JPH01294632A - 安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤 - Google Patents
安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、安定性のすぐれた生物学的に活性なポリペプ
チドを含有する高吸収性経膣剤、および生物学的に活性
なポリペプチドの吸収性および安定性を高める方法に関
する。
チドを含有する高吸収性経膣剤、および生物学的に活性
なポリペプチドの吸収性および安定性を高める方法に関
する。
(従来の技術および発明が解決しようとする課題)イン
シュリンやカルシトニンなどのポリペプチドホルモンは
、胃液やペプシンおよびトリプシンなどの腸ブロテイナ
ーゼにより容易に分解される水溶性の高分子化合物であ
る。その結果、9れらのポリペプチドが経口で投与され
たときは、はとんど吸収されることもなく有効な薬理作
用を示すこともない。所望の生物学的活性を得るために
、現在のところ通常これらのポリペプチドは、注射可能
な投与形態で調剤されている。しかしながら、とりわけ
定期的、頻繁に投与しなければならないときには注射経
路は不都合で患者にとって苦痛を伴うため、近年はポリ
ペプチドの別の投与方法の開発に努力が注がれている。
シュリンやカルシトニンなどのポリペプチドホルモンは
、胃液やペプシンおよびトリプシンなどの腸ブロテイナ
ーゼにより容易に分解される水溶性の高分子化合物であ
る。その結果、9れらのポリペプチドが経口で投与され
たときは、はとんど吸収されることもなく有効な薬理作
用を示すこともない。所望の生物学的活性を得るために
、現在のところ通常これらのポリペプチドは、注射可能
な投与形態で調剤されている。しかしながら、とりわけ
定期的、頻繁に投与しなければならないときには注射経
路は不都合で患者にとって苦痛を伴うため、近年はポリ
ペプチドの別の投与方法の開発に努力が注がれている。
ヒライ(Hirai)らの米国特許第4,659,69
6号およびラダ(Uda)らの米国特許第4.670゜
419号各明細書には、胃腸管でほとんど吸収されない
親水性薬物とシクロデキストリンからなる鼻腔、経膣ま
たは直腸投与用医薬が記載されている。この医薬中の薬
物の中には、たとえばインシュリン、LH−RH類似体
、オキシトシンおよびTRHなどのポリペプチドが含ま
れている。シクロデキストリンは、好ましくはα−シク
ロデキストリンである。種々の医薬添加物もまた製剤中
に含み得る。
6号およびラダ(Uda)らの米国特許第4.670゜
419号各明細書には、胃腸管でほとんど吸収されない
親水性薬物とシクロデキストリンからなる鼻腔、経膣ま
たは直腸投与用医薬が記載されている。この医薬中の薬
物の中には、たとえばインシュリン、LH−RH類似体
、オキシトシンおよびTRHなどのポリペプチドが含ま
れている。シクロデキストリンは、好ましくはα−シク
ロデキストリンである。種々の医薬添加物もまた製剤中
に含み得る。
モリシタ(Morishita)らの米国特許第4,6
09.640号明細書には、水溶性の薬物と特定のタイ
プの水溶性キレート化剤とを含み、吸収性が優れている
といわれている直腸または経膣投与用医薬が記載されて
いる。薬物は、インシユリン、ソマトスタチン、カルシ
トニンなどのペプチドホルモンを含む。低分子量のキレ
ート化剤、たとえば、ポリカルボン酸などの1種ととも
に用いるときには、キレート化能を有さない水溶性高分
子基剤、たとえばゼラチン、カゼイン、アルブミンおよ
びグロブリンなどが用いられる。そのような投与形態に
必要な他の通常の医薬添加物、たとえば界面活性剤など
も含み得る。
09.640号明細書には、水溶性の薬物と特定のタイ
プの水溶性キレート化剤とを含み、吸収性が優れている
といわれている直腸または経膣投与用医薬が記載されて
いる。薬物は、インシユリン、ソマトスタチン、カルシ
トニンなどのペプチドホルモンを含む。低分子量のキレ
ート化剤、たとえば、ポリカルボン酸などの1種ととも
に用いるときには、キレート化能を有さない水溶性高分
子基剤、たとえばゼラチン、カゼイン、アルブミンおよ
びグロブリンなどが用いられる。そのような投与形態に
必要な他の通常の医薬添加物、たとえば界面活性剤など
も含み得る。
ヨーロッパ特許出願公開第0193372号明細書には
、生理学的に活性なポリペプチド、第四級アンモニウム
化合物およびセルロースの低級アルキルエーテルからな
り、優れた保存性と化学的安定性を有しているといわれ
ている経鼻散剤が開示されている。好ましい散剤は、イ
ンシュリンまたはカルシトニン、塩化ベンザルコニウム
およびヒドロキシプロピルセルロースからなる。種々の
通常の添加物、たとえば滑沢剤、ろう、結合剤、希釈剤
、着色剤、芳香増強剤、酸化防止剤、充填剤、等張剤お
よび界面活性剤なども含み得る。
、生理学的に活性なポリペプチド、第四級アンモニウム
化合物およびセルロースの低級アルキルエーテルからな
り、優れた保存性と化学的安定性を有しているといわれ
ている経鼻散剤が開示されている。好ましい散剤は、イ
ンシュリンまたはカルシトニン、塩化ベンザルコニウム
およびヒドロキシプロピルセルロースからなる。種々の
通常の添加物、たとえば滑沢剤、ろう、結合剤、希釈剤
、着色剤、芳香増強剤、酸化防止剤、充填剤、等張剤お
よび界面活性剤なども含み得る。
ヨーロッパ特許出願公開第0183527号明細書には
、酸とその塩、ベンジル酸とその塩、カプリン酸とその
塩、ポリエチレングリコール400、ピリドキサールと
その塩、リンゴ酸とその塩およびピロリン酸とその塩よ
りなる群から選ばれた吸収促進剤の少なくとも1種およ
びカルシトニンからなる吸収性経鼻カルシトニン医薬が
記載されている。経鼻調剤用の他の通常の成分も加えて
よい。特定の吸収促進剤の1種を用いることにより、鼻
腔膜を通した吸収の有効性が改善されるといわれている
。上記特許出願公開は、カルシトニンなどの大きなポリ
ペプチドの経鼻吸収能を改良するための初期の試みには
界面活性剤を吸収促進剤として用いたことを指摘してい
る。初期の研究では、両性およびカチオン性の両界面活
性剤、とりわけ非イオン性界面活性剤のポリオキシエチ
レンラウリルエーテルが用いられたが、残念ながら、好
ましいエーテル型界面活性剤は鼻腔膜を破壊することに
より医薬の吸収性を促進するといわれている。
、酸とその塩、ベンジル酸とその塩、カプリン酸とその
塩、ポリエチレングリコール400、ピリドキサールと
その塩、リンゴ酸とその塩およびピロリン酸とその塩よ
りなる群から選ばれた吸収促進剤の少なくとも1種およ
びカルシトニンからなる吸収性経鼻カルシトニン医薬が
記載されている。経鼻調剤用の他の通常の成分も加えて
よい。特定の吸収促進剤の1種を用いることにより、鼻
腔膜を通した吸収の有効性が改善されるといわれている
。上記特許出願公開は、カルシトニンなどの大きなポリ
ペプチドの経鼻吸収能を改良するための初期の試みには
界面活性剤を吸収促進剤として用いたことを指摘してい
る。初期の研究では、両性およびカチオン性の両界面活
性剤、とりわけ非イオン性界面活性剤のポリオキシエチ
レンラウリルエーテルが用いられたが、残念ながら、好
ましいエーテル型界面活性剤は鼻腔膜を破壊することに
より医薬の吸収性を促進するといわれている。
英国特許出願第8326436号明細書(GB2127
689Aとして公開されている)は、鼻腔粘膜投与に適
した液体希釈剤または担体中のカルシトニン、塩化ベン
ザルコニウムおよヒ/マタは経鼻投与に適した界面活性
剤からなる経鼻投与用医薬に関する。この医薬に界面活
性剤が含まれているときには、界面活性剤は好ましくは
非イオン性の界面活性剤、最も好ましくはポリオ手ジア
ルキレン高級アルコールエーテルである。これらのカル
シトニン経鼻製剤によりバイオアベイラビリティ−が改
善され安定性が良くなるといわれている。
689Aとして公開されている)は、鼻腔粘膜投与に適
した液体希釈剤または担体中のカルシトニン、塩化ベン
ザルコニウムおよヒ/マタは経鼻投与に適した界面活性
剤からなる経鼻投与用医薬に関する。この医薬に界面活
性剤が含まれているときには、界面活性剤は好ましくは
非イオン性の界面活性剤、最も好ましくはポリオ手ジア
ルキレン高級アルコールエーテルである。これらのカル
シトニン経鼻製剤によりバイオアベイラビリティ−が改
善され安定性が良くなるといわれている。
マツザ7 (Matsuzawa)らの米国特許第3.
