KR100217258B1 - 경비조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로틸레틴(TRH), 그 염, 그 유도체, 그 이성체 및 그 광학이성체로부터 선택된 적어도 1개의 생리활성펩티드, 물 및 프로필렌글리콜을 함유하고, 이 프로필렌글리콜의 함량이 조성물전체량의 10∼70용량
Description
[발명의 명칭]
경비조성물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은, 경비(經鼻)조성물(경비투여조성물)에 관한 것으로, 더 상세하게는 비점막(鼻粘膜)에의 자극성이 매우 낮고, 또한 약리활성물질의 흡수성을 높이는 신규의 경비조성물 및 경비제제(경비투여제제)에 관한 것이다.
[배경기술]
종래, 친수성이 높고, 오일수분배율이 작은 의약화합물은, 소화관으로부터 흡수되지 않거나, 매우 흡수되기 어려운 것이 알려져 있다. 생리활성을 가진 펩티드 혹은 단백질은, 일반적으로 친수성이 높고, 오일수분배율이 작을 뿐만 아니라, 소화관내 혹은 소화관벽의 효소에 의해 분해를 받기 때문에, 소화관으로부터의 흡수는 매우 곤란하다.
또, 소화관으로부터 흡수된 약물의 대부분은, 간장에서의 첫회 통과효과를 받기 때문에, 그와 같은 생리활성을 가진 펩티드 혹은 단백질과 같은 약물에 충분한 약효를 기대하는 데는, 이들을 주사에 의해 투여할 필요가 있었다. 그러나, 주사에 의한 투여는 전문가에 한정될 뿐 아니라, 피투여자에게 고통을 수반하는 것이므로, 특히 여러 번 투여를 필요로 하는 경우에는, 보다 간편하고 적용하기 용이한 투여법이 가능한 제제가 요망되고 있다.
그래서, 최근, 주사를 대신하는 투여법으로서 경비투여제제에 의한 경비투여가 주목을 받고 있다. 비점막은, 모세혈관이 풍부하고, 질점막 등과 비교해서 약물의 흡수성이 양호할 뿐 아니라, 그 모세혈관에 직접 흡수된 약물은, 간장에서의 첫회 통과효과도 회피할 수 있는 등의 이점이 있다.
그러나, 경비투여된 약물의 생리학적 이용률은 반드시 충분하다고는 할 수 없고, 생리활성을 가진 펩티드 또는 단백질의 필요투여량은, 경비투여라고는 해도, 주사에 비하면 많고, 또 비점막의 생리적 상태의 변동(감기, 알레르기 등)이 약물의 흡수성에 영향을 미친다고 하는 난점이 있다.
그래서, 예를 들면 일본국 특개소 61-33126호 공보에서는 프시딘산유도체를, 일본국 특개평 1-501550호 공보에서는 인지질을, 동 특개소 63-243033호 공보에서는 알킬글루코시드류를, 동 특개소 63-39822호 공보에서는 자당지방산에스테르를, 또 동 특개소 52-25013호 공보에서는 계면활성제 등을 사용함으로써 경비투여후의 약물의 흡수율을 높이거나, 흡수의 불균일을 감소시키기 위한 노력이 계속되고 있으나, 이들의 조성물 또는 흡수촉진제는, 비점막자극이라고 하는 중대한 부작용을 아울러 가지기 때문에, 아직 실용화에는 이르지 못한 것이 현실정이다. 또한, 종래의 경비투여제제에 많이 사용되고 있는 방부제나 보존제의 일부는 계면활성능이 있기 때문에, 그것에 의한 국소자극도 문제시되기 시작되고 있다(J. pharm. pharmacol, 1990, 42, 145∼151).
또, 일본국 특공평 3-38255호 공보에는, 소정점도의 히드록시프로필셀룰로스를 사용함으로써, 점막에의 체류성을 상승시키고, 흡수율을 증가시키는 것이 소개되고 있으나, 그 효과는 반드시 충분하다고는 할 수 없다.
