JPWO2020090968A1 - 抗腫瘍剤を含む造粒物 - Google Patents
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Abstract
本発明の課題は、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩を含有する安定性に優れた造粒物を提供することである。本発明によれば、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩、並びにステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より少なくとも１種以上の添加剤を含む造粒物が提供される。
Description
本発明は、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（以下、化合物Ａとする）のコハク酸塩を含有する造粒物であり、安定性を改善した造粒物に関する。
化合物Ａは、ＦＬＴ３阻害作用を有し、急性骨髄性白血病などの血液癌に強力な効果を有する医療上、有用な化合物である（特許文献１）。医療現場では有効性が高く、かつ、安定な医薬品が待ち望まれており、経口剤、注射剤、軟膏剤及び坐剤等の広範囲な投与剤形での臨床的応用が期待されている。
一方、在宅医療が進み、セルフメディケーションが推進されている現在、薬物療法において服薬アドヒアランスの維持は重要な課題である。在宅医療において最も汎用される剤形は経口剤である（非特許文献１）。
一方、在宅医療が進み、セルフメディケーションが推進されている現在、薬物療法において服薬アドヒアランスの維持は重要な課題である。在宅医療において最も汎用される剤形は経口剤である（非特許文献１）。
医療薬学、第３４巻、第３号、第２８９〜２９６頁、２００８年
一般的な造粒方法で製造した、化合物Ａのコハク酸塩を含有する造粒物は、化合物Ａのコハク酸塩に比較し、経時的に類縁物質が著しく増加し、安定性が大幅に低下した。造粒工程において流動性の高い安定な造粒末を製造することは、含量均一性を確保するため、生産性向上のためにも重要である。化合物Ａのコハク酸塩の安定な造粒物が強く要望されている。
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油から選ばれる１種以上の添加剤を配合することにより、類縁物質の増加を抑制できることを見出した。本発明は、化合物Ａのコハク酸塩を含有する安定な造粒物を提供するものである。
本発明は、以下を提供する。
＜１＞（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩、並びにステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤を含む造粒物。
＜２＞ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、ステアリン酸マグネシウムである＜１＞に記載の造粒物。
＜３＞ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである＜１＞に記載の造粒物。
＜４＞ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、硬化油である＜１＞に記載の造粒物。
＜１＞（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩、並びにステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤を含む造粒物。
＜２＞ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、ステアリン酸マグネシウムである＜１＞に記載の造粒物。
＜３＞ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである＜１＞に記載の造粒物。
＜４＞ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、硬化油である＜１＞に記載の造粒物。
本発明の化合物Ａのコハク酸塩を含有する造粒物は、類縁物質の増加を抑制し、安定性に優れた造粒物である。
本発明について以下に詳述する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。さらに、本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。さらに、本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本発明に使用される化合物Ａのコハク酸塩は、たとえば、特許文献１に記載された方法により製造することができる。
本発明で用いられるステアリン酸マグネシウムとしては、たとえば、パーテックＴＭ ＬＵＢＭＳＴ（メルク）、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）、日局ステアリン酸マグネシウム ＪＰＭ（堺化学）などが挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムとしては、たとえば、ＰＲＵＶ（ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡ）などが挙げられる。硬化油としては、たとえば、ラブリワックス１０１（フロイント産業）、ラブリワックス１０３（フロイント産業）などが挙げられる。
本発明で用いられるステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又は硬化油の含有量は、全体量に対し、０．１〜３５％、好ましくは、０．２〜１５％、より好ましくは、０．５〜１０％である。
本発明で用いられるステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又は硬化油の含有量は、全体量に対し、０．１〜３５％、好ましくは、０．２〜１５％、より好ましくは、０．５〜１０％である。
本発明の造粒物は、必要に応じ、賦形剤を加えてもよい。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト及びソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース水和物及びブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロース及び微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプン及びアルファー化デンプンなどのでんぷん類が挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて添加してもよい。
好ましい賦形剤としては、糖類、糖アルコール類及びセルロース類が挙げられる。
糖類は、乳糖がより好ましく、糖アルコール類は、マンニトール及びエリスリトールがより好ましく、エリスリトールがよりさらに好ましい。セルロース類は、結晶セルロースが好ましい。