917.825号明細書には、LH−RHまたはその類
似体の直腸または経膣投与用の医薬が開示されている。
917.825号明細書には、LH−RHまたはその類
似体の直腸または経膣投与用の医薬が開示されている。
好ましくはポリオキシエチレン高級アルコールエーテル
などの非イオン性界面活性剤を含む油性ベース(たとえ
ば油、ろうまたは脂肪酸トリグリセリド)中にノナペプ
チドまたはデカペプチドが均一に分散されている。経膣
経路を含む種々の経路で7ナペブチドおよびデカペプチ
ドを投与することは、数多くの特許および特許公開、た
とえばベンジル(Beddell)らの米国特許第4,
083.967号明細書、イマ−(r +ver)らの
米国特許第3.888,838号明細書、ネスター(N
estor)らの米国特許第4,234.571号明細
書、シャリ−(SchallF)らの米国特許第4,0
10,125号および同第4.018.726号各明細
書、およびサイト−(Saito)らのF ertil
ity and S t’erilitySVo1.2
8、No、3.1977年3月、240〜245に記載
されている。
などの非イオン性界面活性剤を含む油性ベース(たとえ
ば油、ろうまたは脂肪酸トリグリセリド)中にノナペプ
チドまたはデカペプチドが均一に分散されている。経膣
経路を含む種々の経路で7ナペブチドおよびデカペプチ
ドを投与することは、数多くの特許および特許公開、た
とえばベンジル(Beddell)らの米国特許第4,
083.967号明細書、イマ−(r +ver)らの
米国特許第3.888,838号明細書、ネスター(N
estor)らの米国特許第4,234.571号明細
書、シャリ−(SchallF)らの米国特許第4,0
10,125号および同第4.018.726号各明細
書、およびサイト−(Saito)らのF ertil
ity and S t’erilitySVo1.2
8、No、3.1977年3月、240〜245に記載
されている。
オカダ(Okada)らのJ、PhartSci、、V
o1,72、No、1,1983年1月、75〜78に
は、強力なLH−RH類似体[リウブロリド(Ieup
rolide)]、LH−RHそれ自体およびインシュ
リンの経膣吸収が記載されている。吸収の増強は、有機
酸の使用により得られる。この増強能は、有機酸のキレ
ート化能と相関しているように思われる[オカダのJ、
Takeda Res、Lab、42(1/2)、土足
旦(1983)参照]。
o1,72、No、1,1983年1月、75〜78に
は、強力なLH−RH類似体[リウブロリド(Ieup
rolide)]、LH−RHそれ自体およびインシュ
リンの経膣吸収が記載されている。吸収の増強は、有機
酸の使用により得られる。この増強能は、有機酸のキレ
ート化能と相関しているように思われる[オカダのJ、
Takeda Res、Lab、42(1/2)、土足
旦(1983)参照]。
ツートウ(T ouitou)ら(J 、 P har
I1, P harmac、、1978、且、663)
は、非イオン性界面活性剤としてポリエチレングリコー
ルとともにモトマクロゴール1000(ポリエチレング
リコール1000モノセチルエーテル)を含むインシュ
リン、ヘパリン、フェノールレッドおよヒケンタマイシ
ンの直腸または経膣投与のための親水性製剤を開発して
いる。ペプチドホルモンまたはヘパリンの腸溶または経
膣投与のための非イオン性界面活性剤含有医薬に関する
エルサレム大学の1154041もまた同様の研究に関
するものと思われる。
I1, P harmac、、1978、且、663)
は、非イオン性界面活性剤としてポリエチレングリコー
ルとともにモトマクロゴール1000(ポリエチレング
リコール1000モノセチルエーテル)を含むインシュ
リン、ヘパリン、フェノールレッドおよヒケンタマイシ
ンの直腸または経膣投与のための親水性製剤を開発して
いる。ペプチドホルモンまたはヘパリンの腸溶または経
膣投与のための非イオン性界面活性剤含有医薬に関する
エルサレム大学の1154041もまた同様の研究に関
するものと思われる。
モリモト(Morimoto)らのJ 、 P har
t P harmcol。
t P harmcol。
1985.37.759〜760には、ウナギカルシト
ニンの半合成類似体の直腸吸収における非イオン性界面
活性剤であるポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートおよびポリオキシエチレン9ラウリルエーテルの作
用、およびポリアクリル酸ゲルペースの吸収促進能につ
いて報告されている。ポリアクリル酸ゲルペースは、直
腸、経膣および経鼻経路によるインシュリンの吸収を改
善すること、および直腸および経鼻経路によるカルシト
ニンの吸収を改善することが初期にわかった。
ニンの半合成類似体の直腸吸収における非イオン性界面
活性剤であるポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートおよびポリオキシエチレン9ラウリルエーテルの作
用、およびポリアクリル酸ゲルペースの吸収促進能につ
いて報告されている。ポリアクリル酸ゲルペースは、直
腸、経膣および経鼻経路によるインシュリンの吸収を改
善すること、および直腸および経鼻経路によるカルシト
ニンの吸収を改善することが初期にわかった。
初期の報告はまた吸収性の悪い医薬をエナミン、カルボ
ン酸および界面活性剤とともに投与することによりその
医薬の吸収性が高められることを指摘している。
ン酸および界面活性剤とともに投与することによりその
医薬の吸収性が高められることを指摘している。
日本特許第56122309号明細書には、カルシトニ
ンおよび界面活性剤(コール酸、サポニン、リン脂質、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪
酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルなど)を串
刺ベース中に均一に分散させた直腸投与用カルシトニン
医薬が記載されている。
ンおよび界面活性剤(コール酸、サポニン、リン脂質、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪
酸エステルまたはソルビタン脂肪酸エステルなど)を串
刺ベース中に均一に分散させた直腸投与用カルシトニン
医薬が記載されている。
ムラニジ(Muranishi、 S、)の[アブソー
プション・バリアーズ・アンド・アブソープション・プ
ロモーターズ・イン・ザ・インチスティン(Abs。
プション・バリアーズ・アンド・アブソープション・プ
ロモーターズ・イン・ザ・インチスティン(Abs。
rption Barriers and Absor
ption Promotersin the I n
testine)J (Topics in Phar
maceuticat S ciences、 198
7中)には、粘膜表面に並んだ細胞を通して薬物が吸収
されるのを助ける種々の組成を用いた薬物の経腸吸収が
記載されている。非イオン性界面活性剤とともに不飽和
脂肪族カルボン酸を用いた混合ミセル系が開示されてい
る。
ption Promotersin the I n
testine)J (Topics in Phar
maceuticat S ciences、 198
7中)には、粘膜表面に並んだ細胞を通して薬物が吸収
されるのを助ける種々の組成を用いた薬物の経腸吸収が
記載されている。非イオン性界面活性剤とともに不飽和
脂肪族カルボン酸を用いた混合ミセル系が開示されてい
る。
しかしながら、上記のごとき別法の研究にもかかわらず
、一般にこれらの研究は多くの欠点を有している。従っ
て、これらの方法では注射投与に必要とされるものより
も高い投与量が必要とされ、その結果、薬物吸収1に大
きな変動を生じることになる。さらにポリペプチドの投
与形態を、貯蔵安定性があり、標的の粘膜に刺激を起こ
させることなく容易に吸収され、しかも投与部位におい
て安定であるようなものにすることが望ましい。インシ
ュリンやカルシトニンなどの生物学的に活性なポリペプ
チドの注射による投与に代わる別の投与方法を見つける
ために数多くの試みがなされているものの、生物学的に
活性なペプチドが貯蔵の間にその生物学的活性を喪失す
る傾向があるという関連問題には技術全体として注意が
向けられていないのが現状である。生物学的に活性なポ
リペプチドを含有する安定性の優れた医薬投与形態を得
ることの必要性は、これらの医薬を製造する上で重要な
課題である。さらに、注射投与に代わる別の投与形態の
探求において、投与部位および吸収過程の間に起こるポ
リペプチドの酵素的分解をいかに回避するかということ
についても、技術は全体として教示してはいない。
、一般にこれらの研究は多くの欠点を有している。従っ
て、これらの方法では注射投与に必要とされるものより
も高い投与量が必要とされ、その結果、薬物吸収1に大
きな変動を生じることになる。さらにポリペプチドの投
与形態を、貯蔵安定性があり、標的の粘膜に刺激を起こ
させることなく容易に吸収され、しかも投与部位におい
て安定であるようなものにすることが望ましい。インシ
ュリンやカルシトニンなどの生物学的に活性なポリペプ
チドの注射による投与に代わる別の投与方法を見つける
ために数多くの試みがなされているものの、生物学的に
活性なペプチドが貯蔵の間にその生物学的活性を喪失す
る傾向があるという関連問題には技術全体として注意が
向けられていないのが現状である。生物学的に活性なポ
リペプチドを含有する安定性の優れた医薬投与形態を得
ることの必要性は、これらの医薬を製造する上で重要な
課題である。さらに、注射投与に代わる別の投与形態の
探求において、投与部位および吸収過程の間に起こるポ
リペプチドの酵素的分解をいかに回避するかということ
についても、技術は全体として教示してはいない。
(課題を解決するための手段)
本発明者らは、上記課題、すなわち注射による苦痛を軽
減しポリペプチドの分解を最小限に抑えることを目指し
て鋭意研究を重ねた結果、インシュリンやカルシトニン
などの生物学的に活性なボリペプチドを含有する注射に
よらない適切な投与形態を開発することに成功し、本発
明を完成するに “至った。すなわち、本発明は、生物
学的に活性なポリペプチド、吸収促進剤、必要に応じて
動物性タンパク質および/または植物性タンパク質、お
よび非毒性の製剤学的に許容可能な担体もしくは希釈剤
からなる、安定性のすぐれた高吸収性経膣剤に関するも
のである。
減しポリペプチドの分解を最小限に抑えることを目指し
て鋭意研究を重ねた結果、インシュリンやカルシトニン
などの生物学的に活性なボリペプチドを含有する注射に
よらない適切な投与形態を開発することに成功し、本発
明を完成するに “至った。すなわち、本発明は、生物
学的に活性なポリペプチド、吸収促進剤、必要に応じて
動物性タンパク質および/または植物性タンパク質、お
よび非毒性の製剤学的に許容可能な担体もしくは希釈剤
からなる、安定性のすぐれた高吸収性経膣剤に関するも
のである。
本発明はまた、膣内投与された生物学的に活性なポリペ
プチドの吸収性を高める方法であって、該生物学的に活
性なポリペプチドを、吸収促進剤、必要に応じて動物性
タンパク質および/または植物性タンパク質とともに膣
経由で投与することを特徴とする方法に関するものであ
る。さらに本発明は、生物学的に活性なポリペプチドを
含む経膣剤の安定性を高め低粘膜刺激性を確保する方法
であって、該経膣剤中に吸収促進剤、必要に応じて動物
性タンパク質および/または植物性タンパク質を配合す
ることを特徴とする方法に関する。
プチドの吸収性を高める方法であって、該生物学的に活
性なポリペプチドを、吸収促進剤、必要に応じて動物性
タンパク質および/または植物性タンパク質とともに膣
経由で投与することを特徴とする方法に関するものであ
る。さらに本発明は、生物学的に活性なポリペプチドを
含む経膣剤の安定性を高め低粘膜刺激性を確保する方法