이 때문에, 보다 저자극성이며 높은 약물흡수성을 가진 경비조성물 및 경비제제가 강하게 요망되고 있다.
한편, 알콜류는, 예를들면 일본국 특개소 61-267528호공보, 동특개평 1-160916호 공보, 동특개소 63-258821호 공보 등에 기재되어 있는 바와 같이, 경비 투여용 조성물의 성분으로서 이용되고 있고, 특히 프로필렌글리콜은, 자극성도 약하고, 경구제 혹은 주사제의 기제(基劑)로서의 사용전례도 있고, 안정성도 확인되어 있으므로, 첨가제로서 많이 사용되고 있다.
그러나, 상기 일본국 특개소 61-267528호 공보 및 동특개평 1-160916호 공보, 또 동 특개평 1-501708호 공보, 동특개평 1-501709호 공보 등의 기재에 의하면, 알콜류의 첨가는, 주로 방부제, 침투압조정제, 가용화제, 보습제로서 행하고 있고, 이들의 경우에 사용되는 농도는 통상 5중량전후이다.
이외에, 일본국 특개소 62-283927호 공보에서는, 프로필렌글리콜을 기제로 해서 10정도, 동특공평 4-38728호 공보에서는 용매로서 20첨가하고 있으나, 첨가되는 약물로서는 스테로이드에 한정되어 있고, 그 주약(主藥)의 용해성상의 문제에서 프로필렌글리콜첨가량이 많게 되어 있다.
그러나, 알콜류는, 상기 공보에 기재된 어느 것인가의 처방에 있어서도, 국소투여제용이며, 그들에 프로필렌글리콜의 첨가에 의한 약물의 흡수성에 관해서는 하등의 기술도 없고, 이들로부터, 이후에 설명하는 생리활성펩티드류, 생리활성단백질류 등의 점막흡수성이 프로필렌글리콜에 의한 점막상의 분해효소저해 등의 작용에 의해 증가되는 것을 예상할 수는 없고, 또 프로필렌글리콜의 비점막에 대한 1차자극성에 대해서도 일절 고찰된 것은 없다.
단지, 근소하게 일본국 특개평 1-160916호 공보에서는, 프로필렌글리콜을 흡수촉진제로서 예시하고 있으나, 그 첨가량은 주된 약리활성물질인 도파민에 대한 비율로 표시되어 있을 뿐, 조성물 또는 제제속에서의 첨가량에 대해서는 명시된 바 없고, 이에 의해서, 약리활성물질에 대한 본 발명에 관한 효과를 용이하게 유추하는 것은 불가능하다.
다른 한편, 경비투여조성물 이외에서는, 예를 들면 일본국 특개소 62-51617호 공보나 동특개소 62-51619호 공보에 기재된 바와 같이, 프로필렌글리콜이 피부각질(角質)에 보습성을 부여하여, 약물의 피부투과성을 증가하는 효과는 확인되고 있으나, 그것이 약물흡수의 장애물인 각질을 가지지 않는 비점막에 대해서도 흡수촉진 효과를 가진 것을 유추하는 일은 용이하지 않고, 또 프로필렌글리콜을 피부에 적용한 경우에는 피부 1차 자극성의 문제 등도 있어(「피부」, 제26권, 1119∼1127, 1984년 10월), 점막투여시의 저자극성을 유추할 수 있는 것은 아니다.
또, 프로필렌글리콜 이외의 알콜류의 경비조성물에의 응용예로서는, 예를 들면 일본국 특개소 63-13965호 공보에 기재된 바와 같이, 에탄올이 있으나, 여기서의 약물은 맥각(麥角)알칼로이드에 한정되어 있고, 또한 이것은 초음파에어로졸장치를 사용하는 경우의 사용에 한정되어 있다. 또 그곳에서는 가장 바람직한 용제로서 에탄올의 함량을 10로 하고 있으나, 이 에탄올함량에서는 비점막에의 자극성의 문제가 남는다.