賦形剤の添加量は、特に限定されず、剤型に応じた量を添加すればよい。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト及びソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース水和物及びブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロース及び微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプン及びアルファー化デンプンなどのでんぷん類が挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて添加してもよい。
好ましい賦形剤としては、糖類、糖アルコール類及びセルロース類が挙げられる。
糖類は、乳糖がより好ましく、糖アルコール類は、マンニトール及びエリスリトールがより好ましく、エリスリトールがよりさらに好ましい。セルロース類は、結晶セルロースが好ましい。
賦形剤の添加量は、特に限定されず、剤型に応じた量を添加すればよい。
本発明の造粒物は、本発明の効果を害さない範囲で、製剤的に許容される製剤助剤を使用することができる。
製剤助剤としては、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤及び可塑剤などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム及びメチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチン及びアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号及び食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油及びパインオイルなどの精油；オレンジエッセンス及びペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバー及びフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロン及びオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチン及びプロピレングリコールが挙げられる。
これらの製剤助剤は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて用いてもよい。
製剤助剤の配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
製剤助剤としては、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤及び可塑剤などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム及びメチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチン及びアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号及び食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油及びパインオイルなどの精油；オレンジエッセンス及びペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバー及びフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロン及びオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチン及びプロピレングリコールが挙げられる。
これらの製剤助剤は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて用いてもよい。
製剤助剤の配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
本発明の造粒物は、化合物Ａのコハク酸塩、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油から選ばれる一種以上の添加物を混合し、混合末とし、造粒することにより得られる。
本発明の造粒物は、たとえば、化合物Ａのコハク酸塩及びステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油から選ばれる一種以上の添加物、さらに、賦形剤及び／又は製剤助剤を混合し、混合末を製造し、得られた混合末を乾式造粒法で圧縮し、圧縮成形物を製造し、得られた圧縮成形物を破砕整粒することにより得られる。
造粒方法としては、特に限定されないが、たとえば、湿式造粒法、乾式造粒法及び溶融造粒法などが挙げられ、好ましくは、湿式造粒法及び乾式造粒法が挙げられ、より好ましくは、乾式造粒法が挙げられる。
湿式造粒法としては、流動層造粒法、湿式破砕造粒法、回転造粒法、スプレードライ造粒法及び押出造粒法などが挙げられ、好ましくは、流動層造粒法及び湿式破砕造粒法が挙げられ、より好ましくは、流動層造粒法が挙げられる。
乾式造粒法としては、たとえば、コンパクティング法、スラッギング法及びブリケッテイング法などが挙げられ、好ましくは、コンパクティング法が挙げられる。
コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを使用する方法が挙げられる。ローラーコンパクターを使用する場合、製造時の圧力としては、たとえば、ＴＦ−ＬＡＢＯ（フロイント産業製）を用いる場合、３〜１２MPaが好ましい。
本発明の造粒物は、たとえば、化合物Ａのコハク酸塩及びステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油から選ばれる一種以上の添加物、さらに、賦形剤及び／又は製剤助剤を混合し、混合末を製造し、得られた混合末を乾式造粒法で圧縮し、圧縮成形物を製造し、得られた圧縮成形物を破砕整粒することにより得られる。
造粒方法としては、特に限定されないが、たとえば、湿式造粒法、乾式造粒法及び溶融造粒法などが挙げられ、好ましくは、湿式造粒法及び乾式造粒法が挙げられ、より好ましくは、乾式造粒法が挙げられる。
湿式造粒法としては、流動層造粒法、湿式破砕造粒法、回転造粒法、スプレードライ造粒法及び押出造粒法などが挙げられ、好ましくは、流動層造粒法及び湿式破砕造粒法が挙げられ、より好ましくは、流動層造粒法が挙げられる。
乾式造粒法としては、たとえば、コンパクティング法、スラッギング法及びブリケッテイング法などが挙げられ、好ましくは、コンパクティング法が挙げられる。
コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを使用する方法が挙げられる。ローラーコンパクターを使用する場合、製造時の圧力としては、たとえば、ＴＦ−ＬＡＢＯ（フロイント産業製）を用いる場合、３〜１２MPaが好ましい。