であって、該経膣剤中に吸収促進剤、必要に応じて動物
性タンパク質および/または植物性タンパク質を配合す
ることを特徴とする方法に関する。
別の態様において、本発明は、上記高吸収性経膣剤を種
々の疾患に使用することに関する。
々の疾患に使用することに関する。
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明に使用する生物学的に活性なポリペプチドとは、
比較的低分子量のポリペプチドをいう。
比較的低分子量のポリペプチドをいう。
本発明に使用する生物学的に活性なポリペプチドの好ま
しい例示としては、インシュリン、アンギオテンシン、
バンプレシン、デスモプレシン、LH−Rt−t (黄
体形成ホルモン放出ホルモン)、ソマトスタチン、カル
シトニン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、ソ
マトメジン、セクレチン、h−ANP(ヒトナトリウム
尿***ポリペプチド)、ACTH(副腎皮質刺激ホルモ
ン)、MSH(黒色素胞刺激ホルモン)、β−エンドル
フィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、二二一
ロテンシン(neurotensin)、ボンベシン(
bombes in)、VIP(血管作用性腸ペプチド
)、CCK−8(コレシストキニン−8)、PTH(副
甲状腺ホルモン)、C0RP(カルシトニン遺伝子関連
ペプチド)、TRH(チロトロピン放出ホルモン)、エ
ンドセリン(endothel in)およびこれらの
誘導体が挙げられる。
しい例示としては、インシュリン、アンギオテンシン、
バンプレシン、デスモプレシン、LH−Rt−t (黄
体形成ホルモン放出ホルモン)、ソマトスタチン、カル
シトニン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、ソ
マトメジン、セクレチン、h−ANP(ヒトナトリウム
尿***ポリペプチド)、ACTH(副腎皮質刺激ホルモ
ン)、MSH(黒色素胞刺激ホルモン)、β−エンドル
フィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、二二一
ロテンシン(neurotensin)、ボンベシン(
bombes in)、VIP(血管作用性腸ペプチド
)、CCK−8(コレシストキニン−8)、PTH(副
甲状腺ホルモン)、C0RP(カルシトニン遺伝子関連
ペプチド)、TRH(チロトロピン放出ホルモン)、エ
ンドセリン(endothel in)およびこれらの
誘導体が挙げられる。
本発明に使用する種々のポリペプチドには、天然のポリ
ペプチド自体のみならず、薬理学的に活性な誘導体およ
びそれらの類似体も含まれる。従って、たとえば本発明
に使用しようとするカルシトニンには、サケカルシトニ
ン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカル
シトニンおよびニワトリカルシトニンなどの天然に存在
する生成物のみならず、[A su1, 7]−ウナギ
カルシトニン、すなわちエルカトニンのような類似体も
また含まれる。本発明に使用するのに特に好ましいポリ
ペプチドは、カルシトニン、インシュリンおよびLH−
RHである。
ペプチド自体のみならず、薬理学的に活性な誘導体およ
びそれらの類似体も含まれる。従って、たとえば本発明
に使用しようとするカルシトニンには、サケカルシトニ
ン、ヒトカルシトニン、ブタカルシトニン、ウナギカル
シトニンおよびニワトリカルシトニンなどの天然に存在
する生成物のみならず、[A su1, 7]−ウナギ
カルシトニン、すなわちエルカトニンのような類似体も
また含まれる。本発明に使用するのに特に好ましいポリ
ペプチドは、カルシトニン、インシュリンおよびLH−
RHである。
本発明の経膣剤中における生物学的に活性なペプチドの
含有量は使用したポリペプチドの種類にもよるが、所望
の薬理作用を示すに充分な量であろう。従って、たとえ
ばカルシトニンを生物学的に活性なポリペプチドとして
選択したときは、ベージェット病、高カルシウム血症ま
たは骨粗しよう症などの病的状態を治療するに充分な量
が含まれている。典型的な調製物としては、たとえばブ
タカルシトニンの場合、約0.01〜約0.041゜U
、 / mgを含んでいてよい。インシュリンの場合
には、血糖レベルを調節し糖尿病を治療するのに充分な
量が一般に用いられる。LH−RHまたはその類似体の
場合には、女性の生殖器官の種々の異常を治療するのに
充分な量、避妊作用を示すに充分な量、LH−RHに対
する他のあらゆる知られた生物学的応答を示すのに充分
な量が用いられる。PTH,C0RP、ソマトメジンま
たはそれらの類似体の場合には、骨代謝の種々の異常を
治療するのに充分な量が用いられる。本発明で使用する
ことのできる他の生物学的に活性なペプチドについても
同様である。
含有量は使用したポリペプチドの種類にもよるが、所望
の薬理作用を示すに充分な量であろう。従って、たとえ
ばカルシトニンを生物学的に活性なポリペプチドとして
選択したときは、ベージェット病、高カルシウム血症ま
たは骨粗しよう症などの病的状態を治療するに充分な量
が含まれている。典型的な調製物としては、たとえばブ
タカルシトニンの場合、約0.01〜約0.041゜U
、 / mgを含んでいてよい。インシュリンの場合
には、血糖レベルを調節し糖尿病を治療するのに充分な
量が一般に用いられる。LH−RHまたはその類似体の
場合には、女性の生殖器官の種々の異常を治療するのに
充分な量、避妊作用を示すに充分な量、LH−RHに対
する他のあらゆる知られた生物学的応答を示すのに充分
な量が用いられる。PTH,C0RP、ソマトメジンま
たはそれらの類似体の場合には、骨代謝の種々の異常を
治療するのに充分な量が用いられる。本発明で使用する
ことのできる他の生物学的に活性なペプチドについても
同様である。
本発明における吸収促進剤としては、一般にアニオン性
界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活
性剤と非イオン性界面活性剤との組合わせ、および非イ
オン性界面活性剤と中鎖脂肪族カルボン酸もしくはその
塩類との組合わせが挙げられる。従って、アニオン性界
面活性剤および非イオン性界面活性剤は、本発明の吸収
促進剤として単独またはこれら両者の2種またはそれ以
上を組合わせて用いることができる。
界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活
性剤と非イオン性界面活性剤との組合わせ、および非イ
オン性界面活性剤と中鎖脂肪族カルボン酸もしくはその
塩類との組合わせが挙げられる。従って、アニオン性界
面活性剤および非イオン性界面活性剤は、本発明の吸収
促進剤として単独またはこれら両者の2種またはそれ以
上を組合わせて用いることができる。
好ましいアニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸
ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テル硫酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナ
トリウムおよびアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム
、高級第1級アルコールの硫酸エステルおよびアルキル
ナフタレンスルホン酸の他の塩などが挙げられる。特に
好ましいアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム(
Pelex N B LTN)であり、最も好ましいの
はラウリル硫酸ナトリウムである。
ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエー
テル硫酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナ
トリウムおよびアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム
、高級第1級アルコールの硫酸エステルおよびアルキル
ナフタレンスルホン酸の他の塩などが挙げられる。特に
好ましいアニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム(
Pelex N B LTN)であり、最も好ましいの
はラウリル硫酸ナトリウムである。
非イオン性界面活性剤の例としては、ソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシソルビクン脂肪酸エステルおよび
ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテルなどが挙
げられる。最も好ましい非イオン性界面活性剤はポリオ
キシエチレン(23)ラウリルエーテル(E mulg
en”)である。
エステル、ポリオキシソルビクン脂肪酸エステルおよび
ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテルなどが挙
げられる。最も好ましい非イオン性界面活性剤はポリオ
キシエチレン(23)ラウリルエーテル(E mulg
en”)である。
本発明の吸収促進剤としては、上記の他に非イオン性界
面活性剤と中鎖飽和脂肪族カルボン酸(炭素数6〜16
)またはその塩との組合わせを用いることもできる。特
に好ましいのはポリオキシエチレンアルキルフェニルニ
ーテルト中鎖飽和脂肪族カルボン酸(またはその塩)と
の組合わせである。
面活性剤と中鎖飽和脂肪族カルボン酸(炭素数6〜16
)またはその塩との組合わせを用いることもできる。特
に好ましいのはポリオキシエチレンアルキルフェニルニ
ーテルト中鎖飽和脂肪族カルボン酸(またはその塩)と
の組合わせである。
好ましいポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
はポリオキシエチレン(5〜30)アルキルフェニルエ
ーテルであり、さらに具体的にはポリオキシエチレン(
9)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(
10)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(30)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(10)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(15)ノニルフェニルエーテルおよびポリオキシエ
チレン(20)ノニルフェニルエーテルである。特に好
ましいのは、ポリオキシエチレン(9)オクチルフェニ
ルエーテル(ノニデット(Nonidet) P −4
Q T′4)である。好ましい中鎖飽和脂肪族カルボン
酸塩の例としては、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸
ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリ
ウム、ミリスチン酸ナトリウムおよびパルミチン酸ナト
リウムなどの中鎖飽和脂肪酸またはそのアルカリ金属塩
が挙げられる。特に好ましいのは、カプリン酸ナトリウ
ムである。
はポリオキシエチレン(5〜30)アルキルフェニルエ
ーテルであり、さらに具体的にはポリオキシエチレン(
9)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン(
10)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(30)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(10)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(15)ノニルフェニルエーテルおよびポリオキシエ
