성물이 정제 형태로 제조되는 경우에 먼저 분해 및 비-분해 정제가 제조될 수 있음을 주목해야 한다. 분해 정제용으로 PVP-XL, Ac-di-sol(에프엠씨 코포레이션의 등록상표명) 엑스플로탭, HPC-L 등과 같은 강한 분해제가 바람직하다. 비-분해 정제를 위해서는 본 발명의 조성물용 하이드로겔 매트릭스를 질 내에서 형성할 수 있는 기제가 필요하다. 이러한 기제에는 글루코만난, 알긴산 및 이의 칼슘염, 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 등이 있다. 분해 정제가 숙방 작용을 제공하는 반면, 비-분해 정제는 통상적으로 서방 작용을 제공한다.
정제를 제조하기 위하여 생물학적 활성 펩티드를 함유하는 수성 제제를 충전제, 결합제 및/또는 분해제와 같은 적절한 부형제와 잘 혼합한 후 건조시키고 윤활제와 같은 추가의 부형제를 경우에 따라 첨가할 수도 있다. 최종 혼합물은 정제기에 의하여 정제 형태로 압착될 수 있다. 또한, 탄산화제로서 중탄산나트륨 및 산성화제로서 시트르산 또는 타르타르산과 같은 발포제가 경우에 따라 단독으로 또는 혼합되어 분해 정제용으로 사용될 수 있다.
연질 캅셀제를 제조하기 위하여 생물학적 활성 펩티드를 함유하는 오일상 또는 폴리에틸렌 글리콜 제형이 연질 캅셀제 겔 내로 혼입될 수 있다.
탐폰형(tampon-type) 기구를 제조하기 위하여 여러 방법이 사용될 수 있다. 예를 들면, 실리콘 수지의 탐폰형 코어는 치토산과 같은 중합체 필름 및 생물학적 활성 펩티드를 함유하는 폴리아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체로 피복될 수 있다.
다양한 질내 투여 형태의 제조에 대한 것이 추가로 문헌[참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences.]에 기술되어 있다. 본 발명의 약제학적 제제가 질내 투여되는 경우, 생물학적 활성 폴리펩티드는 질 점막을 통하여 용이하고 유효하게 흡수되며, 이의 특징적인 생물학적 활성을 나타낸다. 또한 생물학적 활성 폴리펩티드, 특히 칼시토닌 또는 인슐린은 상기 제제중에서 안정하며 장기간의 저장 후에도 변화되지 않는다(적절하게는, 본 발명의 조성물을 차가운 곳에 보관하여 이들의 안정성을 유지하게 한다). 또한 본 발명의 질내용 제제는 질 점막에 대하여 비자극성이다. 또한 놀랍게도, 본 발명의 조성물 중에 음이온성 및/또는 비이온성 계면활성제와 같은 흡수 촉진제를 혼입시키는 경우, 이는 질의 프로테나아제에 대한 억제제로서 작용하여 생물학적 활성 폴리펩티드가 이의 투여 부위에서 안정하게 되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명 및 이의 장점을 추가로 예시하기 위하여 하기의 실시예가 제공되는게, 이는 본 발명을 예시하는 것이지 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
칼시토닌에 대한 나트륨 라우릴 설페이트의 흡수율-증진 효과
폐경 후의 여성에 대한 동물 모델로서 본 실험에 사용되는 노령의 5 내지 6주된 암컷 위스터 래트를 폐경 약 한 달 후에 난소를 제거한다.
돼지 칼시토닌 20I.U.에 소의 혈청 알부민(BSA) 3㎎을 가한다. 그 후, 나트륨 라우릴 설페이트(이후로 SDS로 명명)를 준비한 혼합물에 가하여 각각 0.05, 0.1, 0.5 및 1w/v% 농도를 수득한다. 그 후, 상이한 SDS 농도의 혼합물을 각각 0.1M 아세트산 나트륨 아세테이트 완충 용액(pH 5.0)으로 희석시켜 칼시토닌 용액 1㎖를 수득한다. 래트를 에테르로 마취시킨 다음, 칼시토닌을 투여하기 전에 필요한 양의 혈액을 우측 외경정맥으로부터 채취한다. 작은 면구를 사용하여 래트의 질 속으로 삽입한 후, SDS 농도가 상이한 칼시토닌 용액을 각각 50㎕ 투여한다. 칼시토닌 투여 2시간후 다시 혈액을 추출한다.