本発明の造粒物は、さらに、医薬上許容される賦形剤及び製剤助剤などを適宜用い、錠剤、硬カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロップ又は粉体製剤などの製剤とすることができる。
好ましい製剤としては、硬カプセル剤及び錠剤が挙げられ、より好ましくは、硬カプセル剤が挙げられる。
本発明の造粒物は、混合末を製造する工程において、たとえば、賦形剤及び製剤助剤などを加え、混合末を製造し、得られた混合末を打錠し、素錠とすることができる。
さらに、得られた素錠は、フィルムコーティングすることができる。
本発明の造粒物は、混合末を製造する工程において、たとえば、賦形剤及び製剤助剤などを加え、混合末を製造し、得られた混合末をカプセルに充填し、硬カプセル剤とすることができる。
硬カプセルは、ゼラチン、ヒプロメロース又はプルランなどで製造されたカプセルが挙げられ、好ましくは、ヒプロメロースで製造されたカプセルが挙げられる。
硬カプセルとしては、たとえば、Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ（カプスゲル）、クオリーＶ（クオリカプス）が挙げられる。硬カプセル剤の大きさは、０号〜４号が好ましく、２〜４号がより好ましい。
好ましい製剤としては、硬カプセル剤及び錠剤が挙げられ、より好ましくは、硬カプセル剤が挙げられる。
本発明の造粒物は、混合末を製造する工程において、たとえば、賦形剤及び製剤助剤などを加え、混合末を製造し、得られた混合末を打錠し、素錠とすることができる。
さらに、得られた素錠は、フィルムコーティングすることができる。
本発明の造粒物は、混合末を製造する工程において、たとえば、賦形剤及び製剤助剤などを加え、混合末を製造し、得られた混合末をカプセルに充填し、硬カプセル剤とすることができる。
硬カプセルは、ゼラチン、ヒプロメロース又はプルランなどで製造されたカプセルが挙げられ、好ましくは、ヒプロメロースで製造されたカプセルが挙げられる。
硬カプセルとしては、たとえば、Ｖｃａｐｓ Ｐｌｕｓ（カプスゲル）、クオリーＶ（クオリカプス）が挙げられる。硬カプセル剤の大きさは、０号〜４号が好ましく、２〜４号がより好ましい。
本発明の造粒物は、６０℃で１ヵ月間保管したときの類縁物質の生成量が１．２％以下である造粒物が好ましく、０．８％以下である造粒物がより好ましく、０．６％以下である造粒物がよりさらに好ましい。
類縁物質の測定方法は、常法によって実施すればよいが、たとえば、高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣとする）による以下の方法が挙げられる。
（１）標準溶液の作製
化合物Ａのコハク酸塩約25 mgを精密に量り、水、アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸を800：200：1で混和した溶解溶媒を加え、超音波を照射して溶解し、正確に50 mLとする。この液1 mLを正確に量り、溶解溶媒を加え、正確に100 mLとする。
（２）試料溶液の作製
化合物Ａのコハク酸塩約25 mgに相当する試料を精密に量り、溶解溶媒を加え、超音波を照射して溶解し、正確に50 mLとする（0.5mg/mL）。
（３）測定
標準溶液及び試料溶液をそれぞれ5μLを正確に秤取し、ＨＰＬＣへ注入し、以下の条件で測定を行う。
＜測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：300nm）
カラム：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８、3.0mmφ×150mm、粒子径2.7μm
カラム温度：40℃
サンプル温度：5℃付近の一定温度
移動相A：水／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相B：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
流速：0.45 mL/min
＜計算式＞
個々の類縁物質量（%）Qi＝（WS／WT）×（Ai／AS)×1／100×100
WS：化合物Ａのコハク酸塩の秤取量（mg）
WT：試料の秤取量（mg）
Ai：試料溶液の個々の類縁物質のピーク面積
AS：標準溶液の平均ピーク面積
1／100：希釈補正係数
（１）標準溶液の作製
化合物Ａのコハク酸塩約25 mgを精密に量り、水、アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸を800：200：1で混和した溶解溶媒を加え、超音波を照射して溶解し、正確に50 mLとする。この液1 mLを正確に量り、溶解溶媒を加え、正確に100 mLとする。
（２）試料溶液の作製
化合物Ａのコハク酸塩約25 mgに相当する試料を精密に量り、溶解溶媒を加え、超音波を照射して溶解し、正確に50 mLとする（0.5mg/mL）。
（３）測定
標準溶液及び試料溶液をそれぞれ5μLを正確に秤取し、ＨＰＬＣへ注入し、以下の条件で測定を行う。
＜測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：300nm）
カラム：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８、3.0mmφ×150mm、粒子径2.7μm
カラム温度：40℃
サンプル温度：5℃付近の一定温度
移動相A：水／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相B：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
＜計算式＞
個々の類縁物質量（%）Qi＝（WS／WT）×（Ai／AS)×1／100×100
WS：化合物Ａのコハク酸塩の秤取量（mg）
WT：試料の秤取量（mg）
Ai：試料溶液の個々の類縁物質のピーク面積
AS：標準溶液の平均ピーク面積
1／100：希釈補正係数
なお、試料溶液の濃度（0.5mg/mL）は、溶液濃度対ＨＰＬＣ面積％の検量線において、直線性が成り立つ範囲内の濃度であり、各々の類縁物質量（％）及びＨＰＬＣの測定における各々の類縁物質の面積％は、同等の値を示す。よって、各ピークの面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質量を計算することができる。
たとえば、試料溶液のみを調製してＨＰＬＣに注入し、類縁物質（リテンションタイム：７２分）の面積％を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質の質量を計算することにより、類縁物質の質量（％）と同等の値を得ることができる。
たとえば、試料溶液のみを調製してＨＰＬＣに注入し、類縁物質（リテンションタイム：７２分）の面積％を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質の質量を計算することにより、類縁物質の質量（％）と同等の値を得ることができる。