チレン(20)ノニルフェニルエーテルである。特に好
ましいのは、ポリオキシエチレン(9)オクチルフェニ
ルエーテル(ノニデット(Nonidet) P −4
Q T′4)である。好ましい中鎖飽和脂肪族カルボン
酸塩の例としては、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸
ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリ
ウム、ミリスチン酸ナトリウムおよびパルミチン酸ナト
リウムなどの中鎖飽和脂肪酸またはそのアルカリ金属塩
が挙げられる。特に好ましいのは、カプリン酸ナトリウ
ムである。
本発明の経膣剤中における吸収促進剤の含有量は、使用
したアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤およ
び脂肪族カルボン酸(またはその塩)の種類により異な
るが、一般に本発明の経膣剤の全量に対して約o、oi
〜約5%(v/v)、好ましくは約0.05〜約2%(
w/v)の範囲の濃度で含まれる。
したアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤およ
び脂肪族カルボン酸(またはその塩)の種類により異な
るが、一般に本発明の経膣剤の全量に対して約o、oi
〜約5%(v/v)、好ましくは約0.05〜約2%(
w/v)の範囲の濃度で含まれる。
本発明に使用する動物性タンパク質および/または植物
性タンパク質は、食物または医薬に前辺て使用したもの
を選択するのが好ましい。動物性タンパク質の好ましい
例としては、アルブミン(たとえばウシ血清アルブミン
、ヒト血清アルブミンなど)、カゼインおよびゼラチン
などが挙げられる。これらの中ではアルブミンが特に好
ましい。
性タンパク質は、食物または医薬に前辺て使用したもの
を選択するのが好ましい。動物性タンパク質の好ましい
例としては、アルブミン(たとえばウシ血清アルブミン
、ヒト血清アルブミンなど)、カゼインおよびゼラチン
などが挙げられる。これらの中ではアルブミンが特に好
ましい。
本発明に使用することが可能な植物性タンパク質の例と
しては、グルテン、ゼイン、ダイズタンバク質などが挙
げられる。動物性タンパク質かまたは植物性タンパク質
をそれぞれ単独で用いることもできるし、動物性タンパ
ク質と植物性タンパク質を適当な割合で組合わせて用い
ることもできる。
しては、グルテン、ゼイン、ダイズタンバク質などが挙
げられる。動物性タンパク質かまたは植物性タンパク質
をそれぞれ単独で用いることもできるし、動物性タンパ
ク質と植物性タンパク質を適当な割合で組合わせて用い
ることもできる。
本発明において動物性または植物性タンパク質は、単に
必要に応じて用いればよいものにすぎない。動物性また
は植物性タンパク質は、生物学的に活性なポリペプチド
またはその誘導体が不安定な場合にのみ必要である。種
々のポリペプチドの安定性については、当業者にはよく
知られている。
必要に応じて用いればよいものにすぎない。動物性また
は植物性タンパク質は、生物学的に活性なポリペプチド
またはその誘導体が不安定な場合にのみ必要である。種
々のポリペプチドの安定性については、当業者にはよく
知られている。
たとえばエルカトニンは、安定性を向上させるべく修飾
したウナギカルシトニンである。従って、エルカトニン
を含有する医薬にはタンパク質は本質的なものではない
。一方、天然のウナギカルシトニンはエルカトニンはど
安定ではなく、それゆえ、ポリペプチドの安定性を維持
するために医薬中に動物性または植物性のタンパク質を
用いなければならない。たいていのポリペプチドおよび
ポリペプチド誘導体は不安定である。特定のポリペプチ
ドの安定性について記載した標準的な教科書や製造業者
の仕様書を参照することができる。
したウナギカルシトニンである。従って、エルカトニン
を含有する医薬にはタンパク質は本質的なものではない
。一方、天然のウナギカルシトニンはエルカトニンはど
安定ではなく、それゆえ、ポリペプチドの安定性を維持
するために医薬中に動物性または植物性のタンパク質を
用いなければならない。たいていのポリペプチドおよび
ポリペプチド誘導体は不安定である。特定のポリペプチ
ドの安定性について記載した標準的な教科書や製造業者
の仕様書を参照することができる。
本発明の経膣剤中に用いる動物性および/または植物性
タンパク質の量は、ポリペプチドの安定性を維持するの
に充分な量である。動物性および/または植物性タンパ
ク質の量は、安定化しようとするポリペプチドにもよる
が、一般に約0.001〜25%(w/v%)の範囲で
ある。
タンパク質の量は、ポリペプチドの安定性を維持するの
に充分な量である。動物性および/または植物性タンパ
ク質の量は、安定化しようとするポリペプチドにもよる
が、一般に約0.001〜25%(w/v%)の範囲で
ある。
本発明の経膣剤の剤形としては、一般に、生物学的に活
性なポリペプチド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タ
ンパク質および/または植物性タンパク質からなる液状
製剤、ゲル剤(高粘性のものが好ましい)、串刺、フィ
ルム剤、錠剤、軟カプセル剤、タンポン、クリーム剤な
どが含まれる。
性なポリペプチド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タ
ンパク質および/または植物性タンパク質からなる液状
製剤、ゲル剤(高粘性のものが好ましい)、串刺、フィ
ルム剤、錠剤、軟カプセル剤、タンポン、クリーム剤な
どが含まれる。
本発明の経膣剤の調製は、生物学的に活性なポリペプチ
ド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タンパク質および
/または植物性タンパク質を、担体または希釈剤として
の精製水または生理食塩水またはバッファー溶液中に溶
解し、得られた水溶液を各種製剤にすることにより行う
ことができる。
ド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タンパク質および
/または植物性タンパク質を、担体または希釈剤として
の精製水または生理食塩水またはバッファー溶液中に溶
解し、得られた水溶液を各種製剤にすることにより行う
ことができる。
高粘性のゲル製剤を得るには、必要に応じて公知の粘性
増強剤を添加すればよい。粘性増強剤の例トシては、セ
ルロース低級アルコールエーテル、PVA(ポリビニル
アルコール)、PVP(ポリビニルピロリドン)、ポリ
オキシエチレンオキシプロピレングリコールブロックコ
ポリマ−(P 1uront c TM )などを挙げ
ることができる。本発明の経膣剤のpHは膣内pHにで
きるだけ近いことが好ましいので、生物学的に活性なポ
リペプチド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タンパク
質および植物性タンパク質を精製水または生理食塩水ま
たはバッファー溶液中に溶解させた後、該溶液のpHを
3〜7、好ましくは4〜6の範囲に調節する。pHを調
節するのに用いる薬剤は、ヒトに対して毒性がなく刺激
を起こすこともない公知の酸ま・たは塩基であってよく
、その好ましい例示としては、酢酸やクエン酸のような
有機酸、および炭酸水素ナトリウムや酢酸ナトリウムの
ような弱塩基が挙げられる。
増強剤を添加すればよい。粘性増強剤の例トシては、セ
ルロース低級アルコールエーテル、PVA(ポリビニル
アルコール)、PVP(ポリビニルピロリドン)、ポリ
オキシエチレンオキシプロピレングリコールブロックコ
ポリマ−(P 1uront c TM )などを挙げ
ることができる。本発明の経膣剤のpHは膣内pHにで
きるだけ近いことが好ましいので、生物学的に活性なポ
リペプチド、吸収促進剤、必要に応じて動物性タンパク
質および植物性タンパク質を精製水または生理食塩水ま
たはバッファー溶液中に溶解させた後、該溶液のpHを
3〜7、好ましくは4〜6の範囲に調節する。pHを調
節するのに用いる薬剤は、ヒトに対して毒性がなく刺激
を起こすこともない公知の酸ま・たは塩基であってよく
、その好ましい例示としては、酢酸やクエン酸のような
有機酸、および炭酸水素ナトリウムや酢酸ナトリウムの
ような弱塩基が挙げられる。
串刺を調製するには、ウイテブゾール(WitepSo
l”)、マクロゴール、グリセロゼラチンなどの公知の
串刺ベースを用いることができる。生物学 −的に活性
なペプチドを含有する液状調製物を適当な温度(串刺ベ
ースに適当な流動性を付与するのに充分な最小の温度)
で機械的な混合装置(VOLTEX ミキサーなど)に
より串刺ベースと充分に混合し、ついで平削型枠中で冷
却させる。
l”)、マクロゴール、グリセロゼラチンなどの公知の
串刺ベースを用いることができる。生物学 −的に活性
なペプチドを含有する液状調製物を適当な温度(串刺ベ
ースに適当な流動性を付与するのに充分な最小の温度)
で機械的な混合装置(VOLTEX ミキサーなど)に
より串刺ベースと充分に混合し、ついで平削型枠中で冷
却させる。
フィルム剤を調製するには、上記液状調製物をヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、キトサン、プルラン(p
ul’1ulan)、グルコマンナン(glucosa
nnan)、ポリアクリレートエステルなどのフィルム
ベースとともに充分に混合し、ついで混合物をキャステ
ィングし蒸発(乾燥)させてよい。
シプロピルメチルセルロース、キトサン、プルラン(p
ul’1ulan)、グルコマンナン(glucosa
nnan)、ポリアクリレートエステルなどのフィルム
ベースとともに充分に混合し、ついで混合物をキャステ
ィングし蒸発(乾燥)させてよい。
クリーム剤の剤形を調製する場合には、本発明の組成に
従って油中水型クリーム剤および水中油型クリーム剤の
両方を調製することができる。
従って油中水型クリーム剤および水中油型クリーム剤の
両方を調製することができる。
錠剤を調製するには、生物学的に活性なペプチドを含有
する液状調製物を充填剤、結合剤、崩壊剤などの適当な
添加剤とともに充分に混合し、ついで乾燥させ、必要な
ら滑沢剤などの他の添加剤を加える。最終の混合物を打
錠機により打錠して錠剤にすることができる。
する液状調製物を充填剤、結合剤、崩壊剤などの適当な
添加剤とともに充分に混合し、ついで乾燥させ、必要な
ら滑沢剤などの他の添加剤を加える。最終の混合物を打
錠機により打錠して錠剤にすることができる。
N a HCOsなどの炭酸剤や酒石酸、クエン酸など
の酸剤のような発泡剤を必要ならば添加剤として用いる
ことができる。
の酸剤のような発泡剤を必要ならば添加剤として用いる
ことができる。
非崩壊性錠剤の剤型場合には、本発明の経膣剤のために
膣中でヒドロゲルを生成することの可能な基剤が必要で
ある。そのような基剤の例としては、グルコマンナン、
アルギン酸およびそのカルシウム塩、ペクチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。崩壊
性錠剤では速効作用が得られるが、非崩壊性錠剤では通
常、徐放性の作用が得られる。
膣中でヒドロゲルを生成することの可能な基剤が必要で
ある。そのような基剤の例としては、グルコマンナン、
アルギン酸およびそのカルシウム塩、ペクチン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。崩壊
性錠剤では速効作用が得られるが、非崩壊性錠剤では通
常、徐放性の作用が得られる。
軟カプセル剤を調製するには、生物学的に活性なペプチ
ドを含有する油性の調製物もしくはポリエチレングリコ
ール調製物を軟カプセル殻中に封入すればよい。
ドを含有する油性の調製物もしくはポリエチレングリコ
ール調製物を軟カプセル殻中に封入すればよい。