또, 일본국 특개소 61-267528호 공보에서는, 벤질알콜과 에탄올이 흡수촉진제로서 예시되어 있다. 그러나, 여기서의 약물은, 칼시토닌으로 한정되어 있을 뿐 아니라, 에탄올에 대해서는, 특히 바람직한 사용비율을 1∼10(w/v)로 하고 있다.
본 발명은, 이제까지의 이상의 사실 내지는 사정에 비추어 이루어진 것이며, 종래의 경비투여조성물 또는 경비제제가 가진 결점을 해소하고, 특정의 기제처방을 가지고 저자극성이며, 또한 양호한 약물의 흡수를 실현할 수 있는 새로운 경비조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[발명의 개시]
본 발명자들은, 상술한 제반문제점을 해결하기 위하여, 여러 가지의 조성물에 대해 예의 실험, 검토를 거듭한 결과, 놀랍게도, 물과 알콜류는 약리활성성분에 따라서 어떤 특정비율로 배합함으로써, 상술한 제반결점을 극복할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은, 프로틸레린(TRH), 그 염, 그 유도체, 그 이성체 및 그 광학이성체로부터 선택된 1개의 생리활성펩티드, 물 및 프로필렌글리콜을 함유하고, 그 프로필렌글리콜의 함량이 조성물전체량의 10∼30용량인 것을 특징으로 하는 경비조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서 사용하는 알콜류로서는, 알콜류이면 어느 것이나 사용가능하나, 탄소수 1∼4의 저급알콜, 탄소수 2∼5의 저급알칸디올 또는 탄소수 3∼6의 저급알칸트리올인 것이 바람직하다.
이들 알콜류로서는, 구체적으론, 메탄올, 에틸알콜, n-프로필알콜, 이소프로필알콜, n-부틸알콜, 에틸렌글리콜(1,3-에탄디올), 프로필렌글리콜(1,2-프로판디올), 1,3-프로판디올, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2,3-부탄디올, 1,5-펜탄디올이나 글리세린 등을 들 수 있다.
이들 알콜류는, 단독 혹은 2종 이상을 혼합해서 사용할 수 있으나, 조성물전체량(100용량)에 대해서 10∼70용량, 바람직하게는 15∼50용량, 더 바람직하게는 15∼30용량배합된다. 또 바람직한 배합비율은, 사용하는 알콜의 종류, 조합 등 여하에 따라 상기 배합비율의 범위내에서 적당히 결정된다.
또, 본 발명에서 사용하는 약리활성성분의 성질(예를들면 용해성)등 여하에 따라, 2종 이상의 알콜류를 혼합해서 사용하는 경우에는, 상술한 바와 같이, 단독으로서는 점막자극성 등 상기 문제가 있는 에틸알콜 등을 필요에 따라서 적당히 혼합하는 것도 가능하다.
또, 알콜류의 배합비율의 상한에 대해서는, 사용하는 알콜의 종류, 조합 등 여하에 따라 적당히 결정되나, 이 경우, 그 효과, 비용, 부작용(특히 자극성)등도 고려해서 결정할 필요가 있는 것은 말할 것도 없다.
상기 알콜류중에서도, 프로필렌글리콜이 의약품첨가물로서의 사용실적이 있는 점등에서 특히 적합하다. 이 프로필렌글리콜(1,2-프로판디올)의 경우에는, 그 바람직한 배합비율은 조성물전체량의 15∼30용량이다.
또, 본 발명에서 사용하는 물로서는, 정제수, 생리식염수 및 pH의 조정 등에 사용되는 완충액 등의 어느 것이라도 된다. 이들 물은, 조성물전체량(100용량)에 대해서 1∼90용량, 바람직하게는 20∼87용량, 더 바람직하게는 70∼85용량의 비율로 배합된다. 바람직한 배합비율은, 앞서 설명한 알콜의 종류 또는 그 조합 등 여하에 따라, 상기 배합비율의 범위내에서 적당히 결정된다.