本発明の有用性を実施例及び比較例で説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、実施例中、卓上型Ｖ型混合機は、筒井理化学器械社製のＶＭ−２を；
乾式造粒機は、フロイント産業社製のＴＦ−ＬＡＢＯを；
フマル酸ステアリルナトリウムは、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製のＰＲＵＶを；
ステアリン酸マグネシウムは、メルク製のパーテックＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴを；
硬カプセルは、カプスゲル製のＶｃａｐｓ Ｐｌｕｓを使用した。
なお、実施例中、卓上型Ｖ型混合機は、筒井理化学器械社製のＶＭ−２を；
乾式造粒機は、フロイント産業社製のＴＦ−ＬＡＢＯを；
フマル酸ステアリルナトリウムは、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製のＰＲＵＶを；
ステアリン酸マグネシウムは、メルク製のパーテックＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴを；
硬カプセルは、カプスゲル製のＶｃａｐｓ Ｐｌｕｓを使用した。
実施例１
化合物Ａのコハク酸塩29.7g及びステアリン酸マグネシウム0.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。
化合物Ａのコハク酸塩29.7g及びステアリン酸マグネシウム0.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。
実施例２
化合物Ａのコハク酸塩80g及びステアリン酸マグネシウム2.6gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物94.5mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩80g及びステアリン酸マグネシウム2.6gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物94.5mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
実施例３
化合物Ａのコハク酸塩30g及びステアリン酸マグネシウム3.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物101.7mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30g及びステアリン酸マグネシウム3.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物101.7mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
実施例４
化合物Ａのコハク酸塩30g及びフマル酸ステアリルナトリウム0.93gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物94.3mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30g及びフマル酸ステアリルナトリウム0.93gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物94.3mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
実施例５
化合物Ａのコハク酸塩30g及びフマル酸ステアリルナトリウム1.6gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを全体量の1％となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末97.3mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30g及びフマル酸ステアリルナトリウム1.6gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを全体量の1％となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末97.3mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
実施例６
化合物Ａのコハク酸塩30g及びフマル酸ステアリルナトリウム3.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを全体量の1％となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末102.7mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30g及びフマル酸ステアリルナトリウム3.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを全体量の1％となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末102.7mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
実施例７
化合物Ａのコハク酸塩30g及び硬化油（ラブリワックス１０３、フロイント産業製）3.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物101.7mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30g及び硬化油（ラブリワックス１０３、フロイント産業製）3.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物101.7mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
実施例８
化合物Ａのコハク酸塩30g及び硬化油（ラブリワックス１０３、フロイント産業製）0.66g、ステアリン酸マグネシウム0.98gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物96.5mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30g及び硬化油（ラブリワックス１０３、フロイント産業製）0.66g、ステアリン酸マグネシウム0.98gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物96.5mgを１号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
実施例９