タンポン型の用具を調製するには、種々の方法が考えら
れる。典型的な方法は次のようにして行う。すなわち、
シリコーン樹脂のタンポン形状コアを、生物学的に活性
なペプチドを含有するキトサンやポリアクリレート−メ
タクリレートコポリマーのようなポリマーフィルムで被
覆させればよい。
れる。典型的な方法は次のようにして行う。すなわち、
シリコーン樹脂のタンポン形状コアを、生物学的に活性
なペプチドを含有するキトサンやポリアクリレート−メ
タクリレートコポリマーのようなポリマーフィルムで被
覆させればよい。
本発明の経膣剤の特性および外観を向上させるために、
添加剤、着色剤、等張剤および酸化防止剤の1種または
2種以上を添加してもよい。たとえば、デンプン、デキ
ストリン、マニトール、シクロデキストリンおよびトラ
ガカントなどの添加剤;β−カロチン、レッドカラーN
o、2およびブルーカラーNo川などの着色剤;塩化ナ
トリウムおよびグルコースなどの等張剤:およびアスコ
ルビン酸およびニリンルピン酸およびそれらの塩または
エステルなどの酸化防止剤を使用することができる[「
レミングトンス゛・ファーマシニーティカル0サイエン
シズ(Remington’s Pharmaceut
icaI 5ciences月、第17版、1985、
アルフォンソ・アール・ゲンナッo (A 1fons
o R,Gennaro)編、マック争パブリッシング
・カンパニー(Mack Publishing Co
npany)、イーストン、ペンシルバニア 1804
2参照コ。
添加剤、着色剤、等張剤および酸化防止剤の1種または
2種以上を添加してもよい。たとえば、デンプン、デキ
ストリン、マニトール、シクロデキストリンおよびトラ
ガカントなどの添加剤;β−カロチン、レッドカラーN
o、2およびブルーカラーNo川などの着色剤;塩化ナ
トリウムおよびグルコースなどの等張剤:およびアスコ
ルビン酸およびニリンルピン酸およびそれらの塩または
エステルなどの酸化防止剤を使用することができる[「
レミングトンス゛・ファーマシニーティカル0サイエン
シズ(Remington’s Pharmaceut
icaI 5ciences月、第17版、1985、
アルフォンソ・アール・ゲンナッo (A 1fons
o R,Gennaro)編、マック争パブリッシング
・カンパニー(Mack Publishing Co
npany)、イーストン、ペンシルバニア 1804
2参照コ。
本発明の経膣剤を経膣投与すると、生物学的に活性なポ
リペプチドは膣粘膜を通して容易かつ有効に吸収され、
その特徴的な生物学的活性を示す。
リペプチドは膣粘膜を通して容易かつ有効に吸収され、
その特徴的な生物学的活性を示す。
さらに生物学的に活性なポリペプチド、とりわけカルシ
トニンおよびインシュリンは本発明の経膣剤中において
安定であり、長期間の貯蔵後も変化することがない。適
当な場合には、安定性を確保するために本発明の経膣剤
を冷所に貯蔵することもありうる。さらに、本発明の経
膣剤は膣粘膜に対して低刺激性である。加えて、驚くべ
きことに、アニオン性界面活性剤は本発明の経膣剤中に
配合したときに膣ブロテイナーゼのインヒビターとして
働くことがわかったので、生物学的に活性なポリペプチ
ドはその投与部位においても安定である。
トニンおよびインシュリンは本発明の経膣剤中において
安定であり、長期間の貯蔵後も変化することがない。適
当な場合には、安定性を確保するために本発明の経膣剤
を冷所に貯蔵することもありうる。さらに、本発明の経
膣剤は膣粘膜に対して低刺激性である。加えて、驚くべ
きことに、アニオン性界面活性剤は本発明の経膣剤中に
配合したときに膣ブロテイナーゼのインヒビターとして
働くことがわかったので、生物学的に活性なポリペプチ
ドはその投与部位においても安定である。
つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。
が、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例1(ラウリル硫酸ナトリウムのカルシトニンに対
する吸収促進作用) 5〜6週齢のメスウィスターラットの卵巣を摘出し、約
1箇月飼育後、閉経後女性のモデル動物として本実験に
用いた。
する吸収促進作用) 5〜6週齢のメスウィスターラットの卵巣を摘出し、約
1箇月飼育後、閉経後女性のモデル動物として本実験に
用いた。
ブタカルシトニン(201U、)にウシ血メ青アルブミ
ン(31g)を加えた。ついで、この混合物にラウリル
硫酸ナトリウム(以下、「SDS」という)を加えてそ
れぞれ0.05.0.1.0.5および1w/V%の濃
度とした。これら異なるSDS濃度の混合物を、それぞ
れ0.1M酢酸/酢酸ナトリウムバッファー溶液(pH
5,0)で希釈してカルシトニン溶i&(12)を得た
。ラットにエーテルで麻酔をかけ、カルシトニンの投与
前に春作頚静脈から血液を必要量採血した。ラットの膣
内に小さな錦上を押入した後、異なる5DS1にのカル
シトニン溶液各50μQを投与した。カルシトニン投与
2時間後に再び採血した。
ン(31g)を加えた。ついで、この混合物にラウリル
硫酸ナトリウム(以下、「SDS」という)を加えてそ
れぞれ0.05.0.1.0.5および1w/V%の濃
度とした。これら異なるSDS濃度の混合物を、それぞ
れ0.1M酢酸/酢酸ナトリウムバッファー溶液(pH
5,0)で希釈してカルシトニン溶i&(12)を得た
。ラットにエーテルで麻酔をかけ、カルシトニンの投与
前に春作頚静脈から血液を必要量採血した。ラットの膣
内に小さな錦上を押入した後、異なる5DS1にのカル
シトニン溶液各50μQを投与した。カルシトニン投与
2時間後に再び採血した。
血液の血清を分離させた後、血清のカルシウム濃度をカ
ルシウムCテストキットTI″(和光純薬)を用いて測
定した。その結果を第1図に示す。コントロール(SD
Sを含まない調製物で処理)に対する血清カルシウム濃
度の減少の割合は、調製物中のSDS1度が増加するに
つれて増加した。
ルシウムCテストキットTI″(和光純薬)を用いて測
定した。その結果を第1図に示す。コントロール(SD
Sを含まない調製物で処理)に対する血清カルシウム濃
度の減少の割合は、調製物中のSDS1度が増加するに
つれて増加した。
実施例2(膣粘膜からのカルシトニン吸収の用量応答)
卵巣摘出した閉経モデルラットを、実施例1と同様にし
て本実験に用いた。
て本実験に用いた。
酢酸バッファー溶液(pH5,0)中に溶解したブタカ
ルシトニン(2,10,20,40および801、U、
/ffc)各1jl12にウシ血清アルブミンを加えて
3 o/ z(lとした。ついでSDSを各溶液に加え
て1w/v%とした。実施例1と同様にして、異なるカ
ルシトニン濃度を含有するこれら調製物を経膣投与し、
血清カルシウム濃度を測定した。コントロールに対する
血清カルシウムの減少の割合は、投与したカルシトニン
濃度の増加に比例して増加した。本実施例においてコン
トロールに対スる血清カルシウムの減少の最も大きな割
合は30%であった。本実施例において、血清カルシウ
ム濃度は投与するカルシトニンの投与量を調節すること
によってフントロールできることがわかった(第2図参
照)。
ルシトニン(2,10,20,40および801、U、
/ffc)各1jl12にウシ血清アルブミンを加えて
3 o/ z(lとした。ついでSDSを各溶液に加え
て1w/v%とした。実施例1と同様にして、異なるカ
ルシトニン濃度を含有するこれら調製物を経膣投与し、
血清カルシウム濃度を測定した。コントロールに対する
血清カルシウムの減少の割合は、投与したカルシトニン
濃度の増加に比例して増加した。本実施例においてコン
トロールに対スる血清カルシウムの減少の最も大きな割
合は30%であった。本実施例において、血清カルシウ
ム濃度は投与するカルシトニンの投与量を調節すること
によってフントロールできることがわかった(第2図参
照)。
実施例3(膣粘膜を通したカルシトニンの吸収の証明)
本実施例では、本発明の経膣剤を用いてカルシトニンが
膣粘膜を通して実際に吸収されることを確かめた。
膣粘膜を通して実際に吸収されることを確かめた。
実施例1および2と同様に、本実験においても卵巣摘出
したラットを用いた。ヒトカルシトニン(HCT、10
00μ9)を、ウシ血清アルブミン(0,3v/vK)
および5DS(lv/v%)を含有する0゜1M酢酸バ
ッファー(1jli2、pH5)中に溶解した。
したラットを用いた。ヒトカルシトニン(HCT、10
00μ9)を、ウシ血清アルブミン(0,3v/vK)
および5DS(lv/v%)を含有する0゜1M酢酸バ
ッファー(1jli2、pH5)中に溶解した。
ラット体重1ky当たり溶液中のHCTI0125,5
0,100および200μg(タンパク質重jりを上記
HCT溶液から取り、HCT溶液の各部分を0.3%(
W/V)ウシ血清アルブミンおよび1%(W/v)SD
Sを含有する0、1M酢酸バッファ −(pH5)を用
いて50μeまで希釈した。HCT含量の異なるHCT
溶液各50μgを小さな錦上を用いて膣内に投与した。
0,100および200μg(タンパク質重jりを上記
HCT溶液から取り、HCT溶液の各部分を0.3%(
W/V)ウシ血清アルブミンおよび1%(W/v)SD
Sを含有する0、1M酢酸バッファ −(pH5)を用
いて50μeまで希釈した。HCT含量の異なるHCT
溶液各50μgを小さな錦上を用いて膣内に投与した。
薬剤投与2時間後、麻酔ラットの春作頚静脈から採血し
、血清カルシウム濃度をカルシウムCテストキットを用
いて測定した。
、血清カルシウム濃度をカルシウムCテストキットを用
いて測定した。
血清カルシトニンレベルもまた、ヒトカルシトニン抗体
を用いたラジオイムノアッセイ法(RIA法)により測
定した。その結果の示すところによれば、血清カルシト
ニンは膣内に投与したカルシトニンの投与量の増加に比
例して増加し、血清カルシウムはカルシトニン投与量の
増加に対応して減少した。この結果は、本発明の経膣剤
を投与したときに、ヒトカルシトニンの吸収とその生物
学的活性は用量に依存した応答を示すことを示唆した(
第3図参照)。
を用いたラジオイムノアッセイ法(RIA法)により測
定した。その結果の示すところによれば、血清カルシト
ニンは膣内に投与したカルシトニンの投与量の増加に比
例して増加し、血清カルシウムはカルシトニン投与量の
増加に対応して減少した。この結果は、本発明の経膣剤
を投与したときに、ヒトカルシトニンの吸収とその生物
学的活性は用量に依存した応答を示すことを示唆した(
第3図参照)。
実施例4(老齢卵巣摘出ラットにおける有効性)カルシ
トニン治療を受ける患者の多くは閉経後の婦人であるた
め、本発明の経膣剤の有効性を調べる実験も老齢の卵巣
摘出ラットを用いて行った。
トニン治療を受ける患者の多くは閉経後の婦人であるた
め、本発明の経膣剤の有効性を調べる実験も老齢の卵巣
摘出ラットを用いて行った。
300週齢メスウィスターラットの卵巣を、実験に使用
する約1箇月前に摘出した。
する約1箇月前に摘出した。
本実験に先立って、老齢の卵巣摘出ラットのブタカルシ
トニンに対する感受性を調べるために別の実験を行った
。異なる濃度のカルシトニンをラットの大腿二頭筋に注
射し、血清カルシウム濃度の減少を測定した。老齢の卵
巣摘出ラットのカルシトニンに対する感受性は非常に低
いもので、コントロールに対する血清カルシウムの減少
の割合は、最大約10%であった。この結果は、若いラ
ットを用いて行った実験で得られた結果とは有為に異な
るものであった。
トニンに対する感受性を調べるために別の実験を行った
。異なる濃度のカルシトニンをラットの大腿二頭筋に注
射し、血清カルシウム濃度の減少を測定した。老齢の卵
巣摘出ラットのカルシトニンに対する感受性は非常に低
いもので、コントロールに対する血清カルシウムの減少
の割合は、最大約10%であった。この結果は、若いラ
ットを用いて行った実験で得られた結果とは有為に異な
るものであった。
実施例1および2の手順に従って、ラット当たり41.