혈청을 분리한 후, 혈청 칼슘 농도를 일본 와코 케미칼(Wako Chemical)의 등록상표인 칼슘 C 테스트 키트를 사용하여 측정한다. 결과를 제 1도에 도시했다. SDS가 없는 제제로 처리한 대조군에 대한 감소된 혈청 칼슘 농도의 비는 제제중 SDS의 농도가 증가함에 따라 증가했다.
실시예 2
질 점막으로부터 유도된 칼시토닌 흡수의 투여량 반응
난소척제한 폐경기 모델 래트를 본 실험에서 실시예 1과 유사하게 사용한다.
아세트산 완충 용액(pH 5.0)에 용해된 2, 10, 20, 40 및 80I.U./㎖의 돼지 칼시토닌 1㎖ 각각에 소 혈청 알부민을 가하여 3㎎/㎖를 수득한다. 그 후, 각 용액에 SDS를 가하여 1w/v%를 수득한다. 실시예 1과 유사하게, 상이한 농도의 칼시토닌을 함유하는 이들 제제를 래트의 질 속으로 투여하고 혈청 칼슘 농도를 측정한다. 대조군에 대한 감소된 혈청 칼슘의 비는 투여한 제제의 칼시토닌 농도가 증가함에 따라 비례적으로 증가함을 나타낸다. 본 실험에서 알려진 대조군에 대한 감소된 혈청 칼슘의 최대비는 30%였다. 본 실험에 있어서, 투여한 칼시토닌 투여량을 조절함으로써 혈청 칼슘 농도를 조절할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 제 2도 참조.
실시예 3
질 점막을 통한 칼시토닌의 흡수 증명
본 실험은 칼시토닌이 본 발명의 질내 투여 형태로 사용되어 질 점막을 통해 실제로 흡수되는 것을 확인하기 위해 수행된다.
실시예 1 및 2와 유사하게 난소척제시킨 래트를 본 실험에서 사용한다. 인체 칼시토닌 1000 ㎍을 소의 혈청 알부민 0.3w/v% 및 SDS 1w/v%를 함유하는 1.0몰 아세테이트 완충액(pH 5) 1㎖에 용해시킨다. 래트 체중 1㎏ 당 용액중 HCT 10, 25, 50, 100 및 200㎍(단백질 중량)을 상기 HCT 용액으로부터 취하고, HCT 용액의 각 분획을 소 혈청 알부민 0.3%(w/v%) 및 SDS 1w/v%를 0.1M 함유하는 아세테이트 완충액(pH 5)으로 50㎕가 되도록 희석한다. HCT의 양이 다양한 HCT 용액을 각각 50㎕ 씩 작은 면구를 사용하여 질내 투여한다. 약제 투여 2시간 후, 마취시킨 래트의 우측 외경정맥으로부터 혈액을 채취하고, 혈청칼슘은 칼슘 C 테스트 키트로 측정한다. 혈청 칼시토닌은 또한 인체 칼시토닌 항체를 사용하여, 방사면역 분석법(RIA방법)으로 측정한다. 결과는 혈청 칼시토닌이 질내 투여된 칼시토닌의 투여량의 증가됨에 따라 비례적으로 증가되고, 혈청 칼슘은 칼시토닌 투여량이 증가됨에 따라 감소됨을 나타낸다. 이러한 결과는, 본 발명의 질내 제제를 투여하는 경우, 인체 칼시토닌의 흡수 및 이의 생물학적 활성은 투여량에 의존하여 반응함을 암시한다. 제 3도 참조.
실시예 4
노령의 난소척제된 래트에서의 효능
칼시토닌 치료를 받는 많은 환자가 폐경기후의 여성이므로, 노령의 난소척제된 래트에 있어서 본 발명의 질내용제제의 효능을 연구하기 위한 실험이 고안되었다.