또, 본 발명에서 사용하는 약리활성물질로서는, 비점막으로부터 흡수되는 약리활성성분이면 어떠한 종류의 것이라도 사용가능하나, 특히 간장에서의 첫회 통과 효과가 큰 약물, 수용성이 높고 경구투여에서는 충분한 흡수를 얻지 못하는 약물, 소화관에 있어서의 분해가 현저한 약물이 바람직하고, 구체적으로는, 생리활성펩티드, 생리활성단백질, 이들의 가능한 염 및 유도체, 이들의 이성체 및 광학이성체를 사용할 수 있고, 또 이들의 2종 이상의 혼합물로서 사용할 수 있다.
약리활성물질의 구체예로서는, 인슐린, 칼시토닌, 칼시토닌관련 유전자펩티드, 바소프레신, 데스모프레신, 프로틸레린(TRH), 부신피질자극호르몬(ACTH), 황체형성 호르몬방출인자(LH-RH), 성장호르몬방출호르몬(GRH), 신경성장인자(NGF) 및 그 방출인자, 안기오텐신(안지오텐신), 부갑상선호르몬(PTH), 갑상선자극호르몬(TSH, 사미로토로핀), 난포(卵胞)자극호르몬(FSH), 황체형성호르몬(LH), 프로락틴, 혈청성 성선자극호르몬, 하수체호르몬(HCG), 성장호르몬, 소마토스타틴, 소마토메딘, 옥시토신, 글루카곤(glucagon), 가스트린(gastrin), 세크레틴(secretin), 엔돌핀(endorfin), 엔케파린(enkephalin), 엔도세린(endoserin), 콜레시스토키닌(cholecystokinin), 뉴로텐신, 인터페론(Interferon), 인터로이킨, 트랜스페린(transfehlin), 에리스로포에틴(erythropoietin), 슈퍼옥사이드 데스무타제(SOD), 필글라스팀(G-CSF), 레닌(Renin), 바소액티브·인페스티널(VIP: vaso active·intestinal)·폴리펩티드(VIP), 무라밀디펩티드, 코르티코토로핀(corticotropin), 우로가스트린, 심방성나트륨이뇨펩티드(h-ANP), 에스트로디엔, 프로게스테린(progesterin), 부신피질스테로이드호르몬 등을 들 수 있다.
이들 중, 바람직하게는 분자량이 비교적 작은 생리활성펩티드인 칼시토닌, 칼시토닌 관련 유전자펩티드(CGRP), 바소프레신, 데스모프레신, 프로틸레린(TRH), 부신피질자극호르몬(ACTH), 황체형성호르몬방출인자(LH-RH), 성장호르몬방출호르몬(GRH), 성장호르몬, 옥시토신, 무라밀디펩티드, 이들의 가능한 염 및 유도체, 이성체 및 광학이성체 및 이들의 2종이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
또, 더 바람직하게는, 보다 분자량이 작은 생리활성펩티드인 프로틸레린(TRH), 그 가능한 염 및 유도체, 이성체 및 광학이성체 및 이들의 2종이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 관한 경비조성물 및 이것을 함유 또는 응용해서 이루어진 경비제제는, 수성용액으로서, 혹은 비점막위에서의 약물체류성을 향상시키기 위해 증점제 혹은 겔화제로서 수용성 고분자 또는 양친매성 고분자를 더 첨가해서, 예를 들면 적하용기, 스프레이용기, 코에 사용되는 에어로졸어플리케이터 등에 충전해서 사용된다.
그 증점제 혹은 겔화제로서는, 예를 들면, 공지의 고분자화합물인 다당류, 젤라틴, 폴리비닐알콜 및 그 유도체, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐메틸에테르-무수말레산공중합체 및 그 알킬에스테르화물, 알콜가용성 나일론, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트공중합체 등이 사용되나, 상기 조성물에 용해되는 것이면 제한은 없다.