U、のカルシトニン投与量を調製し、膣内に小さな錦上
を挿入することにより膣内投与した。
U、のカルシトニン投与量を調製し、膣内に小さな錦上
を挿入することにより膣内投与した。
実施例1および2の手順に従って採血し、血中カルシウ
ム濃度を測定した。本発明の経膣剤中に1%SDSを添
加した結果、フントロールに対スる血清カルシウムの減
少では膣内投与グループは筋肉内投与グループと同じ割
合を示した(第4図参照)。
ム濃度を測定した。本発明の経膣剤中に1%SDSを添
加した結果、フントロールに対スる血清カルシウムの減
少では膣内投与グループは筋肉内投与グループと同じ割
合を示した(第4図参照)。
実施例5(カルシトニンの安定性に対するラウリル硫酸
ナトリウムの作用) 本発明のブタカルシトニン(p−CT)含有経膣剤を上
記実施例1および2に記載の方法に従って調製し、得ら
れた調製物中のブタカルシトニンの安定性を調べた。ウ
シ血清アルブミン(BSA)の溶液(3m9/xの13
!ffをブタカルシトニン(40■。
ナトリウムの作用) 本発明のブタカルシトニン(p−CT)含有経膣剤を上
記実施例1および2に記載の方法に従って調製し、得ら
れた調製物中のブタカルシトニンの安定性を調べた。ウ
シ血清アルブミン(BSA)の溶液(3m9/xの13
!ffをブタカルシトニン(40■。
U、)に加え、混合物を2つの等しい部分に分けた。
これら2つの部分の一方にSDSを最終濃度が011w
/v%となるように加え、もう一方にはSDSは加えな
かった。ついで両方の調製物のpHを酢酸/酢酸ナトリ
ウムバッファー(0,1M)溶液でpH5に調節した。
/v%となるように加え、もう一方にはSDSは加えな
かった。ついで両方の調製物のpHを酢酸/酢酸ナトリ
ウムバッファー(0,1M)溶液でpH5に調節した。
ついで、これら2つの調製物を37℃で8日間貯蔵した
。ついで5週齢のオスウィスターラットを用いて、8日
間貯蔵した調製物中のカルシトニンの生物学的活性を調
べた。これら2つの調製物をカルシトニンの0.121
.U。
。ついで5週齢のオスウィスターラットを用いて、8日
間貯蔵した調製物中のカルシトニンの生物学的活性を調
べた。これら2つの調製物をカルシトニンの0.121
.U。
/kyの投与量でラットの大腿訪中に注射により投与し
た。薬剤投与1時間後に春作顆静脈から採血し、血中カ
ルシウム含量を測定した。8日間の貯蔵期間の後、SD
Sを含有しない調製物の生物学的活性は新たに調製した
調製物の約半分まで減少したが、SDSを含有する調製
物は8日間の貯蔵の後でも生物学的活性を少しも失うこ
とはなかった(下記第1表参照)。
た。薬剤投与1時間後に春作顆静脈から採血し、血中カ
ルシウム含量を測定した。8日間の貯蔵期間の後、SD
Sを含有しない調製物の生物学的活性は新たに調製した
調製物の約半分まで減少したが、SDSを含有する調製
物は8日間の貯蔵の後でも生物学的活性を少しも失うこ
とはなかった(下記第1表参照)。
箸土嚢(カルシトニンの安定性に対するSDSの作用)
p−CT(401,U、)10.3%BSA/1R1p
H5,0 実施例6(カルシトニンに対する動物タンパク質の安定
化作用) 血中カルシウムの減少の割合を指標として用い、本発明
の経膣剤中のカルシトニンの安定性に対するpHおよび
ヒト血清アルブミン(HA)の作用を5週齢オスウィス
ターラットを用いて調べた。
H5,0 実施例6(カルシトニンに対する動物タンパク質の安定
化作用) 血中カルシウムの減少の割合を指標として用い、本発明
の経膣剤中のカルシトニンの安定性に対するpHおよび
ヒト血清アルブミン(HA)の作用を5週齢オスウィス
ターラットを用いて調べた。
精製ブタカルシトニン(p−CT)をpH3,0および
pH5,0の0.1M酢酸バッファー溶液およびpH5
,8のO,IMリン酸バッファー溶液中に溶解し、各溶
液がブタカルシトニンを0.031゜U、/y(l含有
するようにした。各カルシトニン溶液(pH3,0,5
,0および6.8)をそれぞれ2つの部分に分けた。各
場合において、一方のカルシトニン溶液にはヒト血清ア
ルブミン(HAX3Q/酎)を加えたが、もう一方のカ
ルシトニン溶液は何等の処理も施さなかった。得られた
調製物を4°Cで1週間貯蔵した。ついで、これらの調
製物を、それぞれkg体重当たり0.061.U、の投
与量でラットの大腿二頭筋に注射した。適当な量の血液
をラットの在外頚静脈から採血し、血中カルシウム濃度
をカルシトニンCテストキット(和光純薬)により測定
した。第5図に示すように、HAを含有しないバッファ
ー溶液中のカルシトニンはpH3,0では安定であった
が、pH6,8では不安定であった。HAを添加したと
きは、pH6,8の溶液中のカルシトニンはpH3,0
または5.0の溶液中のカルシトニンと同じ位安定であ
った。
pH5,0の0.1M酢酸バッファー溶液およびpH5
,8のO,IMリン酸バッファー溶液中に溶解し、各溶
液がブタカルシトニンを0.031゜U、/y(l含有
するようにした。各カルシトニン溶液(pH3,0,5
,0および6.8)をそれぞれ2つの部分に分けた。各
場合において、一方のカルシトニン溶液にはヒト血清ア
ルブミン(HAX3Q/酎)を加えたが、もう一方のカ
ルシトニン溶液は何等の処理も施さなかった。得られた
調製物を4°Cで1週間貯蔵した。ついで、これらの調
製物を、それぞれkg体重当たり0.061.U、の投
与量でラットの大腿二頭筋に注射した。適当な量の血液
をラットの在外頚静脈から採血し、血中カルシウム濃度
をカルシトニンCテストキット(和光純薬)により測定
した。第5図に示すように、HAを含有しないバッファ
ー溶液中のカルシトニンはpH3,0では安定であった
が、pH6,8では不安定であった。HAを添加したと
きは、pH6,8の溶液中のカルシトニンはpH3,0
または5.0の溶液中のカルシトニンと同じ位安定であ
った。
実施例7(プロテアーゼ活性に対するラウリル硫酸ナト
リウムの阻害作用) 中性付近に至適pHを有する典型的なセリンプロテアー
ゼであるトリプシン、および合成基質としてN−α−ベ
ンゾイル−し−アルギニンエチルエステル(BAEE)
を用いたインビトロ実験により、膣内プロテアーゼ活性
に対するラウリル硫酸ナトリウム(SDS)の阻害作用
を調べた。カルシトニン含有経膣剤を実施例1および2
に従って調製した。得られた調製物を小さな線上により
膣内に挿入した。挿入2時間後、挿入した線上を膣から
取り出した。ついで膣を所定量のリン酸バッファー食塩
水で洗浄し、洗浄した溶液と線上とを合わせて、膣内プ
ロテアーゼ活性を基質としてBAEEを用いて測定した
。その結果、1%SDSを添加したグループではSDS
処理をしなかったコントロールグループに比べて膣内プ
ロテアーゼ活性が約30%に減少しているのが認められ
た。このことは、本発明の経膣剤を膣内投与したときに
膣内プロテアーゼによるカルシトニンの分解を本発明の
経膣剤中に配合されたSDSが抑制することを示してい
た(第2表参照)。
リウムの阻害作用) 中性付近に至適pHを有する典型的なセリンプロテアー
ゼであるトリプシン、および合成基質としてN−α−ベ
ンゾイル−し−アルギニンエチルエステル(BAEE)
を用いたインビトロ実験により、膣内プロテアーゼ活性
に対するラウリル硫酸ナトリウム(SDS)の阻害作用
を調べた。カルシトニン含有経膣剤を実施例1および2
に従って調製した。得られた調製物を小さな線上により
膣内に挿入した。挿入2時間後、挿入した線上を膣から
取り出した。ついで膣を所定量のリン酸バッファー食塩
水で洗浄し、洗浄した溶液と線上とを合わせて、膣内プ
ロテアーゼ活性を基質としてBAEEを用いて測定した
。その結果、1%SDSを添加したグループではSDS
処理をしなかったコントロールグループに比べて膣内プ
ロテアーゼ活性が約30%に減少しているのが認められ
た。このことは、本発明の経膣剤を膣内投与したときに
膣内プロテアーゼによるカルシトニンの分解を本発明の
経膣剤中に配合されたSDSが抑制することを示してい
た(第2表参照)。
築λfi(S D Sによるプロテアーゼ活性の阻害)
実施例8(インシュリン吸収促進作用)実施例1に記載
し、た卵巣摘出ラットを本実施例でも用いた。本発明に
より調製したインシュリン含有経膣剤をラットに経膣投
与し、血漿グルコースの変化を調べた。ウシ血清アルブ
ミンおよびSDSを0.1M酢酸/酢酸ナトリウムバッ
ファー溶液中のインシュリンの溶液(100単位/mの
に最終濃度がそれぞれ3o/x(lおよび1w/v%と
なるように加えた。0.1M酢酸/酢酸ナトリウムバッ
ファー溶液を用いてpHを5.0に調節した。
し、た卵巣摘出ラットを本実施例でも用いた。本発明に
より調製したインシュリン含有経膣剤をラットに経膣投
与し、血漿グルコースの変化を調べた。ウシ血清アルブ
ミンおよびSDSを0.1M酢酸/酢酸ナトリウムバッ
ファー溶液中のインシュリンの溶液(100単位/mの
に最終濃度がそれぞれ3o/x(lおよび1w/v%と
なるように加えた。0.1M酢酸/酢酸ナトリウムバッ
ファー溶液を用いてpHを5.0に調節した。
5単位インシュリン調製物をラットの膣内に小さな線上
を用いて投与した。薬剤投与2時間後の血清グルコース
レベルを投与前と比較した。薬剤投与2時間後には薬剤
投与前に比べて血糖レベルが約30%減少したことが認
められた。結果を第3表に示す。
を用いて投与した。薬剤投与2時間後の血清グルコース
レベルを投与前と比較した。薬剤投与2時間後には薬剤
投与前に比べて血糖レベルが約30%減少したことが認
められた。結果を第3表に示す。
筆饗考(インシュリン吸収促進作用)
実施例9(p−CTSSLS、およびBSAを含有する
串刺およびフィルム剤の経膣投与後の血清カルシウムの
プロフィル) 本実験に用いた調製物を第4表に示す。
串刺およびフィルム剤の経膣投与後の血清カルシウムの
プロフィル) 本実験に用いた調製物を第4表に示す。
箪土表
(注)*HPMC:ヒドロキシプロビルメチルセルロー
ス 上記第4表に示した各調製物を卵巣摘出ラットの膣内に
投与した。膣内投与2.4.8.12および24時間後
に血液試料を採取し、血清カルシウム濃度をカルシウム
Cテストキットにより測定した。コントロールに対する
血清カルシウムの減少の割合を時間スケールに対してプ
ロットした。
ス 上記第4表に示した各調製物を卵巣摘出ラットの膣内に
投与した。膣内投与2.4.8.12および24時間後
に血液試料を採取し、血清カルシウム濃度をカルシウム
Cテストキットにより測定した。コントロールに対する
血清カルシウムの減少の割合を時間スケールに対してプ
ロットした。
その結果を第6図に示す。本実施例において、第4表に
示した調製物が実施例2の水性液体調製物と同様に血清
カルシウム濃度を減少させることができることがわかっ
た。
示した調製物が実施例2の水性液体調製物と同様に血清
カルシウム濃度を減少させることができることがわかっ
た。