생후 30주된 암컷의 위스터 래트의 난소를 실험에 사용하기 약 1달전에 잘라낸다. 이 실험에 앞서, 돼지의 칼시토닌에 대한 노령의 난소척제된 래트의 감수성을 연구하기 위해 별도의 실험을 수행한다. 농도가 상이한 칼시토닌을 래트의 대퇴부의 이두근에 주사하고, 감소하는 혈청 칼슘을 측정한다. 노령의 래트의 칼시토닌에 대한 감수성은 매우 낮으며 대조군에 대해 감소되는 혈청 칼슘의 최대 비율은 약 10%이다. 이 결과는 어린 래트를 사용한 실험 결과와는 상당한 차이가 있다.
실시예 1 및 2의 순서에 따라 래트당 4I.U. 투여량의 칼시토닌을 제조하고 질내로 작은 면구를 삽입하여 질내 투여한다. 실시예 1 및 2의 순서에 따라 혈액을 채취하고 혈중 칼슘 농도를 측정한다. 본 발명의 질내 제제에 대한 1% SDS 첨가의 결과 질내 그룹은 감소된 혈청 칼슘의 비율이 근육내 주사한 대조군에 대해 감소된 혈청 칼슘의 비율과 유사한 것으로 나타난다. 제 4도 참조.
실시예 5
칼시토닌의 안정성에 대한 나트륨 라우릴 설페이트의 효과
본 발명에 따른 돼지 칼시토닌(P-CT) 약제학적 제제는 실시예 1 및 2에 기술한 방법에 의해 제조하고, 생성된 제제중의 돼지 칼시토닌의 안정성을 시험한다. 따라서, 3㎎/㎖의 소 혈청 알부민(BSA) 용액 1㎖를 돼지 칼시토닌 40I.U.에 가하고, 혼합물을 두개의 동일한 분획으로 분할한다. 그 중의 한 분획에는 SDS를 가하여 최종 농도가 0.1w/v%로 되도록 하고, 다른 분획에는 SDS를 가하지 않는다. 각 제제의 pH를 아세트산/나트륨 아세테이트 완충용액(0.1M)을 사용하여 pH 5로 조절한다. 두 제제를 8일간 37℃ 에서 보관한다. 8일간 보관한 제제의 칼시토닌의 생물학적 활성을 5주된 위스터 숫컷 래트를 사용함으로써 시험한다. 이들 두 제제의 칼시토닌 0.12I.U./㎏ 투여량을 대퇴부 근육에 주사함으로써 래트에 투여한다. 약물 투여후 1시간이 지나면 혈액을 우측 외경정맥에서 채취하여 혈중 칼슘 농도를 측정한다. 8일간 보관한 후, SDS를 함유하지 않는 제제의 생물학적 활성이 새로 제조한 제제의 반 정도로 감소하는 반면, SDS를 함유하는 제제는 8일간 보관한 후에도 생물학적 활성을 상실하지 않는다. 하기 표 1를 참조한다.
[표 1]
칼시토닌 안정성에 대한 SDS의 효과
대조군에 대한 감소된 칼슘 농도의 비
처리 0일 8일(37 ℃ 에서)
P-CT20.711.1
P-CT+0.1% SDS22.622.4
P-CT(40I.U.)/0.3% BSA/㎖, pH 5.0에서
실시예 6
칼시토닌에 대한 동물성 단백질의 안정화 효과
지시된 바와 같은 혈중 칼슘 감소 비율을 이용하여 본 발명의 제제중 칼시토닌의 안정성에 대한 pH 및 인체 혈청 알부민(HSA)의 효과를 5주된 수컷의 위스터 래트를 사용하여 조사한다.