이외에, 본 발명의 경비투여조성물은, 약물의 화학적 성질이나 제제화상의 필요에 따라서, 리포솜, 마이크로스피어, 마이크로캅셀, 나노파티클 등을 사용해도 지장없다. 이들 제제는, 공지의 수단에 따라, 적당한 임의의 순서로 혼합, 용해, 현탁, 유화 혹은 반응시킴으로써 처방하여, 제조할 수 있다.
또, 어떠한 경비제제에 있어서도, 필요에 따라서, 일반적으로 첨가제로서 경비용 혹은 외용액제로 통상 사용되는, 살균제, 방부제, 유화제, 가용화제, 안정화제, 자외선흡수제, 항산화제 등을 소정량 적당히 배합할 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 약물로서, TRH-T를 사용하여, 쥐를 실험동물로 해서 실시한 경우에 있어서의 TRH-T의 혈장중 농도의 결과를 표시한 도면.
제2도는 약물로서, TRH-T를 사용하여, 쥐를 실험동물로 해서 실시한 경우에 있어서의 TRH-T의 혈중 농도의 결과를 표시한 도면.
제3도는 토끼의 비점막으로부터 얻은 효소액을 사용해서 실시한 분해효소저해성 평가시험의 결과를 표시한 도면.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하, 본 발명의 실시예를 설명하나, 본 발명이 이 실시예에 의해 한정되는 것이 아닌 것은 물론이다.
[실시예 1∼9 및 비교예 1∼13]
타르타르산 프로틸레린(이하, TRH-T로 약칭)을 약물의 모델로서 사용하여, 쥐 및 토끼를 실험동물로 해서, 이하의 약물의 흡수촉진효과, 약물의 서방(徐放)효과, 비점막자극성, 분해효소저해성에 대한 평가를 행하였다.
1. 약물의 흡수촉진효과평가시험
먼저, 소요량의 쥐를 우레탄마취하는 한편, 실시예 1∼3 및 비교예 1∼5의 시약을 이하와 같이 조제하였다. 실시예 1∼3 및 비교예 1∼3에서는 하기 시약을 각각 쥐의 우측비강내에 30㎕/마리 투여하였다. 또, 비교예 4에서는 하기 시약을 쥐의 정맥내에, 비교예 5에서는 하기 시약을 쥐의 근육내에, 각각 150㎕/마리 투여하였다. 이어서, 투여후 5, 10, 30 및 60분 후에 채혈을 행하고, TRH-T의 혈장중 농도를 HPLC에 의해 측정하였다.
[실시예 1]
TRH-T 50을, 물과 프로필렌글리콜을 8.9:1.1(용량비)의 비율로 혼합한 용액에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[실시예 2]
TRH-T 50을, 물과 프로필렌글리콜을 8:2(용량비)의 비율로 혼합한 용액에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[실시예 3]
TRH-T 50을, 물과 프로필렌글리콜을 7:3(용량비)의 비율로 혼합한 용액에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[비교예 1]
TRH-T 50을, 물과 프로필렌글리콜을 9.5:0.5(용량비)의 비율로 혼합한 용액에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[비교예 2]
TRH-T 50을, 히드록시프로필셀룰로스(20도, 2수용액에 있어서의 점도가 1000∼4000cp) 2g을 100의 증류수에 용해한 소요량의 수용액에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[비교예 3]
TRH-T 50을 생리식염수에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[비교예 4]
TRH-T 50을 생리식염수에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[비교예 5]
TRH-T 50을 생리식염수에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[결과 1]
이상의 실험에 의해서 얻게된 결과를 제1표 및 제1도에 표시한다. 이들의 도표 중, TRH-T의 혈장중 농도의 단위는「/」이며, 또, AUC(생물학적 이용률)의 단위는「·분/」이다. 또, 각 시험마다 5마리의 쥐를 사용해서 행하고(n=5), 혈장중 농도는「평균치±표준오차」로서 표시하였다. 정맥내투여의 0분후의 혈장중 농도는, 각 개체에 관해서 외삽(外揷)해서 구한 값의 평균치로 하였다. 또 AUC는, 각 측정시간에서의 혈장중 농도의 평균치를 사용하여, 사다리꼴법으로 산출하였다.