実施例10(ヒトカルシトニン(H−CT)の膣粘膜を
通した吸収の証明) カプリン酸ナトリウムおよびノニデットp−40TMの
存在下でH−CTがラットの膣粘膜を通して実際に吸収
されることを確認するために実験を行った。
通した吸収の証明) カプリン酸ナトリウムおよびノニデットp−40TMの
存在下でH−CTがラットの膣粘膜を通して実際に吸収
されることを確認するために実験を行った。
実施例3と同様に本実施例でも卵巣摘出したう・ノドを
用いた。H−CT (I R9>を、ウシ血清アルブミ
ン(0,3w/v%)、カプリン酸ナトリウム(1%)
およびノニデットP−40(2%)を含有する0゜1M
酢酸ハッ77−(1)H5X400 、czi2)中に
溶解サセタ。H−CT温溶液100p(1%H−CT2
50μg)を小さな細工で膣内に投与した。投与1.2
および4時間後、麻酔ラットの在外頚静脈から血液試料
を採取した。血清カルシウムレベルをカルシウムCテス
トキットで測定した。血清H−CTレベルもまた、ヒト
カルシトニン抗体を用いたRIAにより測定した。その
結果を第7図に示す。
用いた。H−CT (I R9>を、ウシ血清アルブミ
ン(0,3w/v%)、カプリン酸ナトリウム(1%)
およびノニデットP−40(2%)を含有する0゜1M
酢酸ハッ77−(1)H5X400 、czi2)中に
溶解サセタ。H−CT温溶液100p(1%H−CT2
50μg)を小さな細工で膣内に投与した。投与1.2
および4時間後、麻酔ラットの在外頚静脈から血液試料
を採取した。血清カルシウムレベルをカルシウムCテス
トキットで測定した。血清H−CTレベルもまた、ヒト
カルシトニン抗体を用いたRIAにより測定した。その
結果を第7図に示す。
その結果によれば、血清カルシトニンレベルは投与した
カルシトニンの投与量に正比例して増加し、血清カルシ
ウムレベルはカルシトニン投与量の増加に対応して減少
した。この結果は、吸収促進剤としてカプリン酸ナトリ
ウムとノニデッドP−40との組合わせを含有する本発
明のH−CT含有経膣剤を投与したときに、H−CTの
吸収とその生物学的活性は用量に依存した応答を示すこ
とを示唆した。
カルシトニンの投与量に正比例して増加し、血清カルシ
ウムレベルはカルシトニン投与量の増加に対応して減少
した。この結果は、吸収促進剤としてカプリン酸ナトリ
ウムとノニデッドP−40との組合わせを含有する本発
明のH−CT含有経膣剤を投与したときに、H−CTの
吸収とその生物学的活性は用量に依存した応答を示すこ
とを示唆した。
実施例11(サケカルシトニン(s −c r)含有串
刺の膣内投与後の血清カルシウムおよ び5−CT濃度のプロフィル) モデル動物および実験手順は基本的に実施例10と同じ
であった。本実施例における串刺の調製法はつぎのよう
であった。5−CT(IJF9)を、BSA(1,51
9)、ノニデットP−40(10舅9)およびカプリン
酸ナトリウム(5o)を含有する0゜1M酢酸バッファ
ー溶液(pH5)中に溶解した。
刺の膣内投与後の血清カルシウムおよ び5−CT濃度のプロフィル) モデル動物および実験手順は基本的に実施例10と同じ
であった。本実施例における串刺の調製法はつぎのよう
であった。5−CT(IJF9)を、BSA(1,51
9)、ノニデットP−40(10舅9)およびカプリン
酸ナトリウム(5o)を含有する0゜1M酢酸バッファ
ー溶液(pH5)中に溶解した。
PEG4000(33)、P EG6000(47)お
よび蒸留水(20)からなる坐剤ベース(383x9)
を45〜50°Cに温め、ついで■oRTEXミキサー
により5−CT温溶液充分混合し、真ちゅう製串刺型枠
中に移し、0〜4℃で2時間冷却した。
よび蒸留水(20)からなる坐剤ベース(383x9)
を45〜50°Cに温め、ついで■oRTEXミキサー
により5−CT温溶液充分混合し、真ちゅう製串刺型枠
中に移し、0〜4℃で2時間冷却した。
5−CT含有坐串刺125Q)は5−CT250μνを
含有していた。5−CT(250μ9)含有串刺をラッ
トの膣内に投与し、ついで投与1.2および4時間後に
血液試料を採取し、血清カルシウム濃度および血清カル
シトニン濃度を実施例1Oに記載の方法により測定した
。
含有していた。5−CT(250μ9)含有串刺をラッ
トの膣内に投与し、ついで投与1.2および4時間後に
血液試料を採取し、血清カルシウム濃度および血清カル
シトニン濃度を実施例1Oに記載の方法により測定した
。
得られた結果を第8図に示す。この結果は、吸収促進剤
としてカプリン酸ナトリウムとノニデノ)P−40との
組合わせを含有する本発明のS−CT含有坐串刺投与し
たときに、5−CTの吸収とその生物学的活性は用量に
依存した応答を示すことを示唆した。
としてカプリン酸ナトリウムとノニデノ)P−40との
組合わせを含有する本発明のS−CT含有坐串刺投与し
たときに、5−CTの吸収とその生物学的活性は用量に
依存した応答を示すことを示唆した。
実施例12(組合わせタイプの吸収促進剤の効果)本実
施例中の動物モデルは、卵巣摘出ラットの週齢が異なる
ほかは基本的に実施例1と同じであった。BSA(0,
3w/v%)および吸収促進剤(2%ポリオキシエチレ
ンアルキルフェニルエーテルと1%中鎖脂肪族カルボン
酸ナトリウム塩)を含有するP−CT(41,U、)酢
酸バッファー溶液(100μのを、線上により卵巣摘出
ラットの膣内に投与した。投与2時間後に血液試料を採
取し、カルシウム濃度を測定した。コントロールに対ス
る血清中のカルシウム濃度の減少の割合を計算した。
施例中の動物モデルは、卵巣摘出ラットの週齢が異なる
ほかは基本的に実施例1と同じであった。BSA(0,
3w/v%)および吸収促進剤(2%ポリオキシエチレ
ンアルキルフェニルエーテルと1%中鎖脂肪族カルボン
酸ナトリウム塩)を含有するP−CT(41,U、)酢
酸バッファー溶液(100μのを、線上により卵巣摘出
ラットの膣内に投与した。投与2時間後に血液試料を採
取し、カルシウム濃度を測定した。コントロールに対ス
る血清中のカルシウム濃度の減少の割合を計算した。
その結果を比較データとともに第5表にまとめて示す。
第5表
(注)*:ポリオキシエチレン(10)ノニルフェニル
エーテル **:ポリオキシエチレン(15)ノニルフェニルエー
テル ***:ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニル
エーテル 比較データ 上記データからポリオキシエチレンアルキルフェニルエ
ーテルと中鎖脂肪族カルボン酸ナトリウム塩とを組み合
わせることにより、これら2種の成分単独で得られるも
のよりも驚くほど優れた生物学的応答が得られることが
わかる。
エーテル **:ポリオキシエチレン(15)ノニルフェニルエー
テル ***:ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニル
エーテル 比較データ 上記データからポリオキシエチレンアルキルフェニルエ
ーテルと中鎖脂肪族カルボン酸ナトリウム塩とを組み合
わせることにより、これら2種の成分単独で得られるも
のよりも驚くほど優れた生物学的応答が得られることが
わかる。
実施例13(組合わせタイプの吸収促進剤のエルカトニ
ンに対する作用) 本実施例中の動物モデルは、卵巣摘出ラットの週齢が異
なるほかは基本的に実施例1と同じであった。BSA(
0,3w/v%)および吸収促進剤(2%ポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテルと1%カプリン酸ナト
リウム)を含有する酢酸バ・/ファー(0,1M)中の
エルカトニンの溶液(100μC,400n9)を、線
上により卵巣摘出ラットの膣内に投与した。投与2時間
後に血液試料を採取し、カルシウム濃度を測定した。コ
ントロールに対する血清中のカルシウム濃度の減少の割
合を計算した。その結果を第6表に示す。
ンに対する作用) 本実施例中の動物モデルは、卵巣摘出ラットの週齢が異
なるほかは基本的に実施例1と同じであった。BSA(
0,3w/v%)および吸収促進剤(2%ポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテルと1%カプリン酸ナト
リウム)を含有する酢酸バ・/ファー(0,1M)中の
エルカトニンの溶液(100μC,400n9)を、線
上により卵巣摘出ラットの膣内に投与した。投与2時間
後に血液試料を採取し、カルシウム濃度を測定した。コ
ントロールに対する血清中のカルシウム濃度の減少の割
合を計算した。その結果を第6表に示す。
箪旦表
(注)ラットの週齢は25週齢であった。
以上の説明から明らかなように、本発明により生物学的
に活性なポリペプチドの膣粘膜からの吸収が促進される
。特に、閉経モデル動物である卵巣摘出老齢ラットにお
いてもカルシトニンの吸収は顕著に促進される。また投
与量を調節すれば吸収されるポリペプチドの量をコント
ロールすることも可能である。さらに、本発明により、
生物学的に活性なポリペプチドの安定性が向上した経膣
剤を得ることができる。
に活性なポリペプチドの膣粘膜からの吸収が促進される
。特に、閉経モデル動物である卵巣摘出老齢ラットにお
いてもカルシトニンの吸収は顕著に促進される。また投
与量を調節すれば吸収されるポリペプチドの量をコント
ロールすることも可能である。さらに、本発明により、
生物学的に活性なポリペプチドの安定性が向上した経膣
剤を得ることができる。
第1図は、若いメスの卵巣摘出ラットに経膣投与された
ブタカルシトニンの、ラウリル硫酸ナトリウム(SDS
)の濃度増加に対応した吸収促進効果を示すグラフ、 第2図は、若いメスの卵巣摘出ラットにおける膣粘膜を
通したブタカルシトニン吸収の用量応答曲線を示すグラ
フ、 第3図は、若いメスの卵巣摘出ラットにヒトカルシトニ
ンを投与した時の、経膣投与したカルシトニンの投与量
の増加に対して、血清カルシトニンレベルおよびコント
ロールに対する血清カルシウム濃度の減少の割合をプロ
ットしたグラフ、第4図は、老齢の卵巣摘出ラットにお
いて、コントロールに対する血清カルシウムの減少の割
合に関し、1%ラウリル硫酸ナトリウムとともにブタカ
ルシトニン(p−CT)を経膣投与したものが、p−c
”rを単独で筋肉内投与したグループと同じ割合を示す
ことを示した棒グラフ、第5図は、若いオスラットに筋
肉内投与し、選択したpHレベルでのブタカルシトニン
(p−CT)の安定性に対するヒト血清アルブミン(H
A)の効果を示す棒グラフ、 第6図は、ブタカルシトニン(p−CT)、ラウリル硫
酸ナトリウム(SDS)、ウシ血清アルブミン(B S
A)および非毒性の製剤学的に許容し得る担体もしく
は希釈剤からなる串刺およびフィルム剤を投与した後の
血清カルシウムのプロフィルを示すグラフ、 第7図は、H−CT、ノニデットP−40およびカプリ
ン酸ナトリウムからなる経膣液状調製物を若いメスの卵