化合物Ａのコハク酸塩15g、エリスリトール（エリスリトールＴ微粉、三菱化学フーズ製）16.4g及びステアリン酸マグネシウム0.32gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末193.8mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩15g、エリスリトール（エリスリトールＴ微粉、三菱化学フーズ製）16.4g及びステアリン酸マグネシウム0.32gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末193.8mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
実施例１０
化合物Ａのコハク酸塩15ｇ、結晶セルロース（ＫＧ１０００、旭化成製）8.2g及びステアリン酸マグネシウム0.46gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末144.6mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩15ｇ、結晶セルロース（ＫＧ１０００、旭化成製）8.2g及びステアリン酸マグネシウム0.46gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末144.6mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
比較例１
化合物Ａのコハク酸塩30gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物91.5mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物91.5mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
比較例２
化合物Ａのコハク酸塩30g及びステアリン酸カルシウム（太平化学産業製）0.93gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物94.3mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30g及びステアリン酸カルシウム（太平化学産業製）0.93gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物94.3mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
比較例３
化合物Ａのコハク酸塩30g及びタルク（クラウンタルクＰＰ、松村産業製）0.93gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物94.3mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
化合物Ａのコハク酸塩30g及びタルク（クラウンタルクＰＰ、松村産業製）0.93gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物94.3mgを４号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
試験例１
実施例１で得られた整粒された造粒物92.4mgならびに実施例２〜８及び比較例１〜３で得られたカプセル剤をカラス瓶に封入し、60℃で１ヶ月間保存した。保存後の類縁物質（リテンションタイム：72分）の量をＨＰＬＣにより測定した。ＨＰＬＣの測定は、以下の条件で行った。なお、ピーク面積は、自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質量を計算した。
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：300nm）
カラム：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８、3.0mmφ×150mm、粒子径2.7μm
カラム温度：40℃
移動相Ａ：水／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相Ｂ：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相の送液時の混合比：移動相A及び移動相Bの混合比を表２の通り、設定した。濃度勾配は、直線的な勾配を設定した。
注入量：5μL（0.5mg/mLとなるよう調製した試料溶液を注入した）
流速：0.45mL/min
結果を表３及び表４に示す。
実施例１で得られた整粒された造粒物92.4mgならびに実施例２〜８及び比較例１〜３で得られたカプセル剤をカラス瓶に封入し、60℃で１ヶ月間保存した。保存後の類縁物質（リテンションタイム：72分）の量をＨＰＬＣにより測定した。ＨＰＬＣの測定は、以下の条件で行った。なお、ピーク面積は、自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質量を計算した。
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：300nm）
カラム：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ Ｃｏｒｅ Ｃ１８、3.0mmφ×150mm、粒子径2.7μm
カラム温度：40℃
移動相Ａ：水／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相Ｂ：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相の送液時の混合比：移動相A及び移動相Bの混合比を表２の通り、設定した。濃度勾配は、直線的な勾配を設定した。
流速：0.45mL/min
結果を表３及び表４に示す。
化合物Ａのコハク酸塩に、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又は硬化油を含有した造粒物は、比較例に比較して、60℃１ヵ月間での類縁物質の増加を大きく抑制した。
本発明の化合物Ａのコハク酸塩を含有する造粒物は、高い安定性を有し、有用である。
Claims (4)
- （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩、並びにステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤を含む造粒物。
- ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項１に記載の造粒物。
- ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである請求項１に記載の造粒物。
- ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の添加剤が、硬化油である請求項１に記載の造粒物。
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