정제한 돼지 칼시토닌(P-CT)을 pH 3.0 및 pH 5.0의 0.1M아세트산 완충 용액 및 pH 6.8의 0.1M 인산 완충 용액에 용해시켜, 각각의 용액이 돼지 칼시토닌을 0.03I.U./㎖ 함유하도록 한다. 각 칼시토닌 용액(pH 3.0, 5.0, 6.8)을 두 분획으로 분할한다. 각각의 경우, 칼시토닌 용액의 한 분획에는 3㎎/㎖의 HSA를 가하고, 다른 분획에는 아무런 처리도 하지 않는다. 생성된 제제를 1주일 동안 4 ℃ 에서 저장한다. 이어서, 칼시토닌 제제를 체중 1㎏당 0.06I.U.의 투여량으로 래트의 대퇴부 이두근에 각각 주사한다. 적당량의 혈액을 우측 외경정맥에서 채취하여, 혈중 칼시토닌 농도를 칼슘 C 테스트 키트로 측정한다. 제 5도에서 나타난 것처럼, HSA가 없는 완충 용액에서 칼시토닌은 pH 3.0 및 5.0에서는 안정하나 pH 6.8에서는 불안정하다. HSA를 제제에 가할 때, pH 6.8에서 칼시토닌 용액은 pH 3.0 또는 5.0의 용액에서의 칼시토닌처럼 안정하게 된다.
실시예 7
프로테아제 활성에 대한 나트륨 라우릴 설페이트, 즉 계면활성제의 억제효과
프로테아제 활성에 대한 나트륨 라우릴 설페이트(SDS)의 억제효과는 중성 근처에서 최적 pH를 갖는 전형적인 세린 프로테아제인 트립신 및 합성 기질인 N-α-벤조일-L-아르기닌 에틸에스테르(BAEE)를 사용하여 생체내 연구로 조사한다. 칼시토닌 약제학적 제제는 실시예 1 및 2에 따라서 제조한다. 이 제제는 작은 면구를 사용하여 질내로 삽입한다. 삽입 2시간후, 삽입한 면구를 질로부터 제거한다. 질을 일정 양의 포스페이트 완충염 용액으로 세척하고 세척된 용액과 면구와 합하고 프로테아제 활성을 기질로서 BAEE를 사용하여 측정한다. 결과에 의하면 SDS 처리를 하지 않은 대조용 그룹과 비교하여 1% SDS를 첨가한 그룹에서 프로테아제 활성이 약 30% 감소하는 것으로 나타난다. 결과에 의하면 제제를 질내로 투여할 때 본 발명의 약제학적 제제에 혼입된 SDS는 질내의 프로테아제에 의한 칼시토닌 분해를 억제하는 것으로 나타났다. 하기 표 2 참조.
[표 2]
SDS에 의한 프로테아제 활성의 억제
처리 ABEE 단위/㎎ 단백질
대조군23.4(100.0)
1% SDS6.84(29.2)
실시예 8
인슐린 흡수율 증진효과
실시예 1에 기술된 난소척제된 래트를 본 실험에 사용한다. 본 발명에 따라 제조된 인슐린 약제학적 제제를 래트에 질내 투여하고 혈장 글루코즈 변화율 조사한다. 소의 혈청 알부민 및 SDS를 0.1M 아세트산/나트륨 아세테이트 완충 용액중의 100U./㎖ 인슐린의 용액에 가하여 최종 농도를 각각 3㎎/㎖ 및 1w/v%로 만든다. pH를 0.1M 아세트산/나트륨 아세테이트 완충 용액으로 5.0으로 조정한다. 5U. 의 인슐린 제제를 작은 면구를 사용하여 래트의 질내에 투여한다. 약제 투여 2시간 후의 혈청 글루코즈를 약제 투여 전과 비교한다. 약제 투여 2시간 후에는 약제 투여 전과 비교하여 혈당 농도가 약 30% 감소됨을 알 수 있다. 본 측정의 결과를 하기 표 3에 요약한다.
[표 3]
인슐린 흡수율 증진 효과
샘플링 조건 혈청증 글루코즈 농도
mg/dl(%)
투여전 75±8.5(100)
투여 2시간후 53±24.6(70.7)
실시예 9
P-CT, SDS, 및 BSA를 포함하는 필름 및 좌제의 질내 투여후의 혈청의 칼슘 프로파일
본 실험에서 사용된 약제학적 제제는 표 4에 기재한다.