巣摘出ラットに投与した後における、血清H−CTレベ
ルおよびコントロールに対する血清中のカルシウム濃度
の減少の割合を膣内投与後の時間に対してプロットした
グラフ、第8図は、5−CT、ノニデットP−40およ
びカプリン酸ナトリウムからなる経膣串刺を若いメスの
卵巣摘出ラットに投与した後における、血清5−CTレ
ベルおよびコントロールに対する血清中のカルシウム濃
度の減少の割合を膣内投与後の時間に対してプロットし
たグラフである。 特許出願人 帝國製薬株式会社 代 理 人 弁理士 青 山 葆はか1名′4
− メ 悄 〜 \ qコントロ
ールt=Mマるf11清カルシラAAUtの懲少の刺ケ
(%ン FIG+ 3 ヒトカルシトニンの没5% + pqlkq a、
waH 0゛ゝ″LO−”−=Kp16*禦q4.x−p<47
硬c@−!:zc;;A。 F1a口 搾r#設−¥懐り時間(峙)
ブタカルシトニンの、ラウリル硫酸ナトリウム(SDS
)の濃度増加に対応した吸収促進効果を示すグラフ、 第2図は、若いメスの卵巣摘出ラットにおける膣粘膜を
通したブタカルシトニン吸収の用量応答曲線を示すグラ
フ、 第3図は、若いメスの卵巣摘出ラットにヒトカルシトニ
ンを投与した時の、経膣投与したカルシトニンの投与量
の増加に対して、血清カルシトニンレベルおよびコント
ロールに対する血清カルシウム濃度の減少の割合をプロ
ットしたグラフ、第4図は、老齢の卵巣摘出ラットにお
いて、コントロールに対する血清カルシウムの減少の割
合に関し、1%ラウリル硫酸ナトリウムとともにブタカ
ルシトニン(p−CT)を経膣投与したものが、p−c
”rを単独で筋肉内投与したグループと同じ割合を示す
ことを示した棒グラフ、第5図は、若いオスラットに筋
肉内投与し、選択したpHレベルでのブタカルシトニン
(p−CT)の安定性に対するヒト血清アルブミン(H
A)の効果を示す棒グラフ、 第6図は、ブタカルシトニン(p−CT)、ラウリル硫
酸ナトリウム(SDS)、ウシ血清アルブミン(B S
A)および非毒性の製剤学的に許容し得る担体もしく
は希釈剤からなる串刺およびフィルム剤を投与した後の
血清カルシウムのプロフィルを示すグラフ、 第7図は、H−CT、ノニデットP−40およびカプリ
ン酸ナトリウムからなる経膣液状調製物を若いメスの卵
巣摘出ラットに投与した後における、血清H−CTレベ
ルおよびコントロールに対する血清中のカルシウム濃度
の減少の割合を膣内投与後の時間に対してプロットした
グラフ、第8図は、5−CT、ノニデットP−40およ
びカプリン酸ナトリウムからなる経膣串刺を若いメスの
卵巣摘出ラットに投与した後における、血清5−CTレ
ベルおよびコントロールに対する血清中のカルシウム濃
度の減少の割合を膣内投与後の時間に対してプロットし
たグラフである。 特許出願人 帝國製薬株式会社 代 理 人 弁理士 青 山 葆はか1名′4
− メ 悄 〜 \ qコントロ
ールt=Mマるf11清カルシラAAUtの懲少の刺ケ
(%ン FIG+ 3 ヒトカルシトニンの没5% + pqlkq a、
waH 0゛ゝ″LO−”−=Kp16*禦q4.x−p<47
硬c@−!:zc;;A。 F1a口 搾r#設−¥懐り時間(峙)
Claims (19)
- (1)生物学的に活性なポリペプチド、吸収促進剤、必
要に応じて動物性タンパク質および/または植物性タン
パク質、および非毒性の製剤学的に許容可能な担体もし
くは希釈剤からなる、安定性の向上した高吸収性経膣剤
。 - (2)生物学的に活性なポリペプチドが、インシュリン
、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシン、
LH−RH、ソマトスタチン、カルシトニン、グルカゴ
ン、オキシトシン、ガストリン、ソマトメジン、セクレ
チン、h−ANP、ACTH、MSH、β−エンドルフ
ィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロ
テンシン、ボンベシン、VIP、CCK−8、PTH、
CGRP、TRH、エンドセリンおよびこれらの誘導体
よりなる群から選ばれたホルモンである請求項(1)記
載の高吸収性経膣剤。 - (3)カルシトニンがサケカルシトニン、ヒトカルシト
ニン、ブタカルシトニン、ウナギカルシトニンおよびニ
ワトリカルシトニンよりなる群から選ばれたものである
請求項(2)記載の高吸収性経膣剤。 - (4)ウナギカルシトニンが(Asu1,7)ウナギカ
ルシトニン(エルカトニン)である請求項(3)記載の
高吸収性経膣剤。 - (5)吸収促進剤がアニオン性界面活性剤、非イオン性
界面活性剤、アニオン性界面活性剤と非イオン性界面活
性剤との組合わせ、および非イオン性界面活性剤と中鎖
脂肪族カルボン酸もしくはその塩類との組合わせよりな
る群から選ばれたものである請求項(1)記載の高吸収
性経膣剤。 - (6)アニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム
、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸ナ
トリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウムお
よびアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムよりなる群
から選ばれたものである請求項(5)記載の高吸収性経
膣剤。 - (7)非イオン性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオ
キシアルキレン高級アルコールエーテルよりなる群から
選ばれたものである請求項(5)記載の高吸収性経膣剤
。 - (8)ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテルが
ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテルである請
求項(7)記載の高吸収性経膣剤。 - (9)吸収促進剤が、ポリオキシエチレンアルキルフェ
ニルエーテルと中鎖脂肪族カルボン酸もしくはその塩と
の組合わせである請求項(5)記載の高吸収性経膣剤。 - (10)ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
が、ポリオキシエチレン(5〜30)アルキルフェニル
エーテルである請求項(9)記載の高吸収性経膣剤。 - (11)ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル
がポリオキシエチレン(9)オクチルフェニルエーテル
、ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテ
ル、ポリオキシエチレン(30)オクチルフェニルエー
テル、ポリオキシエチレン(10)ノニルフェニルエー
テル、ポリオキシエチレン(15)ノニルフェニルエー
テルおよびポリオキシエチレン(20)ノニルフェニル
エーテルよりなる群れから選ばれたものである請求項(
9)記載の高吸収性経膣剤。 - (12)中鎖脂肪族カルボン酸が、炭素数6〜16の脂
肪族カルボン酸である請求項(9)記載の高吸収性経膣
剤。 - (13)中鎖脂肪族カルボン酸がカプロン酸、カプリル
酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
ン酸およびそれらの金属塩よりなる群から選ばれたもの
である請求項(9)記載の高吸収性経膣剤。 - (14)吸収促進剤が、高吸収性経膣剤の全量に対して
約0.01%〜約5%(w/v)の濃度で含まれる請求
項(1)記載の高吸収性経膣剤。 - (15)動物性タンパク質がアルブミン、カゼインおよ
びゼラチンよりなる群から選ばれたものである請求項(
1)記載の高吸収性経膣剤。 - (16)アルブミンがウシ血清アルブミンである請 求
項(13)記載の高吸収性経膣剤。 - (17)植物性タンパク質がダイズタンパク質、グルテ
ンおよびゼインよりなる群から選ばれたものである請求
項(1)記載の高吸収性経膣剤。 - (18)pHが約3〜約7の範囲にある請求項(1)記
載の高吸収性経膣剤。 - (19)液状製剤、高粘性ゲル製剤、坐剤、フィルム剤
、錠剤、軟カプセル剤、タンポン、またはクリーム剤の
形態である請求項(1)記載の高吸収性経膣剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16716388A | 1988-03-11 | 1988-03-11 | |
US167,163 | 1988-03-11 | ||
US31550289A | 1989-03-01 | 1989-03-01 | |
US315502 | 1989-03-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01294632A true JPH01294632A (ja) | 1989-11-28 |
JP2801249B2 JP2801249B2 (ja) | 1998-09-21 |
Family
ID=26862907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1058187A Expired - Fee Related JP2801249B2 (ja) | 1988-03-11 | 1989-03-10 | 安定性のすぐれた生理活性ポリペプチド含有経膣剤 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5840685A (ja) |
EP (1) | EP0332222B1 (ja) |
JP (1) | JP2801249B2 (ja) |
KR (1) | KR0138658B1 (ja) |
AT (1) | ATE128874T1 (ja) |
AU (1) | AU617157B2 (ja) |
CA (1) | CA1336676C (ja) |
CZ (1) | CZ278971B6 (ja) |
DE (2) | DE332222T1 (ja) |
DK (1) | DK116789A (ja) |
ES (1) | ES2078222T3 (ja) |
GR (1) | GR900300006T1 (ja) |
NO (1) | NO179479C (ja) |
NZ (1) | NZ228285A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04108737A (ja) * | 1990-08-28 | 1992-04-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子含有製剤 |
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