제1표 및 제1도에서 명백한 바와 같이, 실시예 1에서 달성된 TRH-T혈장중 농도는, 단순조성 즉 생리식염수를 사용한 비교예 3에서 달성된 TRH-혈장중 농도보다 상당히 높다. 또 실시예 2 및 실시예 3에서는 흡수속다가 빨라지고, 비교예 4(정맥내투여)를 제외한 모든 비교예에 비해서 이른 단계에서 명백히 TRH-T혈장중 농도가 고농도로 된다. 또 이 결과에 의하면, 시약중의 물에 알콜을 첨가함으로써 약물의 점막흡수성이 상승되는 것은 명백하며, 그 첨가에 의한 약물흡수촉진효과는 알콜의 첨가량에 의존하고 있음을 알 수 있다.
알콜첨가에 의한 약물흡수촉진효과에 의해, 실시예 1(프로필렌글리콜 11용량첨가)에서 대략 비교예 5(근육내투여)와 동등한 생물학적 이용률(AUC)을 표시하고, 실시예 2(프로필렌글리콜 20용량첨가)에서 흡수촉진효과는 최대에 가깝고, 실시예 3(프로필렌글리콜 30용량첨가)에서도 높은 이용률을 유지하고 있다. 또 실시예 2 및 실시예 3에서 달성된 생물학적이용률은, 비교예 4(정맥내투여)에서 달성된 생물학적 이용률에 대해서 약 50이며, 본 발명에 의하면 충분한 약효를 얻게되는 것을 알 수 있다.
또한, TRH-T와 프로필렌글리콜의 조합의 경우에는, 프로필렌글리콜을 20용량이상 첨가해도 약물흡수촉진효과의 이 이상의 증강은 보이지 않는다. 이에 의해, 조합하는 약물과 알콜의 종류에 따라서 최대의 약물흡수촉진효과를 표시한 최소의 알콜첨가량이 존재하는 것으로 여겨진다.
또, 비교예 2에서는 약물의 비점막에의 체류성을 올린 것에 따른 서방효과가 확인되고, AUC의 상승이 확인되나, 본 발명에 관한 실시예 2 및 실시예 3에서 확인되는 약물의 신속한 흡수는 확인되지 않고, 또 생물학적 이용률도 충분하다고 할 수 없다.
2. 약물의 서방효과평가시험
1의 시험과 마찬가지로 소요량의 쥐를 우레탄마취하는 한편, 실시예 4 및 비교예 6∼7의 시약을 이하와 같이 조제하였다. 실시예 4에서는 하기 시약을 쥐의 우측비강내에 20㎕/마리 투여하였다. 비교예 6에서는 하기 시약을 쥐의 정맥내에, 비교예 7에서는 하기 시약을 쥐의 피하에, 각각 100㎕/마리 투여하였다. 이어서, 투여후, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분 후에 채혈을 행하고, TRH-T의 혈중농도를 라디오이무노애세이(RIA)에 의해 측정하였다.
[실시예 4]
TRH-T 100을, 물과 프로필렌글리콜을 8:2(용량비)의 비율로 혼합한 용액에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[비교예 6]
TRH-T 20을 생리식염수에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[비교예 7]
TRH-T 20을 생리식염수에 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[결과 2]
이상의 시험에 의해서 얻게된 결과를 제2도에 표시한다. 도면속의 TRH-T의 혈중 농도의 단위는「ng/」이다. 또, 각 시험마다 5마리의 쥐를 사용해서 행하고(n=5), 혈중 농도는「평균치±표준오차」로서 표시하였다.