[표 4]
투여형태 P-CT의 양/단위 투여량 흡수 촉진제 단백질 제형 기제
좌제 1 I.U.SDS (1%) BSA글리세로
(0.3%)젤라틴(글리세린:젤라틴:H2O) = 70:20:10)
좌제1 I.U.SDS (1%) BSA폴리비닐
(0.3%)알콜
필름5 I.U.SDS (1%) BSA 치토산+HPMC
(0.3%)
HPMC는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈를 나타낸다. 표 4에 제시한 각각의 제제를 난소척제된 래트의 질내에 투여한다. 혈액 샘플을 질내 투여 2, 4, 8, 12 및 24시간 후에 채취하며, 혈청 칼슘 농도를 칼슘 C 테스트 키트를 사용하여 측정한다. 대조 샘플에 대한 감소된 혈청 칼슘 농도의 비를 시간에 대해 플롯팅한다. 그 결과는 제 6도에 나타낸다.
본 실험에서, 표 4의 제형들은 실시예 2의 수성 액체 제제와 비슷하게 혈청 칼슘 농도를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예 10
질 점막을 통한 인체 칼시토닌 흡수의 증명
본 실험을 수행하여 H-CT는 나트륨 카프레이트 및 노니데트 P-40의 존재하에 래트의 질 점막을 통해 실질적으로 흡수됨을 확인한다.
난소척제된 래트를 실시예 3과 유사한 방법으로 본 실험에서 사용한다. 1㎎의 H-CT를 0.3w/v% 소의 혈청 알부민(BSA) 및 1% 나트륨 카프레이트 및 2% 노니데트 P-40을 포함하는 0.1M 아세테이트 완충액(pH 5) 400㎕에 용해 시킨다. H-CT용액 100㎕ (250㎍ H-CT)를 작은 면구를 사용하여 래트의 질내에 투여한다. 혈액 샘플을 투여 1,2 및 4시간후 마취된 래트의 우측 외경정맥으로부터 채취한다. 혈청 칼슘은 칼슘 C 테스트 키트를 사용하여 측정한다. 혈청 H-CT를 인체 칼시토닌 항체를 사용하는 RIA방법으로 또한 측정한다. 그 결과를 제 7도에 나타낸다.
결과들은, 혈청 칼시토닌은 질내 투여된 칼시토닌 제제의 투여량이 증가함에 따라 비례적으로 증가하며 혈청 칼슘은 칼시토닌 투여량이 증가함에 따라 상용하게 감소됨을 의미한다. 이들 결과는, 나트륨 카프레이트 흡수 촉진제 및 노니데트 P-40의 혼합물을 함유하는 본 발명의 조성물을 질내 투여하는 경우, H-CT의 흡수 및 이의 생물학적 활성은 투여량에 의존하여 반응함을 의미한다.
실시예 11
연어 칼시토닌(S-CT)을 함유하는 좌제를 질내 투여한 후의 혈청 칼슘 및 S-CT농도의 프로파일
동물 모델 및 실험방법은 실시예 10에 기술된 바와 유사하다. 본 실시예에서 사용된 좌제는 다음과 같이 제조된다. S-CT 1㎎을 BSA(소 혈청 알부민) 1.5㎎, 노니데트 P-40 10㎎ 및 나트륨 카프레이트 5㎎을 함유하는 0.1M 아세테이트 완충 용액 (pH 5) 100㎕에 용해시킨다. PEG 4000 (33%), PEG 6000(47%) 및 증류수(20%)로 구성된 좌제 기제 383㎎을 45 내지 50 ℃로 가온한 다음, 볼텍스 혼합기를 사용하여 1분간 S-GT용액과 잘 혼합하고, 이를 황동 좌제 주형에 옮기고 2시간 동안 약 4 ℃로 냉각시킨다. S-CT 좌제 125㎎에는 S-CT 250㎍이 함유된다. S-CT 좌제 250㎍을 래트 질내에 투여한다. 투여한지 1, 2 및 4시간 후, 혈액 샘플을 취하고, 실시예 10에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 혈청 칼슘 농도와 혈청 칼시토닌을 측정한다. 데이타는 제 8도에 나타내었다.
결과는 나트륨 카프레이트와 노디데트 P-40과의 흡수 촉진제 혼합물을 함유하는 본 발명의 S-CT 조성물을 질내 투여하는 경우, S-CT의 흡수 및 이의 생물학적 활성은 투여량에 의존하여 반응함을 나타낸다.
실시예 12
혼합물 형태의 흡수 촉진제의 효과
본 실험에 사용된 동물 모델은 기본적으로 실시예 1의 모델과 유사하지만, 단 난소척제된 래트의 연령만이 상히하다. 0.3w/v% BSA를 함유하는 P-CT(4I.U.)아세테이트 완충 용액 100㎕, 흡수 촉진제 혼합물(2% 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르 및 1% 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄의 나트륨 염)을 면구를 사용하여 난소척제된 래트 질내에 투여한다. 투여한지 2시간 후, 혈액 샘플을 취하고 칼슘 농도를 측정한다. 대조군에 대하여 감소된 칼슘 농도의 비를 계산한다. 수득된 데이타는 표 5에 요약된다. 비교 데이타는 표 5 바로 아래에 나타낸다. NP-10은 폴리옥시에틸렌(10)노닐페닐에테르를 의미한다. NP-15는 폴리옥시에틸렌(15)노닐페닐에테르를 의미한다. OP-10은 폴리옥시에틸렌(10) 옥틸페닐에테르를 의미한다.
[표 5]
본 발명
흡수 촉진제 혼합물감소된 Ca++의 비연령(주)
2% 노니데트 P-40+
1% Na 카프릴레이트1.5 8-9
2% 노니데트 P-40+
1% Na 카프레이트13.7 8-9
2% 노니데트 P-40+
1% Na 라우레이트6.5 8-9
2% NP-10+
1% Na 카프레이트5.9 32
2% NP-15+
1% Na 카프레이트3.6 32
2% OP-10+
1% Na 카프레이트4.3 32
비교데이타
흡수 촉진제 혼합물감소된 Ca++의 비연령(주)
1% Na 카프릴레이트0.4 18
1% Na 카프레이트4.0 18
1% Na 라우레이트4.3 18
2% 노니데트 P-40 0 18
위의 데이타로부터 폴리옥시에틸렌알킬페닐 에테르와 중간 길이의 지방족 카복실산 쇄의 나트륨 염과의 혼합물은 놀랍게도 생물학적 반응의 관점에서 비교 흡수 촉진제 중의 어느것보다도 더 좋은 결과를 가져온다.
실시예 13
혼합물 형태인 흡수 촉진제의 엘카토닌에 대한 효과
본 실험에 사용된 동물 모델은 실시예 1의 동물과 유사하지만, 단 난소척제된 래트의 연령만이 상이하다. 0.3% w/v BSA을 함유하는 0.1M 아세테이트 완충액중 엘카토닌(400ng)의 용액 100㎕ 및 흡수 촉진제 혼합물(2% 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르 및 1% 나트륨 카프레이트)를 면구를 사용하여 난소척제된 래트 질내로 투여한다. 투여한지 2시간 후, 혈액 샘플을 취하고 칼슘 농도를 측정한다. 대조군에 대한 혈청중의 감소된 칼슘 농도의 비를 계산한다. 데이타는 표 6에 제시하였다.
[표 6]
흡수 촉진제혈청중의 감소된 Ca++ 농도의 비
2% 노니데트 P-40+
1% Na 카프레이트11.9±1.1
1% Na 카프레이트4.2±0.6
래트의 연령 : 생후 25주
위의 기재내용으로부터, 당해분야의 전문가는 본 발명의 주요 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않으면서도, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 맞도록 다양하게 변화 및/또는 변형시킬 수 있다. 전술한 바와 같은 이들 변화 및/또는 변형들은 적당하고, 공정하게 하기 특허청구의 범위내에서 이루어질 것이다.
Claims (22)
- (ⅰ) 칼시토닌 또는 인슐린으로부터 선택된 생물학적 활성 폴리펩티드, 및(ⅱ) 흡수 촉진제[흡수 촉진제는, (a)나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르 나트륨 설페이트, 나트륨 알킬나프탈렌설포네이트, 또는 나트륨 알킬벤젠설포네이트로부터 선택된 음이온성 계면활성제; 또는(b)소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시소르비탄 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 고급 알콜 에테르로부터 선택된 비이온성 계면활성제; 또는(c)상기 음이온성 계면활성제(a) 및 상기 비이온성 계면활성제 (b)의 조합;또는(d)폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르 및 포화 C6-C16지방족 카복실산염의 조합으로부터 선택된다]를 포함함을 특징으로 하는, 질내 투여용으로 적합한 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 생물학적 활성 폴리펩티드가 칼시토닌인 조성물.