제2도에서 명백한 바와 같이, 실시예 4에서 달성된 TRH-T혈중농도는, 비교예 6 및 비교예 7에서 달성된 TRH-T혈중농도에 대해, 투여후 60분 이후 높은 레벨을 유지하고 있다. 이 결과에 의하면, 시약중의 물에 알콜을 첨가해서 이루어진 본 발명의 조성물을 사용해서 약물을 경비점막흡수시킴으로써, 결과 1에서 보는 바와 같이 일과성의 약물의 흡수가 촉진될 뿐 아니라, 약물의 서방효과도 아울러 달성되는 것이 명백하다. 또한, 비교적 서방효과가 있다고 하는 피하투여(비교예 7)에 비해서도 본 발명에 관한 실시예 4에서는 혈중농도가 장시간에 걸쳐서 유지되고, 또한 흡수속도에 큰 차는 없으므로, 본 발명에 의해서 달성되는 서방효과는 매우 뛰어난 것이다.
3. 비점막자극성 평가시험
우레탄마취하의 쥐에 대하여, 이하와 같이 조제한 실시예 5∼6 및 비교예 8∼11의 시약을 각각 경비투여(30㎕/마리)하고, 2시간 후에 비중격(鼻中隔)을 적출하였다. 이 적출은, 주사형 전자현미경(SEM)관찰용 시료제작상의 상법에 따라 행한 것이다.
다음에, 상기와 같이 적출한 비중격을 조직고정하고, 임계점 건조후, 금증착해서, 비점막표면의 형태를 SEM에 의해 관찰하였다.
비점막표면의 손상의 정도는, 표 2에 표시한 바와 같이 판정하고, 그 평균치를 가지고 그 조성의 비점막자극지수로 하였다.
[실시예 5]
물과 프로필렌글리콜을 8.9:1.1(용량비)의 비율로 혼합한 용액.
[실시예 6]
물과 프로필렌글리콜을 8:2(용량비)의 비율로 혼합한 용액.
[비교예 8]
생리식염수.
[비교예 9]
생리식염수에 폴리옥시에틸렌라우릴에테르(옥시에틸렌은 약 9단위, 이하「BL-9」로 약칭함)를 0.5(w/v)의 비율로 용해하고, 전체량 1의 시약을 얻었다.
[비교예 10]
경비투여용 일반시판약A(전신성)「스프레큐어(등록상표):훽스트회사제」, 전신작용성 제제.
[비교예 11]
경비투여용 일반시판약 B(국소성)「프리비나(등록상표):일본국, 치바가이기회사제」, 국부작용성 제제.
[결과 3]
이상의 시험에 의해서 얻게된 결과를 제3표에 표시한다. 이 제3표에서 명백한 바와 같이, 예를 들면, 실시예 5 및 실시예 6의 시약은, 비교예 10 및 비교예 11의 시판점비제(点鼻劑)의 자극과 동등하거나 그 이하의 자극밖에 표시하지 않았다. 이 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 관한 경비조성물에서는, 비점막자극성이 낮은 것이 명백하다.
4. 분해효소저해성 평가시험
토끼의 점막을 생리식염수속에서 균질화하고, 원심분리함으로써 얻게된 상청(上淸)액을 효소액으로 하였다. 이 효소액을 사용해서 실시예 7∼9 및 비교예 12∼13의 시약을 이하와 같이 작성하고, 온도 37℃의 온수욕중에서 인큐베이트하면서 각 시약속의 약물잔존량을 HPLC법에 의해서 경시적으로 측정하였다.
[실시예 7]
TRH-T 20을, 효소액 1.30와 프로필렌글리콜 0.21와 생리식염수 0.49를 혼합한 용액(프로필렌글리콜함량 10, 용량비)에 용해하였다.
[실시예 8]
TRH-T 20을, 효소액 1.30와 프로필렌글리콜 0.40와 생리식염수 0.30를 혼합한 용액(프로필렌글리콜함량 10, 용량비)에 용해하였다.
[실시예 9]
TRH-T 20을, 효소액 1.30와 프로필렌글리콜 0.60와 생리식염수 0.10를 혼합한 용액(프로필렌글리콜함량 30, 용량비)에 용해하였다.