- 제2항에 있어서, 칼시토닌이 연어 칼시토닌, 사람 칼시토닌, 돼지 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌 또는 닭 칼시토닌인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생물학적 활성 폴리펩티드가 인슐린인 조성물.
- 제1항에 있어서, 흡수 촉진제로서 음이온성 계면활성제(a)가 사용되는 조성물.
- 제5항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트인 조성물.
- 제1항에 있어서, 흡수 촉진제로서 비이온성 계면활성제(b)가 사용되는 조성물.
- 제7항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에테르인 조성물.
- 제1항에 있어서, 흡수 촉진제의 농도가 약 0.01 내지 약 5w/v%인 조성물.
- 제9항에 있어서, 흡수 촉진제의 농도가 약 0.05 내지 약 1w/v%인 조성물.
- 제1항에 있어서, 단백질로서 알부민을 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 알부민이 소 혈청 알부민인 조성물.
- 제1항에 있어서, pH 범위가 약 3 내지 약 7인 조성물.
- 제13항에 있어서, pH 범위가 약 4 내지 약 6인 조성물.
- 제1항에 있어서, 흡수 촉진제로서, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르 및 포화 C6-C16지방족 카복실산염의 조합(d)가 사용되는 조성물.
- 제15항에 있어서, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르가 폴리옥시에틸렌(5 내지 30)알킬(C-8 또는 C-9)페닐 에테르인 조성물.
- 제16항에 있어서, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르가 폴리옥시에틸렌(9) 또는 (10) 또는 (30)옥틸페닐에테르 또는 폴리옥시에틸렌(10) 또는 (15) 또는 (20)노닐페닐에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제16항에 있어서, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르가 폴리옥시에틸렌(9)옥틸페닐에테르 또는 폴리옥시에틸렌(10) 노닐페닐에테르인 조성물.
- 제15항에 있어서, 포화 C6-C16지방족 카복실산염이 나트륨 카프로에이트, 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 카프레이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 미리스테이트 및 나트륨 팔미테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제19항에 있어서, 카프르산의 나트륨염을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 액제, 겔제, 좌제, 필름, 크림제, 정제, 연성 캅셀제 또는 탐폰형 기구로서 제형화된 조성물.
- 제1항에 있어서, 생물학적 활성 폴리펩티드가 칼시토닌이고 흡수 촉진제가 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르와 포화 C6-C16지방족 카복실산염의 조합인 조성물.
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Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5981485A (en) * | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
JP2911496B2 (ja) * | 1989-09-11 | 1999-06-23 | 帝國製薬株式会社 | 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤 |
JPH078804B2 (ja) * | 1990-08-28 | 1995-02-01 | 三菱化学株式会社 | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 |
JP3628713B2 (ja) * | 1993-06-07 | 2005-03-16 | 帝國製薬株式会社 | 生理学的に活性なペプチドを含有する膣投与製剤 |
WO1996020726A1 (fr) * | 1994-12-29 | 1996-07-11 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Suppositoire contenant de l'urinastatine |
GB9516268D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Danbiosyst Uk | Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon |
GB2318056B (en) * | 1995-08-08 | 1999-05-26 | Danbiosyst Uk | Composition for enhanced uptake of polar drugs from the colon |
US6093394A (en) * | 1997-04-11 | 2000-07-25 | Gynelogix, Inc. | Vaginal lactobacillus medicant |
US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US8765177B2 (en) | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US7658938B2 (en) * | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
CA2366602A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Medicure Inc. | Pyridoxal analogues for vitamin b-6 disorders |
EP1187639A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
WO2001003682A2 (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
EP1210117A2 (en) * | 1999-08-24 | 2002-06-05 | Medicure International Inc. | Compositons for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
PT1268498E (pt) | 2000-02-29 | 2005-07-29 | Medicure Int Inc | Fosfonatos cardioprotectores |
EP1278526A2 (en) | 2000-03-28 | 2003-01-29 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
EP1328281B1 (en) * | 2000-06-27 | 2007-08-15 | Qualilife Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating females sexual response |
US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
ATE364595T1 (de) | 2000-07-07 | 2007-07-15 | Medicure Int Inc | Pyridoxin- und pyridoxalanaloga als cardiovasculäre therapeutika |
US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
EP1339312B1 (en) * | 2000-10-10 | 2006-01-04 | Microchips, Inc. | Microchip reservoir devices using wireless transmission of power and data |
AU2002326304A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Microchip devices with improved reservoir opening |