[비교예 12]
TRH-T 20을, 효소액 1.30와 프로필렌글리콜 0.10와 생리식염수 0.60를 혼합한 용액(프로필렌글리콜함량 50, 용량비)에 용해하였다.
[비교예 13]
TRH-T 20을, 효소액 1.30와 생리식염수 0.70를 혼합한 용액에 용해하였다.
[결과 4]
이상의 시험에 의해서 얻게된 결과를 제3도에 표시한다. 도시한 바와 같이, 프로필렌글리콜함량이 10용량이상인 시약으로 효소저하작용이 확인되고, 20용량이상인 시약에서는 거의 완전한 효소저해작용이 확인되었다.
이와 같이, 본 발명의 경비조성물에는, 비점막에 있어서의 펩티드의 분해효소의 저해효과가 있는 것은 명백하며, 이것은 본 발명의 흡수촉진효과에 기여하는 1개의 메카니즘이 분해효소저해인 것을 표시하는 것으로, 본 발명에 관한 조성물이 펩티드의 투여에 특히 적합한 것임을 표시하는 것이다.
또, 결과 1과 마찬가지로, TRH-T와 프로필렌글리콜을 조합시킨 경우에는, 프로필렌글리콜을 20용량첨가하면 그 분해효소저해효과는 최대가 된다. 이것은, 조합하는 약물과 알콜의 종류에 따라서 최대의 분해효소저해효과를 표시하는 최소의 알콜첨가량이 존재하는 것을 표시하고 있다.
[산업상의 이용가능성]
이상 설명한 바와 같이, 물과 알콜류를 어떤 특정의 비율로 배합하고 또한, 약리활성물질을 함유하는 본 발명의 경비조성물을 사용함으로써, 양호한 약물의 흡수성이 달성되는 것이 명백하다.
또 그 흡수촉진효과에 기여하는 작용기능순서가 펩티드의 분해효소저해작용이란 점에서, 본 발명의 경비조성물은, 종래의 경비흡수촉진조성물(특히 계면활성작용이 있는 것, 비교예 9)과 같이 점막상피의 구조를 부분적으로 변화 혹은 파괴해서 투과를 촉진시키는 것과는 달리, 조직에 대한 자극, 독성이 현저하게 낮은 것이 명백하다.
그 때문에, 본 발명의 경비조성물은, 매우 안전성이 높고, 또한 신속한 약물흡수와 함께 장시간에 걸친 약물혈중농도의 유지를 가능하게 하므로, 본 발명에 의하면 약효를 충분히 기대할 수 있는 경비제제를 제공할 수 있다. 또, 경비제제는, 의사에 의뢰할 것 없이, 환자자신 또는 보호자도 간단히 투여하는 일이 가능하며, 따라서 본 발명의 경비제제의 사용에 의해서 종래경비투여가 곤란하였던 약물의 단 일 회 투여는 물론, 여러 회 투여시에도 환자의 고통 및 의사의 노력을 대폭 저감할 수 있다. 이러한 점에서, 본 발명은 의약산업상 특히 유용한 것이 된다.
또, 본 발명에서 사용하는 물과 알콜류는, 혼합이 매우 용이하며, 안정성도 우수하다. 즉, 종래의 경비투여흡수촉진조성물과 같은 흡수촉진제의 혼합에 수반되는 가용화제의 첨가, 유화 등의 필요가 없다. 이것은 본 발명의 경비조성물이 생산, 관리면에 있어서도 뛰어난 것을 표시하는 것이며, 그 점에서 공업면에서도 유용한 것이 된다.
Claims (1)
- 프로틸레린(TRH), 그 염, 그 유도체, 그 이성체 및 그 광학이성체로부터 선택된 적어도 1개의 생리활성펩티드, 물 및 프로필렌글리콜을 함유하고, 이 프로필렌글리콜의 함량이 조성물전체량의 10∼30용량인 것을 특징으로 하는 경비조성물.
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