EP1399135B1 (en) | 2001-06-28 | 2004-12-29 | Microchips, Inc. | Methods for hermetically sealing microchip reservoir devices |
WO2004022033A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Microchips, Inc. | Method and device for the controlled delivery of parathyroid hormone |
AU2003266142A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Biosyn, Inc. | Mucus formulation for mucosal surfaces and uses thereof |
US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
EP1620060B1 (en) * | 2003-04-29 | 2010-03-24 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
US20070219131A1 (en) * | 2004-04-15 | 2007-09-20 | Ben-Sasson Shmuel A | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
MXPA06011871A (es) * | 2004-04-15 | 2007-10-08 | Chiasma Inc | Composiciones capaces de facilitar la penetracion a traves de una barrera biologica. |
US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
WO2006050598A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
US7459468B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
US20080076975A1 (en) * | 2005-01-25 | 2008-03-27 | Microchips, Inc. | Method and implantable device with reservoir array for pre-clinical in vivo testing |
US7488316B2 (en) | 2005-01-25 | 2009-02-10 | Microchips, Inc. | Control of drug release by transient modification of local microenvironments |
EP2007397B1 (en) * | 2006-04-07 | 2013-07-24 | Merrion Research III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
WO2007146234A2 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Merrion Research Ii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
TW200950799A (en) * | 2008-05-07 | 2009-12-16 | Merrion Res Iii Ltd | Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation |
WO2010032140A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Chiasma Inc. | Pharmaceutical compositions and related methods of delivery |
JP5409067B2 (ja) * | 2009-03-23 | 2014-02-05 | ユニ・チャーム株式会社 | タンポン |
WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
CA2819234A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
WO2016120378A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
MA41462A (fr) | 2015-02-03 | 2021-05-12 | Chiasma Inc | Méthode de traitement de maladies |
US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3888838A (en) * | 1972-07-10 | 1975-06-10 | Ayerst Mckenna & Harrison | Decapeptide having luteinizing hormone (lh)-and follicle stimulating hormone (fsh)-releasing activity, salts and compositions thereof, a process for preparing same, and intermediates therefor |
JPS563846B2 (ko) * | 1972-10-12 | 1981-01-27 | ||
US4083967A (en) * | 1973-11-01 | 1978-04-11 | Burroughs Wellcome Co. | Nona- and decapeptides |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4018726A (en) * | 1975-06-12 | 1977-04-19 | Andrew Victor Schally | [D-Phe6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
IL54041A (en) * | 1978-02-13 | 1981-05-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions for enteral or vaginal application comprising the active ingredient and a nonionic surfactant |
JPS55153712A (en) * | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
JPS56122309A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Teijin Ltd | Calcitonin pharmaceutical for rectal administration |
JPS5885813A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
NL193099C (nl) * | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
JPS5921613A (ja) * | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Takeda Chem Ind Ltd | 直腸投与製剤 |
GB2127689B (en) * | 1982-10-05 | 1986-07-09 | Sandoz Ltd | Calcitonin inhalation compositions |
DE3576120D1 (de) * | 1984-06-09 | 1990-04-05 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
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JPS6236498A (ja) * | 1985-08-09 | 1987-02-17 | ル・エ−ル・リクイツド・ソシエテ・アノニム・プ−ル・ル・エチユド・エ・ル・エクスプルワテシヨン・デ・プロセデ・ジエオルジエ・クロ−ド | セルロ−ス保護剤 |
DE3603444A1 (de) * | 1986-02-05 | 1987-08-06 | Thomae Gmbh Dr K | Pharmazeutische zubereitungsformen zur stabilisierung von interferon alpha |
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